KR20010034678A - 오피오이드 길항물질 및 ｎｍｄａ 수용체 복합체조절인자를 함유하는 알콜 및 약물 중독증 치료조성물 - Google Patents
오피오이드 길항물질 및 ｎｍｄａ 수용체 복합체조절인자를 함유하는 알콜 및 약물 중독증 치료조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20010034678A KR20010034678A KR1020007010649A KR20007010649A KR20010034678A KR 20010034678 A KR20010034678 A KR 20010034678A KR 1020007010649 A KR1020007010649 A KR 1020007010649A KR 20007010649 A KR20007010649 A KR 20007010649A KR 20010034678 A KR20010034678 A KR 20010034678A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- nmda receptor
- alcohol
- receptor complex
- opioid antagonist
- treatment
- Prior art date
Links
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 75
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 title claims abstract description 23
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 23
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 title claims abstract description 12
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 title claims abstract description 9
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 title claims abstract description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 12
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 title description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 claims description 19
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 claims description 19
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical group NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- AFCGFAGUEYAMAO-UHFFFAOYSA-N acamprosate Chemical group CC(=O)NCCCS(O)(=O)=O AFCGFAGUEYAMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960004047 acamprosate Drugs 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 claims description 6
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 claims description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 2
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 2
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 2
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 2
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical class CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- GGUSQTSTQSHJAH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-(4-fluorobenzyl)piperidin-1-yl]ethanol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)CN(CC1)CCC1CC1=CC=C(F)C=C1 GGUSQTSTQSHJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNKZJIOFVMKAOJ-UHFFFAOYSA-N 3-Aminopropanesulfonate Chemical class NCCCS(O)(=O)=O SNKZJIOFVMKAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-[4-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]propyl]phenol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001605 Alcohol poisoning Diseases 0.000 description 1
- 101800005049 Beta-endorphin Proteins 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 1
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940127337 Glycine Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 108010070873 Posterior Pituitary Hormones Proteins 0.000 description 1
- 102000005320 Posterior Pituitary Hormones Human genes 0.000 description 1
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910010413 TiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- VOXIUXZAOFEFBL-UHFFFAOYSA-N Voacangin Natural products CCC1CC2CN3CC1C(C2)(OC(=O)C)c4[nH]c5ccc(OC)cc5c4C3 VOXIUXZAOFEFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- WOPZMFQRCBYPJU-NTXHZHDSSA-N beta-endorphin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WOPZMFQRCBYPJU-NTXHZHDSSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229950005455 eliprodil Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- HSIBGVUMFOSJPD-CFDPKNGZSA-N ibogaine Chemical compound N1([C@@H]2[C@H]3C[C@H](C1)C[C@@H]2CC)CCC1=C3NC2=CC=C(OC)C=C12 HSIBGVUMFOSJPD-CFDPKNGZSA-N 0.000 description 1
- OLOCMRXSJQJJPL-UHFFFAOYSA-N ibogaine Natural products CCC1CC2CC3C1N(C2)C=Cc4c3[nH]c5ccc(OC)cc45 OLOCMRXSJQJJPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AREITJMUSRHSBK-UHFFFAOYSA-N ibogamine Natural products CCC1CC2C3CC1CN2CCc4c3[nH]c5ccccc45 AREITJMUSRHSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003998 ifenprodil Drugs 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013289 male long evans rat Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 발명은 (ⅰ)오피오이드 길항물질; 및 (ⅱ)NMDA 수용체 복합체 조절인자의 조합물의 치료적 유효량으로 구성된 알콜 및 약물 중독증 치료용 약학 조성물 및 (ⅰ)오피오이드 길항물질; 및 (ⅱ)NMDA 수용체 복합체 조절인자로 구성된 약학적 키트에 관한 것이다.
Description
본 발명은 알콜 및 약물 중독증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 알콜 중독증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 오피오이드 유도체, 캔나비노이드(cannabinoide), 니코틴 유도체, 암페타민 및 신경안정제와 같은 약물의 중독증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 상기 치료를 위한 조성물 및 키트에 관한 것이다.
알콜 섭취량과 내인성 오피오이드 활성 사이의 관계에 관한 다수의 연구들이 발표되어 있다(Schulz R., Wuster M., Duka T., Herz A., Acute and chronic ethanol treatment changes endorphin levels in brain and pituitary, Psychopharmacology, 68, 221-227, 1980; Hoffman P., Melchior C., Ritzmann R.F., Tabakoff B., Structural requirements for neurohypophyseal peptide effects of ethanol tolerance, Alcohol Exp. Clin. Res., 5, 154, 1981). 에탄올 섭취량은 뇌하수체내 베타 엔돌핀의 합성 및 방출을 증가시키고, 아편(opiate) 수용체의 자극은 에탄올의 긍정적인 강화성질을 조절하는데 약간 포함되는 것 같다. 상기 발견은 에탄올-유도성 진통, 중독, 혼수(Kiianmaa K., Tabakoff B. Neurochemical correlates of tolerance and strain differences in the neurochemical effects of ethanol, Pharm. Biochem. Behav., 18, 383-388, 1983) 또는 보다 최근의 에탄올 중독증(Davidson D., Amit Z., Naltrexone blocks acquisition of voluntray ethanol intake in rats, Alcohol Clin. Exp. Res., 21, 677-683, 1997)을 예방하기 위해 아편 길항물질(가령, 날록손(naloxone) 또는 날트렉손(naltrexone)을 사용하는 것을 제시한다. 협력치료와 함께 사용되는 경우, 날트렉손은 알콜 중독증 환자의 만취 재발비율을 감소시키는 것으로 나타났다(O'Malley S.S., Opioid antagonists in the treatment of alcohol dependence; clinical efficacy and prevention of relapse, Alcohol Alcoholism 31, 77-91, 1996).
본 발명은 (ⅰ)날트렉손 또는 날록손과 같은 오피오이드 길항물질; 및 (ⅱ)NMDA 수용체 복합체 조절인자, 특히 스페르미딘(spermidine) 자리 조절인자의 조합물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것으로 구성된, 알콜 및 약물 중독증을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한, 상기를 함유하는 조성물 및 약학용 키트에 관한 것이다. 상기 조합 요법은 알콜 및 약물중독증을 치료하는데 사용하기 위해 유효하고 효과적인 방법론을 제공한다.
글루타메이트 수용체의 NMDA 아형은 포유류의 CNS내 자극성 신경전달에 포함되는 리간드-게이트형 이온 채널이다. NMDA 수용체-채널 복합체의 활성화는 높은 순서의 CNS 기능에 중요한 여러 생리현상에서 연관되어왔다. 상기 수용체의 과잉자극으로 인해, Ca++의 유입 및 뉴런의 여기독성을 일으킨다. 상기 리간드-게이트형 향이온성 글루타메이트 수용체는 다수의 리간드에 의해 복합조절된다. 분리형 조절자리는 작용물질 l-글루타메이트를 위한 결합자리; 필수 공동-작용물질 글리신을 위한 고친화성 결합자리; 막 포텐셜의 작용물질-유도성 반응을 알로스테릭성으로 억제하기 위해 Zn++이 작용하는 자리; 전압-의존성 개방채널블록을 형성하기 위해 Mg++와 펜시클리딘(PCP), 디조실핀 및 케타민이 결합하는 채널내 자리; 및 NMDA 수용체 기능을 조절하는 내인성 폴리아민, 스페르민 및 스페르미딘을 위한 별개의 결합자리를 포함한다(Bergeron외 다수, J. Med. Chem., 39, 5257, 1996).
스페르미딘은 글리신-무관성 또는 글리신 의존성 기작(또는 모두)에 의해 특정의 NMDA 수용체 아형을 조절할 수 있다. 작용물질-매개 반응을 증강시키는 폴리아민의 상기 작용은 세포외 pH로부터 NMDA 수용체 프로톤 센서를 보호하는데 존재한다. 폴리아민의 생체내 영향은 유효한 세포외 수준 및 적당한 폴리아민 민감성 NMDA 수용체 서브-유닛의 존재에 따라 다를 것이다. NMDA 수용체에 폴리아민이 미치는 상기 생체내 효과는 폴리아민 합성이 유지되지 않는 일부 병리상황동안 관찰되는 NMDA 수용체의 과잉활성화를 설명할 수 있다.
아캄프로세이트(acamprosate)는 스페르미딘 민감자리상에서의 상호작용에 의해 NMDA 수용체 복합체의 조절을 유도할 수 있는 화합물의 예이다.
NMDA 수용체 복합체의 조절을 유도하는 화합물의 다른 예는:
- L 701 324와 같은 글리신 길항물질(J. Kotlinska외 다수, Psychopharmacology, 127, 238, 1886);
- 이보게인(ibogaine):(Popick P.외 다수, J. Pharmacol. Exp. Ther., 275, 753, 1995),
- 메만틴(memantine) 및 유도체:(Popick P.외 다수, Pharmacol. Biochem. Behav., 53, 791, 1996),
- 이펜프로딜(ifenprodil) 및 엘리프로딜(eliprodil):(Schoemaker Ⅱ외 다수, Eur. J. Pharmacol., 176, 240, 1990),
- 글리신 자리위의 NMDA 수용체 복합체의 조절인자(Bienkowski P., Alcohol, 15, 87, 1998)이다.
본 발명의 성분(ⅰ) 및 성분(ⅱ)를 인용하는 경우, "조합물을 투여하는 것" 이라는 용어는 성분들이 치료되는 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. "동시에"라는 용어는 각 성분이 동시에 또는 다른 시간시점에서 어떤 순서로 순차적으로 투여되는 것을 의미한다. 그러나, 동시에 투여되지 않는다면, 이들은 소망하는 치료효과를 제공하기 위한 시간에 충분히 가깝게 투여되어야 한다. 상기 화합물의 적당한 투여간격 및 투여순서는 당업자에게는 이미 명백할 것이다. 모든 성분들이 동시에 투여되는 것이 바람직하며, 동시에 투여되지 않는다면 이들은 서로 1시간 이하 간격으로 모두 투여되는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 오피오이드 길항물질(가령, 날트렉손) 및 NMDA 수용체 복합체 조절인자를 조합으로 포함하거나 또는 본래구성된 약학 조성물을 포함한다. 상기 조성물은 고체, 액체, 경피성, 경후성 또는 축적소 투여단위이며, 추가로 적당한 약학 담체를 포함한다. 경구경로를 위한 조성물의 예로는 코팅 정제 및 캡슐이 있다.
본 발명은 NMDA 수용체 복합체 조절인자과 함께 오피오이드 길항물질(가령, 날트렉손)을 포함하거나 또는 본래구성된 약학적 키트를 포함한다. 상기 키트에서, 오피오이드 길항물질 및 NMDA 수용체 복합체 조절인자는 화합물로서 분리형 바이알내에 및/또는 약학적으로 수용할 수 있는 담체와 조합한 화합물로서 분리형 바이알내에 각각 존재할 수 있다. 선택적으로, 오피오이드 길항물질 및 NMDA 수용체 복합체 조절인자는 담체와 함께 또는 담체 없이 하나 또는 그 이상의 바이알내에 함께 조합될 수 있다. 따라서, 예를 들어 본 발명은 오피오이드 길항물질을 포함하는 분리형 바이알 및 NMDA 수용체 복합체 조절인자를 포함하는 분리형 바이알로 구성된 약학적 키트를 포함하며, 각 바이알은 또한 소망한다면 담체를 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물 및 키트는 알콜 및 약물 중독증을 치료하는데 사용된다.
비정상적으로 높은 알콜소비로 인한 질병을 치료하는데 사용하기 위해, 유효성분의 1일 투여량은 날트렉손과 같은 오피오이드 길항물질에 대해 약 0.5 내지 20㎎/체중(㎏) 및 아캄프로세이트와 같은 NMDA 수용체 착체에 대해 약 10 내지 400㎎/체중(㎏)일 수 있다.
도 1은 쥐 시험의 제1 시리즈에서 알콜 섭취량을 나타내는 그래프이다.
조합물의 기대치못한 효과는 하기 시험에 나타나 있다.
물질 및 방법
에탄올 중독성 쥐는 이미 공지되어 있는 바대로 선택하였다(Boismare F., Daoust M., Moore N. Saligaut C., Chadelaud M., Chretien P., Durlach J., Lhuintre J.P., A homotaurine derivative reduces the voluntary intake of ethanol by rats : are cerebral GABA receptors involved ?, Pharm. Biochem. Behav., 21, 787-789, 1984).
·알콜화
실험초기에 체중 180±20g의 성체 수컷 롱 에반스(Long Evans) 쥐는 "Centre d'elevage Janvier"(프랑스)에서 얻었다. 상기 쥐를 각 우리에서 키우고, 먹이에는 자유롭게 접근할 수 있도록 하였다(UAR, 프랑스 표준 다이어트). 이들은 21℃의 주위온도 및 12시간/12시간 명-암 광주기에서 유지시켰다. 초기 선택기간(14일)동안, 이들은 14일동안 음주액으로서 95% 에탄올 및 물로 제조된 10%(v/v) 에탄올 용액에만 접근시켰다. 이 기간후, 추가로 2주후 이들에게 에탄올 용액 및 물사이에 자유롭게 선택하도록 했다. 2 유액 3 술 방법은 술 상황에 기초한 유액 선택을 방해하기 위해 사용하였다. 매일, 유액 섭취량 및 체중을 측정하고, 술병을 다시 채우고, 무작위적으로 교대시켰다. 첨가물 먹이 펠릿(weighting food pellet)인 먹이 소비도 또한 매주마다 측정하였다. 상기 마지막 2회의 관찰동안 1일당 에탄올 4-5g/㎏을 선호하는 동물(≒쥐의 30%)은 음주 쥐로서 선택하고, 다른 치료를 위해 사용되었다.
·치료법
모든 약물은 식염수(NaCl 0.9%) 용액으로서 제조되고, 동물은 아캄프로세이트 100㎎/㎏, 날트렉손 10㎎/㎏, 아캄프로세이트 100㎎/㎏ ＋ 날트렉손 10㎎/㎏ 또는 식염수 1㎖/체중 200g을 매일 복강내주사되었다. 6 또는 7마리의 알콜을 선호하는 쥐의 5그룹을 사용하였다. 각 그룹은 각각의 치료를 받았다. 쥐를 14일(치료기간)동안 치료하고, 그후 후-치료 분석을 위해 이들을 치료없이 1주일이상을 유지시켰다. 알콜 섭취량은 알콜에 대한 1일당 체중의 킬로당 절대 알콜 음주량의 그램(g.㎏.d)으로 표현된다.
결과
체중 및 에탄올 소비량은 전-치료 기간동안 두 그룹에서 동일했다(p＜0.1).
에탄올 섭취량은 아캄프로세이트(p＜0.008) 및 날트렉손(p=0.092)에서 상당히 감소하였다. 함께 제공되는 경우 아캄프로세이트 및 날트렉손은 에탄올 섭취량에 상당한 영향을 미친다(p＜0.001).
결과는 도 1에 나타나 있다.
도 1은 모든 쥐 그룹에서 전-치료, 치료 및 후-치료의 각 기간동안 절대 알콜의 그램으로 표현된 에탄올 섭취량의 평균±sem으로 나타낸다. 그룹당 6 또는 7마리의 쥐: 대조군(Cont), 아캄프로세이트 100㎎/㎏/d(AC), 날트렉손 10㎎/㎏/d(NTX), 아캄프로세이트 100㎎/㎏/d + 날트렉손 10㎎/㎏/d(AC + NTX).
가장 흥미있는 발견은 아캄프로세이트 및 날트렉손이 함께 투여되는 경우 알콜 섭취량에 기대치 못한 효과를 가진다는 점이다.
약학 조성물의 실시예
실시예 1 - 정제
정제는 하기 조성으로 제조된다(㎎/정제):
중심:
아캄프로세이트 350
날트렉손 25 내지 50
미세결정질 셀룰로스 25 내지 75(예를 들면, 50)
PVP 30 10 내지 25(예를 들면, 15)
크로스카르멜로스(croscarmellose) 10 내지 20(예를 들면, 17)
외부 상:
크로스카르멜로스 10-20(예를 들면, 17)
미세결정질 셀룰로스 25-75(예를 들면, 50)
락토스 75-125(예를 들면, 100)
스테아르산 마그네슘 9-15(예를 들면, 12)
무수 콜로이드 실리카 1-3(예를 들면, 2)
코팅:
세피필름(sepifilm)(HPMC, TiO2, 스테아르산) 25-45(예를 들면, 30)
상기 정제의 중심은 습식 입자화에 의해 얻어진다.
실시예 2 - 즉시방출 캡슐
캡슐은 하기 조성을 가진다(㎎/캡슐):
아캄프로세이트 350
날트렉손 25
겔루시르(gelucire)(폴리글리코실 글리세리드) 250-330(예를 들면, 290)
콩 레시틴 1-10(예를 들면, 7)
소르비탄 트리올레이트 10-35(예를 들면, 35)
실시예 3 - 지연방출 캡슐
캡슐은 하기 조성을 가진다(㎎/캡슐):
아캄프로세이트 350
날트렉손 25
겔루시르(폴리글리코실 글리세리드) 200-300(예를 들면, 250)
콩 레시틴 1-10(예를 들면, 7)
소르비탄 트리올레이트 10-50(예를 들면, 35)
프레시롤(글리세롤 스테아레이트) 20-60(예를 들면, 40)
Claims (10)
- (ⅰ)오피오이드 길항물질; 및 (ⅱ)NMDA 수용체 복합체 조절인자의 조합물의 치료적 유효량을 포함하는 알콜 및 약물 중독증 치료용 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서,상기 오피오이드 길항물질은 날트렉손 및 날록손으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 알콜 및 약물 중독증 치료용 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서,상기 오피오이드 길항물질은 날트렉손인 것을 특징으로 하는 알콜 및 약물 중독증 치료용 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서,상기 NMDA 수용체 복합체 조절인자는 스페르미딘 자리 조절인자인 것을 특징으로 하는 알콜 및 약물 중독증 치료용 약학 조성물.
- 제 4 항에 있어서,상기 스페르미딘 자리 조절인자는 아캄프로세이트인 것을 특징으로 하는 알콜 및 약물 중독증 치료용 약학 조성물.
- (ⅰ)오피오이드 길항물질; 및 (ⅱ)NMDA 수용체 복합체 조절인자로 구성된 약학적 키트.
- 제 6 항에 있어서,오피오이드 길항물질은 날트렉손 및 날록손으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 키트.
- 제 6 항에 있어서,상기 오피오이드 길항물질은 날트렉손인 것을 특징으로 하는 약학적 키트.
- 제 6 항에 있어서,NMDA 수용체 복합체 조절인자는 스페르미딘 자리 조절인자인 것을 특징으로 하는 약학적 키트.
- 제 9 항에 있어서,상기 스페르미딘 자리 조절인자는 아캄프로세이트인 것을 특징으로 하는 약학적 키트.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98400723A EP0945133A1 (en) | 1998-03-26 | 1998-03-26 | Combination for the treatment of alcohol and drug dependence containing an opioid antagonist and a NMDA receptor complex modulator |
| EP98400723.7 | 1998-03-26 | ||
| PCT/EP1999/002337 WO1999048500A1 (en) | 1998-03-26 | 1999-03-26 | Combination for the treatment of alcohol and drug dependence containing an opioid antagonist and a nmda receptor complex modulator |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20010034678A true KR20010034678A (ko) | 2001-04-25 |
Family
ID=8235311
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020007010649A KR20010034678A (ko) | 1998-03-26 | 1999-03-26 | 오피오이드 길항물질 및 ｎｍｄａ 수용체 복합체조절인자를 함유하는 알콜 및 약물 중독증 치료조성물 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6512009B1 (ko) |
| EP (2) | EP0945133A1 (ko) |
| KR (1) | KR20010034678A (ko) |
| AT (1) | ATE230993T1 (ko) |
| AU (1) | AU758569B2 (ko) |
| BR (1) | BR9909138A (ko) |
| CA (1) | CA2325739C (ko) |
| CZ (1) | CZ296367B6 (ko) |
| DE (1) | DE69904922T2 (ko) |
| DK (1) | DK1063995T3 (ko) |
| ES (1) | ES2190205T3 (ko) |
| HK (1) | HK1032542A1 (ko) |
| HU (1) | HU226555B1 (ko) |
| NO (1) | NO319313B1 (ko) |
| PL (1) | PL193241B1 (ko) |
| RU (1) | RU2226107C2 (ko) |
| SK (1) | SK284623B6 (ko) |
| WO (1) | WO1999048500A1 (ko) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8052982B2 (en) | 1998-07-20 | 2011-11-08 | Peptech Animal Health Pty Limited | Bioimplant formulation comprising lecithin and stearin |
| CA2336879C (en) * | 1998-07-20 | 2010-06-01 | Peptech Limited | Sustained-release formulations comprising peptides, polypeptides, proteins or nucleic acids as active ingredients |
| WO2001052851A1 (en) * | 2000-01-22 | 2001-07-26 | Albert Shulman | Methods for the treatment of substance abuse |
| EP1262196A3 (en) * | 2001-05-23 | 2002-12-18 | Pfizer Products Inc. | Combination of a monoamine reuptake inhibitor and an opioid antagonist for use in alcoholism and alcohol dependence |
| DE10129265A1 (de) * | 2001-06-18 | 2003-01-02 | Hf Arzneimittelforsch Gmbh | Wirkstoff-Kombination zur medikamentösen Sucht- oder Rauschmitteltherapie |
| ES2187288B1 (es) | 2001-09-24 | 2004-09-16 | Garbil Pharma Investigacion Chile Ltda | Aminas como agentes anti-alcoholismo. |
| EP1509182A4 (en) | 2002-05-31 | 2009-12-30 | Titan Pharmaceuticals Inc | IMPLANTABLE POLYMERS DEVICE FOR THE DELAYED RELEASE OF BUPRENORPHINE |
| ATE482695T1 (de) * | 2002-12-13 | 2010-10-15 | Durect Corp | Orale darreichungsform mit flüssigen hochviskosen trägersystemen |
| AU2003301121A1 (en) * | 2002-12-18 | 2004-07-14 | Pain Therapeutics, Inc. | Oral dosage forms with therapeutically active agents in controlled release cores and immediate release gelatin capsule coats |
| MXPA05010450A (es) | 2003-03-31 | 2005-11-04 | Titan Pharmaceuticals Inc | Dispositivo polimerico implantable para la liberacion prolongada de agonistas de dopamina. |
| AU2004247057A1 (en) * | 2003-05-30 | 2004-12-23 | Titan Pharmaceuticals, Inc. | Implantable polymeric device for sustained release of nalmefene |
| US20070099947A1 (en) * | 2005-11-03 | 2007-05-03 | Alkermes, Inc. | Methods and compositions for the treatment of brain reward system disorders by combination therapy |
| AU2007333656A1 (en) * | 2006-12-19 | 2008-06-26 | University Of Virginia Patent Foundation | Combined effects of topiramate and ondansetron on alcohol consumption |
| AU2008335809A1 (en) * | 2007-12-06 | 2009-06-18 | Durect Corporation | Methods useful for the treatment of pain, arthritic conditions, or inflammation associated with a chronic condition |
| EA019200B1 (ru) | 2008-02-28 | 2014-01-30 | Юниверсити Оф Вирджиния Пэтент Фаундейшн | Способ прогнозирования предрасположенности к развитию аддиктивного заболевания или расстройства (варианты) |
| US20100260844A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-10-14 | Scicinski Jan J | Oral pharmaceutical dosage forms |
| NZ605709A (en) | 2010-07-02 | 2014-08-29 | Univ Virginia Patent Found | Molecular genetic approach to treatment and diagnosis of alcohol and drug dependence |
| WO2013036721A1 (en) | 2011-09-09 | 2013-03-14 | University Of Virginia Patent Foundation | Molecular genetic approach to treatment and diagnosis of alcohol and drug dependence |
| RU2476209C1 (ru) * | 2012-02-29 | 2013-02-27 | Станислав Анатольевич Кедик | Имплантируемое лекарственное средство на основе налтрексона для лечения пациентов, зависимых от алкоголя или опиатов |
| TW201521769A (zh) | 2013-03-15 | 2015-06-16 | Durect Corp | 具有流變改質劑以減少溶解變異性之組成物 |
| GB201308440D0 (en) * | 2013-05-10 | 2013-06-19 | Dalgleish Angus | Therapeutic |
| WO2023023038A1 (en) * | 2021-08-17 | 2023-02-23 | Yale University | Treatment compositions and methods |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4882335A (en) * | 1988-06-13 | 1989-11-21 | Alko Limited | Method for treating alcohol-drinking response |
| EP0828489A4 (en) * | 1996-03-13 | 2001-04-04 | Univ Yale | Smoking cessation treatment using naltrexone and related compounds |
-
1998
- 1998-03-26 EP EP98400723A patent/EP0945133A1/en not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-03-26 DE DE69904922T patent/DE69904922T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-26 EP EP99916907A patent/EP1063995B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-26 KR KR1020007010649A patent/KR20010034678A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-03-26 WO PCT/EP1999/002337 patent/WO1999048500A1/en active IP Right Grant
- 1999-03-26 AT AT99916907T patent/ATE230993T1/de active
- 1999-03-26 ES ES99916907T patent/ES2190205T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-26 BR BR9909138-0A patent/BR9909138A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-03-26 US US09/647,091 patent/US6512009B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-26 SK SK1428-2000A patent/SK284623B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-03-26 DK DK99916907T patent/DK1063995T3/da active
- 1999-03-26 HU HU0101546A patent/HU226555B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-03-26 CA CA002325739A patent/CA2325739C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-26 CZ CZ20003525A patent/CZ296367B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-26 AU AU35226/99A patent/AU758569B2/en not_active Ceased
- 1999-03-26 PL PL343069A patent/PL193241B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-03-26 RU RU2000126790/15A patent/RU2226107C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-25 NO NO20004788A patent/NO319313B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-08 HK HK01103236A patent/HK1032542A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0101546A3 (en) | 2002-10-28 |
| CA2325739A1 (en) | 1999-09-30 |
| NO20004788D0 (no) | 2000-09-25 |
| HUP0101546A2 (hu) | 2001-09-28 |
| AU3522699A (en) | 1999-10-18 |
| CA2325739C (en) | 2007-05-15 |
| ATE230993T1 (de) | 2003-02-15 |
| SK14282000A3 (sk) | 2001-05-10 |
| DE69904922D1 (de) | 2003-02-20 |
| PL193241B1 (pl) | 2007-01-31 |
| HK1032542A1 (en) | 2001-07-27 |
| US6512009B1 (en) | 2003-01-28 |
| EP1063995A1 (en) | 2001-01-03 |
| PL343069A1 (en) | 2001-07-30 |
| DE69904922T2 (de) | 2004-01-08 |
| EP0945133A1 (en) | 1999-09-29 |
| CZ296367B6 (cs) | 2006-02-15 |
| ES2190205T3 (es) | 2003-07-16 |
| EP1063995B1 (en) | 2003-01-15 |
| NO20004788L (no) | 2000-11-24 |
| WO1999048500A1 (en) | 1999-09-30 |
| SK284623B6 (sk) | 2005-08-04 |
| NO319313B1 (no) | 2005-07-11 |
| AU758569B2 (en) | 2003-03-27 |
| CZ20003525A3 (cs) | 2001-04-11 |
| HU226555B1 (en) | 2009-03-30 |
| BR9909138A (pt) | 2000-12-05 |
| RU2226107C2 (ru) | 2004-03-27 |
| DK1063995T3 (da) | 2003-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20010034678A (ko) | 오피오이드 길항물질 및 ｎｍｄａ 수용체 복합체조절인자를 함유하는 알콜 및 약물 중독증 치료조성물 | |
| JP2000508341A (ja) | 片頭痛の治療法及び薬効の強化組成物 | |
| CA2450787C (en) | Active ingredient combination for pharmacological addictive substance or intoxicant therapy | |
| AU2021204517B2 (en) | Combination of opioids and n-acylethanolamines | |
| US20150258108A1 (en) | Methods and compositions for reducing tolerance to opioid analgesics | |
| EP1736155A1 (en) | Medicine comprising combination of acetylcholine esterase inhibitor and 5-substituted 3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridin-2(1h)-one derivative | |
| RU2823100C2 (ru) | Анальгетическая субстанция эндогенной природы, фармацевтическая композиция на ее основе и способы их применения | |
| US20100203084A1 (en) | Method for treating pain or opioid dependence using a specific type of non-opioid agent in combination with a selective excitatory-opioid-receptor inactivator | |
| MXPA00009257A (en) | Combination for the treatment of alcohol and drug dependence containing an opioid antagonist and a nmda receptor complex modulator | |
| RU2820449C2 (ru) | Анальгезирующие композиции | |
| JP7406266B2 (ja) | 鎮痛組成物 | |
| ZA200507213B (en) | Combination of desoxypeganine and mecamylamine forthe treatment of alcohol abuse | |
| KR20200085730A (ko) | 헤로인 의존성 및 물질 사용 장애에 대한 마진돌 치료 | |
| Chaiyakul | Interactive effects of lidocaine and dextromethorphan in animal analgesia models |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| AMND | Amendment | ||
| J201 | Request for trial against refusal decision | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| B601 | Maintenance of original decision after re-examination before a trial | ||
| J301 | Trial decision |
Free format text: TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20050520 Effective date: 20060526 |
|
| J2X1 | Appeal (before the patent court) |
Free format text: APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL |
|
| J302 | Written judgement (patent court) |
Free format text: JUDGMENT (PATENT COURT) FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20060703 Effective date: 20070328 |