KR20100127799A - 세로토닌 운반체 유전자 및 알콜중독의 치료 - Google Patents

세로토닌 운반체 유전자 및 알콜중독의 치료 Download PDF

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Abstract

SERT 코딩을 담당하는 유전자는 5'-조절 프로모터 구역에서 기능적 다형성을 갖고, 이는 2가지 형태, 즉, 긴 (L) 및 짧은 (S) 형태를 생성시킨다. LL-유전자형은 알콜 사용의 조기 발생에서 중요한 역할을 하는 것으로 가정된다. 본 발명에서는 L 또는 짧은 유전자형에 및 SERT 유전자의 단일 뉴클레오티드 다형성, 즉, 3'UTR SNP rs1042173에 기초한 치료 및 진단에서의 차이를 개시한다. 본 발명은 SERT 유전자의 다형성에서의 변이에 기초한 치료를 위한 약물 온단세트론 및 유사한 약물을 사용하는 효능, 및 알콜 남용 및 다른 중독-관련 질병 및 질환에 대한 감수성을 진단하기 위한 방법을 입증한다.

Description

세로토닌 운반체 유전자 및 알콜중독의 치료{SEROTONIN TRANSPORTER GENE AND TREATMENT OF ALCOHOLISM}
관련 출원에 대한 교차 참조
본원은 미국 특허 가출원 61/032,263 (2008년 2월 28일 출원), 61/059,301 (2008년 6월 6일 출원), 및 61/146,440 (2009년 1월 22일 출원)에 대한 35 U.S.C. § 119(e)에 따른 우선권을 갖는다. 상기한 가출원의 전체 개시내용은 본원에 참고로 포함된다.
연방 지원을 받는 연구 또는 개발에 관련한 진술
본 발명은 부분적으로 미국 국립 보건원 (National Institutes of Health)에서 지급된 승인 번호 U10 AA011776-10, 1 N01 AA001016-000, 7 R01 AA010522-12, 5 R01 AA012964-06, 5 K23 AA000329-06, 3 R01 DA012844 및 5 R01 DA013783 하에 미국 정부 지원으로 이루어졌다. 따라서, 미국 정부는 본 발명에 일정 권리를 갖는다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 중독-관련 질병 및 질환과 충동 조절 장애, 특히 알콜-관련 질병 및 질환에 대한 감수성을 진단하고, 또한 이를 모니터링 및 치료하는 분야에 관한 것이다.
알콜 의존증에 대한 취약성은 유전성이고, 0.52 내지 0.64의 비율을 갖는다 (Kendler, 2001). 상기한 높은 유전율에도 불구하고, 하나의 마커 대립유전자 (알콜-대사 알데히드 데히드로게나제 유전자)만 알콜중독과 연관된 것으로 일관적으로 확인되었다 (Kranzler et al, 2002). 그를 통해 알콜이 그 효과를 매개하는 다양한 신경전달물질계 중에서, 세로토닌계가 알콜 선호 및 소비에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다 (Johnson, 2004). 시냅스 세로토닌성 신경전달은 세로토닌 (5-HT)이 5-HT 운반체 (5-HTT)에 의해 시냅스전 뉴런으로 다시 운반될 때 종결된다 (Talvenheimo and Rudnick, 1980). 따라서, 세로토닌계의 기능적 능력의 주요 부분은 5-HTT에 의해 조절된다. 폭음 (heavy episodic drinking)은 주요 공중 보건 부담을 일으키는 많은 정신적 및 일반적인 의학적 상태와 연관된다 (Cargiulo, 2007). 몇몇 연구에서는 폭음자 사이에서 폭음 정도와 알콜 관련 이환율 및 사망률의 위험 사이의 용량-반응 상관관계가 보고되었다 ([Makela and Mustonen, 2007]; [Gastfriend et al., 2007]). 결과적으로, 폭음의 감소는 알콜 의존증 치료를 목적으로 하는 임상 시험에서 치료 반응의 표시자로서 이용된다.
그를 통해 알콜이 그 효과를 매개하는 다양한 신경전달물질계 중에서, 세로토닌계가 알콜 선호 및 소비에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다 (Johnson, 2004). 시냅스 세로토닌성 신경전달은 세로토닌 (5-HT)이 5-HT 운반체 (5-HTT)에 의해 시냅스전 뉴런으로 다시 운반될 때 종결되고 (Talvenheimo and Rudnick, 1980), 5-HT 재흡수 정도는 시냅스전 표면 상의 5-HTT의 밀도에 의해 좌우된다. 5-HTT에 대해 직접 작용하는 선택적 5-HT 재흡수 억제제는 래트에서 알콜 소비를 감소시키는 것으로 나타났다 (Gill and Amit, 1989). 그러나, 인간에서, SSRI는 일부 아형의 알콜중독자, 보다 구체적으로 A형 알콜중독자들 사이에서만 폭음을 감소시키는데 효과적인 반면, 알콜 의존증을 발병할 생물학적 소인이 보다 큰 것으로 생각되는 B형 알콜중독자에서는 효과가 없었다 ([Dundon et al., 2004]; [Pettinati et al., 2000]). 따라서, SLC6A4 유전자의 발현 수준을 변경하는 대립유전자 변이가 음주 강도에 대해 중요한 효과를 갖는 것으로 예상될 수 있음을 제안하는 것이 합당하다.
인간 5-HTT는 염색체 17q11.1-q12 상에 매핑된 (mapping) 단일 유전자 (SLC6A4)에 의해 코딩된다 (Ramamoorthy et al., 1993). SLC6A4 유전자는 ~35 kb에 걸치고, 14개의 엑손을 갖는다. 상기 유전자에 의해 코딩되는 단백질인 5-HTT는 630개 아미노산을 함유하는 막횡단 단백질이다 (Heils et al., 1996). SLC6A4의 발현 수준은 적어도 3개의 메카니즘에 의해 조절된다: 프로모터 내의 전사 조절 요소 (Ramamoorthy et al., 1993), 차별적 스플라이싱 (Bradley and Blakely, 1997), 및 상이한 3' 폴리아데닐화 부위의 사용 (Battersby et al., 1999). 또한, 5-HTT의 아미노산 서열을 변화시키는 몇몇 다른 다형성 (polymorphism) (Thr4Ala, Gly56Ala, Glu215Lys, Lys605Asn 및 Pro612Ser)이 세포 배양액에서 5-HT 흡수 기능에 영향을 미치는 것으로 나타났다 (Prasad et al., 2003).
SLC6A4의 5-HTT 연결된 다형성 구역 (5-HTTLPR)에서 긴 (L) 및 짧은 (S) 다형성이 문헌에서 광범하게 연구되었고, 결과는 결론에 이르지 못하였다. 예를 들어, 17개의 연구의 메타 (meta)-분석에서, 문헌 [Feinn et al. (2005)]에서는 S 대립유전자가 동시-발생하는 세로토닌성 이상이 있는 대상에서 알콜 의존증과 유의하게 연관됨을 보여준 한편, 몇몇 다른 연구에서는 알콜 의존증과 L 대립유전자와의 연관성을 보고하였다 ([Kweon et al., 2005], [Hu et al., 2005]). 다른 한편으로, 본 발명자들의 보고를 포함한 많은 연구에서는 SLC6A4의 L 및 S 변이체를 보유하는 알콜중독 대상에서 만성 문제 음주 (problem-drinking)와 세로토닌 운반체의 밀도 및 기능 사이의 차별적인 연관성을 밝혔다 ([Little et al., 1998], [Javors et al., 2005], [Johnson et al., 2008]). 유전자의 전사 제어 구역 내에 위치하는 5-HTTLPR은 bp -1376 내지 bp -1027의 20 내지 23 bp (G + C)-풍부 서열의 16개의 직렬 (tandem) 반복체를 함유한다. 상기 전사 제어 구역의 2개의 일반적 형태가 발견되었다: 16 반복체를 갖는 긴 528 bp 대립유전자 (L), 및 bp -1255에서 bp -1212로 연장하는, 44 bp가 결실된 짧은 484 bp 대립유전자 (S).
세로토닌 (5-HT) 기능은 음주 개시 연령 및 알콜 사용 질환의 발생에서 변동을 포함하는 기분, 충동성, 및 알콜 사용의 조절에 연루되었다. 솔기핵 (raphe nuclei)에서 기원하여 피질, 해마, 및 피질하 뇌 구역으로 돌출하는 5-HT 시스템은 알콜의 강화 효과를 조정함으로써 알콜-사용-질환에 걸린 개체에서 음주 행동에 직접적으로 및/또는 충동성 및 정동을 조절하는 과정에 의해 간접적으로 영향을 미치는 것으로 생각된다. 동물 연구로부터의 발견은 5-HT 활성의 약물학적 향상이 알콜 섭취를 억제함을 보여주었다. 인간 연구에서 낮은 5-HT 턴오버 (turnover)가 충동성, 및 알콜-추구 행동 및 알콜중독과 연관되는 것으로 나타났다. 지발형 (late-onset) 알콜 의존 (LOA) 성인에 비해 조발형 (early-onset) 알콜-의존 (EOA) 성인에서 더 낮은 중추 5-HT 턴오버 (예를 들어, 뇌척수액 내의 5-히드록시 인돌 아세트산)가 보고되었고, 양친이 알콜 의존증일 때 EOA 성인에서 최저 중추 5-HT 턴오버가 발생한다. 함께 살펴보면, 이들 발견은 5-HT 이용가능성 및 기능이 음주-관련 행동 및 음주력을 조절한다는 가설을 지지한다.
알콜중독을 치료하는데 있어서 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI)에 대한 임상 효능을 입증하지 못함으로써 과학적으로 인정되지 않았다. 동물 연구에서는 SSRI가 다양한 모델에서 및 종에 걸쳐서 알콜 소비를 감소시킴을 일관적으로 보여준다 (검토를 위해 문헌 [Johnson and Ait-Daoud 2000] 참조). SSRI는 긴장성 억제에 의해 중추 세로토닌성 기능을 증대시키고, 중피질변연 도파민 (DA) 방출을 감소시킨다. DA 활성화는 알콜의 보상 효과를 매개하고; 따라서, 그의 감소는 감소된 남용 가능성 (abuse liability)과 연관되어야 한다. 또한, 인간에서, 일반적으로 조기 질병 발생, 가족력 또는 둘 모두를 가짐으로써 알콜중독에 대해 최고의 생물학적 소인을 갖는 개체는 감소된 세로토닌성 기능을 가진다는 확고한 증거가 있다 ([Buydens-Branchey et al. 1989]; [Fils-Aime et al 1996]; [LeMarquand et al 1994a]; [LeMarquand et al 1994b]; [Swann et al 1999]). 따라서, 알콜중독자가 SSRI 치료로부터 이익을 얻을 것이고, SSRI가 아마도 세로토닌성 기능에서 기존의 불균형을 개선할 것이므로 조기 개시 및/또는 가족력을 갖는 환자는 최고의 이익을 얻을 것임을 예측하는 것이 시도되고 있었다.
보다 초기 연구의 유망한 결과에도 불구하고, 보다 엄밀하고 잘 제어된 최첨단 시험에서는 일반적으로 알콜중독을 치료하는데 있어서 SSRI에 대해 치료 효과를 발견하지 못하였다 ([Gorelick and Paredes 1992]; [Kranzler et al 1996]).
인간에서, 세로토닌계의 기능적 제어는 또한 SERT 발현에서 유전적 차이에 의해 조절되는 것으로 보인다 (Meltzer and Arora 1988). SERT는 세로토닌계를 조절하는 유일한 공지의 기능적 다형성을 갖는다 ([Heils et al 1997]; [Heils et al 1996]; [Lesch et al 1997]). 기본적으로, 염색체 17p12 상의 SERT 5' 조절 프로모터 구역 (5'-HTTLPR)의 다형성은 2개의 종류로 이루어진다 ([Heils et al 1997]; [Heils et al 1996]; [Lesch et al 1997]). 짧은 (SS) 또는 이형접합성 (SL) 형태에 비해 긴 (LL) 변이체는 혈소판으로부터 (Greenberg et al 1999) 및 림프모세포에서 (Lesch et al 1996) 3배 더 큰 5-HT 흡수와 연관된다. 따라서, 5'-HTTLPR의 LL 변이체를 갖는 개체는 증가된 SERT 수 및 기능을 갖고, 감소된 수준의 시냅스내 5-HT를 갖는 것으로 예상될 수 있다.
최근의 과학적인 증거는 EOA 사이에서 5'-HTTLPR 현저형의 LL 변이체의 가설을 지지할 것이다 ([Ishiguro et al 1999]; [Schuckit et al 1999)]. 문헌 [Turker et al. (1998)]에서는 높은 에탄올 내성이 5'-HTTLPR의 SS/SL 형태와 연관될 수 있음을 제안하였지만, 그들의 다소 비형식적인 기준, 및 알콜력이 불확실한 혈액 은행으로부터의 대조군 사용으로 인해 그들의 결론을 입증하기 어려울 수 있다. 또한, 문헌 [Sander et al. (1998)]의 연구에서는 SS/SL 유전자형과 비사회적 인격 장애를 갖는 알콜중독자 사이에서 유의한 상관관계를 발견하지 못하였다 (p = 0.09). 마지막으로, 5'-HTTLPR의 SS/SL 형태와 일반적인 알콜중독 사이의 상관관계에 대해 상충하는 데이타가 존재하지만 ([Edenberg et al. 1998]; [Hammoumi et al. 1999]; [Jorm et al. 1998]; [Sander et al. 1997]); 이들 연구는 아형 정보를 포함하지 않는다. 더욱이, 연구들 사이의 상이한 진단 기준, 및 대립유전자 형태에 대한 인종 집단 (ethnic group)에 걸친 상이한 집단 빈도 때문에 이들 역학적 유전자형 결정 연구를 비교하는 것은 어렵다. 아마도 가장 중요하게는, 이들 연구에서는 이들 아형과 중대한 알콜 소비 사이의 상호작용일 수 있음을 고려하지 않았다. 즉, SERT의 이들 대립유전자 형태가 알콜중독 자체에 대한 취약성을 결정하지 않을 수 있지만, 대립유전자 형태와 알콜 소비 사이의 상호작용은 특히 선택적 세로토닌성 물질에 대한 치료 반응을 결정할 수 있다.
음주에 대한 성향이 증가된 사람 및 반사회적 행동 (즉, EOA)을 보이는 알콜중독자에서 감소된 5-HT 신경전달이 보고되었다 ([LeMarquand et al 1994a]; [LeMarquand et al 1994b]). 이들 결과는 1) 알콜중독자 및 그들의 자손의 뇌, 림프구, 및 혈소판에서 시냅스전 세로토닌성 뉴런 내로 증가된 5-HT 흡수의 입증 ([Boismare et al 1987]; [Ernouf et al 1993]; [Faraj et al 1997]), 및 2) 세로토닌 운반체의 증가된 결합이 보다 큰 공격성 및 에탄올 중독에 대한 감소된 감수성과 연관됨을 보여주는 조기 환경 스트레스를 겪은 비인간 영장류에서 SPECT 연구 (Heinz et al 1998)와 일치한다. 따라서, 상기 저-세로토닌성 상태가 개체를 인생에서 조기의 알콜 경험에 대해 보다 취약하게 할 수 있다는 것을 추측하는 것이 시도될 것이다.
급성 알콜 섭취는 초기에 뇌 5-HT 수준을 증가시킴으로써 일부 일시적인 완화를 일으킬 수 있지만, 잔류 효과는 세로토닌 기능을 감소시키고, 그에 의해 악순환을 일으킨다 (검토를 위해 문헌 ([LeMarquand et al 1994a]; [LeMarquand et al 1994b]) 참조). 만성 과음은 5-HT 신경전달의 지속적인 증가를 일으키지 않는다 ([Branchey et al 1981]; [Ledig et al 1982]; [Pohorecky et al 1978]). 솔기핵에서 감소된 SERT 밀도는 난폭한 범죄자에서 조기 알콜중독 발생 (Tiihonen et al 1997)과, 사후 뇌 (Little et al 1998) 및 살아있는 개체 (Heinz et al 2000) 모두에서 5'-HTTLPR의 LL 변이체를 갖는 것과 만성 음주와의 조합과 연관된다. 하인츠 (Heinz) 및 동료들 (Heinz et al 2000)의 연구에서는 5'-HTTLPR의 LL 형을 갖는 개체가 SERT 밀도에서 만성 알콜-유도된 감소에 보다 취약함을 보여주었지만, 그들의 연구는 5'-HTTLPR의 LL 및 SS/SL 변이체를 갖는 동일한 수의 개체를 포함하는 적절하게 영향력 있는 전향적 (prospective) 연구에서 검정을 필요로 한다. 이는 이들 대립유전자 형태의 차별적인 표현형 발현의 확인을 가능하게 할 것이다. 처음에는, 역설적으로 보일 수 있지만 (즉, 5'-HTTLPR의 LL 변이체를 갖는 이가 감소된 SERT 밀도 및 감소된 세로토닌성 기능을 모두 가짐), 솔기에서 SERT가 세포 발화율 (firing rate)의 조절과 연관된다는 것은 주목할 만하다.
알콜 질환 및 알콜 질환에 대한 감수성을 진단하고 치료하고 모니터링하기 위해 유용한 조성물 및 방법이 당업계에서 오랫동안 필요하였다. 본 발명은 이들 필요를 만족시킨다.
발명의 요약
본 발명에서는 대상이 중독성 질병 또는 질환을 발병할 소인을 갖는지 결정하고, 대상이 특정 치료에 반응성일 것인지 결정하기 위해 유용한 몇몇 방법 및 분석, 및 치료를 필요로 하는 대상을 치료하기 위해 유용한 조성물 및 방법을 개시한다. 예를 들어, 본 발명은 증가된 음주 강도에 감수성이 있는 대상을 예측하기 위해 유용한 및 유용한 치료를 예측하기 위해 유용한 조성물 및 방법과 그의 조합을 포함한다.
본 발명은 심각한 음주에 대해 소인이 있거나 알콜중독 및 문제 음주에 보다 감수성인 대상을 표시하는 유전자 마커의 확인에 기초하여 알콜을 남용하는 대상을 치료하기 위해 유용한 조성물 및 방법을 포함한다. 분석은 세로토닌계, 특히 세로토닌 운반체 유전자 SLC6A4, 그의 발현, 및 이 유전자의 각종 다형성에 집중한다. 한 측면에서, 마커는 뉴클레오티드 다형성의 측정에 기초한다. 한 측면에서, 다형성은 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)이다. 본 발명은 중독성 질병 또는 질환을 발병할 소인을 더욱 예측하는 것을 돕고 분석의 결과에 기초하여 치료를 예측하는 것을 돕기 위해 분석들의 조합의 사용을 추가로 제공한다. 한 측면에서, 세로토닌계의 일부를 조절하는 적어도 하나의 약물을 대상에게 투여한다. 또다른 측면에서, 추가의 약물을 투여함으로써 조합 요법을 사용할 수 있다.
세로토닌 운반체 유전자 SLC6A4의 SNP 다형성 rs1042173의 G 대립유전자를 포함하는 대상은 본원에서 T 대립유전자에 대해 동형접합성인 대상에 비해 유의하게 더 낮은 음주 강도와 연관되는 것으로 밝혀졌다. 이는 히스패닉 (Hispanic)을 제외한 백인에 대해서는 사실이었다. 추가로, 본원에서는 세로토닌 운반체 유전자 SLC6A4의 SNP 다형성 rs1042173의 G 대립유전자로 형질감염된 세포는 T 대립유전자로 형질감염된 세포에 비해 유의하게 더 높은 수준의 mRNA 및 세로토닌 운반체 단백질을 모두 가졌음을 개시한다. 심지어 rs1042173에 대한 알콜-의존 G 대립유전자 보유자들 사이에서, T 대립유전자에 대해 동형접합성인 알콜-의존 대상에 비해 음주 강도가 더 낮았다. 본원에서는 TT 유전자형을 갖는 알콜-의존 대상이 TG/GG 유전자형을 갖는 유사한 대상에 비해 온단세트론 치료에 보다 잘 반응함을 추가로 개시한다. 따라서, 본 발명은 중독성 질병 또는 질환에 대한 소인, 및 그 질환의 중증도를 예측하기 위해 유용한 조성물 및 방법, 및 상기 대상에 대한 적합한 치료 및 치료 요법을 예측하기 위해 유용한 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명은 T에 대해 동형접합성인 환자에 대해, 치료가 SLC6A4 유전자 또는 그의 단백질의 발현, 또는 그들의 수준 또는 활성을 증가시키기 위해 맞춤제작될 수 있고, 치료가 세로토닌 수준 또는 활성을 감소시키기 위해 유용한 조성물 및 방법을 추가로 포함함을 제공한다.
본원에서는 SERT 유전자의 5'-조절 프로모터 구역에 대한 기능적 다형성의 LL 유전자형 (5-HTTLPR)을 갖는 청년이 3H-파록세틴 결합에 의해 측정할 때 보다 높은 수준의 SERT를 가졌고 음주 개시 연령이 유의하게 더 빨랐음을 개시한다. 따라서, 본 발명은 음주의 조기 발생에 대한 소인을 갖는 대상을 예측하는 방법, 및 SERT의 발현 및 그의 활성을 감소시키는 치료를 포함한 이들 대상을 치료하는 방법을 포함한다.
본원에서는 치료 (온단세트론 사용) 및 유전자형 (LS 대 LS/SS)의 "상호작용"이 고도로 유의하고, 음주 개시 연령의 유의한 효과가 존재함을 추가로 개시한다. 본원에서는 LL-유전자형 대 S-보유자 (SS 또는 SL 유전자형)에서 유의하게 더 높은 파록세틴 결합 (SERT의 밀도)를 개시한다. 추가로 본원에서는 LL군이 음주 개시 연령이 유의하게 더 빠르고 그리고 음주 지속기간이 더 길었음을 개시한다. 이들 유망한 데이타는 LL 유전자형을 갖는 알콜중독자가 그들의 LS/SS 상대자에 비해, 온단세트론 치료 후 음주의 중증도의 유의하게 더 큰 감소를 경험한다는 첫 번째 증거를 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 적어도 하나의 약물을 사용하는 알콜중독자, 및 다른 중독성 질병 및 질환이 있는 대상의 치료를 제공한다. 한 측면에서, 대상은 유전자형 LL을 갖는다. 한 측면에서, 적어도 하나의 약물은 온단세트론이다. 한 측면에서, 치료는 DDD를 감소시킨다. 본 발명은 본원에서 설명되는 대상을 치료하기 위한 다중 약물 및 약물들의 조합의 사용을 추가로 포함한다.
또한, 본 발명은 중독성 질병 또는 질환을 발병할 감수성을 보다 잘 예측하거나 진단하는 분석의 조합의 사용, 및 하나 이상의 예측 분석의 사용에 기반한 개인맞춤 치료를 예측하는 방법을 제공한다. 대상에서 하나 이상의 분석의 결과에 기초하여, 치료는 그 대상에 특이적으로 설계될 수 있다.
본 발명은 알콜 의존증과 같은 중독성 질환의 치료 또는 예방을 위한 약물들을 조합하는 방법을 포함한다. 가장 남용되는 약물의 강화 효과는 또한 CMDA 뉴런에 의해 매개되므로, 본 발명은 알콜, 섭식 (eating), 코카인, 메탐페타민, 마리화나, 담배 남용 및 중독, 및 도박 및 섹스를 포함하고 이로 제한되지 않는 다른 중독성 행동을 포함하는 (이로 제한되지 않는) 중독성 질환에 대한 효과적인 치료로서 토피라메이트, 온단세트론 및 날트렉손과 같은 약물과의 조합 요법을 제공한다. 본원에서 설명되는 예기치않은 발견에 기초하여, 당업자는 이제 조합 약물 요법을 위해 유용한 본 발명의 화합물이 일부 경우에 조합의 일부로서가 아니라 개별적으로 사용될 수 있음을 알 것이다. 추가로, 본원에 기초하여, 당업자는 또한 조합 약물 요법을 위해 유용한 본 발명의 화합물이 일부 경우에 임의의 조합으로 사용될 수 있음을 알 것이다.
한 실시태양에서, 본 발명은 대상에게 치료 유효량의 적어도 2개의 항-알콜제 또는 화합물, 및 임의로 다른 치료제를 투여하는 것을 포함하는, 알콜-관련 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 바람직하게는, 적어도 3개의 항-알콜제 또는 화합물이 조합 요법에서 사용된다. 본 발명은 정신사회적 관리 기술의 보조적 사용을 추가로 포함한다. 한 측면에서, 약물 조합 요법은 정신사회적 관리 기술과 조합으로 사용될 때보다 단독으로 사용될 때 더욱 효과적이다. 또다른 측면에서, 정신사회적 관리 기술과 조합한 약물 조합 요법이 약물 조합 요법 단독시보다 더욱 효과적이다. 한 측면에서, 본 발명은 세로토닌성 물질, 세로토닌 길항제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌 수용체 길항제, 아편유사제 길항제, 도파민성 물질, 도파민 방출 억제제, 도파민 길항제, 노르에피네프린 길항제, GABA 작용제, GABA 억제제, GABA 수용체 길항제, GABA 채널 길항제, 글루타메이트 작용제, 글루타메이트 길항제, 글루타민 작용제, 글루타민 길항제, 항-경련제, NMDA-차단제, 칼슘 채널 길항제, 탄산 탈수효소 억제제, 뉴로키닌, 소분자, 펩티드, 비타민, 보조인자, 항-오렉신 (orexin) 물질, 카나비노이드 수용체-1의 조절제, 및 코르티코스테로이드 방출 인자 길항제로 이루어지는 군 중에서 선택되는 적어도 2개의 화합물, 또는 바람직하게는 적어도 3개의 화합물, 또는 그의 유사체, 상동체, 유도체, 변형체, 및 제약상 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 알콜-관련 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다. 한 측면에서, 뉴로키닌은 NPY이다. 본 발명은 다른 소분자 및 펩티드를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
한 실시태양에서, 치료되는 알콜-관련 질병 또는 질환은 조발형 알콜중독, 지발형 알콜중독, 망상이 있는 알콜-유도된 정신 질환, 알콜 남용, 과음, 폭음, 문제 음주, 알콜 중독, 알콜 금단증, 알콜 중독 섬망, 알콜 금단 섬망, 알콜-유도된 지속형 치매, 알콜-유도된 지속형 기억상실 장애, 알콜 의존증, 환각이 있는 알콜-유도된 정신 질환, 알콜-유도된 기분 장애, 알콜-유도된 또는 연관된 양극성 장애, 알콜-유도된 또는 연관된 외상후 스트레스 장애, 알콜-유도된 불안 장애, 알콜-유도된 성기능 장애, 알콜-유도된 수면 장애, 알콜-유도된 또는 연관된 도박 질환, 알콜-유도된 또는 연관된 성 장애, 따로 분류되지 않는 알콜-관련 질환, 알콜 중독, 및 알콜 금단증을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 한 측면에서, 알콜-관련 질병 또는 질환은 조발형 알콜중독이다. 또다른 측면에서, 알콜-관련 질병 또는 질환은 지발형 알콜중독이다.
한 실시태양에서, 본 발명은 치료 전의 알콜 소비의 빈도에 비해 알콜 소비의 빈도를 감소시키기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 당업자는 빈도가 대상에 의한 이전의 소비 또는 치료를 받지 않은 대조 대상에 의한 소비와 비교될 수 있음을 알 것이다. 한 측면에서, 알콜 소비의 종류는 폭음이다. 또다른 측면에서, 이는 과음이다.
한 실시태양에서, 본 발명은 치료 전에 소비된 알콜의 양에 비해 또는 치료를 받지 않은 대조 대상에 의한 알콜 소비에 비해 대상에서 소비되는 알콜의 양을 감소시키기 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
당업자는 일부 경우에 중독성 질환에 대해 치료되는 대상이 반드시 의존성인 것은 아님을 알 것이다. 그러한 대상은 예를 들어, 알콜을 남용하거나, 폭음하거나, 과음하거나, 문제 음주자이거나, 과다 약물 사용자인 대상을 포함한다. 본 발명은 비-의존증 대상에서 이들 행동을 치료 또는 예방하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
본 발명의 한 실시태양에서, 본 발명은 치료를 받지 않은 대조 대상에 비해 알콜 소비와 연관된 신체적 또는 심리적 후유증을 개선하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 치료를 받지 않은 대조 대상에 비해 대상의 금주율을 증가시키기 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 치료 전의 알콜 소비의 수준에 비해 또는 치료를 받지 않은 대조 대상에 의한 알콜 소비의 수준에 비해 대상에서 알콜 소비의 평균 수준을 감소시키기 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 치료 전의 대상에 의한 알콜 소비에 비해 또는 치료를 받지 않은 대조 대상에 비해 알콜 소비를 감소시키기 위한 및 금주를 증가시키기 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 조발형 알콜중독에 대한 소인이 있는 대상을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 지발형 알콜중독에 대한 소인이 있는 대상을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
당업자는 알콜-관련 질병 또는 질환에 걸린 대상을 특성 결정할 수 있는 알콜 소비의 다수의 파라미터 또는 특징이 존재함을 알 것이다. 조합 요법이 하나 초과의 파라미터를 치료하는데 효과적일 수 있고, 치료의 유효성을 분석하기 위해 다수의 방식이 존재함이 또한 이해될 것이다. 알콜 소비 또는 알콜 소비의 빈도를 측정할 때 분석된 파라미터는 폭음일, 폭음일의 수, 평균 음주일, 1일당 음주의 수, 금주일, 주어진 기간에 걸쳐 개체가 폭음하지 않거나 금주한 수, 및 갈망을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 주관적 및 객관적 수단 모두가 치료의 유효성을 분석하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 대상은 보고에 대해 확립된 지침 및 절차에 따라 자가-보고할 수 있다. 절차는 치료의 전, 동안 및 후에 다양한 시간에 수행할 수 있다. 추가로, 알콜 소비를 측정하기 위한 분석이 이용가능하다. 이들 분석은 호흡 알콜 측정기 판독치, 혈청 CDT 및 GGT 수준을 측정하는 것, 및 5-HTOL 소변 수준을 측정하는 것을 포함한다.
본 발명은 조합 약물 요법과 함께 사용될 보조 요법을 추가로 제공한다. 본 발명은 대상이 또한 정신사회적 관리 프로그램을 받는 보조 요법 또는 치료를 추가로 제공한다. 정신사회적 관리 프로그램은 당업계에 공지되어 있고, 짧은 행동 순응 향상 치료 (Brief Behavioral Compliance Enhancement Treatment), 인지 행동 대응 기술 요법 (Cognitive Behavioral Coping Skills Therapy), 동기 강화 요법 (Motivational Enhancement Therapy), 12단계 촉진 요법 (Twelve-Step Facilitation Therapy) (익명의 알콜중독자 모임 (Alcoholics Anonymous)), 조합 행동 개입 (Combined Behavioral Intervention), 의학적 관리 (Medical Management), 정신분석, 정신역동 치료, 및 생물심리사회학적, 보고, 감정이입, 요구, 조언 (advice), 직접적인 조언 및 평가 (Biopsychosocial, Report, Empathy, Needs, Advice, Direct Advice and Assessment)를 포함하고 이로 제한되지 않는다. 본 발명은 최면 및 침술을 포함한 추가의 보조 요법 및 치료의 사용을 추가로 포함한다.
본 발명은 약물 조합 요법과 함께 대상에게 제공될 조언을 추가로 제공한다. 조언은 과음의 잠재적인 결과, 음주를 모니터링하기 위한 달력 또는 다른 방법, 및 음주의 감소 또는 중지 방법에 관한 지시 또는 제안에 관련된 지시의 세트를 구성한다. 임의의 이들 전략은 단독으로 또는 임의의 조합으로 짧든지 길든지 조언을 구성할 수 있다. 조언은 서면, 전자 또는 대인으로 이루어지는 군 중에서 선택된 형식으로 제공될 수 있다. 한 실시태양에서, 약물 조합 요법은 단지 위약을 투여하고 조언을 제공하거나, 약물을 투여하지 않고 조언을 제공하거나, 또는 약물을 투여하거나 조언을 제공하지 않는 것보다 치료 또는 예방에서 더 효과적이다. 한 측면에서, 조합 약물 요법은 정신사회적 관리 프로그램과 조합으로 사용되는 약물 요법보다 치료 또는 예방에서 더 효과적이다.
한 실시태양에서, 투여되는 적어도 하나의 화합물은 적어도 1일 1회 투여된다. 한 측면에서, 화합물은 적어도 1일 2회 투여된다. 다른 실시태양에서, 화합물은 적어도 1주 1회 투여된다. 또다른 실시태양에서, 화합물은 적어도 1개월에 1회 투여된다.
한 실시태양에서, 적어도 하나의 화합물은 세로토닌 수용체 길항제이다. 한 측면에서, 세로토닌 수용체는 세로토닌-3 수용체이다. 한 측면에서, 화합물은 온단세트론이다.
본 발명의 각종 측면 및 실시태양을 아래에서 보다 상세하게 설명한다.
도 1. 본 연구에서 검사된 5개의 SNP 및 SLC6A4 유전자의 5-HTTLPR 대립유전자에 대한 하플로뷰 (Haploview) 생성된 LD 플롯 (plot). 모은 샘플은 코카시안 (Caucasian) 및 히스패닉 기원의 대상으로 이루어진다. 각각의 상자 내의 숫자는 각각의 SNP 쌍에 대한 D' 값을 나타낸다.
도 2. 165명의 코카시안 남성 및 여성 알콜중독자에서 음주의 양. (A) rs1042173의 TT, TG 및 GG 유전자형의 함수로서 음주의 양 (각각의 군에서 대상의 N은 47 TT, 77 TG, 및 41 GG이다). TT, TG 및 GG 대상에 대한 평균 음주량/음주일 (±SEM)은 각각 11.17±0.98 대 8.05±0.47 및 9.58±0.67이었다 (F=5.63; p=0.004). (B) TT 및 G 보유자의 함수로서 음주량/음주일 변동량 (각각의 유전자형에서 대상의 N은 47 TT, 118 G 보유자이다). T 동형접합체 및 G 보유자에 대한 평균 음주량/음주일 (±SEM)은 각각 11.17±0.98 대 8.58±0.39이었다 (t=2.97; p=0.003).
도 3. (A) 정량적 실시간 PCR 분석에 의해 정량한 HeLa 세포 배양액 내의 세로토닌 운반체 (5-HTT) mRNA 발현 수준. 본원에 제시된 데이타는 별개의 시간에 수행된 3개의 별개의 실험 (Exp.)에서 T 및 G 대립유전자에 의해 발현된 5-HTT mRNA에 대한 4개의 복제물의 평균±SEM이다. GAPDH = 글리세르알데히드-3-포스페이트 데히드로게나제. (B) 3개의 세포 배양액에서 T 및 G 대립유전자 특이적 발현에 대해 HeLa 세포 배양액 내에서 세로토닌 운반체 (5-HTT) 단백질 발현에 대해 면역블롯 (immunoblot) 상에 보이는 밴드 (band)의 광학 밀도의 평균 차이 (G: 1.23+0.07; T: 0.28+0.05; N=4).
도 4는 LL 및 S-보유자 유전자형 (5-HTTLPR 유전자형)에 대한 혈소판 파록세틴 결합 (Bmax)의 그래프이다. 세포좌표는 혈소판 결합 (Bmax)을 나타내고, 가로좌표는 유전자형을 나타낸다.
약어, 일반명 및 두문자어
5-HT- 세로토닌
5-HT3- 세로토닌 수용체의 아형, 세로토닌-3 수용체
5-HTOL- 5-히드록시트립토폴
5-HTT- 세로토닌 운반체 (SERT, 5HTT, HTT 및 OCD1로도 언급됨)
5-HTTLPR- 세로토닌 운반체-연결된 다형성 구역
ADE- 알콜 결핍 효과
ADI- 청소년 진단 인터뷰
ASPD - 반사회적 인격 장애
AUD - 알콜 사용 질환
BBCET- 짧은 행동 순응 향상 치료
BED - 폭식 질환
b.i.d.- 1일 2회
Bmax- 최대의 특이적 파록세틴 결합 밀도
BRENDA- 생물심리사회학적, 보고, 감정이입, 요구, 조언, 직접적인 조언 및 평가
CBI- 조합 행동 개입
CBT- 인지 행동 대응 기술 요법 (인지 행동 요법으로도 불림)
CDT- 탄수화물-결핍 트랜스페린
ChIPS- 정신병 증후군에 대한 아동의 인터뷰
CMDA- 피질-중변연계 도파민
DA- 도파민
DDD- 음주량/음주일
DSM- 정신 질환의 진단 및 통계 매뉴얼 (Diagnostic and Statistical Manual of mental Disorders)
EOA- 조발형 알콜중독자(들)
G2651T- SLC6A4 유전자의 통상적으로 사용되는 3' 폴리아데닐화 부위에 대한 추정 폴리아데닐화 신호 내의 부위; 내셔날 센터 포 바이오테크놀로지 인포메이션 (National Center for Biotechnology Information)의 GenBank 웹사이트의 참조 확인 번호 rs1042173
GABA- γ-아미노-부티르산 (또한 γ-아미노 부티르산 및 γ-아미노부티르산으로도 칭함)
GGT- γ-글루타밀 트랜스퍼라제
ICD- 충동 조절 장애
IP- 복강내
Kd- 친화도 상수
Km- 평형 상수
L- 긴
LOA- 지발형 알콜중독자(들)
MET- 동기 강화 요법
miRNA- 마이크로 RNA
MM- 의학적 관리
NAc- 중격의지핵
날트렉손- μ 아편유사제 수용체 길항제
ncRNA- 비-코딩 RNA
NMDA- N-메틸-D-아스파르테이트
NOS- 따로 분류되지 않는
온단세트론 (조프란 (Zofran)®)- 세로토닌 수용체 길항제
P- 알콜-선호 래트
S- 짧은
SERT- 세로토닌 운반체 (5-HTT로도 칭함)
SLC6A4- 인간 5-HT 운반체 유전자
SNP- 단일 뉴클레오티드 다형성
SSRI- 선택적 세로토닌 재흡수 억제제
토피라메이트 (토파맥스 (Topamax)®)- 항경련제
TSF- 12단계 촉진 요법 (예를 들어, 익명의 알콜중독자 모임)
Vmax- 최대 세로토닌 흡수 속도
VTA- 배쪽 피개부
정의
본 발명을 설명하고 특허를 청구하기 위해서, 다음 용어를 아래 설명된 정의에 따라 사용할 것이다. 달리 정의되지 않으면, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 학술 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 설명되는 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 본원에서 설명된다. 본원에서 사용될 때, 각각의 하기 용어는 본 섹션에서 그와 연관되는 의미를 갖는다. 라디칼, 치환체 및 범위에 대해 아래에서 나열되는 특정한 바람직한 값은 단지 예시를 위한 것이고, 다른 규정된 값 또는 라디칼 및 치환체에 대해 규정된 범위 내의 다른 값을 배제하지 않는다.
본원에서 사용될 때, 부정관사 ("a" 및 "an")는 그의 1 또는 1 초과의, 즉, 적어도 하나의 문법적 대상을 의미한다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
용어 "약"은 본원에서 사용될 때, 대략, 그 범위 내에, 개략적으로 또는 그 근처를 의미한다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 사용될 때, 이는 범위의 경계를 제시된 수치값 초과 및 미만으로 확장함으로써 범위를 변경한다. 일반적으로, 용어 "약"은 수치값을 언급된 값의 상하 20%의 값까지 변경시키기 위해 본원에서 사용된다.
"중독성 질환"은 섭식 장애, 비만-관련 질환, 충동 조절 장애, 알콜-관련 질환, 니코틴-관련 질환, 암페타민-관련 질환, 메탐페타민-관련 질환, 대마초-관련 질환, 코카인-관련 질환, 도박, 성 장애, 환각제 사용 질환, 흡입제-관련 질환, 벤조디아제핀 남용 또는 의존증 관련 질환, 및 아편유사제-관련 질환을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
중독성 질환, 예를 들어 알콜 또는 약물에 관련된 질환은, 대상이 그와 같이 구체적으로 규정되지 않는 한 의존성임을 의미한다는 것을 당업자는 알 것이다.
용어 "추가의 치료 활성 화합물"은 본 발명의 맥락에서 치료되는 특정 질환 이외의 다른 추가의 치료 용도를 위한 화합물의 사용 또는 투여를 나타낸다. 예를 들어, 그러한 화합물은 관련되지 않은 질병 또는 질환, 또는 치료되는 중독성 질병 또는 질환에 대한 1차 치료에 대해 반응을 보이지 않을 수 있는 질병 또는 질환을 치료하기 위해 사용되고 있는 것을 포함할 수 있다. 추가의 치료 활성제에 의해 치료되는 질병 및 질환은 예를 들어 고혈압 및 당뇨병을 포함한다.
본원에서 사용될 때 용어 "에어로졸"은 공기 중의 현탁액을 의미한다. 특히, 에어로졸은 본 발명의 제형 및 공기 중의 그의 현탁액의 입자화 또는 분무화를 의미한다.
본원에서 사용될 때 용어 "이환된 세포"는 질병 또는 질환에 걸린 대상의 세포를 의미하고, 이환된 세포는 질병, 병태, 또는 질환에 걸리지 않은 대상에 비해 변경된 표현형을 갖는다.
세포 또는 조직은 세포 또는 조직이 질병, 병태, 또는 질환에 걸리지 않은 대상의 동일한 세포 또는 조직에 비해 변경된 표현형을 갖는다면 질병 또는 질환에 의해 "이환된" 것이다.
본원에서 사용될 때, "작용제"는 인간과 같은 포유동물에게 투여될 때, 목적하는 생물학적 활성을 향상 또는 연장시키는 물질의 조성물이다. 상기 효과는 직접적이거나 간접적일 수 있다.
용어 "알콜 소비 남용자"는 본원에서 사용될 때, 알콜 남용에 대한 DSM IV 기준 (즉, "재발되는 유해한 결과에도 불구하고 반복 사용")을 충족하지만 알콜에 의존성이지는 않은 대상을 의미한다.
"알콜-관련 질환"은 본원에서 사용될 때, 알콜 소비에 관련된 질병 및 질환을 나타내고, 망상이 있는 알콜-유도된 정신 질환; 알콜 남용; 과음; 폭음; 문제 음주; 알콜 중독; 알콜 금단; 알콜 중독 섬망; 알콜 금단 섬망; 알콜-유도된 지속형 치매; 알콜-유도된 지속형 기억상실 장애; 알콜 의존증; 환각이 있는 알콜-유도된 정신 질환; 알콜-유도된 기분 장애; 알콜-유도된 또는 연관된 양극성 장애; 알콜-유도된 또는 연관된 외상후 스트레스 장애; 알콜-유도된 불안 장애; 알콜--유도된 성기능 장애; 알콜-유도된 수면 장애; 및 따로 분류되지 않는 (NOS) 알콜-관련 질환을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용될 때 "아미노산"은 다음 표에 나타낸 바와 같이 전체 명칭에 의해, 그에 대응하는 3문자 코드에 의해 또는 그에 대응하는 1문자 코드에 의해 제시된다.
Figure pct00001
표현 "아미노산"은 본원에서 사용될 때 천연 및 합성 아미노산, 및 D 및 L 아미노산을 모두 포함하는 의미이다. "표준 아미노산"은 자연 생성 펩티드에서 통상적으로 발견되는 임의의 20개의 표준 L-아미노산을 의미한다. "비표준 아미노산 잔기"는 합성에 의해 제조되거나 천연 공급원으로부터 유도된 것인지 상관없이 표준 아미노산 이외의 임의의 아미노산이다. 또한, 본원에서 사용될 때 "합성 아미노산"은 염, 아미노산 유도체 (예를 들어 아미드), 및 치환을 포함하고 이로 제한되지 않는 화학적으로 변형된 아미노산을 포함한다. 본 발명의 펩티드 내에, 및 특히 카르복시- 또는 아미노-말단에 함유되는 아미노산은 메틸화, 아미드화, 아세틸화 또는 그 활성에 유해한 영향을 주지 않으면서 펩티드의 순환 반감기를 변경시킬 수 있는 다른 화학적 기를 사용한 치환에 의해 변형될 수 있다. 추가로, 디술피드 연결은 본 발명의 펩티드에 존재하거나 존재하지 않을 수 있다.
용어 "아미노산"은 "아미노산 잔기"와 상호 교환가능하게 사용되고, 유리 아미노산 및 펩티드의 아미노산 잔기를 의미할 수 있다. 이 용어가 사용되는 문맥으로부터 아미노산이 유리 아미노산인지 펩티드의 잔기인지를 분명히 알 수 있을 것이다. 아미노산은 다음 일반 구조를 갖는다:
Figure pct00002
아미노산은 측쇄 R을 기초로 하여 다음 7개의 군으로 분류될 수 있다: (1) 지방족 측쇄; (2) 히드록실 (OH) 기 함유 측쇄; (3) 황 원자 함유 측쇄; (4) 산성 또는 아미드기 함유 측쇄; (5) 염기성 기 함유 측쇄; (6) 방향족 고리 함유 측쇄; 및 (7) 측쇄가 아미노기에 융합된 아미노산인 프롤린.
본원에서 사용될 때 용어 "보존적 아미노산 치환"은 다음 5개의 군 중 하나 내의 치환으로서 본원에서 규정된다:
I. 작은 지방족, 비극성 또는 저극성 잔기:
Ala, Ser, Thr, Pro, Gly;
II. 극성, 음전하를 띈 잔기 및 그의 아미드:
Asp, Asn, Glu, Gln;
III. 극성, 양전하를 띈 잔기:
His, Arg, Lys;
IV. 큰 지방족, 비극성 잔기:
Met, Leu, Ile, Val, Cys
V. 큰 방향족 잔기:
Phe, Tyr, Trp
본 발명의 펩티드 화합물을 설명하기 위해 사용된 명칭은 아미노기가 각각의 아미노산 잔기의 왼쪽에 제시되고 카르복시기가 오른쪽에 제시되는 통상적인 관례를 따른다. 본 발명의 선택된 특정 실시태양을 제시하는 화학식에서, 구체적으로 제시되지 않더라도 아미노- 및 카르복시-말단기는 달리 특정되지 않으면 이들이 생리적 pH 값에서 취하는 형태로 존재한다고 이해될 것이다.
용어 "염기성" 또는 "양전하를 띈" 아미노산은 본원에서 사용될 때, R기가 pH 7.0에서 순 양전하를 갖는 아미노산을 의미하고, 표준 아미노산 라이신, 아르기닌, 및 히스티딘을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용될 때, 화학적 화합물의 "유사체"는 예를 들어 구조가 다른 화합물과 유사하지만 반드시 이성질체이지는 않는 화합물이다 (예를 들어, 5-플루오로우라실은 티민의 유사체이다).
"길항제"는 포유동물, 예를 들어 인간에게 투여될 때, 포유동물에서 내인성 화합물의 수준 또는 존재에 의한 생물학적 활성을 억제하거나 방해하는 물질의 조성물이다. 상기 효과는 직접적이거나 간접적일 수 있다.
본원에서 사용될 때 용어 "항-알콜제"는 포유동물 대상에서 알콜 소비를 유의하게 감소, 제한 또는 억제하는 약물, 제형 및 방법을 포함하여, 알콜 중독, 알콜 남용, 알콜 도취, 및/또는 알콜 금단증의 하나 이상의 증상(들)을 치료 또는 예방하는 활성을 보이는 임의의 활성 약물, 제형, 또는 방법을 의미한다.
용어 "식욕 억제"는 본원에서 사용될 때, 식욕의 저하, 감소 또는 과도한 음식 소비의 경우에는 식욕의 개선이다. 상기 억제는 음식에 대한 욕구 또는 갈망을 저하시킨다. 식욕 억제는 필요한 경우 체중 감소 또는 체중 조절을 유발할 수 있다.
용어 "평균 음주"은 본원에서 사용될 때, 1주의 기간 동안 평균 음주 횟수를 의미한다. 용어 "평균 음주"는 본원에서 용어 "음주의 평균 수준"과 상호 교환가능하게 사용된다.
"생체마커"는 그를 질병의 진행 또는 치료의 효과 측정에, 또는 목적하는 과정의 측정에 유용하도록 만드는, 특정 분자의 특징을 갖는 신체 내의 특정 생화학물질이다.
"화합물"은 본원에서 사용될 때, 약물 또는 약물로서 사용하기 위한 후보물질로 통상 간주되는 임의의 종류의 물질 또는 약제, 및 이들의 조합물 및 혼합물을 의미한다.
"대조" 대상은 시험 대상과 동일한 특징, 예를 들어 유사한 종류의 의존증 등을 갖는 대상이다. 대조 대상은 예를 들어 시험 대상이 치료 또는 조사되는 것과 정확히 또는 거의 동시에 조사될 수 있다. 또한, 대조 대상은 예를 들어 시험 대상이 조사되는 시점으로부터 먼 시점에 조사될 수 있고, 대조 대상의 검사 결과는 기록된 결과를 시험 대상의 조사에 의해 얻은 결과와 비교할 수 있도록 기록될 수 있다.
"시험" 대상은 치료되는 대상이다.
본원에서 사용될 때, 화합물의 "유도체"는 H의 알킬, 아실, 또는 아미노기에 의한 치환에서와 같이 하나 이상의 단계에서 유사한 구조의 다른 화합물로부터 생산될 수 있는 화학적 화합물을 의미한다.
본원에서 사용될 때 용어 "진단"은 중독성 관련 질병 질환에 대한 위험 또는 성향의 검출을 의미한다. 임의의 진단 방법에는 위양성 및 위음성이 존재한다. 임의의 하나의 진단 방법은 100% 정확성을 제공하지 않는다.
"질병"은 대상이 항상성을 유지할 수 없고 그 질병이 개선되지 않으면 대상의 건강이 계속 악화되는 대상의 건강 상태이다. 이와 반대로, 대상의 "질환"은 대상이 항상성을 유지할 수 있지만 대상의 건강 상태가 질환이 존재하지 않는 경우보다 좋지 않은 대상의 건강 상태이다. 그러나, 위에서 설명된 바와 같이 "질병" 및 "질환"의 정의는 특정 중독성 질병 또는 질환에 관련된 정의 또는 일반적인 용법을 대신함을 의미하지 않는다.
질병, 병태, 또는 질환은 질병 또는 질환의 증상의 중증도, 상기 증상을 환자가 경험하는 빈도, 또는 둘 모두가 감소될 경우 "완화된" 것이다.
본원에서 사용될 때, "유효량"은 선택된 효과, 예를 들어 질병 또는 질환의 증상 완화를 생성하기에 충분한 양을 의미한다. 2개 이상의 화합물을 투여하는 측면에서, 다른 화합물(들)과 조합 투여될 때 각각의 화합물의 양은 화합물이 단독으로 투여될 때와 상이할 수 있다. 용어 "보다 효과적인"은 비교되는 제2 치료에 비해 제1 치료에 의해 더 큰 정도로 선택된 효과가 완화됨을 의미한다.
용어 "엘릭시르"는 본원에서 사용될 때, 방향 물질 및 때로 활성 의약물질을 함유하는, 일반적으로 투명하고 감미된, 알콜을 함유하는, 대체로 히드로알콜 (hydroalcoholic) 액체를 의미한다.
"민족 및 인종 카테고리"는 본원에서 NIH 지침 (1997 OMB Directive 15)에 따라 규정된다.
민족 카테고리:
히스패닉 또는 라틴 아메리카인: 쿠바인, 멕시코인, 푸에르토리코인, 남미 또는 중미, 또는 인종에 무관한 다른 스페인 문화 또는 기원. 또한, 용어 "스페인 기원"은 "히스패닉 또는 라틴 아메리카인"에 추가로 사용될 수 있다.
비-히스패닉 또는 라틴 아메리카인 인종 카테고리:
아메리카 인디언 또는 알라스카 원주민: 북미, 중미 또는 남미의 임의의 원주민에서 기원되고, 종족 결연 (tribal affiliation) 또는 공동체 애착을 유지하는 사람.
아시아인: 극동, 동남아시아 또는 인도 아대륙 (Indian subcontinent), 예를 들어 캄보디아, 중국, 인도, 한국, 일본, 말레이지아, 파키스탄, 필리핀, 태국 및 베트남의 임의의 원주민에서 기원되는 사람 (주: 필리핀으로부터의 개체는 선행 데이타 수집 전략에서 태평양 제도 주민으로서 기록되었다).
흑인 또는 아프리카계 미국 흑인: 아프리카의 임의의 흑인 인종 집단에서 기원되는 사람. "아이티 사람" 또는 "니그로 (Negro)"와 같은 용어가 "흑인 또는 아프리카계 미국 흑인"에 추가로 사용될 수 있다.
하와이 원주민 또는 다른 태평양 제도 주민: 하와이, 괌, 사모아 또는 다른 태평양 제도의 임의의 원주민에서 기원되는 사람.
백인: 유럽, 중동 또는 북아프리카의 임의의 원주민에서 기원되는 사람.
용어 "과음자"는 본원에서 사용될 때, 주당 21 초과의 알콜 단위를 섭취하는 남자 및 주당 14 초과의 알콜 단위를 섭취하는 여자를 의미한다. 1 표준 음주량은 10 oz의 맥주, 4 oz의 와인, 또는 1 oz의 100-프루프(proof) 양주 (liquor)와 동등한 0.5 oz의 무수 알콜이다. 이들 개체는 알콜 의존성은 아니지만, 알콜 남용에 대한 DSM IV 기준을 충족하거나 충족하지 않을 수 있다.
본원에서 사용될 때, "기능적" 분자는 분자가 그에 의해 특성화되는 특성 또는 활성을 보이는 형태의 분자이다. 예를 들어, 기능적 효소는 효소가 그에 의해 특성화되는 특징적인 촉매 활성을 보이는 것이다.
용어 "폭음자"는 본원에서 사용될 때, 주당 14 초과의 알콜 단위를 섭취하는 남자 및 주당 7 초과의 알콜 단위를 소비하는 여자를 의미한다. 1 표준 음주량은 10 oz의 맥주, 4 oz의 와인, 또는 1 oz의 100-프루프 양주와 동등한 0.5 oz의 무수 알콜이다. 이들 개체는 알콜 의존성은 아니지만, 알콜 남용에 대한 DSM IV 기준을 충족하거나 충족하지 않을 수 있다.
용어 "폭음"은 실시예 1의 알콜-의존 집단에 대해 사용되는 바와 같이, 연구에 등록하기 전에 90일 동안 여성에 대해 적어도 21 표준 음주량/주의 음주를, 남성에 대해 적어도 30 표준 음주량/주의 음주를 의미하고, 본원에서 보다 상세히 설명된다.
"폭음일"은 본원에서 사용될 때, 남성 또는 여성에 의한, 각각 음주일당 약 5 초과 또는 4 초과의 표준 음주량의 소비를 의미한다.
용어 "심한 약물 사용"은 본원에서 사용될 때, 코카인, 메탐페타민, 다른 흥분제, 펜시클리딘, 다른 환각제, 마리화나, 진정제, 신경안정제, 수면제, 아편제를 포함하고 이로 제한되지 않는 임의의 약물을 정상보다 더 많은 양 또는 간격으로 남용하는 것을 의미한다. 사용 간격은 적어도 1개월에 1회, 적어도 1주 1회, 및 적어도 1일 1회와 같은 간격을 포함한다. "심한 약물 사용"은 시험을 적어도 2일의 간격으로 실시할 때 임의의 제시된 주에서 적어도 2회의 시험에서 약물 사용에 대해 "양성"으로 시험되는 것으로 규정된다.
본원에서 사용될 때 용어 "흡입기 (inhaler)"는 예를 들어 용액, 분말 등의 약물을 비내 및 폐 투여를 위한 장치를 의미한다. 예를 들어, 용어 "흡입기"는 급성 천식 발작에 대해 항히스타민제를 투여하기 위해 사용되는 것과 같은 추진제 추진 흡입기, 및 충혈제거제를 투여하기 위해 사용되는 것과 같은 플라스틱 분무병을 포함하고자 의도된다.
용어 "억제하다"는 본원에서 사용될 때, 용어 "억제하다"가 사용되는 문맥을 기초로 하여 설명된 기능, 수준, 활성, 합성, 방출, 결합 등을 감소시키거나 방해하는 화합물 또는 임의의 물질의 능력을 나타낸다. 바람직하게는, 억제는 기능의 적어도 10%, 보다 바람직하게는 적어도 25%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 50%, 가장 바람직하게는 적어도 75% 억제이다. 용어 "억제하다"는 "감소시키다" 및 "차단하다"와 상호 교환가능하게 사용된다.
용어 "복합체를 억제하다"는 본원에서 사용될 때, 2개 이상의 단백질의 복합체의 형성 또는 상호작용의 억제, 및 복합체 기능 또는 활성의 억제를 의미한다. 이 용어는 또한 형성된 복합체의 붕괴를 포함한다. 그러나, 이 용어는 각각의 모든 상기 기능이 동시에 억제되어야 함을 의미하지는 않는다.
용어 "단백질을 억제하다"는 본원에서 사용될 때, 단백질 합성, 수준, 활성, 또는 기능을 억제하는 임의의 방법 또는 기술, 및 관심있는 단백질의 합성, 수준, 활성, 또는 기능의 유도 또는 자극을 억제하는 방법을 의미한다. 또한, 이 용어는 관심있는 단백질의 합성, 수준, 활성, 또는 기능을 조절할 수 있는 임의의 대사 또는 조절 경로를 의미한다. 상기 용어는 다른 분자에 대한 결합 및 복합체 형성을 포함한다. 따라서, 용어 "단백질 억제제"는 그 적용시에 단백질 기능 또는 단백질 경로 기능의 억제가 유발되는 임의의 물질 또는 화합물을 의미한다. 그러나, 상기 용어는 각각의 모든 상기 기능이 동시에 억제되어야 함을 의미하지는 않는다.
본원에서 사용될 때, "지시물"은 본원에서 언급되는 다양한 질병 또는 질환의 완화를 위한 키트 내의 본 발명의 화합물의 유용성을 알리기 위해 사용될 수 있는 출판물, 기록, 도표, 또는 임의의 다른 표현 매체를 포함한다. 임의로 또는 별법으로, 지시물은 대상에서 질병 또는 질환을 완화시키는 하나 이상의 방법을 설명할 수 있다. 본 발명의 키트의 지시물은 예를 들어 본 발명의 확인된 화합물을 함유하는 용기에 부착되거나, 확인된 화합물을 함유하는 용기와 함께 운반될 수 있다. 별법으로, 지시물은 지시물 및 화합물이 수여자에 의해 함께 조합 사용되도록 하는 의도를 가지면서 따로 수송될 수 있다.
"음주 강도"는 음주량/일, 음주량/음주일 등과 동일시될 수 있는 음주량의 수를 의미한다. 따라서, 음주 강도가 클수록 음주량/일 또는 음주량/음주일 등이 더 큼을 의미한다.
본원에서 사용될 때 "리간드"는 표적 화합물 또는 분자에 특이적으로 결합하는 화합물이다. 리간드가 이종성 화합물의 샘플 내에 화합물의 존재를 결정하는 결합 반응에서 기능할 때, 리간드는 화합물에 "특이적으로 결합하거나" 또는 화합물과 "특이적으로 반응성인" 것이다.
"수용체"는 리간드에 특이적으로 결합하는 화합물 또는 분자이다.
본원에서 사용될 때 용어 "연결"은 2개의 기 사이의 결합을 나타낸다. 연결은 이온 결합, 수소 결합, 및 소수성/친수성 상호작용을 포함하고 이로 제한되지 않는 공유 또는 비-공유 결합일 수 있다.
본원에서 사용될 때 용어 "링커 (linker)"는 공유 또는 비공유 방식으로, 예를 들어 이온 또는 수소 결합을 통해 또는 반 데어 발스 (van der Waals) 상호작용을 통해 2개의 다른 분자들을 연결시키는 분자를 나타낸다.
용어 "발현 수준의 측정" 또는 "발현 수준의 결정"은 본원에서 사용될 때, 분석 결과를 관심있는 유전자 또는 단백질의 발현 수준과 상호 관련시키기 위해 사용될 수 있는 임의의 측정 또는 분석을 의미한다. 상기 분석은 mRNA, 단백질 수준 등의 측정을 포함하고, 노던 및 웨스턴 블롯 분석, 결합 분석, 면역블롯 등과 같은 분석에 의해 수행될 수 있다. 발현 수준은 발현 속도를 포함할 수 있고, 존재하는 mRNA 또는 단백질의 실제 양의 측면에서 측정될 수 있다.
용어 "비내 투여"는 그의 모든 문법적 형태에서 본 발명의 적어도 하나의 화합물의 전신 전달을 위해 본 발명의 적어도 하나의 화합물의 비점막을 통한 혈류로의 투여를 의미한다. 전달을 위한 비내 투여의 잇점은 주사기 및 바늘을 사용한 주사를 필요로 하지 않고, 약물의 근육내 투여에 수반될 수 있는 괴사를 방지하고, 약물의 경점막 투여는 자가투여가 더 쉽다는 점이다.
본원에서 사용될 때 용어 "핵산"은 RNA 및 단일가닥 및 이중가닥 DNA 및 cDNA를 포함한다. 또한, 용어 "핵산", "DNA", "RNA" 및 유사한 용어는 또한 핵산 유사체, 즉 포스포디에스테르 백본 이외의 다른 구조를 갖는 유사체를 포함한다. 예를 들어, 당업계에 공지되고 백본에 포스포디에스테르 결합 대신에 펩티드 결합을 갖는 소위 "펩티드 핵산"이 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 간주된다. 또한, "핵산"은 데옥시리보뉴클레오시드 또는 리보뉴클레오시드로 구성되고, 포스포디에스테르 연결 또는 변형된 연결, 예를 들어 포스포트리에스테르, 포스포르아미데이트, 실록산, 카르보네이트, 카르복시메틸에스테르, 아세트아미데이트, 카르바메이트, 티오에테르, 가교형 (bridged) 포스포르아미데이트, 가교형 메틸렌 포스포네이트, 가교형 포스포르아미데이트, 가교형 포스포르아미데이트, 가교형 메틸렌 포스포네이트, 포스포로티오에이트, 메틸포스포네이트, 포스포로디티오에이트, 가교형 포스포로티오에이트 또는 술폰 연결, 및 상기 연결의 조합으로 구성된 임의의 핵산을 의미한다. 또한, 용어 핵산은 5개의 생물학상 발생하는 염기 (아데닌, 구아닌, 티민, 시토신 및 우라실) 이외의 다른 염기로 구성된 핵산을 구체적으로 포함한다. 통상적인 표시법이 폴리뉴클레오티드 서열을 설명하기 위해 본원에서 사용되고: 단일 가닥 폴리뉴클레오티드 서열의 좌측 (left-hand) 말단은 5'-말단이고; 이중가닥 폴리뉴클레오티드 서열의 좌측 방향은 5'-방향으로 언급된다. 뉴클레오티드의 신생 RNA 전사체에 대한 5'에서 3'으로의 부가 방향은 전사 방향으로서 언급된다. mRNA와 동일한 서열을 갖는 DNA 가닥은 "코딩 가닥"으로 언급되고; DNA 상의 참조 지점에 대해 5'에 위치한 DNA 가닥 상의 서열은 "상류 서열"로 언급되고; DNA 상의 참조 지점에 대해 3'에 위치한 DNA 가닥 상의 서열은 "하류 서열"로 언급된다.
달리 특정되지 않으면, "아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열"은 서로 다의성 (degenerate) 형태이고 동일한 아미노산 서열을 코딩하는 모든 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 단백질 및 RNA를 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 포함할 수 있다.
"비만"은 과도한 지방으로 인해 체중이 증가한 상태로서 일반적으로 칭해진다. 비만을 치료하기 위한 약물은 일반적으로 3개의 군으로 나누어진다: (1) 음식 섭취를 감소시키는 약물, 예를 들어 모노아민 수용체, 예를 들어 노르아드레날린성 수용체, 세로토닌 수용체, 도파민 수용체 및 히스타민 수용체를 저해하는 약물; (2) 대사를 증가시키는 약물; 및 (3) 열발생을 증가시키거나 췌장 리파제를 억제함으로써 지방 흡수를 감소시키는 약물 ([Bray, 2000, Nutrition, 16:953-960] 및 [Leonhardt et al, 1999, Eur. J. Nutr., 38:1-13]). 비만은 체질량 지수 (BMI)의 측면에서 규정되었다. BMI는 20세 초과의 성인에 대해 미국 질병 통제 예방 센터 (U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC)) 및 세계 보건 기구 (World Health Organization (WHO). Physical status: The use and interpretation of anthropometry. Geneva, Switzerland: World Health Organization 1995. WHO Technical Report Series)의 지침에 따라 체중 (kg)/[신장 (m)]2로서 계산한다. BMI는 이들 카테고리 중 하나에 속한다: 18.5 미만은 저체중으로 간주되고, 18.5-24.9는 정상으로 간주되고, 25.0-29.9는 과체중으로 간주되고, 30.0 이상이 비만으로 간주된다.
용어 "올리고뉴클레오티드"는 일반적으로 짧은 폴리뉴클레오티드, 일반적으로 약 50개 이하의 뉴클레오티드를 의미한다. 뉴클레오티드 서열이 DNA 서열 (즉, A, T, G, C)에 의해 제시될 때, 이 서열은 또한 "U"가 "T"를 대체한 RNA 서열 (즉, A, U, G, C)을 포함함이 이해될 것이다.
용어 "펩티드"는 일반적으로 짧은 폴리펩티드를 의미한다.
"폴리펩티드"는 펩티드 결합을 통해 연결된 아미노산 잔기, 관련 자연 생성 구조 변이체, 및 그의 합성 비-자연 생성 유사체로 구성된 중합체, 그의 관련 자연 생성 구조 변이체, 및 합성 비-자연 생성 유사체를 의미한다. 합성 폴리펩티드는 예를 들어 자동화 폴리펩티드 합성기를 사용하여 합성될 수 있다.
용어 "단백질"은 일반적으로 큰 폴리펩티드를 나타낸다.
"재조합 폴리펩티드"는 재조합 폴리뉴클레오티드의 발현시에 생산되는 것이다.
펩티드는 아미노산이 자연 생성 또는 합성 (비-자연 생성) 아미노산인 2개 이상의 아미노산의 서열을 포함한다. 펩티드 유사체는 하나 이상의 다음 변형을 갖는 펩티드를 포함한다:
1. 하나 이상의 펩티딜 --C(O)NR-- 연결 (결합)이 비-펩티딜 연결, 예를 들어 --CH2-카르바메이트 연결 (--CH2OC(O)NR--), 포스포네이트 연결, -CH2-술폰아미드 (-CH2-S(O)2NR--) 연결, 우레아 (--NHC(O)NH--) 연결, -CH2-2차 아민 연결에 의해, 또는 알킬화된 펩티딜 연결 (--C(O)NR--) (여기서, R은 C1-C4 알킬임)로 치환된 펩티드;
2. N-말단이 --NRR1 기, --NRC(O)R 기, --NRC(O)OR 기, --NRS(O)2R 기, -NHC(O)NHR 기 (여기서, R 및 R1은 수소 또는 C1-C4 알킬이되, R과 R1 둘 모두가 수소인 것은 아님)로 유도체화된 펩티드;
3. C 말단이 --C(O)R2 (여기서, R2는 C1-C4 알콕시 및 --NR3R4로 이루어진 군 중에서 선택되고, R3 및 R4는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택됨)로 유도체화된 펩티드.
용어 "적용당"은 본원에서 사용될 때 대상에 약물 또는 화합물의 적용을 나타낸다.
본원에서 사용될 때 용어 "제약상 허용되는 담체"는 임의의 표준 제약 담체, 예를 들어 포스페이트 완충 염수 용액, 물, 에멀젼, 예를 들어 유/수 또는 수/유 에멀젼, 및 다양한 종류의 습윤제를 포함한다. 또한, 상기 용어는 US 연방 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 인간을 포함하는 동물에 사용하기 위해 미국 약전 (US Pharmacopeia)에 나열된 임의의 물질을 포함한다.
본원에서 사용될 때 용어 "생리학상 허용되는" 에스테르 또는 염은 제약 조성물의 임의의 다른 성분과 적합성이고 조성물이 투여될 대상에 유해하지 않은 활성 성분의 에스테르 또는 염 형태를 의미한다.
중독성 질병 또는 질환에 대한 "소인"은 대상이 물질, 예를 들어 알콜 또는 약물을 남용하거나, 알콜 또는 약물에 중독되거나 또는 다른 중독성 질병 또는 질환이 발생할 가능성이 증가하는 상황을 나타낸다.
용어 "예방하다"는 본원에서 사용될 때, 특정 상태의 발생을 중지시키거나 또는 발생할 가능성이 있거나 예상되는 상황에 대한 조치를 미리 취하는 것을 의미한다. 의약의 측면에서, "예방"은 일반적으로 질병 또는 병태가 발생할 가능성을 감소시키기 위해 취하는 조치를 나타낸다.
용어 "문제 음주자"는 본원에서 사용될 때, 과음하고 그의 알콜 소비가 문제를 야기한다고 보고한 개체를 포함한다. 그러한 문제는 예를 들어 음주 운전, 과음에 의해 야기되는 업무 상의 문제 및 대상에 의한 과음에 의해 야기되는 대인관계 문제를 포함한다.
본원에서 사용될 때, 말단 아미노기에 대한 "보호기"는 펩티드 합성에 전통적으로 사용되는 임의의 다양한 아미노-말단 보호기로 커플링된 펩티드의 말단 아미노기를 나타낸다. 상기 보호기는 예를 들어 아실 보호기, 예를 들어 포르밀, 아세틸, 벤조일, 트리플루오로아세틸, 숙시닐, 및 메톡시숙시닐; 방향족 우레탄 보호기, 예를 들어 벤질옥시카르보닐; 및 지방족 우레탄 보호기, 예를 들어, t-부톡시카르보닐 또는 아다만틸옥시카르보닐을 포함한다. 적합한 보호기에 대해서는 문헌 [Gross and Mienhofer, eds., The Peptides, vol. 3, pp. 3-88 (Academic Press, New York, 1981)]을 참조한다.
본원에서 사용될 때, 말단 카르복시기에 대한 "보호기"는 임의의 다양한 카르복실-말단 보호기로 커플링된 펩티드의 말단 카르복실기를 나타낸다. 상기 보호기는 예를 들어 에스테르 또는 에테르 결합을 통해 말단 카르복실기에 연결된 t-부틸, 벤질, 또는 다른 허용되는 기를 포함한다.
용어 "정신사회적 관리 프로그램"은 본원에서 사용될 때, 중독성 및 알콜-관련 질병 및 질환의 조합 약물요법 치료를 보완하기 위해 사용되는 다양한 종류의 카운셀링 및 관리 기술의 사용을 의미한다.
본원에서 사용될 때, 용어 "정제된" 및 유사한 용어는 천연 환경에서 분자 또는 화합물과 정상적으로 회합되는 다른 성분에 비해 그 분자 또는 화합물의 농축에 관련된다. 용어 "정제된"은 과정 동안 특정 분자의 완전한 순도가 달성됨을 반드시 나타내지는 않는다. "고도로 정제된" 화합물은 본원에서 사용될 때, 90% 초과로 순수한 화합물을 의미한다.
"감소시키다"는 "억제하다"를 참조한다.
용어 "음주 감소"는 본원에서 사용될 때, 폭음, 음주 횟수/일, 음주 횟수/음주일 등과 같은 하나 이상의 척도에 따른 음주의 감소를 의미한다.
용어 "조절하다"는 관심있는 기능 또는 활성의 자극 또는 억제를 의미한다.
"샘플"은 본원에서 사용될 때, 정상 조직 샘플, 발병한 조직 샘플, 생검, 혈액, 타액, 대변, 정액, 눈물, 및 소변을 포함하고 이로 제한되지 않는, 대상으로부터의 생물학적 샘플을 나타낸다. 샘플은 또한 샘플을 사용하여 수행되는 분석의 종류 및 요구의 측면에서 이해되는 바와 같이, 관심있는 세포, 조직, 또는 유체를 함유하는 대상으로부터 얻은 물질의 임의의 다른 공급원일 수 있다.
"작은 간섭 RNA (siRNA)"는 센스 및 안티-센스 가닥을 모두 포함하는 단리된 dsRNA 분자를 의미한다. 한 측면에서, 그 길이는 10개 초과의 뉴클레오티드이다. 또한, siRNA는 표적 유전자로부터의 센스 및 상보성 안티센스 서열을 모두 갖는 단일 전사체, 예를 들어, 헤어핀 (hairpin)을 의미한다. siRNA는 임의의 형태의 dsRNA (보다 큰 dsRNA의 단백분해에 의해 절단된 생성물, 부분적으로 정제된 RNA, 본질적으로 순수한 RNA, 합성 RNA, 재조합 방식으로 생산된 RNA) 및 하나 이상의 뉴클레오티드의 부가, 결실 치환, 및/또는 변경에 의해 자연 생성 RNA와 상이한 변경된 RNA를 추가로 포함한다.
용어 "특이적으로 결합하다"는 본원에서 사용될 때, 샘플 내의 특이적 분자를 인식하여 결합하지만, 다른 분자는 실질적으로 인식하거나 결합하지 않는 분자를 의미하거나, 또는 세포성 조절 과정의 일부에서와 같이 샘플 내의 다른 분자를 실질적으로 인식하거나 결합하지 않는 2개 이상의 분자들 사이의 결합을 의미한다.
용어 "표준"은 본원에서 사용될 때, 비교를 위해 사용되는 것을 의미한다. 예를 들어, 이는 투여되거나 첨가되어, 시험 화합물을 첨가할 때 결과를 비교하기 위해 사용되는 공지의 표준 물질 또는 화합물일 수 있거나, 또는 파라미터 또는 기능에 대한 물질 또는 화합물의 효과를 측정할 때 대조값을 얻기 위해 측정되는 표준 파라미터 또는 기능일 수 있다. 또한, 표준은 "내부 표준", 예를 들어 샘플에 알려진 양으로 첨가되고, 관심있는 마커가 측정되기 전에 샘플이 프로세싱되거나 정제 또는 추출 절차에 적용될 때 정제 또는 회수 속도의 결정에 유용한 물질 또는 화합물을 의미할 수 있다. 내부 표준은 종종 내인성 마커와 구별되도록, 예를 들어 방사성 동위원소로 표지된, 관심있는 정제된 마커이다.
용어 "1 표준 음주량"은 본원에서 사용될 때, 10 oz의 맥주, 4 oz의 와인, 또는 1 oz의 100-프루프 양주와 동등한 0.5 oz의 무수 알콜이다.
진단 또는 치료의 "대상"은 인간을 포함한 포유동물이다.
용어 "대상은 조발형 알콜중독에 대한 소인을 포함한다"는 본원에서 사용될 때, 조발형 알콜중독에 대한 소인을 갖거나 그를 특징으로 하는 대상을 나타낸다.
용어 "증상"은 본원에서 사용될 때, 환자가 경험하고 질병을 표시하는, 구조, 기능, 또는 감각의 임의의 병적 현상 또는 정상으로부터의 이탈을 의미한다. 이와 대조적으로, 징후는 질병의 개관적인 증거이다. 예를 들어, 코피는 징후이다. 이는 환자, 의사, 간호사 및 다른 관찰자에게 명백한 것이다.
본원에서 사용될 때, 용어 "처치함"은 특정 질병, 질환, 또는 병태의 예방, 또는 특정 질병, 질환 또는 병태와 연관된 증상의 완화 및/또는 상기 증상의 억제 또는 제거를 포함할 수 있다. "예방 목적의" 처치는 질병의 징후를 보이지 않거나 질병의 조기 징후만을 보이는 대상에게 질병과 연관된 병상이 발생할 위험을 감소시키기 위해 시행되는 처치이다. "처치함"는 본원에서 "처치"와 상호 교환가능하게 사용된다
"치료 목적의" 처치는 병상의 징후를 보이는 대상에게 그 징후를 감소 또는 제거하기 위해 시행되는 처치이다.
화합물의 "치료 유효량"은 화합물이 투여되는 대상에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 화합물의 양이다.
화학적 정의
본원에서 사용될 때 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 브로모, 클로로, 플루오로, 및 요오도를 포함한다.
용어 "할로알킬"은 본원에서 사용될 때, 적어도 하나의 할로겐 치환체를 함유하는 알킬 라디칼, 예를 들어, 클로로메틸, 플루오로에틸 또는 트리플루오로메틸 등을 의미한다.
용어 "C1-Cn 알킬" (여기서, n은 정수임)은 본원에서 사용될 때, 1 내지 특정된 수의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 선형 알킬기를 나타낸다. 일반적으로, C1-C6 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
용어 "C2-Cn 알케닐" (여기서, n은 정수임)은 본원에서 사용될 때, 2 내지 특정된 수의 탄소 원자 및 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 올레핀 불포화된 분지형 또는 선형 기를 나타낸다. 그러한 기의 예는 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1,3-부타디에닐, 1-부테닐, 헥세닐, 펜테닐 등을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
용어 "C2-Cn 알키닐" (여기서, n은 정수임)은 본원에서 사용될 때, 2 내지 특정된 수의 탄소 원자 및 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는 불포화된 분지형 또는 선형 기를 나타낸다. 그러한 기의 예는 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐 등을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
용어 "C3-Cn 시클로알킬" (여기서, n = 8)은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 나타낸다.
본원에서 사용될 때, 용어 "임의로 치환된"은 각각 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환체를 나타낸다. 각각의 독립적으로 선택된 치환체는 다른 치환체와 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에서 사용될 때, 용어 "아릴"은 페닐, 벤질, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 인데닐 등을 포함하고 이로 제한되지 않는, 하나 또는 두 개의 방향족 고리를 갖는 임의로 치환된 모노- 또는 비시클릭 카르보시클릭 고리계를 나타낸다. "임의로 치환된 아릴"은 0 내지 4개의 치환체를 갖는 아릴 화합물을 포함하고, "치환된 아릴"은 하나 이상의 치환체를 갖는 아릴 화합물을 포함한다. 용어 (C5-C8 알킬)아릴은 알킬기를 통해 모 모이어티 (moiety)에 부착된 임의의 아릴기를 의미한다.
용어 "헤테로시클릭기"는 산소, 황 및 질소로 이루어지는 군 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는, 임의로 치환된 모노- 또는 비시클릭 카르보시클릭 고리계를 의미한다. 본원에서 사용될 때, 용어 "헤테로아릴"은 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 하나 또는 두 개의 방향족 고리를 갖는 임의로 치환된 모노- 또는 비시클릭 카르보시클릭 고리계를 나타내고, 푸릴, 티에닐, 피리딜 등을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
용어 "비시클릭"은 불포화 또는 포화된 안정한 7원 내지 12원의 가교형 또는 융합된 비시클릭 탄소 고리를 나타낸다. 비시클릭 고리는 안정한 구조를 부여하는 임의의 탄소 원자에 부착될 수 있다. 상기 용어는 나프틸, 디시클로헥실, 디시클로헥세닐 등을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 분자에 하나 이상의 비대칭 중심을 함유한다. 본 발명에 따라, 입체화학을 명시하지 않은 구조는 모든 다양한 광학 이성질체, 및 그의 라세미 (racemic) 혼합물을 포함하는 것으로서 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 혼합물 및 별개의 개별적인 호변이성질체를 모두 포함한다. 예를 들어, 하기 구조
Figure pct00003
는 그 구조의 혼합물을 나타내는 것으로 이해된다:
Figure pct00004
용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 생물학적으로 또는 다른 측면에서 비바람직하지 않은 염을 의미한다. 많은 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실기 또는 그와 유사한 기의 존재 때문에 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
실시태양
세포 내의 세로토닌 운반체 단백질 분자의 수는 그 세포에서 발현되는 성숙 (2차) 세로토닌 운반체 mRNA 분자의 양에 의해 영향을 받는다. mRNA의 발현 수준은 2개의 상이한 메카니즘을 통해 5'-HTTLPR 및 SLC6A4 유전자의 3'-UTR에 의해 제어된다. 5'-HTTLPR 구역은 SLC6A4의 전사 속도를 제어하고 (Heils et al., (1996) J. Neurochem. 66:2621-2624), SLC6A4의 3'-UTR 내의 rs1042173 SNP는 전사후 메카니즘을 통해 성숙 mRNA 수준에 영향을 준다 ([Battersby et al., (1999), J. Neurochem. 72:1384-1388]; [Beaudoing et al., (2000), Genome Res 10:1001-1010]; [Chen et al., (2006), Nat. Genet. 38:1452-145]).
5'-HTTLPR은 전사 개시의 조절에 필요한 상이한 전사 인자 분자에 대한 몇몇 결합 부위를 보유하는 것으로 밝혀졌다 (Hu et al., (2005), Alcohol Clin. Exp. Res. 29:8-16). 따라서, SLC6A4 유전자에 의해 전사된 신생 (1차) mRNA 카피의 수 및 후속적인 성숙 mRNA 카피는 5'-HTTLPR 다형성에 의해 영향을 받는다. rs1042173 대립유전자 차이는 rs1042173 부위에서/그 근처에서의 마이크로 RNA (miRNA) 결합 (예를 들어, miR-15a 및 miR-16 결합), 1차 mRNA 분자 분해 및 차별적인 폴리아데닐화 및 이에 따라 변경된 성숙 mRNA 수준에 의해 조절되는 것으로 보고되었다. 따라서, 5'-HTTLPR 및 rs1042173 다형성의 조합 효과는 세로토닌 운반체 단백질 분자로의 번역을 위한 성숙 mRNA의 총 이용가능성 결정에 대한 서로의 개별적인 효과를 조정할 수 있다.
임의의 이론에 매이기를 바라지 않지만, 이들 인자를 고려할 때, 5'-HTTLPR 및 rs1042173 다형성의 조합된 유전적 효과에 의해 세로토닌성 기능 및 조절에서 차이가 발생할 수 있다고 본원에서 가정된다. 알콜 소비는 세로토닌성 기능에 영향을 미치므로, 상기 유전자-유전자 상호작용 (5'-HTTLPR 및 rs1042173)은 추가의 음주 행동 및 알콜중독을 유발하거나, 악화시키거나 유지하는 세로토닌성 조절장애를 야기할 수 있다. 이들 세로토닌성 조절장애 상태 또는 기능의 변경은 본 발명의 조성물 및 방법, 예를 들어 세로토닌성 의약, 예를 들어 세로토닌-3 (5-HT-3) 길항제인 온단세트론의 투여에 의해 과음 또는 알콜중독 집단에서 안정화 또는 개선될 수 있다.
한 실시태양에서, 5-HT-3 수용체 길항제 (온단세트론 포함)는 단독으로 또는 조합되어 5'-HTTLPR 및/또는 rs1042173의 특정 다형성이 존재하는 대상의 음주 결과를 개선할 수 있다. 남용 약물은 유사한 메카니즘을 통해 작용할 것으로 예측되기 때문에, 본 발명은 이들 세로토닌성 상태를 개선 또는 안정화하고 이들 질환 및 질병에 대한 임상 성과를 개선하는 치료 효과를 생성시키기 위한 5-HT3 길항제 (온단세트론 포함)의 용도를 포함한다. 본 발명의 조성물 및 방법에 포함되는 중독성 질병 및 질환은 알콜-관련 질병 및 질환, 비만-관련 질병 및 질환, 섭식 장애, 충동 조절 장애, 니코틴-관련 질환, 암페타민-관련 질환, 메탐페타민-관련 질환, 대마초-관련 질환, 코카인-관련 질환, 환각제 사용 질환, 흡입제-관련 질환, 벤조디아제핀 남용 또는 의존증 관련 질환, 아편유사제-관련 질환, 도박, 및 컴퓨터 또는 전자매체 (electronic) 중독을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
세로토닌계는 긴밀하게 연결되어 있고 뇌에서 다른 신경전달물질, 특히 도파민, GABA, 글루타메이트, 아편유사제, 및 카나비노이드에 의해 조정되기 때문에, 본 발명은 임의의 세로토닌성 물질 (온단세트론 포함)과 조합될 때 상기 다른 신경전달물질의 구조 및 기능에 영향을 주는 의약 및 약물의 용도를 포함한다. 한 측면에서, 조합은 본원에서 설명되는 5'-HTTLPR 및 rs1042173에서 또는 세로토닌계의 임의의 다른 부위에서 다형성을 갖는 개체에 대해 효과적이다. 또다른 측면에서, 본 발명은 토피라메이트, 바클로펜, 가바펜틴, 날트렉손, 날메펜, 및 리모나반트를 포함하고 이로 제한되지 않는, 상기 동시-조정 신경전달물질 (즉, 도파민, GABA, 글루타메이트, 아편유사제, 및 카나비노이드)과 연관된 조성물, 화합물 및 방법을 제공하고 - 임의의 세로토닌성 물질 (온단세트론, 선택적 세로토닌 재흡수 차단제, 및 다른 세로토닌 수용체 또는 모이어티의 다른 작용제 또는 길항제를 포함하고 이로 제한되지 않음)과 조합되어 알콜을 남용 또는 오용하거나 의존성인 개체에 대한 임상 성과를 개선하는 치료 효과를 생성시킬 수 있다. 남용 약물은 유사한 메카니즘을 통해 작용할 것으로 예상되기 때문에, 본 발명은 단독으로 또는 조합되어 5'-HTTLPR 및 rs1042173, 또는 세로토닌성 또는 동시-조정 신경전달물질 시스템 (즉, 도파민, GABA, 글루타메이트, 아편유사제, 및 카나비노이드)의 임의의 다른 부위에서 다형성을 갖는, 임의의 물질 사용, 남용, 오용, 의존증, 또는 습관성 (habit-forming) 행동을 보이는 개체를 치료하기 위해 사용되는 임의의 다른 세로토닌성 물질과 이들 동시-조정 약물의 조합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 5'-HTTLPR 다형성이 취약성과 연관되거나 또는 알콜 소비를 유지, 유발 또는 결정할 수 있는 치료 또는 예방하기 위한 조성물 및 방법을 포함한다. 5'-HTTLPR 다형성 또는 관련된 miRNA, mRNA, 단백질 발현, 수준, 또는 기능의 상태, 또는 다른 생화학적 생성물 또는 화학적 연관성 자체가 알콜 소비에 대한 생체마커로서 기능할 수 있다. 상기 생체마커 (즉, 혈액 시험)는 알콜이 개체에 의해 소비되었는지 및 얼마나 많이 소비되었는지를 결정하기 위한 수단 또는 시험을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 5'-HTTLPR 다형성 또는 관련 miRNA, mRNA, 단백질 발현, 수준, 또는 기능의 상태, 또는 다른 생화학적 생성물 또는 화학적 연관성 자체가 알콜 사용, 오용, 또는 의존증에 대한 생체마커로서 기능할 수 있다. 상기 생체마커 (즉, 혈액 시험)는 알콜 사용, 오용, 또는 의존증의 진단을 결정, 평가 또는 지지하기 위한 수단 또는 시험을 제공하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 rs1042173 다형성이 취약성과 연관되거나 또는 알콜 소비를 유지, 유발 또는 결정할 수 있는 치료 또는 예방하기 위한 조성물 및 방법을 포함한다. rs1042173 다형성 또는 관련된 miRNA, mRNA, 단백질 발현, 수준, 또는 기능의 상태, 또는 다른 생화학적 생성물 또는 화학적 연관성 자체가 알콜 소비에 대한 생체마커로서 기능할 수 있다. 상기 생체마커 (즉, 혈액 시험)는 알콜이 개체에 의해 소비되었는지 및 얼마나 많이 소비되었는지를 결정하기 위한 수단 또는 시험을 제공하기 위해 사용될 수 있다. rs1042173 다형성 또는 관련 miRNA, mRNA, 단백질 발현, 수준, 또는 기능의 상태, 또는 다른 생화학적 생성물 또는 화학적 연관성 자체가 알콜 사용, 오용, 또는 의존증에 대한 생체마커로서 기능할 수 있다. 상기 생체마커 (즉, 혈액 시험)는 알콜 사용, 오용, 또는 의존증의 진단을 결정, 평가 또는 지지하기 위한 수단 또는 시험을 제공하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 5'-HTTLPR 및 rs1042173 다형성의 조합이 취약성과 연관되거나 또는 알콜 소비를 유지, 유발 또는 결정할 수 있는 치료 또는 예방하기 위한 조성물 및 방법을 포함한다. 5'-HTTLPR 및 rs1042173 다형성의 조합 또는 관련된 miRNA, mRNA, 또는 단백질 발현, 수준, 또는 기능의 상태, 또는 다른 생화학적 생성물 또는 화학적 연관성 자체가 알콜 소비에 대한 생체마커로서 기능할 수 있다. 상기 생체마커는 알콜이 개체에 의해 소비되었는지 및 얼마나 많이 소비되었는지를 결정하기 위한 수단 또는 시험을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 5'-HTTLPR 및 rs1042173 다형성의 조합 또는 관련 miRNA, mRNA, 또는 단백질 발현, 수준, 또는 기능의 상태, 또는 다른 생화학적 생성물 또는 화학적 연관성 자체가 알콜 사용, 남용, 또는 의존증에 대한 생체마커로서 기능할 수 있다. 상기 생체마커는 알콜 사용, 남용, 또는 의존증의 진단을 결정, 평가 또는 지지하기 위한 수단 또는 시험을 제공하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 알콜 사용, 남용, 또는 의존증, 또는 물질 사용, 남용, 또는 의존증을 호전, 개선, 치료하거나 이로부터의 회복을 돕기 위한, 5'-HTTLPR 다형성을 갖는 개체에게 임의의 용량 또는 투여형으로 사용되는 임의의 5-HT-3 길항제 (온단세트론 포함)의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 알콜 사용, 남용, 또는 의존증을 호전, 개선, 치료하거나 이로부터의 회복을 돕기 위해, 5'-HTTLPR 다형성을 갖는 개체에게 직접 또는 간접적으로 임의의 용량 또는 투여형에서 세로토닌계에 대한 효과를 갖는 임의의 물질 또는 약물의 제공을 포함한다.
본 발명은 알콜 사용, 남용, 또는 의존증, 또는 물질 사용, 남용, 또는 의존증을 호전, 개선, 치료하거나 이로부터의 회복을 돕기 위해, rs1042173 다형성을 갖는 개체에게 임의의 용량 또는 투여형으로 사용되는 임의의 5-HT-3 길항제 (온단세트론 포함)의 제공을 포함한다.
본 발명은 물질 사용, 오용, 남용, 또는 의존증 또는 임의의 습관성 행동을 호전, 개선, 치료하거나 이로부터의 회복을 돕기 위해, rs1042173 다형성을 갖는 개체에게 직접 또는 간접적으로 임의의 용량 또는 투여형에서 세로토닌계에 대한 효과를 갖는 임의의 물질 또는 약물의 제공을 포함한다.
본 발명은 알콜 사용, 남용, 또는 의존증을 호전, 개선, 치료하거나 이로부터의 회복을 돕기 위해, rs1042173 및 5'-HTTLPR 다형성 조합을 갖는 개체에게 임의의 용량 또는 투여형으로 사용되는 임의의 5-HT-3 길항제 (온단세트론 포함)의 제공을 포함한다.
본 발명은 물질 사용, 오용, 남용, 또는 의존증 또는 습관성 행동을 호전, 개선, 치료하거나 이로부터의 회복을 돕기 위해, rs1042173 및 5'-HTTLPR 다형성을 갖는 개체에게 직접 또는 간접적으로 임의의 용량 또는 투여형에서 세로토닌계에 대한 효과를 갖는 임의의 물질 또는 약물의 제공을 포함한다.
본 발명은 알콜 사용, 남용, 또는 의존증을 호전, 개선, 치료하거나 이로부터의 회복을 돕기 위해, 단독으로 또는 조합되어 rs1042173 및 5'-HTTLPR 다형성의 구조적, 기능적, 분자적, 또는 생화학적 효과를 조정, 조절 또는 변경하기 위해 직접 또는 간접적으로 임의의 용량 또는 투여형에서 효과를 갖는 임의의 물질 또는 약물 또는 화학적 엔티티 (entity)의 제공을 포함한다.
본 발명은 물질 사용, 남용, 또는 의존증 또는 습관성 행동을 호전, 개선, 치료하거나 이로부터의 회복을 돕기 위해, 단독으로 또는 조합되어 rs1042173 및 5'-HTTLPR 다형성의 구조적, 기능적, 분자적, 또는 생화학적 효과를 조정, 조절 또는 변경하기 위해 직접 또는 간접적으로 임의의 용량 또는 투여형에서 효과를 갖는 임의의 물질 또는 약물 또는 화학적 엔티티의 제공을 포함한다.
단독으로 또는 서로 조합되거나, 또는 세로토닌계 내의 임의의 다른 다형성과 조합된 5'-HTTLPR 및 rs1042173 다형성, 또는 그들의 관련 miRNA, mRNA, ncRNA, 또는 단백질 발현, 수준, 또는 기능의 상태 또는 다른 생화학적 생성물 또는 화학적 연관성 자체가 알콜 소비에 대한 생체마커로서 기능할 수 있다. 한 측면에서, 생체마커로서 5'-HTTLPR 및 rs1042173의 사용은 알콜이 개체에 의해 소비되었는지 및 얼마나 많이 소비되었는지를 결정하기 위한 수단 또는 시험을 제공할 수 있다.
단독으로 또는 서로 조합되거나, 또는 세로토닌계 내의 임의의 다른 다형성과 조합된 5'-HTTLPR 및 rs1042173 다형성, 또는 그들의 관련 miRNA, mRNA, ncRNA, 또는 단백질 발현, 수준, 또는 기능의 상태 또는 다른 생화학적 생성물 또는 화학적 연관성 자체가 알콜 사용, 오용, 또는 의존증에 대한 생체마커로서 기능할 수 있다. 한 측면에서, 생체마커로서 5'-HTTLPR 및 rs1042173의 사용은 알콜 사용, 오용, 남용 또는 의존증의 진단을 결정, 평가 또는 지지하기 위한 수단 또는 시험을 제공할 수 있다.
단독으로 또는 서로 조합되거나, 또는 세로토닌계 내의 임의의 다른 다형성과 조합된 5'-HTTLPR 및 rs1042173 다형성, 또는 그들의 관련 miRNA, mRNA, ncRNA, 또는 단백질 발현, 수준, 또는 기능의 상태 또는 다른 생화학적 생성물 또는 화학적 연관성 자체가 물질 사용 또는 습관성 행동에 대한 생체마커로서 기능할 수 있다. 한 측면에서, 생체마커로서 5'-HTTLPR 및 rs1042173의 사용은 물질이 개체에 의해 소비되었는지 및 얼마나 많이 소비되었는지 또는 개체가 습관성 행동을 보였는지 및 얼마나 많이 보였는지를 결정하기 위한 수단 또는 시험을 제공할 수 있다.
단독으로 또는 서로 조합되거나, 또는 세로토닌계 내의 임의의 다른 다형성과 조합된 5'-HTTLPR 및 rs1042173 다형성, 또는 그들의 관련 miRNA, mRNA, ncRNA, 또는 단백질 발현, 수준, 또는 기능의 상태 또는 다른 생화학적 생성물 또는 화학적 연관성 자체가 물질 사용, 남용, 오용, 의존증, 또는 임의의 습관성 행동에 대한 생체마커로서 기능할 수 있다. 한 측면에서, 생체마커로서 5'-HTTLPR 및 rs1042173의 사용은 물질이 개체에 의해 소비되었는지 및 얼마나 많이 소비되었는지 또는 개체가 습관성 행동을 보였는지 및 얼마나 많이 보였는지를 결정하기 위한 수단 또는 시험을 제공할 수 있다.
한 측면에서, 세로토닌계의 구조적, 기능적, 분자적, 또는 생화학적 효과를 조정, 조절 또는 변경하기 위해 직접 또는 간접적으로 임의의 용량 또는 투여형으로 임의의 물질 또는 약물 또는 화학적 엔티티를 제공하는 것은 알콜 사용, 남용, 또는 의존증, 물질 사용, 남용, 또는 의존증, 또는 임의의 습관성 행동을 호전, 개선, 치료하거나 이로부터의 회복을 돕기 위해 단독으로 또는 조합되어 임의의 유전적 다형성에 대한 치료 효과의 반응을 예측하기 위해 사용될 수 있다.
또다른 측면에서, 세로토닌계 내의 단독으로 또는 조합된 임의의 다형성의 구조적, 기능적, 분자적, 또는 생화학적 효과를 조정, 조절 또는 변경하기 위해 직접 또는 간접적으로 임의의 용량 또는 투여형으로 임의의 5-HT-3 길항제 (온단세트론 포함)를 제공하는 것은 알콜 사용, 남용, 또는 의존증 또는 물질 사용, 남용, 또는 의존증을 호전, 개선, 치료하거나 이로부터의 회복을 도울 수 있다.
본 발명은 세로토닌계 내의 다형성을 확인하기 위해 유전자 스크리닝이 사용되거나 또는 그들의 관련 miRNA, mRNA, ncRNA, 또는 단백질 발현, 수준, 또는 기능의 상태, 또는 다른 생화학적 생성물 또는 화학적 연관성이 알콜 소비에 대한 생체마커로서 기능할 수 있는 방법을 추가로 포함한다. 상기 생체마커 (혈액 시험 포함)는 알콜이 개체에 의해 소비되었는지 및 얼마나 많이 소비되었는지를 결정하기 위한 수단 또는 시험을 제공하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 세로토닌계 내의 다형성을 확인하기 위해 유전자 스크리닝이 사용되거나 또는 그들의 관련 miRNA, mRNA, ncRNA, 또는 단백질 발현, 수준, 또는 기능의 상태, 또는 다른 생화학적 생성물 또는 화학적 연관성이 알콜 사용, 오용, 남용, 또는 의존증의 진단을 결정, 평가 또는 지지하기 위한 생체마커로서 기능할 수 있는 방법을 추가로 포함한다.
본 발명은 세로토닌계 내의 다형성을 확인하기 위해 유전자 스크리닝이 사용되거나 또는 그들의 관련 miRNA, mRNA, ncRNA, 또는 단백질 발현, 수준, 또는 기능의 상태, 또는 다른 생화학적 생성물 또는 화학적 연관성이 임의의 물질 소비 또는 남용- 또는 의존증-형성능이 있는 임의의 물질에 대한 생체마커로서 기능할 수 있는 방법을 추가로 포함한다. 상기 생체마커 (혈액 시험 포함)는 임의의 물질 (중독성 물질 포함)이 개체에 의해 소비되었는지 및 얼마나 많이 소비되었는지 또는 개체가 습관성 행동을 보였는지 및 얼마나 많이 보였는지를 결정하기 위한 수단 또는 시험을 제공하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 세로토닌계 내의 다형성을 확인하기 위해 유전자 스크리닝이 사용되거나 또는 그들의 관련 miRNA, mRNA, ncRNA, 또는 단백질 발현, 수준, 또는 기능의 상태, 또는 다른 생화학적 생성물 또는 화학적 연관성이 물질 사용, 오용, 남용, 또는 의존증 또는 임의의 습관성 행동의 진단을 결정, 평가 또는 지지하기 위한 생체마커로서 기능할 수 있는 방법을 추가로 포함한다.
본 발명은 세로토닌계 내의 다형성을 확인하기 위해 유전자 스크리닝이 사용되거나 또는 알콜 또는 임의의 다른 물질을 사용, 남용, 오용하거나, 또는 이에 의존성이거나 습관성 행동을 보이는 개체를 확인하기 위해서 그들의 관련 miRNA, mRNA, ncRNA, 또는 단백질 발현, 수준, 또는 기능의 상태, 또는 다른 생화학적 생성물 또는 화학적 연관성이 치료법을 확인하기 위한 기초가 될 수 있는 방법을 추가로 포함한다. 상기 시험 (혈액 시험 포함)은 임의의 치료 (즉, 약물학적, 행동, 유전자, 생화학적, 또는 임의의 다른 조합)에 반응하는 개체를 결정할 것으로 예상될 수 있다.
본 발명은 세로토닌계 내의 다형성을 확인하기 위해 유전자 스크리닝이 사용되거나 또는 임의의 물질을 사용, 남용, 오용하거나, 또는 이에 의존성이거나 또는 습관성 행동을 보이는 개체를 확인하기 위해서 그들의 관련 miRNA, mRNA, ncRNA, 또는 단백질 발현, 수준, 또는 기능의 상태, 또는 다른 생화학적 생성물 또는 화학적 연관성이 이상 반응 또는 부작용을 확인하거나 또는 임의의 용량, 투여형, 또는 치료 계획에서 임의의 치료 (즉, 약물학적, 행동, 유전자, 생화학적, 또는 임의의 다른 조합)를 최적화하기 위한 기초가 될 수 있는 방법을 추가로 포함한다. 상기 시험은 치료에 반응하지 않거나 임의의 치료 (즉, 약물학적, 행동, 유전자, 생화학적, 또는 임의의 다른 조합)의 성공을 최적화하기 위한 추가의 수단을 필요로 하는 개체를 결정할 것으로 예상될 수 있다.
본 발명은 세로토닌계 내의 다형성을 확인하기 위해 유전자 스크리닝이 사용되거나 또는 알콜 또는 임의의 다른 물질을 사용, 남용, 오용하거나, 또는 이에 의존성이거나 또는 습관성 행동 (비만, 도박, 또는 컴퓨터 또는 전자매체 중독을 포함하고 이로 제한되지 않음)을 보이는 개체를 확인하기 위해서 그들의 관련 miRNA, mRNA, ncRNA, 또는 단백질 발현, 수준, 또는 기능의 상태, 또는 다른 생화학적 생성물 또는 화학적 연관성이 이상 반응 또는 부작용을 확인하거나 또는 임의의 용량 또는 투여형에서 임의의 5-HT-3 길항제 (온단세트론 포함)를 사용한 치료를 최적화하기 위한 기초가 될 수 있는 방법을 추가로 포함한다. 상기 시험은 임의의 5-HT-3 길항제 (온단세트론 포함)를 사용한 치료에 반응하는 개체를 결정할 것으로 예상될 수 있다.
본 발명은 5'-HTTLPR 및 rs1042173 다형성을 확인하기 위해 유전자 스크리닝이 사용되거나 또는 알콜 또는 임의의 다른 물질을 사용, 남용, 오용하거나, 또는 이에 의존성이거나 또는 습관성 행동을 보이는 개체를 확인하기 위해서 단독으로 또는 임의의 조합으로 그들의 관련 miRNA, mRNA, 또는 단백질 발현, 수준, 또는 기능의 상태, 또는 다른 생화학적 생성물 또는 화학적 연관성이 이상 반응 또는 부작용을 확인하거나 또는 임의의 용량 또는 투여형에서 임의의 5-HT-3 길항제 (온단세트론 포함)를 사용한 치료를 최적화하기 위한 기초가 될 수 있는 방법을 추가로 포함한다. 상기 시험 (혈액 시험 포함)은 5-HT-3 길항제 (온단세트론 포함)를 사용한 치료에 반응하지 않거나 임의의 5-HT-3 길항제 (온단세트론 포함)를 사용한 치료의 성공을 최적화하기 위한 추가의 수단을 필요로 하는 개체를 결정할 것으로 예상될 수 있다.
본 발명은 5'-HTTLPR 및 rs1042173 다형성을 확인하기 위해 유전자 스크리닝이 사용되거나 또는 알콜 또는 임의의 다른 물질을 사용, 남용, 오용하거나, 또는 이에 의존성이거나 또는 습관성 행동 (비만, 도박, 또는 컴퓨터 또는 전자매체 중독을 포함하고 이로 제한되지 않음)을 보이는 개체를 확인하기 위해서 단독으로 또는 임의의 조합으로 그들의 관련 miRNA, mRNA, 또는 단백질 발현, 수준, 또는 기능의 상태, 또는 다른 생화학적 생성물 또는 화학적 연관성이 임의의 용량 또는 투여형에서 임의의 5-HT-3 길항제 (온단세트론 포함)를 사용한 치료에 반응하는 대상을 확인하기 위한 기초가 될 수 있는 방법을 추가로 포함한다. 상기 시험 (혈액 시험 포함)은 5-HT-3 길항제 (온단세트론 포함)를 사용한 치료에 반응하는 개체를 결정할 것으로 예상될 수 있다. 상기 발병한 개체는 유전자 스크리닝에 의해 확인된 후, 온단세트론을 투여할 수 있다.
본 발명은 5'-HTTLPR 및 rs1042173 다형성을 확인하기 위해 유전자 스크리닝이 사용되거나 또는 알콜을 사용, 남용, 오용하거나, 또는 이에 의존성인 개체를 확인하기 위해서 단독으로 또는 임의의 조합으로 그들의 관련 miRNA, mRNA, 또는 단백질 발현, 수준, 또는 기능의 상태, 또는 다른 생화학적 생성물 또는 화학적 연관성이 임의의 용량 또는 투여형에서 임의의 5-HT-3 길항제 (온단세트론 포함)를 사용한 치료에 반응하는 대상을 확인하기 위한 기초가 될 수 있는 방법을 추가로 포함한다. 상기 시험 (혈액 시험 포함)은 5-HT-3 길항제 (온단세트론 포함)를 사용한 치료에 반응하는 알콜 사용, 남용, 또는 의존증 질환이 있는 개체를 결정할 것으로 예상될 수 있다. 상기 개체는 유전자 스크리닝에 의해 확인된 후, 온단세트론을 투여할 수 있다.
본 발명은 세로토닌계 내의 임의의 다형성을 확인하기 위해 유전자 스크리닝이 사용되거나 또는 알콜 또는 임의의 다른 물질을 사용, 남용, 오용하거나, 또는 이에 의존성이거나 또는 습관성 행동 (비만, 도박, 또는 컴퓨터 또는 전자매체 중독을 포함하고 이로 제한되지 않음)을 보이는 개체를 확인하기 위해서 단독으로 또는 임의의 조합으로 그들의 관련 miRNA, mRNA, ncRNA, 또는 단백질 발현, 수준, 또는 기능의 상태, 또는 다른 생화학적 생성물 또는 화학적 연관성이 임의의 용량 또는 투여형에서 임의의 세로토닌성 물질, 화합물, 또는 약물을 사용한 치료에 반응하는 개체를 확인하기 위한 기초가 될 수 있는 방법을 추가로 포함한다. 상기 시험 (혈액 시험 포함)은 임의의 세로토닌성 물질, 화합물, 또는 약물을 사용한 임의의 중독성 행동의 치료에 반응하는 개체를 결정할 것으로 예상될 수 있다.
본 발명은 5'-HTTLPR 및 rs1042173 다형성을 확인하기 위해 유전자 스크리닝이 사용되거나 또는 알콜 또는 임의의 다른 물질을 사용, 남용, 오용하거나, 또는 이에 의존성이거나 또는 습관성 행동 (비만, 도박, 또는 컴퓨터 또는 전자매체 중독을 포함하고 이로 제한되지 않음)을 보이는 개체를 확인하기 위해서 단독으로 또는 임의의 조합으로 그들의 관련 miRNA, mRNA, 또는 단백질 발현, 수준, 또는 기능의 상태, 또는 다른 생화학적 생성물 또는 화학적 연관성이 이상 반응 또는 부작용에 감수성인 개체를 확인하거나 임의의 용량 또는 투여형에서 임의의 세로토닌성 물질, 화합물, 또는 약물을 사용한 치료를 최적화하기 위한 기초가 될 수 있는 방법을 추가로 포함한다. 상기 시험 (혈액 시험 포함)은 세로토닌성 물질, 화합물, 또는 약물을 사용한 치료에 반응하지 않거나 또는 임의의 세로토닌성 물질, 화합물, 또는 약물을 사용한 치료의 성공을 최적화하기 위한 추가의 수단을 필요로 하는 개체를 결정할 것으로 예상될 수 있다.
본 발명은 5'-HTTLPR 및 rs1042173 다형성, 또는 동시-조정 신경전달물질 시스템 (즉, 도파민, GABA, 글루타메이트, 아편유사제, 및 카나비노이드)의 임의의 다른 다형성을 확인하기 위해 유전자 스크리닝이 사용되거나 또는 알콜을 사용, 남용, 오용하거나, 또는 이에 의존성인 개체를 확인하기 위해서 단독으로 또는 임의의 조합으로 그들의 관련 miRNA, mRNA, ncRNA, 또는 단백질 발현, 수준, 또는 기능의 상태, 또는 다른 생화학적 생성물 또는 화학적 연관성이 임의의 용량 또는 투여형에서 동시-조정 신경전달물질 시스템에 영향을 주는 임의의 약물 (토피라메이트, 바클로펜, 가바펜틴, 날트렉손, 날메펜, 및 리모나반트를 포함하고 이로 제한되지 않음)과 조합된 임의의 5-HT-3 길항제 (온단세트론 포함)를 사용한 치료에 반응하는 개체를 확인하기 위한 기초가 될 수 있는 방법을 추가로 포함한다. 상기 시험 (혈액 시험 포함)은 5-HT-3 길항제 (온단세트론 포함) 및 임의의 상기 동시-조정제 또는 약물을 사용한 임의의 중독성 행동의 치료에 반응하는 알콜 사용, 남용, 또는 의존증 질환이 있는 개체를 결정할 것으로 예상될 수 있다. 이어서, 상기 유전자 스크리닝에 의해 확인된 이들 다형성을 갖는 알콜 사용, 남용, 또는 의존증이 있는 개체에게 온단세트론 및 동시-조정 의약 또는 약물을 투여할 수 있고, 이들 조합물은 효과적일 것으로 예상될 것이다.
본 발명은 5'-HTTLPR 및 rs1042173 다형성, 또는 동시-조정 신경전달물질 시스템 (즉, 도파민, GABA, 글루타메이트, 아편유사제, 및 카나비노이드)의 임의의 다른 다형성을 확인하기 위해 유전자 스크리닝이 사용되거나 또는 알콜을 사용, 남용, 오용하거나, 또는 이에 의존성인 개체를 확인하기 위해서 단독으로 또는 임의의 조합으로 그들의 관련 miRNA, mRNA, ncRNA, 또는 단백질 발현, 수준, 또는 기능의 상태, 또는 다른 생화학적 생성물 또는 화학적 연관성이 이상 반응에 감수성이거나 임의의 용량 또는 투여형에서 동시-조정 신경전달물질 시스템에 영향을 주는 임의의 약물 (토피라메이트, 바클로펜, 가바펜틴, 날트렉손, 날메펜, 및 리모나반트를 포함하고 이로 제한되지 않음)과 조합된 임의의 5-HT-3 길항제 (온단세트론 포함)를 사용한 치료에 반응을 보이지 않는 개체를 확인하기 위한 기초가 될 수 있는 방법을 추가로 포함한다. 상기 시험 (혈액 시험 포함)은 5-HT-3 길항제 (온단세트론 포함) + 임의의 상기 동시-조정제 또는 약물을 사용한 치료에 반응하지 않거나 상기 화합물에 대해 치료를 최적화하기 위한 추가의 수단을 필요로 하는 개체를 결정할 것으로 예상될 수 있다. 상기 유전자 스크리닝에 의해 확인된 상기 다형성을 갖는, 물질 사용, 남용, 의존증 또는 임의의 습관성 행동을 보이는 개체는 조합 치료의 제공 또는 그 치료를 최적화하기 위한 추가의 수단의 제공으로부터 스크리닝될 수 있다.
본 발명은 5'-HTTLPR 및 rs1042173 다형성, 또는 동시-조정 신경전달물질 시스템 (즉, 도파민, GABA, 글루타메이트, 아편유사제, 및 카나비노이드) 내의 임의의 다른 다형성을 확인하기 위해 유전자 스크리닝이 사용되거나 또는 단독으로 또는 임의의 조합으로 그들의 관련 miRNA, mRNA, ncRNA, 또는 단백질 발현, 수준, 또는 기능의 상태, 또는 다른 생화학적 생성물 또는 화학적 연관성이 알콜의 소비 수준 또는 알콜 사용, 남용, 오용, 또는 의존증의 진단을 결정, 확인 또는 평가하기 위한 생체마커 (혈액 시험 포함)를 생산하기 위해 사용되는 방법을 추가로 포함한다.
본 발명은 5'-HTTLPR 및 rs1042173 다형성, 또는 동시-조정 신경전달물질 시스템 (즉, 도파민, GABA, 글루타메이트, 아편유사제, 및 카나비노이드) 내의 임의의 다른 다형성을 확인하기 위해 유전자 스크리닝이 사용되거나 또는 단독으로 또는 임의의 조합으로 그들의 관련 miRNA, mRNA, ncRNA, 또는 단백질 발현, 수준, 또는 기능의 상태, 또는 다른 생화학적 생성물 또는 화학적 연관성이 물질의 소비 수준 또는 물질 사용, 남용, 오용, 또는 의존증 또는 습관성 행동의 진단을 결정, 확인 또는 평가하기 위한 생체마커 (혈액 시험 포함)를 생산하기 위해 사용되는 방법을 추가로 포함한다.
본 발명은 5'-HTTLPR 및 rs1042173 다형성, 또는 동시-조정 신경전달물질 시스템 (즉, 도파민, GABA, 글루타메이트, 아편유사제, 및 카나비노이드)의 임의의 다른 다형성을 확인하기 위해 유전자 스크리닝이 사용되거나 또는 물질 사용, 남용, 오용, 또는 의존증 또는 임의의 습관성 행동을 보이는 개체를 확인하기 위해서 단독으로 또는 임의의 조합으로 그들의 관련 miRNA, mRNA, ncRNA, 또는 단백질 발현, 수준, 또는 기능의 상태, 또는 다른 생화학적 생성물 또는 화학적 연관성이 임의의 용량 또는 투여형에서 상기 동시-조정 신경전달물질 시스템에 영향을 주는 임의의 약물 (토피라메이트, 바클로펜, 가바펜틴, 날트렉손, 날메펜, 및 리모나반트를 포함하고 이로 제한되지 않음)과 조합된 임의의 5-HT-3 길항제 (온단세트론 포함)를 사용한 치료에 반응하는 개체를 확인하기 위한 기초가 될 수 있는 방법을 추가로 포함한다. 상기 시험 (혈액 시험 포함)은 5-HT-3 길항제 (온단세트론 포함) 및 임의의 상기 동시-조정제 또는 약물을 사용한 치료에 반응하는 물질 사용, 오용, 남용, 또는 의존증 또는 임의의 습관성 질환이 있는 개체를 결정할 것으로 예상될 수 있다. 이어서, 상기 유전자 스크리닝에 의해 확인된 이들 다형성을 갖는 물질 사용, 남용, 또는 의존증 또는 임의의 습관성 행동을 보이는 개체에게 온단세트론 및 동시-조정 의약 또는 약물을 투여할 수 있고, 이들 조합물은 효과적일 것으로 예상될 것이다.
본 발명은 5'-HTTLPR 및 rs1042173 다형성, 또는 동시-조정 신경전달물질 시스템 (즉, 도파민, GABA, 글루타메이트, 아편유사제, 및 카나비노이드)의 임의의 다른 다형성을 확인하기 위해 유전자 스크리닝이 사용되거나 또는 물질 사용, 남용, 오용, 또는 의존증 또는 임의의 습관성 행동을 보이는 개체를 확인하기 위해서 단독으로 또는 임의의 조합으로 그들의 관련 miRNA, mRNA, ncRNA, 또는 단백질 발현, 수준, 또는 기능의 상태, 또는 다른 생화학적 생성물 또는 화학적 연관성이 이상 반응 또는 부작용에 감수성이거나 임의의 용량 또는 투여형에서 동시-조정 신경전달물질 시스템에 영향을 주는 임의의 약물 (토피라메이트, 바클로펜, 가바펜틴, 날트렉손, 날메펜, 및 리모나반트를 포함하고 이로 제한되지 않음)과 조합된 임의의 5-HT-3 길항제 (온단세트론 포함)를 사용한 치료에 반응을 보이지 않는 개체를 확인하기 위한 기초가 될 수 있는 방법을 추가로 포함한다. 상기 시험 (혈액 시험 포함)은 5-HT-3 길항제 (온단세트론 포함) 및 임의의 상기 동시-조정제 또는 약물을 사용한 치료에 반응하지 않는 물질 사용, 오용, 남용, 또는 의존증 또는 임의의 습관성 질환이 있거나 치료를 최적화하기 위한 추가의 수단을 필요로 하는 개체를 결정할 것으로 예상될 수 있다. 이어서, 상기 유전자 스크리닝에 의해 확인된 이들 다형성을 갖는 물질 사용, 남용, 또는 의존증 또는 임의의 습관성 행동을 보이는 개체는 조합 치료의 제공 또는 그 치료를 최적화하기 위한 추가의 수단의 제공으로부터 스크리닝될 수 있다.
본 발명은 온단세트론 및 다른 약물의 사용을 포함한다. 한 측면에서, 약물의 조합물이 사용된다. 본 발명은 중독성 및 강박성 질병 및 질환, 특정 알콜-관련 질병 및 질환을 치료하기 위해 약물 또는 화합물의 조합물의 사용을 포함한다. 본 발명은 정신사회적 관리 계획, 최면 및 침술과 같은 보조 치료 및 요법의 사용을 추가로 포함한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 유효량의 온단세트론, 토피라메이트 및/또는 날트렉손을 포함하는 제약 조성물을 사용하여, 알콜-관련 질병 및 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
투여되는 활성 화합물(들)의 투여량은 치료되는 병태, 특정 화합물, 및 다른 임상 인자, 예를 들어 치료되는 대상의 연령, 성별, 체중 및 건강, 화합물(들)의 투여 경로, 및 투여되는 조성물의 종류 (정제, 겔 캡 (gel cap), 캡슐, 용액, 현탁액, 흡입기, 에어로졸, 엘릭시르, 로젠지 (lozenge), 주사, 패치, 연고, 크림 등)에 따라 결정될 것이다. 본 발명은 인간 및 수의과 용도 모두에 대해 이용성이 있음을 이해해야 한다.
예를 들어, 인간에 대한 경구 투여에 관한 한 실시태양에서, 약 0.1 내지 300 mg/kg/일, 또는 약 0.5 내지 50 mg/kg/일, 또는 약 1 내지 10 mg/kg/일의 투여량이 일반적으로 충분하지만, 치료되는 질환, 치료의 길이, 대상의 연령, 성별, 체중 및/또는 건강 등과 같은 인자에 따라 변할 것이다. 약물은 사용되는 모든 약물을 함유하는 제형으로 투여될 수 있거나, 약물은 따로 투여될 수 있다. 일부 경우에, 다수 용량/투여의 시간이 요구되거나 유용할 것으로 예상된다. 본 발명은 치료 시간의 길이를 변화시키는 것을 추가로 제공한다.
토피라메이트는 본원에서 조합 약물 요법에서 유용한 약물로서 개시된다. 한 실시태양에서, 토피라메이트는 약 15 mg/일 내지 약 2500 mg/일 범위의 투여량으로 제공된다. 한 측면에서, 토피라메이트는 약 25 mg/일 내지 약 1000 mg/일의 투여량으로 투여된다. 또다른 측면에서, 토피라메이트는 약 50 mg/일 내지 약 500 mg/일의 투여량으로 투여된다. 한 측면에서, 토피라메이트는 약 400 mg/일의 투여량으로 투여된다. 또다른 측면에서, 토피라메이트는 400 mg/일의 투여량으로 투여된다. 추가의 측면에서, 토피라메이트는 약 300 mg/일의 투여량으로 투여된다. 다른 추가의 측면에서 토피라메이트는 약 275 mg/일의 투여량으로 투여된다. 한 측면에서, 토피라메이트는 약 1 mg/일의 용량으로 투여된다. 한 측면에서, 약 300 mg/일까지 투여된다.
한 실시태양에서, 토피라메이트는 약 1 mg/kg의 용량으로 제공된다. 한 측면에서, 토피라메이트는 약 10 mg/kg의 용량으로 제공된다. 한 측면에서, 토피라메이트는 약 100 mg/kg의 용량으로 제공된다. 한 실시태양에서, 토피라메이트는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일의 투여량으로 투여된다.
토피라메이트 (C12H21NO8S; IUPAC 명칭: 2,3:4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-베타-D-프룩토피라노스 술파메이트; CAS 등록 번호 97240-79-4)는 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00005
향정신성 약물의 중요한 측면은 체중 증가를 일으키는 것이다. 체중 증가에서 이들 증가는 비정상적인 당, 지방 및 탄수화물 대사를 포함한 광범한 대사 문제를 유도할 수 있다. 토피라메이트는 체중 감소를 일으키고 내분비 기능을 개선할 수 있으므로, 토피라메이트가 그와 함께 조합되는 다른 향정신성 약물뿐만 아니라, 알콜 및 임의의 다른 남용성 약물에 의해 유발된 체중 증가를 개선하기 위해 사용될 수 있음이 본원에서 제안되었다.
토피라메이트의 중요한 이상 반응은 인지 장애이다. 일반적인 집단에서, 이는 토피라메이트를 복용하는 개체의 2.4%에서 보고된다 (Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development. Investigator's Brochure: Topiramate (RWJ-17021-000), 10th ed.; December 2005). 물질 남용 분야에서, 인지 장애의 발생률은 약 18.7%이다 (Johnson BA, Ait-Daoud N, Bowden CL et al. Oral topiramate for treatment of alcohol dependence: a randomized controlled trial. Lancet 2003, 361: 1677-1685). 토피라메이트-연관된 인지 효과는 그의 항-글루타민성 특성 때문이다. 따라서, 온단세트론 (세로토닌-3 수용체 길항제)가 이들 인지 장애의 불평을 완화할 것인지는 명백하지 않다. 온단세트론은 아마도 토피라메이트-연관된 인지 장애를 개선하는 것으로 보이는 GABA계와의 상호작용을 통해 콜린성 효과를 갖는 것으로 나타난다. 따라서, 상기 삼중 조합에 의해 보고된 인지 장애의 비율은 토피라메이트 자체에 대한 것보다 더 작을 것임이 예상될 것이다.
온단세트론은 단독으로 또는 조합 약물 요법의 일부로서 유용한 약물로서 본원에서 개시된다. 온단세트론은 5-HT3 수용체 길항제이고, SSRI에 기능상 반대 효과를 갖고 5-HT3 수용체에서 세로토닌 작용효과를 억제한다. 조합 요법의 하나의 화합물로서 사용될 때 온단세트론을 투여하기 위한 투여량 및 치료 계획은 함께 투여되는 다른 약물(들)에 기초하여, 또는 대상의 연령, 성별, 건강 및 체중과 같은 다른 기준에 기초하여 변할 수 있다. 따라서 본 발명은 변하는 용량, 예를 들어 약 0.01 ㎍/kg, 약 0.1 ㎍/kg, 약 1.0 ㎍/kg, 약 5.0 ㎍/kg, 약 10.0 ㎍/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 5.0 mg/kg, 및 약 10.0 mg/kg으로 온단세트론의 사용을 제공한다. 다른 실시태양에서, 온단세트론은 적용당 약 0.01 ㎍/kg 내지 약 100 ㎍/kg의 투여량으로 투여된다. 한 측면에서, 온단세트론은 적용당 약 0.1 ㎍/kg 내지 약 10.0 ㎍/kg의 투여량으로 투여된다. 또다른 측면에서, 온단세트론은 적용당 약 1.0 ㎍/kg 내지 약 5.0 ㎍/kg의 투여량으로 투여된다. 추가의 측면에서, 온단세트론은 적용당 약 4.0 ㎍/kg의 투여량으로 투여된다. 또다른 측면에서, 온단세트론은 적용당 약 3.0 ㎍/kg의 투여량으로 투여된다. 한 측면에서, 온단세트론은 약 4 ㎍/kg의 용량의 투여량으로 1일 2회 투여된다 (약 50 kg 내지 150 kg의 체중에 대해 약 0.25 내지 0.6 mg 1일 2회).
온단세트론 (C18H19N3O; CAS 등록 번호 99614-02-5; IUPAC 명칭: 9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-1,2,3,9-테트라히드로카르바졸-4-온)은 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00006
본 발명은 본원에 개시된 약물 조합 요법의 일부로서 날트렉손과 같은 다른 약물의 사용을 추가로 제공한다. 한 실시태양에서, 날트렉손은 약 10 mg/일의 용량으로 투여된다. 한 측면에서, 날트렉손은 약 50 mg/일의 투여량으로 투여된다. 한 측면에서, 날트렉손은 약 100 mg/일의 투여량으로 투여된다. 한 측면에서, 날트렉손은 적용당 약 1 mg 내지 약 300 mg의 투여량으로 투여된다. 또다른 측면에서, 날트렉손은 적용당 약 10 mg 내지 약 50 mg의 투여량으로 투여된다. 본 발명의 추가의 측면에서, 날트렉손은 적용당 약 25 mg의 투여량으로 투여된다. 한 실시태양에서, 날트렉손은 적어도 1개월에 1회 투여된다. 추가의 실시태양에서, 날트렉손은 1개월에 1회 투여된다. 한 실시태양에서, 날트렉손은 적어도 1주 1회 투여된다. 다른 실시태양에서, 날트렉손은 적어도 1일 1회 투여된다. 추가의 실시태양에서, 날트렉손은 적어도 1일 2회 투여된다. 한 측면에서, 날트렉손은 1일 2회 투여된다.
날트렉손 (C20H23NO4; 17-(시클로프로필메틸)-4,5a-에폭시-3,14-디히드록시모르피난-6-온 염산염; CAS 등록 번호 16590-41-3)은 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00007
날트렉손은 또한 그에 대한 순응도를 감소시키는 중요한 이상 반응 (구역 및 구토)을 갖는다. 실제로, 알콜 임상시험에서 개체의 약 15%가 50 mg/일의 날트렉손 용량을 견딜 수 없다. 그로 인해 구역 및 구토의 발생을 감소시키기 위해 날트렉손을 서서히 방출하는 데포 (depot) 제형이 개발되었다. 그럼에도 불구하고, 이들 데포 제형(들)은 경구형의 의약에 대해 유사한 순응률을 갖는 것으로 보인다. 중요하게는, 온단세트론은 장 운동성을 느리게 함으로써 구역을 감소시키고 구토를 감소시킨다. 따라서, 온단세트론을 날트렉손에 첨가한 조합물이 날트렉손에 의해 유발된 구역 및 구토를 감소시킬 것이다. 이는 보다 많은 사람들이 증가된 순응으로 인해 치료를 견딜 수 있을 것이고, 치료 반응을 개선하기 위해 50 mg/일의 일반적으로 투여되는 날트렉손 용량보다 고용량이 제공될 수 있기 때문에 중요한 치료적 진보이다.
한 실시태양에서, 치료되는 알콜-관련 질병 또는 질환은 조발형 알콜중독, 지발형 알콜중독, 망상이 있는 알콜-유도된 정신 질환, 알콜 남용, 과음, 폭음, 문제 음주, 알콜 중독, 알콜 금단증, 알콜 중독 섬망, 알콜 금단 섬망, 알콜-유도된 지속형 치매, 알콜-유도된 지속형 기억상실 장애, 알콜 의존증, 환각이 있는 알콜-유도된 정신 질환, 알콜-유도된 기분 장애, 알콜-유도된 또는 연관된 양극성 장애, 알콜-유도된 또는 연관된 외상후 스트레스 장애, 알콜-유도된 불안 장애, 알콜-유도된 성기능 장애, 알콜-유도된 수면 장애, 알콜-유도된 또는 연관된 도박 질환, 알콜-유도된 또는 연관된 성 장애, 따로 분류되지 않는 알콜-관련 질환, 알콜 중독, 및 알콜 금단증을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 한 측면에서, 알콜-관련 질병 또는 질환은 조발형 알콜중독이다. 또다른 측면에서, 알콜-관련 질병 또는 질환은 지발형 알콜중독이다.
한 실시태양에서, 본 발명은 치료 전의 알콜 소비의 빈도에 비해 알콜 소비의 빈도를 감소시키기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 당업자는 빈도가 대상에 의한 이전의 소비에 비해 또는 치료를 받지 않은 대조 대상에 의한 소비에 비해 비교될 수 있음을 알 것이다. 한 측면에서, 알콜 소비의 종류는 폭음이다. 또다른 측면에서, 이는 과음이다.
한 실시태양에서, 본 발명은 치료 전에 소비된 알콜의 양에 비해 또는 치료를 받지 않은 대조 대상에 의한 알콜 소비에 비해 대상에서 소비된 알콜의 양을 감소시키기 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
당업자는 일부 경우에 중독성 질환에 대해 치료되는 대상이 반드시 의존성이 아님을 알 것이다. 그러한 대상은 예를 들어 알콜을 남용하거나, 폭음하거나, 과음하거나, 문제 음주자이거나, 과다 약물 사용자인 대상을 포함한다. 본 발명은 비-의존증 대상에서 이들 행동을 치료 또는 예방하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
본 발명의 한 실시태양에서, 본 발명은 치료를 받지 않은 대조 대상에 비해 알콜 소비와 연관된 신체적 또는 심리적 후유증을 개선하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 치료를 받지 않은 대조 대상에 비해 대상의 금주율을 증가시키기 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 치료 전의 알콜 소비의 수준에 비해 또는 치료를 받지 않은 대조 대상에 의한 알콜 소비의 수준에 비해 대상에서 알콜 소비의 평균 수준을 감소시키기 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 치료 전의 대상에 의한 알콜 소비에 비해 및 치료를 받지 않은 대조 대상에 비해 알콜 소비를 감소시키기 위한 및 금주를 증가시키기 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 조발형 알콜중독에 대한 소인이 있는 대상을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 지발형 알콜중독에 대한 소인이 있는 대상을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
당업자는 알콜-관련 질병 또는 질환에 걸린 대상을 특성 결정할 수 있는 알콜 소비의 다수의 파라미터 또는 특징이 존재함을 알 것이다. 조합 요법이 하나 초과의 파라미터를 치료하는데 효과적일 수 있고, 치료의 유효성을 분석하기 위해 다수의 방식이 존재함이 또한 이해될 것이다. 알콜 소비 또는 알콜 소비의 빈도를 측정할 때 분석된 파라미터는 폭음일, 폭음일의 수, 평균 음주일, 1일당 음주의 수, 금주일, 주어진 기간에 걸쳐 개체가 폭음하지 않거나 금주한 수, 및 갈망을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 주관적 및 객관적 수단 모두가 치료의 유효성을 분석하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 대상은 보고에 대해 확립된 지침 및 절차에 따라 자가-보고할 수 있다. 절차는 치료의 전, 동안 및 후에 다양한 시간에 수행할 수 있다. 추가로, 알콜 소비를 측정하기 위한 분석이 이용가능하다. 이들 분석은 호흡 알콜 측정기 판독치, 혈청 CDT 및 GGT 수준을 측정하는 것, 및 5-HTOL 소변 수준을 측정하는 것을 포함한다.
일부 실시태양에서, 제1 화합물 및 제2 화합물은 거의 동시에 투여된다. 다른 실시태양에서, 제1 화합물은 제2 화합물 전에 투여된다. 또 다른 실시태양에서, 제1 화합물은 제2 화합물 후에 투여된다. 3개 이상의 화합물이 투여될 때, 당업자는 3개 이상의 화합물이 동시에 또는 가변적인 순서로 투여될 수 있음을 알 것이다.
본원에 개시된 특정 실시태양에서, 개체에게 중독-관련 질병 또는 질환 또는 충동 조절-관련 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위해 2개 이상의 화합물의 조합물을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 일부 이들 실시태양에서, 각각의 화합물은 별개의 화학적 엔티티이다. 그러나, 다른 실시태양에서, 적어도 2개의 화합물은 적어도 2개의 상이한 화합물이 동일한 분자의 별개의 부분을 형성하도록 화학적 연결, 예를 들어 공유 결합에 의해 함께 연결될 수 있다. 한 측면에서, 화학적 연결은 신체 내에 도입된 후에 연결이 예를 들어 효소 작용, 산 가수분해, 염기 가수분해 등에 의해 파괴된 후, 2개의 별개의 화합물이 형성되도록 선택된다.
당업계에서 선행 구조-활성 상관관계 (SAR) 연구로부터의 데이타가 어떠한 화합물을 사용할지 및 화합물의 효력 및 선택성이 높게 유지되도록 테터 (tether)를 부착시키기 위해 분자 상의 최적 위치(들)을 결정하기 위해 안내자로서 사용될 수 있다. 테터 또는 링커 모이어티는 생활성 분자를 함께 연결하기 위한 입증된 효용을 갖는 것들로부터 선택된다. 이종2가 치료 분자를 형성하기 위해 상이한 조합으로 함께 부착될 수 있는 대표적인 화합물이 본원에서 개시된다.
과학 문헌에 보고된 링커의 예는 메틸렌 (CH2)n 링커 ([Hussey et al, J. Am. Chem. Soc, 2003, 125:3692-3693]; [Tamiz et al., J. Med. Chem., 2001, 44:1615-1622]), 날트렉사민을 다른 아편유사제에 연결시키기 위해 사용되는 올리고 에틸렌옥시 O(-CH2CH2O-)n 단위, 아편유사제 길항제 및 작용제를 함께 연결시키기 위해 사용되는 화학식 -NH-(COCH2NH)nCOCH2CH2CO--(NHCH2CO)nNH--의 글리신 올리고머 ((a) [Portoghese et al., Life Sci., 1982, 31:1283-1286]. (b) [Portoghese et al., J. Med. Chem., 1986, 29:1855-1861]), 아편유사제 펩티드를 함께 연결시키기 위해 사용되는 친수성 디아민 (Stepinski et al., Internat. J. of Peptide & Protein Res., 1991, 38:588-92), 경질 이중가닥 DNA 스페이서 (spacer) (Paar et al., J. Immunol, 2002, 169:856-864) 및 생분해성 링커 폴리(L-락트산) (Klok et al., Macromolecules, 2002, 35:746-759)을 포함한다. 테터를 화합물에 부착하면 양호한 결합 배향을 달성하는 화합물을 생성할 수 있다. 링커 자체는 생분해성일 수 있거나 아닐 수 있다. 링커는 전구약물 형태를 취하거나, 연결된 약물의 최적 방출 운동학을 위해 조정가능할 수 있다. 링커는 그의 전체 길이에 걸쳐 입체형태적으로 가요성일 수 있거나, 또는 달리 테터의 절편이 입체형태적으로 제한되도록 설계될 수 있다 (Portoghese et al., J. Med. Chem., 1986, 29:1650-1653).
알콜 남용 및 알콜 의존증을 포함하고 이로 제한되지 않는 알콜-관련 질환에 관련하여, 토피라메이트, 온단세트론 및 날트렉손, 및 그의 유사체, 유도체 및 변형체, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 적어도 2개의 화합물을 사용하여 그러한 알콜-관련 질환과 연관된 에탄올 소비를 감소시킬 수 있다. 한 측면에서, 토피라메이트 및 온단세트론이 사용된다. 따라서, 본 발명은 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 토피라메이트, 온단세트론 및 날트렉손, 및 그의 유사체, 유도체 및 변형체 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 적어도 2개의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 에탄올 소비에 기초한 알콜-관련 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다. 추가의 측면에서, 조합 약물요법 치료는 행동 변형 또는 요법과 함께 사용된다.
추가의 종류의 화합물이 중독-관련 질병 및 질환을 추가로 치료하기 위해, 또는 다른 질병 및 질환을 치료하기 위해 투여될 수 있다. 추가의 종류의 화합물은 아드레날린성 약물, 부신피질 스테로이드, 부신피질 억제제, 알도스테론 길항제, 아미노산, 각성제, 진통제, 식욕억제 화합물, 식욕억제제, 항불안제, 항우울제, 항고혈압제, 소염제, 항구토제, 항호중구감소약, 항강박제, 항파킨슨약, 항정신병약, 식욕 억제제, 혈당 조절제, 탄산 탈수효소 억제제, 강심제, 심혈관제, 담즙분비촉진제, 콜린제, 콜린성 작용제, 콜린에스테라제 활성감소제, 인지 보조제, 인지 향상제, 호르몬, 기억 보조제, 정신 수행능력 향상제, 기분 조절제, 신경이완제, 신경보호제, 향정신성 약물, 이완제, 진정-수면제, 흥분제, 갑상선 호르몬, 갑상선 억제제, 갑상선 호르몬 유사작용제 (thyromimetic), 뇌허혈제, 혈관수축제 및 혈관확장제를 포함하고 이로 제한되지 않는다.
한 실시태양에서, 본 발명은 중피질변연 도파민 활성을 감소시키기 위해 유용한 방법 및 조성물을 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 중피질변연 도파민 활성을 조절하기 위해 유용한 방법 및 조성물을 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 글루타메이트 기능을 억제하기 위해 유용한 방법 및 조성물을 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 γ-아미노-부티르산 활성을 용이하게 하기 위해 유용한 방법 및 조성물을 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 γ-아미노-부티르산 활성을 조절하기 위해 유용한 방법 및 조성물을 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물을 전달하기 위한 다수의 방법을 제공한다. 화합물은 예를 들어 또한 정제, 캡슐, 환제, 로젠지, 시럽, 연고, 크림, 엘릭시르, 좌제, 현탁액, 흡입제, 주사 (데포 제제 포함) 및 액체를 포함하고 이로 제한되지 않는 다수의 형식의 제약 조성물로서 제공될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 생물학적 활성 유사체, 상동체, 유도체, 및 변형체를 추가로 포함한다. 그러한 화합물의 제조 방법은 당업계에 공지되어 있다. 한 측면에서, 화합물은 토피라메이트, 날트렉손, 및 온단세트론이다.
알콜-관련 질병 및 질환을 치료 또는 예방하기 위한 본원에서 설명되는 조성물 및 방법은 또한 다른 중독-관련 질병 및 질환, 및 충동 조절 장애를 치료 또는 예방하기 위해 유용하다. 한 측면에서, 조성물 및 방법은 CMDA 뉴런에 대해 간접적인 효과를 도출한다. 상기 효과는 예를 들어, 세로토닌성, 아편제, 글루타메이트, 또는 γ-아미노-부티르산 수용체를 조절함으로써 도출될 수 있다. 한 측면에서, 중독성 질병 및 질환은 섭식 장애, 충동 조절 장애, 니코틴-관련 질환, 메탐페타민-관련 질환, 암페타민-관련 질환, 대마초-관련 질환, 코카인-관련 질환, 환각제 사용 질환, 흡입제-관련 질환, 벤조디아제핀 남용 또는 의존증 관련 질환, 및 아편유사제-관련 질환을 포함한다.
본 발명 내에 포함되는 카테고리 내의 약물의 종류 및 구체적인 약물의 목록을 아래 제공한다.
아드레날린성 약물: 아드레날론; 아미데프린 메실레이트; 아프라클로니딘 염산염; 브리모니딘 타르트레이트; 다피프라졸 염산염; 데테레놀 염산염; 디피베프린; 도파민 염산염; 에페드린 황산염; 에피네프린; 에피네프린 비타르트레이트; 에피네프릴 붕산염; 에스프로퀸 염산염; 에타페드린 염산염; 히드록시암페타민 브롬화수소산염; 레보노르데프린; 메펜터민 황산염; 메타라미놀 비타르트레이트; 메티졸린 염산염; 나파졸린 염산염; 노르에피네프린 비타르트레이트; 옥시도파민; 옥시메타졸린 염산염; 페닐에프린 염산염; 페닐프로판올아민 염산염; 페닐프로판올아민 폴리스티렉스; 프레날테롤 염산염; 프로필헥세드린; 슈도에페드린 염산염; 테트라히드로졸린 염산염; 트라마졸린 염산염; 자일로메타졸린 염산염.
부신피질 스테로이드: 시프로시노니드; 데속시코르티코스테론 아세테이트; 데속시코르티코스테론 피발레이트; 덱사메타손 아세테이트; 플루드로코르티손 아세테이트; 플루목소니드; 히드로코르티손 헤미숙시네이트; 메틸프레드니솔론 헤미숙시네이트; 나플로코트; 프로시노니드; 티모베손 아세테이트; 티프레단.
부신피질 억제제: 아미노글루테치미드; 트릴로스탄.
알콜 억제제: 디술피람.
알도스테론 길항제: 칸레노네이트 칼륨; 칸레논; 디시레논; 멕스레노에이트 칼륨; 프로레노네이트 칼륨; 스피로노락톤.
아미노산: 알라닌; 아스파르트산; 시스테인 염산염; 시스틴; 히스티딘; 이소류신; 류신; 라이신; 라이신 아세테이트; 라이신 염산염; 메티오닌; 페닐알라닌; 프롤린; 세린; 트레오닌; 트립토판; 티로신; 발린.
각성제: 모다피닐.
진통제: 아세트아미노펜; 알펜타닐 염산염; 아미노벤조에이트 칼륨; 아미노벤조에이트 나트륨; 아니독심; 아닐레리딘; 아닐레리딘 염산염; 아닐로팜 염산염; 아니롤락; 안티피린; 아스피린; 베녹사프로펜; 벤지다민 염산염; 비시파딘 염산염; 브리펜타닐 염산염; 브로마돌린 말레에이트; 브롬페낙 나트륨; 부프레놀핀 염산염; 부타세틴; 부틱시레이트; 부톨판올; 부톨판올 타르트레이트; 카르바마제핀; 카르바스피린 칼슘; 카르비펜 염산염; 카르펜타닐 시트레이트; 시프레판돌 숙시네이트; 시라마돌; 시라마돌 염산염; 클로닉세릴; 클로닉신; 코데인; 코데인 인산염; 코데인 황산염; 코노르폰 염산염; 시클라조신; 데속사드롤 염산염; 덱스페메돌락; 데조신; 디플루니살; 디히드로코데인 비타르트레이트; 디메파단; 디피론; 독스피코민 염산염; 드리니덴; 에나돌린 염산염; 에피리졸; 에르고타민 타르트레이트; 에톡사젠 염산염; 에토페나메이트; 유게놀; 페노프로펜; 페노프로펜 칼슘; 펜타닐 시트레이트; 플록타페닌; 플루페니살; 플루닉신; 플루닉신 메글루민; 플루피르틴 말레에이트; 플루프로쿠아존; 플루라돌린 염산염; 플루르비프로펜; 히드로몰폰 염산염; 이부페낙; 인도프로펜; 케타조신; 케토르파놀; 케토롤락 트로메타민; 레티미드 염산염; 레보메타딜 아세테이트; 레보메타딜 아세테이트 염산염; 레보난트라돌 염산염; 레보르파놀 타르트레이트; 로페미졸 염산염; 로펜타닐 옥살레이트; 로르시나돌; 로목시캄; 살리실산마그네슘; 메페남산; 메나비탄 염산염; 메페리딘 염산염; 메프타지놀 염산염; 메타돈 염산염; 메타딜 아세테이트; 메토폴린; 메토트리메프라진; 메트케파미드 아세테이트; 밈반 염산염; 미르펜타닐 염산염; 모리나존; 모르핀 황산염; 목사조신; 나비탄 염산염; 날부핀 염산염; 날멕손 염산염; 나목시레이트; 난트라돌 염산염; 나프록센; 나프록센 나트륨; 나프록솔; 네포팜 염산염; 넥세리딘 염산염; 노르아시메타돌 염산염; 옥펜타닐 염산염; 옥타자미드; 올바닐; 옥세토론 푸마레이트; 옥시코돈; 옥시코돈 염산염; 옥시코돈 테레프탈레이트; 옥시몰폰 염산염; 페메돌락; 펜타몰폰; 펜타조신; 펜타조신 염산염; 펜타조신 락테이트; 페나조피리딘 염산염; 페니라미돌 염산염; 피세나돌 염산염; 피나돌린; 피르페니돈; 피록시캄 올라민; 프라바돌린 말레에이트; 프로디리딘 염산염; 프로파돌 염산염; 프로피란 푸마레이트; 프로폭시펜 염산염; 프로폭시펜 나프실레이트; 프록사졸; 프록사졸 시트레이트; 프록솔판 타르트레이트; 피롤리펜 염산염; 레미펜타닐 염산염; 살코렉스; 살레타미드 말레에이트; 살리실아미드; 살리실레이트 메글루민; 살살레이트; 나트륨 살리실레이트; 스피라돌린 메실레이트; 수펜타닐; 수펜타닐 시트레이트; 탈메타신; 탈니플루메이트; 탈로살레이트; 타자돌렌 숙시네이트; 테부페론; 테트리다민; 티푸락 나트륨; 틸리딘 염산염; 티오피낙; 토나조신 메실레이트; 트라마돌 염산염; 트레펜타닐 염산염; 트롤라민; 베라돌린 염산염; 베릴로팜 염산염; 볼라조신; 조르파놀 메실레이트; 자일라진 염산염; 제나조신 메실레이트; 조메피락 나트륨; 주캡사이신.
식욕억제 화합물: 덱스펜플루라민 포함.
식욕억제제: 아미노렉스; 암페클로랄; 클로르펜터민 염산염; 클로미노렉스; 클로테닌 염산염; 디에틸프로피온 염산염; 펜플루라민 염산염; 페니소렉스; 플루도렉스; 플루미노렉스; 레밤페타민 숙시네이트; 마진돌; 메페노렉스 염산염; 펜메트라진 염산염; 펜터민; 시부트라민 염산염.
항불안제: 아다탄세린 염산염; 알피뎀; 비노스피론 메실레이트; 브레타제닐; 글레만세린; 이프사피론 염산염; 미리세트론 말레에이트; 오시나프론; 온단세트론 염산염; 파나디플론; 판코프리드; 파지나클론; 세라자핀 염산염; 탄도스피론 시트레이트; 잘로스피론 염산염.
항- 대마초제: 리모나반트 및 다른 유용한 약물, 예를 들어 카나비노이드 수용체를 조절하는 약물.
항우울제: 아다탄세린 염산염; 아디나졸람; 아디나졸람 메실레이트; 알라프로클레이트; 알레타민 염산염; 아메달린 염산염; 아미트립틸린 염산염; 아목사핀; 압타자핀 말레에이트; 아자록산 푸마레이트; 아제핀돌; 아지프라민 염산염; 비페나르놀 염산염; 부프로피온 염산염; 부타세틴; 부트립틸린 염산염; 카록사존; 카르타졸레이트; 시클라진돌; 시독세핀 염산염; 실로바민 메실레이트; 클로다존 염산염; 클로미프라민 염산염; 코티닌 푸마레이트; 시클린돌; 시페나민 염산염; 시프롤리돌 염산염; 시프록시미드; 달레달린 토실레이트; 다폭세틴 염산염; 다자드롤 말레에이트; 다제피닐 염산염; 데시프라민 염산염; 덱사미졸; 덱시마펜; 디벤제핀 염산염; 디옥사드롤 염산염; 도티에핀 염산염; 독세핀 염산염; 둘록세틴 염산염; 에클라나민 말레에이트; 엔시프레이트; 에토페리돈 염산염; 판트리돈 염산염; 페메토졸 염산염; 펜메트라미드; 페졸라민 푸마레이트; 플루오트라센 염산염; 플루옥세틴; 플루옥세틴 염산염; 플루파록산 염산염; 갬펙신; 구아녹시펜 황산염; 이마펜 염산염; 이미록산 염산염; 이미프라민 염산염; 인델록사진 염산염; 인트립틸린 염산염; 이프린돌; 이소카르복사지드; 케티프라민 푸마레이트; 로페프라민 염산염; 로르탈라민; 마프로틸린; 마프로틸린 염산염; 메릴트라센 염산염; 밀라세미드 염산염; 미나프린 염산염; 미르타자핀; 모클로베미드; 모달린 황산염; 나팍타딘 염산염; 나파메졸 염산염; 네파조돈 염산염; 니속세틴; 니트라푸담 염산염; 노미펜신 말레에이트; 노르트립틸린 염산염; 옥트립틸린 인산염; 오피프라몰 염산염; 옥사프로틸린 염산염; 옥시페르틴; 파록세틴; 페넬진 황산염; 피란다민 염산염; 피조틸린; 프리데핀 염산염; 프로린탄 염산염; 프로트립틸린 염산염; 퀴파진 말레에이트; 롤리시프린; 세프록세틴 염산염; 세르트랄린 염산염; 시부트라민 염산염; 술피리드; 수리토졸; 타메트랄린 염산염; 탐프라민 푸마레이트; 탄다민 염산염; 티아제심 염산염; 토잘리논; 토목세틴 염산염; 트라조돈 염산염; 트레벤조민 염산염; 트리미프라민; 트리미프라민 말레에이트; 벤라팍신 염산염; 빌록사진 염산염; 지멜딘 염산염; 조메타핀.
항고혈압제: 아플리조신 염산염; 알리파미드; 알티아지드; 아미퀸신 염산염; 암로디핀 베실레이트; 암로디핀 말레에이트; 아나리티드 아세테이트; 아티프로신 말레에이트; 벨포스딜; 베미트라딘; 벤다칼롤 메실레이트; 벤드로플루메티아지드; 벤즈티아지드; 베탁솔롤 염산염; 베타니딘 황산염; 베난톨롤 염산염; 비클로딜 염산염; 비소프롤롤; 비소프롤롤 푸마레이트; 부신돌롤 염산염; 부피코미드; 부티아지드; 칸독사트릴; 칸독사트릴라트; 캄토프릴; 카르베딜롤; 세로나프릴; 클로로티아지드 나트륨; 시클레타닌; 실라자프릴; 클로니딘; 클로니딘 염산염; 클로파미드; 시클로펜티아지드; 시클로티아지드; 다로디핀; 데브리소퀸 황산염; 델라프릴 염산염; 디아파미드; 디아족시드; 딜레발롤 염산염; 딜티아젬 말레이트; 디테키렌; 독사조신 메실레이트; 에카도트릴; 에날라프릴 말레에이트; 에날라프릴라트; 에날키렌; 엔드랄라진 메실레이트; 에피티아지드; 에프로사르탄; 에프로사르탄 메실레이트; 페놀도팜 메실레이트; 플라보딜롤 말레에이트; 플로르디핀; 플로세퀴난; 포시노프릴 나트륨; 포시노프릴라트; 구아나벤즈; 구아나벤즈 아세테이트; 구아나클린 황산염; 구아나드렐 황산염; 구안시딘; 구아네티딘 모노황산염; 구아네티딘 황산염; 구안파신 염산염; 구안이소퀸 황산염; 구아노클로르 황산염; 구아녹틴 염산염; 구아녹사벤즈; 구아녹산 황산염; 구아녹시펜 황산염; 히드랄라진 염산염; 히드랄라진 폴리스티렉스; 히드로플루메티아지드; 인다크리논; 인다파미드; 인돌라프리프 염산염; 인도라민; 인도라민 염산염; 인도레네이트 염산염; 라시디핀; 레니퀸신; 레브크로마칼림; 리시노프릴; 로펙시딘 염산염; 로살탄 칼륨; 로술라진 염산염; 메부타메이트; 메카밀아민 염산염; 메드록살롤; 메드록살롤 염산염; 메탈티아지드; 메티클로티아지드; 메틸도파; 메틸도페이트 염산염; 메티프라놀롤; 메톨라존; 메토프롤롤 푸마레이트; 메토프롤롤 숙시네이트; 메티로신; 미녹시딜; 모나테필 말레에이트; 모졸리민; 네비볼롤; 니트렌디핀; 오포르닌; 파르길린 염산염; 파족시드; 페란세린 염산염; 페린도프릴 에르부민; 페녹시벤자민 염산염; 피나시딜; 피보프릴; 폴리티아지드; 프라조신 염산염; 프리미돌롤; 프리지딜롤 염산염; 퀴나프릴 염산염; 퀴나프릴라트; 퀴나조신 염산염; 퀴네로란 염산염; 퀸피롤 염산염; 퀴누실륨 브로마이드; 라미프릴; 라우울피아 세르펜티나 (Rauwolfia Serpentina); 레세르핀; 사프리사르탄 칼륨; 사랄라신 아세테이트; 나트륨 니트로프루시드; 술피날롤 염산염; 타소사르탄; 텔루디핀 염산염; 테모카프릴 염산염; 테라조신 염산염; 테르라키렌; 타아메니딘; 티아메니딘 염산염; 티크리나펜; 티나비놀; 티오다조신; 티펜토신 염산염; 트리클로로메티아지드; 트리마조신 염산염; 트리메타판 캄실레이트; 트리목사민 염산염; 트리파미드; 지파미드; 잔키렌 염산염; 조페노프릴라트 아르기닌.
소염제: 알크로페낙; 알클로메타손 디프로피오네이트; 알게스톤 아세토니드; 알파 아밀라제; 암시나팔; 암시나피드; 암페낙 나트륨; 아미프릴로스 염산염; 아나킨라; 아니롤락; 안티트라자펜; 아파존; 발살라지드 이나트륨; 벤다작; 베녹사프로펜; 벤지다민 염산염; 브로멜라인스; 브로페라몰; 부데소니드; 카르프로펜; 시클로프로펜; 신타존; 클리프로펜; 클로베타솔 프로피오네이트; 클로베타손 부티레이트; 클로피락; 클로티카손 프로피오네이트; 코르메타손 아세테이트; 코르토독손; 데플라자코트; 데소니드; 데속시메타손; 덱사메타손 디프로피오네이트; 디클로페낙 칼륨; 디클로페낙 나트륨; 디플로라손 디아세테이트; 디플루미돈 나트륨; 디플루니살; 디플루프레드네이트; 디프탈론; 디메틸 술폭시드; 드로시노니드; 엔드리손; 엔리모맙; 에놀리캄 나트륨; 에피리졸; 에토돌락; 에토페나메이트; 펠비낙; 페나몰; 펜부펜; 펜클로페낙; 펜클로락; 페도살; 펜피팔론; 펜티아작; 플라잘론; 플루아자코트; 플루페남산; 플루미졸; 플루니솔리드 아세테이트; 플루닉신; 플루닉신 메글루민; 플루오코르틴 부틸; 플루오로메톨론 아세테이트; 플루쿠아존; 플루르비프로펜; 플루레토펜; 플루티카손 프로피오네이트; 푸라프로펜; 푸로부펜; 할시노니드; 할로베타솔 프로피오네이트; 할로프레돈 아세테이트; 이부페낙; 이부프로펜; 이부프로펜 알루미늄; 이부프로펜 피코놀; 일로니답; 인도메타신; 인도메타신 나트륨; 인도프로펜; 인독솔; 인트라졸; 이소플루프레돈 아세테이트; 이속세팍; 이속시캄; 케토프로펜; 로페미졸 염산염; 로르녹시캄; 로테프레드놀 에타보네이트; 메클로페나메이트 나트륨; 메클로페남산; 메클로리손 디부티레이트; 메페남산; 메살아민; 메세클라존; 메틸프레드니솔론 수렙타네이트; 모미플루메이트; 나부메톤; 나프록센; 나프록센 나트륨; 나프록솔; 니마존; 올살라진 나트륨; 오르고테인; 오르파녹신; 옥사프로진; 옥시펜부타존; 파라닐린 염산염; 펜토산 폴리술페이트 나트륨; 펜부타존 나트륨 글리세레이트; 피르페니돈; 피록시캄; 피록시캄 신나메이트; 피록시캄 올라민; 피르프로펜; 프레드나제이트; 프리펠론; 프로돌린산; 프로쿠아존; 프록사졸; 프록사졸 시트레이트; 리멕솔론; 로마자리트; 살코렉스; 살나세딘; 살살레이트; 산구이나리움 클로라이드; 세클라존; 세르메타신; 수독시캄; 술린닥; 수프로펜; 탈메타신; 탈니플루메이트; 탈로살레이트; 테부페론; 테니답; 테니답 나트륨; 테녹시캄; 테시캄; 테시미드; 테트리다민; 티오피낙; 틱소코르톨 피발레이트; 톨메틴; 톨메틴 나트륨; 트리클로니드; 트리플루미데이트; 지도메타신; 조메피락 나트륨.
항구토제: 부클리진 염산염; 시클리진 락테이트; 나복테이트 염산염.
항호중구감소약: 필그라스팀; 레노그라스팀; 몰그라모스팀; 레그라모스팀; 사르그라모스팀.
항강박제: 플루복사민 말레에이트.
항파킨슨약: 벤즈트로핀 메실레이트; 비페리덴; 비페리덴 염산염; 비페리덴 락테이트; 카르만타딘; 실라도파 염산염; 도파만틴; 에토프로파진 염산염; 라자베미드; 레보도파; 로메트랄린 염산염; 모페길린 염산염; 낙사골리드 염산염; 파렙티드 황산염; 프로시클리딘 염산염; 퀴네토란 염산염; 로피니롤 염산염; 셀레길린 염산염; 톨카폰; 트리헥시페니딜 염산염.
항연동제: 디페녹시미드 염산염; 디페녹신; 디페녹실레이트 염산염; 플루페라미드; 리다미딘 염산염; 로페라미드 염산염; 말레타메르; 누페녹솔; 파레고릭.
항정신병약: 아세토페나진 말레에이트; 알렌테몰 히드로브로마이드; 알페르틴; 아자페론; 베텔라핀 말레에이트; 벤페리돌; 벤진도피린 염산염; 브로프븍신; 브롬페리돌; 브롬페리돌 데카노에이트; 부타클라몰 염산염; 부타페라진; 부타페라진 말레에이트; 카르페나진 말레에이트; 카르보트롤린 염산염; 클로르프로마진; 클로르프로마진 염산염; 클로르프로틱센; 신페렌; 신트리아미드; 클로마크란 인산염; 클로펜틱솔; 클로피모지드; 클로피파잔 메실레이트; 클로로페론 염산염; 클로티아핀; 클로틱사미드 말레에이트; 클로자핀; 시클로페나진 염산염; 드로페리돌; 에타졸레이트 염산염; 페니미드; 플루신돌; 플루메자핀; 플루페나진 데카노에이트; 플루페나진 에난테이트; 플루페나진 염산염; 플루스피페론; 플루스피릴렌; 플루트롤린; 게보트롤린 염산염; 할로페미드; 할로페리돌; 할로페리돌 데카노에이트; 일로페리돈; 이미돌린 염산염; 렌페론; 마자페르틴 숙시네이트; 메소리다진; 메소리다진 베실레이트; 메티아핀; 밀렌페론; 밀리페르틴; 몰린돈 염산염; 나란돌 염산염; 네플루모지드 염산염; 오카페리돈; 올란자핀; 옥시페로미드; 펜플루리돌; 펜티아핀 말레에이트; 페르페나진; 피모지드; 피녹세핀 염산염; 피팜페론; 피페라세타진; 피포티아진 팔니테이트; 피퀸돈 염산염; 프로클로르페라진 에디실레이트; 프로클로르페라진 말레에이트; 프로마진 염산염; 레목시프리드; 레목시프리드 염산염; 림카졸 염산염; 세페리돌 염산염; 세르틴돌; 세토페론; 스피페론; 티오리다진; 티오리다진 염산염; 티오틱센; 티오틱센 염산염; 티오페리돈 염산염; 티오스피론 염산염; 트리플루오페라진 염산염; 트리플루페리돌; 트리플루프로마진; 트리플루프로마진 염산염; 지프라시돈 염산염.
식욕 억제제: 덱스펜플루라민 염산염; 펜디메트라진 타르트레이트; 펜터민 염산염.
혈당 조절제: 인간 인슐린; 글루카곤; 톨라자미드; 톨부타미드; 클로로프로파미드; 아세토헥사미드 및 글리피지드.
탄산 탈수효소 억제제: 아세타졸라미드; 아세타졸라미드 나트륨, 디클로르페나미드; 도르졸라미드 염산염; 메타졸라미드; 세졸라미드 염산염.
심장 억제제: 아세카이니드 염산염; 아세틸콜린 클로라이드; 액티소미드; 아데노신; 아미오다론; 아프린딘; 아프린딘 염산염; 아르틸리드 푸마레이트; 아지밀리드 이염산염; 비디소미드; 부카이니드 말레에이트; 부크로마론; 부토프로진 염산염; 카포베네이트 나트륨; 카포벤산; 시펜린; 시펜린 숙시네이트; 클로필륨 인산염; 디소부타미드; 디소피라미드; 디소피라미드 인산염; 도페틸리드; 드로불린; 에디폴론 아세테이트; 에밀륨 토실레이트; 엔카이니드 염산염; 플레카이니드 아세테이트; 이부틸리드 푸마레이트; 인데카이니드 염산염; 이파질리드 푸마레이트; 로라즈민 염산염; 노르카이니드 염산염; 메오벤틴 황산염; 멕시레틴 염산염; 모데카이니드; 모리시진; 옥시라미드; 피르멘돌 염산염; 피롤라자미드; 프라놀륨 클로라이드; 프로카인아미드 염산염; 프로파페논 염산염; 피리놀린; 퀸도늄 브로마이드; 퀴니딘 글루코네이트; 퀴니딘 황산염; 레카이남 염산염; 레카이남 토실레이트; 리소틸리드 염산염; 로피토인 염산염; 세마틸리드 염산염; 수리카이니드 말레에이트; 토카이니드; 토카이니드 염산염; 트란스카이니드.
강심제: 액토디긴; 암리논; 베모라단; 부토파민; 카르바제란; 카르사트린 숙시네이트; 데스라노시드; 디기탈리스; 디기톡신; 디곡신; 도부타민; 도부타민 염산염; 도부타민 락토비오네이트; 도부타민 타르트레이트; 에녹시몬; 이마조단 염산염; 인돌리단; 이소마졸 염산염; 레브도부타민 락토비오네이트; 릭사지논 술페이트; 메도리논; 밀리논; 펠리논 염산염; 피모벤단; 피록시몬; 프리녹소단; 프로실라리딘; 쿠아지논; 트라졸롤 염산염; 베스나리논.
심혈관제: 도펙사민; 도펙사민 염산염.
담즙분비촉진제: 데히드로콜산; 펜시부티롤; 하이메크로몬; 피프로졸린; 신칼리드; 토캄필.
콜린제: 아세클리딘; 베타네콜 클로라이드; 카르바콜; 데메카륨 브로마이드; 덱스판테놀; 에코티오페이트 요오다이드; 이소플루로페이트; 메타콜린 클로라이드; 네오스티그민 브로마이드; 네오스티그민 메틸술페이트; 피조스티그민; 피조스티그민 살리실레이트; 피조스티그민 술페이트; 필로카르핀; 필로카르핀 염산염; 필로카르핀 니트레이트; 피리도스티그민 브로마이드.
콜린성 작용제: 자노멜린; 자노멜린 타르트레이트.
콜린에스테라제 활성감소제: 오비독심 클로라이드; 프랄리독심 클로라이드; 프랄리독심 요오다이드; 프랄리독심 메실레이트.
항콕시듐제 ( Coccidiostat ): 아르프리노시드; 나라신; 셈두라미신; 셈두라미신 나트륨.
인지 보조제: 에르골로이드 메실레이트; 피라세탐; 프라미라세탐 염산염; 프라미라세탐 황산염; 타크린 염산염.
인지 향상제: 베시피르딘 염산염; 리노피르딘; 시보피르딘.
도파민 수용체 작용제: 카베르골린 (도스티넥스 (Dostinex))
호르몬: 디에틸스틸베스트롤; 프로게스테론; 17-히드록시 프로게스테론; 메드록시프로게스테론; 노르게스트렐; 노르에티노드렐; 에스트라디올; 메게스트롤 (메게이스 (Megace)); 노르에틴드론; 레보노르게스트렐; 에틴디올; 에티닐 에스트라디올; 메스트라놀; 에스트론; 에퀼린; 17-알파-디히드로에퀼린; 에퀼레닌; 17-알파-디히드로에퀼레닌; 17-알파-에스트라디올; 17-베타-에스트라디올; 류프롤리드 (루프론 (lupron)); 글루카곤; 테스토락톤; 클로미펜; 인간 폐경 고나도트로핀; 인간 융모 고나도트로핀; 유로폴리트로핀; 브로모크립틴; 고나도렐린; 황체형성 호르몬 방출 호르몬 및 유사체; 고나도트로핀; 다나졸; 테스토스테론; 데히드로에피안드로스테론; 안드로스테네디온; 디히드로테스토스테론; 릴렉신; 옥시토신; 바소프레신; 폴리쿨로스타틴; 난포 조절 단백질; 고나독트리닌; 난자 성숙 억제제; 인슐린 성장 인자; 난포 자극 호르몬; 황체형성 호르몬; 타목시펜; 코르티코렐린 양 트리프투테이트; 코신트로핀; 메토게스트; 뇌하수체 후엽 호르몬; 세락티드 아세테이트; 소말라포르; 소마트렘; 소마트로핀; 소메노포르; 소미도보브.
기억 보조제: 디목사민 염산염; 리바미놀.
정신 수행능력 향상제: 아니라세탐.
기분 조절제: 펜가빈.
신경이완제: 두오페론 푸마레이트; 리스페리돈.
신경보호제: 디조실핀 말레에이트.
향정신성 약물: 미나프린.
이완제: 아디페닌 염산염; 알쿠로늄 클로라이드; 아미노필린; 아주모렌 나트륨; 바클로펜; 벤족타민 염산염; 카리소프로돌; 클로르페네신 카르바메이트; 클로르족사존; 신플루미드; 신나메드린; 클로다놀렌; 시클로벤자프린 염산염; 단트롤렌; 단트롤렌 나트륨; 페날라니드; 페니리폴 염산염; 페톡실레이트 염산염; 플라복세이트 염산염; 플레타제팜; 플루메트라미드; 플루라제팜 염산염; 헥사플루오레늄 브로마이드; 이소밀아민 염산염; 로르바메이트; 메베베린 염산염; 메수프린 염산염; 메탁살론; 메토카르바몰; 메틱센 염산염; 나포민 말레이트; 네레자프린 말레에이트; 파파베린 염산염; 피폭솔란 염산염; 퀸크톨레이트; 리토드린; 리토드린 염산염; 롤로딘; 테오필린 나트륨 글리시네이트; 티펜아밀 염산염; 질로밤.
진정-수면제: 알로바르비탈; 알로니미드; 알프라졸람; 아모바르비탈 나트륨; 벤타제팜; 브로티졸람; 부타바르비탈; 부타바르비탈 나트륨; 부탈비탈; 카푸리드; 카르보클로랄; 클로랄 베타인; 클로랄 수화물; 클로르디아제폭시드 염산염; 클로페리돈 염산염; 클로레테이트; 사이프라제팜; 덱스클라몰 염산염; 디아제팜; 디클로랄페나존; 에스타졸람; 에트클로르비놀; 에토미데이트; 페노밤; 플루니트라제팜; 포사제팜; 글루테치미드; 할라제팜; 노르메타제팜; 메클로쿠알론; 메프로바메이트; 메타쿠알론; 미다플루르; 파랄데히드; 펜토바르비탈; 펜토바르비탈 나트륨; 페르라핀; 프라제팜; 쿠아제팜; 레클라제팜; 롤레타미드; 세코바르비탈; 세코바르비탈 나트륨; 수프로클론; 탈리도마이드; 트라카졸레이트; 트레피팜 말레에이트; 트리아졸람; 트리세타미드; 트리클로포스 나트륨; 트리메토진; 울다제팜; 잘레플론; 졸라제팜 염산염; 졸피뎀 타르트레이트.
세로토닌 길항제: 알탄세린 타르트레이트; 아메세르기드; 케탄세린; 리탄세린.
세로토닌 억제제: 시난세린 염산염; 펜클로닌; 포나진 메실레이트; 자일라미딘 토실레이트.
세로토닌 수용체 길항제: 트로판세린 염산염.
흥분제: 암포넬린산; 암페타민 황산염; 암피진 황산염; 아르부타민 염산염; 아자본; 카페인; 세룰레티드; 세룰레티드 디에틸아민; 시사프리드; 다조프리드 푸마레이트; 덱스트로암페타민; 덱스트로암페타민 황산염; 디플루아닌 염산염; 디메플린 염산염; 독사프람 염산염; 에트립타민 아세테이트; 에타미반; 페네틸린 염산염; 플루바닐레이트 염산염; 플루로틸; 히스타민 인산염; 인드릴린 염산염; 메펙사미드; 메탐페타민 염산염; 메틸페니데이트 염산염; 페몰린; 피로발레론 염산염; 자모테롤; 자모테롤 푸마레이트. 상승제: 프로아디펜 염산염.
갑상선 호르몬: 레보타이록신 나트륨; 리오타이로닌 나트륨; 리오트릭스.
갑상선 억제제: 메티마졸; 프로필티오우라실.
갑상선 호르몬 유사작용제: 타이로메단 염산염.
뇌허혈제: 덱스트로판 염산염.
혈관수축제: 안지오텐신 아미드; 펠리프레신; 메티세르기드; 메티세르기드 말레에이트.
혈관확장제: 알프로스타딜; 아자클로르진 염산염; 바메탄 황산염; 베프리딜 염산염; 부테리진; 세티에딜 시트레이트; 크로모나르 염산염; 클로니트레이트; 딜티아젬 염산염; 디피리다몰; 드로프레닐라민; 에리트리틸 테트라니트레이트; 펠로디핀; 플루나리진 염산염; 포스테딜; 헥소벤딘; 이노시톨 니아시네이트; 이프록사민 염산염; 이소소르비드 디니트레이트; 이소소르비드 모노니트레이트; 이속스수프린 염산염; 리도플라진; 메페니딜; 메페니딜 푸마레이트; 미베프라딜 이염산염; 미오플라진 염산염; 믹시딘; 나프로닐 옥살레이트; 니카르디핀 염산염; 니세르골린; 니코란딜; 니코티닐 알콜; 니페디핀; 니모디핀; 니솔디핀; 옥스페니신; 옥스프레놀롤 염산염; 펜타에리트리톨 테트라니트레이트; 펜톡시필린; 펜트리니트롤; 페르헥실린 말레에이트; 핀돌롤; 피르시도민; 프레닐아민; 프로파틸 니트레이트; 술록티딜; 테로딜린 염산염; 티프로피딜 염산염; 톨라졸린 염산염; 잔티놀 니아시네이트.
본 발명의 화합물을 시험하기 위한 분석 및 방법은 본원에서 설명되거나 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 미국 특허 공개 2006/0173-64 (Lippa et al., 2006년 8월 3일 공개) 참조).
본 발명은 비만을 치료 및 예방하는, 즉, 체중 감소에 영향을 미치고 체중 증가를 감소시키는 것을 추가로 제공한다. 비만은 체내에 과도한 지방 축적을 특징으로 하는 질환이다. 비만은 질병의 선도 원인의 하나로서 인정되었고, 전세계적인 문제로 나타나고 있다. 고혈압, 인슐린-비의존 당뇨병, 동맥경화증, 이상지질혈증, 특정 형태의 암, 수면 무호흡 및 골관절염과 같은 합병증의 증가된 사례가 일반적인 집단에서 비만의 증가된 사례에 관련되었다. 한 측면에서, 본 발명은 그를 필요로 하는 대상에게 체중 감소를 유도하기 위해 조합 요법을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, BMI가 약 25를 초과하는 대상 (25.0-29.9가 과체중으로 간주된다)이 치료를 위해 확인된다. 한 측면에서, 개체는 BMI가 30을 초과한다 (30 이상은 비만으로 간주된다). 또다른 측면에서, 대상은 체중 증가를 방지하기 위한 치료에 대해 표적화될 수 있다. 한 실시태양에서, 개체는 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 적어도 1일 1회, 및 적어도 본 발명의 제2 화합물을 적어도 1일 1회 복용하도록 지시받는다. 화합물은 예를 들어, 정제, 로젠지, 액체 등의 형태로 존재할 수 있다. 한 측면에서, 제3 화합물을 또한 매일 복용한다. 한 실시태양에서, 화합물은 1일 1회 초과로 복용될 수 있다. 다른 실시태양에서, 화합물은 1일 1회 미만으로 복용될 수 있다. 투여량은 당업계에 공지된 것 또는 대상의 연령, 성별, 건강, 체중에 최상인 것으로 결정된 것 등을 기초로 하여 결정될 수 있다. 본 발명의 방법에 따라 비만을 치료하기 위해 유용한 화합물은 토피라메이트, 날트렉손 및 온단세트론을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 비만, 중독성 질환 및 충동 조절 장애를 치료하기 위해 유용한 약물을 투여하는 것에 대한, 및 투여량 계획을 결정하는 것에 대한 추가의 정보 및 기술은 미국 특허 공개 20070275970 (Weber) 및 미국 특허 6,323,236 (McElroy)을 참조한다.
제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로부터 제조할 수 있다. 무기 염기로부터 유래된 염은 단지 예로서 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘염을 포함한다. 유기 염기로부터 유래된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 예를 들어 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 디(치환된 알킬) 아민, 트리(치환된 알킬) 아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 디(치환된 알케닐) 아민, 트리(치환된 알케닐) 아민, 시클로알킬 아민, 디(시클로알킬) 아민, 트리(시클로알킬) 아민, 치환된 시클로알킬 아민, 이치환된 시클로알킬 아민, 삼치환된 시클로알킬 아민, 시클로알케닐 아민, 디(시클로알케닐) 아민, 트리(시클로알케닐) 아민, 치환된 시클로알케닐 아민, 이치환된 시클로알케닐 아민, 삼치환된 시클로알케닐 아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아민, 헤테로시클릭 아민, 디헤테로시클릭 아민, 트리헤테로시클릭 아민, 혼합형 디- 및 트리-아민 (여기서, 아민 상의 치환체의 적어도 2개는 상이하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 등으로 이루어지는 군 중에서 선택된다)의 염을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 2 또는 3개의 치환체가 아미노 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴기를 형성하는 아민이 또한 포함된다. 적합한 아민의 예는 단지 예로서 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메타민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등을 포함한다. 다른 카르복실산 유도체, 예를 들어, 카르복실산 아미드, 예를 들어 카르복사미드, 저급 알킬 카르복사미드, 디알킬 카르복사미드 등이 본 발명의 실시에서 유용할 것임을 또한 이해해야 한다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 및 유기산으로부터 제조될 수 있다. 무기산으로부터 유래된 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 유기산으로부터 유래된 염은 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산 등을 포함한다.
정신사회적 개입 및 관리
본 발명의 약물 조합 치료는 대상에게 일종의 정신사회적 개입 및/또는 관리, 예를 들어 짧은 행동 순응 향상 치료 (BBCET)를 제공함으로써 추가로 보충될 수 있다. BBCET (표준화된 매뉴얼로 가이드된 (manual-guided) 짧은 (즉, 약 15분에 전달된) 정신사회적 충실 향상 절차)는 의약 순응도가 참여자의 음주 행동을 변화시키기 위해 중요함을 강조한다 (Johnson et al., Brief Behavioral Compliance Enhancement Treatment (BBCET) manual. In: Johnson BA, Ruiz P, Galanter M, eds. Handbook of clinical alcoholism treatment. Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins; 2003, 282-301). 짧은 개입 (Edwards et al., J. Stud. Alcohol. 1977, 38:1004-1031), 예를 들어 BBCET는 알콜 의존증의 치료에 유익한 것으로 나타났다. BBCET는 미국 국립 정신 건강 연구소 (National Institute of Mental Health) 협력 우울 임상시험에서 임상 관리 조건에 대해 모델링하였고, 이는 상기 연구에 대한 의약 조건에 보조로서 사용되었다 (Fawcett et al. Psychopharmacol Bull. 1987, 23:309-324). BBCET는 알콜 의존증을 치료하기 위한 토피라메이트의 단일-부위 및 다수-부위 효능 임상시험에서 정신사회적 치료 플랫폼으로서 성공적으로 사용되었다 ([Johnson et al., Lancet. 2003, 361:1677-1685]; [Johnson et al., JAMA, 2007, 298: 1641-1651]). 이는 전문 간호사 (nurse practitioner) 및 다른 비-전문가를 포함한 훈련받은 임상의에 의해 전달된다. BBCET 전달의 균일성 및 일관성은 진행중인 훈련 및 감독에 의해 보장된다. BBCET는 저작권이 있는 저작물이다 (Johnson et al., Brief Behavioral Compliance Enhancement Treatment (BBCET) manual. In: Johnson BA, Ruiz P, Galanter M, eds. Handbook of clinical alcoholism treatment. Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins; 2003, 282-301).
본 발명은 인지 행동 대응 기술 요법 (CBT) (Project MATCH Research Group. Matching Alcoholism Treatments to Client Heterogeneity: Project MATCH posttreatment drinking outcomes. J Stud Alcohol. 1997;58:7-29), 동기 강화 요법 (MET) (Project MATCH Research Group. Matching Alcoholism Treatments to Client Heterogeneity: Project MATCH posttreatment drinking outcomes. J. Stud. Alcohol. 1997, 58:7-29), 12단계 촉진 요법 (TSF) (Project MATCH Research Group. Matching Alcoholism Treatments to Client Heterogeneity: Project MATCH posttreatment drinking outcomes. J. Stud. Alcohol. 1997, 58:7-29), 조합 행동 개입 (CBI) (Anton et al, JAMA, 2006, 295:2003-2017), 의학적 관리 (MM) (Anton et al., JAMA, 2006, 295:2003-2017), 또는 생물심리사회학적, 보고, 감정이입, 요구, 직접적인 조언 및 평가 (BRENDA) 모델 (Garbutt et al., JAMA, 2005, 293:1617-1625)을 포함하고 이로 제한되지 않는 BBCET 이외의 정신사회적 관리 계획의 사용을 추가로 포함한다. 본 발명은 중독성 질병 또는 질환을 치료하는 것을 돕기 위해 대체 개입, 예를 들어 최면 또는 침술의 사용을 추가로 포함한다.
정신사회적 관리 프로그램은 본 발명의 조합 약물 요법으로 대상을 치료하기 전에, 치료하는 동안 및 치료한 후에 사용될 수 있다.
당업자는 알콜-관련 질병 및 질환 이외의 중독성 및 충동-관련 질환을 치료하기 위해 정신사회적 관리 절차뿐만 아니라 대체 개입, 예를 들어 최면 또는 침술이 또한 조합 약물 요법과 함께 사용될 수 있음을 알 것이다.
본 발명은 다른 중독성 및/또는 충동 조절 장애를 치료하기 위해 조합 약물요법 및 행동 (정신사회적) 개입 또는 훈련의 사용을 추가로 포함한다.
예를 들어, 폭식 질환 (BED)은 그 동안 다량의 식품이 별개의 기간 내에 소비되고 과식 제어 의식이 부재하는 별개의 폭식 기간을 특징으로 한다. 신경성 폭식이 있는 사람은 뇌파 이상을 갖고 항-간질 약물 페니토인에 반응하여 감소된 폭식을 보이는 것으로 보고되었다. 또한, 간질 환자에서 제어된 시험에서, 토피라메이트는 식욕의 억제, 및 폭식과 관련되지 않은 체중 감소와 연관되었다. 온단세트론은 폭식을 감소시키는 것으로 나타났다.
BED는 억누를 수 없는 충동에 반응하여 행해지는 해로운 행동을 특징으로 하는 충동 조절 장애 (ICD)로서 넓게 규정되는 보다 큰 분류의 정신 질환의 하위세트이다. ICD는 강박 장애에 관련될 수 있거나, 유사하게, 강박 장애의 형태일 수 있음이 제안되었다. ICD가 기분 장애에 관련될 수 있거나, 정동 스펙트럼 장애 (주요 우울과 적어도 하나의 공통적인 생리학적 이상을 공유하는 장애의 가정된 패밀리)의 형태일 수 있음이 또한 가정되었다. 정신 질환의 진단 및 통계 매뉴얼 (DSM-IV)에서, ICD의 본질적인 특징은 그 사람 또는 타인에게 유해한 행동을 행하는 충동, 욕구 또는 유혹을 억누르지 못하는 것이다. 대부분의 ICD에 대해, 개인은 행동을 행하기 전에 증가하는 긴장 또는 흥분감을 느낀 후, 행동을 행하는 시점에 기쁨, 만족감 또는 해방감을 경험한다. 행동을 행한 후에는, 후회 또는 죄책감이 있을 수 있거나 그렇지 않을 수 있다. ICD는 나머지 카테고리 내에 나열된다: 간헐적 폭발 장애 (IED), 병적도벽, 병적 도박, 방화벽, 발모광, 및 따로 분류되지 않는 (NOS) ICD를 포함하는 기타 분류되지 않은 ICD. NOS ICD의 예에는 강박 구매 또는 쇼핑, 반복성 자해, 비도착성 섹스 중독, 중증 교조증 (nail biting), 강박 피부 뜯기, 충동성이 있는 인격 장애, 주의력-결핍/과다활동 장애, 폭식을 특징으로 하는 섭식 장애, 및 물질 사용 질환이 있다.
많은 약물이 신체적 및/또는 심리적 중독을 일으킬 수 있다. 가장 잘 알려진 약물은 아편제, 예를 들어 헤로인, 아편 및 모르핀; 교감신경 유사작용제, 예를 들어 코카인 및 암페타민; 진정-수면제, 예를 들어 알콜, 벤조디아제핀 및 바르비투레이트; 및 아편유사제 및 교감신경 유사작용제에 유사한 효과를 갖는 니코틴을 포함한다. 약물 중독은 약물을 섭취하기 위한 갈망 또는 강박, 및 그의 섭취 제한 불능을 특징으로 한다. 추가로, 약물 의존증은 약물 저항성 (반복 투여 후의 약물의 효과 감소) 및 금단증 (약물이 소비되지 않을 때 신체 및 행동 증상의 발생)과 연관된다. 감작은 약물의 반복 투여가 각각의 용량에 대해 증가된 반응을 일으키는 경우에 일어난다. 저항성, 감작 및 금단증은 약물의 계속적인 사용으로 인한 중추 신경계의 변화로 드러나는 현상이다. 상기 변화는 중독된 개체가 심각한 사회적, 법적, 신체적 및/또는 직업적 결과에도 불구하고 약물을 계속 소비하도록 동기화한다.
주의력-결핍 장애는 주의력-결핍/과다활동 장애, 우세한 부주의형; 주의력-결핍/과다활동 장애, 우세한 과다활동-충동형; 주의력-결핍/과다활동 장애, 조합형; 따로 분류되지 않는 (NOS) 주의력-결핍/과다활동 장애; 품행 장애; 적대적 반항 장애; 및 따로 분류되지 않는 (NOS) 파괴 행동 장애를 포함하고 이로 제한되지 않는다.
우울 장애는 주요 우울 장애, 재발형; 기분저하 장애; 따로 분류되지 않는 (NOS) 우울 장애; 및 주요 우울 장애, 단일 삽화를 포함하고 이로 제한되지 않는다.
파킨슨 (Parkinson) 질병은 신경이완제-유도된 파킨슨병을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
중독성 질환은 섭식 장애, 충동 조절 장애, 알콜-관련 질환, 니코틴-관련 질환, 암페타민-관련 질환, 대마초-관련 질환, 코카인-관련 질환, 도박, 성 장애, 환각제 사용 질환, 흡입제-관련 질환, 및 아편유사제-관련 질환 (이들은 모두 아래 나열된 바와 같이 추가로 세분된다)을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
섭식 장애는 신경성 폭식, 하제 비사용형; 신경성 폭식, 하제 사용형; 및 따로 분류되지 않는 (NOS) 섭식 장애를 포함하고 이로 제한되지 않는다.
충동 조절 장애는 간헐적 폭발 장애, 병적도벽, 방화벽, 병적 도박, 발모광 및 따로 분류되지 않는 (NOS) 충동 조절 장애를 포함하고 이로 제한되지 않는다.
니코틴-관련 질환은 니코틴 의존증, 니코틴 금단증 및 따로 분류되지 않는 (NOS) 니코틴-관련 질환을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
암페타민-관련 질환은 암페타민 의존증, 암페타민 남용, 암페타민 중독, 암페타민 금단증, 암페타민 중독 섬망, 망상이 있는 암페타민-유도된 정신 질환, 환각이 있는 암페타민-유도된 정신 질환, 암페타민-유도된 기분 장애, 암페타민-유도된 불안 장애, 암페타민-유도된 성기능 장애, 암페타민-유도된 수면 장애, 따로 분류되지 않는 (NOS) 암페타민 관련 질환, 암페타민 중독 및 암페타민 금단증을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
대마초-관련 질환은 대마초 의존증; 대마초 남용; 대마초 중독; 대마초 중독 섬망; 망상이 있는 대마초-유도된 정신 질환; 환각이 있는 대마초-유도된 정신 질환; 대마초-유도된 불안 장애; 따로 분류되지 않는 (NOS) 대마초-관련 질환; 및 대마초 중독을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
코카인-관련 질환은 코카인 의존증, 코카인 남용, 코카인 중독, 코카인 금단증, 코카인 중독 섬망, 망상이 있는 코카인-유도된 정신 질환, 환각이 있는 코카인-유도된 정신 질환, 코카인-유도된 기분 장애, 코카인-유도된 불안 장애, 코카인-유도된 성기능 장애, 코카인-유도된 수면 장애, 따로 분류되지 않는 (NOS) 코카인-관련 질환, 코카인 중독 및 코카인 금단증을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
환각제-사용 질환은 환각제 의존증, 환각제 남용, 환각제 중독, 환각제 금단증, 환각제 중독 섬망, 망상이 있는 환각제-유도된 정신 질환, 환각이 있는 환각제-유도된 정신 질환, 환각제-유도된 기분 장애, 환각제-유도된 불안 장애, 환각제-유도된 성기능 장애, 환각제-유도된 수면 장애, 따로 분류되지 않는 (NOS) 환각제 관련 질환, 환각제 중독 및 환각제 지속 지각 장애 (플래시백 (Flashback))을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
흡입제-관련 질환은 흡입제 의존증; 흡입제 남용; 흡입제 중독; 흡입제 중독 섬망; 망상이 있는 흡입제-유도된 정신 질환; 환각이 있는 흡입제-유도된 정신 질환; 흡입제-유도된 불안 장애; 따로 분류되지 않는 (NOS) 흡입제-관련 질환; 및 흡입제 중독을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
아편유사제-관련 질환은 아편유사제 의존증, 아편유사제 남용, 아편유사제 중독, 아편유사제 중독 섬망, 망상이 있는 아편유사제-유도된 정신 질환, 환각이 있는 아편유사제-유도된 정신 질환, 아편유사제-유도된 불안 장애, 따로 분류되지 않는 (NOS) 아편유사제-관련 질환, 아편유사제 중독 및 아편유사제 금단증을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
틱 (Tic) 장애는 투렛 (Tourette) 질환, 만성 운동 또는 음성 틱 장애, 일과성 틱 장애, 따로 분류되지 않는 (NOS) 틱 장애, 말더듬, 자폐 장애 및 신체화 장애를 포함하고 이로 제한되지 않는다.
본 발명은 적어도 2개의 중독성 질병 또는 질환 또는 충동 조절 장애의 동시 치료를 추가로 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 알콜 관련 질환 및 체중 조절의 동시 치료를 제공한다 (실시예 참조).
본 발명은 또한 강제 (mandatory) 치료가 적용될 수 있는 상황에서 본 발명의 화합물 및 조합 요법의 사용을 포함한다. 예를 들어, 법원은 대상이 알콜 남용, 과음, 약물 사용 등에 관련된 강제 요법의 일부로서 본 발명의 화합물 또는 조합 요법을 사용하는 치료 프로그램에서 치료받거나 참여하도록 요구할 수 있다. 보다 특히, 본 발명은 법원이 음주 운전을 한 대상이 보석, 보호관찰, 치료 등의 조건의 일부로서 본 발명의 방법을 받도록 요구할 법정 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 방법을 실시하기 위해 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 용도를 포함하고, 상기 조성물은 적어도 하나의 적절한 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함한다.
본 발명의 실시를 위한 유용한 다른 방법은 예를 들어, 미국 특허 공개 2006/0173064 (Lippa et al), 미국 특허 6,323,236 (McElroy), 미국 특허 공개 2007/0275970, PCT 출원 PCT/US/2008/052628 (Johnson et al., 2008년 1월 31일 출원) 및 PCT 출원 PCT/US/2007/088100 (Johnson and Tiouririne, 2007년 12월 19일 출원)에서 찾을 수 있다.
한 실시태양에서, 본 발명의 조성물은 본 발명의 하나의 화합물을 포함할 수 있다. 다른 실시태양에서, 본 발명의 조성물은 본 발명의 하나 초과의 화합물을 포함할 수 있다. 한 실시태양에서, 다른 질환을 치료하기 위해 유용한 추가의 약물 또는 화합물이 조성물의 일부가 될 수 있다. 한 실시태양에서, 본 발명의 하나의 화합물만을 포함하는 조성물은 본 발명의 적어도 하나의 다른 화합물을 포함하는 다른 조성물과 동시에 투여될 수 있다. 한 실시태양에서, 상이한 조성물들이 서로 상이한 시간에 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물이 본 발명의 하나의 화합물만을 포함하는 경우에, 적어도 하나의 추가의 화합물을 포함하는 추가의 조성물이 또한 사용되어야 한다.
본 발명을 실시하기 위해 유용한 제약 조성물은 예를 들어 1 ng/kg/일 내지 100 mg/kg/일의 용량을 전달하도록 투여될 수 있다.
본 발명의 방법에서 유용한 제약 조성물은 예를 들어 경구 고체 제형으로 전신으로, 또는 눈, 좌제, 에어로졸, 국소 또는 다른 유사한 제형으로 투여될 수 있다. 적절한 화합물에 추가로, 그러한 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체, 및 약물 투여를 향상 및 용이하게 하는 것으로 알려진 다른 성분을 함유할 수 있다. 다른 가능한 제형, 예를 들어 나노입자, 리포좀, 재봉합 (resealed) 적혈구, 및 면역학 기반 시스템이 또한 본 발명의 방법에 따라 적절한 화합물 또는 그의 유사체, 변형체 또는 유도체를 투여하기 위해 사용될 수 있다.
본원에서 설명되는 임의의 방법을 사용하여 확인되는 화합물은 제형화되고, 본원에 개시된 질병의 치료를 위해 대상에게 투여될 수 있다. 당업자는 이들 방법이 다른 질병, 질환 및 병태에 대해서도 또한 유용할 것임을 알 것이다.
"전구약물"은 생체 내에서 모 약물로 전환되는 물질을 나타낸다. 전구약물은 일부 상황에서 모 약물보다 투여하기 더 쉬울 수 있기 때문에 종종 유용하다. 이들은 예를 들어 경구 투여에 의해 생체이용가능할 수 있는 반면, 모 약물은 그렇지 않다. 전구약물은 또한 모 약물에 비해 제약 조성물 내에서 개선된 용해도를 가질 수 있거나, 증가된 맛 특성 (palatability)을 나타내거나 제형화하기 더 쉬울 수 있다. 전구약물의 비제한적인 예는 수 용해도가 이동성에 해로운 세포막을 가로질러 전달을 용이하게 하도록 에스테르 ("전구약물")로서 투여되지만, 그 후에 일단 수 용해도가 유익한 세포 내에서 활성 엔티티인 카르복실산으로 대사에 의해 가수분해되는 본 발명의 화합물일 것이다. 전구약물의 추가의 예는 산성기에 결합된 짧은 펩티드 (폴리아미노산)일 수 있고, 여기서 펩티드는 대사되어 활성 모이어티를 제공한다.
본 발명은 활성 성분으로서 본원에 개시된 질병의 치료를 위해 유용한 화합물을 포함하는 제약 조성물의 제조 및 용도를 포함한다. 그러한 제약 조성물은 대상에게 투여를 위해 적합한 형태로 활성 성분 단독으로 이루어질 수 있거나, 제약 조성물은 활성 성분 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 하나 이상의 추가의 성분 또는 이들의 일부 조합을 포함할 수 있다. 활성 성분은 제약 조성물 내에 당업계에 잘 공지된 바와 같이 생리학상 허용되는 에스테르 또는 염의 형태로, 예를 들어 생리학상 허용되는 양이온 또는 음이온과의 조합물로 존재할 수 있다.
본원에서 설명되는 제약 조성물의 제형은 공지되거나 향후에 약물학 분야에서 개발되는 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 그러한 제조 방법은 활성 성분을 담체 또는 하나 이상의 다른 보조 성과 회합시킨 후, 필요하거나 바람직한 경우에, 제품을 목적하는 단일- 또는 다수-용량 단위로 성형 또는 포장하는 단계를 포함한다.
본원에서 제공되는 제약 조성물의 설명이 주로 인간에게 윤리적 투여를 위해 적합한 제약 조성물에 관련되지만, 당업자는 그러한 조성물이 모든 종류의 동물에의 투여를 위해 일반적으로 적합함을 이해할 것이다. 조성물을 다양한 동물에 대한 투여에 적합하게 만들기 위해 인간에 대한 투여에 적합한 제약 조성물을 변형하는 것은 잘 이해되고, 통상의 기술의 수의과 약물학자는 존재하는 경우에 단지 일상적인 실험을 이용하여 그러한 변형을 설계하고 수행할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물의 투여가 고려되는 대상은 인간 및 다른 영장류, 포유동물, 예를 들어 상업적 관련 포유동물, 예를 들어 소, 돼지, 말, 양, 고양이 및 개, 및 조류, 예를 들어 상업적 관련 조류, 예를 들어 닭, 오리, 거위 및 칠면조를 포함하고 이로 제한되지 않는다.
본 발명의 방법에 포함되는 투여의 한 종류는 비경구 투여이고, 이는 조성물의 주사에 의한, 외과적 절개를 통한 조성물의 적용에 의한, 조직-관통성 비-외과적 상처를 통한 조성물의 적용 등에 의한 제약 조성물의 투여를 포함하고 이로 제한되지 않는다. 특히, 비경구 투여는 피하, 복강내, 근육내 및 흉골내 주사, 및 신장 투석 주입 기술을 포함하고 이로 제한되지 않는 것으로 고려된다.
본 발명의 방법에서 유용한 제약 조성물은 경구, 직장, 질, 비경구, 국소, 폐, 비내, 흡입, 구강, 눈, 경막내 또는 다른 투여 경로에 적합한 제형으로 제조되거나, 포장되거나, 시판될 수 있다. 다른 고려되는 제형은 투사된 (projected) 나노입자, 리포좀 제제, 활성 성분을 함유하는 재봉합 적혈구, 및 면역학 기반 제형을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 벌크 (bulk)로 하나의 단일 단위 용량으로서 또는 복수의 단일 단위 용량으로서 제조되거나, 포장되거나, 시판될 수 있다. 본원에서 사용될 때 "단위 용량"은 소정량의 활성 성분을 포함하는 별개의 양의 제약 조성물이다. 활성 성분의 양은 대상에게 투여될 활성 성분의 투여량, 또는 그러한 투여량의 편리한 분획, 예를 들어, 그러한 투여량의 1/2 또는 1/3에 일반적으로 동일하다.
본 발명의 제약 조성물 내에서 활성 성분, 제약상 허용되는 담체 및 임의의 추가의 성분의 상대적인 양은 치료되는 대상의 정체, 체격 및 상태에 따라, 및 추가로 조성물이 투여될 경로에 따라 변할 것이다. 예로서, 조성물은 0.1% 내지 100% (w/w) 활성 성분을 포함할 수 있다.
활성 성분에 추가로, 본 발명의 제약 조성물은 하나 이상의 추가의 제약 활성 물질을 추가로 포함할 수 있다. 특히 고려되는 추가의 물질은 항구토제 및 스캐빈저 (scavenger), 예를 들어 시안화물 및 시안산염 스캐빈저를 포함한다.
본 발명의 제약 조성물의 제어-방출 또는 지속-방출 제형은 통상적인 기술을 이용하여 제조할 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물의 제형은 정제, 경질 또는 연질 캡슐, 샤세 (cachet), 트로키 (troche), 또는 로젠지 (각각 소정량의 활성 성분을 함유함)을 포함하고 이로 제한되지 않는 별개의 고체 용량 단위의 형태로 제조되거나, 포장되거나, 시판될 수 있다. 경구 투여에 적합한 제형은 분말화 또는 과립 제형, 수성 또는 유성 현탁액, 수성 또는 유성 용액, 또는 에멀젼을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용될 때, "유성" 액체는 탄소-함유 액체 분자를 포함하고, 물보다 더 적은 극성 특성을 보이는 액체이다.
활성 성분을 포함하는 정제는 예를 들어, 활성 성분을 임의로 하나 이상의 추가의 성분과 함께 압축 또는 성형함으로써 제조할 수 있다. 압축 정제는 적합한 장치 내에서 임의로 하나 이상의 결합제, 윤활제, 부형제, 표면 활성제 및 분산제와 혼합된, 분말 또는 과립 제제와 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 압축함으로써 제조할 수 있다. 성형 정제는 적합한 장치 내에서 활성 성분, 제약상 허용되는 담체, 및 적어도 혼합물을 습윤시키기 위해 충분한 액체의 혼합물을 성형함으로써 제조할 수 있다. 정제 제조에 사용되는 제약상 허용되는 부형제는 불활성 희석제, 과립화제 및 붕해제, 결합제 및 윤활제를 포함하고 이로 제한되지 않는다. 공지의 분산제는 감자 전분 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함하고 이로 제한되지 않는다. 공지의 표면 활성제는 나트륨 라우릴 술페이트를 포함하고 이로 제한되지 않는다. 공지의 희석제는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 인산칼슘, 인산수소칼슘 및 인산나트륨을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 공지의 과립화제 및 붕해제는 옥수수 전분 및 알긴산을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 공지의 결합제는 젤라틴, 아카시아, 에비-젤라틴화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하고 이로 제한되지 않는다. 공지의 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 실리카 및 탈크를 포함하고 이로 제한되지 않는다.
정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 대상의 위장관 내에서 지연된 붕해를 달성하여 활성 성분의 지속 방출 및 흡수를 제공하기 위해 공지의 방법을 이용하여 코팅될 수 있다. 예로서, 정제를 코팅하기 위해 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 물질을 사용할 수 있다. 추가의 예로서, 정제는 삼투 방식 제어 방출 정제를 형성하기 위해 미국 특허 4,256,108; 4,160,452; 및 4,265,874에 기재된 방법을 이용하여 코팅될 수 있다. 정제는 제약상 품격있고 맛 좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제, 보존제 또는 이들의 일부 조합물을 추가로 포함할 수 있다.
활성 성분을 포함하는 경질 캡슐은 생리학상 분해가능한 조성물, 예를 들어 젤라틴을 사용하여 제조할 수 있다. 그러한 경질 캡슐은 활성 성분을 포함하고, 예를 들어, 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘, 또는 카올린을 포함하는 추가의 성분을 추가로 포함할 수 있다.
활성 성분을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐은 생리학상 분해가능한 조성물, 예를 들어 젤라틴을 사용하여 제조할 수 있다. 그러한 연질 캡슐은 활성 성분을 포함하고, 이는 물 또는 기름 매질, 예를 들어 낙화생유, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합될 수 있다.
락툴로스가 또한 자유롭게 침식가능한 충전제로서 사용될 수 있고, 본 발명의 화합물이 캡슐 형태로 제조될 때 유용하다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물의 액체 제형은 액체 형태로, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클을 사용한 재구성을 위해 의도된 건조 제품 형태로 제조되거나, 포장되거나, 시판될 수 있다.
액체 현탁액은 수성 또는 유성 비히클 중의 활성 성분의 현탁액을 달성하기 위해 통상적인 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 수성 비히클은 예를 들어, 물 및 등장 염수를 포함한다. 유성 비히클은 예를 들어, 아몬드유, 유성 에스테르, 에틸 알콜, 식물유, 예를 들어 땅콩기름, 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일, 분획화 식물유, 및 광물유, 예를 들어 액체 파라핀을 포함한다. 액체 현탁액은 현탁제, 분산 또는 습윤제, 유화제, 연화제 (demulcent), 보존제, 버퍼, 염, 착향제, 착색제 및 감미제를 포함하고 이로 제한되지 않는 하나 이상의 추가의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 유성 현탁액은 농후제를 추가로 포함할 수 있다. 공지의 현탁제는 소르비톨 시럽, 수소화 식용 지방, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트검, 아카시아검, 및 셀룰로스 유도체, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스 및 히드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하고 이로 제한되지 않는다. 공지의 분산 또는 습윤제는 자연 생성 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 알킬렌 옥시드와 지방산과의, 장쇄 지방족 알콜과의, 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의, 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물 (예를 들어, 각각 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 공지의 유화제는 레시틴 및 아카시아를 포함하고 이로 제한되지 않는다. 공지의 보존제는 메틸, 에틸, 또는 n-프로필 파라히드록시벤조에이트, 아스코르브산 및 소르브산을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 공지의 감미제는 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 수크로스 및 사카린을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 유성 현탁액을 위한 공지의 농후제는 예를 들어, 밀납, 경질 파라핀 및 세틸 알콜을 포함한다.
한 측면에서, 시럽 또는 엘릭시르 형태의 또는 점적액 (drop) 형태로 투여를 위한 제제는 활성 성분을 감미료와 함께 포함할 수 있고, 이는 바람직하게는 칼로리가 없고, 방부제로서 메틸파라벤 또는 프로필파라벤, 착향제 및 적합한 착색제를 추가로 포함할 수 있다.
수성 또는 유성 용매 중의 활성 성분의 액체 용액은 액체 현탁액과 실질적으로 동일한 방식으로 제조할 수 있고, 일차적인 차이는 활성 성분이 용매 내에 현탁되기보다는 용해되는 것이다. 본 발명의 제약 조성물의 액체 용액은 액체 현탁액에 관하여 설명되는 각각의 성분을 포함할 수 있고, 현탁제가 반드시 용매 내의 활성 성분의 용해를 돕지는 않을 것임이 이해된다. 수성 용매는 예를 들어, 물 및 등장 염수를 포함한다. 유성 용매는 예를 들어, 아몬드유, 유성 에스테르, 에틸 알콜, 식물유, 예를 들어 땅콩기름, 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일, 분획화 식물유, 및 광물유, 예를 들어 액체 파라핀을 포함한다.
본 발명의 제약 제제의 분말 및 과립 제형은 공지의 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 그러한 제형은 예를 들어, 정제를 형성하도록, 캡슐을 충전하도록, 또는 그에 수성 또는 유성 비히클을 첨가하여 수성 또는 유성 현탁액 또는 용액을 제조하도록 사용되어 대상에 직접 투여될 수 있다. 각각의 이들 제형은 하나 이상의 분산 또는 습윤제, 현탁제, 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 추가의 부형제, 예를 들어 충전제 및 감미제, 착향제 또는 착색제가 또한 이들 제형 내에 포함될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유형 에멀젼 또는 유중수형 에멀젼의 형태로 제조되거나, 포장되거나, 시판될 수 있다. 유성상은 식물유, 예를 들어 올리브 오일 또는 땅콩기름, 광물유, 예를 들어 액체 파라핀, 또는 이들의 조합물일 수 있다. 그러한 조성물은 하나 이상의 유화제, 예를 들어 자연 생성 검, 예를 들어 아카시아검 또는 트라가칸트검, 자연 생성 포스파티드, 예를 들어 대두 또는 레시틴 포스파티드, 지방산 및 헥시톨 무수물의 조합물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 그러한 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 추가로 포함할 수 있다. 이들 에멀젼은 예를 들어, 감미제 또는 향미제를 포함하는 추가의 성분을 또한 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 직장 투여에 적합한 제형으로 제조되거나, 포장되거나, 시판될 수 있다. 그러한 조성물은 예를 들어, 좌제, 정체 관장 (retention enema) 제제, 및 직장 또는 결장 세척 (irrigation)용 용액 형태일 수 있다.
좌제 제형은 활성 성분을 보통의 실온 (즉, 약 20℃)에서 고체이고 대상의 직장 온도 (즉, 건강한 인간에서 약 37℃)에서 액체인 비자극성 제약상 허용되는 부형제와 조합함으로써 제조할 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 부형제는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 및 다양한 글리세리드를 포함하고 이로 제한되지 않는다. 좌제 제형은 항산화제 및 보존제를 포함하고 이로 제한되지 않는 다양한 추가의 성분을 추가로 포함할 수 있다.
직장 또는 결장 세척용 정체 관장 제제 또는 용액은 활성 성분을 제약상 허용되는 액체 담체와 조합함으로써 제조할 수 있다. 당업계에 잘 공지된 바와 같이, 관장 제제는 대상의 직장 해부학에 적당한 전달 장치를 사용하여 투여될 수 있거나 그러한 장치 내에 포장될 수 있다. 관장 제제는 항산화제 및 보존제를 포함하고 이로 제한되지 않는 다양한 추가의 성분을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 질 투여에 적합한 제형으로 제조되거나, 포장되거나, 시판될 수 있다. 그러한 조성물은 예를 들어, 좌제, 함침된 또는 코팅된 질 삽입가능한 물질, 예를 들어 탐폰, 관주 (douche) 제제, 또는 질 세척용 겔 또는 크림 또는 용액 형태일 수 있다.
물질을 화학 조성물로 함침 또는 코팅하기 위한 방법은 당업계에 공지되어 있고, 화학 조성물을 표면 상에 침적 또는 결합하는 방법, 화학 조성물을 물질의 합성 동안 물질의 구조 내로 포함시키는 방법 (즉, 예를 들어 생리학상 분해가능한 물질을 사용하는), 및 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액을 흡수성 물질 내로 흡수시키는 방법 (후속적인 건조와 함께 또는 그 없이)을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
질 세척용 관주 제제 또는 용액은 활성 성분을 제약상 허용되는 액체 담체와 조합함으로써 제조할 수 있다. 당업계에 잘 공지된 바와 같이, 관주 제제는 대상의 질 해부구조에 적당한 전달 장치를 사용하여 투여될 수 있거나 그러한 장치 내에 포장될 수 있다. 관주 제제는 항산화제, 항생제, 항진균제, 및 보존제를 포함하고 이로 제한되지 않는 다양한 추가의 성분을 추가로 포함할 수 있다.
본원에서 사용될 때 제약 조성물의 "비경구 투여"는 대상의 조직의 물리적인 단절 (breach) 및 조직 내의 단절을 통한 제약 조성물의 투여를 특징으로 하는 임의의 투여 경로를 포함한다. 따라서, 비경구 투여는 조성물의 주사에 의한, 외과적 절개를 통한 조성물의 적용에 의한, 조직-관통 비-외과적 상처를 통한 조성물의 적용에 의한 제약 조성물의 투여 등을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 특히, 비경구 투여는 피하, 복강내, 근육내 및 흉골내 주사, 및 신장 투석 주입 기술을 포함하고 이로 제한되지 않는 것으로 고려된다.
비경구 투여에 적합한 제약 조성물의 제형은 제약상 허용되는 담체, 예를 들어 멸균수 또는 멸균 등장 염수와 조합된 활성 성분을 포함한다. 그러한 제형은 볼러스 (bolus) 투여 또는 연속 투여에 적합한 형태로 제조되거나, 포장되거나, 시판될 수 있다. 주사가능한 제형은 단위 투여형으로, 예를 들어 앰플 내에, 또는 보존제를 함유하는 다수-용량 용기 내에 제조되거나, 포장되거나, 시판될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제형은 현탁액, 용액, 유성 또는 수성 비히클 내의 에멀젼, 페이스트, 및 삽입형 지속-방출 또는 생분해성 제형을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 그러한 제형은 현탁제, 안정화제 또는 분산제를 포함하고 이로 제한되지 않는 하나 이상의 추가의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 비경구 투여용 제형의 한 실시태양에서, 활성 성분은 재구성된 조성물의 비경구 투여 전에 적합한 비히클 (예를 들어, 멸균 발열원 제거수)을 사용한 재구성을 위한 건조 (즉, 분말 또는 과립) 형태로 제공된다.
제약 조성물은 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액 또는 용액 형태로 제조되거나, 포장되거나, 시판될 수 있다. 상기 현탁액 또는 용액은 당업계의 공지의 기술에 따라 제형화될 수 있고, 활성 성분에 추가로, 추가의 성분, 예를 들어 본원에서 설명되는 분산제, 습윤제 또는 현탁제를 포함할 수 있다. 그러한 멸균 주사가능한 제형은 예를 들어 물 또는 1,3-부탄 디올과 같은 무독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매를 사용하여 제조할 수 있다. 다른 허용되는 희석제 및 용매는 링거 (Ringer) 용액, 등장 염화나트륨 용액, 및 고정 (fixed) 오일, 예를 들어 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함하고 이로 제한되지 않는다. 유용한 다른 비경구 투여가능한 제형은 활성 성분을 미세결정질 형태로, 리포좀 제제 내에, 또는 생분해성 중합체 시스템의 성분으로서 포함하는 것을 포함한다. 지속 방출 또는 삽입을 위한 조성물은 제약상 허용되는 중합체성 또는 소수성 물질, 예를 들어 에멀젼, 이온 교환 수지, 난용성 중합체 또는 난용성 염을 포함할 수 있다.
외용 투여에 적합한 제형은 액체 또는 반-액체 제제, 예를 들어 리니먼트 (liniment), 로션, 수중유형 또는 유중수형 에멀젼, 예를 들어 크림, 연고 또는 페이스트, 및 용액 또는 현탁액을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 국소 투여가능한 제형은 예를 들어 약 1% 내지 약 10% (w/w) 활성 성분을 함유할 수 있지만, 활성 성분의 농도는 용매 내의 활성 성분의 용해도 한계만큼 높을 수 있다. 국소 투여를 위한 제형은 본원에서 설명되는 하나 이상의 추가의 성분을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 구강을 통한 폐 투여에 적합한 제형으로 제조되거나, 포장되거나, 시판될 수 있다. 그러한 제형은 활성 성분을 포함하고 직경이 약 0.5 내지 약 7 나노미터, 바람직하게는 약 1 내지 약 6 나노미터인 건조 입자를 포함할 수 있다. 그러한 조성물은 편리하게는 분말을 분산시키기 위해 추진제의 스트림이 보내지는 건조 분말 저장기를 포함하는 장치를 사용한, 또는 자가-추진성 용매/분말-분배 용기, 예를 들어 밀봉된 용기 내에서 저비점 추진제 내에 용해되거나 현탁된 활성 성분을 포함하는 장치를 사용한 투여를 위한 건조 분말 형태이다. 바람직하게는, 그러한 분말은 중량으로 적어도 98%의 입자가 직경이 0.5 나노미터를 초과하고, 입자수로 적어도 95%의 입자가 직경이 7 나노미터 미만인 입자를 포함한다. 보다 바람직하게는, 중량으로 적어도 95%의 입자는 직경이 1 나노미터를 초과하고, 입자수로 적어도 90%의 입자는 직경이 6 나노미터 미만이다. 건조 분말 조성물은 바람직하게는 고체 미세 분말 희석제, 예를 들어 당을 포함하고, 편리하게는 단위 용량형으로 제공된다.
저비점 추진제는 일반적으로 대기압에서 비등점이 65℉ 미만인 액체 추진제를 포함한다. 일반적으로, 추진제는 조성물의 약 50% 내지 약 99.9% (w/w)를 구성할 수 있고, 활성 성분은 조성물의 약 0.1% 내지 약 20% (w/w)를 구성할 수 있다. 추진제는 액체 비-이온계 또는 고체 음이온계 계면활성제 또는 고체 희석제 (바람직하게는 입자 크기가 활성 성분을 포함하는 입자와 동일한 차수인)와 같은 추가의 성분을 추가로 포함할 수 있다.
폐 전달을 위해 제형화된 본 발명의 제약 조성물은 활성 성분을 용액 또는 현탁액의 액적 형태로 또한 제공할 수 있다. 그러한 제형은 활성 성분을 포함하는 수성 또는 묽은 알콜성 용액 또는 현탁액 (임의로 멸균성)으로서 제조되거나, 포장되거나, 시판될 수 있고, 편리하게는 임의의 연무 (nebulization) 또는 분무화 장치를 사용하여 투여될 수 있다. 그러한 제형은 향미제, 예를 들어 사카린 나트륨, 휘발성 기름, 완충제, 표면 활성제 또는 보존제, 예를 들어 메틸히드록시벤조에이트를 포함하고 이로 제한되지 않는 하나 이상의 추가의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 상기 투여 경로에 의해 제공되는 액적은 바람직하게는 평균 직경이 약 0.1 내지 약 200 나노미터이다.
폐 전달을 위해 유용한 것으로서 본원에서 설명되는 제형은 본 발명의 제약 조성물의 비내 전달을 위해 또한 유용하다.
비내 투여에 적합한 또다른 제형은 활성 성분을 포함하고 평균 입자가 약 0.2 내지 약 500 마이크로미터인 조질 (coarse) 분말이다. 그러한 제형은 코담배를 취하는 방식으로, 즉, 콧구멍에 가까이 유지시킨 분말의 용기로부터 비강 통로를 통한 신속한 흡입에 의해 투여된다.
코 투여에 적합한 제형은 예를 들어 약 0.1% (w/w)만큼 적은 활성 성분 내지 약 100% (w/w)만큼 많은 활성 성분을 포함할 수 있고, 본원에서 설명되는 하나 이상의 추가의 성분을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 구강 투여에 적합한 제형으로 제조되거나, 포장되거나, 시판될 수 있다. 그러한 제형은 예를 들어, 통상적인 방법을 이용하여 제조된 정제 또는 로젠지 형태일 수 있고, 예를 들어, 약 0.1% 내지 약 20% (w/w) 활성 성분을 포함할 수 있고, 나머지는 경구로 용해가능한 또는 분해가능한 조성물 및 임의로 본원에서 설명되는 하나 이상의 추가의 성분을 포함한다. 별법으로, 구강 투여에 적합한 제형은 활성 성분을 포함하는 분말 또는 에어로졸화 또는 분무화 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 그러한 분말화, 에어로졸화 또는 분무화 제형은 분산될 때, 바람직하게는 평균 입자 또는 액적 크기가 약 0.1 내지 약 200 나노미터이고, 본원에서 설명되는 하나 이상의 추가의 성분을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 눈 투여에 적합한 제형으로 제조되거나, 포장되거나, 시판될 수 있다. 그러한 제형은 예를 들어, 수성 또는 유성 액체 담체 내에 활성 성분의 예를 들어 0.1% 내지 1.0% (w/w) 용액 또는 현탁액을 포함하는 점안액 형태로 존재할 수 있다. 그러한 점적액은 완충제, 염, 또는 본원에서 설명되는 하나 이상의 다른 추가의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 유용한 다른 눈 투여가능한 제형은 미세결정질 형태로 또는 리포좀 제제 내에 활성 성분을 포함하는 것이다.
본 발명의 제약 조성물은 점막내 투여에 적합한 제형으로 제조되거나, 포장되거나, 시판될 수 있다. 본 발명은 점막을 가로질러 화합물의 통과 또는 흡수를 허용하도록 화합물의 점막내 투여를 제공한다. 그러한 종류의 투여는 경구 (잇몸, 설하, 구강 등), 직장, 질내, 폐, 코 등으로의 흡수를 위해 유용하다.
일부 측면에서, 설하 투여는 일부 경우에 경구로 제공될 때 간을 통한 실질적인 초회 통과 대사 및 효소 분해를 겪어 신속한 대사, 및 분자를 불활성 대사체로 전환시키는 간 효소의 활성에 관련한 치료 활성의 손실을 일으키거나, 상기 생물 전환으로 인해 그의 활성이 감소되는 활성 성분에 대해 유리하다.
일부 경우에, 설하 투여 경로는 구강 점막의 상당한 투과성 및 혈관화로 인해 신속한 작용 발생을 일으킬 수 있다. 또한, 설하 투여는 또한 경구 투여 후에 위 점막 또는 소화계 점막 수준에서 정상적으로 흡수되지 않거나, 별법으로 예를 들어, 정제의 섭취 후에 산성 매질 내에서 부분적으로 또는 완전히 분해되는 활성 성분의 투여를 허용할 수 있다.
당업계로부터 공지된 설하 정제 제조 기술은 대체로 활성 성분 및 압축을 위한 부형제, 예를 들어 희석제, 결합제, 붕해제 및 보조제를 포함하는 분말의 혼합물의 직접 압축에 의해 제조된다. 대체적인 제조 방법에서, 활성 성분 및 압축 부형제는 사전에 건식- 또는 습식-과립화될 수 있다. 한 측면에서, 활성 성분은 정제 덩어리 전체에 분포된다. WO 00/16750에서는 신속하게 붕해하고, 활성 성분이 활성 마이크로입자를 위한 지지체를 구성하는 크기가 실질적으로 더 큰 수용성 입자의 표면에 부착하는 마이크로입자 형태로 존재하는 크기별 (ordered) 혼합물을 포함하는 설하 사용을 위한 정제를 설명하고 있고, 여기서 조성물은 점막부착제를 또한 포함한다. WO 00/57858에서는 흡수를 촉진하도록 의도되는 발포계, 및 또한 pH-조정제와 조합된 활성 성분을 포함하는, 설하 사용을 위한 정제를 설명하고 있다.
본 발명의 화합물은 점막을 가로질러 흡수를 허용하거나 증진시키는 투여에 적절한 제형 또는 제약 조성물로 제조될 수 있다. 점막 흡수 증진제는 담즙산염, 지방산, 계면활성제 또는 알콜을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 특정한 실시태양에서, 투과 증진제는 나트륨 콜레이트, 나트륨 도데실 술페이트, 나트륨 데옥시콜레이트, 타우로데옥시콜레이트, 나트륨 글리코콜레이트, 디메틸술폭시드 또는 에탄올일 수 있다. 추가의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 화합물의 전달을 촉진하도록 점막 투과 증진제를 사용하여 제형화될 수 있다. 제형은 또한 용해도, 약물 안정성, 및 점막, 예를 들어 코 점막, 구강 점막, 질 점막, 호흡기 및 장 점막을 통한 흡수를 위해 최적화된 pH를 갖도록 제조될 수 있다.
본 발명에서 제약학적 물질의 점막 전달을 추가로 증진시키기 위해, 활성 물질을 포함하는 제형은 또한 친수성 저분자량 화합물, 예를 들어 베이스 (base) 또는 부형제를 함유할 수 있다. 그러한 친수성 저분자량 화합물은 그를 통해 수용성 활성 물질, 예를 들어 생리학상 활성 펩티드 또는 단백질이 베이스를 통해 활성 물질이 흡수되는 체표면으로 확산할 수 있는 통과 매질을 제공한다. 친수성 저분자량 화합물은 임의로 점막 또는 투여 부위기로부터 수분을 흡수하고 수용성 활성 펩티드를 용해시킨다. 친수성 저분자량 화합물의 분자량은 일반적으로 10000 이하, 바람직하게는 3000 이하이다. 예시적인 친수성 저분자량 화합물은 폴리올 화합물, 예를 들어 올리고당, 이당류 및 단당류, 예를 들어 수크로스, 만니톨, 락토스, L-아라비노스, D-에리트로스, D-리보스, D-자일로스, D-만노스, D-갈락토스, 락툴로스, 셀로비오스, 겐티비오스, 글리세린 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 본 발명에서 담체로서 유용한 친수성 저분자량 화합물의 다른 예는 N-메틸피롤리돈 및 알콜 (예를 들어, 올리고비닐 알콜, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 등)을 포함한다. 이들 친수성 저분자량 화합물은 단독으로 또는 서로 또는 비내 제형의 다른 활성 또는 불활성 성분과의 조합물로 사용될 수 있다.
본 발명의 제어-방출 제약 제제가 친수성 베이스를 추가로 함유할 때, 포함을 위한 많은 선택 사항이 이용가능하다. 친수성 중합체, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리비닐 피롤리돈, 당 알콜, 예를 들어 D-소르비톨 및 자일리톨, 당류, 예를 들어 수크로스, 말토스, 락툴로스, D-프럭토스, 덱스트란 및 글루코스, 계면활성제, 예를 들어 폴리옥시에틸렌-수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 고급 지방산 에스테르, 염, 예를 들어 염화나트륨 및 염화마그네슘, 유기산, 예를 들어 시트르산 및 타르타르산, 아미노산, 예를 들어 글리신, 베타-알라닌 및 라이신 염산염, 및 아미노당류, 예를 들어 메글루민이 친수성 베이스의 예로서 주어진다. 폴리에틸렌 글리콜, 수크로스 및 폴리비닐 피롤리돈이 바람직하고, 폴리에틸렌 글리콜이 더욱 바람직하다. 하나 또는 2개 이상의 친수성 염기의 조합물이 본 발명에서 사용될 수 있다.
본 발명은 흡입기를 통한 폐, 코 또는 경구 투여를 고려한다. 한 실시태양에서, 흡입기로부터의 전달은 계량 (metered) 용량일 수 있다.
흡입기는 본 발명의 적어도 하나의 화합물 및 제약상 허용되는 분산제의 에어로졸 분무 제형을 함유하는 분무 흡입기 (예를 들어, 코, 경구 또는 폐 분무 흡입기)를 포함하는, 본 발명의 적어도 하나의 화합물의 환자 자가-투여를 위한 장치이다. 한 측면에서, 장치는 본 발명에 포함되는 질병 또는 질환을 치료하기 위해 효과적인 용량의 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 함유하는 스프레이를 형성함으로써 일정량의 에어로졸 제형을 분산시키도록 계량된다. 분산제는 계면활성제, 예를 들어 비제한적으로 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 알콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르일 수 있다. 인지질계 계면활성제가 또한 사용될 수 있다.
다른 실시태양에서, 에어로졸 제형은 본 발명의 화합물이 미분된 분말로서 존재하는 건조 분말 에어로졸 제형으로서 제공된다. 건조 분말 제형은 증량제, 예를 들어 비제한적으로 락토스, 소르비톨, 수크로스 및 만니톨을 추가로 포함할 수 있다.
다른 특정한 실시태양에서, 에어로졸 제형은 제약상 허용되는 희석제, 예를 들어 비제한적으로 멸균수, 염수, 완충 염수 및 덱스트로스 용액을 추가로 포함하는 액체 에어로졸 제형이다.
추가의 실시태양에서, 에어로졸 제형은 장치에 의해 분산된 계량된 양의 에어로졸 제형이 적어도 본 발명의 제1 또는 제2 화합물과 조합으로 사용될 때 본원에 개시된 질병 또는 질환의 증상을 개선하기 위해 효과적인 계량된 양으로 추가의 화합물의 용량을 함유하도록 하는 농도로 적어도 하나의 본 발명의 추가의 화합물을 추가로 포함한다.
따라서, 본 발명은 중독 관련 질병 또는 질환, 예를 들어 알콜-관련 질병 또는 질환의 외래환자 치료를 위한 자가 투여 방법을 제공한다. 그러한 투여는 자가 투여를 위해 비-의료 인력에 의해 병원, 진료소 내에서 또는 병원 또는 진료소 외부에서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 코 투여에 적절한 제형 또는 제약 조성물로 제조될 것이다. 추가의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 약물의 전달을 용이하게 하기 위해 점막 투과 증진제를 사용하여 제형화될 수 있다. 제형은 또한 용해도, 약물 안정성, 코 점막을 통한 흡수, 및 다른 고려사항을 위해 최적화된 pH를 이용하여 제조될 수 있다.
흡입기 또는 취입기 (insufflator)에서 사용하기 위한 캡슐, 블리스터 (blister) 및 카트리지는 본원에서 제공되는 제약 조성물; 적합한 분말 베이스, 예를 들어 락토스 또는 전분; 및 성능 조정제, 예를 들어 I-류신, 만니톨 또는 스테아르산마그네슘의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화될 수 있다. 락토스는 무수물 또는 일수화물 형태일 수 있다. 다른 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 자일리톨, 프럭토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다. 흡입/비내 투여를 위한 본원에서 제공되는 제약 조성물은 적합한 향미료, 예를 들어 멘톨 및 레보멘톨, 또는 감미제, 예를 들어 사카린 또는 사카린 나트륨을 추가로 포함할 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 방법에 따라 사용하기 위한 화합물은 편리하게는 적합한 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여 가압 팩 (pack) 또는 네뷸라이저 (nebulizer)로부터 에어로졸 스프레이 제시 형태로 전달된다. 가압 에어로졸의 경우에, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하도록 밸브 (valve)를 제공함으로써 결정될 수 있다. 약물 및 적합한 분말 베이스, 예를 들어 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하는, 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 예를 들어, 젤라틴의 캡슐 및 카트리지가 제형화될 수 있다.
본원에서 사용될 때 "추가의 성분"은 부형제; 표면 활성제; 분산제; 불활성 희석제; 과립화제 및 붕해제; 결합제; 윤활제; 감미제; 향미제; 착색제; 보존제; 생리학상 분해가능한 조성물, 예를 들어 젤라틴; 수성 비히클 및 용매; 유성 비히클 및 용매; 현탁제; 분산 또는 습윤제; 유화제, 연화제; 버퍼; 염; 농후제; 충전제; 유화제; 항산화제; 항생제; 항진균제; 안정화제; 및 제약상 허용되는 중합체성 또는 소수성 물질 중 하나 이상을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 본 발명의 제약 조성물에 포함될 수 있는 다른 "추가의 성분"은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Genaro, ed., 1985, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA]에 설명되어 있다.
일반적으로, 동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있는 본 발명의 화합물의 투여량은 동물 체중 1 kg당 약 1.0 ㎍ 내지 약 100 g 범위이다. 투여되는 정확한 투여량은 동물의 종류 및 치료되는 질병 상태의 종류, 동물의 연령 및 투여 경로를 포함하고 이로 제한되지 않는 임의의 많은 인자에 따라 변할 것이다. 바람직하게는, 화합물의 투여량은 동물 체중 1 kg당 약 1 mg 내지 약 10 g으로 변할 것이다. 보다 바람직하게는, 투여량은 동물 체중 1 kg당 약 10 mg 내지 약 1 g으로 변할 것이다.
화합물은 대상에게 매일 수회만큼 빈번하게 투여될 수 있거나, 덜 빈번하게, 예를 들어 1일 1회, 1주 1회, 2주마다 1회, 1개월에 1회, 또는 훨씬 덜 빈번하게, 예를 들어 수 개월마다 1회 또는 심지어 1년에 1회 또는 그보다 덜 투여될 수 있다. 용량의 빈도는 당업자에게 쉽게 명백해질 것이고, 임의의 많은 인자, 예를 들어 비제한적으로 치료되는 질병의 종류 및 중증도, 동물의 종류 및 연령 등에 따라 결정될 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 화합물의 투여를 설명하는 지시물을 포함하는 키트를 포함한다. 다른 실시태양에서, 상기 키트는 화합물을 포유동물에게 투여하기 전에 본 발명의 조성물을 용해 또는 현탁시키기 위해 적합한 (바람직하게는 멸균) 용매를 포함한다.
본원에서 사용될 때 "지시물"은 본원에서 언급되는 다양한 질병 또는 질환의 완화를 위한 키트 내의 본 발명의 화합물의 유용성을 알리기 위해 사용될 수 있는 출판물, 기록, 도표, 또는 임의의 다른 표현 매체를 포함한다. 임의로 또는 별법으로, 지시물은 질병 또는 질환을 완화시키는 하나 이상의 방법을 설명할 수 있다. 본 발명의 키트의 지시물은 예를 들어 본 발명의 화합물을 함유하는 용기에 부착되거나, 화합물을 함유하는 용기와 함께 운반될 수 있다. 별법으로, 지시물은 지시물 및 화합물이 수여자에 의해 함께 조합 사용되도록 하는 의도를 가지면서 따로 수송될 수 있다.
본 발명에 포함되는 관련 핵산 및 아미노산 서열은 다음을 포함하고 이로 제한되지 않는다:
서열 1 - 인간 세로토닌 운반체 (SLC6A4), 핵산 서열 (GenBank 기탁 번호 NM_001045-2775 bp mRNA)-
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
서열 2 - 인간 세로토닌 운반체 (SLC6A4), 아미노산 서열 (GenBank 기탁 번호 NP_001036; 630 잔기)-
Figure pct00011
서열 3 - SNP rs25531 전방향 프라이머-
Figure pct00012
서열 4 - SNP rs25531 역방향 프라이머-
Figure pct00013
서열 5 - rs2891483 전방향 프라이머-
Figure pct00014
서열 6 - rs2891483 역방향 프라이머-
Figure pct00015
서열 7 - rs2891483 프로브-
Figure pct00016
(서열 목록에서
Figure pct00017
에 의해 제시됨)
서열 8 - 5'- HTTLPR 44 bp 프로모터 구역 반복 다형성을 증폭시키기 위한 제1 프라이머-
Figure pct00018
서열 9 - 5'- HTTLPR 44 bp 프로모터 구역 반복 다형성을 증폭시키기 위한 제2 프라이머-
Figure pct00019
서열 10 - SLC6A4 rs1O42173 의 SNP 다형성 부위-
Figure pct00020
(서열 목록에서
Figure pct00021
에 의해 제시됨)
설명되지 않은 본 발명의 실무를 위해 유용한 다른 방법 및 기술은 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 국제 특허 출원 PCT/US2008/064232 참조).
추가로 설명하지 않지만, 당업자는 상기한 상세한 설명과 다음 예시적인 실시예를 이용하여, 본 발명의 화합물을 제조하고 이용하고, 청구된 방법을 실시할 수 있는 것으로 생각된다. 따라서, 다음 실시예는 본 발명의 실시태양을 구체적으로 나타내고, 어떠한 방식으로도 본 명세서의 나머지 내용을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시예
실시예 1 - 세로토닌 운반체 유전자 SLC6A4 의 3' UTR 내에서 기능적 다형성의 상호관계 및 그의 음주 활동과의 연관성
SLC6A4 (세로토닌 운반체 유전자)의 일반적으로 사용되는 3' 폴리아데닐화 부위 G2651T SNP (내셔날 센터 포 바이오테크놀로지 인포메이션 참조 ID # rs1042173)에 대한 추정 폴리아데닐화 신호 내에서 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)에서 대립유전자 변이가 치료-추구 알콜중독자들 사이에서 음주의 중증도에서 차이와 연관되는지 여부가 결정되었다. G2651T/rs1042173 SNP의 기능적 유의성을 결정하기 위해, 본 발명자들은 상기 부위에서 대립유전자 변이가 mRNA 발현 수준 및 5-HTT 단백질 발현에서 정량가능한 변화와 연관되는지 검사하였다. 인간 세로토닌 운반체 유전자 (SLC6A4)는 염색체 17의 위치 17q11.1-q12에서 발견된다. G2651T/rs1042173은 엑손 15 위치 25,549,137에 존재한다. 추가로, 5-HTTLPR은 염색체 위치 ~25,588,500에서 프로모터 내에 있다. 유전자의 5'-측부 (flanking) 구역의 서열은 GenBank 기탁 번호 X76753에 상응한다 ([Heils et al, J. Neurochem., 66:2621, 1996] 참조).
물질 및 방법
대상
18 내지 66세의 총 275명의 알콜-의존 대상 (78.5% 남성)을 본 연구에서 시용하였고, 여기서 이들 중 198명은 본 발명의 선행 연구에 포함되었다 (Johnson et al., 2008). 모든 대상은 알콜-의존증인 것으로 여겨졌고 (상세한 내용은 아래 참조), 미국 샌 안토니오의 유니버시티 오브 텍사스 헬쓰 사이언스 센터 (University of Texas Health Science Center) 및 유니버시티 오브 버지니아 (University of Virginia) 모두에서 알콜 의존증의 치료를 위한 약물요법 임상시험의 일부로서 등록되었다. 참여자는 신문 또는 라디오 광고에 의해 모집하고, 문서 형식의 고지에 의한 동의 (모든 참여 기관의 윤리 심사위원회 (review board)에서 승인받은)를 모든 참여자로부터 받았다.
알콜 의존증은 진단을 위한 구조화 임상 인터뷰 및 정신 질환의 통계 매뉴얼 (Structured Clinical Interview for Diagnostic and Statistical Manual of Metal Disorder, 4th edition (American Psychiatric Assosication, 1994) Axis I Disorders)을 이용하여 훈련받은 심리학자에 의해 진단되었다. 모든 대상은 알콜 사용 및 관련 문제를 갖는 개체에 대해 스크리닝한 알콜 사용 질환 확인 시험 (AUDIT: Alcohol Use Disorders Indentification Test) (Babor et al., 1992)에서 ≥8의 스코어를 가졌고: 등록에 앞서 90일 동안 여성에 대해 ≥21 표준 음주량/주 및 남성에 대해 ≥30 표준 음주량/주의 음주로서 정의된 폭음을 기록하였다. 다른 물질 사용의 부재는 등록시에 마약, 암페타민, 또는 진정 수면제에 대한 음성 소변 독성학 스크린에 의해 확인하였다. 다음 기준을 만족시키는 대상은 연구로부터 배제하였다: 알콜 또는 니코틴 의존증 이외의 현재 축 I 정신과 진단; 알콜 스케일에 대한 개정 임상 협회 금단증 평가에 기초하여 유의한 알콜 금단 증상 [(Sullivan et al., 1989) 스코어 >15]; 신체 검사, 심전도 기록, 혈액학적 평가, 혈청 빌리루빈 농도를 포함한 생화학, 및 소변 검사에 기초한 임상학상 유의한 신체 이상; 임신 또는 수유 상태; 등록에 앞서 ≤30일의 알콜 의존증에 대한 치료, 및 알콜 치료를 받지 않은 것으로 인한 명령에 의한 투옥 또는 직업 상실.
음주 측정
연구 등록에 앞서 90일 내에 자가-보고된 음주 (표준 음주량으로 측정됨)를 시간표 역추적 (timeline follow-back) 방법을 이용하여 정량하였다. 1 표준 음주량은 0.35 L의 맥주, 0.15 L의 와인, 또는 0.04 L의 80-프루프 양주로 규정되었다. 음주의 강도는 평균 음주량/음주일 및 평균 음주량/일의 측정에 의해 평가하였다. 음주량/음주일은 90일 내에 음주량의 총수를 음주일의 수로 나눈 값으로 정의되었고; 음주량/일은 음주량의 총수를 90일로 나눈 값으로 정의되었다.
DNA 추출 및 유전자형 결정
5-HTT 유전자형의 결정을 위한 백혈구를 얻기 위해 기준선에서 각각의 대상으로부터 10 ml의 혈액을 취하였다. DNA는 Gentra Puregene® 키트 (퀴아젠 인크. (QIAGEN Inc., 미국 캘리포니아주 발렌시아))를 사용하여 추출하였다. 연관성 분석을 위한 SNP는 그들의 기능적 가능성 및 소수 대립유전자 빈도 (MAF)≥0.05에 기초하여 내셔날 센터 포 바이오테크놀로지 인포메이션 (NCBI) dbSNP 데이타베이스 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/)를 사용하여 선택하였다. 평균 SNP 밀도는 ~7 kb이다. SNP 위치선정, 염색체 위치, 대립유전자 변이체, MAF, 및 프라이머/프로브 서열에 대한 상세한 정보를 표 1에 요약한다. 5개의 SNP 중 4개 (rs6354, rs6355, rs28914832 및 rs1042173)를 TaqMan® SNP 유전자형 결정 분석 (어플라이드 바이오시스템즈 (Applied Biosystems, 미국 캘리포니아주 포스터 시티))을 이용하여 유전자형 결정하였다. 중합효소 연쇄 반응 (PCR) 조건은 50℃에서 2 min, 95℃에서 10 min, 30 사이클의 95℃에서 25 s 및 60℃에서 1 min이었다. 각각의 SNP의 대립유전자는 ABI PRISM® 7900HT 기기 (어플라이드 바이오시스템즈)를 사용하여 결정하고, 서열 검출 시스템 (SDS) 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
본 발명자들의 선행 연구에 포함되지 않은 77명의 대상으로부터의 DNA 샘플을 이전에 설명된 바와 같이 5'-HTTLPR L/S 대립유전자에 대해 유전자형 결정하였다 (Johnson et al, 2008).
SNP rs25531에 대한 분석을 문헌 [Wendland et al (2006)]에 설명된 바와 같이 수행하였다. 각각의 분석은 총 분석 부피가 20 ㎕이고, PCR 조건은 95℃에서 15 min, 35 사이클의 94℃에서 30 s, 65.5℃에서 90 s 및 72℃에서 60 s이고,최종 연장 단계는 72℃에서 10 min이었다. 그 후에, 10 ㎕의 PCR 생성물을 37℃에서 5 h 동안 NEBuffer 1 및 소 혈청 알부민을 함유하는 20-㎕ 반응 분석액 내에서 HpaII 및 BccI (각각 5 U; 뉴 잉글랜드 바이오랩스 (New England Biolabs, 미국 매사추세츠주 입스위치))로 이중-소화시켰다. 마지막으로, 10 ㎕의 남아있는 PCR 생성물 및 20 ㎕의 제한 효소 분석 용액을 트리스/보레이트/에틸렌디아민테트라아세트산 버퍼 내에서 3.5% UltraPureTM 아가로스 겔 (인비트로겐 (Invitrogen)™, 미국 캘리포니아주 칼스바드))을 사용하여 1.5-2 h 동안 100 V에서 전기영동시키고, 에티늄 브로마이드 염색 (시그마-알드리치 (Sigma-Aldrich, 미국 미주리주 세인트루이스))에 의해 시각화하였다. 제한 효소-소화시킨 PCR 생성물을 로딩한 레인 내의 비절단된 PCR 생성물을 rs25531의 "A" 대립유전자로서 검출하고, 402 bp에서 절단된 생성물을 rs25531의 "G" 대립유전자로서 검출하였다.
음주 강도와의 연관성 분석
개별 SNP와 음주의 강도 (즉, 음주량/음주일 및 음주량/일)와의 연관성을 SAS 버전 9.1 (에스에이에스 인스티튜트 인크. (SAS Institute Inc., 미국 노쓰캐롤라이나주 캐리))에서 분산 분석 시험을 이용하여 분석하였다. 3개의 유전자 모델 (부가, 우성, 및 열성)을 공변량으로서 성별 및 연령을 이용하여 시험하였다. 6개의 모든 다형성들 사이에서 쌍별 (pair-wise) 연관 불균형 (LD)을 하플로뷰 프로그램을 이용하여 평가하였다 (Barrett et al., 2005). 유의한 것으로 발견된 모든 연관성을 유의성 수준을 연구된 다형성의 수로 나눔으로써 본페로니 (Bonferroni) 교정에 따라 다중 시험에 대해 교정하였다.
클로닝 , 세포 배양, 및 형질감염
음주 강도와 유의한 연관성을 보이는 SNP (rs1042173)의 대립유전자 발현 차이를 시험관내 시스템을 이용하여 연구하였다. pBluescript II KS (-) 내에서 rs1042173의 G 대립유전자를 함유하는 인간 5-HTT는 랜디 디. 블레이클리 교수 (Prof. Randy D. Blakely; 반더빌트 유니버시티 스쿨 오브 메디신 (Vanderbilt University School of Medicine, 미국 테네시주 내슈빌))로부터 기증받았다. 상기 5-HTT cDNA/Bluescript 구성체는 유전자의 코딩 구역뿐만 아니라 5'- 및 3'-비번역 구역을 함유하였고, 총 길이가 2508 bp이었다. 인간 5-HTT 구성체를 HindIII/XbaI로 소화시키고, 문헌 [Qian et al., 1997]에 설명된 바와 같이 HindIII/XbaI로 예비-소화시킨 pcDNA3.1(-) (인비트로겐™) 내로 서브클로닝시켰다. rs1042173의 T 대립유전자를 갖는 플라스미드를 생산하기 위해, G 대립유전자를 보유하는 DNA 플라스미드를 GeneTailor™ 부위-지정 돌연변이발생 시스템 (인비트로겐™)을 이용하여 돌연변이시켰다. 두 구성체는 모두 입증된 DNA 서열이었다.
HeLa 세포를 6-웰 플레이트에서 완전 배지 [둘베코 (Dulbecco) 변형 이글 (Eagle) 배지 (하이클론 (HyClone, 미국 유타주 로간)), 10% GIBCO® 태소 혈청 (인비트로겐™), 100 U/ml 페니실린 및 100 ㎍/ml 스트렙토마이신 (미디어테크, 인크. (Mediatech, Inc., 미국 버지니아주 매나사스)] 내에서 배양하고, 가습 인큐베이터 내에서 37℃ 및 5% CO2에서 유지시켰다. 세포가 약 80% 합류 (confluence)에 도달한 후, 이들을 제조사 지침에 따라 LipofectamineTM 2000 (인비트로겐™)을 사용하여 6-웰 배양 플레이트에서 2개의 대립유전자 중 하나 (4 ㎍의 플라스미드/웰)로 형질감염시켰다. RNA 및 단백질을 형질감염 24 h 후에 HeLa 세포로부터 추출하였다.
RNA 단리, 역전사 , 및 정량적 실시간 중합효소 연쇄 반응 ( qRT - PCR )
TRIZOL® 시약 (인비트로겐™)을 사용하여 HeLa 세포로부터 총 RNA를 추출하였다. 잠재적인 DNA 오염은 RNA 샘플을 RNase 비함유 DNase I로 37℃에서 30 min 동안 처리함으로써 제거하였다. 각각의 RNA 샘플을 SuperScript® II RT (인비트로겐™)을 사용하여 시험관 내에서 역전사하여 cDNA를 얻었다. 이들 cDNA 샘플을 5-HTT mRNA에 특이적인 TaqMan® 유전자 발현 분석 (어플라이드 바이오시스템즈)을 이용하여 전사시키고, 생성되는 5-HTT mRNA를 ABI PRISM® 7900HT 서열 검출 시스템에 의해 정량하였다. 5-HTT의 발현을 정상화하기 위해 글리세르알데히드-3-포스페이트 데히드로게나제 (G3PDH)를 위한 TaqMan® 프라이머/프로브 세트를 내부 대조군으로서 사용하였다. 각각의 qRT-PCR 실험에 대해, G 대립유전자를 갖는 4개의 샘플, T 대립유전자를 갖는 4개의 샘플, 및 pcDNA3.1 (-) 벡터만을 갖는 4개의 샘플을 상이한 날에 수행된 형질감염으로부터의 세포 배양액 내에 사용하였다.
웨스턴 블로팅 분석
방사선면역침전 분석 버퍼 [Tris-HCl (pH 7.4), 1% NP-40, 150 mM NaCl, 0.25% Na-데옥시콜레이트, 및 1 mM EDTA]를 세포를 빙냉 포스페이트-완충 염수로 1회 세척한 후 HeLa 세포에 첨가하였다. 세포 용해물의 단백질 농도는 Bio-Rad 분석 (바이오-라드 래보래토리스 (Bio-Rad Laboratories, 미국 캘리포니아주 허큘레스))를 이용하여 결정하였다. 15 ㎍의 샘플을 나트륨 도데실 술페이트를 함유하는 Tris-글리신 버퍼 내에서 10% 나트륨 도데실 술페이트-폴리아크릴아미드 겔 (30% 아크릴아미드) 상에 로딩하였다. 이어서, 분리된 단백질을 25 mA에서 밤새 니트로셀룰로스 막 (퍼킨엘머 (PerkinElmer, 미국 매사추세츠주 월탬))으로 전기영동에 의해 옮겼다. 막을 1 h 동안 실온에서 Tween® 20을 갖는 Tris-완충 염수 (TBST 버퍼) 내에 희석시킨 2% 비-지방 분유로 차단시키고, 각각 10 min 동안 TBST 버퍼 내에서 3회 세척한 후; 이들을 4℃에서 1차 항체 (1:200)와 함께 밤새 인큐베이팅시켰다 [인간 기원의 나트륨-의존 5-HTT의 C-말단에 상응하는 토끼 폴리클로날 면역글로불린 G (IgG) (200 ㎍/ml 원액) (산타 크루즈 바이오테크놀로지, 인크. (Santa Cruz Biotechnology, Inc., 미국 캘리포니아주 산타 크루즈))]. 이어서, 막을 각각 10 min 동안 TBST 버퍼 내에서 3회 세척하고, 1.5 h 동안 실온에서 2차 항체 (1:5,000)와 함께 인큐베이팅시켰다 [항-토끼 IgG (염소), 양고추냉이 페록시다제 표지된 (퍼킨엘머)]. 혼성화된 막을 TBST 버퍼로 각각 10 min 동안 4회 세척하고, 단백질의 면역반응성을 Western Lightning® 화학발광 시약 플러스 (퍼킨엘머)를 사용하여 검출하고, X-선 필름에 노출시켰다. 각각의 레인 내에 단백질의 로딩에서 불일치에 대해 제어하기 위해 튜불린 단백질을 내부 대조군으로서 사용하였다. 모노클로날 항체 (α-튜불린에 대한 마우스 모노클로날 항체)를 1차 항체 (1:2,000)로서 사용하고, 튜불린에 대한 웨스턴 블로팅에서 항-마우스 IgG를 2차 항체로서 사용하였다.
밀도측정 및 통계적 분석
웨스턴 블로팅 필름을 UMAX 스캐너 (테크빌, 인크. (Techville, Inc., 미국 텍사스주 달라스)) 상에서 어도비 포토샵 (Adobe Photoshop) (v. 6.0; 어도비 시스템즈 인크. (Adobe Systems Inc., 미국 캘리포니아주 산 호세))을 사용하여 스캐닝하고, G 및 T 대립유전자 및 튜불린의 광학 밀도를 NIH Image 소프트웨어 (v. 1.61)를 사용하여 측정하였다. G 및 T 대립유전자의 밴드 및 튜불린의 밴드의 광학 밀도를 밀도측정을 이용하여 정량하였다. 배경 (각각의 밴드를 둘러싸는 영역) 광학 밀도값을 단백질 밴드에 대한 것과 동일한 방식으로 정량하고, 그 값을 단백질 밴드에 대한 측정된 광학 밀도값으로부터 뺐다. 5-HTT의 G 및 T 대립유전자의 발현을 정상화하기 위해 상응하는 샘플 내의 G 및 T 대립유전자의 광학 밀도값 대 튜불린의 광학 밀도값의 비를 계산하였다. 스튜던츠 (Student) t-검정을 이용하여, G 및 T 대립유전자 사이의 발현 차이의 유의성을 결정하기 위해 단백질 데이타를 분석하였다.
결과
유전자형 결정 및 LD 분석
275명의 알콜-의존 대상으로부터의 DNA 샘플을 본 연구에서 유전자형 결정하였다. 이들 대상 중에서, 165명은 코카시안 (43명 여성 및 122명 남성)이고, 110명은 히스패닉 (16명 여성 및 94명 남성)이었다. 모든 5 SNP 및 5-HTTLPR L/S 대립유전자의 유전자형 분포는 하디-바인베르크 (Hardy-Weinberg) 평형에 맞았다 (표 1). 추가로, 하플로뷰를 이용하는 LD 분석으로 일배체 (haplotype)가 각각 코카시안, 히스패닉 또는 모은 집단 (도 1)에서 문헌 [Gabriel et al. (2002)]의 기준에 따라 5 SNP 및 5'-HTTLPR L/S 다형성 사이를 차단하지 않음이 밝혀졌다.
자가-보고된 음주 측정과의 연관성
음주 강도에 대한 민족 차이에 의해 유발된 잠재적인 변이를 배제하기 위해, 민족성에 기초한 대상의 하위집단을 본원에서 연구된 모든 다형성에 대해 따로 분석하였다. 음주 강도와의 연관성에 대해 SAS (버전 9.1) 프로그램을 사용하여 개별적으로 분석된 다형성 중에서, SLC6A4의 3'UTR에서 SNP rs1042173만이 음주 강도와 유의한 연관성을 보였다. 표 2는 rs1042173 연관성 연구에 대해 분석된 코호트 (cohort)의 인구통계학 및 음주 파라미터를 보여준다. 코카시안, 히스패닉 또는 모은 집단에서 다른 유전적 다형성에 대한 음주 강도와의 유의한 연관성은 검출되지 않았다 (데이타를 제시하지 않음).
코카시안 대상 중에서, 평균 음주량/음주일은 TT, TG 및 GG 유전자형 사이에서 유의하게 상이하였다 (F=5.625; p=0.004). 터키 (Tukey)의 사후 검정 (post-hoc) 다중 비교 시험을 이용하여, TG 이형접합체 및 TT 동형접합체 사이의 차이는 통계상 유의하지만 (d=4.721; p=0.002); TG 이형접합체 및 GG 동형접합체 사이의 차이는 그렇지 않았다 (d=2.175; p=0.20). TT 및 TG를 합하고 스튜던트 t-검정을 이용하여 GG와 비교할 때, 평균은 유의하게 상이하지 않았다 (t=0.32; p=0.75). TG 및 GG의 합한 평균 (도 2A)은 TT의 평균보다 유의하게 더 낮았다 (t=2.97; p=0.003). 이는 T 대립유전자에 비해 G 대립유전자의 우성 효과를 제안한다. G-보유자 및 TT 유전자형군에서 음주량/음주일의 평균 사이의 차이는 2.59+0.87 (95% CI - 0.879 내지 4.297)이었다.
에스트로겐은 5-HT의 합성, 방출 및 대사를 조정하는 것으로 나타났다 ([Bethea et al, 2002]; [Frackiewicz et al, 2000]; [Pivac et al, 2004]). 따라서, 이들 연관성에 대한 성별의 영향을 검토하기 위해, 남성 대상에서만 분석을 반복하였다. 코카시안 남성에서, G-보유자 및 TT 유전자형군 사이의 표준 음주량/음주일의 평균 차이는 2.89+1.07 (95% CI - 0.771 내지 5.009)이고, 이는 합한 코카시안 남성 및 여성 대상에서의 평균 차이와 유사하였다. 따라서, rs1042173 유전자형과 음주량/음주일 사이의 연관성에 대한 성별의 유의한 효과를 발견하지 못하였다.
그러나, 히스패닉 대상들 사이에서, 본 발명자들은 음주 강도, 음주량/음주일 (F=0.935; p=0.397) 및 음주량/일의 측정치 모두에 대한 rs1042173 유전자형의 유의한 효과를 검출하지 못하였다 (F=0.299; p=0.74).
5'-HTTLPR L/S 다형성이 많은 보고된 연구에서 기능적인 것으로서 시사된 것을 고려하여, 본 발명자들은 전반적 다중인자 차원 감소 (GMDR) 방법 (Lou et al. 2007)으로 불리는 유전자-유전자 상호작용을 검출하기 위한 새로 개발된 알고리즘을 사용함으로써, 음주 강도에 대한 5'-HTTLPR L/S 및 rs1042173 대립유전자의 잠재적인 상호작용 효과를 검토하였다. 본 발명자들의 GMDR 분석으로 이들 2개의 기능적 SNP 사이에 유의한 상호작용이 없음을 밝혔다 (P=0.623).
T 또는 G 대립유전자를 보유하는 플라스미드로 형질감염된 세포에서 5- HTT mRNA 발현
rs1042173의 T 및 G 대립유전자가 5-HTT의 차별적인 발현 수준을 일으키는지 연구하기 위해, 본 발명자들은 rs1042173의 T 및 G 대립유전자를 보유하는 플라스미드를 HeLa 세포 내로 형질감염시키고, qRT-PCR 분석을 이용하여 mRNA 수준을 정량하였다. 결과를 문헌 [Winer et al (1999)]에 설명된 ΔΔCt 방법을 이용하여 대립유전자 차이에 대해 분석하였다. 도 3A는 3개의 독립적인 형질감염 실험으로부터 T 및 G 대립유전자에 대한 평균 5-HTT mRNA 발현 수준을 도시한 것이다. G 대립유전자는 T 대립유전자에 비해 유의하게 더 높은 mRNA 발현 수준을 생성시켰다. 3개의 독립적인 실험에서, G 대립유전자-형질감염된 HeLa 세포는 그들의 T 대립유전자-형질감염된 상대자에 비해 항상 >50% 더 높은 5-HTT mRNA 수준을 생성시켰고, 이 효과는 통계상 유의하였다 (p<0.0001).
rs1042173 SNP 의 T 및 G 대립유전자에서 5- HTT 단백질 발현
대립유전자-연관된 RNA 차이가 단백질로 번역될 수 있는지 결정하기 위해, 본 발명자들은 2개의 대립유전자들 사이에서 5-HTT 단백질 수준의 대립유전자-특이적 차이를 측정하였다. 로딩 차이에 대해 튜불린을 사용한 표준화 후에, 본 발명자들은 G 대립유전자를 사용한 5-HTT 단백질 수준 (0.137±0.006)이 T 대립유전자를 사용한 수준 (0.104±0.002)보다 유의하게 더 높은 것을 발견하였다 (t=5.53; p=0.005; 도 3B 참조). 이들 결과는 몇몇 독립적인 복제물로부터의 웨스턴 블로팅 실험에서 재현되었다. 특히, mRNA 및 5-HTT 단백질 모두의 발현은 동일한 방향이었고 - G 대립유전자는 T 대립유전자보다 더 높은 mRNA 및 단백질 발현 수준과 연관된다.
논의
데이타는 rs1042173 (SLC6A4 유전자의 3'UTR에서 SNP)이 알콜에 의존적인 코카시안들 사이에서 음주의 강도와 연관된다는 증거를 제공한다. 부위-지정 돌연변이발생 방법을 이용함으로써, rs1042173은 HeLa 세포 배양액에서 5-HTT 발현 수준의 차이를 일으킨 기능적 다형성인 것으로 나타났고, 여기서 G 대립유전자는 T 대립유전자보다 더 높은 5-HTT mRNA 및 단백질 발현 수준과 연관되었다. 다형성이 기능적인 것인지 결정하기 위해 사용된 다수의 방안 중에서, 본 연구에서 사용된 것과 같은 시험관내 발현 시스템을 통한 2개의 대립유전자들 사이의 발현 수준의 직접적인 비교는 당업계에서 가장 편리한 분자 기술 중 하나이다.
rs1042173에 대한 G-대립유전자 보유자인 알콜-의존 개체는 T 대립유전자에 대해 동형접합성인 개체에 비해 더 적은 음주 강도를 보였다. 중요하게는, 이들 대립유전자군 모두에 대한 평균 음주 강도는 폭음에 대한 역치 (즉, 남성 및 여성에 대해 각각 ≥5 및 ≥4 표준 음주량/일)를 초과하였고, 모두 알콜 의존성이었다. 참여 시에, 두 대립유전자군의 대상들은 평균 실제 연령 및 알콜 의존증의 지속기간에서 통계상 유의하게 상이하지 않았다. 따라서, TT 유전자형을 갖는 알콜-의존 개체가 유럽인 혈통의의 폭음 알콜중독자들 사이에서 보다 강한 음주자의 아형을 형성할 것임을 제안하는 것이 합당하다.
본 연구는 알콜-의존 집단에서 rs1042173 SNP의 기능을 조사하는 첫 번째 연구이다. rs1042173 다형성은 5-HTT 유전자의 3'UTR 내의 추정 폴리아데닐화 신호 부위에 위치할 뿐만 아니라, PicTar 프로그램 (Chen et al., 2006)을 사용한 생물정보학 예측에 따라 마이크로RNA miRNA-135에 대한 잠재적인 결합 부위 부근에 위치한다. 상기 위치에서 변이체는 mRNA의 안정성에 영향을 미침으로써 발현 수준을 변화시킬 수 있는 것으로 가정되었다 ([Battersby et al., 1999]; [Beaudoing et al., 2000]; [Chen et al., 2006]). 본 발명자들의 발견은 최근의 2개의 보고서에 의해 추가로 지지되었다. 문헌 [Vallender et al. (2008)]에서 보고된 첫 번째 연구에서는 rs1042173의 T 대립유전자를 함유하는 기능적 일배체가 G 대립유전자로 이루어지는 일배체에 비해 HEK293 세포에서 더 높은 mRNA 발현과 연관되었음을 밝혔다. 문헌 [Lim et al. (2006)]에 보고된 다른 연구에서는 G-대립유전자가 엡스타인-바아 (Epstein-Barr) 바이러스로 형질감염된 림프모세포에서 증가된 대립유전자 발현 불균형 (AEI)을 갖는 반면, 인간 뇌교 조직은 G-대립유전자에 대한 감소된 AEI를 보였음을 보여주었다. rs1042173의 각각의 대립유전자와 연관된 발현 수준이 이들 연구 사이에서 불일치하지만 (아마도 이들 사이에서 사용된 상이한 리포터 유전자 및/또는 세포주로 인해), 이들은 모두 rs1042173이 기능적인 것임을 보여준다.
코카시안 및 히스패닉에서 T 및 G 대립유전자에 대한 대립유전자 빈도는 유의하게 상이하지 않은 한편 히스패닉에서 rs1042173 유전자형 및 음주의 강도 사이에서 연관성이 없다는 발견 (이는 코카시안 사이에서 연관성과 상이하였다)은 인종 집단에 의한 유전자 발현의 차별적인 조절의 가능성을 제안한다. 코호트의 비교적 작은 샘플 크기 때문에, 그러한 전제는 예비적인 것으로서 처리되고 보다 큰 연구에 의해 확인될 필요가 있다.
데이타는 등록에 앞서 음주 기간을 14 내지 90일 범위 내에서 변화시키더라도 음주의 강도와 유전자형 사이의 연관성이 동일한 방식으로 유의한 것으로서 유지됨을 보여준다 (데이타를 제시하지 않음). 이들 결과의 일관성은 본 발명자들의 발견을 강화하였다.
상기 발견은 3'UTR SNP rs1042173에서 대립유전자 차이를 갖는 치료-추구 알콜중독자의 2개의 상이한 하위집단은 그들의 음주 강도에서 다를 수 있고, 상기 효과는 5-HTT의 발현에서 근본적인 차이와 연관될 수도 있다는 가능성을 제안한다.
Figure pct00022
Figure pct00023
실시예 1에 대한 참고문헌
Figure pct00024
Figure pct00025
실시예 2 - 알콜 -사용-질환에 걸린 청년에서 음주력 : 혈소판 세로토닌 운반체 발현과 세로토닌 운반체의 유전자형고의 상관관계
세로토닌계의 기능적 제어는 부분적으로 SERT (5-HTT) 발현의 차이에 의해 조절되는 것으로서 가정된다 [15]. SERT 발현을 코딩하는 것을 담당하는 유전자는 5'-조절 프로모터 구역에서 기능적 다형성을 갖는다 [16, 17]. 다형성은 삽입/결실 돌연변이를 함유하여, 긴 (L) 변이체는 짧은 (S) 변이체에서 부재하는 44개의 염기쌍을 갖는다. 정상 대조군에서, LL 유전자형은 S-보유자 (즉, SS 및 SL 유전자형)에 비해 인간 혈소판 [18], 림프모세포 [19]에서 더 큰 5-HT 흡수, 및 인간 솔기핵 [20]에서 더 많은 수 (예를 들어, 더 많은 발현 또는 더 적은 턴오버를 반영함)의 SERT를 갖는다. LL 유전자형을 갖는 개체가 더 많은 SERT 발현율을 갖는다고 가정하면, 이들 개체는 생체 내에서 및 시험관 내에서 더 많은 5-HT 흡수, 더 적은 시냅스내 5-HT 수준 및 따라서, 감소된 시냅스내 5HT 신경전달을 갖는 것으로 가정될 것이다 [16, 19].
세로토닌 운반체의 차별적인 발현은 만성 알콜 사용과 상호작용하여, 알콜중독 [15, 21], 특히 조발형 알콜중독의 병인 및 발병기전에서 중요한 역할을 할 수 있다. 예를 들어, LL 유전자형을 갖는 청소년은 알콜중독을 발병할 위험을 증가시키는 특이적인 취약성을 가질 수 있다 [1, 22]. 가족 위험 및 집단 연구에서는 상기 가설에 대한 지지를 제공한다. 알콜 의존증의 위험이 있는 남성의 샘플에서, LL 유전자형은 알콜 의존증을 발병한 사람들 사이에서 보다 우세하다 [23]. 어너프 (Ernouf) 및 동료들 [24]은 혈소판 세로토닌 (5-HT) 흡수가 연령-매칭시킨 대조군에 비해 알콜 의존성 부모 및 그들의 자녀에서 더 높음을 보여주었다. 라우쉬 (Rausch) 및 동료들 [25]은 알콜-의존증 아버지가 있는 성인 남성이 FH- 대조군에 비해 혈소판 5-HT 흡수에 대한 평균 Vmax가 더 높음을 보여주었다. 일본인 샘플에서, L 대립유전자 (예를 들어, LL 및 LS 유전자형)를 갖는 알콜중독자는 SS 유전자형을 갖는 이에 비해 알콜 의존증의 발생이 유의하게 더 빨랐다 [26]. 한국 남성 샘플에서, L-대립유전자의 빈도는 대조군에 비해 알콜 의존성 개체에서 유의하게 더 높았다 [27]. 그러나, 유럽인 및 멕시코계 미국인 샘플에서, SS 유전자형은 반사회형의 알콜중독과 연관되었지만, LL 유전자형은 그렇지 않았고 [28, 29], 따라서 유전적 위험은 명백하게 단일 대립유전자 변이체가 알콜 의존증에 대한 위험을 증가시키는 것처럼 단순하지 않다. 본 발명자들의 집단은 혈소판 내로의 5-HT 흡수가 LOA 남성 및 건강한 대조군에 비해 EOA 남성에서 더 큰 것으로 이전에 기록되었다 [30]. 성인 정상 샘플에서, 혈소판 5-HT 흡수는 SS 유전자형을 갖는 개체에 비해 L-보유자 사이에서 더 크지만 [18], 본 발명자들은 최근에, 만성 알콜 의존증이 있는 성인들 사이에서, 5-HT 흡수 및 SERT에 대한 3H-파록세틴 결합이 SS 동형접합체에 비해 L-보유자 (예를 들어, LL 및 LS) 사이에서 감소되었고 [31], 혈소판 5-HT 기능에서 이들 감소는 음주의 연수와 관련되었음을 발견하였다. 함께 살펴보면, 가족 위험 및 집단 연구로부터의 상기 발견들은 만성 알콜 사용이 SERT에 "독성"이고, L-보유자인 개체에서 발현된 SERT 활성을 감소시킬 수 있다는 가설을 지지한다 [15, 20, 22].
목적은 SERT 유전자형 (LL 대 S-보유자)가 그들의 음주 패턴 또는 혈소판에서 SERT 밀도 및 기능에 의해 측정된 그들의 세로토닌성 활성에 관하여 AUD를 갖는 조발형 청소년을 구별하는지 여부를 결정하는 것이었다. 현재 및 생애 음주에 대한 혈소판 SERT 측정치의 상관관계를 또한 검토하였다. SERT 결합 및 기능의 혈소판 측정치는 부분적으로 비교적 짧은 알콜 사용력으로 인해 SERT 유전자형에 관련될 것으로 가정되었다. 구체적으로, AUD가 있는 청소년은 S-유전자형 (LS, SS)에 비해 LL 유전자형에서 더 높은 SERT 기능 및 SERT 밀도를 보일 것으로 예측되었다. 음주력, 현재 음주량 또는 둘 모두가 SERT 유전자형이 알콜 사용 질환이 있는 청소년에서 SERT 기능을 변경시키는 방식을 결정하는지 여부가 또한 시험되었다.
물질 및 방법
참여자 - 참여자는 치료를 추구하지 않는 현재 알콜 사용 질환이 있는 18-20세의 청년들이었다. 참여자는 정신 질환의 진단 및 통계 매뉴얼로부터의 기준을 사용하여 알콜 남용 또는 알콜 의존증으로 진단되었다. 모든 지원자는 우수한 신체 건강 상태이고 (전체 신체 검사, 정상 한계 내에서 심전도 (EKG), 및 허용되는 파라미터 내에서 실험실 스크리닝 시험에 의해 결정됨); 적어도 3 표준 음주량/음주일을 소비하고; 스크린 시에 호흡-알콜 수준이 0이고; 영어를 알고 있었다. 배제 기준은 알콜 또는 대마초 사용 질환 이외의 현재 또는 생애 축 I DSM-IV 물질 사용 질환을 포함하였다. 마리화나 사용 이외의 지난 30일 내의 금지 물질 사용은 배제하였다. 정신과 배제 기준은 선행 30일 내에 약물을 투여받은 현재의 주요 우울 장애, 양극성 장애, 외상후 스트레스 장애, 정신병 또는 주의력 결핍 과다활동 (ADHD)을 포함하였다. 의학적 배제 기준은 정상 범위의 4배 초과의 상승된 간 효소, 및/또는 상승된 빌리루빈 (정상 한계당 >110%); 의학적 개입 또는 밀접한 감독을 요구하는 심각한 의학적 동시-이환; 임상학상 유의한 알콜 금단증; 지난 30일 이내에 알콜 남용 또는 의존증에 대한 치료; 또는 여성의 경우 임신을 포함하였다. 모든 참여자는 문서 형식의 고지에 의한 동의를 제공하였다. 연구는 유니버시티 오브 텍사스 헬쓰 사이언스 센터 기관 윤리 심사위원회에서 승인받았다.
진단 측정 - 훈련받은 치료전문가가 정확하고, 청소년 및 20세까지의 젊은 성인에서 정신 질환의 명확한 진단을 제공하는 것으로 나타난 정신 질환에 대한 DSM-IV 기준에 엄격하게 부합하는 정신 증후군에 대한 아동 인터뷰 (ChIPS: Children's Interview for Psychiatic Syndromes)를 사용하였다 [32]. 현재 및 생애 물질 사용 질환은 청소년 진단 인터뷰 (ADI)를 사용하는 구조화 임상 인터뷰에서 진단되었다 [33, 34]. 주요 조사자는 최선의 추정 진단 절차 (Best Estimate Diagnostic Procedure) [35, 36]를 이용하여 불일치를 명백하게 설명하고 인터뷰의 신뢰성을 확립하였고, 연구 전체 기간 동안 참여자의 자가-보고의 일관성에 대해 모니터링하였다. 최근 보고된 음주 및 생애 음주는 시간표 역추적 절차를 이용하여 환자 인터뷰에 의해 결정하였다 [37].
일반적인 설계 및 절차 - 실험 설계는 단면 후향 연구였다. 초기 스크리닝 후에, 적격인 참여자가 혈소판 5HT 기능 및 유전자형 결정의 분석을 위해 혈액을 제공하였다. 50 ml의 혈액을 각각의 참여자로부터 취하여, 무손상 (intact) 혈소판 내로 5-HT 흡수 및 혈소판 막에의 파록세틴 결합의 측정을 위해 혈소판을 얻었다. 추가로, SERT 유전자형의 결정을 위해 혈액의 10 ml 샘플을 취하였다.
혈소판 현탁액 및 혈소판 막 제제 - 50 ml 혈액을 10 ml의 산-시트레이트-덱스트로스 (ACD) 버퍼가 담긴 60 ml 폴리프로필렌 주사기 내에 취하였다. 이어서, 혈액을 Beckman TJ-6 원심분리기 내에서 150 g에서 23℃에서 20 min 동안 원심분리하여, 혈소판-농축 혈장 (PRP)을 얻었다. PRP 내의 혈소판 계수는 Coulter 계수기 모델 S-플러스 VI을 사용하여 결정하고, 혈소판 버퍼 (137 mM KCl, 1 mM MgCl2, 5.5 mM 글루코스, 5 mM HEPES, pH 7.4)를 첨가하여 3 x 108 혈소판/ml로 조정하여 세로토닌 흡수 실험만을 위해 조정된 PRP를 제조하였다. 3 ml의 조정된 PRP를 혈소판 세로토닌 흡수 실험을 위해 사용하였고, 상기 시험은 채혈일에 수행하였다. 파록세틴 결합 실험을 위한 혈소판 막을 제조하기 위해, 나머지 PRP를 사용하였다. 원심분리 동안 혈소판 손실을 방지하기 위해 PRP 1 ml 당 1 ml의 프로스타글란딘 I2 용액 (300 ng/ml)을 첨가한 후, 샘플을 550 g에서 원심분리하였다. 생성되는 혈소판 펠렛을 혈소판 버퍼 내에 재현탁시킨 후, 35,000 g에서 원심분리하였다. 혈소판 막 펠렛을 1 ml의 혈소판 버퍼 내에 재현탁시킨 후, 파록세틴 결합을 측정하기 위한 분석일까지 80℃에서 저장하였다.
무손상 혈소판 내로 세로토닌 흡수 - 혈소판 5-HT 흡수 실험을 21명의 참여자에서 수행하였다. 혈소판 5-HT 흡수를 결정하기 위해 조정된 PRP 현탁액을 사용하였다. 분석 튜브를 이중으로 준비하고, 3[H] 5-HT를 6개의 상이한 농도로 (62.5 nM 내지 2000 nM), 및 50 μM 플루옥세틴을 갖거나 갖지 않는 100 μM 파르길린을 담았다. 이들 튜브를 37℃에서 5 min 동안 인큐베이팅한 후; 107 혈소판을 함유한 100 ㎕의 조정된 PRP를 첨가하여 반응을 개시하였다. 분석 튜브를 37℃에서 추가로 5 min 동안 인큐베이팅한 후; Brandel 세포 수집기를 사용하여 Whatman GF/B 필터를 통해 신속하게 여과함으로써 반응을 켄칭시켰다. 필터를 5 ml의 빙냉 세척 버퍼 (50 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, 및 20 mM 에틸렌 디아민 테트라아세트산 (EDTA))로 3회 세척하였다. 필터를 5 ml의 Beckman Ready 단백질+ 섬광 계수액이 담긴 섬광 바이알에 넣고 즉시 계수하였다. 특이적인 흡수는 비특이적 흡수 (플루옥세틴 튜브)로부터 총 흡수를 공제함으로써 계산하였다. 혈소판에서 최대 5-HT 흡수율 (Vmax)은 fmol 5-HT/min-107 혈소판으로 표현하고, 평형 상수 (Km)는 nM으로 표현하였다. Km 및 Vmax는 Prism 4 소프트웨어 (Graph Pad™)에서 1-부위 쌍곡선 (hyperbolic) 기능을 이용하여 계산하였다.
혈소판 막에 대한 파록세틴 결합 - 혈소판 막을 사용하여 혈소판 파록세틴 결합을 결정하였다. 150 mM 플루옥세틴을 갖거나 갖지 않는 인큐베이션 버퍼 (50 mM Tris-HCl, 5 mM KCl 및 120 mM NaCl) 및 3[H] 파록세틴을 6개의 상이한 농도 (0 내지 2 nM)로 함유하는 분석 튜브를 이중으로 준비하였다. 각각의 튜브 내의 파록세틴의 실제 농도는 혈소판 막의 첨가 전에 각각의 튜브로부터 취한 40 ml 분취액을 사용하여 결정하였다. 80 mg의 혈소판 막 단백질을 첨가하여 실험을 개시한 후, 분석 튜브를 1 hr 동안 23℃에서 인큐베이팅시켰다. 빙냉 세척 버퍼 (50 mM Tris HCl, 150 mM NaCl, 20 mM EDTA)를 첨가하고, Brandel 세포 수집기를 사용하여 0.3% 폴리에틸렌이민으로 처리한 Whatman GF/B 필터를 통해 신손하게 여과하여 반응을 켄칭시켰다. 필터를 빙냉 세척 버퍼로 3회 세척하고, 밤새 건조시키고, 5 ml의 Beckman Ready 단백질+ 섬광 계수액이 담긴 섬광 바이알 내에 넣고, Beckman LS-6500 액체 섬광 계수기에서 계수하였다. 40 ml 분취액으로부터 분당 붕해 (DPM)를 파록세틴의 nM로 전환시켜 각각의 튜브 내의 실제 농도를 얻었다. 파록세틴의 총 및 비특이적 결합을 각각의 실제 농도에 대해 플로팅하였다. 특이적 결합은 총 결합으로부터 비-특이적 결합을 공제함으로써 계산하였다. 파록세틴 결합의 Kd 및 Bmax는 Prism4 소프트웨어 (Graphpad)를 사용하여 계산하였다. 파록세틴 결합 (Bmax)은 혈소판 막 단백질의 fmol/mg로서 표현하고, Kd는 nM로서 표현하였다. 단백질 농도는 바이오라드 (BioRad) 방법 및 SPECTRAmax PLUS384 마이크로플레이트 분광광도계를 이용하여 측정하였다.
유전자형 결정 - SERT 유전자형의 결정을 위한 혈액 샘플은 등록 시에 취하였다. 백혈구를 혈장으로부터 분리되고 재현탁시키고, 제조사의 프로토콜에 따라 PUREGENE, Gentra 시스템을 사용하여 DNA를 단리하였다. 5'-HTTLPR 44 bp 프로모터 구역 반복 다형성은 ~ 50 ng의 DNA로부터 2개의 프라이머, 즉
Figure pct00026
및
Figure pct00027
를 사용하고 0.5 U의 Tfl DNA 중합효소 (에피센트레 (Epicentre)), 1X PCR 버퍼, 1.5 ml MgCl2, 200 μM dNTP, 1X 증진제 및 0.6 μM의 각각의 프라이머로 이루어지는 25-ul의 최종 부피에서 중합효소 연쇄 반응 (PCR)에 의해 증폭시켰다. PCR 조건은 다음과 같았다: 94℃에서 30 s; 70℃에서 30 s, 및 72℃에서 30 s); 72℃에서 7 min의 최종 연장 및4℃에서 말단 유지. 4% MetaPhor 아가로스 (캄브렉스 (Cambrex, 미국 메인주 록랜드))를 사용하는 겔 전기영동에 의한 분리로, SCL4A 유전자의 프로모터 구역 (-1415 내지 -951)의 2개의 변이체 (긴 (L) 및 짧은 (S): 단편 크기 = 각각 464 bp 및 420 bp)의 에티듐 브로마이드/UV 검출에 의한 시각화를 허용하였다 [16].
통계적 분석 - 혈소판 변수 (무손상 혈소판 내로 5HT 흡수의 Km 및 Vmax, 및 혈소판 혈장 막 상의 파록세틴 결합의 Kd 및 Bmax)의 결과 변수 (outcome variables)에 대한 평균 및 표준 편차를 검토하였다. 결과 변수의 비-정상 분포를 변환시켰다. 계획된 분석은 혈소판 변수의 상관관계를 검토하기 위해 피어슨 (Pearson) 상관성을 포함하였다. 혈소판 5HT 기능 (Bmax Kd. Vmax, 및 KM)에 대한 종속 변수에 대해 LL 유전자형 대 S-보유자 유전자형에서, 정신 질환, 현재 및 생애 음주에서 군 차이가 존재하는지 결정하기 위해 T-검정을 사용하였다.
결과 - 유전자형의 분포는 다음과 같았다: LL, n = 8, LS, n = 9, SS, n = 4. S-보유자 (LS 및 SS)가 샘플에서 우세한 유전자형이므로, 군 차이의 분석을 위해 LS 및 SS를 모았다 (예를 들어, LL 대 S-보유자).
LL 및 S-보유자 사이에서 연령 또는 민족성에서 통계상 유의한 차이가 없었다 (표 1 참조). 그러나, LL 군은 개시 연령이 유의하게 더 빠르고, 알콜 사용의 지속기간이 더 길었지만, 최근의 음주의 정량적 측정치에서 유의한 차이가 없었다. LL 군은 또한 충동성 성향 (trait impulsivity)의 부주의 및 운동 성분이 유의하게 더 높고, 총 BIS-11 충동성 성향에서 유의한 차이를 향한 경향이 있었다. 모든 참여자는 DSM-IV 기준에 기초하여 현재 알콜 사용 질환을 가졌다. 다른 DSM-IV 정신병 군에서 유전자형군 사이에서 유의한 차이가 없었다.
표 2 및 도 4는 혈소판 연구의 결과를 제시한다. LL 유전자형을 갖는 참여자가 S-보유자보다 유의하게 더 높은 Bmax 및 Kd를 가졌고, 이는 더 많은 양의 SERT가 파록세틴 결합에 대해 더 낮은 친화도를 갖는 것을 나타낸다. 5HT 흡수의 혈소판 기능적 측정치에서 유전자형 군 차이가 없었다.
논의 - 주요 발견은 SERT 유전자형이 알콜 사용 질환이 있는 청소년 대상 사이에서 개시 연령 및 음주의 지속기간, 및 SERT의 혈소판 결합 프로파일에서 차이를 예측하였다는 점이다. 구체적으로, LL 유전자형을 갖는 청소년은 S-보유자보다 더 어린 나이에 음주를 시작하였고, 보다 낮은 친화도에서 더 큰 3H-파록세틴 결합을 보였다.
두 군의 참여자 모두가 청소년 동안 알콜 사용 질환이 발생하였고 동일한 현재 연령 (즉, 평균=18.7세)이더라도, LL-유전자형을 갖는 참여자가 S-보유자에 비해 음주 개시 연령이 유의하게 더 빨랐다 (즉, 13.5 대 15.2세). 상기 발견은 LL 유전자형이 보다 빠른 문제 음주의 개시 연령과 연관될 것임을 예측하는 문헌 [Johnson [22]]에 설명된 가설과 일치한다. 문헌 [Johnson]의 가설과 또한 일치하게, LL군은 또한 S-보유자 보다 더 높은 수준의 행동적 취약성 (즉, 충동성 성향)을 가졌다 [1, 15, 22]. 상기 후자의 발견은 LL-유전자형이 시냅스 틈 (cleft) 내에서 보다 낮은 5-HT, 및 보다 높은 수준의 충동성과 연관된 5-HT의 보다 낮은 중추 턴오버를 가질 수 있음을 제안하는 문헌의 면에서 흥미롭다 [1, 15, 22]. 흥미롭게도, 현재의 음주 수준에서 유의한 군 차이가 없었고, 이는 S-보유자가 더 많은 폭음 패턴을 가졌음을 보여주는 대학생에서의 보고와 반대된다 [38].
성인 집단에서 선행 연구로부터의 결과는 SS 유전자형은 유럽인 및 멕시코계 미국인 집단에서 반사회형의 알콜중독과 연관되는 반면 [28], 아시아인 집단에서, LL-유전자형이 알콜중독 위험과 연관되었음을 [26, 29] 일반적으로 보여주었다. 본 발명의 청소년 연구 집단은 코카시안, "백인"- 히스패닉, 혼혈 또는 혼합형, 및 아메리카 인디언계의 참여자를 포함하였다. 결과는 LL 유전자형이 더 큰 충동성과 연관되어, 보다 빠른 (청소년) 나이에 문제 음주를 겪기 시작하는 위험을 증가시킬 수 있음을 제안한다. SS-유전자형과 불안 및 스트레스-관련 질환과의 연관성이 주어지면 [15, 39], 대체 가설은 코카시안 청소년이 대학생 연령의 젊은 성인으로 성숙하는 시기에, 스트레스와 같은 다른 환경 인자가 S-보유자 유전자형과 상호작용하여 불안 또는 정동 곤란을 일으켜 보다 큰 음주 및 알콜중독 위험 패턴을 생성시킨다는 것이다.
성인에서 선행 연구에서는 S-보유자에 비해, LL-유전자형은 건강한 대상의 혈소판에서 증가된 중추 SERT 결합 [20] 및 증가된 5-HT 흡수 (결합은 아님) [18]와 연관됨을 보여주었다. 그러나, 상기 발견은 성인 알콜중독자에서는 그렇지 않은 것으로 나타난다. L-대립유전자를 갖는 성인 알콜중독자는 SS-동형접합체에 비해 실제로 감소된 3H-파록세틴 결합 및 혈소판 내로 5-HT 흡수를 갖는 것으로 알려졌고 - 상기 효과는 문제 음주의 연수와 관련되는 것으로 가정되었다 [31]. 현재의 발견은 LL 유전자형을 갖는 청소년 문제 음주자는 초기에 정상 패턴의 증가된 SERT 결합을 갖지만, S-보유자는 정상 SERT 결합을 갖지 않는 것으로 제안한다. 따라서, 지속적인 폭음으로, 음주 개시가 보다 빠르고 음주 지속기간이 보다 긴 청소년은 성인 알콜중독자에서 보이는 것보다 SERT의 하향 조절의 발생이 더 빠른 것으로 추측하는 것이 합당하다.
<실시예 2, 표 1>
Figure pct00028
(*) 알콜 사용의 지속기간은 공변량으로서 총 바레트 (Barrett) 충동성 스케일 (BIS)을 포함한 후 유의하게 유지된다. DD: 지난 90일 내에 평균 음주량/일; DDD: 지난 90일 내에 평균 음주량/음주일; PDA: 지난 90일 내에 금주일 퍼센트; (+) 모든 참여자는 현재 알콜 사용 질환에 대한 기준을 만족하였다; (**) 3명의 참여자는 알콜 남용에 대한 DSM-IV-TR 기준을 만족하였다. 주의력-결핍 과다활동 장애 (ADHD); 적대적 반항 장애 (ODD), 품행 장애 (CD).
<실시예 2, 표 2>
Figure pct00029
결론 - 본 발명의 발견은 알콜 사용 질환이 있는 현재 음주하는 청소년 사이에서, LL-유전자형을 갖는 청소년이 더 큰 충동성을 나타내고, 더 빠른 나이에 음주를 시작하고, 혈소판 SERT에 대한 증가된 3H-파록세틴 결합을 가진다는 가설에 대한 부분적인 지지를 제공한다. 이들 발견은 AUD가 있는 청소년에서 SERT를 조절하는데 있어서 SERT 유전자의 5'-프로모터에 대한 본 발명자들의 현재의 이해를 확장시킨다. 상기 연구는 SERT 기능의 혈소판 및 유전적 측정치가 알콜중독 발생 또는 독성의 취약성과 위험의 병인에서 생물학 및 환경 인자의 복잡한 상호작용을 추전하기 위해 유용한 측정치일 수 있음을 추가로 입증하는 예비 발견을 제공한다.
실시예 2 참고문헌
Figure pct00030
Figure pct00031
실시예 3 - LL 알콜중독자는 온단세트론 치료 후 음주 중증도의 최대 감소를 경험한다
5-HT3 상향-조절은 알콜의 보상 효과를 매개하는 주요 신경전달물질인 DA의 기능을 증가시킨다 ([Blandina et al 1989]; [Blandina et al 1988]; [De Deurwaerdere et al 1998]). 5-HT3 수용체가 강화되는 정도가 기초 5-HT 신경전달의 수준에 역상관 관계이므로 상기 상향-조절은 폭음 사례들에 의해 증가될 수 있다 ([Lovinger 1991]; [Lovinger 1999]; [Lovinger and Zhou 1994]; [Lovinger and Zhou 1998]; [Zhou and Lovinger 1996]; [Zhou et al 1998]). 따라서, 온단세트론은 상향-조절된 5-HT3 수용체의 차단에 의해 추정 LL 변이체 현저형을 갖는 EOA에서 차별적으로 효과적일 수 있어서, 세로토닌성 기능부전을 개선하고 알콜의 보상 효과를 감소시킨다.
5'-HTTLPR에서 SERT의 다형성 변이는 또한 추정 SS/SL 현저형을 갖는 A형 알콜중독자 (LOA에 유사한) 사이에서 SSRI에 대한 치료적 치료 반응을 설명할 수 있다 (Pettinati et al 2000). 그러나, 상기 연관성은 아마도 5-HT3 메카니즘을 통해 매개된다. 우세하게 SS/SL 형을 갖는 문헌 [Pettinati et al.]의 A형 알콜중독자에서, 기초 세로토닌성 기능은 정상인 것으로 본원에서 제안된다. 따라서, 만성 SSRI 치료는 5-HT 신경전달의 적당한 촉진 및 도파민성 활성의 장기 억제를 일으켜, 만성 음주 동안 알콜의 보상 효과를 상쇄시켰다. SS/SL 형의 5'-HTTLPR을 갖는 개체는 만성 SSRI 치료를 받으면서 급성 알콜 섭취 동안 유사한 적당한 항-보상 효과를 경험하는 것으로 예상될 수 있다. 이와 반대로, 만성 SSRI 치료는 아마도 세로토닌성 활성이 크게 증가할 것이기 때문에 (상기 상태에서 비교적 더 적은 SERT 운반체가 존재하므로) 추정 LL 현저형을 갖는 B형 알콜중독자 (Kranzler et al 1996)의 연장된 음주를 감소시키는데 무효하였고, 뒤이은 현저한 저-도파민성 상태가 아마도 상기 신경화학 상태를 정상화하도록 완화 음주를 촉발하였다. 만성 SSRI 치료는 아마도 기초 세로토닌 재흡수가 이미 크게 향상되므로 LL 변이체를 갖는 급성 음주 개체 사이에서 5-HT 신경전달에 대해 효과가 거의 없다.
본 연구는 온단세트론 치료의 효과가 5'-HTTLPR의 LL 변이체의 발현 및 알콜 소비와 상호 관련될 수 있는지 결정하기 위해 수행하였다.
물질 및 방법
사전-계획된 잠정 (interim) 분석에서, 5-HTT 유전자에서 대립유전자 차이 및 알콜중독 발생 연령이 상이한 개체들 사이에서 음주에 대한 온단세트론의 효과를 결정하기 위해 12-주 무작위화된 제어된 약물요법 시험에 등록된 226명의 알콜-의존 개체 (18-65세)에 대해 데이타를 검토하였다. 이들 모든 개체는 미국 샌 안토니오의 유니버시티 오브 텍사스 헬쓰 사이언스 센터에서 등록되었다. 간단히 설명하면, 연구 설계는 2 (LL 대 LS/SS) x 2 (조발형 대 지발형) x 2 (온단세트론 4 ㎍/kg b.i.d. 대 위약)이었다. 아래의 추론 결과는 음주의 중증도 - 음주량/음주일 (DDD)에 대한 것이다.
인구통계학 데이타는 74%는 남성이고 26%는 여성이고; 48%는 조발형 알콜중독이고 52%는 지발형 알콜중독이고, 20%는 히스패닉이고 80%는 백인이었다. 처리군들 사이에서 인구통계학에 대해 유의한 차이가 없었다 (P>0.05). 기준선 평균 (SD) DDD (지난 90일)는 온단세트론 4 ㎍/kg b.i.d. 및 위약군에 대해 또한 유사하였다 - 각각 9.83 (4.63) 대 9.85 (4.49). 치료 의도 (intent-to-treat) 원리에 따라 모든 무작위화된 대상에 대해 추론 분석을 수행하였다. 분석 계획은 먼저 각 주에 DDD를 계산하기 위한 것이었다. 이어서, 본 발명자들은 반복 측정치로서 매주 DDD 및 기준선 DDD (지난 90일 내에) 사이의 차이를 사용하였다. 혼합형-모델 방안 (SAS PROC MIXED)을 이용하여, 기준선 DDD 수준에 대해 조정하는 치료의 효과, 유전자형 (LL 대 LS/SS), 치료 및 유전자형 상호작용, 연령, 개시 연령 (조발 대 지발), 성별 및 문제 음주 발생시 연령을 연구하였다. 매주 DDD의 시간 경향에서 변이를 연구하기 위해 시간에 대한 무작위 기울기가 또한 포함된다.
결과 - 실시예 3
온단세트론 및 위약군 모두에 대한 DDD가 대략 선형 감소 시간 패턴을 가진 것이 관찰되었고; 따라서, 모든 군이 시간 경과에 따른 그들의 음주 결과가 개선되었다 (F=32.96; P<0.0001). 아래 표 (표 1 - 실시예 3)은 위약군 및 처리군 (즉, 온단세트론)에 대해 DDD에 대한 상이한 유전자형에 대한 세포 콘트라스트 (contrast)를 보여준다.
치료의 주요 효과가 또한 존재하였다 (F=5.64; P=0.02). 치료 및 유전자형의 상호작용은 매우 유의하였다 (F=6.99; P=0.0083). 개시 연령의 매우 적은 유의한 효과가 또한 존재하였다 (F=3.68; P=0.06). DDD (F=5.64; P=0.02) 및 시간의 효과 (F=12.69; P=0.0007)를 감소시키기 위해 LL군에 대해 전체 유의한 효과가 존재하였다. 표로부터, 세포 콘트라스트는 LL군에 대한 DDD의 감소가 온단세트론 LL군이 다른 대립유전자 종류에 비해 DDD에서 유의하게 더 큰 감소를 가졌다는 사실에 의해 추진되었다. 실제로, DDD를 감소시키는 LL 개체에서 온단세트론의 효과에 대한 효과 크기 (코헨 (Cohen) d)는 컸다 (즉, 0.08). 상이한 유전자형 및 치료 조건에 대해 처리 기간에 걸쳐 기준선으로부터 평균 (SEM) DDD 감소는 온단세트론 LL에 대해 5.70 (0.64), 온단세트론 LS/SS에 대해 3.45 (0.44), 위약 LL에 대해 3.54 (0.67), 및 위약 LS/SS에 대해 4.25 (0.45)이었다. 이중 맹검상에 도입된 사람의 약 70%가 임상시험을 완료하였다.
이들 유망한 데이타는 LL 유전자형을 갖는 알콜중독자가 그들의 LS/SS 상대자에 비해, 온단세트론 치료 후 음주의 중증도의 유의하게 더 큰 감소를 경험한다는 첫 번째 증거를 제공한다.
<표 1 - 실시예 3>
Figure pct00032
엄격하게 말하면, 세로토닌성 의약에 대한 이들 새로운 발견은 알콜중독이 다양한 신경화학 이상과 연관된 불균일한 질환이라는 개념을 상기시킨다. 따라서, 하나 이상의 이들 근원적인 이상을 특이적으로 표적화하는 의약은 강력한 치료가 될 가망이 있고, 그들의 임상시험은 질병에 대한 과학적인 이해를 진보시킬 것이다.
실시예 4 - 세로토닌 운반체 유전자 SLC6A4 의 3'- UTR 및 5'- HTTLPR 의 상이한 유전자형에 기초한 치료에 대한 반응을 예측하는 방법, 및 차이에 기초한 치료 방법.
실시예 1-3에 설명된 실험의 결과에 기초하여, 5'-HTTLPR의 LL 유전자형, rs1O42173의 3'-UTR의 TT 유전자형, 또는 유전자형들의 조합을 갖는 대상을 차별적으로 치료하는 온단세트론의 약물유전학적 효과가 존재하는지 결정하기 위해 일련의 연구를 수행하였다.
물질 및 방법
대상: 289명의 알콜-의존 남성 및 여성을 12-주 치료 임상시험에 등록시켰고, 여기서 온단세트론 (4 ㎍/kg) 또는 위약을 제공하였다. 모든 대상은 또한 그들의 표준화된 정신사회적 치료로서 매주 인지 행동 요법을 받았다. 유전자형 결정을 모든 대상에 대해 수행하였다.
통계적 방법: 혼합형-효과 모델을 사용하여, 각각의 1차 음주 결과에 대한 치료 및 유전자형의 효과 및 그들의 상호작용을 연구하였다. 모델은 무작위 절편 (intercept) 및 무작위 기울기를 포함하였고, 공변량, 예를 들어 연구에 앞서 참여자의 평균 90일 음주 수준, 연령, 성별, 민족성 (코카시안 및 히스패닉), 및 연구기관 (center)에 대해 조정되었다. 분산-성분 공분산 매트릭스를 사용하여, 절편 및 기울기에 대한 상이한 분산 및 그들 사이의 공분산을 모델링하였다. 치료, 유전자형, 연령 및 연구기관의 상호작용을 먼저 모델에 포함시켰다. 이들은 유의하지 않으면 최종 모델로부터 배제하였다.
결과: 음주량/음주일 (DDD) 결과에 대해, DDD (p=0.003)에서 및 rs1O42173-by-5'-HTTLPR L/S 대립유전자 (LL, LS/SS) 상호작용 효과 (p=0.021) 및 5'-HTTLPR L/S 대립유전자-by-치료 상호작용 효과 (p=0.028)에서 유의한 rs1042173 주요 효과가 존재하는 것으로 밝혀졌다. TT 유전자형을 갖는 환자는 TG/GG를 갖는 환자에 비해 1 초과의 DDD 감소를 가졌다 (평균 차이 = -1.16; 95% CI: -1.93 내지 -0.39; p=0.003). 예기치 않게, LL 및 TT 유전자형을 모두 갖는 환자 (LT)에서, DDD 감소는 rs1042173 및 5'-HTTLPR L/S 대립유전자의 다른 유전자형 조합을 갖는 환자보다 훨씬 더 컸고 (p<0.05), LL 및 TG/GG를 갖는 개체에 비해 LT 개체에서 2초과의 DDD 감소가 존재하였다 (LG; 평균 차이 = -2.06; 95% CI: -3.27 내지 -0.85; p=0.001). 온단세트론을 사용하여 치료할 때, TT 유전자형 환자는 TG/GG 유전자형 환자보다 더 효과적으로 치료에 반응하는 것으로 보였다 (평균 차이 = -1.31; 95% CI: -2.36 내지 -0.25; p=0.016). LL 유전자형을 갖는 환자를 LS/SS를 갖는 환자와 비교할 때 유사한 치료 효과가 관찰되었고 (평균 차이 = -1.41; 95% CI: -2.46 내지 -0.36; p=0.009), LL 유전자형을 갖는 환자들 사이에서, 처리군의 환자는 위약군의 환자에 비해 1.5-DDD 감소를 가졌다 (평균 차이 = -1.50; 95% CI: -2.70 내지 -0.31; p=0.013). 다른 음주 측정치에 대해 유사한 효과가 관찰되었다.
결론: 온단세트론은 5'-HTTLPR의 LL 유전자형을 갖는 알콜-의존 개체들 사이에서 심각한 음주를 감소시키는 우선적인 치료 효과를 발휘하고, 이 효과는 rs1042173의 3'-UTR에서 TT 대립유전자를 또한 갖는 개체들 사이에서 증가한다. 이들 데이타는 알콜-의존 개체에서 온단세트론의 중요한 약물유전학적 효과를 입증한다. 본 연구는 그에 의해 이들 대립유전자의 각각 또는 그들의 조합을 갖는 것으로 확인된 알콜-의존 개체가 온단세트론으로 효과적으로 치료될 수 있는 방법을 입증한다.
실시예 1 및 4에 제시된 데이타는 G 대립유전자를 갖는 알콜-의존 대상에 비해 T에 대해 동형접합성인 알콜-의존 대상에서 더 높은 심각한 음주 및 온단세트론 치료에 대한 감수성과의 연관성이 존재함을 입증한다.
본원에서 인용되는 각각의 및 모든 특허, 특허 출원 및 공개의 개시내용은 그 전부가 본원에 참고로 포함된다.
표제는 특정 구역을 참조하고 배치하는 것을 돕기 위해 본원에 포함된다. 이들 표제는 표제 하에 본원에서 설명되는 개념의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않고, 이들 개념은 전체 명세서의 다른 구역에 대한 적용가능성을 가질 수 있다.
본 발명이 구체적인 실시태양을 참조하여 개시되었지만, 본 발명의 진정한 취지 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 본 발명의 다른 실시태양 및 변이가 당업자에 의해 고안될 수 있음이 명백하다.
SEQUENCE LISTING <110> University of Virginia Patent Foundation Johnson, Bankole A <120> Serotonin Transporter Gene and Treatment of Alcoholism <130> 01493-04 <150> 61/032,263 <151> 2008-02-28 <150> 61/059,301 <151> 2008-06-06 <150> 61/146,440 <151> 2009-01-22 <160> 10 <170> PatentIn version 3.4 <210> 1 <211> 2775 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 1 acagccagcg ccgccgggtg cctcgagggc gcgaggccag cccgcctgcc cagcccggga 60 ccagcctccc cgcgcagcct ggcaggtctc ctggaggcaa ggcgaccttg cttgccctct 120 cttgcagaat aacaaggggc ttagccacag gagttgctgg caagtggaaa gaagaacaaa 180 tgagtcaatc ccgacgtgtc aatcccgacg atagagagct cggaggtgat ccacaaatcc 240 aagcacccag agatcaattg ggatccttgg cagatggaca tcagtgtcat ttactaacca 300 gcaggatgga gacgacgccc ttgaattctc agaagcagct atcagcgtgt gaagatggag 360 aagattgtca ggaaaacgga gttctacaga aggttgttcc caccccaggg gacaaagtgg 420 agtccgggca aatatccaat gggtactcag cagttccaag tcctggtgcg ggagatgaca 480 cacggcactc tatcccagcg accaccacca ccctagtggc tgagcttcat caaggggaac 540 gggagacctg gggcaagaag gtggatttcc ttctctcagt gattggctat gctgtggacc 600 tgggcaatgt ctggcgcttc ccctacatat gttaccagaa tggagggggg gcattcctcc 660 tcccctacac catcatggcc atttttgggg gaatcccgct cttttacatg gagctcgcac 720 tgggacagta ccaccgaaat ggatgcattt caatatggag gaaaatctgc ccgattttca 780 aagggattgg ttatgccatc tgcatcattg ccttttacat tgcttcctac tacaacacca 840 tcatggcctg ggcgctatac tacctcatct cctccttcac ggaccagctg ccctggacca 900 gctgcaagaa ctcctggaac actggcaact gcaccaatta cttctccgag gacaacatca 960 cctggaccct ccattccacg tcccctgctg aagaatttta cacgcgccac gtcctgcaga 1020 tccaccggtc taaggggctc caggacctgg ggggcatcag ctggcagctg gccctctgca 1080 tcatgctgat cttcactgtt atctacttca gcatctggaa aggcgtcaag acctctggca 1140 aggtggtgtg ggtgacagcc accttccctt atatcatcct ttctgtcctg ctggtgaggg 1200 gtgccaccct ccctggagcc tggaggggtg ttctcttcta cttgaaaccc aattggcaga 1260 aactcctgga gacaggggtg tggatagatg cagccgctca gatcttcttc tctcttggtc 1320 cgggctttgg ggtcctgctg gcttttgcta gctacaacaa gttcaacaac aactgctacc 1380 aagatgccct ggtgaccagc gtggtgaact gcatgacgag cttcgtttcg ggatttgtca 1440 tcttcacagt gctcggttac atggctgaga tgaggaatga agatgtgtct gaggtggcca 1500 aagacgcagg tcccagcctc ctcttcatca cgtatgcaga agcgatagcc aacatgccag 1560 cgtccacttt ctttgccatc atcttctttc tgatgttaat cacgctgggc ttggacagca 1620 cgtttgcagg cttggagggg gtgatcacgg ctgtgctgga tgagttccca cacgtctggg 1680 ccaagcgccg ggagcggttc gtgctcgccg tggtcatcac ctgcttcttt ggatccctgg 1740 tcaccctgac ttttggaggg gcctacgtgg tgaagctgct ggaggagtat gccacggggc 1800 ccgcagtgct cactgtcgcg ctgatcgaag cagtcgctgt gtcttggttc tatggcatca 1860 ctcagttctg cagggacgtg aaggaaatgc tcggcttcag cccggggtgg ttctggagga 1920 tctgctgggt ggccatcagc cctctgtttc tcctgttcat catttgcagt tttctgatga 1980 gcccgccaca actacgactt ttccaatata attatcctta ctggagtatc atcttgggtt 2040 actgcatagg aacctcatct ttcatttgca tccccacata tatagcttat cggttgatca 2100 tcactccagg gacatttaaa gagcgtatta ttaaaagtat taccccagaa acaccaacag 2160 aaattccttg tggggacatc cgcttgaatg ctgtgtaaca cactcaccga gaggaaaaag 2220 gcttctccac aacctcctcc tccagttctg atgaggcacg cctgccttct cccctccaag 2280 tgaatgagtt tccagctaag cctgatgatg gaagggcctt ctccacaggg acacagtctg 2340 gtgcccagac tcaaggcctc cagccactta tttccatgga ttcccctgga catattccca 2400 tggtagactg tgacacagct gagctggcct attttggacg tgtgaggatg tggatggagg 2460 tgatgaaaac caccctatca tcagttagga ttaggtttag aatcaagtct gtgaaagtct 2520 cctgtatcat ttcttggtat gatcattggt atctgatatc tgtttgcttc taaaggtttc 2580 actgttcatg aatacgtaaa ctgcgtagga gagaacaggg atgctatctc gctagccata 2640 tattttctga gtagcatata taattttatt gctggaatct actagaacct tctaatccat 2700 gtgctgctgt ggcatcagga aaggaagatg taagaagcta aaatgaaaaa tagtgtgtcc 2760 atgcaaaaaa aaaaa 2775 <210> 2 <211> 630 <212> PRT <213> homo sapiens <400> 2 Met Glu Thr Thr Pro Leu Asn Ser Gln Lys Gln Leu Ser Ala Cys Glu 1 5 10 15 Asp Gly Glu Asp Cys Gln Glu Asn Gly Val Leu Gln Lys Val Val Pro 20 25 30 Thr Pro Gly Asp Lys Val Glu Ser Gly Gln Ile Ser Asn Gly Tyr Ser 35 40 45 Ala Val Pro Ser Pro Gly Ala Gly Asp Asp Thr Arg His Ser Ile Pro 50 55 60 Ala Thr Thr Thr Thr Leu Val Ala Glu Leu His Gln Gly Glu Arg Glu 65 70 75 80 Thr Trp Gly Lys Lys Val Asp Phe Leu Leu Ser Val Ile Gly Tyr Ala 85 90 95 Val Asp Leu Gly Asn Val Trp Arg Phe Pro Tyr Ile Cys Tyr Gln Asn 100 105 110 Gly Gly Gly Ala Phe Leu Leu Pro Tyr Thr Ile Met Ala Ile Phe Gly 115 120 125 Gly Ile Pro Leu Phe Tyr Met Glu Leu Ala Leu Gly Gln Tyr His Arg 130 135 140 Asn Gly Cys Ile Ser Ile Trp Arg Lys Ile Cys Pro Ile Phe Lys Gly 145 150 155 160 Ile Gly Tyr Ala Ile Cys Ile Ile Ala Phe Tyr Ile Ala Ser Tyr Tyr 165 170 175 Asn Thr Ile Met Ala Trp Ala Leu Tyr Tyr Leu Ile Ser Ser Phe Thr 180 185 190 Asp Gln Leu Pro Trp Thr Ser Cys Lys Asn Ser Trp Asn Thr Gly Asn 195 200 205 Cys Thr Asn Tyr Phe Ser Glu Asp Asn Ile Thr Trp Thr Leu His Ser 210 215 220 Thr Ser Pro Ala Glu Glu Phe Tyr Thr Arg His Val Leu Gln Ile His 225 230 235 240 Arg Ser Lys Gly Leu Gln Asp Leu Gly Gly Ile Ser Trp Gln Leu Ala 245 250 255 Leu Cys Ile Met Leu Ile Phe Thr Val Ile Tyr Phe Ser Ile Trp Lys 260 265 270 Gly Val Lys Thr Ser Gly Lys Val Val Trp Val Thr Ala Thr Phe Pro 275 280 285 Tyr Ile Ile Leu Ser Val Leu Leu Val Arg Gly Ala Thr Leu Pro Gly 290 295 300 Ala Trp Arg Gly Val Leu Phe Tyr Leu Lys Pro Asn Trp Gln Lys Leu 305 310 315 320 Leu Glu Thr Gly Val Trp Ile Asp Ala Ala Ala Gln Ile Phe Phe Ser 325 330 335 Leu Gly Pro Gly Phe Gly Val Leu Leu Ala Phe Ala Ser Tyr Asn Lys 340 345 350 Phe Asn Asn Asn Cys Tyr Gln Asp Ala Leu Val Thr Ser Val Val Asn 355 360 365 Cys Met Thr Ser Phe Val Ser Gly Phe Val Ile Phe Thr Val Leu Gly 370 375 380 Tyr Met Ala Glu Met Arg Asn Glu Asp Val Ser Glu Val Ala Lys Asp 385 390 395 400 Ala Gly Pro Ser Leu Leu Phe Ile Thr Tyr Ala Glu Ala Ile Ala Asn 405 410 415 Met Pro Ala Ser Thr Phe Phe Ala Ile Ile Phe Phe Leu Met Leu Ile 420 425 430 Thr Leu Gly Leu Asp Ser Thr Phe Ala Gly Leu Glu Gly Val Ile Thr 435 440 445 Ala Val Leu Asp Glu Phe Pro His Val Trp Ala Lys Arg Arg Glu Arg 450 455 460 Phe Val Leu Ala Val Val Ile Thr Cys Phe Phe Gly Ser Leu Val Thr 465 470 475 480 Leu Thr Phe Gly Gly Ala Tyr Val Val Lys Leu Leu Glu Glu Tyr Ala 485 490 495 Thr Gly Pro Ala Val Leu Thr Val Ala Leu Ile Glu Ala Val Ala Val 500 505 510 Ser Trp Phe Tyr Gly Ile Thr Gln Phe Cys Arg Asp Val Lys Glu Met 515 520 525 Leu Gly Phe Ser Pro Gly Trp Phe Trp Arg Ile Cys Trp Val Ala Ile 530 535 540 Ser Pro Leu Phe Leu Leu Phe Ile Ile Cys Ser Phe Leu Met Ser Pro 545 550 555 560 Pro Gln Leu Arg Leu Phe Gln Tyr Asn Tyr Pro Tyr Trp Ser Ile Ile 565 570 575 Leu Gly Tyr Cys Ile Gly Thr Ser Ser Phe Ile Cys Ile Pro Thr Tyr 580 585 590 Ile Ala Tyr Arg Leu Ile Ile Thr Pro Gly Thr Phe Lys Glu Arg Ile 595 600 605 Ile Lys Ser Ile Thr Pro Glu Thr Pro Thr Glu Ile Pro Cys Gly Asp 610 615 620 Ile Arg Leu Asn Ala Val 625 630 <210> 3 <211> 23 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 3 tcctccgctt tggcgcctct tcc 23 <210> 4 <211> 23 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 4 tgggggttgc aggggagatc ctg 23 <210> 5 <211> 21 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 5 gcagaagcga tagccaacat g 21 <210> 6 <211> 22 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 6 caagcccagc gtgattaaca tc 22 <210> 7 <211> 18 <212> DNA <213> Homo Sapiens <220> <221> misc_feature <222> (12)..(12) <223> N can be C or A <400> 7 ctttctttgc cntcatct 18 <210> 8 <211> 21 <212> DNA <213> Homo Sapiens <400> 8 cgttgccgct ctgaatgcca g 21 <210> 9 <211> 24 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 9 ggattctggt gccacctaga cgcc 24 <210> 10 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (27)..(27) <223> N can be G or T (polymorphism site alleles) <400> 10 gccatatatt ttctgagtag catatanaat tttattgctg gaatctacta ga 52

Claims (140)

  1. 시험 대상으로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계;
    시험 대상으로부터의 샘플에서 세로토닌 운반체 유전자 SLC6A4의 발현 수준을 측정하고, 이 발현 수준을 대조 대상으로부터 얻은 샘플에서의 세로토닌 운반체 유전자 SLC6A4의 발현 수준 또는 알려진 발현 수준을 갖는 세로토닌 운반체 유전자 SLC6A4를 포함하는 표준 샘플과 비교하는 단계;
    이에 의해 대상에서 중독성 질병 또는 질환을 발병할 소인을 예측하는 단계
    를 포함하고,
    여기서, 대조 대상으로부터 얻은 샘플 또는 표준 샘플에서의 발현 수준에 비해 시험 대상으로부터 얻은 샘플에서의 세로토닌 운반체 유전자 SLC6A4의 보다 높거나 보다 낮은 발현 수준이 중독성 질병 또는 질환을 발병할 소인을 나타내는 것인, 시험 대상에서 중독성 질병 또는 질환을 발병할 소인을 예측하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, SLC6A4 mRNA 수준을 측정하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, SLC6A4 단백질 수준 또는 활성을 측정하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 대상이 비-히스패닉 (Hispanic)인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 대상이 히스패닉인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 대상이 백인인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 중독성 질병 또는 질환이 알콜-관련 질병 및 질환, 비만-관련 질병 및 질환, 섭식 장애, 충동 조절 장애, 니코틴-관련 질환, 암페타민-관련 질환, 메탐페타민-관련 질환, 대마초-관련 질환, 코카인-관련 질환, 환각제 사용 질환, 흡입제-관련 질환, 벤조디아제핀 남용 또는 의존증 관련 질환, 아편유사제-관련 질환, 도박, 컴퓨터 사용 관련 질환, 및 전자매체 (electronic) 사용 관련 질환으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 중독성 질병 또는 질환이 알콜-관련 질병 또는 질환인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 알콜-관련 질병 또는 질환이 조발형 알콜중독, 지발형 알콜중독, 망상이 있는 알콜-유도된 정신 질환, 알콜 남용, 폭음, 과음, 알콜 중독, 알콜 금단증, 알콜 중독 섬망, 알콜 금단 섬망, 알콜-유도된 지속형 치매, 알콜-유도된 지속형 기억상실 장애, 알콜 의존증, 환각이 있는 알콜-유도된 정신 질환, 알콜-유도된 기분 장애, 알콜-유도된 또는 연관된 양극성 장애, 알콜-유도된 또는 연관된 외상후 스트레스 장애, 알콜-유도된 불안 장애, 알콜-유도된 성기능 장애, 알콜-유도된 수면 장애, 알콜-유도된 또는 연관된 도박 질환, 알콜-유도된 또는 연관된 성 장애, 따로 분류되지 않는 알콜-관련 질환, 알콜 중독, 및 알콜 금단증으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 시험 대상으로부터의 샘플에서의 발현 수준이 보다 높은 수준인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 세로토닌 운반체 유전자 SLC6A4의 보다 높은 발현 수준이 세로토닌 운반체-연결된 다형성 구역 5-HTTLPR의 LL 유전자형과 연관되는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, LL 유전자형이 이른 연령에서의 음주를 예측하는 것인 방법.
  13. 제11항에 있어서, LL 유전자형이 음주의 지속을 예측하는 것인 방법.
  14. 제11항에 있어서, LL 유전자형이 행동 취약성을 예측하는 것인 방법.
  15. 시험 대상으로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계;
    대상이 G 대립유전자를 갖는지 또는 세로토닌 운반체 유전자 SLC6A4의 단일 뉴클레오티드 다형성 rs1042173의 T 대립유전자에 대해 동형접합성인지를 결정하는 단계;
    이에 의해 대상에서 중독성 질병 또는 질환을 발병할 소인을 예측하는 단계
    를 포함하고,
    여기서, G 대립유전자의 존재는 시험 대상이 T 대립유전자에 대해 동형접합성인 대상에 비해 중독성 질병 또는 질환을 발병할 소인이 보다 낮음을 나타내고, 시험 대상에서 T 대립유전자의 동형접합성은 시험 대상이 G 대립유전자를 갖는 대상에 비해 중독성 질병 또는 질환을 발병할 소인이 보다 높음을 나타내는 것인, 시험 대상에서 중독성 질병 또는 질환을 발병할 소인을 예측하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 중독성 질병 또는 질환이 알콜-관련 질병 및 질환, 비만-관련 질병 및 질환, 섭식 장애, 충동 조절 장애, 니코틴-관련 질환, 암페타민-관련 질환, 메탐페타민-관련 질환, 대마초-관련 질환, 코카인-관련 질환, 환각제 사용 질환, 흡입제-관련 질환, 벤조디아제핀 남용 또는 의존증 관련 질환, 아편유사제-관련 질환, 도박, 컴퓨터 사용 관련 질환, 및 전자매체 사용 관련 질환으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 중독성 질병 또는 질환이 알콜-관련 질병 또는 질환인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 알콜-관련 질병 또는 질환이 조발형 알콜중독, 지발형 알콜중독, 망상이 있는 알콜-유도된 정신 질환, 알콜 남용, 폭음, 과음, 알콜 중독, 알콜 금단증, 알콜 중독 섬망, 알콜 금단 섬망, 알콜-유도된 지속형 치매, 알콜-유도된 지속형 기억상실 장애, 알콜 의존증, 환각이 있는 알콜-유도된 정신 질환, 알콜-유도된 기분 장애, 알콜-유도된 또는 연관된 양극성 장애, 알콜-유도된 또는 연관된 외상후 스트레스 장애, 알콜-유도된 불안 장애, 알콜-유도된 성기능 장애, 알콜-유도된 수면 장애, 알콜-유도된 또는 연관된 도박 질환, 알콜-유도된 또는 연관된 성 장애, 따로 분류되지 않는 알콜-관련 질환, 알콜 중독, 및 알콜 금단증으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  19. 제15항에 있어서, 상기 대상이 백인인 방법.
  20. 시험 대상으로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계;
    시험 대상의 세로토닌 운반체 유전자 SLC6A4가 세로토닌 운반체-연결된 다형성 구역 5-HTTLPR의 LL 유전자형을 갖는지를 결정하는 단계;
    이에 의해 대상에서 중독성 질병 또는 질환을 발병할 소인을 예측하는 단계
    를 포함하고,
    여기서, LL 유전자형의 존재는 시험 대상이 중독성 질병 또는 질환을 발병할 소인을 갖는다는 것을 나타내는 것인, 시험 대상에서 중독성 질병 또는 질환을 발병할 소인을 예측하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 중독성 질병 또는 질환이 알콜-관련 질병 및 질환, 비만-관련 질병 및 질환, 섭식 장애, 충동 조절 장애, 니코틴-관련 질환, 암페타민-관련 질환, 메탐페타민-관련 질환, 대마초-관련 질환, 코카인-관련 질환, 환각제 사용 질환, 흡입제-관련 질환, 벤조디아제핀 남용 또는 의존증 관련 질환, 아편유사제-관련 질환, 도박, 컴퓨터 사용 관련 질환, 및 전자매체 사용 관련 질환으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 중독성 질병 또는 질환이 알콜-관련 질병 또는 질환인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 알콜-관련 질병 또는 질환이 조발형 알콜중독, 지발형 알콜중독, 망상이 있는 알콜-유도된 정신 질환, 알콜 남용, 폭음, 과음, 알콜 중독, 알콜 금단증, 알콜 중독 섬망, 알콜 금단 섬망, 알콜-유도된 지속형 치매, 알콜-유도된 지속형 기억상실 장애, 알콜 의존증, 환각이 있는 알콜-유도된 정신 질환, 알콜-유도된 기분 장애, 알콜-유도된 또는 연관된 양극성 장애, 알콜-유도된 또는 연관된 외상후 스트레스 장애, 알콜-유도된 불안 장애, 알콜-유도된 성기능 장애, 알콜-유도된 수면 장애, 알콜-유도된 또는 연관된 도박 질환, 알콜-유도된 또는 연관된 성 장애, 따로 분류되지 않는 알콜-관련 질환, 알콜 중독, 및 알콜 금단증으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  24. 제20항에 있어서, LL 유전자형이 이른 음주 개시 연령을 예측하는 것인 방법.
  25. 제20항에 있어서, LL 유전자형이 음주의 지속을 예측하는 것인 방법.
  26. 제20항에 있어서, LL 유전자형이 행동 취약성을 예측하는 것인 방법.
  27. 제20항에 있어서, LL 유전자형이 LS 또는 SS 유전자형에 비해 세로토닌계를 조절하는 적어도 하나의 약물을 사용한 치료에 대한 증가된 반응성을 예측하는 것인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 적어도 하나의 약물이 세로토닌 수용체 5-HT3의 길항제인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 세로토닌 수용체 5-HT3의 길항제가 온단세트론인 방법.
  30. 시험 대상으로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계;
    시험 대상으로부터의 샘플에서 세로토닌 운반체 유전자 SLC6A4의 발현 수준을 측정하고, 시험 대상으로부터의 샘플에서의 발현 수준을 대조 대상으로부터 얻은 샘플에서의 발현 수준 또는 알려진 발현 수준을 갖는 세로토닌 운반체 유전자 SLC6A4를 포함하는 표준 샘플과 비교하는 단계;
    이에 의해 대상에서 중독성 질병 또는 질환의 치료에 대한 반응을 예측하는 단계
    를 포함하고,
    여기서, 대조 대상으로부터 얻은 샘플 또는 표준 샘플에서의 세로토닌 운반체 유전자 SLC6A4의 발현 수준에 비해 시험 대상으로부터 얻은 샘플에서의 세로토닌 운반체 유전자 SLC6A4의 더 높거나 더 낮은 발현 수준은 시험 대상이 치료에 어떻게 반응할 것임을 나타내는 것인, 시험 대상에서 중독성 질병 또는 질환의 치료에 대한 반응을 예측하는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 대조 대상이 중독성 질병 또는 질환을 갖지 않는 것인 방법.
  32. 제30항에 있어서, 대조 대상이 중독성 질병 또는 질환을 갖는 것인 방법.
  33. 제30항에 있어서, 상기 중독성 질병 또는 질환이 알콜-관련 질병 및 질환, 비만-관련 질병 및 질환, 섭식 장애, 충동 조절 장애, 니코틴-관련 질환, 암페타민-관련 질환, 메탐페타민-관련 질환, 대마초-관련 질환, 코카인-관련 질환, 환각제 사용 질환, 흡입제-관련 질환, 벤조디아제핀 남용 또는 의존증 관련 질환, 아편유사제-관련 질환, 도박, 컴퓨터 사용 관련 질환, 및 전자매체 사용 관련 질환으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 중독성 질병 또는 질환이 알콜-관련 질병 또는 질환인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 알콜-관련 질병 또는 질환이 조발형 알콜중독, 지발형 알콜중독, 망상이 있는 알콜-유도된 정신 질환, 알콜 남용, 폭음, 과음, 알콜 중독, 알콜 금단증, 알콜 중독 섬망, 알콜 금단 섬망, 알콜-유도된 지속형 치매, 알콜-유도된 지속형 기억상실 장애, 알콜 의존증, 환각이 있는 알콜-유도된 정신 질환, 알콜-유도된 기분 장애, 알콜-유도된 또는 연관된 양극성 장애, 알콜-유도된 또는 연관된 외상후 스트레스 장애, 알콜-유도된 불안 장애, 알콜-유도된 성기능 장애, 알콜-유도된 수면 장애, 알콜-유도된 또는 연관된 도박 질환, 알콜-유도된 또는 연관된 성 장애, 따로 분류되지 않는 알콜-관련 질환, 알콜 중독, 및 알콜 금단증으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  36. 제30항에 있어서, 상기 반응이 음주의 감소를 포함하는 것인 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 음주의 감소가 폭음, 음주량/일, 및 음주량/음주일의 감소로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  38. 제30항에 있어서, 상기 방법이 세로토닌계를 조절하는 적어도 하나의 약물을 사용하는 치료에 대한 반응을 예측하는 것인 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 적어도 하나의 약물이 세로토닌 수용체 5-HT3의 길항제인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 세로토닌 수용체 5-HT3의 길항제가 온단세트론인 방법.
  41. 제40항에 있어서, 세로토닌 운반체 유전자 SLC6A4의 발현 수준이 3H-파록세틴 결합 분석, mRNA 발현 분석, 및 단백질 발현 및 활성 분석을 사용하여 측정되는 것인 방법.
  42. 시험 대상으로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계;
    시험 대상의 세로토닌 운반체 유전자 SLC6A4가 기능적 다형성 세로토닌 운반체-연결된 다형성 구역 5-HTTLPR의 LL 유전자형을 갖는지를 결정하는 단계;
    이에 의해 중독성 질병 또는 질환의 치료에 대한 반응을 예측하는 단계
    를 포함하고,
    여기서, LL 유전자형의 존재는 시험 대상이 L/S 또는 SS 유전자형을 갖는 대상보다 치료에 대해 상이하게 반응할 것임을 나타내는 것인, 시험 대상에서 중독성 질병 또는 질환의 치료에 대한 반응을 예측하는 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 중독성 질병 또는 질환이 알콜-관련 질병 및 질환, 비만-관련 질병 및 질환, 섭식 장애, 충동 조절 장애, 니코틴-관련 질환, 암페타민-관련 질환, 메탐페타민-관련 질환, 대마초-관련 질환, 코카인-관련 질환, 환각제 사용 질환, 흡입제-관련 질환, 벤조디아제핀 남용 또는 의존증 관련 질환, 아편유사제-관련 질환, 도박, 컴퓨터 사용 관련 질환, 및 전자매체 사용 관련 질환으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 중독성 질병 또는 질환이 알콜-관련 질병 또는 질환인 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 알콜-관련 질병 또는 질환이 조발형 알콜중독, 지발형 알콜중독, 망상이 있는 알콜-유도된 정신 질환, 알콜 남용, 폭음, 과음, 알콜 중독, 알콜 금단증, 알콜 중독 섬망, 알콜 금단 섬망, 알콜-유도된 지속형 치매, 알콜-유도된 지속형 기억상실 장애, 알콜 의존증, 환각이 있는 알콜-유도된 정신 질환, 알콜-유도된 기분 장애, 알콜-유도된 또는 연관된 양극성 장애, 알콜-유도된 또는 연관된 외상후 스트레스 장애, 알콜-유도된 불안 장애, 알콜-유도된 성기능 장애, 알콜-유도된 수면 장애, 알콜-유도된 또는 연관된 도박 질환, 알콜-유도된 또는 연관된 성 장애, 따로 분류되지 않는 알콜-관련 질환, 알콜 중독, 및 알콜 금단증으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  46. 제42항에 있어서, 상기 반응이 음주의 감소를 포함하는 것인 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 음주의 감소가 폭음, 음주량/일, 및 음주량/음주일의 감소로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  48. 제42항에 있어서, 상기 방법이 세로토닌계를 조절하는 적어도 하나의 약물을 사용한 치료에 대한 반응을 예측하는 것인 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 적어도 하나의 약물이 세로토닌 수용체 5-HT3의 길항제인 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 세로토닌 수용체 5-HT3의 길항제가 온단세트론인 방법.
  51. 제42항에 있어서, 상기 샘플이 조직 샘플, 생검, 혈액, 타액, 대변, 뇌척수액, 정액, 눈물, 및 소변으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  52. 제51항에 있어서, 상기 샘플이 혈액인 방법.
  53. 시험 대상으로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계;
    대상이 G 대립유전자를 갖는지 또는 세로토닌 운반체 유전자 SLC6A4의 단일 뉴클레오티드 다형성 rs1042173의 T 대립유전자에 대해 동형접합성인지를 결정하는 단계;
    이에 의해 대상에서 중독성 질병 또는 질환의 치료에 대한 반응을 예측하는 단계
    를 포함하고,
    여기서, G 대립유전자의 존재는 시험 대상이 T 대립유전자에 대해 동형접합성인 대상에 비해 중독성 질병 또는 질환의 치료에 대한 반응이 보다 낮음을 나타내고,
    시험 대상에서 T 대립유전자의 동형접합성은 시험 대상이 G 대립유전자를 갖는 대상에 비해 중독성 질병 또는 질환의 치료에 대한 반응이 보다 높음을 나타내고, 대상이 세로토닌 운반체 유전자 SLC6A4의 감소된 발현 수준을 갖는다는 것을 나타내는 것인, 시험 대상에서 중독성 질병 또는 질환의 치료에 대한 반응을 예측하는 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 중독성 질병 또는 질환이 알콜-관련 질병 및 질환, 비만-관련 질병 및 질환, 섭식 장애, 충동 조절 장애, 니코틴-관련 질환, 암페타민-관련 질환, 메탐페타민-관련 질환, 대마초-관련 질환, 코카인-관련 질환, 환각제 사용 질환, 흡입제-관련 질환, 벤조디아제핀 남용 또는 의존증 관련 질환, 아편유사제-관련 질환, 도박, 컴퓨터 사용 관련 질환, 및 전자매체 사용 관련 질환으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  55. 제54항에 있어서, 상기 중독성 질병 또는 질환이 알콜-관련 질병 또는 질환인 방법.
  56. 제55항에 있어서, 상기 알콜-관련 질병 또는 질환이 조발형 알콜중독, 지발형 알콜중독, 망상이 있는 알콜-유도된 정신 질환, 알콜 남용, 폭음, 과음, 알콜 중독, 알콜 금단증, 알콜 중독 섬망, 알콜 금단 섬망, 알콜-유도된 지속형 치매, 알콜-유도된 지속형 기억상실 장애, 알콜 의존증, 환각이 있는 알콜-유도된 정신 질환, 알콜-유도된 기분 장애, 알콜-유도된 또는 연관된 양극성 장애, 알콜-유도된 또는 연관된 외상후 스트레스 장애, 알콜-유도된 불안 장애, 알콜-유도된 성기능 장애, 알콜-유도된 수면 장애, 알콜-유도된 또는 연관된 도박 질환, 알콜-유도된 또는 연관된 성 장애, 따로 분류되지 않는 알콜-관련 질환, 알콜 중독, 및 알콜 금단증으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  57. 제53항에 있어서, 상기 대상이 백인인 방법.
  58. 제53항에 있어서, T 대립유전자를 갖는 대상이 치료에 대해 보다 반응성인 것으로 예측되는 것인 방법.
  59. 제58항에 있어서, 상기 치료가 SLC6A4 유전자 또는 단백질의 발현, SLC6A4 유전자 또는 단백질의 수준, 또는 SLC6A4 유전자 또는 단백질의 활성을 증가시키는 것인 방법.
  60. 제58항에 있어서, 상기 치료가 세로토닌 수준 또는 활성을 감소시키는 것인 방법.
  61. 제52항에 있어서, 상기 반응이 음주의 감소를 포함하는 것인 방법.
  62. 제61항에 있어서, 상기 음주의 감소가 폭음, 음주량/일, 및 음주량/음주일의 감소로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  63. 제52항에 있어서, 상기 방법이 세로토닌계를 조절하는 적어도 하나의 약물을 사용한 치료에 대한 반응을 예측하는 것인 방법.
  64. 제63항에 있어서, 상기 적어도 하나의 약물이 세로토닌 수용체 5-HT3의 길항제인 방법.
  65. 제64항에 있어서, 상기 세로토닌 수용체 5-HT3의 길항제가 온단세트론인 방법.
  66. 제52항에 있어서, 상기 샘플이 조직 샘플, 생검, 혈액, 타액, 대변, 뇌척수액, 정액, 눈물, 및 소변으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 방법
  67. 제66항에 있어서, 상기 샘플이 혈액인 방법.
  68. 시험 대상으로부터 생물학적 샘플을 얻고, 샘플을
    a) 시험 대상으로부터의 샘플에서 세로토닌 운반체 유전자 SLC6A4의 발현 수준을 측정하고, 이 발현 수준을 대조 대상으로부터 얻은 샘플에서 세로토닌 운반체 유전자 SLC6A4의 발현 수준 또는 알려진 발현 수준을 갖는 세로토닌 운반체 유전자 SLC6A4를 포함하는 표준 샘플과 비교하고,
    여기서, 대조 대상으로부터 얻은 샘플 또는 표준 샘플에서의 발현 수준에 비해 시험 대상으로부터 얻은 샘플에서의 세로토닌 운반체 유전자 SLC6A4의 보다 높거나 보다 낮은 발현 수준이 중독성 질병 또는 질환을 발병할 소인을 나타내는 것인 방법;
    b) 대상이 G 대립유전자를 갖는지 또는 세로토닌 운반체 유전자 SLC6A4의 단일 뉴클레오티드 다형성 rs1042173의 T 대립유전자에 대해 동형접합성인지를 결정하고,
    여기서, G 대립유전자의 존재는 시험 대상이 T 대립유전자에 대해 동형접합성인 대상에 비해 중독성 질병 또는 질환을 발병할 소인이 보다 낮음을 나타내고, 시험 대상에서 T 대립유전자의 동형접합성은 시험 대상이 G 대립유전자를 갖는 대상에 비해 중독성 질병 또는 질환을 발병할 소인이 보다 높음을 나타내는 것인 방법; 및
    c) 시험 대상의 세로토닌 운반체 유전자 SLC6A4가 세로토닌 운반체-연결된 다형성 구역 5-HTTLPR의 LL 유전자형을 갖는지를 결정하고,
    여기서, LL 유전자형의 존재는 시험 대상이 중독성 질병 또는 질환을 발병할 소인을 갖는다는 것을 나타내는 것인 방법
    중의 적어도 2개의 방법에 적용하는 단계;
    적어도 2개의 분석 방법의 결과를 상호관련시키는 단계;
    이에 의해 대상에서 중독성 질병 또는 질환을 발병할 소인을 예측하는 단계
    를 포함하는, 시험 대상에서 중독성 질병 또는 질환을 발병할 소인을 예측하는 방법.
  69. 제68항에 있어서, 상기 중독성 질병 또는 질환이 알콜-관련 질병 및 질환, 비만-관련 질병 및 질환, 섭식 장애, 충동 조절 장애, 니코틴-관련 질환, 암페타민-관련 질환, 메탐페타민-관련 질환, 대마초-관련 질환, 코카인-관련 질환, 환각제 사용 질환, 흡입제-관련 질환, 벤조디아제핀 남용 또는 의존증 관련 질환, 아편유사제-관련 질환, 도박, 컴퓨터 사용 관련 질환, 및 전자매체 사용 관련 질환으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  70. 제69항에 있어서, 상기 중독성 질병 또는 질환이 알콜-관련 질병 또는 질환인 방법.
  71. 제70항에 있어서, 상기 알콜-관련 질병 또는 질환이 조발형 알콜중독, 지발형 알콜중독, 망상이 있는 알콜-유도된 정신 질환, 알콜 남용, 폭음, 과음, 알콜 중독, 알콜 금단증, 알콜 중독 섬망, 알콜 금단 섬망, 알콜-유도된 지속형 치매, 알콜-유도된 지속형 기억상실 장애, 알콜 의존증, 환각이 있는 알콜-유도된 정신 질환, 알콜-유도된 기분 장애, 알콜-유도된 또는 연관된 양극성 장애, 알콜-유도된 또는 연관된 외상후 스트레스 장애, 알콜-유도된 불안 장애, 알콜-유도된 성기능 장애, 알콜-유도된 수면 장애, 알콜-유도된 또는 연관된 도박 질환, 알콜-유도된 또는 연관된 성 장애, 따로 분류되지 않는 알콜-관련 질환, 알콜 중독, 및 알콜 금단증으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  72. 시험 대상으로부터 생물학적 샘플을 얻고, 샘플을
    a) 시험 대상으로부터의 샘플에서 세로토닌 운반체 유전자 SLC6A4의 발현 수준을 측정하고 시험 대상으로부터의 샘플에서의 발현 수준을 대조 대상으로부터 얻은 샘플에서의 발현 수준 또는 알려진 발현 수준을 갖는 세로토닌 운반체 유전자 SLC6A4를 포함하는 표준 샘플과 비교하고,
    여기서, 대조 대상으로부터 얻은 샘플 또는 표준 샘플에서의 세로토닌 운반체 유전자 SLC6A4의 발현 수준에 비해 시험 대상으로부터 얻은 샘플에서의 세로토닌 운반체 유전자 SLC6A4의 보다 높거나 보다 낮은 발현 수준은 시험 대상이 치료에 어떻게 반응할지를 나타내는 것인 방법;
    b) 시험 대상의 세로토닌 운반체 유전자 SLC6A4가 기능적 다형성 세로토닌 운반체-연결된 다형성 구역 5-HTTLPR의 LL 유전자형을 갖는지를 결정하고,
    여기서, LL 유전자형의 존재는 시험 대상이 L/S 또는 SS 유전자형을 갖는 대상보다 치료에 상이하게 반응할 것임을 나타내는 것인 방법; 및
    c) 대상이 G 대립유전자를 갖는지 또는 세로토닌 운반체 유전자 SLC6A4의 단일 뉴클레오티드 다형성 rs1042173의 T 대립유전자에 대해 동형접합성인지를 결정하고,
    여기서, G 대립유전자의 존재는 시험 대상이 T 대립유전자를 갖는 대상에 비해 중독성 질병 또는 질환의 치료에 대한 보다 낮은 반응을 보임을 나타내고,
    시험 대상에 T 대립유전자의 존재는 시험 대상이 G 대립유전자를 갖는 대상에 비해 중독성 질병 또는 질환의 치료에 대한 보다 높은 반응을 보임을 나타내고, 대상이 세로토닌 운반체 유전자 SLC6A4의 감소된 발현 수준을 갖는다는 것을 나타내는 것인 방법
    중의 적어도 2개의 분석 방법에 적용하는 단계;
    적어도 2개의 분석 방법의 결과를 상호관련시키고, 이에 의해 대상에서 중독성 질병 또는 질환의 치료에 대한 반응을 예측하는 단계
    를 포함하는, 시험 대상에서 중독성 질병 또는 질환의 치료에 대한 반응을 예측하는 방법.
  73. 제72항에 있어서, 상기 중독성 질병 또는 질환이 알콜-관련 질병 및 질환, 비만-관련 질병 및 질환, 섭식 장애, 충동 조절 장애, 니코틴-관련 질환, 암페타민-관련 질환, 메탐페타민-관련 질환, 대마초-관련 질환, 코카인-관련 질환, 환각제 사용 질환, 흡입제-관련 질환, 벤조디아제핀 남용 또는 의존증 관련 질환, 아편유사제-관련 질환, 도박, 컴퓨터 사용 관련 질환, 및 전자매체 사용 관련 질환으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  74. 제73항에 있어서, 상기 중독성 질병 또는 질환이 알콜-관련 질병 또는 질환인 방법.
  75. 제74항에 있어서, 상기 알콜-관련 질병 또는 질환이 조발형 알콜중독, 지발형 알콜중독, 망상이 있는 알콜-유도된 정신 질환, 알콜 남용, 폭음, 과음, 알콜 중독, 알콜 금단증, 알콜 중독 섬망, 알콜 금단 섬망, 알콜-유도된 지속형 치매, 알콜-유도된 지속형 기억상실 장애, 알콜 의존증, 환각이 있는 알콜-유도된 정신 질환, 알콜-유도된 기분 장애, 알콜-유도된 또는 연관된 양극성 장애, 알콜-유도된 또는 연관된 외상후 스트레스 장애, 알콜-유도된 불안 장애, 알콜-유도된 성기능 장애, 알콜-유도된 수면 장애, 알콜-유도된 또는 연관된 도박 질환, 알콜-유도된 또는 연관된 성 장애, 따로 분류되지 않는 알콜-관련 질환, 알콜 중독, 및 알콜 금단증으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  76. 제75항에 있어서, 상기 대상이 백인인 방법.
  77. 제75항에 있어서, 상기 치료가 세로토닌 수준 또는 활성을 감소시키는 것인 방법.
  78. 제73항에 있어서, 상기 반응이 음주의 감소를 포함하는 것인 방법.
  79. 제78항에 있어서, 상기 음주의 감소가 폭음, 음주량/일, 및 음주량/음주일의 감소로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  80. 제72항에 있어서, 상기 방법이 세로토닌계를 조절하는 적어도 하나의 약물을 사용한 치료에 대한 반응을 예측하는 것인 방법.
  81. 제80항에 있어서, 상기 적어도 하나의 약물이 세로토닌 수용체 5-HT3의 길항제인 방법.
  82. 제81항에 있어서, 상기 세로토닌 수용체 5-HT3의 길항제가 온단세트론인 방법.
  83. 시험 대상으로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계,
    선택된 샘플에 대해
    시험 대상으로부터의 샘플에서 세로토닌 운반체 유전자 SLC6A4의 발현 수준을 측정하고 시험 대상으로부터의 샘플에서의 발현 수준을 대조 대상으로부터 얻은 샘플에서의 발현 수준 또는 알려진 발현 수준을 갖는 세로토닌 운반체 유전자 SLC6A4를 포함하는 표준 샘플과 비교하는 방법, 시험 대상의 세로토닌 운반체 유전자 SLC6A4가 기능적 다형성 세로토닌 운반체-연결된 다형성 구역 5-HTTLPR의 LL 유전자형을 갖는지를 결정하는 방법, 및 대상이 G 대립유전자를 갖는지 또는 세로토닌 운반체 유전자 SLC6A4의 단일 뉴클레오티드 다형성 rs1042173의 T 대립유전자에 대해 동형접합성인지를 결정하는 방법으로 이루어지는 분석 군 중의 적어도 하나의 분석을 수행하는 단계;
    적어도 하나의 분석 결과를 기초로 하여 치료 계획을 설계하는 단계;
    대상을 치료 계획으로 치료하는 단계;
    이에 의해 중독성 질병 또는 질환이 있는 대상을 치료하는 단계
    를 포함하는, 중독성 질병 또는 질환이 있는 대상의 치료 방법.
  84. 제83항에 있어서, 상기 중독성 질병 또는 질환이 알콜-관련 질병 및 질환, 비만-관련 질병 및 질환, 섭식 장애, 충동 조절 장애, 니코틴-관련 질환, 암페타민-관련 질환, 메탐페타민-관련 질환, 대마초-관련 질환, 코카인-관련 질환, 환각제 사용 질환, 흡입제-관련 질환, 벤조디아제핀 남용 또는 의존증 관련 질환, 아편유사제-관련 질환, 도박, 컴퓨터 사용 관련 질환, 및 전자매체 사용 관련 질환으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  85. 제84항에 있어서, 상기 중독성 질병 또는 질환이 알콜-관련 질병 또는 질환인 방법.
  86. 제85항에 있어서, 상기 알콜-관련 질병 또는 질환이 조발형 알콜중독, 지발형 알콜중독, 망상이 있는 알콜-유도된 정신 질환, 알콜 남용, 폭음, 과음, 알콜 중독, 알콜 금단증, 알콜 중독 섬망, 알콜 금단 섬망, 알콜-유도된 지속형 치매, 알콜-유도된 지속형 기억상실 장애, 알콜 의존증, 환각이 있는 알콜-유도된 정신 질환, 알콜-유도된 기분 장애, 알콜-유도된 또는 연관된 양극성 장애, 알콜-유도된 또는 연관된 외상후 스트레스 장애, 알콜-유도된 불안 장애, 알콜-유도된 성기능 장애, 알콜-유도된 수면 장애, 알콜-유도된 또는 연관된 도박 질환, 알콜-유도된 또는 연관된 성 장애, 따로 분류되지 않는 알콜-관련 질환, 알콜 중독, 및 알콜 금단증으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  87. 제83항에 있어서, SLC6A4 mRNA 수준을 측정하는 방법.
  88. 제83항에 있어서, SLC6A4 단백질 수준 또는 활성을 측정하는 방법.
  89. 제87항에 있어서, 시험 대상으로부터의 샘플에서의 발현 수준이 보다 높은 수준인 방법.
  90. 제88항에 있어서, 시험 대상으로부터의 샘플에서의 발현 수준 또는 활성이 보다 높은 수준인 방법.
  91. 제83항에 있어서, 세로토닌 운반체 유전자 SLC6A4의 보다 높은 발현 수준이 세로토닌 운반체-연결된 다형성 구역 5-HTTLPR의 LL 유전자형과 연관되는 것인 방법.
  92. 제91항에 있어서, LL 유전자형이 이른 연령에서의 음주를 예측하는 것인 방법.
  93. 제91항에 있어서, LL 유전자형이 음주의 지속을 예측하는 것인 방법.
  94. 제91항에 있어서, LL 유전자형이 행동 취약성을 예측하는 것인 방법.
  95. 제83항에 있어서, LL 유전자형이 LS 또는 SS 유전자형에 비해 세로토닌계를 조절하는 적어도 하나의 약물을 사용한 치료에 대한 증가된 반응성을 예측하는 것인 방법.
  96. 제95항에 있어서, 상기 적어도 하나의 약물이 세로토닌 수용체 5-HT3의 길항제인 방법.
  97. 제96항에 있어서, 상기 세로토닌 수용체 5-HT3의 길항제가 온단세트론인 방법.
  98. 제83항에 있어서, 중독성 질병 또는 질환에 걸린 환자를 치료하기 위한 치료 계획이, 제약상 허용되는 담체 및 중독성 질병 또는 질환의 치료에 유용한 유효량의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  99. 제98항에 있어서, 상기 치료가 상기 치료 전의 빈도에 비해 또는 그러한 치료를 받지 않은 대조 대상에 비해 알콜 소비의 빈도를 감소시키는 것인 방법.
  100. 제99항에 있어서, 상기 알콜 소비가 폭음 또는 과음을 포함하는 것인 방법.
  101. 제98항에 있어서, 상기 치료가 상기 치료 전에 소비된 알콜의 양에 비해 또는 그러한 치료를 받지 않은 대조 대상에 비해 소비된 알콜의 양을 감소시키는 것인 방법.
  102. 제101항에 있어서, 상기 알콜 소비가 폭음 또는 과음을 포함하는 것인 방법.
  103. 제98항에 있어서, 상기 치료가 그러한 치료를 받지 않은 대조 대상에 비해 알콜 소비와 연관된 신체적 또는 심리적 후유증을 개선하는 것인 방법.
  104. 제98항에 있어서, 상기 치료가 그러한 치료를 받지 않은 대조 대상에 비해 상기 대상의 금주율을 증가시키는 것인 방법.
  105. 제98항에 있어서, 상기 치료가 상기 치료 전의 수준에 비해 또는 그러한 치료를 받지 않은 대조 대상에 비해 알콜 소비의 평균 수준을 감소시키는 것인 방법.
  106. 제98항에 있어서, 상기 치료가 상기 치료 전의 알콜 소비 및 금주에 비해 또는 그러한 치료를 받지 않은 대조 대상에 비해 알콜 소비를 감소시키고 금주를 증가시키는 것인 방법.
  107. 제98항에 있어서, 상기 대상이 조발형 알콜중독 또는 지발형 알콜중독에 대한 소인을 포함하는 것인 방법.
  108. 제98항에 있어서, 추가로 상기 대상이 정신사회적 관리 프로그램을 받는 방법.
  109. 제108항에 있어서, 상기 정신사회적 관리 프로그램이 짧은 행동 순응 향상 치료 (Brief Behavioral Compliance Enhancement Treatment), 인지 행동 대응 기술 요법 (Cognitive Behavioral Coping Skills Therapy), 동기 강화 요법 (Motivational Enhancement Therapy), 12단계 촉진 요법 (Twelve-Step Facilitation Therapy), 조합 행동 개입 (Combined Behavioral Intervention), 의학적 관리 (Medical Management), 정신분석, 정신역동 치료, 및 생물심리사회학적(Biopsychosocial), 보고, 감정이입, 요구, 조언, 직접적인 조언 및 평가로 이루어지는 군 중에서 선택된 것인 방법.
  110. 제98항에 있어서, 상기 대상이 최면 또는 침술을 추가로 받는 방법.
  111. 제98항에 있어서, 적어도 하나의 화합물이 적어도 1주 1회 투여되는 것인 방법.
  112. 제111항에 있어서, 적어도 하나의 화합물이 적어도 1일 1회 투여되는 것인 방법.
  113. 제112항에 있어서, 적어도 하나의 화합물이 세로토닌 수용체 길항제인 방법.
  114. 제113항에 있어서, 세로토닌 수용체가 세로토닌-3 수용체인 방법.
  115. 제83항에 있어서, 치료 계획이 대상에게 유효량의 적어도 하나의 화합물, 또는 그의 생물학적 활성 유사체, 유도체, 변형체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하고, 여기서 상기 적어도 하나의 화합물의 적어도 하나는 세로토닌성 물질, 세로토닌 길항제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌 수용체 길항제, 아편유사제 길항제, 도파민성 물질, 도파민 방출 억제제, 도파민 길항제, 노르에피네프린 길항제, γ-아미노-부티르산 작용제, γ-아미노-부티르산 억제제, γ-아미노-부티르산 수용체 길항제, γ-아미노-부티르산 채널 길항제, 글루타메이트 작용제, 글루타메이트 길항제, 글루타민 작용제, 글루타민 길항제, 항-경련제, N-메틸-D-아스파르테이트-차단제, 칼슘 채널 길항제, 탄산 탈수효소 억제제, 뉴로키닌, 소분자, 펩티드, 비타민, 보조인자, 및 코르티코스테로이드 방출 인자 길항제로 이루어지는 군 중에서 선택되고, 임의로 적어도 하나의 추가의 치료 활성 화합물을 투여하여, 대상에서 중독성 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하는 것을 포함하는 것인 방법.
  116. 제115항에 있어서, 적어도 하나의 화합물을 경구, 국소, 직장, 근육내, 점막내, 및 정맥내로 이루어지는 군 중에서 선택되는 경로를 통해 투여하는 방법.
  117. 제116항에 있어서, 적어도 하나의 화합물을 경구 경로를 통해 투여하는 것인 방법.
  118. 제98항에 있어서, 유효량의 적어도 2개의 화합물을 투여하는 방법.
  119. 제118항에 있어서, 유효량의 적어도 3개의 화합물을 투여하는 방법.
  120. 제98항에 있어서, 상기 치료 계획이 온단세트론을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  121. 제120항에 있어서, 온단세트론을 적용당 약 0.01 ㎍/kg 내지 적용당 약 100 ㎍/kg의 투여량으로 투여하는 방법.
  122. 제121항에 있어서, 온단세트론을 적용당 약 0.1 ㎍/kg 내지 적용당 약 10.0 ㎍/kg의 투여량으로 투여하는 방법.
  123. 제122항에 있어서, 온단세트론을 적용당 약 1.0 ㎍/kg 내지 적용당 약 5.0 ㎍/kg의 투여량으로 투여하는 방법.
  124. 제123항에 있어서, 온단세트론을 적용당 약 4.0 ㎍/kg 또는 적용당 약 3.0 ㎍/kg의 투여량으로 투여하는 방법.
  125. 제120항에 있어서, 온단세트론을 적어도 1주 1회 투여하는 방법.
  126. 제120항에 있어서, 온단세트론을 적어도 1일 1회 투여하는 방법.
  127. 제126항에 있어서, 온단세트론을 1일 1회 투여하는 방법.
  128. 제115항에 있어서, 추가로 조언이 상기 대상에게 제공되는 것인 방법.
  129. 제128항에 있어서, 추가로 상기 조언이 서면, 전자 또는 대인으로 이루어지는 군 중에서 선택된 형식으로 제공되는 것인 방법.
  130. 제115항에 있어서, 아드레날린성 약물, 부신피질 스테로이드, 부신피질 억제제, 알도스테론 길항제, 아미노산, 각성제, 진통제, 식욕억제 화합물, 식욕억제제, 항불안제, 항우울제, 항고혈압제, 소염제, 항구토제, 항호중구감소약, 항강박제, 항파킨슨약, 항정신병약, 식욕 억제제, 혈당 조절제, 탄산 탈수효소 억제제, 강심제, 심혈관제, 담즙분비촉진제, 콜린제, 콜린성 작용제, 콜린에스테라제 활성감소제, 인지 보조제, 인지 향상제, 호르몬, 기억 보조제, 정신 수행능력 향상제, 기분 조절제, 신경이완제, 신경보호제, 향정신성 약물, 이완제, 진정-수면제, 흥분제, 갑상선 호르몬, 갑상선 억제제, 갑상선 호르몬 유사작용제 (thyromimetic), 뇌허혈제, 혈관수축제, 및 혈관확장제로 이루어지는 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 화합물을 추가로 상기 대상에게 투여하는 방법.
  131. 제115항에 있어서, 적어도 2개의 화합물이 투여될 때, 상기 적어도 2개의 화합물의 효과가 상가적인 방법.
  132. 제115항에 있어서, 적어도 2개의 화합물이 투여될 때, 상기 적어도 2개의 화합물의 효과가 상승적인 방법.
  133. 제115항에 있어서, 상기 치료가 중피질변연 도파민 활성을 감소시키는 것인 방법.
  134. 제115항에 있어서, 상기 치료가 글루타메이트 기능을 억제하는 것인 방법.
  135. 제115항에 있어서, 상기 치료가 γ-아미노-부티르산 활성을 촉진하는 것인 방법.
  136. 제115항에 있어서, 상기 대상이 비-히스패닉인 방법.
  137. 제115항에 있어서, 상기 대상이 히스패닉인 방법.
  138. 제136항에 있어서, 상기 대상이 백인인 방법.
  139. 제115항에 있어서, 상기 대상에게 투여되는 추가의 적어도 하나의 화합물이 날트렉손, 토피라메이트, 디술피람, 아캄프로세이트, 세르트랄린, 갈란타민, 날메펜, 날록손, 데속시페가닌, 벤조디아제핀, 신경이완제, 리스페리돈, 리모나반트, 트라조돈, 및 아리피프라졸로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  140. 제83항에 있어서, 대상에서 LL 및 TT 유전자형의 결정이 온단세트론에 대한 증가된 반응성을 예측하는 것인 방법.
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