BRPI0908425B1

BRPI0908425B1 - métodos para predizer uma predisposição para desenvolver alcoolismo, e para predizer uma resposta para o tratamento contra alcoolismo, e, uso de um antagonista do receptor de serotonina 5-ht3

Info

Publication number: BRPI0908425B1
Application number: BRPI0908425-8A
Authority: BR
Inventors: Bankole A. Johnson
Original assignee: University Of Virgina Patent Foundation
Priority date: 2008-02-28
Filing date: 2009-02-27
Publication date: 2021-03-09
Also published as: PL2255184T3; CA2716498A1; EA201001389A1; US10619209B2; EP2255184B1; BRPI0908425B8; US20160139161A1; US20210301346A1; DK2255184T3; MX2010009509A; IL207822A; EP2255184A2; US10995374B2; AU2009219174A1; KR20100127799A; US8697361B2; NZ588037A; US20190249255A1; US11905562B2; US20110112159A1

Abstract

MÉTODOS PARA PREDIZER UMA PREDISPOSIÇÃO PARA DESENVOLVER UMA DOENÇA OU DISTÚRBIO DE DEPENDÊNCIA, E PARA PREDIZER UMA RESPOSTA PARA O TRATAMENTO CONTRA UMA DOENÇA OU DISTÚRBIO DE DEPENDÊNCIA, E, USO DE UM ANTAGONISTA DO RECEPTOR DE SEROTONINA 5-HT(3). O gene responsável pela codificação SERT tem um polimorfismo funcional na região promotora reguladora 5', que resulta em duas formas, longa (L) e curta (S). O genotipo LL é hipotetizado desempenhar um papel chave no início precoce do uso de álcool. A presente invenção divulga as diferenças no tratamento e diagnóstico com base em genotipos L ou curtos, bem como em um polimorfismo de nucleotídeo simples do gene SERT, o 3' UTR SNP rs1042173. A presente invenção demostra a eficácia de suar o medicamento ondansetron e medicamentos similares para o tratamento com base em variações nos polimorfismos do gene SERT bem como métodos para diagnosticar a suscetibilidade ao abuso de álcool e outras doenças e distúrbios relacionados com o vício.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA COM PEDIDOS RELACIONADOS

[1] Este pedido é intitulado com relação à prioridade correspondente ao 35 U.S.C. § 119(e) com relação ao pedido de patente condicional U.S. n°. 61/032,263, depositado em 28 de fevereiro de 2008, 61/059,301, depositado em 6 de junho de 2008 e 61/146,440, depositado em 22 de janeiro de 2009. As divulgações totais dos pedidos de patente condicionais mencionados acima são incorporados neste por referência.

DECLARAÇÃO COM RESPEITO À PESQUISA OU DESENVOLVIMENTO FEDERALMENTE PATROCINADO

[2] Esta invenção foi feita, em parte com suporte do Governo dos Estados Unidos sob Concessão N°. U10 AA011776-10, 1 N01 AA001016- 000, 7 R01 AA010522-12, 5 R01 AA012964-06, 5 K23 AA000329-06, 3 R01 DA012844 e 5 R01 DA013783 Concedido pelo National Institutes of Health. O Governo dos Estados Unidos, portanto, tem certos direitos na invenção.

CAMPO DA INVENÇÃO

[3] Esta invenção, em geral, diz respeito ao campo de diagnostic da suscetibilidade a doenças e distúrbios relacionadas com o vício e distúrbios de controle de impulso, particularmente doenças e distúrbios relacionados com álcool, bem como monitoramento e tratamento dos mesmos.

FUNDAMENTOS

[4] A vulnerabilidade à dependência de álcool é hereditária,com uma taxa que varia de 0,52 a 0,64 (Kendler, 2001). A despeito desta taxa de hereditariedade alta, apenas um alelo marcador (genes de aldeído desidrogenase que metaboliza o álcool) foi identificado de maneira consistente para estar associado com o alcoolismo (Kranzler et al, 2002). Dos vários sistemas de neurotransmissores através dos quais o álcool media seu efeitos, o sistema serotonérgico foi mostrado desempenhar um papel importante na preferência e no consumo alcoólico (Johnson, 2004). A neurotransmissão serotonérgica sináptica é terminada quando a serotonina (5- HT) é transportada de volta aos neurônios pré-sinápticos por transportadores de 5-HT (5-HTTs) (Talvenheimo and Rudnick, 1980). Portanto, uma parte principal da capacidade funcional do sistema serotonérgico é regulado pelo 5- HTT. O consumo de bebida episódico pesado está associado com diversas condições psiquiátricas e médicas gerais causando uma carga na saúde pública principal (Cargiulo, 2007). Diversos estudos relataram uma relação de resposta de dose entre a extensão do consumo de bebida pesado e o risco de morbidez e mortalidade relacionadas com o álcool e mortalidade entre bebedores pesados (Makela and Mustonen, 2007; Gastfriend et al., 2007). Consequentemente, a redução do consumo de bebida pesado é usado como um indicador de resposta de tratamento em ensaios químicos que visam o tratamento de dependência de álcool.

[5] Dos vários sistemas de neurotransmissor através dos quais o álcool media seus efeitos, o sistema serotonérgico foi mostrado desempenhar um papel importante na preferência e consumo alcoólico (Johnson, 2004). A neurotransmissão serotonérgica sináptica é terminada quando a serotonina (5- HT) é transportada de volta aos neurônios pré-sinápticos pelos transportadores 5-HT (5-HTTs) (Talvenheimo and Rudnick, 1980) e o grau de reabsorção de 5-HT na densidade de 5-HTTs na superfície pré-sináptica. Os inibidores de reabsorção de 5-HT seletivos que atuam diretamente em 5-HTTs foram mostrados reduzir o consumo alcoólico em ratos (Gill and Amit, 1989). Entretanto, em seres humanos, os SSRIs foram eficazes na redução do consumo de bebida pesado apenas entre alguns subtipos de alcoólicos, mais especificamente em alcoólicos tipo A mas não em alcoólicos tipo B (Dundon et al., 2004; Pettinati et al., 2000) que são considerados serem mais biologicamente pré-dispostos a desenvolver dependência de álcool. Portanto, é razoável propor que as variações alélicas que alteram os níveis de expressão do gene SLC6A4 podem ser esperadas ter um efeito importante na intensidade de consumo de bebida.

[6] O 5-HTT humano é codificado por um gene simples (SLC6A4) mapeado no cromossomos 17q11.1-q12 (Ramamoorthy et al., 1993). O gene SLC6A4 mede ~35 kb e tem 14 exons. A proteína codificada por este gene, o 5-HTT, é uma proteína trans-membrana contendo 630 aminoácidos (Heils et al., 1996). O nível de expressão de SLC6A4 é regulado por, pelo menos três mecanismos: elementos reguladores de transcrição no promotor (Ramamoorthy et al., 1993), união diferencial (Bradley and Blakely, 1997), e o uso de locais de poliadenilação 3‘ diferentes (Battersby et al., 1999). Além disso, diversos outros polimorfismos que mudam a sequência de aminoácido (Thr4Ala, Gly56Ala, Glu215Lys, Lys605Asn e Pro612Ser) de 5- HTT foram mostrados afetar a função de absorção de 5-HT em culturas celulares (Prasad et al., 2003).

[7] Embora o polimorfismo longo (L) e curto (S) na região polimórfica ligada por 5-HTT (5-HTTLPR) de SLC6A4 tenha sido extensivamente estudada na literatura, os resultados são inconclusivos. Por exemplo, em uma meta-análise de 17 estudos, Feinn et al. (2005) apresentou que o alelo S foi significantemente associado com dependência de álcool em indivíduos com anormalidades serotonérgicas co-ocorrentes enquanto diversos outros estudos relataram uma associação de dependência de álcool com o alelo L (Kweon et al., 2005, Hu et al., 2005). Por outro lado, numerosos estudos incluindo o relato por nosso grupo revelaram uma associação diferencial entre problema crônico-consumo de bebida e a densidade e função de transportadores de serotonina em indivíduos alcoólicos que carregam variantes L e S de SLC6A4 (Little et al., 1998, Javors et al., 2005, Johnson et al., 2008). Localizado na região de controle de transcrição de gene, 5-HTTLPR contém 16 repetições tandem de uma sequência rica em (G + C) de 20 a 23 bp entre bp-1376 e bp-1027. Duas formas comuns desta região de controle de transcrição foram observadas: um alelo de 528 bp longo (L) com 16 repetições e um alelo de 484 bp curto (S) com uma anulação de 44 bp que se estende do bp -1255 ao bp -1212.

[8] A função de Serotonina (5-HT) foi implicada na regulação de humor, impulsividade e uso de álcool que inclui a variação na idade do início do consumo de bebida e início de distúrbio de uso de álcool. O sistema 5-HT, que origina-se nos núcleos rafe e que projeta-se ao córtex, hipocampo e regiões cerebrais subcorticais, é pensado influenciar o comportamento de consumo de bebida diretamente em indivíduos perturbados pelo uso de álcool pela modulação do reforço dos efeitos do álcool e/ou indiretamente pelos processos que regulam impulsividade e afeto. As descobertas de estudos animais mostraram que a intensificação farmacológica de atividade de 5-HT inibe a entrada de álcool. Os estudos humanos mostraram que a rotação de 5- HT baixa está associada com impulsividade, bem como comportamento de busca por álcool e alcoolismo. A rotação de 5-HT central baixa (por exemplo, ácido 5-hidróxi indol acético em fluido cerebroespinal) foi relatada em adultos dependentes do álcool de início precoce (EOA) em comparação com adultos dependentes do álcool de início tardio (LOA) e a rotação de 5-HT central mais baixa em adultos EOA quando ambos os pais têm dependência de álcool. Juntas, estas descobertas suportam a hipótese que a disponibilidade de 5-HT e função que regula os comportamentos relacionados com o consumo de bebida e histórico de consumo de bebida.

[9] A frustração científica foi promulgadas por falhas em demonstrar a eficácia clínica quanto a inibidores de reabsorção de serotonina seletivos (SSRIs) no tratamento de alcoolismo. Os estudos animais mostram consistentemente que os SSRIs reduzem o consumo alcoólico em vários modelos e através das espécies (para uma revisão, ver Johnson and Ait-Daoud 2000). Os SSRIs aumentam a função serotonérgica central e, pela inibição tônica, diminuem a liberação de dopamina mesocorticolímbica (DA). A ativação de DA media os efeitos de recompensa do álcool; em consequência, sua diminuição deve ser associada com a responsabilidade de abuso diminuída. Além disso, em seres humanos, existe evidência sólida de que indivíduos com predisposição biológica mais alta ao alcoolismo, tipicamente tendo início de doença precoce, histórico familiar ou ambos, reduziram a função serotonérgica (Buydens-Branchey et al. 1989; Fils-Aime et al. 1996; LeMarquand et al. 1994a; LeMarquand et al. 1994b; Swann et al. 1999). Portanto, foi tentado predizer que os alcoólicos devem se beneficiar do tratamento com SSRI e aqueles com um histórico de início precoce e/ou familiar devem se beneficiar porque o SSRI de, presumivelmente melhorar o desequilíbrio existente na função serotonérgica.

[10] A despeito dos resultados encorajadores de estudos mais recentes, ensaios mais rigorosos, bem controlados, estabelecidos na técnica, em geral, falharam em encontrar um efeito terapêutico para SSRIs no tratamento de alcoolismo (Gorelick and Paredes 1992; Kranzler et al. 1996).

[11] Em seres humanos, o controle funcional do sistema serotonérgico também parecem ser regulados por diferenças genéticas na expressão de SERT (Meltzer and Arora 1988). O SERT possui apenas o polimorfismo funcional conhecido que regula o sistema de serotonina (Heils et al. 1997; Heils et al. 1996; Lesch et al. 1997). Basicamente, o polimorfismo da região promotora reguladora de SERT 5‘ (5‘-HTTLPR) no cromossomo 17p12 consiste de dois tipos (Heils et al. 1997; Heils et al. 1996; Lesch et al. 1997). A variante longa (LL), em comparação com a forma curta (SS) ou heterozigota (SL), está associada com a absorção de 5-HT três vezes maior de plaquetas (Greenberg et al. 1999) e em linfoblastos (Lesch et al. 1996). Em consequência, os indivíduos com a variante LL de 5‘-HTTLPR podem ser esperados ter número e função de SERT aumentados e níveis reduzidos de 5- HT intrasináptico.

[12] Evidência científica recente deve suportar a hipótese de variante LL de predominância de 5‘-HTTLPR entre EOA (Ishiguro et al. 1999; Schuckit et al. 1999). Turker et al. (1998) sugeriram que a tolerância a etanol alta pode ser associada com a forma SS/SL de 5‘-HTTLPR, mas, preferivelmente, seu critério informal e o uso de controles de um banco de sangue com histórias de álcool incertas pode tornar suas conclusões difíceis de confirmar. Além disso, um estudo de Sander et al. (1998) não encontrou uma relação significante (p=0,09) entre o genotipo SS/SL e alcoólicos com distúrbio de personalidade dissocial. Finalmente, existem dados conflitantes na relação entre a forma SS/SL de 5‘-HTTLPR e alcoolismo em geral (Edenberg et al. 1998; Hammoumi et al. 1999; Jorm et al. 1998; Sander et al. 1997); entretanto, estes estudos não contém nenhuma subtipagem de informação. Além disso, é difícil comparar estes estudos de genotipagem epidemiológica por causa dos critérios de diagnóstico diferentes entre os estudos e frequências de população diferentes através de grupos étnicos para as formas alélicas. Talvez, mais importantemente, nenhum destes estudos levam em conta que pode haver a interação entre estes subtipos e consumo alcoólico que é crítico. Isto é, embora estas formas alélicas do SERT não pode determinar vulnerabilidade ao alcoolismo por si, a interação entre as formas alélicas e o consumo alcoólico pode determinar a resposta de tratamento, particularmente a um agente serotonérgico seletivo.

[13] A neurotransmissão de 5-HT reduzida foi relatada naqueles com uma propensão aumentada para o consumo de bebida e em alcoólicos que apresentam comportamentos anti-sociais (isto é, EOA) (LeMarquand et al. 1994a; LeMarquand et al. 1994b). Estes resultados são consistentes: 1) a demonstração de absorção de 5-HT aumentada em neurônio serotonérgicos pré-sinápticos no cérebro, em linfócitos e em plaquetas de alcoólicos seus descendentes (Boismare et al. 1987; Ernouf et al. 1993; Faraj et al. 1997) e 2) estudos SPECT em primatas não humanos que sofreram tensão ambiental precoce, apresentando aquela ligação aumentada de transportadores de serotonina estão associados com agressividade maior e sensibilidade reduzida à intoxicação por etanol (Heinz et al. 1998). Portanto, deve ser tentado especular que este estado hipo-serotonérgico pode tornar os indivíduos mais vulneráveis à experimentação de álcool precocemente na vida.

[14] Embora a absorção de álcool aguda possa produzir inicialmente algum alívio temporário aumentando-se os níveis de 5-HT no cérebro, o efeito residual é reduzir a função de serotonina, desse modo ajustando um ciclo vicioso (para uma revisão, ver LeMarquand et al. (LeMarquand et al. 1994a; LeMarquand et al. 1994b)). O consumo de bebida excessivo crônico não resulta em aumentos sustentados na neurotransmissão de 5-HT (Branchey et al. 1981; Ledig et al. 1982; Pohorecky et al. 1978). A densidade de SERT reduzida nos núcleos de rafe está associada com um início de alcoolismo precoce em ofensores violentos (Tiihonen et al. 1997) e com a combinação de ter a variante LL de 5‘-HTTLPR e consumo de bebida crônico tanto em cérebros postmortem (Little et al. 1998) quanto em indivíduos vivos (Heinz et al. 2000). O estudo de Heinz et al. (Heinz et al. 2000) mostrou que indivíduos com a forma LL de 5‘-HTTLPR são mais vulneráveis à reduções induzidas por álcool crônicas na densidade de SERT, mas seu estudo requer a validação e um estudo em perspectiva adequadamente controlado que contém um número igual de indivíduos com as variantes LL e SS/SL de 5‘-HTTLPR. Isto deve permitir a confirmação da expressão fenotípica diferencial destas formas alélicas. Embora isto possa parecer, em primeiro lugar, paradoxal (isto é, para aqueles com a variante LL de 5‘-HTTLPR ter tanto densidade de SERT reduzida quanto função serotonérgica diminuída), é notável que os SERTs no rafe sejam associados com a regulação de taxas de disparo de célula.

[15] Existe uma necessidade percebida a muito tempo na técnica quanto a composições e métodos úteis para diagnosticar, tratar e monitorar distúrbios de álcool e suscetibilidade a distúrbios de álcool. A presente invenção satisfaz estas necessidades.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[16] A presente invenção divulga diversos métodos e ensaios para determinar se um indivíduo tem uma predisposição para desenvolver uma doença ou distúrbio toximanógenos, determinar se um indivíduo será responsivo aos tratamentos particulares e composições e métodos úteis para o tratamento de um indivíduo em necessidade de tratamento. Por exemplo, a presente invenção abrange composições e métodos e combinações destes, úteis para prognosticar indivíduos suscetíveis à intensidade aumentada de consumo de bebida e útil para prognosticar tratamentos úteis.

[17] A presente invenção abrange composições e métodos úteis para o tratamento de indivíduos que abusam de álcool com base na identificação de marcadores genéticos indicativos de um indivíduo sendo predisposto ao consumo de bebida grave ou sendo mais suscetíveis ao alcoolismo e problema de consumo de bebida. Os ensaios centralizam no sistema de serotonina, particularmente o gene transportador de serotonina SLC6A4, sua expressão e vários polimorfismos daquele gene. Em um aspecto, o marcador é fundamentado na medição de polimorfismos de nucleotídeo. Em um aspecto, o polimorfismo é um polimorfismo de nucleotídeo simples (SNP). A invenção ainda fornece o uso de combinações de ensaios para ajudar ainda a predizer uma predisposição para desenvolver uma doença ou distúrbio toximanógenos e auxiliar os tratamentos preditos com base nos resultados dos ensaios. Em um aspecto, pelo menos um medicamento que regula parte do sistema de é administrado ao indivíduo. Em um outro aspecto, a terapia de combinação pode ser usada pela administração de medicamentos adicionais.

[18] Os indivíduos que compreendem o alelo G de polimorfismos de SNP rs1042173 do gene transportador de serotonina SLC6A4 foram observados neste seres associados com intensidade de consumo de bebida significantemente menor em comparação com os indivíduos homozigotos quanto ao alelo T. Isto foi verdade para brancos, não para hispânicos. Adicionalmente, o presente pedido divulga que as células transfectadas com o alelo G de polimorfismo de SNP rs1042173 do gene transportador de serotonina SLC6A4 teve níveis significantemente mais altos tanto de mRNA quanto da proteína transportadora de serotonina em comparação com as células transfectadas com o alelo T. ainda entre os carreadores de alelo G dependentes de álcool para rs1042173, existe menos intensidade de consumo de bebida em comparação com indivíduo dependente de álcool que foi homozigoto quanto ao alelo T. O presente pedido ainda divulga que os indivíduos dependentes de álcool com o genotipo TT respondem melhor ao tratamento com ondansetron do que indivíduos similares com o genotipo TG/GG. Portanto, a presente invenção fornece composições e métodos úteis para prognosticar uma predisposição a uma doença ou distúrbio toximanógenos e a gravidade daquele distúrbio, bem como a composições e métodos úteis para prognosticar os tratamentos adequados e regimes de tratamento para aqueles indivíduos. A presente invenção fornece que para aqueles homozigotos quanto a T, o tratamento pode ser customizado para aumentar a expressão do gene SLC6A4 ou sua proteína ou seus níveis ou atividade e cujos tratamentos ainda incluem composições e métodos úteis para diminuir os níveis ou a atividade de serotonina.

[19] O presente pedido divulga que jovens com o genotipo LL do polimorfismo funcional para a região promotora 5’-reguladora do gene SERT (5-HTTLPR) tem níveis mais altos de SERT, como medido pela ligação de 3H-paroxetina e teve uma idade significantemente mais precoce de início de consumo de bebida. A presente invenção, portanto, abrange um método de predizer indivíduos com uma predisposição quanto ao início precoce de consumo de bebida bem como métodos de tratar aqueles indivíduos, incluindo tratamentos para reduzir a expressão de SERT e sua atividade.

[20] O presente pedido ainda divulga que a “interação” de tratamento (com ondansetron) e genotipo (LS vs. LS/SS) é altamente significante e que existe um efeito significante de idade de início do consumo de bebida. O pedido divulga uma ligação de paroxetina significantemente mais alta (densidade de SERT) em genotipo LL vs. carreadores S (genotipos SS ou SL). O presente pedido ainda divulga que o grupo LL tem uma idade significantemente precoce de início de consumo de bebida e uma duração mais longa de consumo de bebida. Estes dados promissores fornecem a primeira evidência de que os alcoólicos com o genotipo LL, em comparação com suas contrapartes LS/SS, experimenta redução significantemente maior na gravidade do consumo de bebida seguindo o tratamento com ondansetron.

[21] Em uma forma de realização, a presente invenção fornece tratamento de alcoólicos, bem como indivíduos com outras doenças e distúrbios de vício, com pelo menos um medicamento. Em um aspecto, o indivíduo tem o genotipo LL. Em um aspecto, o pelo menos um medicamento é ondansetron. Em um aspecto, o tratamento reduz DDD. A presente invenção ainda abrange o uso de medicamentos múltiplos e combinações de medicamentos para o tratamento de indivíduos descrito neste.

[22] Além disso, a presente invenção fornece o uso de combinações de ensaios para predizer ou diagnosticar melhor a suscetibilidade de desenvolver uma doença ou distúrbio toximanógenos bem como métodos de prognosticando-se um tratamento personalizado com base no uso de um ou mais ensaio preditivos. Com base nos resultados de um ou mais dos ensaios em um indivíduo, os tratamentos podem ser projetados especificamente para aquele indivíduo.

[23] A presente invenção abrange um método que combina medicamentos para o tratamento ou prevenção de distúrbios de vício tal como dependência de álcool. Por causa do efeitos de reforço da maioria dos medicamentos mal usados também são mediados por neurônios CMDA, a presente invenção fornece terapia de combinação com medicamentos, tais como topiramato, ondansetron e naltrexona como tratamentos eficazes para distúrbios de vício incluindo (mas não limitado a) álcool, alimentação, cocaína, metanfetamina, maconha, abuso ou vício em tabaco e outros comportamentos de vício que incluem, mas não são limitados, a jogo e sexo. Com base nas descobertas inesperadas descritas neste, uma pessoa de habilidade comum na técnica estimará agora que os compostos da invenção úteis para terapia de medicamento de combinação em alguns exemplos pode ser usada unicamente em vez de parte de uma combinação. Adicionalmente, com base no presente pedido, uma pessoa de habilidade comum na técnica também estimará que os compostos da invenção úteis para a terapia de medicamento de combinação pode, em alguns exemplos serem usados em qualquer combinação.

[24] Em uma forma de realização, a presente invenção fornece composições e métodos para tratar e prevenir uma doença ou distúrbio relacionados com álcool que compreende administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos dois agentes ou compostos anti-álcool e, opcionalmente, outros agentes terapêuticos. Preferivelmente, pelo menos três agentes ou compostos anti-álcool são usados na terapia de combinação. A presente invenção ainda abrange o uso adjunto de técnicas de controle psicossocial. Em um aspecto, a terapia de combinação de medicamento é mais eficaz sozinha do que quando combinada com as técnicas de controle psicossocial. Em um outro aspecto, a terapia de combinação de medicamento com o controle psicossocial é mais eficaz do que a terapia de combinação de medicamento apenas. Em um aspecto, a presente invenção fornece métodos para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio relacionados com álcool em um indivíduo que compreende administrar uma quantidade eficaz de pelo menos dois compostos ou, preferivelmente pelo menos três compostos ou análogos, homólogos, derivados, modificações e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, selecionados do grupo que consiste de agentes serotonérgicos, antagonistas de serotonina, inibidores da reabsorção de serotonina seletivos, receptor de antagonistas de serotonina, antagonistas de opióide, agentes dopaminérgicos, inibidores da liberação de dopamina, antagonistas de dopamina, antagonistas de norepinefrina, agonistas GABA, GABA, antagonistas receptores de GABA, antagonistas do canal de GABA, agonistas de glutamato, antagonistas de glutamato, agonistas de glutamina, antagonistas de glutamina, agentes anti- convulsivos, agentes bloqueadores de NMDA, antagonistas do canal de cálcio, inibidores da anidrase carbônica, neurocininas, moléculas pequenas, peptídeos, vitaminas, co-fatores, agentes anti-orexina, reguladores de receptor-1 canabinóide e antagonistas do fator de liberação de corticoesteróide. Em um aspecto, a neurocinina é NPY. A presente invenção ainda abrange a administração de outras moléculas pequenas e peptídeos.

[25] Em uma forma de realização, a doença ou distúrbio relacionados com álcool sendo tratados incluem, mas não é limitado a, alcoólico de início precoce, alcoólico de início tardio, distúrbios psicóticos induzidos por álcool com desilusões, abuso de álcool, consumo de bebida excessivo, consumo de bebida pesado, consumo de bebida, intoxicação por álcool, retirada de álcool, delírio de intoxicação por álcool, delírio de retirada de álcool, demência persistente induzida por álcool, distúrbio amnéstico induzido por álcool, dependência de álcool, distúrbios psicóticos induzidos por álcool com alucinações, distúrbio de humor induzido por álcool, distúrbio bipolar induzido ou associado com álcool, distúrbio de tensão pós-traumática induzido ou associado com álcool, distúrbio de ansiedade induzido por álcool, disfunção sexual induzida por álcool, distúrbio do sono induzido por álcool, distúrbio de jogo induzido ou associado com álcool, distúrbio sexual induzido ou associado com álcool, distúrbio relacionado com álcool não especificado de outra maneira, intoxicação por álcool e retirada de álcool. Em um aspecto, a doença ou distúrbio relacionados com álcool é alcoólico de início precoce. Em um outro aspecto, a doença ou distúrbio relacionados com álcool é alcoólico de início tardio.

[26] Em uma forma de realização, a presente invenção fornece composições e métodos para reduzir a frequência de consumo alcoólico em comparação com a frequência de consumo alcoólico antes do tratamento. Uma pessoa de habilidade comum na técnica estimará que a frequência pode ocorrer em comparação com o consumo anterior pelo indivíduo ou com o consumo por um indivíduo de controle que não recebe o tratamento. Em um aspecto, o tipo de consumo alcoólico é consumo de bebida pesado. Em um outro aspecto, este é consumo de bebida excessivo.

[27] Em uma forma de realização, a presente invenção fornece composições e métodos para reduzir a quantidade de álcool consumido em um indivíduo em comparação com a quantidade de álcool consumido antes do tratamento ou em comparação com o consumo alcoólico por um indivíduo de controle que não recebe o tratamento.

[28] Uma pessoa e habilidade comum na técnica estimará que, em alguns exemplos, um indivíduo sendo tratado e distúrbios aditivos não são necessariamente dependentes. Tais indivíduos incluem, por exemplo, indivíduos que abusam de álcool, bebem pesadamente, bebem excessivamente, são bebedores com problema ou são usuários de droga pesados. A presente invenção fornece composições e métodos para tratar ou prevenir estes comportamentos em indivíduos não dependentes.

[29] Em uma forma de realização da invenção, a presente invenção fornece composições e métodos para melhorar as sequelas físicas ou psicológicas associadas com o consumo alcoólico em comparação com um indivíduo de controle que não recebe o tratamento.

[30] Em uma forma de realização, a presente invenção fornece composições e métodos para aumentar a taxa de abstinência de um indivíduo em comparação com um indivíduo de controle que não recebe o tratamento.

[31] Em uma forma de realização, a presente invenção fornece composições e métodos para reduzir o nível médio de consumo alcoólico em um indivíduo em comparação com o nível de consumo alcoólico antes do tratamento ou em comparação com o nível de consumo alcoólico por um indivíduo de controle que não recebe o tratamento.

[32] Em uma forma de realização, a presente invenção fornece composições e métodos para reduzir o consumo alcoólico e para aumentar a abstinência em comparação com o consumo alcoólico pelo indivíduo antes do tratamento ou com um indivíduo de controle que não recebe o tratamento.

[33] Em uma forma de realização, a presente invenção fornece composições e métodos para tratar um indivíduo com uma predisposição a alcoolismo de início precoce.

[34] Em uma forma de realização, a presente invenção fornece composições e métodos para tratar um indivíduo com uma predisposição a alcoolismo de início tardio.

[35] Uma pessoa de habilidade comum na técnica estimará que existem parâmetros ou características múltiplos de consumo alcoólico que pode caracterizar um indivíduo aflito com uma doença ou distúrbio relacionados com álcool. Também será estimado que terapias de combinação podem ser eficazes no tratamento de mais do que um parâmetro e que existem maneiras múltiplas para analisar a eficácia de tratamento. Os parâmetros analisados quando medem o consumo alcoólico ou frequência de consumo alcoólico inclui, mas não limita-se a, dias de consumo de bebida pesado, número de dias de consumo de bebida pesado, média de dias de consumo de bebida, número de bebidas por dia, dias de abstinência, número de indivíduos que não consomem bebida pesadamente ou abstinentes em um dado período de tempo e desejo. Medidas tanto subjetivas quanto objetivas podem ser usadas para analisar a eficácia de tratamento. Por exemplo, um indivíduo pode auto-relatar de acordo com guias e procedimentos estabelecidos para tal relato. Os procedimentos podem ser realizados em vários períodos antes, durante ou após o tratamento. Adicionalmente, os ensaios também estão disponíveis para medir o consumo alcoólico. Estes ensaios incluem leituras de medidor de álcool na respiração, medição de níveis de CDT e GGT no soro e medição de níveis de urina 5-HTOL.

[36] A presente invenção ainda fornece terapias adjuntas a serem usadas em conjunto com as terapias de medicamento de combinação. A presente invenção ainda fornece tratamento ou terapia adjuntos em que o indivíduo também é submetido a um programa de controle psicossocial. Os Programas de controle psicossocial são conhecidos na técnica e incluem, mas não limita-se a, Tratamento de Intensificação da Submissão Comportamental Breve, Terapia de Habilidades de Imitação Comportamental Cognitiva, Terapia de Intensificação Motivacional, Terapia de Facilitação de Doze Etapas (Alcoólicos Anônimos), Intervenção Comportamental Combinada, Controle Médico, psicoanálise, tratamento psicodinâmico e biopsicossocial, Relato, Empatia, Necessidades, Conselhos, Recomendação Direta e Estimativa. A presente invenção ainda abrange o uso de terapias e tratamento adjuntos adicionais incluindo hipnose e acupuntura.

[37] A presente invenção ainda fornece conselhos a serem fornecidos a indivíduos em conjunção com terapia de combinação de medicamento. Conselhos consistem de uma série de instruções pertencem às consequências potenciais de consumo de bebida excessivo, um calendário ou outro método para monitorar o consumo de bebida e instruções ou sugestões sobre como reduzir ou interromper o consumo de bebida. Qualquer uma destas estratégias sozinhas ou em qualquer combinação e nenhum assunto tão breve quanto longo, pode constituir conselhos. Os conselhos podem ser fornecidos, tais como escrito, eletrônico ou interpessoal. Em uma forma de realização, a terapia de combinação de medicamento é mais eficaz no tratamento ou prevenção do que meramente a administração de um placebo e fornecimento de conselhos, administração de nenhum medicamento e fornecimento de conselhos ou nenhuma administração de medicamentos ou fornecimento de conselhos. Em um aspecto, a terapia de medicamento de combinação é mais eficaz no tratamento ou prevenção do que a terapia de medicamento usada em combinação com um programa de controle psicossocial.

[38] Em uma forma de realização, pelo menos um dos compostos sendo administrados é administrado pelo menos uma vez ao dia. Em um aspecto, é administrado pelo menos duas vezes ao dia. Em uma outra forma de realização, este é administrado pelo menos uma vez por semana. Ainda, em uma outra forma de realização, este é administrado pelo menos uma vez ao mês.

[39] Em uma forma de realização, pelo menos um dos compostos é um antagonista receptor de serotonina. Em um aspecto, o receptor de serotonina é o receptor de serotonina-3. Em um aspecto, o composto é ondansetron.

[40] Vários aspectos e formas de realização da invenção ainda são descritos em mais detalhes abaixo.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[41] Figura 1. Plotagens LD geradas por Haploview para os cinco SNPs examinados neste estudo e os alelos 5-HTTLPR do gene SLC6A4. A amostra unida consiste de indivíduos de origem caucasiana e hispânica. O número em cada caixa representa os valores D’ para cada par de SNP.

[42] Figura 2. Quantidades de consumo de bebida em 165 caucasianos masculinos e femininos alcoólicos. (A) Quantidades de consumo de bebida como uma função de genotipos TT, TG e GG de rs1042173 (N de indivíduos em cada grupo é: 47 TT, 77 TG e 41 GG). A média de bebidas por dia de consumo de bebida (± SEM) para os indivíduos TT, TG e GG onde 11,17 ± 0,98 vs. 8,05 ± 0,47 e 9,58 ± 0,67, respectivamente (F=5,63; p=0,004).(B) Variação de bebidas por dia de consumo de bebida como uma função dos carreadores TT e G (N de indivíduos em cada genotipo é: 47 TT, 118 G carreadores). Média de bebidas por dia de consumo de bebida(± SEM) para os homozigotos T e carreadores G onde 11,17 ± 0,98 vs. 8,58 ± 0,39 respectivamente (t=2,97; p=0,003).

[43] Figura 3. (A) Níveis de expressão de mRNA de transportador de serotonina (5-HTT) em culturas de célula HeLa quantificadas por ensaio de PCR de tempo real quantitativo. Os dados mostrados aqui são média ± SEM de quatro réplicas para 5-HTT mRNA expressados pelos alelos T e G em três experimentos separados (Exp.) conduzidos em tempos separados. GAPDH=gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase. (B) as diferenças médias em densidades óticas de faixas vistas em immunoblots para a expressão de proteína (5-HTT) transportadora de serotonina em culturas de célula HeLa para a expressão específica de alelo T e G em três culturas celulares (G: 1,23 + 0,07; T: 0,28 + 0,05; N=4).

[44] A Figura 4 é uma representação gráfica de ligação de paroxetina de plaqueta (Bmax) para genotipos carreadores de LL e S (genotipo 5-HTTLPR). A ordenada indica a ligação de plaqueta (Bmax) e a abscissa indica o genotipo.

DESCRIÇÃO DETALHADA Abreviações, Nomes Genéricos e Acrônimos

[45] 5-HT- serotonina

[46] 5-HT3- um subtipo de receptor de serotonina, o receptor de serotonina-3 receptor

[47] 5-HTOL- 5-hidroxitriptofol

[48] 5-HTT- transportador de serotonina (também referido como SERT, 5HTT, HTT e OCD1)

[49] 5-HTTLPR- transportador de região polimórfica ligada por serotonina

[50] ADE- efeito de privação de álcool

[51] ADI- entrevista de diagnóstico de adolescência

[52] ASPD- distúrbio de personalidade antissocial

[53] AUD- distúrbio do uso de álcool

[54] BBCET- Tratamento de Intensificação da Submissão Comportamental Breve

[55] BED- distúrbio de alimentação por consumo excessivo de bebida

[56] b.i.d.- duas vezes ao dia

[57] Bmax- densidade de ligação de paroxetina específica máxima

[58] BRENDA- Biopsicossocial, Relato, Empatia, Necessidades, Recomendação Direta, e Estimativa

[59] CBI- intervenção comportamental combinada

[60] CBT- Terapia de Habilidades de Imitação Comportamental Cognitiva, também referido como terapia comportamental cognitiva

[61] CDT- transferina deficiente em carboidrato

[62] ChIPS- entrevista de criança quanto à síndrome psiquiátrica

[63] CMDA- dopamina córtico-mesolímbica

[64] DA- dopamina

[65] DDD- bebidas/dia de consumo de bebida

[66] DSM- Manual Diagnóstico e Estatístico de Distúrbios Mentais

[67] EOA- alcoólico(s) de início precoce

[68] G2651T- um local dentro de um sinal de poliadenilação putativo para um local de poliadenilação 3' comumente usado do gene SLC6A4; também têm número de identificação de referência rs1042173 no GenBank website do National Center for Biotechnology Information

[69] GABA- ácido Y-amino-butírico (também referido como ácido Y-amino butírico e ácido Y-aminobutírico)

[70] GGT- Y -glutamil transferase

[71] ICD- distúrbio de controle de impulso

[72] IP- intraperitoneal

[73] Kd- constante de afinidade

[74] Km- constante de equilíbrio

[75] L- longo

[76] LOA- alcoólico(s) de início tardio MET- Terapia de Intensificação Motivacional

[77] miRNA- micro RNA

[78] MM- Controle Médico

[79] NAc- nucleus accumbens

[80] Naltrexone- um antagonista do receptor de μ opióide

[81] ncRNA- RNA não codificador

[82] NMDA- N-metil-D-aspartato

[83] NOS- não especificado de outra maneira

[84] serotonina Ondansetron (Zofran®)- a receptor de antagonista de

[85] P- ratos que preferem álcool

[86] S- curto

[87] HTT) SERT- transportador de serotonina (também referido como 5-

[88] SLC6A4- gene transportador de 5-HT humano.

[89] SNP- polimorfismo de nucleotídeo simples

[90] SSRI- inibidor da reentrada de serotonina seletivo

[91] Topiramato (Topamax®)- um anticonvulsivo

[92] TSF- Terapia de Facilitação de Doze Etapas (por exemplo, Alcoólicos anônimos)

[93] Vmax- velocidade de absorção de serotonina máxima

[94] VTA- área tegmental ventral

Definições

[95] Na descrição e reivindicação da invenção, a seguinte terminologia será usada de acordo com as definições apresentadas abaixo. A não ser que estabelecido de outra maneira, todos os termos técnicos e científicos usados neste tem o mesmo significado como comumente entendido por uma pessoa de habilidade comum na técnica à qual esta invenção pertence. Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos neste podem ser usados na prática ou teste da presente invenção, o métodos e materiais preferidos são descritos neste. Como usado neste, cada um dos seguintes termos tem o significado associado com este nesta seção. Os valores especificados e preferidos listados abaixo para radicais, substituintes e faixas são apenas para ilustração; estes não excluem outros valores definidos ou outros valores dentro das faixas definidas para os radicais e substituintes.

[96] Como usado neste, os artigos “um” e “uma” referem-se a um ou a mais do que um, isto é, pelo menos um dos objetos gramaticais do artigo. Por meio de exemplo, “um elemento” significa um elemento ou mais do que um elemento.

[97] O termo “cerca de”, como usado neste, significa, aproximadamente, na faixa de, aproximadamente ou em torno de. Quando o termo “cerca de” é usado em conjunção com uma faixa numérica, este modifica aquela faixa estendendo-se as fronteiras acima e abaixo dos valores numéricos apresentados. Em geral, o termo “cerca de” é usado aqui para modificar um valor numérico acima e abaixo do valor estabelecido por uma variação de 20 %.

[98] Os “distúrbios de vício” incluem, mas não limita-se a, distúrbios de alimentação, distúrbios relacionados com obesidade, distúrbios de controle de impulso, distúrbios relacionados com álcool, distúrbios relacionados com nicotina, distúrbios relacionados com anfetamina, distúrbios relacionados com metanfetamina, distúrbios relacionados com maconha, distúrbios relacionados com cocaína, jogo, distúrbios sexuais, distúrbios do uso de alucinógenos, distúrbios relacionados com inalantes, distúrbios relacionados com o abuso ou dependência de benzodiazepina e distúrbios relacionados com opióide.

[99] Uma pessoa de habilidade comum na técnica estimará que os distúrbios de vício tais como aqueles relacionados com álcool ou medicamentos, não significa que um indivíduo é dependente a não ser que especificamente definido como tal.

[100] O termo “composto terapeuticamente ativo adicional”, no contexto da presente invenção, refere-se ao uso ou administração de um composto para outro uso terapêutico adicional que não logo o distúrbio particular sendo tratado. Um tal composto, por exemplo, pode incluir um sendo usado para tratar uma doença ou distúrbio não relacionado que podem não ser responsivos ao tratamento primário para a doença ou distúrbio toxicomanógenos sendo tratados. A doença ou distúrbios sendo tratados pelo agente terapeuticamente ativo adicional incluem, por exemplo, hipertensão e diabete.

[101] Como usado neste, o termo “aerossol” refere-se à suspensão no ar. Em particular, aerossol refere-se à particularização ou atomização de uma formulação da invenção e sua suspensão no ar.

[102] Como usado neste, o termo “célula afetada” refere-se a uma célula de indivíduo afligido por uma doença ou distúrbio, que a célula afetada tem um fenotipo alterado em comparação com um indivíduo não afligido por uma doença, condição ou distúrbio.

[103] As células ou tecido são "afetados" por uma doença ou distúrbio se as células ou tecidos tiverem um fenotipo alterado com relação às mesmas células ou tecido em um indivíduo não afligido por uma doença, condição ou distúrbio.

[104] Como usado neste, um “agonista” é uma composição do assunto que, quando administrada a um mamífero tal como um ser humano, intensifica ou estende uma atividade biológica de interesse. Tal efeito pode ser direto ou indireto.

[105] O termo “abusador de álcool”, como usado neste, refere-se a um indivíduo que satisfaz os critérios DSM IV para o abuso de álcool (isto é, “uso repetido a despeito de consequência adversas recorrentes”) mas não é dependente do álcool.

[106] “Distúrbios relacionados com álcool” como usado neste refere- se a doenças ou distúrbios relacionados com o consumo alcoólico e inclui, mas não limita-se a, distúrbios psicóticos induzidos por álcool, com desilusões; abuso de álcool; consumo de bebida excessivo; consumo de bebida pesado; consumo de bebida problema; intoxicação por álcool; retirada de álcool; delírio de intoxicação por álcool; delírio de retirada de álcool; demência persistente induzida por álcool; distúrbio amnéstico induzido por álcool; dependência de álcool; distúrbios psicóticos induzidos por álcool, com alucinações; distúrbio de humor induzido por álcool; distúrbio bipolar induzido ou associado com álcool; distúrbio de estresse pós-traumático induzido ou associado com álcool; distúrbio de ansiedade induzido por álcool; disfunção sexual induzida por álcool; distúrbio do sono induzido por álcool e distúrbio relacionado com álcool não especificado de outra maneira (NOS).

[107] Como usado neste, “aminoácidos” são representados pelo seu nome inteiro, pelo código de três letras correspondente a este ou pelo código de uma letra correspondente a este como indicado na seguinte tabela:

[108] A expressão “aminoácido” como usada neste é entendida incluir aminoácidos tanto naturais quanto sintéticos e aminoácido tanto D quanto L. “Aminoácido padrão” significa qualquer um dos vinte L- aminoácidos padrão comumente encontrados em peptídeos de ocorrência natural. “Resíduo de aminoácido não padronizado” significa quaisquer outros aminoácidos que não o aminoácidos padrão, com respeito se este é preparado sinteticamente ou derivado de uma fonte natural. Como usado neste, “aminoácido sintético” também abrange aminoácidos quimicamente modificados, que incluem mas não limitam-se a sais, derivados de aminoácido (tais como amidas) e substituições. Os aminoácidos contidos dentro dos peptídeos da presente invenção e particularmente no terminal carbóxi ou amino, podem ser modificados por metilação, amidação, acetilação ou substituição com outros grupos químicos que podem mudar a vida média de circulação dos peptídeos sem afetar adversamente sua atividade. Adicionalmente, uma ligação de bissulfeto pode estar presente ou ausente nos peptídeos da invenção.

[109] O termo “aminoácido” é usado de maneira intercambeável com “resíduo de aminoácido” e pode referir-se a um aminoácido livre e a um resíduo de aminoácido de um peptídeo. Será evidente a partir do contexto em que o termo é usado se este referir-se a um aminoácido livre ou de um resíduo de um peptídeo.

[110] Os aminoácidos têm a seguinte estrutura geral:

[111] Os aminoácidos podem ser classificados em sete grupos na base da cadeia secundária R: (1) cadeias secundárias alifáticas; (2) cadeias secundárias contendo um grupo hidroxílico (OH); (3) cadeias secundárias contendo átomos de enxofre; (4) cadeias secundárias contendo um grupo ácido ou de amida; (5) cadeias secundárias contendo um grupo básico; (6) cadeias secundárias contendo um anel aromático e (7) prolina, um imino ácido em que a cadeia secundária é fundida ao grupo amino.

[112] Como usado neste, o termo “substituição de aminoácido conservativa” é definido neste como mudanças dentro de um dos seguintes cinco grupos: I. Resíduos não polares ou levemente polares alifáticos pequenos: Ala, Ser, Thr, Pro, Gly; II. resíduos negativamente carregados polares e suas amidas: Asp, Asn, Glu, Gln; III. resíduos positivamente carregados polares: His, Arg, Lys; IV. resíduos não polares alifáticos grandes: Met Leu, Ile, Val, Cys V. resíduos aromáticos grandes: Phe, Tyr, Trp

[113] A nomenclatura usada para descrever os compostos de peptídeo da presente invenção segue a prática convencional em que o grupo amino é apresentado à esquerda e o grupo carbóxi à direita de cada resíduo de aminoácido. Nas fórmulas que representam formas de realização específicas selecionadas da presente invenção, os grupos terminais amino e carbóxi, embora não especificamente mostrados, serão entendidos estarem na forma que estes devem assumir em valores de pH fisiológicos, a não ser que de outra maneira especificado.

[114] O termo aminoácido “básico” ou “positivamente carregado”, como usado neste, refere-se a aminoácidos em que os grupos R têm uma carga positiva de rede em pH 7,0 e inclui, mas não limita-se aos aminoácidos padrão lisina, arginina e histidina.

[115] Como usado neste, um “análogo” de um composto químico é um composto que, por meio de exemplo, se parece com um outro na estrutura mas não é necessariamente um isômero (por exemplo, 5-fluorouracila é um análogo de timina).

[116] Um “antagonista” é uma composição do assunto que quando administrada a um mamífero, tal como ser humano, inibe ou impede uma atividade biológica atribuível ao nível ou presença de um composto endógeno no mamífero. Tal efeito pode ser direto ou indireto.

[117] Como usado neste, o termo “agente anti-álcool” refere-se a qualquer medicamento ativo, formulação ou método que apresenta atividade para tratar ou prevenir um ou mais sintomas de vício em álcool, abuso de álcool, intoxicação por álcool e/ou retirada de álcool, incluindo medicamentos, formulações e métodos que reduzem, limitam ou evitam significantemente o consumo alcoólico em indivíduos mamíferos.

[118] O termo “supressão de apetite”, como usado neste, é uma redução, uma diminuição ou, em casos de consumo excessivo de alimento, uma melhora no apetite. Esta supressão reduz o desejo ou desejo por alimentos. A supressão do apetite pode resultar em perda de peso ou controle de peso como desejado.

[119] O termo “consumo de bebida médio”, como usado neste, refere-se ao número médio de bebidas consumidas durante um período de uma semana. O termo “consumo de bebida médio” é usado de maneira intercambeável aqui com o termo “nível médio de consumo de bebida.”

[120] Um “biomarcador” é um bioquímico específico no corpo que tem uma característica molecular que o torna útil para medir o progresso da doença ou os efeitos de tratamento ou para medir um processo de interesse.

[121] A “composto”, como usado neste, refere-se a qualquer tipo de substância ou agente que é comumente considerado um medicamento ou um candidato para o uso como um medicamento, bem como combinações e misturas dos acima.

[122] Um indivíduo de “controle” é um indivíduo tendo as mesmas características como um indivíduo de teste, tal como um tipo similar de dependência, etc. O indivíduo de controle pode, por exemplo, ser examinado precisamente ou quase ao mesmo tempo quando o indivíduo de teste está sendo tratado ou examinado. O indivíduo de controle também pode, por exemplo, ser examinado em um período distante do tempo em que o indivíduo é examinado e os resultados do exame do indivíduo de controle pode ser registrado de modo que os resultados registrados podem ocorrer em comparação com os resultados obtidos pelo exame de um indivíduo de teste.

[123] Um indivíduo de “teste” é um indivíduo sendo tratado.

[124] Como usado neste, um “derivado” de um composto refere-se a um composto químico que pode ser produzido a partir de um outro composto de estrutura similar em uma ou mais etapas, como em substituição de H por um grupo alquila, acila ou amino.

[125] Como usado neste, o termo "diagnóstico" refere-se à detecção de um risco ou propensão a um distúrbio de doença relacionada com vício. Em qualquer método de diagnóstico existe falsos positivos e falsos negativos. Qualquer método de diagnóstico não fornece 100 % de precisão.

[126] Uma “doença” é um estado de saúde de um indivíduo em que o indivíduo não pode manter a homeostase e em que se a doença não for melhorada, então a saúde do indivíduo continua a deteriorar. Em contraste, um “distúrbio” em um indivíduo é um estado de saúde em que o indivíduo é capaz de manter a homeostase, mas em que o estado de saúde do indivíduo é menos favorável do que deveria ser na ausência do distúrbio. Entretanto, as definições de “doença” e “distúrbio” como descrito acima são entendidos substitui as definições ou o uso comum relacionado com doenças ou distúrbios de vício específicos.

[127] Uma doença, condição ou distúrbio é “aliviado” se a gravidade de um sintoma da doença ou distúrbio, a frequência com a qual um tal sintoma é experimentado por um indivíduo ou ambos são reduzidos.

[128] Como usado neste, uma “quantidade eficaz” significa uma quantidade suficiente para a produção de um efeito selecionado, tal como alívio de sintomas de uma doença ou distúrbio. No contexto de administrar dois ou mais compostos, a quantidade de cada composto, quando administrado em combinação com um outro composto, pode ser diferente de quando aquele composto é administrado sozinho. O termo “mais eficaz” significa que o efeito selecionado é aliviado a uma extensão maior por um tratamento com relação ao segundo tratamento ao qual este está sendo comparado.

[129] O termo “elixir”, como usado neste, refere-se, em geral, a um líquido claro, adoçado contendo álcool, usualmente hidroalcoólico contendo substâncias flavorizantes e, algumas vezes, agentes medicinais ativos.

[130] “Categorias Étnicas e Raciais” são definidas aqui de acordo com as instruções de NIH (1997 OMB Directive 15). Categorias Étnicas:

[131] Hispânico ou Latino: Uma pessoa de origem Cubana, Mexicana, Porto-Riquenho, Americana do Sul ou Central ou outra cultura ou origem espanhola, sem considerar a raça. O termo “Origem Espanhola” também pode ser usada além de “Hispânico ou Latino.”

[132] Não Hispânico ou Latino Categorias Raciais:

[133] Índio Americano ou Nativo do Alasca: uma pessoa tendo origens de qualquer uma das populações originais das Américas do Norte, Central ou do Sul e que mantenham afiliações ou ligação de comunidade tribal.

[134] Asiática: Uma pessoa tendo origens em qualquer uma das populações originais do Extremo Oriente, Sudeste Asiático ou o Subcontinente Indiano incluindo, por exemplo, Camboja, China, Índia, Japão, Coréia, Malásia, Paquistão, as Ilhas Filipinas, Tailândia e Vietnã. (Nota: os indivíduos das Ilhas Filipinas foram registrados como Insulanos do pacífico em estratégias de coleta de dados prévios).

[135] Negra ou Afro-americana: Uma pessoa tendo origens em qualquer um dos grupos raciais negros da África. Os termos, tais como “Haitiano” ou “Negro” podem ser usados além de “Negro ou Afro- Americano”.

[136] Nativo Havaiano ou Outro Insulano do Pacífico: Uma pessoa que tenha origem em qualquer uma das populações originais do Havaí, Guam, Samoa, ou outras Ilhas do Pacífico.

[137] Branca: Uma pessoa tendo origens em qualquer uma das populações originais da Europa, do Oriente Médio ou Norte da África.

[138] O termo “bebedor excessivo”, como usado neste, refere-se ao homem que bebe mais do que 21 unidades de álcool por semana ou mulher que consome mais do que 14 unidades de álcool por semana. Uma bebida padrão é 0,5 oz (14,79ml) de álcool absoluto, equivalente a 10 oz (295,7ml) de cerveja, 4 oz (118,2ml) de vinho ou 1 oz (29,6ml) de líquido 100-proof. Estes indivíduos não são dependentes de álcool mas podem ou podem não satisfazer os critérios DSM IV para abuso de álcool.

[139] Como usado neste, uma molécula “funcional” é uma molécula em uma forma em que esta apresenta uma propriedade ou atividade pela qual esta é caracterizada. Uma enzima funcional, por exemplo, é uma que apresenta a atividade catalítica característica pela qual a enzima é caracterizada.

[140] O termo “bebedor pesado”, como usado neste, refere-se ao homem que bebe mais do que 14 unidades de álcool por semana e mulher que consome mais do que 7 unidades de álcool por semana. Uma bebida padrão é 0,5 oz (14,79ml) de álcool absoluto, equivalente a 10 oz (295,7ml) de cerveja, 4 oz (118,2ml) de vinho ou 1 oz (29,6ml) de líquido 100-proof. Estes indivíduos não são dependentes de álcool mas podem ou podem não satisfazer os critérios DSM IV para o abuso de álcool.

[141] O termo “consumo de bebida pesado”, como usado com respeito à população dependente de álcool do Exemplo 1, refere-se ao consumo de bebida pelo menos 21 bebidas padrão/semana para mulheres e pelo menos 30 bebidas/semana para homens durante os 90 dias antes do alistamento no estudo e é mais totalmente descrito neste.

[142] Um “consumo de bebida pesado dia”, como usado neste, refere-se ao consumo por um homem ou mulher de mais do que cinco ou quatro bebidas padrão por consumo de bebida dia, respectivamente.

[143] O termo “uso de medicamento pesado”, como usado neste, refere-se ao uso de qualquer medicamento de abuso, que inclui, mas não limita-se a, cocaína, metafetamina, outros estimulantes, fenciclidina, outros alucinógenos, maconha, sedativos, tranquilizantes, hipnóticos, opiatos em intervalos ou em quantidade maiores do que a norma. Os intervalos de uso incluem intervalos, tais como aqueles em pelo menos um mês, pelo menos uma vez por semana e pelo menos uma vez ao dia. “Uso de medicamento pesado” é definido como o teste “positivo” quanto ao uso daquele medicamento em pelo menos 2 ocasiões em qualquer dada semana com pelo menos 2 dias entre as ocasiões de teste.

[144] Como usado neste, o termo “inalador” refere-se tanto a dispositivos para administração nasal e pulmonar de um medicamento, por exemplo, em solução, pó e outros. Por exemplo, o termo “inalador” é pretendido abranger um inalador conduzido por propelente, tal como o que é usado para administrar anti-histamina para ataques de asma agudos e garrafas de pulverização plásticas, tais como as que são usadas para administrar descongestionantes.

[145] O termo “inibe”, como usado neste, refere-se à capacidade de um composto ou qualquer agente reduzir ou impedir uma função descrita, nível, atividade, síntese, liberação, ligação, etc., com base no contexto em que o termo “inibe” é usado. Preferivelmente, a inibição ocorre por pelo menos 10 %, mais preferivelmente por pelo menos 25%, ainda mais preferivelmente por pelo menos 50 % e mais preferivelmente, a função é inibida por pelo menos 75%. O termo “inibe” é usado de maneira intercambeável com “reduz” e “bloqueia”.

[146] O termo “inibe um complexo”, como usado neste, refere-se à inibição da formação de um complexo ou interação de duas ou mais proteínas, bem como inibição da função ou atividade do complexo. O termo também abrange interromper um complexo formado. Entretanto, o termo não implica que todos e cada uma destas funções possam ser inibidas ao mesmo tempo.

[147] O termo “inibe uma proteína”, como usado neste, refere-se a qualquer método ou técnica que iniba a síntese, níveis, atividade ou função de proteína ou técnica que iniba a síntese, níveis, atividade ou função de proteína, bem como métodos de inibir a indução ou estímulo de síntese, níveis, atividade ou função da proteína de interesse. O termo também refere- se a qualquer caminho regulador ou metabólico que possa regular a síntese, níveis, atividade ou função da proteína de interesse. O termo inclui a ligação com outras moléculas e formação de complexo. Portanto, o termo “inibidor de proteína” refere-se a qualquer agente ou composto, cuja aplicação resulta na inibição da função de proteína ou função do caminho de proteína. Entretanto, o termo não implica que todos e cada uma destas funções devem ser inibidas ao mesmo tempo.

[148] Como usado neste, um “material de instrução” inclui uma publicação, um registro, um diagrama ou qualquer outro meio de expressão que pode ser usado para comunicar a utilidade de um composto da invenção no kit para realizar o alívio das várias doenças ou distúrbios citadas neste. Opcional ou alternativamente, o material de instrução pode descrever um ou mais métodos de aliviar as doenças ou distúrbios em um indivíduo. O material de instrução do kit da invenção pode, por exemplo, ser afixado a um recipiente que contenha o composto identificado da invenção ou ser enviado junto com um recipiente que contenha o composto identificado. Alternativamente, o material instrucional pode ser enviado separadamente do recipiente com a intenção que o material instrucional e o composto a ser usado cooperativamente pelo receptor.

[149] “Intensidade de consumo de bebida” refere-se ao número de bebidas, que pode ser equacionado com os valores, tais como bebidas/dia, bebidas/dia de consumo de bebida, etc. Portanto, a intensidade maior de consumo de bebida significa mais bebidas/dia ou bebidas/dia de consumo de bebida, etc.

[150] Como usado neste, um “ligando” é um composto que liga-se especificamente a um composto ou molécula alvo. Um ligando “liga-se especificamente a” ou “é especificamente reativo com” um composto quando as funções de ligando em uma reação de ligação que é determinativa da presença do composto em uma amostra de compostos heterogêneos.

[151] Um “receptor” é um composto ou molécula que liga-se especificamente a um ligando.

[152] Como usado neste, o termo “ligação” refere-se a uma conexão entre os dois grupos. A conexão pode ser covalente ou não covalente, que inclui, mas não limita-se a ligações iônicas, ligação de hidrogênio e interações hidrofóbicas/hidrofílicas.

[153] Como usado neste, o termo “ligador” refere-se a uma molécula que une duas ou mais moléculas covalente ou não covalentemente, por exemplo, através de ligações iônicas ou de hidrogênio ou interações de van der Waals.

[154] O termo “medir o nível de expressão” ou “determinar o nível de expressão” como usado neste refere-se a qualquer medição ou ensaio que podem ser usados para correlacionar os resultados do ensaio com o nível de expressão de um gene ou proteína de interesse. Tais ensaios incluem medir o nível de mRNA, níveis de proteína, etc e podem ser realizados por ensaios, tais como análises de northern e western blot, ensaios de ligação, imunoblots, etc. O nível de expressão pode incluir taxas de expressão e pode ser medido em termos da quantidade real de um mRNA ou proteína presente.

[155] O termo “administração nasal” em todas as suas formas gramáticas refere-se à administração de pelo menos um composto da invenção através da membrana da mucosa nasal à corrente sanguínea para a liberação sistêmica de pelo menos um composto da invenção. As vantagens de administração nasal para a liberação são que estas não requerem a injeção usando-se uma seringa e agulha, este evita a necrose que pode acompanhar a administração intramuscular de medicamentos e administração trans-mucosal de um medicamento é altamente responsável pela auto-administração.

[156] Como usado neste, o termo “ácido nucleico” abrange o RNA bem como DNA e cDNA de filamento simples ou duplo. Além disso, os termos, “ácido nucleico”, “DNA”, “RNA” e termos similares também incluem análogos de ácido nucleico, isto é, análogos tendo outros que não uma estrutura de fosfodiéster. Por exemplo, os denominados “ácidos nucleicos de peptídeo”, que são conhecidos na técnica e têm ligações de peptídeo em vez das ligações de fosfodiéster na estrutura, são considerados dentro do escopo da presente invenção. Por “ácido nucleico” também é entendido qualquer ácido nucleico, composto de desoxiribonucleosídeos ou ribonucleosídeos e composto de ligações ou ligações modificadas, tais como fosfotriéster, fosforamidato, siloxano, carbonato, carboximetiléster, acetamidato, carbamato, tioéter, fosforamidato ligado em ponte, metileno fosfonato ligado em ponte, fosforamidato ligado em ponte, fosforamidato ligado em ponte, metileno fosfonato ligado em ponte, fosforotioato, metilfosfonato, fosforoditioato, fosforotioato ligado em ponte ou ligações de sulfona e combinações de tais ligações. O termo ácido nucleico também incluem especificamente os ácidos nucleicos compostos de outras bases que não as cinco bases de ocorrência biológica (adenina, guanina, timina, citosina e uracila). A notação convencional é usada aqui para descrever sequências de polinucleotídeo: a extremidade esquerda de uma sequência de polinucleotídeo de filamento duplo é a extremidade 5'; a direção esquerda de uma sequência de polinucleotídeo de filamento duplo é referido como a direção 5'. A direção de adição de 5' a 3' de nucleotídeos a transcrições de RNA nascentes é referida como a direção de transcrição. O filamento de DNA tendo a mesma sequência como um mRNA é referido como o “filamento codificador”; as sequências no filamento de DNA que estão localizadas 5' a um ponto de referência no DNA são referidos como as “sequências a montante”; as sequências no filamento de DNA que são 3' a um ponto de referência no DNA são referidos como “sequências a jusante”.

[157] A não ser que de outra maneira especificado, uma “sequência de nucleotídeo que codifica uma sequência de aminoácido” inclui todas as sequências de nucleotídeo que são versões degeneradas um do outro e que codificam a mesma sequência de aminoácido. As sequências de nucleotídeo que codificam proteínas e RNA pode incluir íntrons.

[158] “Obesidade” é comumente referido a uma condição de peso corporal aumentado devido à gordura excessiva. Os medicamentos para tratar obesidade são, em geral, divididos nos três grupos: (1) aqueles que diminuem a entrada de comida, tais como medicamentos que interferem com os receptores de monoamina, tais como receptores noradrenérgicos, receptores de serotonina, receptores de dopamina e receptores de histamina; (2) aqueles que aumentam o metabolismo e (3) aqueles que aumentam a termogênese ou diminuem a absorção de gordura pela inibição de lipase pancreática (Bray, 2000, Nutrition, 16:953-960 and Leonhardt et al., 1999, Eur. J. Nutr., 38:113). A obesidade foi definida em termos de índice de massa corporal (BMI). O BMI é calculado como peso (kg)/[altura (m)]2, de acordo com as instruções do U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) e o World Health Organization (WHO). Physical status: The use and interpretation of anthropometry. Geneva, Switzerland: World Health Organization 1995. WHO Technical Report Series), para adultos de 20 anos de idade, o BMI está em uma destas categorias: abaixo de 18,5 é considerado subpeso, 18,5 a 24,9 é considerado normal, 25,0 a 29,9 é considerado sobrepeso e 30,0 e acima é considerado obeso.

[159] O termo “oligonucleotídeo” refere-se tipicamente aos polinucleotídeos curtos, em geral, não maior do que cerca de 50 nucleotídeos. Será entendido que quando uma sequência de nucleotídeo é representada por uma sequência de DNA (isto é, A, T, G, C), que também inclui uma sequência de RNA (isto é, A, U, G, C) em que “U” substitui “T.”

[160] O termo “peptídeo” tipicamente refere-se a polipeptídeos curtos.

[161] “Polipeptídeo” refere-se a um polímero composto de residues de aminoácido, variantes estruturais de ocorrência natural relacionadas e análogos de ocorrência não natural sintéticos destes ligados por intermédio das ligações de peptídeo, variantes estruturais de ocorrência natural relacionados e análogos de ocorrência não natural sintética destes. Os polipeptídeos sintéticos podem ser sintetizados, por exemplo, usando-se um sintetizador de polipeptídeo automatizado.

[162] O termo “proteína” refere-se tipicamente a polipeptídeo a polipeptídeos grandes.

[163] Um “polipeptídeo recombinante” é um que é produzido na expressão de um polinucleotídeo recombinante.

[164] Um peptídeo abrange uma sequência de dois ou mais aminoácidos em que os aminoácidos são aminoácidos de ocorrência natural ou sintéticos (de ocorrência não natural). Os miméticos de peptídeo incluem peptídeos tendo uma ou mais das seguintes modificações: 1. peptídeos em que uma ou mais das ligações de peptidila -- C(O)NR—foram substituídos por uma ligação de não peptidila, tal como uma ligação de --CH2-carbamato (--CH2OC(O)NR--), uma ligação de fosfonato, uma ligação de -CH2-sulfonamida (-CH 2--S(O)2NR--), uma ligação de uréia (--NHC(O)NH- -), uma ligação de amina secundária --CH2, ou com uma ligação de peptidila alquilada (--C(O)NR--) em que R é alquila C1-C4; 2. peptídeos em que o terminal N é derivado a um grupo -- NRR1, a um grupo -- NRC(O)R, a um grupo --NRC(O)OR, a um grupo -- NRS(O)2R, a um grupo --NHC(O)NHR onde R e R1 são hidrogênios ou alquila C1-C4 com a condição que R e R1 não são ambos hidrogênio; 3. peptídeos em que o terminal C é derivado a --C(O)R2 onde R2 são selecionados do grupo que consiste de alcóxi C1-C4, e --NR3R4 onde R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio e alquila C1-C4.

[165] O termo “por aplicação” como usado neste refere-se à administração de um medicamento ou composto a um indivíduo.

[166] Como usado neste, o termo “carreador farmaceuticamente aceitável” inclui qualquer um dos carreadores farmacêuticos padrão, tal como uma solução salina tamponada por fosfato, água, emulsões, tais como uma emulsão de óleo/água ou água/óleo e vários tipos de agentes umectantes. O termo também abrange qualquer um dos agentes aprovados por uma agência reguladora do Governo Federal dos EUA ou listado na US Pharmacopeia para o uso em animais, incluindo seres humanos.

[167] Como usado neste, o termo éster ou sal “fisiologicamente aceitável” significa uma forma de éster ou sal do ingrediente ativo que é compatível com quaisquer outros ingredientes da composição farmacêutica e que não é nocivo ao indivíduo cuja composição deve ser administrada.

[168] Uma “predisposição” a uma doença ou distúrbio toximanógenos refere-se a situações que um indivíduo tem uma chance aumentada de abusar de uma substância, tal como álcool ou um medicamento ou tornar-se viciado em álcool ou em um medicamento ou outras doenças ou distúrbios de vício.

[169] O termo “prevenir”, como usado neste, significa parar algumas vezes de acontecer ou tomar medidas avançadas contra algo possível ou provável de acontecer. No contexto da medicina, “prevenção” em geral refere-se à ação tomada para diminuir a chance de contrair uma doença ou condição.

[170] O termo “bebedor problema”, como usado neste, abrange indivíduos que bebem excessivamente e que relatam que seu consumo alcoólico está causando problemas. Tais problemas incluem, por exemplo, dirigir enquanto intoxicado, problemas no trabalho causados pelo consumo de bebida excessivo e problemas de relacionamento causados pelo consumo de bebida excessivo pelo indivíduo.

[171] Como usado neste, “grupo de proteção” com respeito a um grupo amino terminal de um peptídeo, cujo grupo amino terminal é ligado com qualquer um de vários grupos de terminal amino tradicionalmente utilizados na síntese de peptídeo. Tais grupos de proteção incluem, por exemplo, grupos de proteção acila, tais como formila, acetila, benzoíla, trifluoroacetila, succinila e metoxisuccinila; grupos de proteção de uretano aromáticos, tais como benziloxicarbonila e grupos de proteção de uretano alifáticos, por exemplo, terc-butoxicarbonila ou adamantiloxicarbonila. Ver Gross and Mienhofer, eds., The Peptides, vol. 3, pp. 3-88 (Academic Press, New York, 1981) para grupos de proteção adequados.

[172] Como usado neste, “grupo de proteção” com respeito a um grupo carbóxi terminal refere-se a um grupo carboxila terminal de um peptídeo, cujo grupo carboxila terminal é ligado com qualquer um de vários grupos de proteção de terminal carboxila. Tais grupos de proteção incluem, por exemplo, terc-butila, benzila ou outros grupos aceitáveis ligados ao grupo carboxila terminal através de uma ligação de éster ou éter.

[173] O termo “programa de controle psicossocial”, como usado neste, diz respeito ao uso de vários tipos de técnicas de orientação e controle usadas para suplementar o tratamento de farmacoterapia de combinação para o tratamento de vício e doenças e distúrbios relacionados com álcool.

[174] Como usado neste, o termo “purificado” e outros termos dizem respeito a um enriquecimento de uma molécula ou composto com relação a outros componentes normalmente associados com a molécula ou composto em um ambiente natural. O termo “purificado” não indica necessariamente que pureza completa da molécula particular foi atingida durante o processo. Um composto “altamente purificado” como usado neste refere-se a um composto que é maior do que 90% puro.“Reduzir”- ver “inibir”.

[175] O termo “redução no consumo de bebida”, como usado neste, refere-se a uma diminuição em consumo de bebida de acordo com uma ou mais das medições de consumo de bebida, tais como consumo de bebida pesado, número de bebidas/dia, número de bebidas/dias de consumo de bebida, etc.

[176] O termo “regular” refere-se ao estímulo ou inibição de uma função ou atividade de interesse.

[177] Uma “amostra”, como usada neste, refere-se a uma amostra biológica de um indivíduo, que inclui, mas não limita-se a, amostras de tecido normais, amostras de tecido doentes, biópsias, sangue, saliva, fezes, sêmen, lágrimas e urina. Uma amostra também pode ser qualquer outra fonte de material obtido a partir de um indivíduo que contém células, tecidos, ou fluido de interesse como interpretado no contexto de acordo com a reivindicação e do tipo de ensaio a ser realizado usando-se a amostra.

[178] Por “RNAs de interferência pequena (siRNAs)” é entendido, inter alia, uma molécula de dsRNA isolada que compreende tanto um filamento sentido quanto um anti-sentido. Em um aspecto, este é maior do que 10 nucleotídeos de comprimento. O siRNA também refere-se a uma transcrição simples que tem tanto as sequências sentido quanto anti-sentido complementares do gene alvo, por exemplo, um grampo de cabelo. O siRNA ainda inclui qualquer forma de dsRNA (produtos proteoliticamente clivados de dsRNA maior, RNA particularmente purificado, RNA essencialmente puro, RNA sintético, RNA recombinantemente produzido) bem como RNA alterado que difere do RNA de ocorrência natural pela adição, anulação, substituição e/ou alteração de um ou mais nucleotídeos.

[179] Pelo termo “liga-se especificamente”, como usado neste, é entendida uma molécula que reconhece e liga uma molécula específica, mas não reconhece, substrancialmente ou liga outras moléculas em uma amostra ou isto significa a ligação entre duas ou mais moléculas como em parte de um processo regulador celular, onde as ditas moléculas não reconhecem ou ligam-se substancialmente outras moléculas em uma amostra.

[180] O termo “padrão”, como usado neste, refere-se a algo usado para comparação. Por exemplo, este pode ser um agente ou composto padrão conhecido que é administrado ou adicionado e usado para os resultados de comparação quando adiciona-se um composto de teste ou este pode ser um parâmetro padrão ou função que é medida para obter um valor de controle quando mede-se um efeito de um agente ou composto em um parâmetro ou função. Padrão também pode referir-se a um “padrão interno”, tal como um agente ou composto que é adicionado em quantidades conhecidas a uma amostra e é útil na determinação de tais coisas como taxas de purificação ou recuperação quando uma amostra é processada ou submetida à procedimentos de purificação ou extração antes de um marcador de interesse é medido. Os padrões internos são, frequentemente um marcador purificado de interesse que foi rotulado, tal como com um isótopo radioativo, deixando este ser distinguido de um marcador endógeno.

[181] O termo “uma bebida padrão”, como usado neste, 0,5 oz (14,79ml) de álcool absoluto, equivalente a 10 oz (295,7ml) de cerveja, 4 oz (118,2ml) de vinho ou 1 oz (29,6ml) de licor 100-proof..

[182] A “indivíduo” de diagnóstico ou tratamento é um mamífero, incluindo um ser humano.

[183] O termo “indivíduo compreende uma predisposição ao início precoce de alcoolismo”, como usado neste, refere-se a um indivíduo que tenha ou que é caracterizado por uma predisposição ao início precoce de alcoolismo.

[184] O termo “sintoma”, como usado neste, refere-se a qualquer fenômeno mórbido ou fora do normal em estrutura, função ou sensação, experimentada pelo indivíduo e indicativo de doença. Em contraste, Um sinal é a evidência objetiva da doença. Por exemplo, um nariz sangrando é um sinal. Está evidente ao indivíduo, médico, enfermeiro e outros observadores.

[185] Como usado neste, o termo “tratamento” pode incluir a profilaxia da doença, distúrbio ou condição específicas ou alívio dos sintomas associados com uma doença, distúrbio ou condição específicos e/ou prevenção ou eliminação dos ditos sintomas. Um tratamento “profilático” é um tratamento administrado a um indivíduo que não apresenta sinais de uma doença ou apresenta apenas sinais precoces da doença para o propósito de diminuir o risco de desenvolver patologia associada com a doença. “Tratamento” é usado de maneira intercambeável com “tratamento” neste.

[186] Um tratamento “terapêutico” é um tratamento administrado a um indivíduo que apresenta sinais de patologia para os propósitos de diminuir ou eliminar aqueles sinais.

[187] Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” de um composto é aquela quantidade de composto que é suficiente para fornecer um efeito benéfico ao indivíduo ao qual o composto é administrado.

Definições

Químicas

[188] Como usado neste, o termo “halogênio” ou “halo” inclui bromo, cloro, flúor e iodo.

[189] O termo “haloalquila” como usado neste refere-se a um radical alquila que carrega pelo menos um substituinte halogênio, por exemplo, clorometila, fluoroetila ou trifluorometila e outros.

[190] O termo “alquila C1-Cn” em que n é um número inteiro, como usado neste, representa um grupo alquila ramificado ou linear de um até o número especificado de átomos de carbono. Tipicamente, grupos alquila C1C6 incluem, mas não limitam-se a, metila, etila, n-propila, iso-propila, butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila e outros.

[191] O termo “alquenila C2-Cn” em que n é um número inteiro, como usado neste, representa um grupo ramificado ou linear olefinicamente insaturado tendo de dois até o número especificado de átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla. Os exemplos de tais grupos incluem, mas não limita-se a, 1-propenila, 2-propenila, 1,3-butadienila, 1-butenila, hexenila, pentenila e outros.

[192] O termo “alquinila C2-Cn” em que n é um número inteiro refere-se a um grupo ramificado ou linear insaturado tendo de dois ao número de átomos de carbono especificado e pelo menos uma ligação tripla. Os exemplos de tais grupos incluem, mas não limita-se a, 1-propinila, 2- propinila, 1-butinila, 2-butinila, 1-pentinila e outros.

[193] O termo “cicloalquila C3-Cn” em que n=8, representa ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e ciclooctila.

[194] Como usado neste, o termo “opcionalmente substituído” refere-se de zero a quatro substituintes, em que os substituintes são, cada um independentemente selecionados. Cada um dos substituintes independentemente selecionados podem ser os mesmos ou diferentes que não substituintes

[195] Como usado neste o termo “arila” refere-se a um sistema de anel mono ou bicíclico carbocíclico opcionalmente substituído tendo um ou dois anéis aromáticos que incluem, mas não limita-se a, fenila, benzila, naftila, tetraidronadtila, indanila, indenila e outros. Arila opcionalmente substituído inclui compostos arila tendo de zero a quatro arila substituído inclui compostos arila tendo um ou mais substituintes. O termo (alquila C5- C8)arila refere-se a um grupo arila que é ligado à porção precursora por intermédio do grupo arila.

[196] O termo “grupo heterocíclico” refere-se a um sistema de anel carbocíclico mono ou bicíclico opcionalmente substituído contendo de um a três heteroátomos em que os heteroátomos são selecionados do grupo que consiste de oxigênio, enxofre e nitrogênio.

[197] Como usado neste o termo “heteroarila” refere-se a um sistema de anel carbocíclico mono ou bicíclico opcionalmente substituído tendo um ou dois anéis aromáticos contendo de um a três heteroátomos e inclui, mas não é limitado a, furila, tienila, piridila e outros.

[198] O termo “bicíclico” representa um anel de carbono bicíclico ligado em ponte ou fundido de 7 a 12 membros instável insaturado ou saturado. O anel bicíclico pode ser ligado a qualquer átomo de carbono que produza uma estrutura estável. O termo inclui, mas não é limitado a, naftila, dicicloexila, dicicloexenila e outros.

[199] Os compostos da presente invenção contém um ou mais centros assimétricos na molécula. De acordo com a presente invenção uma estrutura que não indica a estereoquímica deve ser entendida como abrangendo todos os vários isômeros óticos, bem como suas misturas racêmicas.

[200] Os compostos da presente invenção podem existir nas formas tautoméricas e a invenção inclui tanto misturas quanto tautômeros individuais separados. Por exemplo, a seguinte estrutura:

é é entendida representar uma mistura das estruturas:

[201] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a sais que retêm a eficácia e as propriedades biológicas dos compostos da presente invenção e que não são biologicamente ou de outra maneira indesejáveis. Em muitos casos, os compostos da presente invenção são capazes de formar sais ácidos e/ou básicos em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxila ou grupos similares a este.

Formas de realização

[202] O número de moléculas de proteína de transportador de serotonina em células é afetado pela quantidade de moléculas de mRNA (secundárias) transportadoras de serotonina maduras expressadas naquela célula. Os níveis de expressão de mRNA são controlados pelo gene 5‘- HTTLPR e 3‘-UTR do gene SLC6A4 por intermédio de dois mecanismos diferentes. A região de 5‘-HTTLPR controla a taxa de transcrição de SLC6A4 (Heils et al., (1996) J. Neurochem. 66:2621-2624), enquanto o rs1042173 SNP na 3‘-UTR de SLC6A4 afeta os níveis de mRNA maduros por intermédio de mecanismos pós-transcripcionais (Battersby et al., (1999), J. Neurochem. 72:1384-1388; Beaudoing et al., (2000), Genome Res 10:1001-1010; Chen et al., (2006), Nat. Genet. 38:1452-145).

[203] O 5‘-HTTLPR é observado abrigar diversos locais de ligação para moléculas de fator de transcrição diferentes necessárias para a regulação da iniciação de transcrição (Hu et al., (2005), Alcohol Clin. Exp. Res. 29:8- 16). Portanto, o número de cópias de mRNA nascentes (primárias) transcritas pelo gene SLC6A4 e as cópias de mRNA maduras é afetado por polimorfismos 5‘-HTTLPR. As diferenças alélicas de rs1042173 são relatadas serem reguladas por ligação de Micro RNA (miRNA) em/próximo do local rs1042173 (por exemplo, ligação de miR-15a e miR-16), as moléculas de degradação de mRNA primárias e poliadenilação diferencial e que resulta em níveis de mRNA maduro. Portanto, os efeitos combinados de polimorfismos de 5‘-HTTLPR e rs1042173 podem modular todos os outros efeitos individuais na determinação da disponibilidade total de mRNA maduro para a tradução nas moléculas de proteína de transportador de serotonina.

[204] Sem desejar estar ligado por qualquer teoria, particularmente,e sendo hipotetizado aqui que considerando-se estes fatores, o efeito genético combinado de polimorfismos 5‘-HTTLPR e rs1042173 pode resultar em diferenças na função e regulação serotonérgicos. Visto que o consumo alcoólico afeta a função serotonérgica, esta interação gene-gene (5‘-HTTLPR e rs1042173) pode levar a uma desregulação serotonérgica que ainda provoca, agrava ou mantém o comportamento de consumo de bebida e alcoolismo. Estes estados de desregulação serotonérgica ou alterações na função podem ser estabilizados ou melhorados no consumo de bebida excessivo ou populações alcoólicas pelas composições e métodos da presente invenção tal como administração de medicações serotonérgicas incluindo o antagonista de serotonina-3 (5-HT-3), ondansetron.

[205] Em uma forma de realização, antagonistas de receptor de 5-HT-3 (incluindo ondansetron) podem melhorar os resultados do consumo de bebida daqueles com certos polimorfismos de 5‘-HTTLPR e/ou rs1042173, sozinho ou combinado. Por causa disso, os medicamentos abusados são preditos trabalhar através de mecanismos similares, a presente invenção, portanto, abrange o uso de antagonistas de 5-HT3 (incluindo ondansetron) para melhorar ou estabilizar estes estados serotonérgicos e produzir um efeito terapêutico que melhora os resultados clínicos para estes distúrbios ou doenças. As doenças e distúrbios de vício abrangidos pelas composições e métodos incluem, mas não limitam-se a, doenças e distúrbios relacionados com álcool, doenças e distúrbios relacionados com obesidade, distúrbios de alimentação, distúrbios de controle de impulso, distúrbios relacionados com nicotina, distúrbios relacionados com anfetamina, distúrbios relacionados com metanfetamina, distúrbios relacionados com maconha, distúrbios relacionados com cocaína, distúrbios do uso de alucinógenos, distúrbios relacionados com inalantes, distúrbios relacionados com o abuso ou dependência de benzodiazepina, distúrbios relacionados com opióide, jogo e vícios em computador ou eletrônicos.

[206] Por causa dos sistema de serotonina ter intimado conexões e ser modulado no cérebro por outros neurotransmissores, particularmente dopamina, GABA, glutamato, opióides e canabinóides, a presente invenção abrange o uso de medicações e medicamentos que afetam a estrutura e a função destes outros neurotransmissores quando combinado com qualquer agente serotonérgico (incluindo ondansetron). Em um aspecto, a combinação é eficaz para indivíduos com polimorfismos em 5‘-HTTLPR e rs1042173 descrito neste ou em qualquer lugar no sistema serotonérgico. Em um outro aspecto, a presente invenção fornece composições, compostos e métodos que são associados com estes neurotransmissores de co-modulação (isto é, dopamina, GABA, glutamato, opióides e canabinóides), que inclui, mas não limitado a, topiramato, baclofen, gabapentina, naltrexona, nalmefeno e rimonabant - em combinação com qualquer agente serotonérgico (que inclui mas não limita-se a ondansetron, bloqueadores da reabsorção de serotonina seletivos e outros agonistas ou antagonistas de outros receptores de serotonina ou porções) pode produzir um efeito terapêutico para melhorar os resultados clínicos que indivíduos que usam, abusam, fazem mau uso ou são dependentes de álcool. Por causa disso, os medicamentos abusados são preditos trabalhar através de mecanismos similares, a presente invenção ainda fornece combinações destes medicamentos de co-modulação com qualquer outro agente serotonérgico a ser usado para o tratamento de indivíduos com qualquer comportamento formador de hábito de uso, abuso, mal uso, dependência em 5‘-HTTLPR e rs1042173 ou em qualquer lugar nos sistemas serotonérgicos ou de neurotransmissor de co-modulação (isto é, dopamina, GABA, glutamato, opióides e canabinóides), sozinhos ou em combinação.

[207] A presente invenção abrange composições e métodos para o tratamento ou prevenção onde os polimorfismos 5‘-HTTLPR são associados com a vulnerabilidade ou pode sustentar, provocar ou controlar o consumo alcoólico. Os polimorfismos de 5‘-HTTLPR ou miRNA, mRNA, expressão de proteína, níveis ou estados de função relacionados ou outros produtos bioquímicos ou associações químicas podem, por si só, servir como um biomarcador para o consumo alcoólico. Um tal biomarcador (isto é, teste de sangue) pode ser usado para fornecer um meio ou um teste para determinar se e quanto álcool foi consumidos por um indivíduo. Os polimorfismos de 5‘- HTTLPR ou miRNA, mRNA, expressão de proteína, níveis ou estados de função relacionados, ou outros produtos biomarcadores ou associações químicas podem, por si só, servir como um biomarcador ou uso, mal uso ou dependência de álcool. Um tal biomarcador (isto é, teste de sangue) podem ser usado para fornecer um meio ou um teste para determinar, avaliar ou suportar um diagnóstico de uso, mal uso ou dependência de álcool.

[208] A presente invenção abrange composições e métodos para o tratamento ou prevenção onde os polimorfismos de rs1042173 são associados com a vulnerabilidade ou podem sustentar, provocar ou controlar o consumo alcoólico. Os polimorfismos de rs1042173 ou miRNA, mRNA, expressão de proteína, níveis ou estados de função relacionados, ou outros produtos biomarcadores ou associações químicas podem, por si só, servir como um biomarcador para o consumo alcoólico. Um tal biomarcador (isto é, teste de sangue) pode ser usado para fornecer um meio ou um teste para determinar se e quanto álcool foi consumido por um indivíduo. Os polimorfismos de rs1042173 ou miRNA, mRNA, expressão de proteína, níveis ou estados de função relacionados, ou outros produtos biomarcadores ou associações químicas podem, por si só, servir como um biomarcador ou uso, mal uso ou dependência de álcool. Um tal biomarcador (isto é, teste de sangue) pode ser usado para fornecer um meio ou um teste para determinar, avaliar ou suportar um diagnóstico de uso, mal uso ou dependência de álcool.

[209] A presente invenção abrange composições e métodos para o tratamento ou prevenção onde a combinação de Os polimorfismos de 5‘- HTTLPR e de rs1042173 são associados com a vulnerabilidade ou podem sustentar, provocar ou controlar o consumo alcoólico. A combinação de Os polimorfismos de 5‘-HTTLPR e de rs1042173 miRNA, mRNA, ou expressão de proteína níveis ou estados de função relacionados ou outros produtos biomarcadores ou associações químicas, podem, por si só servir como um biomarcador para o consumo alcoólico. Um tal biomarcador pode ser usado para fornecer um meio ou um teste para determinar se e quanto álcool foi consumido por um indivíduo. A combinação de Os polimorfismos de 5‘- HTTLPR e de rs1042173 miRNA, mRNA, ou expressão de proteína níveis ou estados de função relacionados, ou outros produtos biomarcadores ou associações químicas, podem, por si só servir como um biomarcador para uso, abuso ou dependência de álcool. Um tal biomarcador pode ser usado para determinar, avaliar ou suportar um diagnóstico de uso, mal uso ou dependência de álcool.

[210] A presente invenção ainda fornece o uso de qualquer antagonista de 5-HT-3 (incluindo ondansetron) em qualquer dose ou forma de dosagem a indivíduos com polimorfismos de 5‘-HTTLPR pode aperfeiçoar, melhorar, tratar ou auxiliar na recuperação de uso, abuso ou dependência de álcool ou uso, abuso ou dependência de substância.

[211] A presente invenção abrange fornecer qualquer agente ou medicamento que tenha um efeito no sistema de serotonina, em qualquer dose ou forma de dosagem, direta ou indiretamente a indivíduos com polimorfismos de 5‘-HTTLPR pode aperfeiçoar, melhorar, tratar ou auxiliar na recuperação de uso, abuso ou dependência de álcool.

[212] A presente invenção abranger fornecer qualquer antagonista de 5-HT-3 (incluindo ondansetron), em qualquer dose ou qualquer forma de dosagem, a indivíduos com polimorfismos de rs1042173 pode aperfeiçoar, melhorar, tratar ou auxiliar na recuperação de uso, abuso ou dependência de álcool ou uso, abuso ou dependência de substância.

[213] A presente invenção abrange fornecer qualquer agente ou medicamento que tenha um efeito no sistema de serotonina, em qualquer dose ou forma de dosagem, direta ou indiretamente a indivíduos com polimorfismos de rs1042173 pode aperfeiçoar, melhorar, tratar ou auxiliar na recuperação de uso, mal uso, abuso ou dependência de substância ou qualquer comportamento formador de hábito.

[214] A presente invenção abranger fornecer qualquer antagonista de 5-HT-3 (incluindo ondansetron), em qualquer dose ou forma de dosagem, a indivíduos com rs1042173 e polimorfismos de 5‘-HTTLPR combinado pode aperfeiçoar, melhorar, tratar ou auxiliar na recuperação de uso, abuso ou dependência de álcool.

[215] A presente invenção abrange fornecer qualquer agente ou medicamento que tenha um efeito no sistema de serotonina, em qualquer dose ou forma de dosagem, direta ou indiretamente a indivíduos com rs1042173 e polimorfismos de 5‘-HTTLPR pode aperfeiçoar, melhorar, tratar ou auxiliar na recuperação de uso, abuso ou dependência de substância ou comportamento formador de hábito.

[216] A presente invenção abrange fornecer qualquer agente ou medicamento ou entidade química que tem um efeito, em qualquer dose ou forma de dosagem, direta ou indiretamente para modular, regular ou alterar os efeitos estruturais, funcionais, moleculares ou bioquímicos de rs1042173 e polimorfismos de 5‘-HTTLPR, sozinho ou combinado, pode aperfeiçoar, melhorar, tratar ou auxiliar na recuperação de uso, abuso ou dependência de álcool.

[217] A presente invenção abrange fornecer qualquer agente ou medicamento ou entidade química que tem um efeito, em qualquer dose ou forma de dosagem, direta ou indiretamente para modular, regular ou alterar os efeitos estruturais, funcionais, moleculares ou bioquímicos de rs1042173 e polimorfismos de 5‘-HTTLPR, sozinho ou combinado, pode aperfeiçoar, melhorar, tratar ou auxiliar na recuperação de uso, abuso ou dependência de substância ou comportamento formador de hábito.

[218] Os polimorfismos de 5‘-HTTLPR e de rs1042173, sozinho ou em combinação ou combinado com quaisquer outros polimorfismos dentro do sistema de serotonina ou seu miRNA, mRNA, ncRNA, ou expressão de proteína, níveis ou estados de função relacionados ou outros produtos biomarcadores ou associações químicas, podem, por si só, servir como um biomarcador para o consumo alcoólico. Em um aspecto, o uso de 5‘-HTTLPR e rs1042173 como biomarcadores pode fornecer um meio ou um teste para determinar se e quanto álcool foi consumido por um indivíduo.

[219] Os polimorfismos de 5‘-HTTLPR e de rs1042173, sozinho ou em combinação ou combinado com quaisquer outros polimorfismos dentro do sistema de serotonina ou seu miRNA, mRNA, ncRNA, ou expressão de proteína, níveis ou estados de função relacionados ou outros produtos biomarcadores ou associações químicas, podem, por si só, servir como um biomarcador ou uso, mal uso ou dependência de álcool. Em um aspecto, o uso de 5‘-HTTLPR e rs1042173 como biomarcadores pode fornecer um meio ou um teste para determinar, avaliar ou suportar um diagnóstico de uso de álcool, mal uso, abuso ou dependência.

[220] Os polimorfismos de 5‘-HTTLPR e de rs1042173, sozinho ou em combinação ou combinado com quaisquer outros polimorfismos dentro do sistema de serotonina ou seu miRNA, mRNA, ncRNA, ou expressão de proteína, níveis ou estados de função relacionados ou outros produtos biomarcadores ou associações químicas, podem, por si só, servir como um biomarcador para o uso de substância ou um comportamento formador de hábito. Em um aspecto, o uso de 5-HTTLPR e rs1042173 como biomarcadores pode fornecer um meio ou um teste para determinar se e quanta substância foi consumida ou um comportamento formador de hábito foi realizado, por um indivíduo.

[221] Os polimorfismos de 5‘-HTTLPR e de rs1042173, sozinho ou em combinação ou combinado com quaisquer outros polimorfismos dentro do sistema de serotonina ou seu miRNA, mRNA, ncRNA, ou expressão de proteína, níveis ou estados de função relacionados ou outros produtos biomarcadores ou associações químicas, podem, por si só, servir como um biomarcador para o uso, abuso, mal uso, dependência de substância, ou qualquer comportamento formador de hábito. Em um aspecto, o uso de 5‘- HTTLPR e rs1042173 como biomarcadores pode fornecer um meio ou um teste para determinar se e quanta substância foi consumida ou um comportamento formador de hábito foi realizado, por um indivíduo.

[222] Em um aspecto, fornecer qualquer agente ou medicamento ou entidade química, em qualquer dose ou forma de dosagem, direta ou indiretamente para modular, regular ou alterar os efeitos estruturais, funcionais, moleculares ou bioquímicos do sistema de serotonina podem ser usadas para predizer a resposta de um efeito de tratamento em torno de qualquer polimorfismo genético, sozinho ou combinado, para aperfeiçoar, melhorar, tratar ou auxiliar na recuperação de uso, abuso ou dependência de álcool, uso, abuso ou dependência de substância, ou qualquer comportamento formador de hábito.

[223] Em um outro aspecto, fornecer qualquer antagonista de 5-HT- 3 (incluindo ondansetron), em qualquer dose ou forma de dosagem, direta ou indiretamente para modular, regular ou alterar os efeitos estruturais, funcionais, moleculares ou bioquímicos de qualquer polimorfismo, sozinho ou combinado, dentro do sistema de serotonina pode aperfeiçoar, melhorar, tratar ou auxiliar na recuperação de uso, abuso ou dependência de álcool ou uso, abuso ou dependência de substância

[224] A presente invenção ainda abrange um método, desse modo, a avaliação genética é usada para identificar polimorfismos dentro do sistema de serotonina ou seu miRNA, mRNA, ncRNA, ou expressão de proteína, níveis ou estados de função relacionados ou outros produtos biomarcadores ou associações químicas, pode servir como um biomarcador para o consumo alcoólico. Um tal biomarcador (incluindo um teste de sangue) podem ser usadas para fornecer um meio ou um teste para determinar se e quanto álcool foi consumido por um indivíduo.

[225] A presente invenção ainda abrange um método, desse modo, a avaliação genética é usada para identificar polimorfismos dentro do sistema de serotonina ou seu miRNA, mRNA, ncRNA, ou expressão de proteína, níveis ou estados de função relacionados, ou outros produtos biomarcadores ou associações químicas, pode servir como um biomarcador para determinar, avaliar ou suportar o diagnóstico de uso de álcool, mal uso, abuso ou dependência.

[226] A presente invenção ainda abrange um método, desse modo, a avaliação genética é usada para identificar polimorfismos dentro do sistema de serotonina ou seu miRNA, mRNA, ncRNA, ou expressão de proteína, níveis ou estados de função relacionados, ou outros produtos biomarcadores ou associações químicas, pode servir como um biomarcador para o consumo de qualquer substância ou qualquer substância com capacidade de formar abuso ou dependência. Um tal biomarcador (incluindo um teste de sangue) podem ser usadas para fornecer um meio ou um teste para determinar se e quanto de qualquer substância (incluindo substâncias ativas) foi consumida ou um comportamento formador de hábito foi realizado, por um indivíduo.

[227] A presente invenção ainda abrange um método, desse modo, a avaliação genética é usada para identificar polimorfismos dentro do sistema de serotonina ou seu miRNA, mRNA, ncRNA, ou expressão de proteína, níveis ou estados de função relacionados, ou outros produtos biomarcadores ou associações químicas, pode servir como um biomarcador para determinar, avaliar ou suportar o diagnóstico de uso, mal uso, abuso ou dependência de substância ou qualquer comportamento formador de hábito.

[228] A presente invenção ainda abrange um método, desse modo, a avaliação genética é usada para identificar polimorfismos dentro do sistema de serotonina ou seu miRNA, mRNA, ncRNA ou expressão de proteína, níveis ou estados de função relacionados, ou outros produtos biomarcadores ou associações químicas, a fim de identificar indivíduos que usam, abusam, fazem mal uso ou são dependentes de álcool ou qualquer outra substância ou comportamento formador de hábito, pode ser uma base para identificar tratamento. Um tal teste (incluindo um teste de sangue) pode ser antecipado para determinar indivíduos que responderão a qualquer tratamento (isto é, farmacológico, comportamental, bioquímico ou quaisquer outras combinações).

[229] A presente invenção ainda abrange um método, desse modo, a avaliação genética é usada para identificar quaisquer polimorfismos dentro do sistema de serotonina ou seu miRNA, mRNA, ncRNA, ou expressão de proteína, níveis ou estados de função relacionados, ou outros produtos biomarcadores ou associações químicas, a fim de identificar indivíduos que usam, abusam, fazem mal uso ou são dependentes de qualquer substância ou ter um comportamento formador de hábito, pode ser uma base para identificar eventos adversos ou efeitos secundários ou que otimiza qualquer tratamento (isto é, farmacológico, comportamental, bioquímico ou quaisquer outras combinações) em qualquer dose, forma de dosagem ou regime de tratamento. Um tal teste pode ser antecipado para determinar indivíduos que não respondem a um tratamento ou indivíduos que necessitarão de medidas adicionais para otimizar o sucesso de qualquer tratamento (isto é, farmacológico, comportamental, bioquímico ou quaisquer outras combinações).

[230] A presente invenção ainda abrange um método, desse modo, a avaliação genética é usada para identificar quaisquer polimorfismos dentro do sistema de serotonina ou seu miRNA, mRNA, ncRNA, ou expressão de proteína, níveis ou estados de função relacionados, ou outros produtos biomarcadores ou associações químicas, a fim de identificar indivíduos que usam, abusam, fazem mal uso ou são dependentes de álcool ou qualquer outra substância ou ter um comportamento formador de hábito (incluindo mas não limitado a obesidade, vícios em jogo ou computador ou eletrônicos), pode ser uma base para identificar eventos adversos ou efeitos secundários ou otimizar tratamento com qualquer antagonista de 5-HT-3 (incluindo ondansetron) em qualquer dose ou forma de dosagem. Um tal teste pode ser antecipado para determinar os indivíduos que responderão ao tratamento com qualquer antagonista de 5-HT-3 (incluindo ondansetron).

[231] A presente invenção ainda abrange um método, desse modo, a avaliação genética é usada para identificar os polimorfismos de 5‘-HTTLPR e de rs1042173 ou seu MiRNA, mRNA ou expressões de proteína, níveis ou estados de função, ou outros produtos biomarcadores ou associações químicas, sozinhos ou em qualquer combinação, a fim de identificar indivíduos que usam, abusam, fazem mal uso ou são dependentes de álcool ou qualquer outra substância ou ter um comportamento formador de hábito, pode ser uma base para identificar eventos adversos ou efeitos secundários ou otimizar tratamento com qualquer antagonista de 5-HT-3 (incluindo ondansetron) em qualquer dose ou forma de dosagem. Um tal teste (incluindo um teste de sangue) pode ser antecipado para determinar indivíduos que não responderão ao tratamento com um antagonista de 5-HT-3 (incluindo ondansetron) indivíduos que necessitarão de medidas adicionais para otimizar o sucesso do tratamento com qualquer antagonista de 5-HT-3 (incluindo ondansetron).

[232] A presente invenção ainda abrange um método, desse modo, a avaliação genética é usada para identificar os polimorfismos de 5‘-HTTLPR e de rs1042173 ou seu MiRNA, mRNA ou expressões de proteína, níveis ou estados de função ou outros produtos biomarcadores ou associações químicas, sozinhos ou em qualquer combinação, a fim de identificar indivíduos que usam, abusam, fazem mal uso ou são dependentes de álcool ou qualquer outra substância ou ter um comportamento formador de hábito (incluindo mas não limitado a obesidade, vícios em jogo ou computador ou eletrônicos), pode ser uma base para identificar aqueles que responderão ao tratamento com qualquer antagonista de 5-HT-3 (incluindo ondansetron) em qualquer dose ou forma de dosagem. Um tal teste (incluindo um teste de sangue) pode ser antecipado para determinar os indivíduos que responderão ao tratamento com um antagonista de 5-HT-3 (incluindo ondansetron). tais indivíduos doentes podem ser identificados por meio da avaliação genética e então fornecidos com ondansetron.

[233] A presente invenção ainda abrange um método, desse modo, a avaliação genética é usada para identificar os polimorfismos de 5‘-HTTLPR e de rs1042173 ou seu MiRNA, mRNA ou expressões de proteína, níveis ou estados de função ou outros produtos biomarcadores ou associações químicas, sozinhos ou em qualquer combinação, a fim de identificar indivíduos que usam, abusam, fazem mal uso ou são dependentes de álcool, pode ser uma base para identificar aqueles que responderão ao tratamento com qualquer antagonista de 5-HT-3 (incluindo ondansetron) em qualquer dose ou forma de dosagem. Um tal teste (incluindo um teste de sangue) pode ser antecipado para determinar indivíduos com um distúrbio de uso, abuso ou dependência de álcool que responderá ao tratamento com um antagonista de 5-HT-3 (incluindo ondansetron). Tais indivíduos podem ser identificados por meio da avaliação genética e então fornecidos com ondansetron.

[234] A presente invenção ainda abrange um método, desse modo, a avaliação genética é usada para identificar quaisquer polimorfismos dentro do sistema de serotonina ou seu miRNA, mRNA, ncRNA, ou expressão de proteína, níveis ou estados de função relacionados, ou outros produtos biomarcadores ou associações químicas, sozinhos ou em qualquer combinação, a fim de identificar indivíduos que usam, abusam, fazem mal uso ou são dependentes de álcool ou qualquer outra substância ou ter um comportamento formador de hábito (incluindo mas não limitado a obesidade, vícios em jogo ou computador ou eletrônicos), pode ser uma base para identificar indivíduos que responderão ao tratamento com qualquer agente, composto ou medicamento serotonérgico em qualquer dose ou forma de dosagem. Um tal teste (incluindo um teste de sangue) pode ser antecipado para determinar os indivíduos que responderão ao tratamento para qualquer comportamento aditivo com qualquer agente, composto ou medicamento serotonérgico.

[235] A presente invenção ainda abrange um método, desse modo, a avaliação genética é usada para identificar os polimorfismos de 5‘-HTTLPR e de rs1042173 ou seu MiRNA, mRNA ou expressões de proteína, níveis ou estados de função ou outros produtos biomarcadores ou associações químicas, sozinhos ou em qualquer combinação, a fim de identificar indivíduos que usam, abusam, fazem mal uso ou são dependentes de álcool ou qualquer outra substância ou ter um comportamento formador de hábito (incluindo mas não limitado a obesidade, vícios em jogo ou computador ou eletrônicos), pode ser uma base para identificar aqueles suscetíveis a eventos adversos ou efeitos secundários ou otimizar tratamento com qualquer agente, composto ou medicamento serotonérgico em qualquer dose ou forma de dosagem. Um tal teste (incluindo um teste de sangue) pode ser antecipado para determinar indivíduos que não responderão ao tratamento com um agente, composto ou medicamento serotonérgico, indivíduos que necessitarão de medidas adicionais para otimizar o sucesso do tratamento com qualquer agente, composto ou medicamento serotonérgico.

[236] A presente invenção ainda abrange um método, desse modo, a avaliação genética é usada para identificar os polimorfismos de 5‘-HTTLPR e de rs1042173 ou quaisquer outros polimorfismos em sistemas de neurotransmissores de co-modulação (isto é, dopamina, GABA, glutamato, opióides e canabinóides) ou seu miRNA, mRNA, ncRNA, ou expressão de proteína, níveis ou estados de função relacionados, ou outros produtos biomarcadores ou associações químicas, sozinhos ou em qualquer combinação, a fim de identificar indivíduos que usam, abusam, fazem mal uso ou são dependentes de álcool, pode ser uma base para identificar aqueles que responderão ao tratamento com qualquer antagonista de 5-HT-3 (incluindo ondansetron) em combinação com qualquer medicamento que afete estes sistemas de co-modulação (incluindo mas não limitado a topiramato, baclofen, gabapentina, naltrexona, nalmefeno e rimonabant) em qualquer dose ou forma de dosagem. Um tal teste (incluindo um teste de sangue) pode ser antecipado para determinar indivíduos com um distúrbio de uso, abuso ou dependência de álcool que responderá ao tratamento com um antagonista de 5-HT-3 (incluindo ondansetron) mais qualquer um destes agentes ou medicamentos co-moduladores. Os indivíduos com uso, abuso ou dependência de álcool que têm estes polimorfismos identificados por esta avaliação genética pode ser então fornecido com ondansetron mais a medicação ou medicamento de co-modulação, com a predição de que estas combinações serão esperados serem eficazes.

[237] A presente invenção ainda abrange um método, desse modo, a avaliação genética é usada para identificar os polimorfismos de 5‘-HTTLPR e de rs1042173 ou quaisquer outros polimorfismos em sistemas de neurotransmissores de co-modulação (isto é, dopamina, GABA, glutamato, opióides e canabinóides) ou seu miRNA, mRNA, ncRNA, ou expressão de proteína, níveis ou estados de função relacionados, ou outros produtos biomarcadores ou associações químicas, sozinhos ou em qualquer combinação, a fim de identificar indivíduos que usam, abusam, fazem mal uso ou são dependentes de álcool, pode ser uma base para identificar aqueles que serão suscetíveis a eventos adversos ou não respondem ao tratamento com qualquer antagonista de 5-HT-3 (incluindo ondansetron) em combinação com qualquer medicamento que afete estes sistemas de co-modulação (incluindo mas não limitado a topiramato, baclofen, gabapentina, naltrexona, nalmefeno e rimonabant) em qualquer dose ou forma de dosagem. Um tal teste (incluindo um teste de sangue) pode ser antecipado para determinar indivíduos que não responderão ao tratamento com um antagonista de 5-HT-3 (incluindo ondansetron) mais qualquer um destes agentes ou medicamentos co-moduladores ou que necessitarão de medidas adicionais para otimizar o tratamento a estes compostos. Os indivíduos com uso, abuso, dependência de substância ou qualquer comportamento formador de hábito que tenha estes polimorfismos identificados por esta avaliação genética podem ser avaliados fornecendo o tratamento combinado ou dando medidas adicionais para otimizar seu tratamento.

[238] A presente invenção ainda abrange um método, desse modo, a avaliação genética é usada para identificar os polimorfismos de 5‘-HTTLPR e de rs1042173 ou quaisquer outros polimorfismos em sistemas de neurotransmissores de co-modulação (isto é, dopamina, GABA, glutamato, opióides e canabinóides) ou seu miRNA, mRNA, ncRNA, ou expressão de proteína, níveis ou estados de função relacionados, ou outros produtos biomarcadores ou associações químicas, sozinhos ou em qualquer combinação, é usado para a produção de um biomarcador (incluindo um teste de sangue) para determinar, determinar ou avaliar o nível de consumo ou diagnóstico de uso, abuso, mal uso ou dependência de álcool.

[239] A presente invenção ainda abrange um método, desse modo, a avaliação genética é usada para identificar os polimorfismos de 5‘-HTTLPR e de rs1042173 ou quaisquer outros polimorfismos em sistemas de neurotransmissores de co-modulação (isto é, dopamina, GABA, glutamato, opióides e canabinóides) ou seu miRNA, mRNA, ncRNA, ou expressão de proteína, níveis ou estados de função relacionados, ou outros produtos biomarcadores ou associações químicas, sozinhos ou em qualquer combinação, é usado para a produção de um biomarcador (incluindo um teste de sangue) para determinar, determinar ou avaliar o nível de consumo ou diagnóstico de uso, abuso, mal uso ou dependência ou comportamento formador de hábito de substância.

[240] A presente invenção ainda abrange um método, desse modo, a avaliação genética é usada para identificar os polimorfismos de 5-HTTLPR e de rs1042173 ou quaisquer outros polimorfismos em sistemas de neurotransmissores de co-modulação (isto é, dopamina, GABA, glutamato, opióides e canabinóides) ou seu miRNA, mRNA, ncRNA, ou expressão de proteína, níveis ou estados de função relacionados, ou outros produtos biomarcadores ou associações químicas, sozinhos ou em qualquer combinação, a fim de identificar indivíduos com uso, abuso, mal uso ou dependência de substância ou qualquer comportamento formador de hábito, pode ser uma base para identificar aqueles que responderão ao tratamento com qualquer antagonista de 5-HT-3 (incluindo ondansetron) em combinação com qualquer medicamento que afete estes sistemas de co-modulação (incluindo mas não limitado a topiramato, baclofen, gabapentina, naltrexona, nalmefeno e rimonabant) em qualquer dose ou forma de dosagem. Um tal teste (incluindo um teste de sangue) pode ser antecipado para determinar os indivíduos com uso, mal uso, abuso ou dependência de substância ou qualquer distúrbio formador de hábito que responderá ao tratamento com um antagonista de 5-HT-3 (incluindo ondansetron) mais qualquer um destes agentes ou medicamentos co-moduladores. Os indivíduos com uso, abuso ou dependência de substância ou qualquer comportamento formador de hábito que tenha estes polimorfismos identificados por esta avaliação genética pode ser então fornecido com ondansetron mais a medicação ou medicamento de co-modulação, com a predição de que estas combinações serão esperados serem eficazes.

[241] A presente invenção ainda abrange um método, desse modo, a avaliação genética é usada para identificar os polimorfismos de 5-HTTLPR e de rs1042173 ou quaisquer outros polimorfismos em sistemas de neurotransmissores de co-modulação (isto é, dopamina, GABA, glutamato, opióides e canabinóides) ou seu miRNA, mRNA, ncRNA, ou expressão de proteína, níveis ou estados de função relacionados, ou outros produtos biomarcadores ou associações químicas, sozinhos ou em qualquer combinação, a fim de identificar indivíduos com uso, abuso, mal uso ou dependência de substância ou qualquer comportamento formador de hábito, pode ser uma base para identificar aqueles que serão suscetíveis a eventos adversos ou efeitos secundários ou que não responderão ao tratamento com qualquer antagonista de 5-HT-3 (incluindo ondansetron) em combinação com qualquer medicamento que afete estes sistemas de co-modulação (incluindo mas não limitado a topiramato, baclofen, gabapentina, naltrexona, nalmefeno e rimonabant) em qualquer dose ou forma de dosagem. Um tal teste (incluindo um teste de sangue) pode ser antecipado para determinar os indivíduos com uso, mal uso, abuso ou dependência de substância ou qualquer distúrbio formador de hábito que não responderá ao tratamento com um antagonista de 5-HT-3 (incluindo ondansetron) mais qualquer um destes agentes ou medicamentos co-moduladores ou que requererão medidas adicionais para otimizar o tratamento. Os indivíduos com uso, abuso, dependência de substância, ou qualquer comportamento formador de hábito que tenha estes polimorfismos identificados por esta avaliação genética podem ser avaliados fornecendo o tratamento combinado ou dando medidas adicionais para otimizar seu tratamento.

[242] A presente invenção abrange o uso de ondansetron bem como outros medicamentos. Em um aspecto, a combinação de medicamentos é usada. A presente invenção abrange o uso de combinações de medicamentos ou compostos para tratar doenças de vício e compulsivas e distúrbios, particular doenças e distúrbios relacionados com álcool. A presente invenção ainda abrange o uso de tratamentos e terapias adjuntos tais como regimes de controle psicossocial, hipnose e acupuntura.

[243] Em uma forma de realização, a presente invenção fornece composições e métodos para o tratamento de doenças e distúrbios relacionados com álcool usando-se composições farmacêuticas que compreendem quantidades eficazes de ondansetron, topiramato e/ou naltrexona.

[244] A dosagem dos compostos ativos sendo administradas dependerão da condição sendo tratada, do composto particular e de outros fatores clínicos, tais como idade, sexo, peso e saúde do indivíduo sendo tratado, da via de administração dos compostos e do tipo de composição sendo administrada (tablete, cápsula de gel, cápsula, solução, suspensão, inalador, aerossol, elixir, losango, injeção, emplastro, unguento, creme, etc.). deve ser entendido que a presente invenção tem aplicação tanto para o uso humano quanto veterinário.

[245] Por exemplo, em uma forma de realização que diz respeito à administração oral a humanos, uma dosagem entre aproximadamente 0,1 e 300mg/kg/dia ou entre aproximadamente 0,5 e 50mg/kg/dia ou entre aproximadamente 1 e 10mg/kg/dia, é, em geral, suficiente, mas variará dependendo de tais coisas como o distúrbio sendo tratado, a duração do tratamento, a idade, sexo, peso e/ou saúde do indivíduo, etc. os medicamentos podem ser administrados em formulações que contenham todos os medicamentos sendo usados ou os medicamentos podem ser administrados separadamente. Em alguns casos, é antecipado que doses múltiplas/tempos de administração serão requeridos ou úteis. A presente invenção ainda fornece a variação da duração de tempo do tratamento.

[246] O topiramato é divulgado aqui como um medicamento útil na terapia de combinação de medicamento. Em uma forma de realização, o topiramato é fornecido em uma dosagem que varia de cerca de cerca de 15mg/dia a cerca de 2500mg/dia. Em um aspecto, o topiramato é administrado em uma dosagem que varia de cerca de 25mg/dia a cerca de 1000mg/dia. Ainda, em um outro aspecto, o topiramato é administrado em uma dosagem que varia de cerca de 50mg/dia a cerca de 500mg/dia. Em um aspecto, topiramato é administrado em uma dosagem de cerca de 400mg/dia. Em um outro aspecto, topiramato é administrado em uma dosagem de 400mg/dia. Em um outro aspecto, o topiramato é administrado em uma dosagem de cerca de 300mg/dia. Ainda, em um outro aspecto, o topiramato é administrado em uma dosagem de cerca de 275mg/dia. Em um aspecto, o topiramato é administrado em uma dose de cerca de 1mg/dia. Em um aspecto, até cerca de 300mg/dia é administrado.

[247] Em uma forma de realização, o topiramato é fornecido em uma dose de cerca de 1mg/kg. Em um aspecto, topiramato é fornecido em uma dose de cerca de 10mg/kg. Em um aspecto, topiramato é fornecido em uma dose de cerca de 100mg/kg. Em uma forma de realização, topiramato é administrado em uma dosagem que varia de cerca de 0,1mg/kg/dia a cerca de 100mg/kg/dia.

[248] O topiramato (C12H21NO8S; nome IUPAC: sulfamato de 2,3:4,5-Bis-O-(1-metiletilideno)-beta-D-fructopiranose; Registro CAS N° 97240-79-4) tem a seguinte estrutura:

[249] Um aspecto importante de medicamentos psicotrópicos é produzir ganho de peso. Estes aumentos no ganho de peso podem induzir uma variação de problemas metabólicos incluindo metabolismo de açúcar, gordura e carboidrato anormal. Por causa do topiramato poder causar a perda de peso e melhorar a função endócrina, é proposto aqui que o topiramato possa ser usado para melhorar o ganho de peso causado por outros medicamentos psicotrópicos com os quais este é combinado bem como álcool e quaisquer outros medicamentos abusados.

[250] Um evento adverso importante de topiramato é a deterioração cognitiva. Na população geral, isto é relatado por 2,4% de indivíduos que tomam topiramato (Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development. Investigator's Brochure: Topiramato (RWJ-17021-000), 10th ed.; Dezembro de 2005). No campo do abuso de substância, a taxa de ocorrência de é de cerca de 18,7% (Johnson BA, Ait-Daoud N, Bowden CL et al. Oral topiramate for treatment of alcohol dependence: a randomized controlled trial. Lancet 2003, 361:1677-1685). Os efeitos cognitivos associados com topiramato ocorrem devido a suas propriedades anti- glutaminérgicas. Portanto, não é óbvio que o ondansetron, um antagonista receptor de serotonina-3, aliviará estas reclamações de deterioração cognitiva. O Ondansetron parece ter efeitos colinérgicos, talvez interações com o sistema GABA, que parece melhorar a deterioração cognitiva associada com topiramato. Em consequência, deve ser esperado que a taxa de deterioração cognitiva relatada por esta combinação tripla deve ser menor do que para o topiramato por si próprio.

[251] O Ondansetron é divulgado neste como um medicamento útil sozinho ou como parte da terapia com medicamento de combinação. O Ondansetron é um antagonista receptor de 5-HT3 e tem efeitos funcionalmente opostos aos SSRIs e bloqueiam o agonismo de serotonina no receptor 5-HT3. A dosagem e o regime de tratamento para a administração de ondansetron quando este está sendo usado como um composto de uma terapia de combinação podem ser variados com base no outro medicamento ou medicamentos com os quais este está sendo administrado ou com base em outros critérios, tais como a idade, sexo, saúde e peso do indivíduo. A presente invenção portanto fornece o uso de ondansetron em doses variantes, tais como cerca de 0,01μg/kg, cerca de 0,1μg/kg, cerca de 1,0μg/kg, cerca de 5,0μg/kg, cerca de 10,0μg/kg, cerca de 0,1mg/kg, cerca de 1,0mg/kg, cerca de 5,0mg/kg e cerca de 10,0mg/kg. Em uma outra forma de realização, o ondansetron é administrado em uma dosagem que varia de cerca de 0,01μg/kg a cerca de 100μg/kg por aplicação. Em um aspecto, o ondansetron é administrado em uma dosagem que varia de cerca de 0,1μg/kg a cerca de 10,0μg/kg por aplicação. Ainda, em um outro aspecto, o ondansetron é administrado em uma dosagem que varia de cerca de 1,0μg/kg a cerca de 5,0μg/kg por aplicação. Em um outro aspecto, ondansetron é administrado em uma dosagem de cerca de 4,0μg/kg por aplicação. Em um outro aspecto, ondansetron é administrado em uma dosagem de cerca de 3,0μg/kg por aplicação. Em um aspecto, ondansetron é administrado em uma dose de cerca de 4μg/kg duas vezes ao dia (cerca de 0,25a 0,6mg duas vezes ao dia para pesos corporais entre cerca de 50kg e 150kg).

[252] O Ondansetron (C18H19N3O; Registro CAS N° 99614-02-5; nome IUPAC: 9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-1,2,3,9- tetraidrocarbazol-4-ona) tem a seguinte estrutura:

[253] A presente invenção ainda fornece o uso de outros medicamentos tais como naltrexona como parte de uma terapia de combinação de medicamento divulgada neste. Em uma forma de realização, naltrexona é administrada em uma dose de cerca de 10mg/dia. Em um aspecto, a naltrexona é administrada em uma dosagem de cerca de 50mg/dia. Em um aspecto, a naltrexona é administrada em uma dosagem de cerca de 100mg/dia. Em um aspecto, a naltrexona é administrada em uma dosagem que varia de cerca de 1mg a cerca de 300mg por aplicação. Em um outro aspecto, a naltrexona é administrada em uma dosagem que varia de cerca de 10mg a cerca de 50mg por aplicação. Em um outro aspecto da invenção, a naltrexona é administrada em uma dosagem de cerca de 25mg por aplicação. Em uma forma de realização, a naltrexona é administrada pelo menos uma vez ao mês. Em uma forma de realização adicional, naltrexona é administrada uma vez ao mês. Em uma forma de realização, a naltrexona é administrada pelo menos uma vez por semana. Em uma outra forma de realização, a naltrexona é administrada pelo menos uma vez ao dia. Em uma forma de realização adicional, a naltrexona é administrada pelo menos duas vezes ao dia. Em um aspecto, a naltrexona é administrada duas vezes ao dia.

[254] A Naltrexona (C20H23NO4; cloridreto de 17-(Ciclopropilmetil)- 4,5a-epóxi-3,14-diidroximorfinan-6-ona; Registro CAS N° 16590-41-3) tem a seguinte estrutura:

[255] A Naltrexona também tem eventos adversos importantes —náusea e vômitos — que reduzem a submissão a esta. De fato, cerca de 15 % dos indivíduos em ensaio de álcool são incapazes de tolerar uma dose de naltrexona de 50 mg/dia. Isto levou ao desenvolvimento de formulações de depósito que liberam naltrexona lentamente para reduzir a incidência de náusea e vômitos. Entretanto, estas formulações de depósito parecem ter taxas de submissão similares à forma oral da medicação. Importantemente, o ondansetron reduz a náusea e diminui os vômitos diminuindo a motilidade intestinal. Portanto, uma combinação que adiciona ondansetron à naltrexona diminuirá a náusea e os vômitos causados por. Este é um avanço terapêutico importante porque muito mais pessoas serão capazes de tolerar o tratamento devido à submissão aumentada e doses mais altas do que as tipicamente administradas de naltrexona de 50 mg/dia podem ser dadas para melhorar a resposta terapêutica.

[256] Em uma forma de realização, a doença ou distúrbio relacionados com álcool sendo tratados incluem, mas não é limitado a, alcoólico de início precoce, alcoólico de início tardio, distúrbios psicóticos induzidos por álcool com desilusões, abuso de álcool, consumo de bebida excessivo, consumo de bebida pesado, consumo de bebida problema, intoxicação por álcool, retirada de álcool, delírio de intoxicação por álcool, delírio de retirada de álcool, demência persistente induzida por álcool, distúrbio amnéstico induzido por álcool, dependência de álcool, distúrbios psicóticos induzidos por álcool com alucinações, distúrbio de humor induzido por álcool, distúrbio bipolar induzido ou associado com álcool, distúrbio de tensão pós-traumática induzido ou associado álcool, distúrbio de ansiedade induzido por álcool, disfunção sexual induzida por álcool, distúrbio do sono induzido por álcool, distúrbio de jogo induzido ou associado com álcool, distúrbio sexual induzido ou associado com álcool, distúrbio relacionado com álcool não especificado de outra maneira, intoxicação por álcool e retirada de álcool. Em um aspecto, a doença ou distúrbio relacionados com álcool é alcoólico de início precoce. Em um outro aspecto, a doença ou distúrbio relacionados com álcool é alcoólico de início tardio.

[257] Em uma forma de realização, a presente invenção fornece composições e métodos para reduzir a frequência de consumo alcoólico em comparação com a frequência de consumo alcoólico antes do tratamento. Uma pessoa de habilidade comum na técnica estimará que a frequência pode ocorrer em comparação com o consumo anterior pelo indivíduo ou com consumo por um indivíduo de controle que não recebe o tratamento. Em um aspecto, o tipo de consumo alcoólico é consumo de bebida pesado. Em um outro aspecto, este é o consumo de bebida excessivo.

[258] Em uma forma de realização, a presente invenção fornece composições e métodos para reduzir a quantidade de álcool consumido em um indivíduo em comparação com a quantidade de álcool consumido antes do tratamento ou em comparação com o consumo alcoólico por um indivíduo de controle que não recebe o tratamento.

[259] Uma pessoa de habilidade comum na técnica estimará que em alguns exemplo um indivíduo sendo tratado contra um distúrbio de vício não é necessariamente dependente. Tais indivíduos, por exemplo, indivíduos que abusam de álcool, bebem pesadamente, bebem excessivamente, são bebedores problema ou são usuários de medicamentos pesados. A presente invenção fornece composições e métodos para tratar ou prevenir estes comportamentos em indivíduos não dependentes.

[260] Em uma forma de realização da invenção, a presente invenção fornece composições e métodos para melhorar as sequelas físicas ou psicológicas associadas com o consumo alcoólico em comparação com um indivíduo de controle que não recebe o tratamento.

[261] Em uma forma de realização, a presente invenção fornece composições e métodos para aumentar a taxa de abstinência de um indivíduo em comparação com um indivíduo de controle que não recebe o tratamento.

[262] Em uma forma de realização, a presente invenção fornece composições e métodos para reduzir o nível médio de consumo alcoólico em um indivíduo em comparação com o nível de consumo alcoólico antes do tratamento ou em comparação com o nível de consumo alcoólico por um indivíduo de controle que não recebe o tratamento.

[263] Em uma forma de realização, a presente invenção fornece composições e métodos para reduzir o consumo alcoólico e para aumentar abstinência em comparação com o consumo alcoólico pelo indivíduo antes do tratamento ou com um indivíduo de controle que não recebe o tratamento.

[264] Em uma forma de realização, a presente invenção fornece composições e métodos para tratar um indivíduo com uma predisposição a alcoolismo de início precoce.

[265] Em uma forma de realização, a presente invenção fornece composições e métodos para tratar um indivíduo com uma predisposição a alcoolismo de início tardio.

[266] Uma pessoa de habilidade comum na técnica estimará que existem parâmetros ou características múltiplos de consumo alcoólico que pode caracterizar um indivíduo aflito com uma doença ou distúrbio relacionados com álcool. Também será estimado que terapias de combinação podem ser eficazes no tratamento de mais do que um parâmetro e que existem maneiras múltiplas para analisar a eficácia de tratamento. Os parâmetros analisados quando medem o consumo alcoólico ou frequência de consumo alcoólico inclui, mas não limita-se a, dias de consumo de bebida pesado, número de dias de consumo de bebida pesado, média de dias de consumo de bebida, número de bebidas por dia, dias de abstinência, número de indivíduos que não consomem bebida pesadamente ou abstinentes em um dado período de tempo e desejo. Medidas tanto subjetivas quanto objetivas podem ser usadas para analisar a eficácia de tratamento. Por exemplo, um indivíduo pode auto-relatar de acordo com guias e procedimentos estabelecidos para tal relato. Os procedimentos podem ser realizados em vários períodos antes, durante ou após o tratamento. Adicionalmente, os ensaios também estão disponíveis para medir o consumo alcoólico. Estes ensaios incluem leituras de medidor de álcool na respiração, medição de níveis de CDT e GGT no soro e medição de níveis de urina 5-HTOL.

[267] Em algumas formas de realização, um primeiro composto eum segundo composto são administrados quase simultaneamente. Em outras formas de realização, um primeiro composto é administrado antes do segundo composto. Ainda, em outras formas de realização, o primeiro composto é administrado subsequente ao segundo composto. Se três ou mais compostos forem administrados, uma pessoa de habilidade comum na técnica estimará que os três ou mais compostos podem ser administrado de maneira simultânea ou em ordem variante.

[268] Em certas formas de realização divulgadas neste, a um indivíduo é dada uma composição farmacêutica que compreende uma combinação de dois ou mais compostos para o tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbios relacionados com vício ou doença ou distúrbio relacionados com o controle de impulso. Em algumas destas formas de realização, cada composto é uma entidade química separada. Entretanto, em outras formas de realização, os pelo menos dois compostos podem ser unidos juntos por uma ligação química, tal como uma ligação covalente de modo que os pelo menos dois compostos diferentes formam partes separadas da mesma molécula. Em um aspecto, a ligação química é selecionada tal que após entrar no corpo, a ligação é quebrada, tal como pela ação enzimática, hidrólise ácida, hidrólise básica ou semelhante e os dois compostos separados são então formados.

[269] Os dados de estudos de relação de estrutura-atividade (SAR) prévios dentro da técnica podem ser usados como um guia para determinar que compostos usar e a posição ou posições ótimas nas moléculas para a ligação da corrente tal que a potência e a seletividade dos compostos permaneçam altas. A porção de corrente ou ligador é escolhida dentre aqueles de utilidade demonstrada para a ligação de moléculas bioativas juntas. São divulgadas nestes compostos representativos que podem ser ligados juntos em combinações diferentes para a formação de moléculas terapêuticas heterobivalentes.

[270] Os exemplos de ligadores relatados na literatura científica incluem ligadores de metileno (CH2)n (Hussey et al., J. Am. Chem. Soc., 2003, 125:3692-3693; Tamiz et al., J. Med. Chem., 2001, 44:1615-1622), unidades de oligo etilenoóxi O(-CH2CH2O-)n usadas para a ligação de naltrexamina a outros opióides, oligômeros de glicina da fórmula -NH- (COCH2NH)nCOCH2CH2CO--(NHCH2CO)nNH—usados para a ligação de antagonistas de opióide e agonistas juntos ((a) Portoghese et al., Life Sci., 1982, 31:1283-1286. (b) Portoghese et al., J. Med. Chem., 1986, 29:1855-1861), as diaminas hidrofílicas usadas para a ligação de peptídeos opióides juntos (Stepinski et al., Internat. J. of Peptide & Protein Res., 1991, 38:588-92), espaçadores de DNA filamentado duplo rígido (Paar et al., J. Immunol., 2002, 169:856-864) e o ligador biodegradável poli(ácido L-láctico) (Klok et al., Macromolecules, 2002, 35:746-759). A ligação do ligador a um composto pode resultar no composto que atinge uma operação de ligação favorável. O ligador, por si só, pode ou não pode ser biodegradável. O ligador pode tomar a forma de um pró-medicamento e ser ajustável para as cinéticas de liberação ótimas dos medicamentos ligados. O ligador pode ser conformacionalmente flexível por todo o seu comprimento total ou ainda um segmento do ligador pode ser projetado para ser conformacionalmente restrito (Portoghese et al., J. Med. Chem., 1986, 29:1650-1653).

[271] Com respeito aos distúrbios relacionados com álcool, incluindo mas não limitado a abuso de álcool e dependência de álcool, pelo menos dois compostos selecionados do grupo que consiste de topiramato, ondansetron e naltrexona e análogos, derivados e modificações destes e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser usados para diminuir o consumo de etanol associado com tais distúrbios relacionados com álcool. Em um aspecto, topiramato e ondansetron são usados. Consequentemente, a presente invenção fornece um método para tratar ou prevenir distúrbios relacionados com álcool com base no consumo de etanol, que compreende a administração a um indivíduo em necessidade de tal tratamento ou prevenção de uma quantidade eficaz de pelo menos dois compostos selecionados do grupo que consiste de topiramato, ondansetron e naltrexona e análogos, derivados e modificações destes ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Em um outro aspecto, o tratamento de farmacoterapia de combinação é usado em conjunção com a modificação ou terapia comportamental.

[272] Os tipos adicionais de compostos podem ser administrados ainda para tratar as doenças e distúrbios relacionados com o vício ou para tratar outras doenças e distúrbios. Os tipos adicionais de compostos incluem, mas não limitam-se a, adrenérgicos, esteróides adrenocorticais, supressores adrenocorticais, antagonistas de aldosterona, aminoácidos, analépticos, analgésicos, compostos anoréticos, anoréxicos, agentes anti-ansiedade, anti- depressivos, anti-hipertensivos, anti-inflamatórias, anti-nauseantes, antineutropênicos, agentes anti-obsessionais, antiparkinsonianos, anti- psicóticos, supressores de apetite, reguladores de glicose do sangue, inibidores da anidrase carbônica, cardiotônicos, agentes cardiovasculares, coleréticos, colinérgicos, agonistas colinérgicos, desativadores de colinoesterase, adjuvantes de cognição, intensificadores de cognição, hormônios, adjuvantes de memória, intensificadores de desempenho mental, reguladores de humor, neurolépticos, neuroprotetores, psicotrópicos, relaxantes, sedativo-hipnóticos, estimulantes, hormônios de tireóide, inibidores de tireóide, tiromiméticos, agentes de isquemia cerebral, vasoconstritores e vasodilatadores.

[273] Em uma forma de realização, a presente invenção fornece métodos e composições úteis para diminuir a atividade de dopamina mesocorticolímbica.

[274] Em uma forma de realização, a presente invenção fornece métodos e composições úteis para regular a atividade de dopamina mesocorticolímbica.

[275] Em uma forma de realização, a presente invenção fornece métodos e composições úteis para inibir a função de glutamato.

[276] Em uma forma de realização, a presente invenção fornece métodos e composições úteis para facilitar a atividade de ácido Y-amino- butírico.

[277] Em uma forma de realização, a presente invenção fornece métodos e composições úteis para regular atividade de ácido Y-amino- butírico.

[278] A presente invenção fornece métodos múltiplos para a liberação dos compostos da invenção. O compostos também podem ser fornecidos, por exemplo, como composições farmacêuticas em formatos múltiplos, incluindo, mas não limitado a, tabletes, cápsulas, pílulas, losangos, xaropes, unguentos, cremes, elixires, supositórios, suspensões, inalantes, injeções (incluindo preparações de depósito) e líquidos.

[279] A presente invenção ainda abrange análogos, homólogos, derivados e modificações biologicamente ativas dos compostos da invenção. Os métodos para a preparação de tais compostos são conhecidos na técnica. Em um aspecto, os compostos são topiramato, naltrexona e ondansetron.

[280] As composições e métodos descritos neste para tratar ou prevenir doenças e distúrbios relacionados com álcool também são úteis para tratar ou prevenir outras doenças e distúrbios relacionados com o vício e distúrbios de controle de impulso. Em um aspecto, as composições e métodos evocam um efeito indireto nos neurônios CMDA. Tais efeitos podem ser evocados, por exemplo, pela regulação serotonérgica, opiato, glutamato ou receptores de ácido Y-amino-butírico. Em um aspecto, as doenças e distúrbios de vício incluem distúrbios de alimentação, distúrbios de controle de impulso, distúrbios relacionados com nicotina, distúrbios relacionados com metanfetamina distúrbios relacionados com anfetamina, distúrbios relacionados com maconha, distúrbios relacionados com cocaína, distúrbios do uso de alucinógenos, distúrbios relacionados com inalantes, distúrbios relacionados com o abuso ou dependência de benzodiazepina e distúrbios relacionados com opióide.

[281] Uma lista de tipos de medicamentos e medicamentos específicos dentro das categorias que são abrangidas dentro da invenção é fornecida abaixo.

[282] Adrenérgico: Adrenalona; Mesilato de Amidafrina; Cloridreto de Apraclonidina; Tartarato de Brimonidina; Cloridreto de Dapiprazol; Cloridreto de Deterenol; Dipivefrina; Cloridreto de Dopamina; Sulfato de Efedrina; Epinefrina; Bitartarato de Epinefrina; Borato de Epinefrila; Cloridreto de Esproquin; Cloridreto de Etafedrina; Bromidreto de Hidroxianfetamina; Levonordefrina; Sulfato de Mefentermina; Bitartarato de Metaraminol; Cloridreto de Metizolina; Cloridreto de Nafazolina; Bitartarato de Norepinefrina; Oxidopamina; Cloridreto de Oximetazolina; Cloridreto de Fenilefrina; Cloridreto de Fenilpropanolamina; Fenilpropanolamina Polistirex; Cloridreto de Prenalterol; Propilexedrina; Cloridreto de Pseudoefedrina; Cloridreto de Tetraidrozolina; Cloridreto de Tramazolina; Cloridreto de Xilometazolina.

[283] Esteróide adrenocortical: Ciprocinonida; Acetato de Desoxicorticosterona; Pivalato de Desoxicorticosterona; Acetato de Dexametasona; Acetato de Fludrocortisona; Flumoxonida; Hemisuccinato de Hidrocortisona; Hemisuccinato de Metilprednisolona; Naflocort; Procinonida; Acetato de Timobesona; Tipredano.

[284] Supressor adrenocortical: Aminoglutetimida; Trilostano.

[285] Restringente de álcool: Disulfiram.

[286] Antagonista de Aldosterona: Canrenoato de Potássio; Canrenona; Dicirenona; Mexrenoato de Potássio; Prorenoato de Potássio; Espironolactona.

[287] Aminoácido: Alanina; Ácido aspártico; Cloridreto de Cisteína; Cistina; Histidina; Isoleucina; Leucina; Lisina; Acetato de Lisina; Cloridreto de Lisina; Metionina; Fenilalanina; Prolina; Serina; Treonina; Triptofan; Tirosina; Valina.

[288] Analéptico: Modafinil.

[289] Analgésico: Acetaminofeno; Cloridreto de Alfentanila; Aminobenzoato de Potássio; Aminobenzoato de Sódio; Anidoxima; Anileridina; Cloridreto de Anileridina; Cloridreto de Anilopam; Anirolac; Antipirina; Aspirina; Benoxaprofeno; Cloridreto de Benzidamina; Cloridreto de Bicifadina; Cloridreto de Brifentanila; Machosato de Bromadolina; Bromfenac de Sódio; Cloridreto de Buprenorfina; Butacetina; Butixirato; Butorfanol; Tartarato de Butorfanol; Carbamazepina; Carbaspirina de Cálcio; Cloridreto de Carbifeno; Citrato de Carfentanila; Succinato de Ciprefadol; Ciramadol; Cloridreto de Ciramadol; Clonixerila; Clonixina; Codeina; Fosfato de Codeina; Sulfato de Codeina; Cloridreto de Conorfona; Ciclazocina; Cloridreto de Dexoxadrol; Dexpemedolac; Dezocina; Diflunisal; Bitartarato de DiidroCodeina; Dimefadano; Dipirona; Cloridreto de Doxpicomina; Drinideno; Cloridreto de Enadolina; Epirizol; Tartarato de Ergotamina; Cloridreto de Etoxazeno; Etofenamato; Eugenol; Fenoprofeno; Fenoprofeno de Cálcio; Citrato de Fentanila; Floctafenina; Flufenisal; Flunixina; Flunixina Meglumina; Machosato de Flupirtina; Fluproquazona; Cloridreto de Fluradolina; Flurbiprofeno; Cloridreto de Hidromorfona; Ibufenaco; Indoprofeno; Quetazocina; Quetorfanol; Quetorolac Trometamina; Cloridreto de Letimida; Acetato de Levometadila; Cloridreto Acetato de Levometadila; Cloridreto de Levonantradol; Tartarato de Levorfanol; Cloridreto de Lofemizol; Oxalato de Lofentanila; Lorcinadol; Lomoxicam; Salicilato de Magnésio; Ácido mefenâmico; Cloridreto de Menabitano; Cloridreto de Meperidina; Cloridreto de Meptazinol; Cloridreto de Metadona; Acetato de Metadila; Metofolina; Metotrimeprazina; Acetato de Melquefamida; Cloridreto de Mimbano; Cloridreto de Mirfentanila; Molinazona; Sulfato de Morfina; Moxazocina; Cloridreto de Nabitan; Cloridreto de Nalbufina; Cloridreto de Nalmexona; Namoxirato; Cloridreto de Nantradol; Naproxeno; Naproxeno de Sódio; Naproxol; Cloridreto de Nefopam; Cloridreto de Nexeridina; Cloridreto de Noracimetadol; Cloridreto de Ocfentanila; Octazamida; Olvanila; Fumarato de Oxetorona; Oxicodona; Cloridreto de Oxicodona; Tereftalato de Oxicodona; Cloridreto de Oximorfona; Pemedolac; Pentamorfona; Pentazocina; Cloridreto de Pentazocina; Lactato de Pentazocina; Cloridreto de Fenazopiridina; Cloridreto de Feniramidol; Cloridreto de Picenadol; Pinadolina; Pirfenidona; Piroxicam Olamina; Machosato de Pravadolina; Cloridreto de Prodilidina; Cloridreto de Profadol; Fumarato de Propirarn; Cloridreto de Propoxifeno; Napsilato de Propoxifeno; Proxazol; Citrato de Proxazol; Tartarato de Proxorfano; Cloridreto de Pirrolifeno; Cloridreto de Remifentanila; Salcolex; Machosato de Saletamida; Salicilamida; Salicilato de Meglumina; Salsalato; Salicilato de sódio; Mesilato de Espiradolina; Sufentanila; Citrato de Sufentanila; Talmetacina; Talniflumato; Talosalato; Succinato de Tazadolno; Tebufelona; Tetridamina; Tifurac de Sódio; Cloridreto de Tilidina; Tiopinac; Mesilato de Tonazocina; Cloridreto de Tramadol; Cloridreto de Trefentanila; Trolamina; Cloridreto de Veradolina; Cloridreto de Verilopam; Volazocina; Mesilato de Xorfanol; Cloridreto de Xilazina; Mesilato de Zenazocina; Zomepirac de Sódio; Zucapsaicina.

[290] Compostos anoréticos incluindo dexfenfluramina.

[291] Anoréxico: Aminorex; Anfecloral; Cloridreto de Clorfentermina; Clominorex; Cloridreto de Clortennina; Cloridreto de Dietilpropiona; Cloridreto de Fenfluramina; Fenisorex; Fludorex; Fluminorex; Succinato de Levamfetamina; Mazindol; Cloridreto de Mefenorex; Cloridreto de Fenmetrazina; Fentermina; Cloridreto de Sibutramina.

[292] Agentes anti-ansiedade: Cloridreto de Adatanserina; Alpidem;Mesilato de Binospirona; Bretazenila; Glemanserina; Cloridreto de Ipsapirona; Machosato de Mirisetron; Ocinaplon; Cloridreto de Ondansetron; Panadiplon; Pancoprida; Pazinaclona; Cloridreto de Serazapina; Citrato de Tandospirona; Cloridreto de Zalospirona.

[293] Agentes anti-maconha: Rimonabant e outros medicamentos úteis, incluindo medicamentos que regulam os receptores canabinóides.

[294] Anti-depressivos: Cloridreto de Adatanserina; Adinazolam;Mesilato de Adinazolam; Alaproclato; Cloridreto de Aletamina; Cloridreto de Amedalina; Cloridreto de Amitriptilina; Amoxapina; Machosato de Aptazapina; Fumarato de Azaloxan; Azepindol; Cloridreto de Azipramina; Cloridreto de Bipenarnol; Cloridreto de Bupropion; Butacetina; Cloridreto de Butriptilina; Caroxazona; Cartazolato; Ciclazindol; Cloridreto de Cidoxepina; Mesilato de Cilobamina; Cloridreto de Clodazon; Cloridreto de Clomipramina; Fumarato de Cotinina; Ciclindol; Cloridreto de Cipenamina; Cloridreto de Ciprolidol; Ciproximida; Tosilato de Daledalina; Cloridreto de Dapoxetina; Machosato de Dazadrol; Cloridreto de Dazepinila; Cloridreto de Desipramina; Dexamisol; Deximafeno; Cloridreto de Dibenzepina; Cloridreto de Dioxadrol; Cloridreto de Dotiepina; Cloridreto de Doxepina; Cloridreto de Duloxetina; Machosato de Eclanamina; Enciprato; Cloridreto de Etoperidona; Cloridreto de Fantridona; Cloridreto de Fehmetozol; Fenmetramida; Fumarato de Fezolamina; Cloridreto de Fluotraceno; Fluoxetina; Cloridreto de Fluoxetina; Cloridreto de Fluparoxano; Gamfexina; Sulfato de Guanoxifeno; Cloridreto de Imafeno; Cloridreto de Imiloxan; Cloridreto de Imipramina; Cloridreto de Indeloxazina; Cloridreto de Intriptilina; Iprindol; Isocarboxazida; Fumarato de Quetipramina; Cloridreto Lofepramina; Lortalamina; Maprotilina; Cloridreto de Maprotilina; Cloridreto de Melitraceno; Cloridreto de Milacemida; Cloridreto de Minaprina; Mirtazapina; Moclobemida; Sulfato de Modalina; Cloridreto de Napactadina; Cloridreto de Napamezol; Cloridreto de Nefazodona; Nisoxetina; Cloridreto de Nitrafudam; Machosato de Nomifensina; Cloridreto de Nortriptilina; Fosfato de Octriptilina; Cloridreto de Opipramol; Cloridreto de Oxaprotilina; Oxipertina; Paroxetina; Sulfato de Fenolzina; Cloridreto de Pirandamina; Pizotilina; Cloridreto de Pridefina; Cloridreto de Prolintano; Cloridreto de Protriptilina; Machosato de Quipazina; Rólicoiprina; Cloridreto de Seproxetina; Cloridreto de Sertralina; Cloridreto de Sibutramina; Sulpirida; Suritozol; Cloridreto de Tametralina; Fumarato de Tampramina; Cloridreto de Tandamina; Cloridreto de Tiazesim; Tozalinona; Cloridreto de Tomoxetina; Cloridreto de Trazodona; Cloridreto de Trebenzomina; Trimipramina; Machosato de Trimipramina; Cloridreto de Venlafaxina; Cloridreto de Viloxazina; Cloridreto de Zimeldina; Zometapina.

[295] Anti-hipertensivo: Cloridreto de Aflizosina; Alipamida; Altiazida; Cloridreto de Amiquinsina; Besilato de Amlodipina; Machosato de Amlodipino; Acetato de Anaritida; Machosato de Atiprosina; Belfosdila; Bemitradina; Mesilato de Bendacalol; Bendroflumetiazida; Benztiazida; Cloridreto de Betaxolol; Sulfato de Betanidina; Cloridreto Bevantolol; Cloridreto de Biclodila; Bisoprolol; Fumarato de Bisoprolol; Cloridreto de Bucindolol; Bupicomida; Butiazida: Candoxatrila; Candoxatrilat; Captoprila; Carvedilol; Ceronaprila; Clorotiazida de Sódio; Cicletanina; Cilazaprila; Clonidina; Cloridreto de Clonidina; Clopamida; Ciclopentiazida; Ciclotiazida; Darodipina; Sulfato de Debrisoquin; Cloridreto de Delaprila; Diapamida; Diazoxida; Cloridreto de Dilevalol; Malato de Diltiazem Malato; Ditequiren; Mesilato de Doxazosin; Ecadotrila; Machosato de Enalaprila; Enalaprilat; Enalquiren; Mesilato de Endralazina; Epitiazida; Eprosartan; Mesilato de Eprosartan; Mesilato de Fenoldopam; Machosato de Flavodilol; Flordipina; Flosequinan; Fosinopril de Sódio; Fosinoprilat; Guanabenz; Acetato de Guanabenz; Sulfato de Guanaclina; Sulfato de Guanadrel; Guancidina; Monosulfato de Guanetidina; Sulfato de Guanetidina; Cloridreto de Guanfacina; Sulfato de Guanisoquin; Sulfato de Guanoclor; Cloridreto de Guanoctina; Guanoxabenz; Sulfato de Guanoxan; Sulfato de Guanoxifeno; Cloridreto de Hidralazina; Polistirex de Hidralazina; Hidroflumetiazida; Indacrinona; Indapamida; Cloridreto de Indolaprif; Indoramina; Cloridreto de Indoramin; Cloridreto de Indorenato; Lacidipina; Leniquinsin; Levcromacalim; Lisinoprila; Cloridreto de Lofexidina; Losartan de Potássio; Cloridreto de Losulazina; Mebutamato; Cloridreto de Mecamilamina; Medroxalol; Cloridreto de Medroxalol; Metaltiazida; Meticlotiazida; Metildopa; Cloridreto de Metildopato; Metipranolol; Metolazona; Fumarato de Metoprolol; Succinato de Metoprolol; Metirosina; Minoxidila; Machosato de Monatopila; Muzolimina; Nebivolol; Nitrendipina; Ofornina; Cloridreto de Pargilina; Pazoxida; Cloridreto de Pelanserina; Perindopril Erbumina; Cloridreto de Fenoxibenzamina; Pinacidil; Pivoprila; Politiazida; Cloridreto de Prazosina; Primidolol; Cloridreto de Prizidilol; Cloridreto de Quinaprila; Quinaprilat; Cloridreto de Quinazosin; Cloridreto de Quinelorano; Cloridreto de Quinpirol; Brometo de Quinuclium; Ramiprila; Rauwolfia Serpentina; Reserpina; Saprisartan de Potássio; Acetato de Saralasina; Nitroprussida de sódio; Cloridreto de Sulfinalol; Tasosartan; Cloridreto de Teludipina; Cloridreto de Temocaprila; Cloridreto de Terazosina; Terlaquireno; Tiamenidina; Cloridreto de Tiamenidina; Ticrinafeno; Tinabinol; Tiodazosina; Cloridreto de Tipentosina; Triclormetiazida; Cloridreto de Trimazosina; Camsilato de Trimetafan; Cloridreto de Trimoxamina; Tripamida; Xipamida; Cloridreto de Zanquiren; Zofenoprilat Arginina.

[296] Anti-inflamatório: Alclofenaco; Dipropionato de Alclometasona; Algestona Acetonida; Alfa Amilase; Amcinafal; Amcinafida; Amfenac de Sódio; Cloridreto de Amiprilose; Anaquinra; Anirolac; Anitrazafeno; Apazona; Balsalazida Disódio; Bendazac; Benoxaprofeno; Cloridreto de Benzidamina; Bromelainas; Broperamol; Budesonida; Carprofeno; Cicloprofeno; Cintazona; Cliprofeno; Propionato de Clobetasol; Butirato de Clobetasona; Clopirac; Propionato de Cloticasona; Acetato de Cormetasona; Cortodoxona; Deflazacort; Desonida; Desoximetasona; Dipropionato de Dexametasona; Diclofenaco de Potássio; Diclofenaco de Sódio; DiAcetato de Diflorasona; Diflumidona de Sódio; Diflunisal; Difluprednato; Diftalona; Dimetil Sulfoxida; Drocinonida; Endrisona; Enlimomab; Enólicoam de Sódio; Epirizol; Etodolac; Etofenamato; Felbinac; Fenamol; Fenbufeno; Fenclofenaco; Fenclorac; Fendosal; Fenpipalona; Fentiazac; Flazalona; Fluazacort; ácido Flufenâmico; Flumizol; Acetato de Flunisolida; Flunixina; Flunixin Meglumina; Fluocortin Butila; Acetato de Fluorometolona; Fluquazona; Flurbiprofeno; Fluretofeno; Propionato de Fluticasona; Furaprofeno; Furobufeno; Halcinonida; Halobetasol Propionato; Acetato de Halopredono; Ibufenaco; Ibuprofeno; Ibuprofeno alumínio; Ibuprofen Piconol; Ilonidap; Indometacina; Indometacina sódica; Indoprofeno; Indoxol; Intrazol; Acetato de Isoflupredona; Isoxepac; Isoxicam; Quetoprofeno; Cloridreto de Lofemizol; Lornoxicam; Etabonato de Loteprednol; Meclofenamato de Sódio; ácido Meclofenâmico; Dibutirato de Meclorisona; Ácido mefenâmico; Mesalamina; Meseclazona; Suleptanato de Metilprednisolona; Momiflumato; Nabumetona; Naproxeno; Naproxeno de Sódio; Naproxol; Nimazona; Olsalazina de Sódio; Orgotein; Orpanoxin; Oxaprozin; Oxifenbutazona; Cloridreto de Paranilina; Pentosan Polissulfato de Sódio; Fenbutazona Glicerato de Sódio; Pirfenidona; Piroxicam; Cinamato de Piroxicam; Piroxicam Olamina; Pirprofeno; Prednazato; Prifelona; ácido Prodólico; Proquazona; Proxazol; Citrato de Proxazol; Rimexolona; Romazarit; Salcolex; Salnacedin; Salsalato; Cloreto de Sanguinarium; Seclazona; Sermetacina; Sudoxicam; Sulindac; Suprofeno; Talmetacina; Talniflumato; Talosalato; Tebufelona; Tenidap; Tenidap de Sódio; Tenoxicam; Tesicam; Tesimida; Tetridamina; Tiopinac; Pivalato de Tixocortol; Tolmetina; Tolmetina Sódica; Triclonida; Triflumidato; Zidometacina; Zomepirac de Sódio.

[297] Anti-nauseante: Cloridreto de Buclizina; Lactato de Ciclizina; Cloridreto de Naboctato.

[298] Anti-neutropênico: Filgrastim; Lenograstim; Molgramostim; Regramostim; Sargramostim.

[299] Agente anti-obcessional: Machosato de Fluvoxamina.

[300] Anti-parkinsoniano: Mesilato de Benztropina; Biperiden; Cloridreto de Biperiden; Lactato de Biperiden; Carmantadina; Cloridreto de Ciladopa; Dopamantina; Cloridreto de Etopropazina; Lazabemida; Levodopa; Cloridreto de Lometralina; Cloridreto de Mofegilina; Cloridreto de Naxagolida; Sulfato de Pareptida; Cloridreto de Prociclidina; Cloridreto de Quinetorano; Cloridreto de Ropinirol; Cloridreto de Selegilina; Tolcapona; Cloridreto de Triexifenidila.

[301] Anti-peristáltico: Cloridreto de Difenoximida; Difenoxina; Cloridreto de Difenoxilato; Fluperamida; Cloridreto de Lidamidina; Cloridreto de Loperamida; Machostamer; Nufenoxol; Paregórico.

[302] Anti-psicótico: Machosato de Acetofenazina; Bromidreto de Alentemol; Alpertina; Azaperona; Machosato de Batelapina; Benperidol; Cloridreto de Benzindopirina; Brofbxina; Bromperidol; Decanoato de Bromperidol; Cloridreto de Butaclamol; Butaperazina; Machosato de Butaperazina; Machosato de Carfenazina; Cloridreto de Carvotrolina; Clorpromazina; Cloridreto de Clorpromazina; Clorprotixeno; Cinpereno; Cintriamida; Fosfato de Clomacran; Clopentixol; Clopimozida; Mesilato de Clopipazan; Cloridreto de Cloroperona; Clotiapina; Machosato de Clotixamida; Clozapina; Cloridreto de Ciclofenazina; Droperidol; Cloridreto de Etazolato; Fenimida; Flucindol; Flumezapina; Decanoato de Flufenazina; Enantato de Flufenazina; Cloridreto de Flufenazina; Fluspiperona; Fluspirileno; Flutrolina; Cloridreto de Gevotrolina; Halopemida; Haloperidol; Decanoato de Haloperidol; Iloperidona; Cloridreto de Imidolina; Lenperona; Succinato de Mazapertina; Mesoridazina; Besilato de Mesoridazina; Metiapina; Milenperona; Milipertina; Cloridreto de Molindona; Cloridreto de Naranol; Cloridreto de Neflumozida; Ocaperidona; Olanzapina; Oxiperomida; Penfluridol; Machosato de Pentiapina; Perfenazina; Pimozida; Cloridreto de Pinoxepina; Pipamperona; Piperacetazina; Palniitato de Pipotiazina; Cloridreto de Piquindona; Edisilato de Proclorperazina; Machosato de Proclorperazina; Cloridreto de Promazina; Remoxiprida; Cloridreto de Remoxiprida; Cloridreto de Rimcazol; Cloridreto de Seperidol; Sertindol; Setoperona; Espiperona; Tioridazina; Cloridreto de Tioridazina; Tiotixeno; Cloridreto de Tiotixeno; Cloridreto de Tioperidona; Cloridreto de Tiospirona; Cloridreto de Trifluoperazina; Trifluperidol; Triflupromazina; Cloridreto de Triflupromazina; Cloridreto de Ziprasidona.

[303] Supressor de apetite: Cloridreto de Dexfenfluramina; Tartarato de Fendimetrazina; Cloridreto de Fentermina.

[304] Reguladores de glicose do sangue: Insulina humana; Glucagon; Tolazamida; Tolbutamida; Cloropropamida; Acetoexamida e Glipizida.

[305] Inibidor de anidrase carbônica: Acetazolamida; Acetazolamida de Sódio, Diclorfenamida; Cloridreto de Dorzolamida; Metazolamida; Cloridreto de Sezolarmida.

[306] Depressor cardíaco: Cloridreto de Acecainida; Cloreto de Acetilcolina; Actisomida; Adenosina; Amiodarona; Aprindina; Cloridreto de Aprindina; Fumarato de Artilida; Dicloridreto de Azimilida; Bidisomida; Machosato de Bucainida; Bucromarona; Cloridreto de Butoprozina; Capobenato de Sódio; ácido Capobênico; Cifenlina; Succinato de Cifenlina; Fosfato de Clofilium; Disobutamida; Disopiramida; Fosfato de Disopiramida; Dofetilida; Drobulina; Acetato de Edifolona; Tosilato de Emilium; Cloridreto de Encainida; Acetato de Flecainida; Fumarato de Ibutilida; Cloridreto de Indecainida; Fumarato de Ipazilida; Cloridreto de Lorajmina; Cloridreto de Lorcainida; Sulfato de Meobentina; Cloridreto de Mexiletina; Modecainida; Moricizina; Oxiramida; Cloridreto de Pirmenol; Pirolazamida; Cloreto de Pranolium; Cloridreto de Procainamida; Cloridreto de Propafenona; Pirinolina; Brometo de Quindonium; Gluconato de Quinidina; Sulfato de Quinidina; Cloridreto de Recainam; Tosilato de Recainam; Cloridreto de Risotilida; Cloridreto de Ropitoina; Cloridreto de Sematilida; Machosato de Suricainida; Tocainida; Cloridreto de Tocainida; Transcainida.Cardiotônico: Actodigin; Amrinona; Bemoradan; Butopamina; Carbazeran; Succinato de Carsatrin; Deslanosida; Digitalis; Digitoxin; Digoxin; Dobutamina; Cloridreto de Dobutamina; Lactobionato de Dobutamina; Tartarato de Dobutamina; Enoximona; Cloridreto de Imazodan; Indolidan; Cloridreto de Isomazol; Lactobionato de Levdobutamina; Sulfato de Lixazinona; Medorinona; Milrinona; Cloridreto de Pelrinona; Pimobendan; Piroximona; Prinoxodan; Proscilaridin; Quazinona; Cloridreto de Tazolol; Vesnarinona.

[307] Agente Cardiovascular: Dopexamina; Cloridreto de Dopexamina.

[308] Colerético: ácido Desidrocólico; Fencibutirol; Himecromono; Piprozolina; Sincalida; Tocanfila.

[309] Colinárgico: Aceclidina; Cloreto de Betanecol; Carbacol; Brometo de Demecarium; Dexpantenol; Iodeto de Ecotiofato; Isoflurofato; Cloreto de Metacolina; Brometo de Neostigmina; Metilsulfato de Neostigmina; Fisostigmina; Salicilato de Fisostigmina; Sulfato de Fisostigmina; Pilocarpina; Cloridreto de Pilocarpina; Nitrato de Pilocarpina; Brometo de Piridostigmina.

[310] Agonista colinárgico: Xanomelina; Tartarato de Xanomelina.

[311] Desativador de Colinasterase: Cloreto de Obidoxima; Cloreto de Pralidoxima; Iodeto de Pralidoxima; Mesilato de Pralidoxim.

[312] Coccidiostático: Arprinocid; Narasin; Semduramicina; Semduramicina Sódica.

[313] Adjuvante de cognição: Mesilatos Ergoloid; Piracetam; Cloridreto de Pramiracetam; Sulfato de Pramiracetam; Cloridreto de Tacrina.

[314] Intensificador de cognição: Cloridreto de Besipirdina;Linopirdina; Sibopirdina.

[315] Agonista receptor de Dopamina: cabergolina (Dostinex)

[316] Hormônio: Dietilstilbestrol; Progesterona; 17-hidroxi progesterona; Medroxiprogesterona; Norgestrel; Noretinodrel; Estradiol; Megestrol (Megace); Noretindrona; Levonorgestrel; Etindiol; Etinil estradiol; Mestranol; Estrona; Equilin; 17-alfa-diidroequilin; equilenin; 17-alfa- diidroequilenin; 17-alfa-estradiol; 17-beta-estradiol; Leuprolida (lupron); Glucagon; Testolactona; Clomifeno; Han memopausal gonadotropinas; gonatropina coriônico humana; Urofolitropina; Bromocriptina; Gonadorelina; hormônio de liberação do hormônio luteinizante e análogos; Gonadotropinas; Danazol; Testosterona; Desidroepiandrosterona; erostenediona; Diidroestosterona; Relaxin; Oxitocin; Vasopressin; Foliculostatin; proteína reguladora de folículo; Gonadoctrininas; inibidor de maturação de Oócito; fator de desenvolvimento de insulina; hormônio de estimulação do folículo; hormônio luteinizante; Tamoxifen; Triftutato ovino Corticorelina; Cosintropina; Metogest; Pituitário, Posterior; Acetato de Seractida; Somalapor; Somatrem; Somatropin; Somenopor; Somidobove.

[317] Adjuvante de memória: Cloridreto de Dimoxamina; Ribaminol.

[318] Intensificador de desempenho mental: Aniracetam.

[319] Regulador de humor: Fengabina.

[320] Neuroléptico: Fumarato de Duoperona; Risperidona.

[321] Neuroprotetor: Machosato de Dizocilpina.

[322] Psicotrópico: Minaprina.

[323] Relaxante: Cloridreto de Adifenina; Cloreto de Alcuronium; Aminofilina; Azumoleno de Sódio; Baclofeno; Cloridreto de Benzoctamina; Carisoprodol; Carbamato de Clorfenosin; Clorzoxazona; Cinflumida; Cinamedrina; Clodanoleno; Cloridreto de Ciclobenzaprina; Dantroleno; Dantroleno de Sódio; Fenalanida; Cloridreto de Feniripol; Cloridreto de Fetoxilato; Cloridreto de Flavoxato; Fletazepam; Flumetramida; Cloridreto de Flurazepam; Brometo de Hexafluorenium; Cloridreto de Isomilamina; Lorbamato; Cloridreto de Mebeverina; Cloridreto de Mesuprina; Metaxalona; Metocarbamol; Cloridreto de Metixeno; Malato de Nafomina; Machosato de Nelezaprina; Cloridreto de Papaverina; Cloridreto de Pipoxolan; Quinctolato; Ritodrina; Cloridreto de Ritodrina; Rolodina; Glicinato de sódio Teofilina; Cloridreto de Tifenamila; Xilobam.

[324] Sedativo hipnótico: Alobarbital; Alonimid; Alprazolam; Amobarbital de Sódio; Bentazepam; Brotizolam; Butabarbital; Butabarbital de Sódio; Butalbital; Capurida; Carbocloral; Cloral Betaína; Hidrato Cloral; Cloridreto Clordiazepóxido; Cloridreto de Cloperidona; Cloretato; Ciprazepam; Cloridreto de Dexclamol; Diazepam; Dicloralfenazona; Estazolam; Etclorvinol; Etomidato; Fenobam; Flunitrazepam; Fosazepam; Glutetimida; Halazepam; Lormetazepam; Mecloqualona; Meprobamato; Metaqualona; Midaflur; Paraldeído; Pentobarbital; Pentobarbital de Sódio; Perlapina; Prazepam; Quazepam; Reclazepam; Roletamida; Secobarbital; Secobarbital de Sódio; Suproclona; Talidomida; Tracazolato; Machosato de Trepipam; Triazolam; Tricetamida; Triclofós de Sódio; Trimetozina; Uldazepam; Zaleplon; Cloridreto de Zolazepam; Tartarato de Zolpidem.

[325] Antagonista de Serotonina: Tartarato de Altanserina; Amesergida; Quetanserina; Ritanserina.

[326] Inibidor de Serotonina: Cloridreto de Cinanserina; Fenclonina; Mesilato de Fonazina; Tosilato de Xilamidina.

[327] Receptor de antagonista de serotonina: Cloridreto de Tropanserina.

[328] Estimulante: ácido Anfonélico; Sulfato de Anfetamina; Sulfato de Ampizina; Cloridreto de Arbutamina; Azabon; Cafeína; Ceruletida; Ceruletide Dietilamina; Cisaprida; Fumarato de Dazoprida; Dextroanfetamina; Sulfato de Dextroanfetamina; Cloridreto de Difluanina; Cloridreto de Dimeflina; Cloridreto de Doxapram; Acetato de Etriptamina; Etamivan; Cloridreto de Fenetilina; Cloridreto de Flubanilato; Flurotila; Fosfato de Histamina; Cloridreto de Indrilina; Mefexamida; Cloridreto de Metanfetamina; Cloridreto de Metilfenidato; Pemolina; Cloridreto de Pirovalerona; Xamoterol; Fumarato de Xamoterol.

[329] Sinergista: Cloridreto de Proadifeno

[330] Hormônio de tireóide: Levotiroxina de Sódio; Liotironina de Sódio; Liotrix.

[331] Inibidor de tireóide: Metimazol; Propitiouracila.

[332] Tiromimético: Cloridreto de Tiromedan.

[333] Agentes de isquemia cerebral: Cloridreto de Dextrorfano.

[334] Vasoconstritor: Angiotensin Amida; Felipressin; Metisergida; Machosato de Metisergide.

[335] Vasodilatador: Alprostadil; Cloridreto de Azaclorzina; Sulfato de Bametan; Cloridreto de Bepridila; Buterizina; Citrato de Cetiedila; Cloridreto de Cromonar; Clonitrato; Cloridreto de Diltiazem; Dipiridamol; Droprenilamina; Tetranitrato de Eritritila; Felodipina; Cloridreto de Flunarizina; Fostedil; Hexobendina; Niacinato de Inositol; Cloridreto de Iproxamina; Dinitrato de Isosorbida; Mononitrato de Isosorbida; Cloridreto de Isoxsuprina; Lidoflazina; Mefenidila; Fumarato de Mefenidila; Dicloridreto de Mibefradila; Cloridreto de Mioflazina; Mixidina; Oxalato de Nafronila; Cloridreto de Nicardipina; Nicergolina; Nicorandil; álcool nicotinílico; Nifedipina; Nimodipina; Nisoldipina; Oxfenicina; Cloridreto de Oxprenolol; Tetranitrato de Pentaeritritol; Pentoxifilina; Pentrinitrol; Machosato de Perexilina; Pindolol; Pirsidomina; Prenilamina; Nitrato de Propatila; Suloctidila; Cloridreto de Terodilina; Cloridreto de Tipropidila; Cloridreto de Tolazolina; Niacinato de Xantinol.

[336] Ensaios e métodos para os compostos testados da invenção são descritos neste ou são conhecidos na técnica. Por exemplo, ver Lippa et al., Publicação da Patente U.S. N°. 2006/0173-64, publicado em 3 de Agosto de 2006.

[337] A invenção ainda abrange o tratamento e prevenção da obesidade, isto é, para realizar a perda de peso e prevenir o ganho de peso. A obesidade é um distúrbio caracterizado pelo acúmulo do excesso de gordura no corpo. A obesidade foi reconhecida como uma das causas principais da doença e está desenvolvendo-se como um problema global. Os exemplos aumentados das complicações tal como hipertensão, diabete melito não dependente de insulina, arterioesclerose, dislipidemia, certas formas de câncer, apnéia do sono e osteoartrite foram relacionados aos exemplos aumentados de obesidade na população geral. Em um aspecto, a invenção abrange a administração a um indivíduo em necessidade deste uma terapia de combinação para induzir a perda de peso. Por exemplo, os indivíduos tendo um BMI maior do que cerca de 25 (25,0 a 29,9 é considerado sobrepeso) são identificados para o tratamento. Em um aspecto, os indivíduos tem um BMI maior do que 30 (30 e acima é considerado obeso). Em outro aspecto, um indivíduo pode ser alvejado para o tratamento para prevenir o ganho de peso. Em uma forma de realização, um indivíduo é instruído a tomar pelo menos um composto da invenção pelo menos uma vez diariamente e pelo menos um segundo composto da invenção pelo menos uma vez diariamente. O composto pode ser na forma de, por exemplo, um tablete, um losango, um líquido, etc. Em um aspecto, um terceiro composto é também tomado diariamente. Em uma forma de realização, os compostos podem ser tomados mais do que uma vez diariamente. Em uma outra forma de realização, os compostos são tomados menos do que uma vez diariamente. As dosagens podem ser determinadas com base em que é conhecido na técnica ou que é determinado a ser melhor para um indivíduo daquela idade, sexo, saúde, peso, etc. Os compostos úteis para o tratamento da obesidade de acordo com os métodos da invenção, incluem, mas não são limitados a, topiramato, naltrexona e ondansetron. Ver Weber (Publicação da Patente U.S. N°. 20070275970) e McElroy (Patente U.S. N°. 6.323.236) para a informação adicional e técnicas para a administração de medicamentos úteis para o tratamento da obesidade, distúrbios aditivos e distúrbios de controle de impulso e para a determinação dos esquemas de dosagem.

[338] Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir de bases orgânicas e inorgânicas. Os sais derivados de bases inorgânicas, incluem por meio do exemplo apenas, sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio e magnésio. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não são limitados a, sais de aminas primárias, secundárias, terciárias, tal como alquil aminas, dialquil aminas, trialquil aminas, aminas subtituída por alquila, aminas di(substituídas por alquila), aminas tri(substituídas por alquila), alquenil aminas, dialquenil aminas, trialquenil aminas, aminas de substituída por alquenila, aminas di(substituída por alquenila), aminas tri(substituída por alquenila), cicloalquil aminas, di(cicloalquil) aminas, tri(cicloalquil) aminas, aminas substituída por cicloalquila, aminas disubstituídas por cicloalquila, aminas trisubstituídas por cicloalquila, cicloalquenil aminas, di(cicloalquenil) aminas, tri(cicloalquenil) aminas, aminas substituída por cicloalquenila, aminas disubstituídas por cicloalquenila, aminas trisubstituídas por cicloalquenila, aril aminas, diaril aminas, triaril aminas, heteroaril aminas, dieteroaril aminas, trieteroaril aminas, aminas heterocílicas, diaminas heterocílicas, triaminas heterocílicas, di- e tri-aminas misturadas onde pelo menos dois dos substituintes na amina são diferentes e selecionados do grupo que consiste de alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenil substituída, arila, heteroarila, heterocíclico e outros. Atambém incluído são as aminas onde os dois ou três substituintes, juntos com o nitrogênio de amino, formam um grupo de heteroarila ou heterocíclico. Exemplos de aminas adequadas incluem, por meio do exemplo apenas, isopropilamina, trimetil amina, dietil amina, tri(iso- propil) amina, tri(n-propil) amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, Lisina, Arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina e outros. Também deve ser entendido que outros derivados do ácido carboxílico será útil na prática desta invenção, por exemplo, amidas do ácido carboxílico, incluindo carboxamidas, carboxamidas alquil inferior, carboxamidas de dialquila e outros.

[339] Os sais de adição do ácido farmaceuticamente aceitável podem ser preparados a partir de ácidos orgânicos e inorgânicos. Os sais derivados de ácidos inorgânicos incluem ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e outros. Os sais derivados dos ácidos orgânicos incluem ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malônico, ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluene-sulfônico, ácido salicílico e outros.

Intervenção Psicosocial e Administração

[340] Os tratamentos de combinação de medicamento da presente invenção ainda pode ser suplementado pelo fornecimento aos indivíduos a uma forma de intervenção psicossocial e/ou administração, tal como Tratamento de Intensificação da Submissão Comportamental Breve (BBCET). BBCET, um resumo com marcas manuais padronizadas (isto é, liberada em cerca de 15 minutos), procedimento de intensificação de aderência psicossocial, enfatiza que a submissão ao medicamento é crucial para mudar o comportamento do consumo de bebida dos participantes (Johnson et al., Brief Behavioral Compliance Enhancement Treatment (BBCET) manual. In: Johnson BA, Ruiz P, Galanter M, eds. Handbook of clinical alcoholism treatment. Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins; 2003, 282-301). As breves intervenções (Edwards et al., J. Stud. Alcohol. 1977, 38:1004-1031) tal como BBCET, foram mostrados benéficos no tratamento de dependência de álcool. BBCET foi modelado na condição de administração clínica no National Institute of Mental Health collaborative depression trial, que foi usado como um adjunto a condição de medicamento para aquele estudo (Fawcett et al. Psychopharmacol Bull. 1987, 23:309-324). BBCET foi usado sucessivamente como a plataforma do tratamento psicossocial nos processos de eficácia de local simples e locais múltiplos de topiramato para o tratamento da dependência de álcool (Johnson et al., Lancet. 2003, 361:1677-1685; Johnson et al., JAMA, 2007, 298:1641-1651). É liberado pelas clínicos treinados, incluindo práticos enfermeiros e outros não especialistas. Uniformidade e consistência da liberação BBCET são garantidas pelo treinamento e supervisão contínuos. BBCET é o material protegido pelo registro de propriedade autoral. (Johnson et al., Brief Behavioral Compliance Enhancement Treatment (BBCET) manual. In: Johnson BA, Ruiz P, Galanter M, eds. Handbook of clinical alcoholism treatment. Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins; 2003, 282-301).

[341] A presente invenção ainda abrange o uso de regimes de administração psicossocial outros do que BBCET, incluindo, mas não limitado a, Terapia de Habilidades de Imitação Comportamental Cognitiva (CBT) (Project MATCH Research Group. Matching Alcoholism Treatments to Client Heterogeneity: Project MATCH posttreatment drinking outcomes. J Stud Alcohol. 1997;58:7-29), Terapia de Intensificação Motivacional (MET) (Project MATCH Research Group. Matching Alcoholism Treatments to Client Heterogeneity: Project MATCH posttreatment drinking outcomes. J. Stud. Alcohol. 1997, 58:7-29), Terapia de Facilitação de Doze Etapas (TSF) (Project MATCH Research Group. Matching Alcoholism Treatments to Client Heterogeneity: Project MATCH posttreatment drinking outcomes. J. Stud. Alcohol. 1997, 58:7-29), Intervenção Comportamental Combinada (CBI), (Anton et al., JAMA, 2006, 295:2003-2017) Controle Médico (MM) (Anton et al., JAMA, 2006, 295:2003-2017), ou o modelo Biopsicossocial, Relato, Empatia, Necessidades, Recomendação Direta, e Estimativa (BRENDA) (Garbutt et al., JAMA, 2005, 293:1617-1625). A presente invenção ainda abrange o uso de intervenções alternativas tal como hipnose ou acupuntura para auxiliar no tratamento de uma doença ou distúrbio toximanógenos.

[342] O programa de controle psicossocial pode ser usado antes, durante ou após o tratamento do indivíduo com a terapia de medicamento de combinação da invenção.

[343] Uma pessoa com habilidade comum na técnica reconhecerá que os procedimentos de administração psicossocial, bem como intervenções alternativas tal como hipnose ou acupuntura, também pode ser usado em conjunção com a terapia de medicamento de combinação para tratar os distúrbios relacionados com o vício e impulso outro do que as doenças e distúrbios relacionados com álcool.

[344] A presente invenção ainda abrange o uso de farmacoterapia de combinação e intervenção de comportamento (psicossocial) ou treinamento para tratar outros vícios e/ou distúrbios de controle de impulso.

[345] Por exemplo, o distúrbio de alimentação por consume excessivo de álcool (BED) é caracterizado pelos períodos distintos do distúrbio de alimentação por consumo excessivo de bebida durante o qual grandes quantidades de alimento são consumidos em um período distinto de tempo e um sentido de controle no distúrbio é ausente. As pessoas com bulimia nervosa foram relacionadas por ter as anomalias eletroencefalográfica e para apresentar o distúrbio de alimentação reduzido por consumo excessivo de bebida em resposta a fenitoina de medicamento epilético. Além disso, os ensaios controlados em indivíduos com epilepsia, topiramato foi associado com a supressão do apetite e perda de peso não relacionada ao distúrbio de alimentação por consumo excessivo de bebida. Ondansetron foi mostrado reduzir o distúrbio de alimentação por consumo excessivo de bebida.

[346] O BED é uma subsérie de uma grande classificação dos distúrbios mentais amplamente definido como distúrbios de controle de impulso (ICDs) caracterizado pelos compartimentos prejudiciais realizados em resposta aos impulsos irresistível. Foi sugerido que ICDs podem ser liberados ao distúrbio compulsivo obsessivo ou similarmente, pode ser na forma de distúrbios compulsivos obsessivos. Foi hipotetizado que os ICDs podem ser relacionados ao distúrbio de humor ou podem ser nas formas de distúrbio do espectro emocional, uma família hipotetizada de distúrbios que divide pelo menos uma anormalidade fisiológica comum com maior depressão. No manual estatístico e diagnóstico de distúrbios mentais (DSM- IV), a característica essencial de um ICD é a falha de resistir a um impulso, condução ou tentação para realizar uma ação que é prejudicial à pessoa ou a outros. Para mais ICDs, as sensações individuais a um aumento do sentido de tensão ou excitação antes de comprometer a ação e então experiências de prazer, gratificação ou liberação de tempo de comprometer a ação. Após a ação ser realizada, este podem ou não podem sentir ou culpar. Os ICDs são listados em uma categoria residual, os ICDs não em outras partes classificados, que incluem o distúrbio explosivo intermitente (IED), cleptomania, jogo patológico, piromania, tricotilomania e ICDs não especificado de outra maneira (NOS). Exemplos de ICDs NOS são compras compulsivas, auto mutilação repetitiva, vícios sexuais não parafílicos, morder unhas grave, roer pele compulsivamente, distúrbios de personalidade com características impulsivas, distúrbio de hiperatividade/déficit de atenção, distúrbios de alimentação caracterizado pelo distúrbio de alimentação por consumo excessivo de bebida e distúrbios de uso de substâncias.

[347] Muitos medicamentos podem causar vícios psicológicos/físicos. Aqueles medicamentos mais conhecidos incluem opiatos, tal como heroína, ópio e morfina; simpatomiméticos, incluindo cocaína e anfetaminas; sedativo-hipnóticos, incluindo álcool, benzodiazepinas e barbituratos; e nicotina, que tem os efeitos similares ao opióides e simpatomiméticos. O vício de medicamento é caracterizado por uma ânsia ou compulsão para tomar o medicamento e uma incapacidade de limitar sua entrada. Adicionalmente, a dependência de medicamento é associada com a tolerância, a perda do efeito do medicamento seguindo a administração repetida e remoção, a aparência dos sintomas de comportamento e físico quanto o medicamento não é consumido. A sensibilização ocorre se a administração repetida de um medicamento leva a uma resposta aumentada a cada dosagem. A tolerância, sensibilização e remoção são fenômenos que evidenciam uma mudança no sistema nervoso central resultando do uso contínuo do medicamento. Esta mudança motiva o indivíduo viciado a continuar o consumo de medicamento apesar de sérias conseqüências profissionais, legais e/ou sociais.

[348] Os distúrbios de déficit de atenção incluem, mas não são limitados a, distúrbio de hiperatividade/déficit de atenção, Tipo predominantemente desatento; Distúrbio de hiperatividade/déficit de atenção, tipo impulsivo predominantemente por hiperatividade; Distúrbio de hiperatividade/déficit de atenção, tipo combinado; Distúrbio de hiperatividade/déficit de atenção não especificado de outra maneira (NOS); distúrbio de conduta; distúrbio desafiador oposicional; e distúrbio de comportamento rompente não especificado de outra maneira (NOS).

[349] Distúrbio depressivo inclui, mas não são limitados a, Distúrbio depressivo maior, recorrente; distúrbio distímico; Distúrbio depressivo não especificado de outra maneira (NOS); e Distúrbio depressivo maior, episódio simples.

[350] O mal de Parkinson inclui, mas não é limitado a, parkinsonismo induzido neuroléptico.

[351] Os distúrbios do vício incluem, mas não são limitados a, distúrbios de alimentação, distúrbios de controle de impulso, distúrbio relacionado com álcool, distúrbios relacionados com nicotina, distúrbios relacionados com anfetamina, distúrbios relacionados com maconha, distúrbios relacionados com cocaína, jogo, distúrbios sexuais, distúrbios do uso de alucinógenos, distúrbios relacionados com inalantes e distúrbios relacionados com opióide, todos de que são ainda subclassificados como listado abaixo.

[352] Distúrbios de alimentação incluem, mas não são limitados a, Bulimia Nervosa, tipo não purificação; Bulimia Nervosa, tipo purificação; e distúrbio alimentar não especificado de outra maneira (NOS).

[353] Distúrbios de controle de impulso incluem, mas não são limitados a, distúrbio explosivo intermitente, cleptomania, Piromania, jogo patológico, Tricotilomania e distúrbio de controle impulsivo não especificado de outra maneira (NOS).

[354] Distúrbios relacionados com nicotina incluem, mas não são limitados a, dependência de nicotina, remoção de nicotina e distúrbio relacionado à nicotina não especificado de outra maneira (NOS).

[355] Distúrbios relacionados com anfetamina incluem, mas não são limitados a, dependência de anfetamina, abuso de anfetamina, intoxicação por anfetamina, remoção de anfetamina, delírio de intoxicação por anfetamina, distúrbio psicótico induzido por anfetamina com desilusões, distúrbios psicóticos induzidos por anfetamina com alucinações, distúrbio de humor induzido por anfetamina, distúrbio de ansiedade induzido por anfetamina, disfunção sexual induzida por anfetamina, distúrbio do sono induzido por anfetamina, distúrbio relacionado por anfetamina não especificado de outra maneira (NOS), intoxicação por anfetamina e remoção de anfetamina.

[356] Distúrbios relacionados com maconha incluem, mas não são limitados a, dependência de maconha; abuso de maconha; intoxicação de maconha; delírio de intoxicação por maconha; distúrbio psicótico induzido por maconha, com desilusões; distúrbio psicótico induzido por maconha com alucinações; distúrbio de ansiedade induzida por maconha; distúrbio relacionado à maconha não especificado de outra maneira (NOS); e intoxicação por maconha.

[357] Distúrbios relacionados com cocaína incluem, mas não são limitados a, dependência e cocaína, abuso de cocaína, intoxicação por cocaína, remoção de cocaína, delírio de intoxicação por cocaína, distúrbio psicótico induzido por cocaína com desilusões, distúrbios psicóticos induzidos por cocaína com alucinações, Distúrbio do humor induzido por cocaína, distúrbio de ansiedade induzida por cocaína, disfunção sexual induzida por cocaína, distúrbio do sono induzido por cocaína, distúrbio relacionado a cocaína não especificado de outra maneira (NOS), intoxicação por cocaína e remoção de cocaína.

[358] Os distúrbios do uso alucinógeno incluem, mas não são limitados a, dependência de alucinógeno, abuso de alucinógeno, intoxicação por alucinógeno, remoção de alucinógeno, delírio de intoxicação por alucinógeno, distúrbio psicótico induzido por alucinógeno com desilusões, distúrbio psicótico induzido por alucinógeno com alucinações, distúrbio de humor induzido por alucinógeno, distúrbio de ansiedade induzido por alucinógeno, disfunção sexual induzido por alucinógeno, distúrbio do sono induzido por alucinógeno, distúrbio relacionado por alucinógeno não especificado de outra maneira (NOS), intoxicação por alucinógeno e distúrbio de percepção que persistentes do alucinógeno (memória repentina de um fato do passado).

[359] Distúrbios relacionados com inalantes incluem, mas não são limitados a, dependência de inalante; abuso de inalante; intoxicação de inalante; delírio de intoxicação de inalante; distúrbio psicótico induzido por inalante, com desilusões; distúrbio psicótico induzido por inalante com alucinações; distúrbio de ansiedade induzida por inalante; distúrbio relacionado ao inalado não especificado de outra maneira (NOS); e intoxicação de inalante.

[360] Distúrbios relacionados com opióide incluem, mas não são limitados a, dependência de opióide, abuso de opióide, intoxicação de opióide, delírio de intoxicação de opióide, distúrbio psicótico induzido por opióide, com desilusões, distúrbio psicótico induzido por opióide com alucinações, distúrbio de ansiedade induzido por opióide, distúrbio relacionado por opióide não especificado de outra maneira (NOS), intoxicação opióide e remoção opióide.

[361] Distúrbios de tique incluem, mas não são limitados a, distúrbio de Tourette, distúrbio de tique vocal ou motor crônico, distúrbio de tique transitório, distúrbio de tique não especificado de outra maneira (NOS), gagueira, distúrbio autístico e distúrbio de somatização.

[362] A presente invenção ainda abrange o tratamento de pelo menos duas doenças ou distúrbios de vícios ou distúrbios de controle de impulso simultaneamente. Por exemplo, a presente invenção fornece para o tratamento de distúrbios relacionados ao álcool simultâneos e controle de peso (ver Exemplos).

[363] A presente invenção também abrange o uso dos compostos e terapias de combinação da invenção em circunstâncias onde o tratamento obrigatório pode ser aplicável. Por exemplo, uma área pode requerer que um indivíduo a ser tratado ou leva parte em um programa de tratamento usando os compostos ou terapias de combinação da invenção como parte de uma terapia obrigatória relacionada ao abuso de álcool, consumo de bebida excessivo, uso de medicamento, etc. Mais particularmente, a invenção abrange os usos forenses onde uma área exige de um indivíduo cujo foi sentenciado a conduzir sob a influência a ser submetido aos métodos da invenção como parte de uma condição de fiança, liberdade condicional, tratamento, etc.

[364] A invenção também abrange o uso das composições farmacêuticas que compreendem os compostos da invenção para praticar os métodos da invenção, as composições que compreendem pelo menos um composto apropriado e um carreador farmaceuticamente aceitável.

[365] Outros métodos úteis para a prática da invenção podem ser observados, por exemplo, em Publicação da Patente U.S. N°. 2006/0173064 (Lippa et al.), Patente U.S. N°. 6.323.236 (McElroy), Publicação da Patente U.S. N°. 2007/0275970, Pedido PCT PCT/US/2008/052628 (Johnson et al.) depositado em 31 de Janeiro de 2008 e Pedido PCT PCT/US/2007/088100 (Johnson e Tiouririne), depositado em 19 de Dezembro de 2007.

[366] Em uma forma de realização, uma composição da invenção pode compreender um composto da invenção. Em uma outra forma de realização, uma composição da invenção pode compreender mais do que um composto da invenção. Em uma forma de realização, medicamentos ou compostos adicionais úteis para o tratamento de outros distúrbios podem ser parte da composição. Em uma forma de realização, uma composição que compreende apenas um composto da invenção pode ser administrada no mesmo tempo como uma outra composição que compreende pelo menos um outro composto da invenção. Em uma forma de realização, as composições diferentes podem ser administradas em períodos diferentes de um outro. Quando uma composição da invenção compreende apenas um composto da invenção, uma composição adicional que compreende pelo menos um composto adicional também pode ser usado.

[367] As composições farmacêuticas úteis para a prática da invenção podem ser, por exemplo, administrada para liberar uma dosagem entre 1mg/kg/dia e 100mg/kg/dia.

[368] As composições farmacêuticas que são úteis nos métodos da invenção podem ser administradas, por exemplo, sistemicamente nas formulações sólidas orais, ou como formulações oftálmicas, supositórios, aerossol, tópicas ou similares. Além disso, os compostos apropriados, tais composições farmacêuticas podem conter os carreadores farmaceuticamente aceitáveis e outros ingredientes conhecidos para intensificar e facilitar a administração do medicamento. Outras formulações possíveis, tal como nanopartículas, lipossomos, eritrócitos examinados e sistemas com base imunológica também podem ser usados para administrar a um compostos apropriado, ou um análogo, modificação, ou derivado deste de acordo com os métodos da invenção.

[369] Os compostos que são idênticos usando qualquer um dos métodos descritos neste podem ser formulados e administrados a um indivíduo para o tratamento de doenças divulgadas neste. Uma pessoa com habilitadade comum na técnica reconhecerá que estes métodos serão úteis para outras doenças, distúrbios e condições também.

[370] Uma “pró-droga” refere-se a um agente que é convencional no medicamento precursor in vivo. As pró-drogas são frequentemente úteis por causa, em algumas situações, estes podem ser facilmente administrados do que o medicamento precursor. Estes podem, por exemplos, ser biodisponível pela administração oral considerando não ser precursor. A pró-droga também pode ter a solubilidade melhorada nas composições farmacêuticas no medicamento precursor, ou pode demonstrar a palatabilidade aumentada ou mais facilmente para formular. Um exemplo, sem limitação, de uma pró- droga deve ser um composto da presente invenção que é administrado como um éter (a “pró-droga”) para facilitar a transmissão cruzada a uma membrana celular onde a solubilidade da água é nociva à mobilidade mas que então é metabolicamente hidrolisado ao ácido carboxílico, a entidade ativa, uma vez dentro da célula onde a solubilidade de água é benéfica. Um exemplo adicional de uma pró-droga deve ser um peptídeo curto (poliaminoácido) ligado a um grupo ácido onde o peptídeo é metabolizado para fornecer a porção ativa.

[371] A invenção abrange a preparação e uso das composições farmacêuticas que compreendem um composto útil para o tratamento de doenças divulgadas neste como um ingrediente ativo. Uma tal composição farmacêutica pode consistir do ingrediente ativo sozinho, em uma forma adequada para a administração a um indivíduo, ou a composição farmacêutica pode compreender o ingrediente ativo e um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, um ou mais ingredientes adicionais, ou algumas combinações destes. O ingrediente ativo pode estar presente na composição farmacêutica na forma de um éster ou sal fisiologicamente aceitável, tal como em combinação com um cátion ou ânion fisiologicamente aceitável, como é bem conhecido na técnica.

[372] As formulações das composições farmacêuticas descritas neste podem ser preparadas por qualquer um dos métodos conhecidos ou em seguida desenvolvidos na técnica de farmacologia. Em geral, tais métodos preparatórios incluem a etapa de criação do ingrediente ativo em associação com um carreador ou um ou mais outros ingredientes auxiliares e então, se necessário ou desejável, formando ou embalando o produto em uma unidade de dosagem simples ou múltipla.

[373] Embora as descrições das composições farmacêuticas fornecidas neste são principalmente direcionadas as composições farmacêuticas que são adequadas para a administração ética aos humanos, será entendido pelo técnico habilitado que tais composições são geralmente adequadas para a administração de um animal de todas as espécies. A modificação das composições farmacêuticas adequada para a administração aos humanos a fim de render as composições adequadas para a administração de vários animais é bem entendida e o farmacologista veterinário habilitado pode projetar e realizar tal modificação com a técnica meramente comum, se qualquer, experimentação. Os indivíduos cuja administração das composições farmacêuticas da invenção é considerada incluem, mas não são limitados a, humanos e outros primatas, mamíferos incluindo mamíferos comercialmente relevantes tal como gado, porcos, cavalos, ovelhas, gatos e cachorros e pássaros incluindo pássaros comercialmente relevantes tal como galinhas, patos, gansos e perus.

[374] Um tipo de administração abrangida pelos métodos da invenção é administração parenteral, que inclui, mas não é limitado a, administração de uma composição farmacêutica pela injeção da composição, pela aplicação da composição através de uma incisão cirúrgica, pela aplicação da composição através de uma ferida não cirúrgica que penetra o tecido e outros. Em particular, a administração parenteral é considerada por incluir, mas não é limitado a, injeção subcutânea, intraperitoneal, intramuscular e intrasternal e técnicas de infusão dialítica de rim.

[375] As composições farmacêuticas que são úteis nos métodos da invenção podem ser preparadas, embaladas, ou vendidas nas formulações adequadas pela via de administração oral, retal, vaginal, parenteral, tópica, pulmonar, intranasal, inalação, bucal, oftálmica, intratecal ou outras. Outras formulações consideradas incluem nanopartículas projetadas, preparações lipossômicas, eritrócitos examinados contendo o ingrediente ativo e formulações imunologicamente baseadas.

[376] A composição farmacêutica da invenção pode ser preparada, embalada, ou vendida no volume, como uma dosagem unitária simples, ou como uma pluralidade de dosagens unitárias simples. Como usado neste, uma “dosagem unitária” é uma quantidade discreta da composição farmacêutica que compreende uma quantidade pré-determinada do ingrediente ativo. A quantidade do ingrediente ativo é geralmente igual à dosagem do ingrediente ativo que deve ser administrado a um indivíduo, ou uma fração conveniente de uma tal dosagem tal como, por exemplo, uma metade ou um terço de uma tal dosagem.

[377] As quantidades relativas do ingrediente ativo, o carreador farmaceuticamente aceitável e quaisquer ingredientes adicionais na composição farmacêutica da invenção variará, dependendo da identidade, tamanho e condição do indivíduo tratado e ainda dependente da via pelo qual a composição será administrada. Por meio do exemplo, a composição pode compreender entre 0,1% e 100% do ingrediente ativo (p/p).

[378] Além disso ao ingrediente ativo, a composição farmacêutica da invenção ainda pode compreender um ou mais agentes ativos farmaceuticamente adicionais. Os agentes adicionais particularmente considerados incluem anti-eméticos e descontaminantes tal como descontaminantes de cianeto e cianato.

[379] As formulações de liberação controladas ou sustentadas de uma composição farmacêutica da invenção podem ser feitas usando a tecnologia convencional.

[380] Uma formulação de uma composição farmacêutica da invenção adequada para a administração oral pode ser preparada, embalada, ou vendida na forma de uma unidade de dosagem sólida discreta incluindo, mas não limitado a, um tablete, uma cápsula macia ou dura, um selo, uma pastilha, ou um losango, cada um contendo uma quantidade pré-determinada do ingrediente ativo. Outras formulações adequadas para a administração oral incluem, mas não são limitados a, uma formulação granular ou em forma de pó, uma suspensão oleosa ou aquosa, uma solução aquosa ou oleosa, ou uma emulsão.

[381] Como usado neste, um líquido “oleoso” é um que compreende uma molécula líquida contendo carbono e que exibe uma característica polar menor do que água.

[382] Um tablete que compreende o ingrediente ativo pode, por exemplo, ser feito pela compressão ou moldagem do ingrediente ativo, opcionalmente com um ou mais ingredientes adicionais. Os tabletes comprimidos podem ser preparados pela compressão, em um dispositivo adequado, o ingrediente ativo em uma forma de corrente livre tal como uma preparação granular ou em pó, opcionalmente misturado com um ou mais de um ligador, um lubrificante, um excipiente, um agente ativo de superfície e um agente de dispersão. Os tabletes modelados podem ser feitos pela moldagem, em um dispositivo adequado, uma mistura do ingrediente ativo, um carreador farmaceuticamente aceitável e pelo menos líquido suficiente para umedecer a mistura. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis usados na fabricação de tabletes incluem, mas não são limitados a, diluentes inertes, agentes de granulação e desintegrantes, agentes de ligação e agentes de lubrificação. Os agentes de dispersão conhecidos incluem, mas não são limitados a, glicolato de amido de sódio e amido de batata. Os agentes ativos de superfície conhecida incluem, mas não são limitados a, lauril sulfato de sódio. Os diluentes conhecidos incluem, mas não são limitados a, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, celulose microcristalina, fosfato de cálcio, fosfato de hidrogênio de cálcio e fosfato de sódio. Os agentes de granulação e desintegração conhecidos incluem, mas não são limitados a, amido de milho e ácido algínico. Os agentes de ligação conhecidos incluem, mas não são limitados a, gelatina, acácia, amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona e metilcelulose de hidroxipropila. Os agentes de lubrificação conhecidos incluem, mas não são limitados a, estearato de magnésio, ácido esteárico, sílica e talco.

[383] Os tabletes podem ser não revestidos ou podem ser revestidos usando os métodos conhecidos para atingir a desintegração de atraso no trato gastrointestinal de um indivíduo, desse modo fornecendo a liberação sustentada e absorção do ingrediente ativo. Por meio do exemplo, um material tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser usado para revestir os tabletes. Ainda por meio do exemplo, os tabletes podem ser revestidos usando os métodos descritos nas Patentes U.S. N°. 4.256.108; 4.160.452; e 4.265.874 para formar os tabletes de liberação osmoticamente liberados. Os tabletes ainda podem compreender um agente adoçante, um agente flavorizante, um agente de coloração, um conservante, ou algumas combinações destes a fim de fornecer a preparação farmaceuticamente palatável e distinto.

[384] As cápsulas duras que compreendem o ingrediente ativo podem ser feitas usando uma composição fisiologicamente degradável, tal como gelatina. Tais cápsulas duras compreendem o ingrediente ativo e ainda pode compreender os ingredientes adicionais incluindo, por exemplo, um diluente sólido inerte tal como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim.

[385] As cápsulas de gelatina macias que compreende o ingredient ativo podem ser feitas usando uma composição fisiologicamente degradável, tal como gelatina. Tais cápsulas macias compreendem o ingrediente ativo, que pode ser misturado com água ou um meio oleoso tal como óleo de amendoim, parafina líquida, ou óleo de oliva.

[386] Lactulose também pode ser usado como uma carga livremente desgastável e é útil quando os compostos da invenção são preparados na forma de cápsula.

[387] As formulações líquidas de uma composição farmacêutica da invenção que são adequadas para a administração oral podem ser preparadas, embaladas e vendidas na forma líquida ou na forma de um produto seco pretendido para a reconstituição com água ou outro veículo adequado antes do uso.

[388] As suspensões líquidas podem ser preparadas usando os métodos convencionais para atingir a suspensão do ingrediente ativo em um veículo aquoso ou oleoso. Os veículos aquosos incluem, por exemplo, água e solução salina isotônica. Os veículos oleosos incluem, por exemplo, óleo de amendoeira, ésteres oleosos, álcool etílico, óleos vegetais tal como amendoim, oliva, gergelim ou óleo de coco, óleo vegetais fracionados e óleos minerais tal como parafina líquida. As suspensões líquidas ainda podem compreender um ou mais ingredientes adicionais incluindo, mas não limitado a, agentes de suspensão, agentes de dispersão ou umectantes, agentes de emulsificação, demulcentes, conservantes, tampões, sais, agentes corantes, flavorizantes e agentes adoçantes. As suspensões oleosas ainda podem compreender um agente espessador. Os agentes de suspensão conhecidos incluem, mas não são limitados a, xarope de sorbitol, gorduras comestíveis hidrogenadas, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, tragacanto de goma, acácia de goma e derivados de celulose tal como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose. Os agentes de dispersão ou umectantes conhecidos incluem, mas não são limitados a, fosfatídeos de ocorrência natural tal como lecitina, produtos de condensação de um óxido de alquileno com um ácido graxo, com um álcool alifático de cadeia longa, com um éster parcial derivado de ácido graxo e um hexitol, ou com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um anidreto de hexitol (por exemplo, estearato de polioxietileno, heptadecaetilenooxicetanol, monooleato de polioxietileno sorbitol e monooleato de polioxietileno sorbitano, respectivamente). Os agentes emulsificantes conhecidos incluem, mas não são limitados a, lecitina e acácia. Os conservantes conhecidos incluem, mas não são limitados a, paraidroxibenzoatos de metila, etila, ou n-propila, ácido ascórbico e ácido sórbico. Os agentes adoçantes conhecidos incluem, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol, sacarose e sacarina. Os agentes espessantes conhecidos para as suspensões oleosas incluem, por exemplo, cera de abelha, parafina dura e álcool cetílico.

[389] Em um aspecto, uma preparação na forma de um xarope ou elixir ou para a administração na forma de gotas pode compreender os ingredientes ativos juntos com um adoçante, que é preferivelmente livre de calorias e que pode ainda incluir o metilparabeno ou propilparabeno como antisépticos, um flavorizante e uma cor adequada.

[390] As soluções líquidas do ingrediente ativo nos solvents aquosos ou oleosos podem ser preparadas substancialmente na mesma maneira como suspensões líquidas, a diferença primária sendo que o ingrediente ativo é dissolvido, antes do que submetido a suspensão no solvente. As soluções líquidas da composição farmacêutica da invenção pode compreender cada um dos componentes descritos com relação as suspensões líquidas, sendo entendido que os agentes de suspensão não necessariamente ajudam na dissolução do ingrediente ativo no solvente. Os solventes aquosos incluem, por exemplo, água e solução salina isotônica. Os solventes oleosos incluem, por exemplo, óleo de amendoeira, ésteres oleosos, álcool etílico, óleo vegetais tal como amendoim, oliva, gergelim, ou óleo de coco, óleos vegetais fracionados e óleos minerais como parafina líquida.

[391] As formulações granulares e em forma de pó de uma preparação farmacêutica da invenção podem ser preparadas usando métodos conhecidos. Tais formulações podem ser administradas diretamente a um indivíduo, usado, por exemplo, para formar tabletes, para encher as cápsulas, ou para preparar uma suspensão aquosa ou oleosa ou solução pela adição de um veículo aquoso ou oleoso deste. Cada uma destas formulações ainda pode compreender um ou mais de um agente dispersante ou umectante, um agente de suspensão e um conservante. Os excipientes adicionais, tal como cargas e adoçantes, flavorizantes ou agentes de coloração, também pode ser incluído nestas formulações.

[392] A composição farmacêutica da invenção também pode ser preparada, embalada, ou vendida na forma de óleo em eluição de água ou emulsão de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal tal como oliva ou óleo de amendoim, um óleo mineral tal como parafina líquida, ou uma combinação destes. Tais composições ainda podem compreender um ou mais agentes emulsificantes incluindo de gomas de ocorrência natural tal como acácia de goma ou tragacanto de goma, fosfatídeos de ocorrência natural tal como fosfatídeo de soja ou lecitina, ésteres ou ésteres parciais derivados de combinações de ácidos graxos e anidretos de hexitol tal como monooleato de sorbitano e produtos de condensação de tais ésteres parciais com óxido de etileno tal como monooleato de polioxietileno sorbitano. Estas emulsões também podem conter os ingredientes adicionais incluindo, por exemplo, agentes flavorizantes ou adoçantes.

[393] A composição farmacêutica da invenção pode ser preparada, embalada, ou vendida em uma formulação adequada para a administração retal. Uma tal composição pode ser na forma de, por exemplo, um supositório, uma retenção de uma preparação e uma solução de irrigação retal ou colônica.

[394] As formulações de supositório podem ser feitas pela combinação do ingrediente ativo com um excipiente farmaceuticamente aceitáveis não irritante que é sólido em temperatura ambiente comum (isto é cerca de 20° C) e que é líquido na temperatura retal do indivíduo (isto é cerca de 37° C em um humano saudável). Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, mas não são limitados a, manteiga de cacau, polietileno glicol e vários glicerídeos. As formulações de supositórios ainda podem compreender vários ingredientes adicionais incluindo, mas não limitado a, antioxidantes e conservantes.

[395] Preparações de retenção de enema ou soluções para a irrigação retal ou colônica que pode ser feita pela combinação do ingrediente ativo com o carreador líquido farmaceuticamente aceitável. Como é bem conhecido na técnica, as preparações de enema podem ser administradas usando e podem ser embalada dentro de um dispositivo de liberação adaptado a anatomia retal do indivíduo. As preparações de enema ainda podem compreender vários ingredientes adicionais incluindo, mas não limitado a, antioxidantes e conservantes.

[396] A composição farmacêutica da invenção pode ser preparada, embalada, ou vendida em uma formulação adequada para administração vaginal. Uma tal composição pode ser na forma de, por exemplo, um supositório, um material vaginalmente inserido revestido ou impregnado tal como a tampão, uma preparação de ducha, ou gel ou creme ou uma solução para irrigação vaginal.

[397] Os métodos para a impregnação ou revestimento de um material com uma composição química são conhecidos na técnica e incluem, mas não são limitados aos métodos de deposição ou ligação de uma composição química em uma superfície, os métodos de incorporação de uma composição química na estrutura de um material durante a síntese do material (isto é tal como com um material fisiologicamente degradável) e métodos de absorção de uma solução aquosa ou oleosa ou suspensão em um material absorvente, com ou sem secagem subseqüente.

[398] As preparações de ducha ou soluções para a irrigação vaginal podem ser feitas pela combinação do ingrediente ativo com um carreador líquido farmaceuticamente aceitável. Como é bem conhecido na técnica, as preparações de duchas podem ser administradas usando e podem ser embaladas dentro de um dispositivo liberado adaptado a anatomia vaginal do indivíduo. As preparações de ducha ainda podem compreender vários ingredientes adicionais incluindo, mas não limitado a, antioxidantes, antibióticos, agentes anti-fúngicos e conservantes.

[399] Como usado neste, “administração parenteral” de uma composição farmacêutica inclui qualquer via de administração caracterizada pelo rompimento físico de um tecido de um indivíduo e administração da composição farmacêutica através do rompimento no tecido. A administração parenteral deste modo inclui, mas não é limitado a, administração de uma composição farmacêutica pela injeção da composição, pela aplicação da composição através de uma incisão cirúrgica, pela aplicação da composição através de uma ferida não cirúrgica que não penetra no tecido e outros. Em particular, a administração parenteral é considerada para incluir, mas não é limitado a, injeção subcutânea, intraperitoneal, intramuscular e intrasternal e técnicas de infusão dialítica de rim.

[400] As formulações de uma composição farmacêutica adequada para a administração parenteral que compreende o ingrediente ativo combinado com um carreador farmaceuticamente aceitável, tal como água estéril ou solução salina isotônica. Tais formulações podem ser preparadas, embaladas, ou vendidas em uma forma adequada para a administração de bolo ou para a administração contínua. As formulações injetáveis podem ser preparadas, embaladas, ou vendidas na forma de dosagem unitária, tal como nos recipientes de ampola ou em dosagem múltiplas contendo um conservante. As formulações para a administração parenteral incluem, mas não são limitados a, suspensões, soluções, emulsões em veículos aquosos ou oleosos, pastas e liberação sustentada implantável ou formulações biodegradáveis. Tais formulações ainda podem compreender um ou mais ingredientes adicionais incluindo, mas não limitado a, suspensão, estabilização, ou agentes de dispersão. Em uma forma de realização de uma formulação para a administração parenteral, o ingrediente ativo é fornecido na forma seca (isto é, pó ou granular) para a reconstituição com um veículo adequado (por exemplo, água livre de pirogênio estéril) antes da administração parenteral da composição reconstituída.

[401] As composições farmacêuticas podem ser preparadas, embaladas, ou vendidas na forma de uma suspensão ou solução oleosa ou aquosa injetável. Esta suspensão ou solução pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida e pode compreender, além disso ao ingrediente ativo, ingredientes adicionais tal como os agentes de dispersão, agentes umectantes, ou agentes de suspensão descritas neste. Tais formulações injetáveis estéreis podem ser preparadas usando um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, tal como água ou 1,3-butano diol, por exemplo. Outros diluentes ou solventes aceitáveis incluem, mas não são limitados a, solução de Ringer, solução de cloreto de sódio isotônico e óleos fixos tal como mono- ou di-glicerídeos sintéticos. Outras formulações parenteralmente administradas que são úteis incluem aqueles que compreendem o ingrediente ativo na forma microcristalina, em uma preparação lipossômica, ou como um componente de um sistema de polímero biodegradável. As composições para a liberação sustentada ou implantação podem compreender os materiais hidrofóbicos ou poliméricos farmaceuticamente aceitáveis tal como uma emulsão, uma resina trocadora de íon, um polímero frugalmente solúvel, ou um sal frugalmente solúvel.

[402] As formulações adequadas para a administração tópica incluem, mas não são limitados a, preparações líquidas ou semi-líquidas tal como ungüentos, loções, óleo em água ou emulsões óleo em água tal como cremes, ungüentos ou pastas e soluções ou suspensões. As formulações topicamente administradas podem, por exemplo, compreender de cerca de 1% a cerca de 10% do ingrediente ativo (p/p), embora a concentração do ingrediente ativo pode ser tão alto quanto o limite de solubilidade do ingrediente ativo no solvente. As formulações para a administração tópica ainda pode compreender um ou mais dos ingredientes adicionais descritos neste.

[403] A composição farmacêutica da invenção pode ser preparada, embalada, ou vendida em uma formulação adequada para a administração pulmonar por intermédio da cavidade bucal. Uma tal formulação pode compreender as partículas secas que compreendem o ingrediente ativo e que tem um diâmetro na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 7 nanômetros e preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 6 nanômetros. Tais composições sã convenientemente na forma de pós secos para a administração usando um dispositivo que compreende um reservatório de pó seco no qual uma corrente de propelente pode ser direcionado para dispersar o pó ou usando um próprio solvente propelente/recipiente dispersante em pó tal como um dispositivo que compreende o ingrediente ativo dissolvido ou recolocado em suspensão em um propelente de ponto de ebulição baixo em um recipiente selado. Preferivelmente, tais pós compreendem as partículas em que pelo menos 98% das partículas em peso tem um diâmetro maior do que 0,5 nanômetros e pelo menos 95% das partículas pelo número de ter um diâmetro menos do que 7 nanômetros. Mais preferivelmente, pelo menos 95% das partículas em peso tem um diâmetro maior do que 1 nanômetro e pelo menos 90% das partículas pelo número tem um diâmetro menos do que 6 nanômetros. As composições do pó seco preferivelmente incluem um diluente de pó fino sólido tal como açúcar e são convenientemente fornecidos em uma forma de dosagem unitária.

[404] Os propelentes de ponto de ebulição baixo geralmente incluem os propelentes líquidos tendo um ponto de ebulição abaixo de 65° F (18,33° C) em pressão atmosférica. Geralmente, o propelente pode constituir cerca de 50% a cerca de 99,9% da composição (p/p) e o ingrediente ativo pode constituir cerca de 0,1% a cerca de 20% da composição (p/p). O propelente ainda pode compreender os ingredientes adicionais tal como um tensoativo aniônico sólido ou não iônico líquido ou um diluente sólido (preferivelmente tendo um tamanho de partícula da mesma ordem das partículas que compreendem o ingrediente ativo).

[405] As composições farmacêuticas da invenção formuladas para a liberação pulmonar também podem fornecer o ingrediente ativo na forma de dupletos de uma solução ou suspensão. Tais formulações podem ser preparadas, embaladas, ou vendidas como soluções ou suspensões alcoólicas diluídas ou aquosas, opcionalmente estéril, que compreendem o ingrediente ativo e podem convenientemente ser administradas usando qualquer dispositivo de nebulização ou atomização. Tais formulações ainda podem compreender um ou mais ingredientes adicionais incluindo, mas não limitado a, um agente flavorizante tal como sacarina de sódio, um óleo volátil, um agente de tamponação, um agente ativo de superfície, ou um conservante tal como metilidroxibenzoato. Os dupletos fornecidos por esta via de administração preferivelmente tem um diâmetro médio na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 200 nanômetros. As formulações descritas neste como sendo úteis para a liberação pulmonar também são úteis para a liberação intranasal de uma composição farmacêutica da invenção.

[406] Uma outra formulação adequada para a administração intranasal é um pó áspero que compreende o ingrediente ativo e tendo uma partícula média de cerca de 0,2 a cerca de 500 micrômetros. Uma tal formulação é administrada na maneira em que rapé é usado, isto é, pela inalação rápida através da passagem nasal de um recipiente de pó mantido perto das narinas.

[407] As formulações adequadas para a administração nasal podem, por exemplo, compreender de cerca tão pouco quanto cerca de 0,1% (p/p) e tanto quanto cerca de 100% do ingrediente ativo (p/p) e ainda pode compreender um ou mais do ingredientes adicionais descritos neste.

[408] A composição farmacêutica da invenção pode ser preparada,embalada, ou vendida em uma formulação adequada para a administração bucal. Tais formulações podem, por exemplo, ser na forma de tabletes ou losangos feitos usando os métodos convencionais e podem, por exemplo, compreender cerca de 0,1% a cerca de 20% do ingrediente ativo (p/p), a balança que compreende um composição degradável ou oralmente dissolúvel e, opcionalmente, um ou mais do ingredientes adicionais descritos neste. Alternativamente, as formulações adequadas para a administração bucal podem compreender um pó ou uma solução ou suspensão atomizada ou aerossolizada que compreende o ingrediente ativo. Tais formulações em forma de pó, aerolisadas ou atomizadas quando dispersadas, preferivelmente tem uma partícula média ou tamanho de dupleto na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 200 nanômetros e ainda pode compreender um ou mais do ingredientes adicionais descritos neste.

[409] A composição farmacêutica da invenção pode ser preparada, embalada, ou vendida em uma formulação adequada para administração oftálmica. Tais formulações podem, por exemplo, ser na forma de gotas para os olhos incluindo, por exemplo, a 0,1% a 1,0% da solução ou suspensão (p/p) do ingrediente ativo em um carreador líquido oleoso ou aquoso. Tais gotas ainda podem compreender os agentes de tamponação, sais ou um ou mais outros dos ingredientes adicionais descritos neste. Outras formulações oftalmicamente administráveis que são úteis aqueles que compreendem o ingrediente ativo na forma microcristalina ou em uma preparação lipossômica.

[410] A composição farmacêutica da invenção pode ser preparada, embalada, ou vendida em uma formulação adequada para a administração intramucosal. A presente invenção fornece para a administração intramucosal dos compostos para permitir a passagem ou absorção dos compostos através da mucosa. Tal tipo de administração é útil para a absorção oralmente (gengival, sublingual, bucal, etc.), retalmente, vaginalmente, pulmonar, nasalmente, etc.

[411] Em alguns aspectos, a administração sublingual tem uma vantagem para os ingredientes ativos que em alguns casos, quando dados oralmente, são submetidos ao metabolismo de passagem do primeiro material e degradação enzimática através do fígado, resultando na metabolização rápida e uma perda da atividade terapêutica relacionada a atividade das enzimas do fígado que converte a molécula nos metabólitos inativos ou a atividade que é diminuída por causa desta bioconversão.

[412] Em alguns casos, uma via sublingual de administração é capaz de produzir um início rápido de ação devido a permeabilidade considerável e vascularização da mucosa bucal. Além disso, a administração sublingual também pode permitir a administração dos ingredientes ativos que não são normalmente absorvidos no nível da mucosa do estômago ou mucosa digestiva após administração oral ou alternativamente que são parcialmente ou completamente degradados no meio ácido após ingestão de, por exemplo, um tablete.

[413] As técnicas de preparação de tabletes sublinguais conhecidos antes da técnica são usualmente preparadas pela compressão direta de uma mistura de pós que compreendem o ingrediente ativo e excipiente para a comparação, tal como diluentes, ligadores, agentes desintegrantes e adjuvantes. Em um método alternativo de preparação, o ingrediente ativo e os excipientes de compressão podem ser granulados secos ou úmidos anteriormente. Em um aspecto, o ingrediente ativo é distribuído através da massa do tablete. WO 00/16750 descreve um tablete para o uso sublingual que desintegra rapidamente e compreende uma mistura regular em que o ingrediente ativo está na forma de micropartículas no qual adere à superfície de partículas solúveis em água que são substancialmente maiores em tamanho, consistindo de um suporte para as micropartículas ativas, a composição também que compreende um agente mucoadesivo. WO 00/57858 descreve um tablete para o uso sublingual, que compreende um ingrediente ativo combinado com um sistema efervescente pretendido para promover a absorção e também um modificador de pH.

[414] Os compostos da invenção podem ser preparados em uma formulação ou composição farmacêutica apropriada para a administração que permite ou intensifica a absorção através da mucosa. Os intensificadores de absorção de mucosa incluem, mas não são limitados a, um sal de bílis, ácido graxo, tensoativo ou álcool. Nas formas de realização específica, o intensificador de permeação podem ser colato de sódio, sulfato de dodecila de sódio, desoxilato de sódio, taurodeoxicolato, glicocolato de sódio, dimetilsulfóxido ou etanol. Ainda em uma forma de realização adicional, um composto da invenção pode ser formulado com um intensificador de penetração mucosal para facilitar a liberação do composto. A formulação também pode ser preparada com pH otimizado pela solubilidade, estabilidade do medicamento e absorção através da mucosa tal como mucosa nasal, mucosa oral, mucosa vaginal, mucosa respiratória ou intestinal.

[415] Ainda para intensificar a liberação mucosal dos agents farmacêuticos dentro da invenção, as formulações que compreendem o agente ativo também podem conter um composto de peso molecular baixo hidrofílico como uma base ou excipiente. Tal composto de peso molecular baixo hidrofílico fornece um meio de passagem através do qual um agente solúvel em água, tal como um peptídeo ou proteína fisiologicamente ativa, pode difundir através da base da superfície corporal onde o agente ativo é absorvido. O composto de peso molecular baixo hidrofílico opcionalmente absorve a mistura da mucosa ou a atmosfera de administração e dissolve o peptídeo solúvel em água. O peso molecular do composto de peso molecular baixo hidrofílico é geralmente não mais do que 10000 e preferivelmente não mais do que 3000. Os compostos de peso molecular baixo hidrofílico exemplares incluem compostos de polióis, tal como oligo-, di- e monossacarídeos tal como sacarose, manitol, lactose, L-arabinose, D-eritrose, D-ribose, D-xilose, D-manose, D-galactose, lactulose, celobiose, gentibiose, glicerina e polietileno glicol. Outros exemplos do composto de peso molecular baixo hidrofílico útil como carreadores dentro de uma invenção incluem N-metilpirrolidona e álcoois (por exemplo, álcool oligovinílico, etanol, etileno glicol, propileno glicol, etc.). Estes compostos de peso molecular baixo hidrofílico podem ser usados sozinhos ou em combinação com um outro ou com outros componentes ativos ou inativos da formulação intranasal.

[416] Quando uma preparação farmacêutica de liberação controlada da presente invenção ainda contém uma base hidrofílica, muitas opções são disponíveis para a inclusão. Os polímeros hidrofílicos tal como a polietileno glicol e polivinil pirrolidona, álcoois de açúcar tal como D-sorbitol e xilitol, sacarídeos tal como sacarose, maltose, lactulose, D-frutose, dextrano e glicose, tensoativos tal como óleo de mamona hidrogenado por polioxietileno, polioxietileno polioxipropileno glicol e ésteres do ácido graxo mais alto de polioxietileno sorbitano, sais tal como cloreto de sódio e ácidos orgânicos de cloreto de magnésio tal como ácido cítrico e ácido tartárico, aminoácidos tal como glicina, beta-alanina e de cloridreto de lisina e aminossacarídeos tal como meglumina são dados como exemplos da base hidrofílica. Polietileno glicol, sacarose e polivinil pirrolidona são preferidos e Polietileno glicol ainda são preferidos. Um ou uma combinação de dois ou mais bases hidrofílicas podem ser usadas na presente invenção.

[417] A presente invenção considera a administração oral, pulmonar,nasal ou através de um inalador. Em uma forma de realização, a liberação de um inalador pode ser uma dosagem medida.

[418] Um inalador é um dispositivo para a auto administração do indivíduo de pelo menos um composto da invenção que compreende um inalador de pulverização (por exemplo, um inalador de pulverização pulmonar ou oral nasal) contendo uma formulação de pulverização aerossol de pelo menos um composto da invenção e um dispersante farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto, o dispositivo é medido para dispensar uma quantidade da formulação aerossol pela formação de um pulverizador que contém uma dosagem de pelo menos um composto da invenção efetivo para tratar uma doença ou distúrbio abrangido pela invenção. O dispersante pode ser um tensoativo, tal como, mas não limitado a, ésteres do ácido graxo polioxietileno, álcoois do ácido graxo polioxietileno e ésteres do ácido graxo polioxietileno sorbitano. Os tensoativos com base em fosfalipídeos também podem ser usados.

[419] Em outras formas de realização, a formulação aerossol é fornecida como uma formulação aerossol em pó seco em que um composto da invenção está presente como um pó finamente dividido. A formulação de pó seco ainda pode compreender um agente de volume, tal como, mas não limitado a, lactose, sorbitol, sacarose e manitol.

[420] Em outra forma de realização específica, a formulação aerossol é uma formulação aerossol líquida ainda que compreende um diluente farmaceuticamente aceitável, tal como, mas não limitado a, água estéril, solução salina, solução salina tamponada e solução de dextrose.

[421] Ainda nas formas de realização, a formulação aerossol ainda compreende pelo menos um composto adicional da invenção em uma concentração tal que a quantidade medida da formulação de aerossol dispersada pelo dispositivo contém uma dosagem do composto adicional em uma quantidade medida que é eficaz para melhorar os sintomas da doença ou distúrbio divulgado neste quando usado em combinação com pelo menos um primeiro ou segundo composto da invenção.

[422] Deste modo, a invenção fornece um método de auto administração para o tratamento do indivíduo de ambulatório quanto a uma doença ou distúrbio relacionado ao vício tal como uma doença ou distúrbio relacionado ao álcool. Tal administração pode ser usada em um hospital, em um consultório médico ou fora de um hospital ou consultório médico por um pessoal não médico para auto administração.

[423] Os compostos da invenção serão preparados em uma formulação ou composição farmacêutica apropriada para a administração nasal. Ainda em uma forma de realização, os compostos da invenção podem ser formulados com um intensificador de penetração mucosal para facilitar a liberação do medicamento. A formulação também pode ser preparada com pH otimizado pela solubilidade, estabilidade de medicamento, absorção através da mucosa nasal e outras considerações.

[424] As cápsulas, bolhas e cartuchos para o uso em um inalador ou insuflador podem ser formuladas para conter uma mistura de pó das composições farmacêuticas fornecidas neste; uma base de pó adequado, tal como lactose ou amido; e um modificador de desempenho, tal como 1- leucina, manitol ou estearato de magnésio. A lactose pode ser anidra ou estar na forma de monoidrato. Outros excipientes adequados incluem dextrano, glicose, maltose, sorbitol, xilitol, frutose, sacarose e trealose. As composições farmacêuticas fornecidas neste para a administração inalada/intranasal ainda pode compreender um sabor adequado, tal como mentol e levomentol ou adoçantes, tal como sacarina ou sacarina sódica.

[425] Para a administração por inalação, os compostos para o uso de acordo com os métodos da invenção são convenientemente liberados na forma de uma pacotes pressurizados de apresentação de pulverização aerossol ou um nebulizador, com o uso de um propelente adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada pelo fornecimento de uma válvula para liberar uma quantidade medida. As cápsulas e cartuchos de por exemplo, gelatina para o uso em um inalador ou insuflador pode ser formulado contendo uma mistura de pó dos medicamentos e uma base de pó adequada tal como lactose ou amido.

[426] Como usado neste, “ingredientes adicionais” incluem, mas não são limitados a, um ou mais dos seguintes: excipientes; agentes ativos de superfície; agentes de dispersão; diluentes inertes; agentes de granulação e desintegrantes; agentes de ligação; agentes de lubrificação; agentes de adoçante; agentes de flavorização; agentes de coloração; conservantes; composições fisiologicamente degradáveis tal como gelatina; veículos aquosos e solventes; veículos oleosos e solventes; agentes de suspensão; agentes de dispersão ou umectantes; agentes de emulsificação, demulcentes; tampões; sais; agentes espessadores; cargas; agentes de emulsificação; antioxidantes; antibióticos; agentes anti-fúngicos; agentes estabilizantes; e materiais hidrofóbicos ou poliméricos farmaceuticamente aceitáveis. Outros “ingredientes adicionais” que podem ser incluídos nas composições farmacêuticas da invenção são conhecidos na técnica e descritos, por exemplo em Genaro, ed., 1985, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, que é incorporado neste por referência.

[427] Tipicamente, as dosagens dos compostos da invenção que podem ser administrados a um animal, preferivelmente um humano, variará na quantidade de cerca de 1,0 μg a cerca de 100 g por quilograma do peso corporal do animal. A dosagem precisa administrada variará dependendo de qualquer número de fatores, incluindo mas não limitado a, o tipo de animal e tipo do estado da doença sendo tratada, a idade do animal e a via de administração. Preferivelmente, a dosagem do composto variará de cerca de 1mg a cerca de 10 g por quilograma de peso corporal do animal. Mais preferivelmente, a dosagem variará de cerca de 10mg a cerca de 1 g por quilograma de peso corporal do animal.

[428] Os compostos podem ser administrados a um indivíduo tão frequentemente quanto diversas vezes diariamente ou podem ser administrados menos frequentemente, tal como uma vez ao dia, uma vez ao dia, uma vez a cada duas semanas, uma vez ao mês ou ainda menos frequentemente, tal como uma vez em diversos meses ou ainda uma vez ao ano ou menos. A freqüência da dosagem será prontamente aparente as pessoas habilitadas na técnica e dependerá de qualquer número de fatores, tal como, mas não limitado a, o tipo e gravidade da doença sendo tratada, o tipo e idade do animal, etc.

[429] A invenção também inclui um kit que compreende os compostos da invenção e um material instrucional que descreve a administração dos compostos. Em uma outra forma de realização, este kit compreende um solvente adequado (preferivelmente estéril) para dissolver ou suspender uma composição da invenção antes da administração do composto ao mamífero.

[430] Como usado neste, um “material instructional” inclui a publicação, um registro, um diagrama ou qualquer outro meio de expressão que pode ser usado para comunicar a utilidade dos compostos da invenção no kit para efetuar o alívio de várias doenças ou distúrbios relacionados neste. Opcionalmente ou alternativamente, o material instrucional pode descrever um ou mais métodos de alívio da doença ou distúrbio. O material instrucional do kit da invenção pode, por exemplo, ser anexado a um recipiente que contém um composto da invenção ou será carregado juntos com um recipiente que contém os compostos. Alternativamente, o material instrucional pode ser carregado separadamente do recipiente com a intenção que o material instrucional e o composto a ser usado cooperativamente pelo recipiente.

[431] O ácido nucleico relevante e seqüências de amino abrangido pela presente invenção incluem, mas não são limitados a: SEQ ID N°:1- Transportador de serotonina humana (SLC6A4), sequência de ácido nucleico (Acessão Genbank N°. NM_001045- 2775 bp mRNA)- acagccagcgccgccgggtgcctcgagggcgcgaggccagcccgcctgcccagcccggga ccagcctccccgcgcagcctggcaggtctcctggaggcaaggcgaccttgcttgccctct cttgcagaataacaaggggcttagccacaggagttgctggcaagtggaaagaagaacaaa tgagtcaatcccgacgtgtcaatcccgacgatagagagctcggaggtgatccacaaatcc aagcacccagagatcaattgggatccttggcagatggacatcagtgtcatttactaacca gcaggatggagacgacgcccttgaattctcagaagcagctatcagcgtgtgaagatggag aagattgtcaggaaaacggagttctacagaaggttgttcccaccccaggggacaaagtgg agtccgggcaaatatccaatgggtactcagcagttccaagtcctggtgcgggagatgaca cacggcactctatcccagcgaccaccaccaccctagtggctgagcttcatcaaggggaac gggagacctggggcaagaaggtggatttccttctctcagtgattggctatgctgtggacc tgggcaatgtctggcgcttcccctacatatgttaccagaatggagggggggcattcctcc tcccctacaccatcatggccatttttgggggaatcccgctcttttacatggagctcgcac tgggacagtaccaccgaaatggatgcatttcaatatggaggaaaatctgcccgattttca aagggattggttatgccatctgcatcattgccttttacattgcttcctactacaacacca tcatggcctgggcgctatactacctcatctcctccttcacggaccagctgccctggacca gctgcaagaactcctggaacactggcaactgcaccaattacttctccgaggacaacatca cctggaccctccattccacgtcccctgctgaagaattttacacgcgccacgtcctgcaga tccaccggtctaaggggctccaggacctggggggcatcagctggcagctggccctctgca tcatgctgatcttcactgttatctacttcagcatctggaaaggcgtcaagacctctggca aggtggtgtgggtgacagccaccttcccttatatcatcctttctgtcctgctggtgaggg gtgccaccctccctggagcctggaggggtgttctcttctacttgaaacccaattggcaga aactcctggagacaggggtgtggatagatgcagccgctcagatcttcttctctcttggtc cgggctttggggtcctgctggcttttgctagctacaacaagttcaacaacaactgctacc aagatgccctggtgaccagcgtggtgaactgcatgacgagcttcgtttcgggatttgtca tcttcacagtgctcggttacatggctgagatgaggaatgaagatgtgtctgaggtggcca aagacgcaggtcccagcctcctcttcatcacgtatgcagaagcgatagccaacatgccag cgtccactttctttgccatcatcttctttctgatgttaatcacgctgggcttggacagca cgtttgcaggcttggagggggtgatcacggctgtgctggatgagttcccacacgtctggg ccaagcgccgggagcggttcgtgctcgccgtggtcatcacctgcttctttggatccctgg tcaccctgacttttggaggggcctacgtggtgaagctgctggaggagtatgccacggggc ccgcagtgctcactgtcgcgctgatcgaagcagtcgctgtgtcttggttctatggcatca ctcagttctgcagggacgtgaaggaaatgctcggcttcagcccggggtggttctggagga tctgctgggtggccatcagccctctgtttctcctgttcatcatttgcagttttctgatga gcccgccacaactacgacttttccaatataattatccttactggagtatcatcttgggtt actgcataggaacctcatctttcatttgcatccccacatatatagcttatcggttgatca tcactccagggacatttaaagagcgtattattaaaagtattaccccagaaacaccaacag aaattccttgtggggacatccgcttgaatgctgtgtaacacactcaccgagaggaaaaag gcttctccacaacctcctcctccagttctgatgaggcacgcctgccttctcccctccaag tgaatgagtttccagctaagcctgatgatggaagggccttctccacagggacacagtctg gtgcccagactcaaggcctccagccacttatttccatggattcccctggacatattccca tggtagactgtgacacagctgagctggcctattttggacgtgtgaggatgtggatggagg tgatgaaaaccaccctatcatcagttaggattaggtttagaatcaagtctgtgaaagtct cctgtatcatttcttggtatgatcattggtatctgatatctgtttgcttctaaaggtttc actgttcatgaatacgtaaactgcgtaggagagaacagggatgctatctcgctagccata tattttctgagtagcatatataattttattgctggaatctactagaaccttctaatccat gtgctgctgtggcatcaggaaaggaagatgtaagaagctaaaatgaaaaatagtgtgtcc atgcaaaaaaaaaaa SEQ ID N°:2- Transportador de serotonina humana (SLC6A4), sequência de aminoácido (Acessão Genbank N°. NP_001036; 630 resíduos)- mettplnsqkqlsacedgedcqengvlqkvvptpgdkvesgqisngysavpspgagddtr hsipattttlvaelhqgeretwgkkvdfllsvigyavdlgnvwrfpyicyqngggafllp ytimaifggiplfymelalgqyhrngcisiwrkicpifkgigyaiciiafyiasyyntim awalyylissftdqlpwtscknswntgnctnyfsednitwtlhstspaeefytrhvlqih rskglqdlggiswqlalcimliftviyfsiwkgvktsgkvvwvtatfpyiilsvllvrga tlpgawrgvlfylkpnwqklletgvwidaaaqiffslgpgfgvllafasynkfnnncyqd alvtsvvncmtsfvsgfviftvlgymaemrnedvsevakdagpsllfityaeaianmpas tffaiifflmlitlgldstfaglegvitavldefphvwakrrerfvlavvitcffgslvt ltfggayvvklleeyatgpavltvalieavavswfygitqfcrdvkemlgfspgwfwric wvaisplfllfiicsflmsppqlrlfqynypywsiilgycigtssficiptyiayrliit pgtfkeriiksitpetpteipcgdirlnav SEQ ID N°:3- SNP rs25531 iniciador direto- 5‘-TCCT CCGCTTTGGCG CCTCTTCC-3’ (direto) SEQ ID N°:4- SNP rs25531 iniciador reverso- 5‘-TGGGGGTTGCAGGGGA GATCCTG-3’ (reverso) SEQ ID N°:5- rs2891483 iniciador direto- GCAGAAGCGATAGCCAACATG SEQ ID N°:6- rs2891483 iniciador reverso- CAAGCCCAGCGTGATTAACATC SEQ ID N°:7- rs2891483 sonda- CTTTCTTTGCC[C/A]TCATCT (representado pelo CTTTCTTTGCCNTCATCT na listagem de sequência) SEQ ID N°:8- Primeiro iniciador para a amplificação de polimorfismo de repetição da região promotora 5’-HTTLPR 44 bp - 5’-CGT TGC CGC TCT GAA TGC CAG-3’ SEQ ID N°:9- Segundo iniciador para a amplificação de polimorfismo de repetição da região promotora 5’-HTTLPR 44 bp - 5’-GGA TTC TGG TGC CAC CTA GAC GCC-3’ SEQ ID N°:10- SNP local de polimorfismo de SLC6A4 rs1042173- GCCATATATTTTCTGAGTAGCATATA[G/T]AATTTTATTGCTGGAAT CTACTAGA- (representado pelo GCCATATATTTTCTGAGTAGCATATANAATTTTATTGCTGGAATCT ACTAGA na listagem de sequência)

[432] Outros métodos e técnicas úteis para a prática da invenção que não são descritos são conhecidos na técnica, por exemplo, ver Pedido Internacional N°. PCT/US2008/064232.

[433] Sem descrição adicional, é acreditado que uma pessoa com habilidade comum na técnica pode, usar a descrição precedente e os seguintes exemplos ilustrativos, fabricar e utilizar os compostos da presente invenção e praticar os métodos reivindicados. Os exemplos de trabalho, portanto, especificamente mostra as formas de realização da presente invenção e não são construídos como limitantes em qualquer maneira no restante da divulgação.

Exemplos Exemplo 1- Correlação de um Polimorfismo funcional no 3’UTR do gene transportador de serotonina SLC6A4 e sua associação com Atividade de consumo de bebida

[434] Foi determinado se a variação alélica em um polimorfismo de nucleotídeo simples (SNP) dentro de um sinal de poliadenilação putativo para um local de poliadenilação 3‘ comumente usado G2651T SNP (National Center for Biotechnology Information reference ID # rs1042173) de SLC6A4, o transportador de serotonina do gene, é associado com diferenças na gravidade de consumo de bebida entre os alcoólicos que procuram tratamento. Para determinar a significância funcional do G2651T/rs1042173 SNP, examinados se a variação alélica neste local foi associado com mudanças quantificáveis no nível de expressão mRNA e expressão de proteína 5-HTT. O transportador de serotonina do gene humano (SLC6A4) é observado na posição 17q11.1-q12 de cromossomo 17. G2651T/rs1042173 é um éxon de 15 posições 25.549.137. Adicionalmente, o 5-HTTLPR está no promotor na posição de cromossomo ~25.588.500. A seqüência da região de flanqueamento do gene 5’ corresponde ao Acessão Genbank N°. X76753 (ver Heils et al., J. Neurochem., 66:2621, 1996).

Materiais e métodos Indivíduos

[435] Um total de duzentos e setenta e cinco indivíduos dependents de álcool (78,5% machos) com idade entre 18 e 66 anos foram usados neste estudo, em que 198 destes foram incluídos em seu estudo prévio (Johnson et al., 2008). Todos os indivíduos foram considerados serem dependentes de álcool (ver abaixo para detalhes) e registrado como parte de um teste de farmacoterapia para o tratamento de dependência de álcool tanto na University of Texas Health Science Center at San Antonio quanto na University of Virginia. Os participantes foram recrutados por anúncios de jornais ou rádio e permissão informada por escrito—aprovada pelos quadros de revisão de todos os institutos participantes, foi obtido de todos os participantes.

[436] A dependência de álcool foi diagnosticada usando Structured Clinical Interview for Diagnostic e Statistical Manual of Mental Disorders, 4° edição (American Psychiatric Association, 1994) Axis I Disorders, por um psicólogo treinado. Todos os indivíduos tem uma contagem de > 8 no Teste de identificação de distúrbios do uso de álcool (AUDIT) (Babor et al., 1992) que avaliou os indivíduos com uso de álcool e problemas relacionados: consumo de bebida pesado relacionado que foi definido como consumo de bebida de >21 bebidas padrão /semana para mulher e >30 bebidas padrão /semanas para o homem durante os 90 dias antes do alistamento. A ausência de outro uso de substância foi confirmado pela avaliação toxicológica de urina negativa para narcóticos, anfetaminas ou hipnóticos sedativos no alistamento. Os indivíduos que encontraram os seguintes critérios foram excluídos do estudo: diagnose psiquiátrica I de eixo corrente outro do que dependência de nicotina e álcool; sintomas de retirada de álcool significante com base na avaliação da remoção do instituto clínico revisado para a contagem de escala de álcool (Sullivan et al., 1989) >15]; anomalias física clinicamente significante com base no exame físico, registro de eletrocardiograma, avaliação hematológica, bioquímica incluindo concentração de bilirrubina de soro e urinálise; estado de gravidez ou lactante; tratamento para a dependência de álcool <30 dias antes do alistamento e encarceramento mandado ou perda de emprego por não receber tratamento contra o álcool.

Medições de consumo de bebida

[437] O consumo de bebida auto relatado (medidos nas bebidas padrão) nos 90 dias antes ao alistamento do estudo foi quantificado usando o método que segue a linha do tempo. Uma bebida padrão foi definida como 0,35 L de cerveja, 0,15 L de vinho ou 0,04 L de líquido 80-proof. A intensidade do consumo de bebida foi avaliada pela medição das bebidas médias por dias de consumo de bebidas e bebidas médias por dia. As bebidas por dias de consumo de bebidas foi definida como o número total de bebidas dividida pelo número de consumo de dias de bebida dentro de 90 dias; bebidas por dia foi definida como o número total de bebidas dividido por 90 dias.

Extração de DNA e genotipagem

[438] Dez mililitros de sangue foi tirado de cada indivíduo na linha de base para obter células sanguíneas brancas para a determinação de genotipos 5-HTT. DNA foi extraído usando um kit Gentra Puregene® (QIAGEN Inc., Valencia, CA). SNPs para a análise de associação foram selecionados usando os bancos de dados National Center for Biotechnology Information (NCBI) dbSNP (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/) com base no seu potencial funcional e menor freqüência de alelos (MAF) > 0,05. A densidade SNP média é ~7 kb. A informação detalhada nas localizações SNP, posições cromossômicas, variantes alélicas, MAF e seqüência iniciadora /sonda é resumida na Tabela 1. Quatro dos cinco SNPs (rs6354, rs6355, rs28914832 e rs1042173) foram genotipados com ensaios de genotipagem TaqMan® SNP (Applied Biosystems, Foster City, CA). As condições e reação de cadeia de polimerase (PCR) foram 50° C por 2 minutos, 95° C por 10 minutos, 30 ciclos de 95° C por 25 segundos e 60° C por 1 minuto. Alelos de cada SNP foram determinados com um instrumento ABI PRISM® 7900HT (Applied Biosystems) e analisado usando o software do sistema de detecção de seqüência (SDS).

[439] As amostras de DNA a partir dos 77 indivíduos que não foram incluídos no seu estudo prévio foram genotipados por alelos 5’-HTTLPR L/S como previamente descritos (Johnson et al., 2008).

[440] Os ensaios para SNP rs25531 foram realizados como descritos por Wendland et al. (2006). Cada ensaio tem um volume total de 20 μl e as condições PCR foram 15 minutos a 95° C, 35 ciclos de 94° C por 30 segundos, 65,5° C por 90 segundos e 72° C por 60 segundos, com uma etapa de extensão final de 10 minutos a 72° C. Posteriormente, 10 μl do produto PCR foi digerido duplamente com HpaII e BccI (5 U cada; New England Biolabs, Ipswich, MA) em um ensaio de reação 20-μl contendo NEBuffer 1 e albumina de soro bovino a 37° C por 5 horas. Finalmente, 10 μl do produto PCR remanescente e 20 μl da solução de ensaio de enzima de restrição foram submetidos a eletroforese com 3,5% de gel de agarose UltraPureTM (Invitrogen™, Carlsbad, CA) por 1,5 a 2 horas a 100 V no tampão ácido de etilenodiaminatotraacético/Tris/Borato e visualizado pelo tingimento de brometo de etídio (Sigma-Aldrich, St Louis, MO). O produto de PCR inteiro nas linhas carregadas com produtos de PCR digeridos pela enzima de restrição foram detectados como o alelo “A” de rs25531 e o produto cortado em 402 bp foram detectados como o alelo “G” de rs25531.

Análise de associação com intensidade de consumo de bebida

[441] As associações de SNPs individuais com a intensidade do consumo de bebida (isto é, bebidas por dias de consumo de bebidas e bebidas por dia) foram analisados usando a análise do teste de diferença na versão SAS 9.1 (SAS Institute Inc., Cary, NC). Três modelos genéticos (aditivos, dominantes e recessivos) foram testados usando o sexo e idade como co- variância. O desequilíbrio de linguagem em forma de par (LD) entre todos os 6 polimorfismos foi avaliada usando o programa Haploview (Barrett et al., 2005). Todas as associações observadas serem significantes foram corrigidas pelo teste múltiplo de acordo com a correção Bonferroni pela divisão do nível significante pelo número de polimorfismos estudados.

Clonagem, cultura celular e transfecção

[442] As diferenças da expressão alélica de SNP (rs1042173) que mostrou uma associação significante com intensidade do consumo de bebida foram estudados usando um sistema in vitro. O 5-HTT humano contendo o alelo G de rs1042173 em pBluescript II KS (-) foi um presente generoso de Prof. Randy D. Blakely (Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, TN). Esta construção 5-HTT cDNA/Bluescript continha a região codificadora bem como tanto as regiões do gene não traduzidas 5’ quanto 3’ com um comprimento total de 2508 bp. A construção 5-HTT humana foi digerida com HindIII/XbaI e subclonada em pcDNA3.1(-) (Invitrogen™) pré- digerido com HindIII/XbaI como descrito por Qian et al. (Qian et al., 1997). Para produzir o plasmídeo com o alelo T de rs1042173, um plasmídeo de DNA que realiza o alelo G foi mutado usando o sistema de mutagênese direcionado ao local GeneTailor™ (Invitrogen™). Ambas foram verificadas pela seqüência de DNA.

[443] As células HeLa foram cultivadas em meio completo [meio de Eagle modificado por Dulbecco (HyClona, Logan, UT), 10% de soro fetal bovino GIBCO® (Invitrogen™), 100 U/ml de penicilina e 100 μg/ml de estreptomicina (Mediatech, Inc., Manassas, VA)] em placas de 6 reservatórios e mantidos em um incubador umidificado a 37° C e 5% de CO2. Após as células atingirem aproximadamente 80% de confluência, estes foram transfectados com um de dois alelos (4 μg dos plasmídeos por reservatório) em placas de cultura de 6 reservatório usando Lipofectamina TM 2000 (Invitrogen™) de acordo com as normas de procedimentos do fabricante. RNA e proteínas foram extraídas das células HeLa 24 horas após transfecção. Isolamento de RNA, transcrição reversa e reação de cadeia de polimerase em tempo real quantitativa (qRT-PCR)

[444] O RNA total foi extraído das células HeLa com reagent TRIZOL® (Invitrogen™). As contaminações de DNA potenciais foram removidas pelo tratamento das amostras de RNA com DNase livre de RNase I a 37° C por 30 minutos. Cada amostra de RNA foi transcrito reverso in vitro usando SuperScript® II RT (Invitrogen™) para obter cDNA. Estas amostras cDNA foram transcritas com ensaios de expressão do gene TaqMan® (Applied Biosystems) específicos por 5-HTT mRNA e o mRNA 5-HTT resultante foi quantificado pelo sistema de detecção da seqüência ABI PRISM® 7900HT. As séries TaqMan® iniciador/sonda para a desidrogenase de gliceraldeído-3-fosfato (G3PDH) foram usados como controle interno para normalizar a expressão de 5-HTT. Para cada experimento qRT-PCR, quatro amostras com o alelo G, quatro amostras com o alelo T e quatro controles com o vetor pcDNA3.1 (-)apenas foram usados nas culturas celulares de transfecções realizadas nos dias diferentes.

Análise de Western blotting

[445] O tampão de ensaio de radioimunoprecipitação [Tris-HCl (pH 445.1) 1% de NP-40, 150 mM de NaCl, 0,25% de Na-desoxicolato e 1 mM de EDTA] foi adicionado as células HeLa após a lavagem das células uma vez com solução salina tamponada por fosfato gelado. A concentração de proteína dos lisados celulares foi determinado usando o ensaio Bio-Rad (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA). Quinze microgramas de amostras foram carregados em 10% de géis de poliacrilamida de sulfato de dodecila de sódio (30% de acrilamida) em tampão de Tris-glicina contendo sulfato de dodecila de sódio. As proteínas separadas foram então eletroforeticamente transferida as membranas de nitrocelulose (PerkinElmer, Waltham, MA) durante a noite a 25 mA. As membranas foram bloqueadas por 1 hora em temperatura ambiente com 2% de leite seco não gorduroso em solução salina tamponada por Tris com tampão Tween® 20 (TBST) e lavado três vezes por 10 minutos cada em tampão TBST; então estes foram incubados durante a noite com anticorpo primário (1:200) a 4° C [imunoglobulina policlonal de coelho G (IgG) correspondente ao terminal C de um 5-HTT dependente de sódio de origem humana (200 μg/ml de solução de estoque) (Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, CA)]. As membranas então foram lavadas três vezes por 10 minutos cada em tampão TBST e incubadas com anticorpos secundários (1:5,000) [IgG anti-coelho (cabra), (PerkinElmer) rotulado por peroxidase de rábano silvestre] por 1,5 horas em temperatura ambiente. As membranas hidrolisadas foram lavadas com tampão TBST quatro vezes por 10 minutos cada e a imunoreatividade das proteínas foi detectada usando reagente quimioluminescente Western Lightning® Plus (PerkinElmer) e exposto a película de raio X. A proteína de tubulina foi usada como um controle interno para controlar as discrepâncias no carregamento das proteínas em cada linha. Um anticorpo monoclonal (anticorpo monoclonal de camundongo a α-tubulina) foi usado como o anticorpo primário (1:2.000) e um IgG anti-camundongo foi usado como o anticorpo secundário no western blotting para tubulina.

Análise densitométrica e estatística

[446] As películas Western blotting foram avaliadas em um avaliador UMAX (Techville, Inc., Dallas, TX) usando Adobe Photoshop (v. 6,0; Adobe Systems Inc., San Jose, CA) e as densidades ópticas nos alelos G e T e tubulina foram medidas usando o software NIH Image (v. 1.61). As densidades ópticas dos grupos de alelos G e T e de tubulina foram quantificados usando densitometria. Os valores de densidade óptica do fundamento (a área circundante de cada grupo) foram quantificados na mesma maneira como para os grupos de proteína e os valores foram subtraídos a partir dos valores de densidade óptica medidos para os grupos de proteína. As razões dos valores de densidade ópticas dos alelos G e T aos valores de densidade óptica de tubulina nas amostras correspondentes foram calculados para normalizar a expressão dos alelos G e T de 5-HTT. O t-teste de Student foi usado para analisar os dados de proteína para determinar a significância das diferenças da expressão entre os alelos G e T.

Resultados Genotipagem e análise LD

[447] As amostras DNA de 275 indivíduos dependentes de álcool foram genotipados neste estudo. Destes indivíduos, 165 foram caucasianos (43 femininos e 122 masculinos) e 110 foram hispânicos (16 femininos e 94 masculinos). A distribuição genotípica de todos os alelos 5 SNPs e 5- HTTLPR L/S, conformam o equilíbrio Hardy-Weinberg (Tabela 1). Ainda, a análise LD usando Haploview revelou nos blocos de haplotipos entre o polimorfismo 5 SNPs e o polimorfismo 5’-HTTLPR L/S de acordo com o critério de Gabriel et al. (2002), em populações caucasianos, hispânicos ou unidas, respectivamente (Figura 1).

Associações com as medidas do consumo de bebida auto relacionado

[448] As variações potenciais excluem a causa pelas diferenças étnicas na intensidade do consumo de bebida, subgrupos de indivíduos com base na etnicidade foram analisados separadamente para os estudos de polimorfismos estudados neste. Entre os polimorfismos analisados individualmente usando o programa SAS (versão 9.1) para as associações com a intensidade do consumo de bebida, apenas SNP rs1042173 no 3‘ UTR de SLC6A4 mostrou uma associação significante com a intensidade de consumo de bebida. Tabela 2 mostra os parâmetros demográficos e consumo de bebida do coorte analisado para os estudos da associação rs1042173. Nenhuma associação significante foi detectada para outros polimorfismos genéticos com intensidade do consumo de bebida em Populações caucasianas, hispânicas ou unidas (dados não mostrados).

[449] Entre os indivíduos caucasianos, a bebida média por dias de consumo de bebidas significantemente diferenciada entre os genotipos TT, TG e GG (F=5,625; p=0,004). Usando o teste de comparação múltiplo pós- hoc de Tukey, as diferenças entre heterozigotos TG e homozigotos foram estatisticamente significantes (d=4,721; p=0,002); entretanto, as diferenças entre heterozigotos TG e homozigotos GG não foram (d=2,175; p=0,20). Quando TT e TG foram combinados e em comparação com GG usando o t- teste de Student, as médias não significantemente diferem (t=0,32; p=0,75). As médias combinadas de TG e GG (Figura 2A) foram significantemente inferiores do que a média de TT (t=2,97; p=0,003). Este sugere um efeito dominante do alelo G no alelo T. A diferença entre as médias das bebidas por dias de consumo de bebidas em carreadores G e o grupo genotípico TT foi de 2,59+0,87 (95% CI - 0,879 a 4,297).

[450] O estrogênio foi mostrado para modular a síntese, liberação e metabolismo de 5-HT (Bethea et al., 2002; Frackiewicz et al., 2000; Pivac et al., 2004). Deste modo, para examinar o impacto da idade nestas associações, repetimos a análise em indivíduos machos apenas. Nos caucasianos masculinos, a diferença média de bebidas padrão por dias de consumo de bebidas entre carreadores G e grupos genotípicos TT, foi de 2,89+1,07 (95% CI - 0,771 a 5,009), que foi similar a diferença média em indivíduos femininos e masculinos caucasianos. Portanto, observamos um efeito significante da idade nas associações entre genotipos rs1042173 e bebidas por dias de consumo de bebidas.

[451] Entretanto, entre os indivíduos hispânicos, não detectamos umefeito significante de genotipos rs1042173 em ambas medições de intensidade do consumo de bebida, bebidas por dias de consumo de bebidas (F=0,935; p=0,397) e bebidas por dia (F=0,299; p=0,74).

[452] Em consideração que o polimorfismo 5’-HTTLPR L/S tem implicado como funcional em muitos estudos relacionados, examinados o efeito interativo potencial de alelos 5’-HTTLPR L/S e rs1042173 na intensidade do consumo de bebida pelo uso de algoritmo desenvolvidos recentes para a detecção da interação do gene-gene, método de dimensionalidade de multifator generalizado denominado (GMDR) (Lou et al. 2007). Suas análises GMDR não revelam interação significante entre estes dois SNPs funcionais (P=0,623).

Expressão 5-HTT mRNA nas células transfectadas com o plasmídeo que realiza os alelos T ou G

[453] Para estudar se os alelos T e G de rs1042173 levam aos níveis de expressão diferenciais 5-HTTs, transfectamos os plasmídeos que realizam os alelos T e G de rs1042173 nas células HeLa e os níveis mRNA quantificados pelo uso do ensaio qRT-PCR. Os resultados foram analisados para as diferenças alélicas usando o método ΔΔCt descrito por Winer et al. (1999). Figura 3A descreve a média dos níveis de expressão 5-HTT mRNA para os alelos T e G a partir de três experimentos de transfecção independentes. O alelo G produziu o nível de expressão mRNA significantemente mais alto em comparação com o alelo T. Nos três experimentos independentes, as células HeLa transfectadas por G alelo, em comparação com suas contrapartes transfectadas pelo alelo T, sempre produz um nível 5-HTT mRNA maior do que >50%, um efeito foi estatisticamente significante (p<0,0001).

Expressão de proteína 5-HTT nos alelos T e G de rs1042173 SNP

[454] Para determinar se a diferença de RNA associada ao alelo pode ser traduzida nas proteínas, medimos as diferenças específicas por alelos nos níveis de proteína 5-HTT entre os dois alelos. Após a normalização com tubulina para a diferença de carregamento, observamos que o nível de proteína 5-HTT com alelo G (0,137 ± 0,006) é significantemente mais alto do que do alelo T (0,104 ± 0,002) (t=5,53; p=0,005; Ver Figura 3B). Estes resultados foram reproduzidos nos experimentos western blotting das diversas replicações independentes. Notavelmente, a expressão tanto das proteínas mRNA quanto 5-HTT foi na mesma direção—o alelo G sendo associado com o mRNA mais alto e níveis de expressão de proteína do que o alelo T.

Debate

[455] Os dados fornecem a evidência que rs1042173, um SNP no 3‘ UTR do gene SLC6A4, é associado com a intensidade de consumo de bebida entre caucasianos dependente de álcool. Usando um método de mutagênese direcionado ao local, foi mostrado que rs1042173 é um polimorfismo funcional que resultou em uma diferença nos níveis de expressão 5-HTT na cultura celular HeLa, com alelo associado G com 5-HTT mRNA mais alto e níveis de expressão de proteína do que o alelo T. Dos métodos múltiplos usados para determinar se um polimorfismo é uma função, uma comparação direta do nível de expressão entre dois alelos através de um sistema de expressão in vitro como usado neste estudo representa um de técnicas moleculares mais convenientes no campo.

[456] Os indivíduos dependentes de álcool, no qual foram alelos G realizados para rs1042173 mostrou menor intensidade de consumo de bebida em comparação com aquele cujo foram homozigotos quanto ao alelo T. Importantemente, a intensidade média do consumo de bebida para ambos estes grupos alélicos excede o limiar para o consumo de bebida pesado (isto é, >5 e >4 bebidas padrão/dia para homem e mulher, respectivamente) e todos foram dependentes em álcool. No período de entrada, os indivíduos em ambos grupos alélicos não foram estatisticamente significantes diferentes na idade cromológica média e duração da dependência de álcool. É, portanto, razoável para propor que os indivíduos dependentes de álcool com o genotipo TT podem constituir um subtipo de mais bebidas intensas entre alcoólicos que consumem consumo de bebida pesadas de descendentes europeus.

[457] Este é o primeiro estudo para investigar a função de rs1042173 SNP em uma população dependente do álcool. O polimorfismo rs1042173 não é apenas localizado no local de sinal de poliadenilação putativo no 3‘ UTR do gene 5-HTT mas também próximo um local de ligação potencial para microRNA miRNA-135 de acordo com uma predição de bioinformáticas com programa PicTar (Chen et al., 2006). Foi hipotetizado que uma variante nesta localização pode mudar os níveis de expressão para afetar a estabilidade de mRNA (Battersby et al., 1999; Beaudoing et al., 2000; Chen et al., 2006). Suas descobertas ainda foram sustentadas por dois relatórios recentes. O primeiro estudo relacionado por Vallender et al. (2008) revelou que um haplotipo funcional contendo o alelo T de rs1042173 foi associado com expressão mRNA maior nas células HEK293 comparados ao haplotipo que consiste do alelo G. Um outro estudo relacionado por Lim et al. (2006) mostrou o alelo G tem desequilíbrio de expressão alélica aumentada (AEI) no vírus Epstein-Barr transformado nas células de linfoblastos enquanto tecidos pons humanos mostrou um AEI diminuído pelo alelo G. Embora os níveis de expressão associados com cada alelo de rs1042173 são inconsistentes entre estes estudos (provavelmente devido aos genes repórter diferentes e/ou linhas celulares usadas entre estes), todos revelam que rs1042173 é um funcional.

[458] A observação de nenhuma associação entre genotipo rs1042173 e intensidade de consumo de bebida em hispânicos, que diferem daquele de uma associação entre caucasianos, enquanto as freqüências alélicas para os alelos T e G em caucasianos e hispânicos não foram significantemente diferentes, sugerem a possibilidade da regulação diferencial da expressão do gene pelo grupo étnico. Devido ao tamanho da amostra relativamente pequena do coorte, uma tal premissa necessita ser tratado como as preliminares e confirmado pelos amplos estudos.

[459] Os dados mostram que a associação entre a intensidade do consumo de bebida e o genotipo remanescente significante na mesma maneira ainda se variamos o período de consumo de bebida antes do alistamento dentro de uma faixa de 14 a 90 dias (dados não mostrados). A consistência destes resultados reforçaram sua descoberta.

[460] A descoberta sugere a possibilidade que dois subgrupos diferentes de alcoólicos que procuram tratamento com diferenças alélicas no 3‘ UTR SNP rs1042173 podem diferenciar em sua intensidade do consumo de bebida, um efeito que pode ser associado com as diferenças subjacentes na expressão de 5-HTT.

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[501] Exemplo 2- Históricos de consumo de bebida em jovens com distúrbio de uso de álcool: Relação da expressão do transportador de serotonina de plaqueta com genotipos do transportador de serotonina

[502] O controle funcional do sistema de serotonina é hipotetizado a ser regulado em partes pelas diferenças na expressão SERT (5-HTT) [15]. O gene responsável pela codificação da expressão SERT tem um polimorfismo funcional na região promotora reguladora 5' [16, 17]. O polimorfismo contém uma mutação de inserção/anulação com uma variante longa (L) tendo 44 pares de base que são ausentes na variante curta (S). Nos controles normais, o genotipo LL, comparado aos carreadores S (isto é, genotipos SS e SL), tem maior absorção 5-HT nas plaquetas humanas [18], linfoblastos [19] e maior número (por exemplo, refletindo expressão maior ou rotação menor) de SERT em núcleos de rafe humanos [20]. Assumindo que os indivíduos com o genotipo LL tem maiores taxas de expressão de SERT, estes indivíduos seriam hipotetizados para ter maior absorção 5-HT, menores níveis intra- sinápticos 5-HT e, portanto, neurotransmissão 5HT intra-sináptica reduzida in vivo e in vitro [16, 19].

[503] A expressão diferencial do transportador de serotonina, em interação com o uso de álcool crônico, pode desempenhar um papel importante na etiologia e patogênese do alcoolismo [15, 21], especialmente para o alcoolismo de início precoce. Por exemplo, os adolescentes com o genotipo LL podem ter vulnerabilidades específicas que aumentam o risco de desenvolverem o alcoolismo [1, 22]. O risco família e os estudos da população fornecem o suporte para esta hipótese. Em uma amostra do homem no risco para dependência de álcool, o genotipo LL foi mais prevalente entre aqueles no qual desenvolvem a dependência de álcool [23]. Ernouf et al. [24] mostraram que a absorção de serotonina de plaqueta (5-HT) foi maior nos parentes dependentes do álcool e seus filhos, comparados ao controles marcados por idade. Rausch et al. [25] mostrou que machos adultos com pais dependentes de álcool tem maior meio Vmax para absorção 5-HT de plaqueta, comparado aos controles FH. Em uma amostra japonesa, os alcoólicos com o alelo L (por exemplo, genotipos LL e LS) tem um início significantemente mais fácil de dependência de álcool, comparado aqueles com o genotipo SS [26]. Em uma amostra de machos coreanos, a frequência do alelo L foi significantemente maior em indivíduos dependentes de álcool comparados aos controles [27]. Entretanto, nas amostras européias e méxico-americanas, o genotipo SS, não o genotipo LL, foi associado com um tipo anti-social de alcoolismo [28, 29], de modo que o risco genético não é claramente tão simples quanto uma variante alélica simples que aumenta o risco para a dependência de álcool. Seu grupo tem previamente relacionado que a absorção 5-HT nas plaquetas foi maior entre os machos EOA, comparados aos machos LOA e controles saudáveis [30]. Embora nas amostras normais de adultos, a absorção 5-HT de plaqueta é maior entre os carreadores L comparados aos indivíduos com o genotipo SS [18], observaram recentemente que entre os adultos com dependência de álcool crônica, tanto a absorção 5- HT quanto a ligação de 3H-paroxetina ao SERT foram reduzidos entre os carreadores L (por exemplo, LL e LS) comparados aos homozigotos SS [31] e estas reduções na função 5-HT de plaqueta foram relacionados aos anos do consumo de bebida. Juntos, a descoberta acima a partir do risco familiar e estudos de população sustentam a hipótese que o uso de álcool crônico pode ser “tóxico” ao SERT e diminuir a atividade SERT expressada nos indivíduos no qual são os carreadores L [15, 20, 22].

[504] Os alvos foram para determinar se o genotipo SERT (carreadores LL versos S) diferenciados nos adolescentes de início precoce com AUD com relação a sua origem de consumo de bebida ou sua atividade serotonérgica medida pela densidade SERT e função em plaquetas. As conexões da plaqueta SERT mediram o consumo de bebida corrente e tempo de vida também foram examinados. Foi hipotetizado que as plaquetas medidas da ligação SERT e função seriam relacionadas ao genotipo SERT, em parte devido as histórias relativamente curtas do uso de álcool. Especificamente foi predito que os adolescentes com AUD mostrariam função SERT maiores e densidade SERT no genotipo LL comparado aos genotipos S (LS, SS). Também foi testado se a história do consumo de bebida, quantidade corrente de consumo de bebida ou ambos, determina cujos genotipos SERT altera a função SERT nos adolescentes com distúrbios do uso de álcool.

Materiais e métodos

[505] Participantes- Os participantes foram jovens com idades de 1820 com um distúrbio do uso de álcool corrente no qual não foram buscado tratamento. Os participantes foram diagnosticados com abuso de álcool ou dependência de álcool, usando critério de Diagnostic e Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition (DSM-IV; American Psychiatric Association, 1994). Todos os voluntários estavam em boa saúde física (determinado por um examine físico completo, eletrocardiograma (EKG) com os limites normais e testes de avaliação laboratorial dentro dos parâmetros aceitáveis); foram consumidos pelo menos 3 bebidas padrão/consumo de bebida dia; tem o nível de respiração-álcool de zero na avaliação; e foram alfabetizados em Inglês. O critério de exclusão incluídos correntes ou distúrbio de uso de substância I DSM-IV no exo do tempo de vida outro do que o distúrbio do uso de álcool ou maconha. O uso de substâncias ilícitas nos 30 dias passados outro do que maconha foi excluído. O critério de exclusão psiquiátrico incluiu o maior distúrbio depressivo, distúrbio bipolar, distúrbio de estresse pós- traumático, psicose ou hiperatividade de déficit de atenção (ADHD) que foi medicado dentro da prévia de 30 dias. O critério de exclusão médico incluiu as enzimas do fígado elevado maior do que 4 vezes na faixa normal e/ou bilirrubina elevada (>110% por limites de normal); intervenção médica que requer a co-morbidez médica grave ou servera supervisão; retirada de álcool clinicamente significante; tratamento para o abuso de álcool ou dependência dentro dos últimos 30 dias; ou, se femininos, grávidas. Todos os participantes dão por escrito a permissão informada. O estudo foi aprovado pela University of Texas Health Science Center Institutional Review Board.

[506] Medições diagnósticas - Terapeutas treinados usados no Children’s Interview para síndromes psiquiátricas (ChIPS), que aderem estritamente ao critério DSM-IV para os distúrbios psiquiátricos e foi mostrado ser exato e fornece o diagnóstico válido dos distúrbios psiquiátricos em adolescentes e adultos jovens aos 20 anos de idade [32]. Os distúrbios do uso de substâncias correntes e tempo de vida foram diagnosticados em uma entrevista clínica estruturada usando a entrevista diagnóstica do adolescente (ADI) [33, 34]. O investigador principal esclarece as discrepâncias e confiabilidade estabelecida das entrevistas, usando o procedimento diagnóstico de melhor estimado [35, 36] e monitorado pela consistência dos participantes auto relatarem em toda parte do estudo. O consumo de bebida recentemente relacionado e consumo de bebida no período de vida foram determinantes para a entrevista dos indivíduos usando novamente os procedimentos seguindo a linha do tempo [37].

[507] Procedimentos e projeto geral - O projeto experimental foi uma seção cruzada retrospectiva ao estudo. Após a avaliação inicial, os participantes qualificados dão o sangue da função 5HT de plaqueta e genotipagem. Cinqüenta mililitros de sangue foram retirados de cada participante para obter as plaquetas para a medição da absorção 5-HT nas plaquetas intactas e ligação de paroxetina as membranas de plaqueta. Adicionalmente, uma amostra de sangue de 10ml foi retirada para a determinação do genotipo de SERT.

[508] Suspensão de plaqueta e preparação de membrana de plaqueta- Cinqüenta ml de sangue foi retirado em 60ml de seringas de polipropileno contendo 10ml de tampão de ácido-Citrato-Dextrose (ACD). O sangue foi então centrifugado a 150 g a 23° C por 20 minutos em uma centrífuga Beckman TJ-6 para obter plasma rico em plaqueta (PRP). A contagem de plaqueta em PRP foi determinada com um modelo contador Coulter S-plus VI e ajustado a 3 x 108 plaquetas/ml com a adição de tampão de plaqueta (137 mM de KCl, 1 mM de MgCl2, 5,5 mM de glicose, 5 mM de HEPES, pH 7.4) para preparar o PRP ajustado para os experimentos de absorção de serotonina apenas. Três ml do PRP ajustado foi usado para os experimentos de absorção de serotonina de plaqueta, que foram realizados no dia da coleta de sangue. Para preparar as membranas de plaqueta para os experimentos de ligação de paroxetina, o remanescente de PRP foi usado. Um ml da solução de prostaglandina I2 (300 ng /ml) por ml de PRP foi adicionado para prevenir a perda de plaquetas durante a centrifugação e então a amostra foi centrifugada a 550 g. O grânulo de plaqueta resultante foi recolocada em suspensão e então centrifugada a 35.000 g. O grânulo de membrana de plaqueta foi recolocado em suspensão em 1ml do tampão de plaqueta e então armazenado a 80° C até o dia do ensaio para medir a ligação de paroxetina.

[509] Absorção de serotonina nas plaquetas intactas - os experimentos de absorção de 5-HT plaqueta foram realizados em 21 participantes. A suspensão PRP ajustada foi usada para determinar a absorção 5-HT de plaqueta. Os tubos de ensaio foram preparados em duplicatas e contidos 3[H] 5-HT em seis concentrações diferentes (62,5 nM a 2000 nM) e 100 μM de pargilina com ou sem 50 μM de fluoxetina. Estes tubos foram incubados a 37° C por 5 minutos; então a reação foi iniciada pela adição de 100 μl do PRP ajustado que contém 107 plaquetas. Os tubos de ensaio foram incubados a 37° C para os 5 minutos adicionais; então a reação foi extinta pela filtração rápida através dos filtros Whatman GF/B usando um coletor celular Brandel. As cargas foram lavadas três vezes com 5ml do tampão de lavagem gelado (50 mM de Tris-HCl, 150 mM de NaCl e 20 mM de ácido tetra-acético de etileno diamina (EDTA)). Os filtros foram colocados nos frascos de cintilação contendo 5ml de fluido de contagem de cintilação + proteína Beckman Ready e imediatamente contado. A absorção específica foi calculada pela absorção da subtração total da absorção não específica (tubos de fluoxetina). A taxa de absorção máxima 5-HT (Vmax) em plaquetas foi expressada como plaquetas fmol 5-HT/min-107 e o equilíbrio constante (Km) como nM. Km e Vmax foram calculados usando a função hiperbólica de um local no software Prism 4 por Graph Pad™.

[510] Ligação de Paroxetina a membranas de plaqueta – as membranas de plaqueta foram usadas para determinar a ligação de paroxetina de plaqueta. Os tubos de ensaio foram preparados em duplicatas contendo o tampão de incubação (50 mM de Tris-HCl, 5 mM de KCl e 120 mM de NaCl) e 3[H] paroxetina em 6 concentrações diferentes (0 a 2 nM) com e sem 150 mM de fluoxetina. A concentração atual de paroxetina em cada tubo foi determinada usando uma alíquota de 40ml retirada de cada tubo antes da adição das membranas de plaqueta. O experimento foi iniciado pela adição de 80mg da proteína de membrana de plaqueta então os tubos de ensaio foram incubados por 1 hora a 23° C. A reação foi extinta pela adição de tampão de lavagem gelado (50 mM de Tris HCl, 150 mM de NaCl, 20 mM de EDTA) e filtragem rápida através de filtros Whatman GF/B tratados com 0,3% de Polietilenimina usando um coletor celular Brandel. Os filtros foram lavados 3 vezes com tampão de lavagem gelado, secado durante a noite, colocado em frascos de cintilação contendo 5ml de fluido de contagem de cintilação + proteína Beckman Ready e contados em um contador de cintilação líquida Beckman LS-6500. As desintegrações per minuto (DPM) a partir de alíquotas de 40ml foram convertidas em nM de paroxetina para obter as concentrações atuais em cada tubo. A ligação não específica e total de paroxetina foi plotada contra cada concentração atual. A ligação específica foi calculada pela subtração de ligação não específica a partir da ligação total. Kd e Bmax da ligação de paroxetina foram calculados usando o software Prism4 (Graphpad). A ligação de Paroxetina (Bmax) foi expressada como fmol/mg da proteína de membrana de plaqueta e Kd como nM. As concentrações de proteína foram medidas usando o método BioRad e um espectrofotômetro de micro-placa SPECTRAmax PLUS384.

[511] Genotipagem - A amostra sanguínea para a determinação do genotipo SERT foi coletada no alistamento. As células sanguíneas brancas foram separadas a partir do plasma e recolocadas em suspensão e o DNA foi isolado usando sistemas PUREGENE, Gentra de acordo com o protocolo dos fabricantes. O polimorfismo 5’-HTTLPR 44 bp de repetição da região promotora foi amplificado pela reação de cadeia de polimerase (PCR) de ~ 50 ng de DNA usando dois iniciadores: 5’-CGT TGC CGC TCT GAA TGC CAG-3’ AND 5’-GGA TTC TGG TGC CAC CTA GAC GCC-3’ e em um volume final de 25-ul que consiste de 0,5 U de polimerase Tfl DNA (Epicentre), 1X de tampão PCR, 1,5ml de MgCl2, 200 uM de dNTPs, 1X de intensificador e 0,6 uM de cada iniciador. As condições PCR foram como seguem: 94° por 30 s; 70° C por 30 s e 72° C por 30 s); uma extensão final de 72° C por 7 minutos e terminal mantido a 4° C. A separação pela eletroforese em gel usando 4% de agarose MetaPhor (Cambrex, Rockland, ME) permitiu a visualização pelo brometo de etídio/detecção UV de duas variantes (longo (L) e curto (S): tamanhos dos fragmentos=464 bp e 420 bp, respectivamente) da região promotora do gene SCL4A (-1415 a -951) [16].

[512] Análise estatística - os meios e desvios padrão para o resultado variável das plaquetas variáveis (Km e Vmax da absorção 5HT em plaquetas intactas e Kd e Bmax da ligação paroxetina nas membranas de plasma de plaqueta) foram examinados. As distribuições não normais de resultados variáveis foram transformados. A análise planejada incluiu as correlações de Pearson para examinar as conexões das plaquetas variáveis. Os testes T foram usados para determinar se existem diferenças nos grupos do genotipo LLs vs. Genotipos do carreador S, nos distúrbios psiquiátricos, consumo de bebida correntes e tempo de vida, para os variáveis dependentes para a função 5HT de plaqueta (Bmax Kd. Vmax e KM).

[513] Resultados - A distribuição dos genotipos foi os seguintes: LL, n=8, LS, n=9, SS, n=4. Visto que os carreadores S (LS e SS) foram os genotipos predominantes nas amostras, LS e SS foram unidos para a análise da diferença dos grupos (por exemplo, carreadores LL vs. S).

[514] Não existe diferença estatisticamente significante na idade ou etnicidade entre os carreadores LL e S (ver Tabela 1). Entretanto, o grupo LL tem uma idade significantemente precoce do inicio e duração mais longa do uso de álcool, mas não tem as diferenças significantes nas medições quantitativas do consumo de bebida recente. O grupo LL também tem a desatenção significantemente mais alta e componentes motores da impulsividade característica e uma direção próxima das diferenças significantes na impulsividade característica BIS-11 total. Todos os participantes tem um distúrbio de uso de álcool corrente com base no critério DSM-IV. Não existem diferenças significantes entre os grupos de genotipo em outros grupos psiquiátricos DSM-IV.

[515] Tabela 2 e Figura 4 apresentam os resultados dos estudos das plaquetas. Os participantes tem o genotipo LL e tem Bmax e Kd significantemente maiores do que carreadores S, indicando as quantidades maiores de SERT com afinidade inferior para a ligação de paroxetina. Não existem diferenças nos grupos de genotipo nas medições funcionais da plaqueta da absorção 5HT.

[516] Debate - A descoberta principal foi que os genotipos SERT prediz as diferenças na idade do início e duração do consumo de bebida, bem como o perfil de ligação da plaqueta de SERT entre os indivíduos adolescentes com um distúrbio do uso de álcool. Especificamente, os adolescentes com o genotipo LL iniciam o consumo de bebida em uma idade mais jovem e mostram a ligação de 3H-paroxetina maior em afinidade inferior do que os carreadores S.

[517] Ainda, entretanto, ambos os grupos de participantes tem um início de distúrbio do uso de álcool durante a adolescência e foram da mesma idade corrente (isto é, média=18,7 anos), participantes com um genotipo LL tem idade significantemente precoce do início de consumo de bebida (isto é, 13,5 vs. 15,2 anos de idade) comparado aos carreadores S. esta descoberta é consistente com uma hipótese descrita por Johnson [22] prognosticando-se que o genotipo LL seria associado com uma idade precoce do início de problema de consumo de bebida. Também consistente com a hipótese de Johnson, o grupo LL também tem níveis maiores de vulnerabilidade comportamental (isto é, impulsividade característica) do que os carreadores S [1, 15, 22]. A última descoberta é interessante na luz da literatura que sugere os genotipos LL podem ter 5-HT inferiores no na fenda sináptica e rotações centrais menores de 5-HT associado com níveis mais altos de impulsividade [1, 15, 22]. De maneira interessante, não existe diferenças no grupo significante nos níveis correntes de consumo de bebida, que contrastam com os relatórios em estudantes de faculdade, mostrando que os carreadores S tem origens mais pesadas de consumo de bebida excessivo [38].

[518] Os resultados do estudo prévio nas populações de adultos tem mostrado geralmente que o genotipo SS é associado com tipos anti-sociais de alcoolismo nas populações mexicanas-americanas e européia [28], enquanto entre as populações asiáticas, o genotipo LL foi associado com o risco de alcoolismo [26, 29]. Um presente estudo da população de adolescentes incluídos caucasianos, “brancos”- hispânicos, biraciais ou misturados e participantes de ancestrais de índio americano. Os resultados sugerem que o genotipo LL pode ser associado com uma impulsividade maior, desse modo aumentando o risco de iniciar o conflito do problema de consumo de bebida em uma idade precoce (adolescente). Dando a associação do genotipo SS com a ansiedade e distúrbios relacionados à tensão [15, 39], uma hipótese alternativa é que pelo tempo que os adolescentes caucasianos maduros em adultos jovens de idade de faculdade, outros fatores ambientais tal como tensão, interagem com genotipos do carreador S, para produzir a ansiedade ou angústia afetiva resultando em maiores origens de consumo de bebida e risco de alcoolismo.

[519] Os estudos prévios em adultos tem mostrado que comparado ao carreadores S, o genotipo LL é associado com ligação SERT central aumentada [20] e absorção 5-HT aumentada (mas nenhuma ligação) na plaquetas dos indivíduos saudáveis [18]. Entretanto, esta descoberta parece não ser o caso em alcoólicos adultos. É conhecido que os alcoólicos adultos tendo um alelo L atualmente tem a ligação de 3H-paroxetina reduzida e absorção 5-HT nas plaquetas comparados aos homozigotos SS - e hipotetizado que este efeito é relacionado aos anos de problema de consumo de bebida [31]. As descobertas correntes sugerem que o problema dos consumidores de bebidas na adolescência no qual o genotipo LL inicialmente tem as origens normais de ligação SERT aumentada, mas que os carreadores S não tem a ligação SERT normal. Portanto, é razoável especular que o consumo de bebida pesada contínuo, os adolescentes que tem início precoce de consumo de bebida e duração mais longa de consumo de bebida tem um início precoce de regulação negativa de SERT do que é visto nos alcoólicos adultos.Exemplo 2, Tabela 1. Demográficos, história de consumo de bebida e distúrbios psiquiátricos correntes

Anotação: os dados foram transformados na escola log natural para a análise do teste t.

[520] Conclusão - A presente descoberta fornece o suporte parcial para a hipótese entre os adolescentes de consumo de bebida correntes com um distúrbio de uso de álcool, aqueles tendo um genotipo LL que apresenta a impulsividade maior, iniciado no consumo de bebida em uma idade precoce e tem a ligação de 3H-paroxetina aumentada ao SERT de plaqueta. Esta descoberta expande o entendimento corrente do promotor 5’ do gene SERT em que regulam os SERT em adolescentes com AUD. Este estudo fornece as descobertas preliminares que ainda demonstram que a plaqueta e medições genéticas da função SERT podem ser úteis para medir as impressões da interação do complexo dos fatores ambientais e biológicos na etiologia da vulnerabilidade e risco de início do alcoolismo ou toxicidade.

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[565] A regulação positiva 5-HT3 aumenta a função de DA (Blandina et al. 1989; Blandina et al. 1988; De Deurwaerdere et al. 1998), o neurotransmissor principal que media os efeitos benéficos do álcool. Esta regulação positiva pode ser aumentada pela luta do consumo de bebida excessivo por causa da extensão em que o receptor 5-HT3 é potencializado e é inversamente relacionado ao nível de neurotransmissão 5-HT basal (Lovinger 1991; Lovinger 1999; Lovinger e Zhou 1994; Lovinger e Zhou 1998; Zhou e Lovinger 1996; Zhou et al. 1998). Ondansetron pode, portanto, ser diferencialmente efetivo em EOA com predominância da variante LL presumida pelo bloqueio dos receptores 5-HT3 super-regulados, desse modo melhorando a disfunção serotonérgica e diminuindo os efeitos benéficos do álcool.

[566] A variação polimórfica de SERT em 5‘-HTTLPR também pode explicar a resposta do tratamento terapêutico ao SSRIs entre o tipo A de alcoólicos (similar a LOA) com predominância SS/SL presumida (Pettinati et al. 2000). Esta associação é, entretanto, não provavelmente mediada através dos mecanismos 5-HT3. É proposto neste que em Pettinati et al.’s o tipo A alcoólicos, predominantemente com a forma SS/SL, a função serotonérgica basal foi normal. O tratamento SSRI crônico, portanto, produz a facilitação modesta de neurotransmissão 5-HT e inibição de longo termo da atividade dopaminérgica, desse modo deslocando os efeitos benéficos do álcool durante o consumo de bebida crônico. Os indivíduos com a forma SS/SL de 5‘- HTTLPR podem ser esperados para experimentar um efeito anti-benéfico modesto durante a entrada de álcool agudo enquanto recebem o tratamento SSRI crônico. Em contraste, o tratamento SSRI crônico foi provavelmente não eficaz na redução do consumo de bebida pró-tratado do tipo B de alcoólicos (Kranzler et al. 1996) com predominância de LL presumido por causa da atividade serotonérgica que foi muito aumentada (como existem relativamente poucos transportadores SERT neste estado) e resulta no estado hipo-dopaminárgico marcado provavelmente que alivia o consumo de bebida para normalizar esta condição neuroquímica. O tratamento SSRI crônico provavelmente tem pouco efeito na neurotransmissão 5-HT entre indivíduos de consumo de bebida intensamente com a variante LL por causa da reabsorção de serotonina basal já ser muito intensificada.

[567] Um presente estudo foi realizado para determinar se o tratamento ondansetron efetivo deve ser correlacionado com a expressão da variante LL de 5‘-HTTLPR e consumo alcoólico.

Materiais e métodos

[568] Em uma análise interina pré-planejada, os dados foram examinados pelos 226 indivíduos dependentes de álcool (idade de 18 a 65 anos) alistados no teste de farmacoterapia controlada aleatória de 12 semanas para determinar o efeito de ondansetron no consumo de bebida entre os indivíduos que variam na diferença alélica no gene 5-HTT e idade do início do alcoolismo. Todos estes indivíduos foram alistados na University of Texas Health Science Center at San Antonio. Brevemente, the o projeto do estudo foi de 2 (LL vs. LS/SS) x 2 (início precoce vs. Início tardio) x 2 (ondansetron 4 μg/kg b.i.d. vs. placebo). Os resultados conclusivos abaixo são para a gravidade do consumo de bebida —bebidas /consumo de dias de bebida (DDD).

[569] Os dados demográficos foram que: 74% foram masculinos e 26% femininos; 48% foram alcoólicos de início precoce e 52% alcoólicos de início tardio e 20% foram hispânicos e 80% brancos. Não existe diferenças significantes (P>0,05) nos demográficos entre os grupos de tratamento. A média de linha de base (SD) DDD (90 dias passados) foram também similares para o ondansetron 4 μg/kg b.i.d. e grupos de placebo—9,83 (4,63) vs. 9,85 (4,49), respectivamente. A análise conclusiva conduzida em todos os indivíduos aleatórios de acordo com o princípio de intenção para tratar. O plano analítico foi primeiro para calcular o DDD em cada semana. Então usados a diferença entre DDD semanalmente e a linha de base DDD (nos 90 dias passados) como medições de repetição. Um método de modelo misturado (SAS PROC MIXED) foi usado para estudar o efeito do tratamento, genotipo (LL vs. LS/SS), tratamento e interação do genotipo, idade, idade do início (precoce vs. Tardio), sexo e idade do início do problema de consumo de bebida, ajuste para o nível da linha de base DDD. Também incluído é um declive aleatório para o período do estudo da variação na direção do tempo do DDD semanalmente.

Resultados

- Exemplo 3

[570] Foi observado que DDD tanto para ondansetron e quantos os grupos de placebo tem um linear desigual diminuído na origem de tempo; deste modo, todos os grupos melhoram seus resultados de consumo de bebida durante o tempo (F=32,96; P<0,0001). A tabela abaixo (Tabela 1- Exemplo 3) mostra as amostras celulares para os genotipos diferentes em DDD para o placebo e grupos de tratamento (isto é, ondansetron).

[571] Também existe um efeito principal de tratamento (F=5,64;P=0,02). A interação do tratamento e genotipo foi altamente significante (F=6,99; P=0,0083). Também existe um efeito marginalmente significante de idade do início (F=3,68; P=0,06). Existe um efeito significante total para o grupo LL para reduzir DDD (F=5,64; P=0,02) e um efeito do tempo (F=12,69; P=0,0007). A partir da tabela, os contrastes celulares mostram que a redução em DDD para o grupo LL foi levado ao fato que o grupo de ondansetron LL tem uma redução significantemente maior em DDD em comparação com outros tipos alélicos. Realmente, o tamanho do efeito (Cohen’s d) para o efeito de ondansetron em indivíduos LL reduzir DDD foi amplo (isto é, 0,08). A redução média (SEM) DDD a partir da linha de base através do período de tratamento para os genotipos diferentes e condições de tratamento foi de 5,70 (0,64) para ondansetron LL, 3,45 (0,44) para ondansetron LS/SS, 3,54 (0,67) para placebo LL e 4,25 (0,45) para placebo LS/SS. Cerca de 70% daqueles no qual a entrada da fase cega dupla completa o teste.

[572] Estes dados promissores fornecem a primeira evidência que os alcoólicos com o genotipo LL, em comparação com suas contrapartes LS/SS, experimentam a redução significantemente maior na gravidade do consumo de bebida seguindo o tratamento ondansetron. Tabela 1- Exemplo 3

[573] Criticamente, esta nova descoberta nas medicações serotonérgicas ressuscita o conceito que o alcoolismo é um distúrbio heterogêneo associado com a variação das anormalidades neuroquímicas. As medições que especificamente alvejam um ou mais destas anormalidades subjacentes prometem, portanto, serem os tratamentos poderosos e seus testes devem avançar seu entendimento científico da doença.Exemplo 4- Métodos de respostas prognosticando-se ao tratamento com base nos genotipos diferentes do 5’-HTTLPR e o 3’-UTR do gene transportador de serotonina SLC6A4 e métodos de tratamento com base nas diferenças.

[574] Com base nos resultados dos experimentos descritos nos Exemplos 1 a 3, uma série de estudos foram realizados para determinar se existe um efeito farmacogenético de ondansetron para tratar diferencialmente aqueles com o genotipo LL do 5‘-HTTLPR, o genotipo TT do 3‘-UTR de rs1042173 ou a combinação dos genotipos.

Materiais e métodos

[575] Indivíduos: 289 homens e mulheres dependentes de álcoolalistados em um teste de tratamento de 12 semanas em que estes recebem ondansetron (4 μg/kg) ou placebo. Todos os indivíduos também receberam semanalmente a terapia de comportamento cognitiva como seu tratamento psicossocial padrão. A genotipagem foi conduzida em todos os indivíduos.

[576] Métodos estatísticos: os modelos de efeitos misturados foram usados para estudar o efeito do tratamento e genotipo e sua interação para cada um dos resultados de consumo de bebida primários. Os modelos incluem a intercepção aleatória e declive aleatório e foram ajustados pela co-variância tal como participante com média de 90 dias de níveis de consumo de bebida antes do estudo, idade, sexo, etnicidade (caucasiano e hispânicos) e centro. Uma matriz de co-variância dos componentes da diferença foi usada para modelar as diferenças diferentes para a intercepção e declive como uma co- variância entre eles. As interações do tratamento, genotipo, idade e sexo e centro foram primeiro incluídos nos modelos. Estes foram excluídos a partir dos modelos finais se não significante.

[577] Resultados: para os resultados de bebidas por dias de consumo de bebidas (DDD), foi observado que existem efeitos principais rs1042173 significantes em DDD (p=0,003) bem como nos alelos rs1042173- by-5‘-HTTLPR L/S (LL, LS/SS) efeito de interação (p=0,021) e o efeito de interação do tratamento com alelos 5‘-HTTLPR L/S (p=0,028). Os indivíduos com o genotipo TT tem mais do que uma redução 1-DDD em comparação com aqueles com TG/GG (diferença média=-1,16; 95% CI: -1,93 a -0,39; p=0,003). Inesperadamente, nos indivíduos com ambos os genotipos LL e LT (LT), a redução DDD foi maior do que em aqueles com outras combinações de genotipos de rs1042173 e alelos 5‘-HTTLPR L/S (p < 0,05) e existe mais do que um redução 2-DDD nos indivíduos LT em comparação com aqueles cujo tem LL e TG/GG (LG; diferença média=-2,06; 95% CI: -3,27 a -0,85; p=0,001). Quando tratado com ondansetron, os indivíduos de genotipo TT parecem responder ao tratamento mais eficientemente do que os indivíduos do genotipo TG/GG (diferença média=-1,31; 95% CI: -2,36 a -0,25; p=0,016). Um efeito de tratamento similar foi observado quando comparamos os indivíduos com o genotipo LL com aqueles que tem LS/SS (diferença média=-1,41; 95% CI: -2,46 a -0,36; p=0,009) e entre os indivíduos com o genotipo LL, aqueles no grupo de tratamento tem uma redução de 1,5-DDD em comparação com aquele no grupo de placebo (diferença média=-1,50; 95% CI: -2,70 a -0,31; p=0,013). Os efeitos similares foram observados para as medições de outro consumo de bebida.

[578] Conclusão: Ondansetron mostra o efeito do tratamento preferencial para reduzir diverso consumo de bebida entre os indivíduos dependentes de álcool com o genotipo LL de 5‘-HTTLPR, um efeito que é aumentado entre aqueles que também possuem o alelo TT no 3‘-UTR de rs1042173. estes dados demonstram um efeito farmacogenético importante de ondansetron nos indivíduos dependentes de álcool. Estes estudo valida um método considerando indivíduos dependentes de álcool identificados como tendo estes alelos ou sua combinação, podem ser tratados eficazmente com ondansetron.

[579] Os dados apresentados nos Exemplos 1 e 4 demonstram que existe um maior consumo de bebida e susceptibilidade ao tratamento de ondansetron nos indivíduos homozigotos por T dependentes de álcool, com relação aos indivíduos dependentes de álcool com um alelo G.

[580] A descoberta de cada e cada uma Patente, Pedido e Publicação de Patente citados neste são portanto incorporados neste por referência em sua totalidade.

[581] Cabeçalhos são incluídos neste para referência e para auxiliary na localização de certas seções. Estes cabeçalhos não são pretendidos limitar o escopo dos conceitos descritos neste sob e estes conceitos podem ter aplicabilidade em outras seções em toda parte da especificação total.

[582] Enquanto esta invenção foi divulgada com referência as formas de realização específicas, é evidente que outras formas de realização e variações desta invenção possam ser inventadas por outras pessoas habilitadas na técnica sem divergir dentro do espírito verdadeiro e escopo da invenção

Claims

1. Método para predizer uma predisposição para desenvolver alcoolismo em um indivíduo de teste, caracterizado pelo fato de que compreende: determinar em uma amostra biológica obtida do indivíduo de teste se o indivíduo tem o alelo G ou se é homozigoto com relação ao alelo T do polimorfismo do nucleotídeo simples rs1042173 do gene transportador de serotonina SLC6A4, em que a presença do alelo G é uma indicação de que o indivíduo de teste tem uma predisposição menor de desenvolver alcoolismo com relação do indivíduo homozigoto quanto ao alelo T e em que a homozigosidade do alelo T no indivíduo de teste é uma indicação de que o indivíduo de teste tem uma maior predisposição de desenvolver alcoolismo em comparação com um indivíduo com o alelo G; desse modo prognosticando-se uma predisposição para desenvolver alcoolismo em um indivíduo.

2. Método para predizer uma resposta para o tratamento contra alcoolismo em um indivíduo de teste, caracterizado pelo fato de que compreende: determinar em uma amostra biológica obtida do indivíduo de teste se o indivíduo tem o alelo G ou se é homozigoto com relação ao alelo T do polimorfismo do nucleotídeo simples rs1042173 do gene transportador de serotonina SLC6A4; em que a presença do alelo G é uma indicação de que o indivíduo de teste tem uma resposta mais baixa ao tratamento de alcoolismo com relação do indivíduo homozigoto quanto ao alelo T; em que a homozigosidade do alelo T no indivíduo de teste é uma indicação de que o indivíduo de teste tem uma predisposição mais alta de desenvolver tratamento de alcoolismo em comparação com um indivíduo com o alelo G e é uma indicação que o indivíduo tem níveis diminuídos de expressão do gene transportador de serotonina SLC6A4; desse modo prognosticando-se uma resposta para o tratamento contra alcoolismo em um indivíduo.

3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda: determinar em uma amostra biológica se o gene transportador de serotonina SLC6A4 do indivíduo de teste tem o genótipo LL da região polimórfica ligada ao transportador de serotonina 5-HTTLPR; em que a presença do genótipo LL é uma indicação de que o indivíduo de teste tem uma predisposição para desenvolver alcoolismo; correlacionar os resultados das determinações; desse modo prognosticando-se uma predisposição para desenvolver alcoolismo em um indivíduo.

4. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que compreende ainda: determinar em uma amostra biológica se o gene transportador de serotonina SLC6A4 do indivíduo de teste tem o genótipo LL da região polimórfica ligada pelo transportador de serotonina de polimorfismo funcional 5-HTTLPR; em que a presença do genótipo LL é uma indicação de que o indivíduo de teste responderá de maneira diferente ao tratamento de um indivíduo com o genótipo L/S ou SS; e correlacionar os resultados das determinações, desse modo prognosticando-se uma resposta para o tratamento contra alcoolismo em um indivíduo.

5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o dito alcoolismo é alcoolismo de início precoce ou alcoolismo de início tardio.

6. Uso de um antagonista do receptor de serotonina 5-HT3, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para tratar alcoolismo em um paciente, em que o paciente é conhecido por ter o genótipo TT do polimorfismo do nucleotídeo simples rs1042173 do gene transportador de serotonina SLC6A4.

7. Uso de um antagonista do receptor de serotonina 5-HT3, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para tratar alcoolismo em um paciente, em que o paciente é conhecido por ter o genótipo LL da região polimórfica ligada pelo transportador de serotonina de polimorfismo funcional 5-HTTLPR do gene transportador de serotonina SLC6A4.

8. Uso de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que o antagonista de 5-HT3 é ondansetron.

9. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que uma amostra biológica do paciente foi previamente testada em um ensaio capaz de mostrar que o paciente tem o genótipo LL da região polimórfica ligada pelo transportador de serotonina de polimorfismo funcional 5-HTTLPR do gene transportador de serotonina SLC6A4 e de que uma amostra biológica do paciente foi previamente testada em um ensaio capaz de mostrar que o paciente tem o genótipo TT do polimorfismo do nucleotídeo simples rs1042173 do gene transportador de serotonina SLC6A4.

10. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o ondansetron é para ser administrado em uma dosagem que varia de 1,0 μg/kg por aplicação a 5,0 μg/kg por aplicação, preferencialmente em uma dosagem de 3,0 μg/kg por aplicação ou 4,0 μg/kg por aplicação, e preferencialmente em que o ondansetron é para ser administrado duas vezes ao dia.

11. Uso de acordo com a reividicação 7, caracterizado pelo fato de que (a) o uso inclui determinar se o gene transportador de serotonina SLC6A4 do paciente tem um genótipo LL da região polimórfica ligada pelo transportador de serotonina de polimorfismo funcional 5- HTTLPRe determinar se o paciente tem o alelo G ou se é homozigoto com relação ao alelo T do polimorfismo do nucleotídeo simples rs1042173 do gene transportador de serotonina SLC6A4; e (b) o antagonista do receptor de serotonina 5-HT3 é para ser administrado ao paciente se o paciente é encontrado tendo o genótipo LL ou o genótipo TT para tratar alcoolismo.

12. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 11, caracterizado pelo fato de que o dito alcoolismo é alcoolismo de início precoce ou alcoolismo de início tardio.