KR20030083010A - 이소퀴누클리딘 유도체와 그 제조방법 및 이것을 함유하는 의약조성물 - Google Patents

이소퀴누클리딘 유도체와 그 제조방법 및 이것을 함유하는 의약조성물 Download PDF

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KR20030083010A
KR20030083010A KR10-2003-7012428A KR20037012428A KR20030083010A KR 20030083010 A KR20030083010 A KR 20030083010A KR 20037012428 A KR20037012428 A KR 20037012428A KR 20030083010 A KR20030083010 A KR 20030083010A
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고바야시요시노리
노다아쯔시
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고토부키 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

다음의 화학식 I:
화학식 I
[식중, A1은 메틸렌 또는 카르보닐, R1은 수소원자 또는 메틸기, R2는 -(CH2)n-A2-Ph(n=0-3의 정수, A2는 단일결합 또는 -O-)이다. R3은 -COOH, -COOR4, -COSR4(R4는 저급 알킬기, 비치환의 페닐기, 또는 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 수산기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 트리플루오로메탄설폰아미드기 또는 할로겐원자로 치환된 페닐기) 등이다.]
로 표시되는 이소퀴누클리딘 유도체 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염이다. 또한, 상기 화합물을 함유하는 혈당강하 작용을 갖는 경구 당뇨병 치료제이다.

Description

이소퀴누클리딘 유도체와 그 제조방법 및 이것을 함유하는 의약조성물 {Isoquinuclidine derivative, process for producing the same, and medicinal composition containing the same}
당뇨병의 치료에 있어서는 식사·운동 요법 등의 생활개선이 중요한 요소가 되지만, 보다 충분한 효과를 얻기 위해 인슐린 또는 경구 당뇨병 치료약이 사용되고 있다. 종래, 경구 당뇨병 치료약으로서는 설포닐 요소제나 비구아니드제가 사용되고 있고, 또한 최근 당질 흡수 억제제, 인슐린 저항성 개선제, 인슐린분비 자극제 등이 개발되고 있다.
그러나, 설포닐 요소제는 부작용으로서 심각하고 또한 지연성의 저혈당을 일으키는 경우가 있고, 또한 비구아니드제도 부작용으로서 심각한 젖산 산증 (acidosis)을 일으키기 쉽다. 더욱이 당질 흡수 억제제는 혈당저하 작용이 약하고, 인슐린 저항성 개선제는 부작용으로서 간염을 일으킨다는 보고가 있다. 이상과 같이 현재 사용되고 있는 경구 당뇨병 치료약에는 부작용 등의 결점이 있기 때문에 보다 안전하고 유효한 치료약이 요망되고 있다.
본 발명은 이러한 사정에 비추어 이루어진 것으로, 혈당강하 작용을 가져 당뇨병의 치료·예방 및 그 합병증의 치료약으로서 유용한 신규한 이소퀴누글리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염과 그 제조방법 및 상기 이소퀴누클리딘 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로서 함유하는 경구 당뇨병 치료약을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 혈당강하 작용을 가져, 당뇨병의 치료·예방 및 그 합병증의 치료약으로서 유용한 신규한 이소퀴누클리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염과 그 제조방법 및 상기 이소퀴누클리딘 유도체 또는 그 염을 유효성분으로서 함유하는 의약조성물에 관한 것이다.
발명의 개시
본 발명자 등은 경구 투여가 가능하고 강력한 혈당강하 작용을 갖는 안전성이 높은 경구 당뇨병 치료약을 개발하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 화학식 I로 표시되는 화합물이 혈당저하 작용을 갖는 것을 발견하였다.
즉, 본 발명은 다음의 화학식 I:
[식중, A1은 메틸렌 또는 카르보닐, R1은 수소원자 또는 메틸기, R2는 -(CH2)n-A2-Ph(n=0-3의 정수, A2는 단일결합 또는 -O-)이다. R3은 -COOH, -COOR4, -COSR4(R4는 저급 알킬기, 비치환의 페닐기, 또는 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 수산기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 트리플루오로메탄설폰아미드기 또는 할로겐원자로 치환된 페닐기), -CONHR5(R5는 피리딜기, 티아졸릴기, 비치환의 페닐기, 또는 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 수산기, 트리플루오로메탄설폰아미드기 또는 할로겐원자로 치환된 페닐기), -NHR6{R6은 -SO2-R7(R7은 저급 알킬기, -CH2COOH, 트리플루오로메틸기, 비치환의 페닐기, 또는 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 수산기 또는 할로겐원자로 치환된 페닐기), 또는 -CO-(CH2)m-R8(m=0 또는 1, R8은 카르복실기, 비치환의 페닐기, 또는 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 카르복실기, 수산기, 할로겐원자, -NHSO3CF3또는 -NHCOCOOH로 치환된 페닐기)}, -P(O)(OPri)2, -CH(R9)COOH{R9는 수소원자, 수산기 또는 -OR10(R10은 저급 알킬기, -CH2OCH3, -CH2O(CH2)2OCH3, -CH2SCH3)}, -CH2CH (COOH)2, -SO3H 또는 다음 화학식
(식중, A3은 수소원자 또는 메틸기를 나타낸다.)
으로 나타내는 기이다.]
로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염이다.
또한 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로 하는 당뇨병 치료 및/또는 예방을 위한 의약조성물이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하의 표 1~표 11에 본 발명의 화합물을 예시하지만, 본 발명은 이들에 한정되지는 않는다.
다음에 화학식 I의 화합물의 제조방법을 설명한다.
(A) 화학식 I의 화합물에 있어서, 화학식 III의 화합물은 다음과 같이 제조한다.
(식중, R2, R11은 상기와 동일하다.)
즉, 화학식 XX의 화합물에 PivCl(피발로일 클로라이드)을 Et3N(트리에틸아민), NMM(N-메틸모르폴린) 등의 유기염기의 존재하에 THF 중에서 반응시킨 후, n-부틸리튬 또는 LiCl 등의 존재하에 4(S)- 또는 4(R)-벤질-2-옥사졸리디논을 반응시켜서 화학식 XXI의 화합물을 얻는다. 계속해서 LHMDS(리튬 헥사메틸 디실라잔) 또는 LDA(리튬 디이소프로필아미드) 등을 사용하여 THF 중에서 tert-부틸 브로모아세테이트를 반응시켜서 화학식 XXII의 화합물로 하고, TFA(트리플루오로초산), HCl 등의 산으로 염화메틸렌, THF 등의 용매 중에서 탈tert-부틸화를 행하여 화학식 II의 화합물로 한다. 더욱이 DEPC(디에틸포스포릴 시아니드), DPPA(디페닐포스포릴 아지드), WSCDI, DCC(디시클로헥실 카르보디이미드) 등의 축합제를 사용하여 Et3N, NMM 등의 유기염기 존재하에 THF, DMF 등의 용매 중에서 이소퀴누클리딘 염산염을반응시켜서 화학식 XXIII로 한 후, THF 중에서 수산화리튬과 과산화수소를 사용해 부제 보조기(chiral auxiliary)를 제거하여 화학식 III의 화합물을 얻는다.
또한, 4(S)- 또는 4(R)-벤질-2-옥사졸리디논 대신에 1(S)- 또는 1(R)-2,10-캠퍼설탐을 사용해도 동일한 반응을 행하여 화학식 III의 화합물을 얻을 수 있다.
(B) 화학식 I의 화합물에 있어서, 화학식 VII의 화합물은 다음과 같이 제조한다.
(식중, R2는 상기와 동일하다.)
즉, 화학식 XXII의 화합물의 부제 보조기를 제거하여 화학식 XXIV로 한 후, LHMDS, LDA 등의 염기를 사용해 요오드화메틸을 반응시켜서 화학식 XXV의 화합물을 얻는다. 계속해서, 카르복실산의 에스테르화, 염산 또는 TFA 등의 산에 의한 tert-부틸기의 제거, 이소퀴누클리딘 염산염과의 축합을 행하여 화학식 XXVI의 화합물을얻는다. 더욱이 수산화리튬 등의 염기를 사용해 THF/물 등의 물함유 용매 중에서 가수분해를 행하여 화학식 VII의 화합물을 얻는다.
(C) 화학식 I의 화합물에 있어서, 화학식 V의 화합물은 다음과 같이 제조한다.
(식중, R2, R11은 상기와 동일하다.)
즉, 화학식 II의 화합물의 카르복실산을 보란 디메틸설피드 등의 환원제를 사용해 환원하여 화학식 XXVII의 화합물로 하고, 계속해서 MsCl(메탄설포닐 클로라이드) 또는 TsCl(p-톨루엔설포닐 클로라이드)을 사용하여 트리에틸아민, 피리딘 등의 염기 존재하에 염화메틸렌 등의 용매 중에서 반응시키거나, 사브롬화탄소와 트리페닐포스핀을 사용하여 염화메틸렌 등의 용매 중에서 반응시키거나, 염화티오닐을 벤젠 등의 용매 중에서 반응시켜서 화학식 XXVIII의 화합물을 얻는다. 더욱이 트리에틸아민, 탄산칼륨 등의 염기 존재하에 염화메틸렌, DMF 등의 용매 중에서 이소퀴누클리딘 염산염을 반응시켜서 화학식 XXIX의 화합물로 한 후, 부제 보조기를제거하여 화학식 V의 화합물을 얻는다.
(D) 화학식 I의 화합물에 있어서, 화학식 IX의 화합물은 다음과 같이 제조한다.
(식중, R1, R2, R4, R5, R14는 상기와 동일하다.)
즉, 화학식 VIII의 화합물에 DEPC, DPPA, WSCDI, DCC 등의 축합제를 사용하여 트리에틸아민, NMM 등의 염기 존재하에 DMF, 염화메틸렌 등의 용매 중에서 RXOH, R4SH 또는 R5NH2를 반응시켜서 화학식 IX의 화합물을 얻는다.
(E) 화학식 I의 화합물에 있어서, 화학식 XII의 화합물은 다음과 같이 제조한다.
(식중, R1, R2, R6, R7, R8, R12, R13은 상기와 동일하다.)
즉, 화학식 X의 화합물에 축합제를 사용해 이소퀴누클리딘을 축합하여 화학식 XXXVI의 화합물로 하고, 계속해서 아민의 보호기(R12)가 Boc기일 때에는 트리플루오로초산, 염산염 등의 산을 사용하여 염화메틸렌, 초산에틸 등의 용매 중에서 반응을 행하고, 또한 Cbz기일 때에는 수소분위기하에 팔라듐-탄소를 사용하여 메탄올, THF 등의 용매 중에서 반응을 행하여, 탈보호하여 화학식 XI의 화합물로 한다. 이 화학식 XI의 화합물에 트리에틸아민, 피리딘 등의 염기 존재하에 염화메틸렌, DMF 등의 용매 중에서 설포닐 클로라이드 또는 산 클로라이드를 반응시키거나, 또는 에스테르를 메탄올, 벤젠 등의 용매 중에서 반응시키거나, 또는 트리에틸아민 존재하에 사염화탄소 중에서 아인산 디이소프로필을 반응시켜서 화학식 XII의 화합물을 얻는다.
(F) 화학식 I의 화합물에 있어서 화학식 XIII의 화합물은 다음과 같이 제조한다.
(식중, R1, R2, A3은 상기와 동일하다.)
즉, 화학식 XI의 화합물에 트리에틸아민 등의 염기 존재하에 CH2Cl2, THF 등의 용매 중에서 디이소프로필스쿠아레이트를 반응시켜서 화학식 XXX의 화합물로 한 후, THF, 벤젠 등의 용매 중에서 염산을 사용해 가수분해를 행하여 화학식 XIII의 A3이 수소원자인 화합물을 얻는다. 또한, 화학식 XXX의 화합물에 탄산칼륨 등의 염기 존재하에 DMF, THF 등의 용매 중에서 요오드화메틸을 반응시켜서 화학식 XXXI의 화합물로 한 후, 상기와 동일하게 가수분해를 행하여 화학식 XIII의 A3이 메틸기인 화합물을 얻는다.
(G) 화학식 I의 화합물에 있어서, 화학식 XVI의 화합물은 다음과 같이 제조한다.
(식중, R1, R2, A1은 상기와 동일하다.)
즉, 화학식 XIV의 화합물에 메탄올, THF 등의 용매 중에서 나트륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드 등의 환원제를 반응시켜서 화학식 XXXII의 화합물로 한 후, Swern 산화 등의 산화반응을 행하여 화학식 XV의 화합물로 한다. 계속해서 시안화칼륨, 시안화나트륨 등을 사용하여 시아노히드린으로 한 후, 에탄올 등의 용매 중에서 수산화칼륨 등의 염기를 사용하여 화학식 XVI의 화합물을 얻는다.
(H) 화학식 I의 화합물에 있어서, 화학식 XVII의 화합물은 다음과 같이 제조한다.
(식중, A1, R1, R2, R10, X는 상기와 동일하다.)
즉, 화학식 XVI의 화합물에 디이소프로필에틸아민, 수소화나트륨 등의 염기 존재하에 염화메틸렌, THF 등의 용매 중에서 R10-X를 반응시켜서 화학식 XXXIII의 화합물로 한 후, 메탄올, THF 등의 용매 중에서 수산화나트륨 수용액 등을 사용해 가수분해하여 화학식 XVII의 화합물을 얻는다.
(I) 화학식 I의 화합물에 있어서, 화학식 XVIII의 화합물은 다음과 같이 제조한다.
(식중, A1, R1, R2는 상기와 동일하다.)
즉, 화학식 XV의 화합물에 말론산 디메틸에스테르를 사용해 Knoevenagel 축합을 행하여 화학식 XXXIV의 화합물로 한 후, 접촉 환원을 행하여 화학식 XXXV의 화합물로 한다. 더욱이 에스테르의 가수분해를 행하여 화학식 XVIII의 화합물을 얻는다.
(J) 화학식 I의 화합물에 있어서, 화학식 XIX의 화합물은 다음과 같이 제조한다.
(식중, A1, R1, R2는 상기와 동일하다.)
즉, 화학식 XV의 화합물에 에탄올, 메탄올, 염화메틸렌 등의 용매 중에서 히드록실아민-o-설폰산을 반응시켜서 화학식 XIX의 화합물을 얻는다.
[약리시험 결과]
정상 랫트에 있어서의 혈당상승 억제 작용
6주령의 SD계 수컷 랫트를 사용하였다. 18시간 절식한 랫트에게 0.5% 메틸셀룰로오스 용액에 용해 또는 현탁한 피험약을 경구 투여한 직후에 글루코오스 용액을 2 g/kg의 비율로 경구 투여하였다. 피험약 투여 직전과 투여 1시간 후에 꼬리를 잘라 채혈하고, 원심분리에 의해 얻어진 혈장 중의 글루코오스 농도를 글루코오스CII 테스트 와코(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)를 사용하여 측정하였다. 대조군의 글루코오스 농도와의 비교에 의해 피험약에 의한 혈당상승 억제 작용을 평가하였다.
혈당상승 억제율(%) = (Δcontrol-Δtreated)/(Δcontrol)×100
Δcontrol: 용매처치군에서의 글루코오스 투여 1시간 후의 투여 전 값으로부터의 글루코오스 농도의 증가분
Δtreated: 피험약처치군에서의 글루코오스 투여 1시간 후의 투여 전 값으로부터의 글루코오스 농도의 증가분
본 발명의 구체예를 나타내지만 이에 한정되지는 않는다.
참고예 1
4(R)-벤질-3-N-(2-카르복시메틸-3-페닐-프로판오일)-2-옥사졸리디논의 제법.
(a) 4(R)-벤질-3-N-(3-페닐프로판오일)-2-옥사졸리디논의 제법.
히드로신남산(10.2 g)을 THF(50 ml)에 용해시키고, Ar 분위기하에 0℃에서 피발로일 클로라이드(9.04 g)와 트리에틸아민(10.2 ml)을 가하여 30분간 교반한다. 별도로 4(R)-벤질-2-옥사졸리디논(10 g)을 THF(80 ml)에 용해시키고, Ar 분위기하에 -78℃에서 n-부틸리튬의 헥산용액(35.3 ml)을 가하여 30분간 교반하고, 이것에 상기의 반응액을 가하여 추가로 3시간 교반한다. 포화 염화암모니아 수용액을 가하여 반응을 멈추고 THF를 유거한 후 초산에틸(50 ml×3)로 추출한다. 초산에틸층을 포화 식염수로 세척하여 황산나트륨으로 탈수한다. 여과하여 농축하고, 석출결정을 여과해서 모아 목적물 13.1 g을 무색의 결정으로서 얻었다.
IR(cm-1):3022,2944,1785,1602,1374,1203,1113,1047,744,696
MS(m/z):309(M+),133,105,84(BP),65,47
1H-NMR(CDCl3):2.75(1H,dd),3.03(2H,m),3.20-3.36(3H,m),4.17(2H,m),4.66(1H,m),7.16-7.34(10H,m)
(b) 4(R)-벤질-3-N-(2-tert-부틸옥시카르보닐메틸-3-페닐-프로판오일)-2-옥사졸리디논의 제법.
디이소프로필아민(2.72 ml)의 THF(30 ml)용액에 Ar 분위기하에 -78℃에서 n-부틸리튬의 1.6M 헥산용액(11.2 ml)을 가하여 30분간 교반한 후, (a)에서 얻어진 화합물(5 g)의 THF(10 ml)용액을 가하여 추가로 30분간 교반하고, 계속해서 tert-부틸 브로모아세테이트를 가하여 3시간 교반한다. 포화 염화암모니아 수용액을 가하여 반응을 멈추고 THF를 유거한 후 초산에틸(50 ml×3)로 추출한다. 초산에틸층을 포화 식염수로 세척하여 황산나트륨으로 탈수한다. 여과하여 농축하고, 석출결정을 여과해서 모아 목적물 4.01 g을 무색의 결정으로서 얻었다.
IR(cm-1):2968,1782,1695,1356,1290,1149,1053,756,699
MS(m/z):423(M+-1),367,308,178,145,117,91,57(BP)
1H-NMR(CDCl3):1.40(9H,s),2.37(1H,dd),2.64(1H,dd),2.73(1H,dd),2.85(1H,dd),3.01(1H,dd),3.31(1H,dd),3.93(1H,t),4.08(1H,dd),4.48-4.53(2H,m),7.21-7.36(10H,m)
(c) 4(R)-벤질-3-N-(2-카르복시메틸-3-페닐-프로판오일)-2-옥사졸리디논의 제법.
(b)에서 얻어진 화합물(2 g)을 CH2Cl2(10 ml)에 용해하고, 0℃에서 트리플루오로초산(3.6 ml)을 가하여 8시간 교반한다. 포화 식염수를 가하여 클로로포름(50 ml×3)으로 추출하고 황산나트륨으로 탈수한다. 여과하여 농축하고, 석출결정을 여과해서 모아 목적물 1.72 g을 무색의 결정으로서 얻었다.
IR(cm-1):3016,2914,1776,1701,1389,1206,1110,1005,957,699
MS(m/z):367(M+),190,167,147,117,91(BP),57
1H-NMR(CDCl3):2.48(1H,dd),2.64(1H,dd),2.74(1H,dd),2.97(1H,dd),3.04(1H,dd),3.24(1H,dd),3.97(1H,t),4.10(1H,dd),4.49-4.55(2H,m),7.22-7.34(10H,m)
참고예 2
N-(2-tert-부틸옥시카르보닐메틸-3-페닐-프로판오일)-(1S)-(-)-2,10-캠퍼설탐의 제법.
(a) N-(3-페닐프로판오일)-(1S)-(-)-2,10-캠퍼설탐의 제법.
(1S)-(-)-2,10-캠퍼설탐(1 g)을 톨루엔(15 ml)에 용해시키고, Ar 분위기하에 0℃에서 수소화나트륨(223 mg)을 가하여 30분간 교반한 후, 히드로신남산 클로라이드 (0.83 ml)를 가하여 추가로 2시간 교반한다. 포화 염화암모니아 수용액을 가하여 반응을 멈추고 초산에틸(50 ml×3)로 추출한다. 초산에틸층을 포화 식염수로 세척하여 황산나트륨으로 탈수한다. 여과하여 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼(헥산:초산에틸 = 10:1)으로 정제하여 목적물 1.4 g을 무색의 결정으로서 얻었다.
IR(cm-1):2944,1677,1452,1320,1218,1134,1113,1065,531
MS(m/z):347(M+),240,105(BP),79,55
1H-NMR(CDCl3):0.96(3H,s),1.09(3H,s),1.34-1.40(2H,m),1.85-1.91(3H,m),2.06(2H,d),2.99-3.08(4H,m),3.42(1H,m),3.48(1H,m),3.86(1H,t),7.18-7.29(5H,m)
(b) N-(2-tert-부틸옥시카르보닐메틸-3-페닐-프로판오일)-(1S)-(-)-2,10-캠퍼설탐의 제법.
(a)에서 얻어진 화합물(500 mg)을 THF(5 ml)용액에 용해하고 Ar 분위기하에 -78℃에서 n-부틸리튬의 1.6M 헥산용액(1.06 ml)을 가하여 30분간 교반한 후, 계속해서 tert-부틸 브로모아세테이트(0.23 ml)와 요오드화 테트라부틸암모늄(53 ml)의 HMPA(1 ml)용액을 가하여 3시간 교반한다. 포화 염화암모니아 수용액을 가하여 반응을 멈추고 THF를 유거한 후 초산에틸(50 ml×3)로 추출한다. 초산에틸층을 포화 식염수로 세척하여 황산나트륨으로 탈수한다. 여과하여 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼(헥산:초산에틸 = 2:1)으로 정제하여 목적물 525 mg을 무색의 결정으로서 얻었다.
IR(cm-1):2962,1725,1677,1326,1284,1152,765,531
MS(m/z):461(M+),405,346,256,216(BP),162,115,55
1H-NMR(CDCl3):0.97(3H,s),1.25(3H,s),1.32-1.56(2H,m),1.38(9H,s),1.88(3H,m),2.03(1H,dd),2.15(1H,m),2.34(1H,dd),2.55(1H,dd),2.66(1H,dd),3.32(1H,dd),3.46(1H,m),3.53(1H,m),3.61(1H,m),3.92(1H,dd),7.19-7.30(5H,m)
실시예 1
(2S)-2-벤질-4-(이소퀴누클리딘-2-일)-4-옥소-부탄산(화합물 1)의 제법.
(a) 4(R)-벤질-3-N-(2-이소퀴누클리딘카르보닐메틸-3-페닐-프로판오일)-2-옥사졸리디논의 제법.
참고예 1에서 얻어진 화합물(500 mg)을 THF/DMF(3:1, 4 ml)에 용해시키고, 0℃에서 이소퀴누클리딘 염산염(241 mg), DEPC(0.16 ml), 트리에틸아민(0.57 ml)을 가하여 30분간 교반한다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 초산에틸(50 ml×3)로 추출하고, 초산에틸층을 포화 구연산 수용액과 포화 식염수로 세척하여 황산나트륨으로 탈수한다. 여과하여 농축하고, 석출결정을 여과해서 모아 목적물 629 mg을 무색의 결정으로서 얻었다.
IR(cm-1):3412,2988,1766,1636,1440,1378,1252,1196,1004,746,508
MS(m/z):460(M+-1),284,256,207,178,153,117,91(BP),55
1H-NMR(CDCl3):1.58-1.95(9H,m),2.34 and 2.41(total 1H,each dd),2.64-3.07 (4H,m),3.28-3.46(2H,m),3.66 and 4.39(total 1H,each s),3.85 and 3.92(total1H,each t),4.02-4.28(2H,m),4.47-4.66(2H,m),7.18-7.34(10H,m)
(b) (2S)-2-벤질-4-(이소퀴누클리딘-2-일)-4-옥소-부탄산(화합물 1)의 제법.
(a)에서 얻어진 화합물(143 mg)을 THF/H2O(3:1, 4 ml)에 용해시키고, 0℃에서 30% 과산화수소수(0.16 ml)를 가하여 5분간 교반한 후, 수산화리튬(26 mg)을 가하여 추가로 2시간 교반한다. 다시 0℃로 하고 아황산 수소나트륨 수용액을 가하여 반응을 종료하고 초산에틸(50 ml×3)로 추출하고, 초산에틸층을 포화 식염수로 세척하여 황산나트륨으로 탈수한다. 여과하여 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼(클로로포름:초산에틸 = 5:1)으로 정제하여 목적물 80 mg을 무색의 결정으로서 얻었다.
IR(cm-1):2926,2860,1725,1590,1452,1245,1176,732,699
MS(m/z):301(M+),257,190,153(BP),117,97,82,57
1H-NMR(CDCl3):1.54-1.85(9H,m),2.38(1H,dd),2.47(1H,m),2.76(1H,m),3.01(1H
,m),3.11(1H,m),3.32(1H,dd), 3.41 and 4.52(total 2H,each s),7.71-7.33(5H,m),1 3.18(1H,br s)
실시예 2
(2S)-2-벤질-4-(이소퀴누클리딘-2-일)-4-옥소-부탄산 페닐에스테르(화합물15)의 제법.
실시예 1에서 얻어진 화합물(100 mg)을 CH2Cl2(5 ml)에 용해시키고, 0℃에서 페놀(94 mg), WSCDI(64 mg), 디메틸아미노피리딘(4 mg)을 가하여 2시간 교반한다. 구연산 수용액을 가하여 초산에틸(50 ml×3)로 추출하고, 초산에틸층을 포화 식염수로 세척하여 황산나트륨으로 탈수한다. 여과하여 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼(헥산:초산에틸 = 5:1)으로 정제하여 목적물 68 mg을 무색의 결정으로서 얻었다.
IR(cm-1):3412,2932,1758,1632,1434,1374,1191,1086,921,750
MS(m/z):284(M+-93,BP),190,153,124,95,55
1H-NMR(CDCl3):1.62-1.95(9H,m),2.40 and 2.48(total 1H,each dd),2.70-2.78 (total 1H,each dd),2.98(1H,m),3.14(1H,m),3.32-3.50(3H,m),3.69 and 4.50(total 1H,each s),6.95-7.34(10H,m)
실시예 3
(2S)-2-벤질-4-(이소퀴누클리딘-2-일)-4-옥소-부탄산 메틸에스테르(화합물 13)의 제법.
실시예 1에서 얻어진 화합물(145 mg)을 메탄올(5 ml)에 용해시키고, 진한 황산을 3방울 가하여 1시간 환류 교반한다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 초산에틸(50 ml×3)로 추출하고, 초산에틸층을 포화 식염수로 세척하여 황산나트륨으로 탈수한다. 여과하여 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼(헥산:초산에틸 = 5:1)으로 정제하여 목적물 149 mg을 무색의 오일형상 물질로서 얻었다.
IR(cm-1):2926,1728,1626,1434,1371,1164,1098,990,747
MS(m/z):315(M+),284,173,153,117,84(BP),47
1H-NMR(CDCl3):1.62-1.94(9H,m),2.24 and 2.32(total 1H,each dd),2.58-2.67 (total 1H,each dd),2.81(1H,m),3.02(1H,m),3.24-3.42(3H,m),3.65 and 3.66(total 3H,each s),3.66 and 4.46(total 1H,each m),7.15-7.30(5H,m)
실시예 4
N-[(2S)-2-벤질-4-(이소퀴누클리딘-2-일)-4-옥소-부탄오일]-4-아미노피리딘(화합물 2)의 제법.
실시예 1에서 얻어진 화합물(87 mg)을 CH2Cl2(3 ml)에 용해시키고, 0℃에서 HOBt(53 mg), WSCDI(67 mg), N-메틸모르폴린(0.04 ml)을 가하여 1시간 교반한 후, N-메틸모르폴린(0.05 ml), 4-아미노피리딘(41 mg)을 가하여 추가로 8시간 교반한다. 포화 식염수를 가하여 초산에틸(50 ml×3)로 추출하고, 황산나트륨으로 탈수하다. 여과하여 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼(클로로포름:메탄올 = 50:1)으로 정제하여 목적물 10 mg을 무색의 결정으로서 얻었다.
IR(cm-1):3400,2926,1692,1605,1527,1455,1170,966,822,750
MS(m/z):377(M+),284,256,225,190,153,119,91,71,52(BP)
1H-NMR(CDCl3):1.58-1.71(8H,m),1.93(1H,s),2.35(1H,ddd),2.71-2.86(2H,m),3
.07(1H,m),3.23(1H,m),3.31-3.49(2H,m),3.76 and 4.38(total 1H,each s),7.17-7.36 (5H,m),7.49(2H,d),7.66 and 7.77(total 1H,each d),8.33(2H,d)
실시예 5
S-(o-메톡시카르보닐)페닐(2S)-2-벤질-4-(이소퀴누클리딘-2-일)-4-옥소-티오부타노에이트(화합물 50)의 제법.
실시예 1에서 얻어진 화합물(200 mg)을 CH2Cl2(3 ml)에 용해시키고, 0℃에서 o-메톡시카르보닐-티오페놀(167 mg), WSCDI(191 mg), 디메틸아미노피리딘(16 mg)을 가하여 3시간 교반한다. 포화 염화암모니아 수용액을 가하여 초산에틸(50 ml×3)로 추출하고, 초산에틸층을 포화 식염수로 세척하여 황산나트륨으로 탈수한다. 여과하여 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼(클로로포름:메탄올 = 20:1)으로 정제하여 목적물 132 mg을 담황색의 오일형상 물질로서 얻었다.
IR(cm-1):2926,1725,1632,1440,1290,1254,933,747,699
ESI-MS:[M+H]+m/z 284
1H-NMR(CDCl3):1.53-1.93(9H,m),2.32(1H,m),2.66-2.86(2H,m),3.15-3.39(3.5H,m),3.65(1H,m),3.85(3H,s),4.47(0.5H,s),7.15-7.90(9H,m)
실시예 6
o-에톡시카르보닐페닐(2S)-2-벤질-4-(이소퀴누클리딘-2-일)-4-옥소-부타노에이트(화합물 48)의 제법.
실시예 1에서 얻어진 화합물(200 mg)과 살리실산 에틸에스테르(0.11 ml)를 사용하여 실시예 2와 동일한 반응을 행하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼(헥산:초산에틸 = 2:1)으로 정제하여 목적물 250 mg을 무색의 오일형상 물질로서 얻었다.
IR(cm-1):2926,1722,1626,1443,1293,1254,1134,1080,750
MS(m/z):450(M+),284,190,153,120(BP),92,65
1H-NMR(CDCl3):1.35(3H,m),1.59-1.95(9H,m),2.43(1H,m),2.67(1H,m),2.99(1H,
m),3.28-3.44(3H,m),3.54(1H,m),3.69 and 4.51(total 1H,each s),4.31(2H,m),7.09 (1H,m),7.21-7.34(6H,m),7.51(1H,m),7.96(1H,m)
실시예 7
o-메톡시카르보닐페닐(2S)-2-벤질-4-(이소퀴누클리딘-2-일)-4-옥소-부타노에이트(화합물 46)의 제법.
실시예 1에서 얻어진 화합물(180 mg)과 살리실산 메틸에스테르(0.08 ml)를 사용하여 실시예 2와 동일한 반응을 행하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼(헥산:초산에틸 = 2:1)으로 정제하여 목적물 220 mg을 무색의 오일형상 물질로서 얻었다.
IR(cm-1):2932,1722,1629,1437,1296,1257,1134,1083,747
MS(m/z):435(M+),284,242,192,153(BP),120,91,55
1H-NMR(CDCl3):1.62-1.94(9H,m),2.41(1H,m),2.76(1H,m),2.98(1H,m),3.28-3.44(3H,m),3.56(1H,m),3.69 and 4.50(total 1H,each s),3.83(3H,m),7.08(1H,m),7.22 -7.34(6H,m),7.52(1H,t),7.97(1H,d)
실시예 8
p-메톡시페닐(2S)-2-벤질-4-(이소퀴누클리딘-2-일)-4-옥소-부틸레이트(화합물 17)의 제법.
실시예 1에서 얻어진 화합물(1 g)과 p-메톡시페놀(1.24 g)을 사용하여 실시예 2와 동일한 반응을 행하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼(헥산:초산에틸 = 2:1)으로 정제하여 목적물 1.21 g을 무색의 오일형상 물질로서 얻었다.
IR(cm-1):2932,1746,1626,1440,1299,1248,1137,1029,750
MS(m/z):408(M++1),284(BP),256,190,145,117,91,55
1H-NMR(CDCl3):1.60-1.95(9H,m),2.39 and 2.46(total 1H,each dd), 2.73(1H ,m),2.97(1H,m),3.12(1H,m),3.40(3H,m),3.69 and 4.49(total 1H,each s),3.77(3H ,s),6.85(4H,m),7.29(10H,m)
실시예 9
p-히드록시페닐(2S)-2-벤질-4-(이소퀴누클리딘-2-일)-4-옥소-부틸레이트(화합물 18)의 제법.
실시예 1에서 얻어진 화합물(300 mg)과 p-벤질옥시페놀(598 mg)을 사용하여 실시예 2와 동일한 반응을 행하고, 얻어진 잔류물을 THF(5 ml)에 용해하여 5% Pd/C(100 mg)를 가하고 수소치환하여 5시간 교반한다. 불용물을 여과하여 여과액을 농축한 후, 실리카겔 칼럼(헥산:초산에틸 = 2:1)으로 정제하여 목적물 350 mg을 무색의 오일형상 물질로서 얻었다.
IR(cm-1):3266,2938,1749,1605,1446,1374,1245,1188,1002,774
MS(m/z):393(M+),258,187,149(BP),125,86,47
1H-NMR(CDCl3):1.61-1.95(9H,m),2.40(1H,m),2.75(1H,m),2.94(1H,m),3.17(1H,m),3.29(3H,m),3.69 and 4.46(total 1H,each s),6.73(4H,m),7.28(10H,m)
참고예 3
(2S)-2-벤질-4-(이소퀴누클리딘-2-일)-4-옥소-부탄알의 제법.
(a) (2S)-2-벤질-4-(이소퀴누클리딘-2-일)-4-옥소-부탄올의 제법.
실시예 3에서 얻어진 화합물(1.08 g)을 에테르/THF(10:1, 11 ml)에 용해시키고, 0℃에서 리튬보로하이드라이드(75 mg)를 가하여 30분간 교반한다. 0℃로 하고, 10% 염산 수용액을 가하여 반응을 멈춘 후 초산에틸(50 ml×3)로 추출한다. 초산에틸층을 포화 식염수로 세척하여 황산나트륨으로 탈수한다. 여과하여 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼(클로로포름:메탄올 = 20:1)으로 정제하여 목적물 778 mg을 무색의 결정으로서 얻었다.
IR(cm-1):3376,2926,2860,1605,1449,1248,1032,741,699
MS(m/z):287(M+),262,153,118,83(BP),47
1H-NMR(CDCl3):1.55-1.94(9H,m),2.26-2.45(3H,m),2.54(1H,m),2.75(1H,m),3.2
1(1H,m),3.39(1H,s),3.47 and 4.50(total 1H,each s),3.54(1H,m),3.72(1H,m),7.17-7.30(5H,m)
(b) (2S)-2-벤질-4-(이소퀴누클리딘-2-일)-4-옥소-부탄알의 제법.
Ar 분위기하에 -60℃에서 CH2Cl2(3 ml)에 옥살릴 클로라이드의 2M CH2Cl2용액 (1.9 ml)을 가하고, 계속해서 DMSO(0.6 ml)를 가하여 20분간 교반한 후, (a)에서 얻어진 화합물(587 mg)의 CH2Cl2(7 ml)용액을 가하여 추가로 1.5시간 교반한다. 트리에틸아민(1.7 ml)을 가하여 1시간 교반한 후, 물을 가하여 에테르(50 ml×3)로 추출하고 에테르층을 포화 식염수로 세척하여 황산나트륨으로 탈수한다. 여과하여 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼(에테르)으로 정제하여 목적물 580 mg을 담황색의 오일형상 물질로서 얻었다.
IR(cm-1):2926,2854,1722,1626,1440,1248,738,699
MS(m/z):285(M+),153,124,86(BP),58
1H-NMR(CDCl3):1.58-1.95(9H,m),2.34(1H,m),2.61(1H,m),2.79(1H,m),3.11(1H,
m),3.24(1H,m),3.41(1H,m),3.64 and 4.46(total 1H,each s),7.17-7.32(5H,m),9.88 (1H,d)
실시예 10
(4S)-4-벤질-2-카르복시-6-(이소퀴누클리딘-2-일)-6-옥소-헥산산(화합물 40)의 제법.
(a) (4S)-4-벤질-2-메톡시카르보닐-6-(이소퀴누클리딘-2-일)-6-옥소-2-헥센산 메틸에스테르의 제법.
참고예 2에서 얻어진 화합물(100 mg)을 톨루엔/시클로헥산(1:1, 4 ml)에 용해하고 디메틸말로네이트(0.048 ml), 안식향산(1.5 mg), 피페리딘(0.002 ml), MS4Å(50 mg)을 가하여 6시간 환류 교반한다. 구연산 수용액을 가하여 초산에틸(50 ml×3)로 추출하고, 초산에틸층을 포화 탄산나트륨 수용액과 포화 식염수로 세척하여 황산나트륨으로 탈수한다. 여과하여 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼(헥산:초산에틸 = 2:1)으로 정제하여 목적물 128 mg을 담황색의 오일형상 물질로서 얻었다.
IR(cm-1):2926,1740,1629,1440,1248,1011,747
MS(m/z):399(M+),335,268,185,153,124,95(BP),59
1H-NMR(CDCl3):1.54-1.94(9H,m),2.32(1H,m),2.80-3.59(5H,m),3.75(6H,m),4.37-4.53(2H,m),5.68-5.89(1H,m),6.99-7.29(5H,m)
(b) (4S)-4-벤질-2-메톡시카르보닐-6-(이소퀴누클리딘-2-일)-6-옥소-2-헥산산 메틸에스테르의 제법.
(a)에서 얻어진 화합물(128 mg)을 메탄올(5 ml)에 용해하고 10% Pd/C(50 mg)를 가하여 수소 치환하여 12시간 교반한다. 불용물을 여과하고 여과액을 농축하여 목적물 128 mg을 무색의 오일형상 물질로서 얻었다.
IR(cm-1):2932,1734,1629,1437,1248,1002,744
MS(m/z):401(M+),370,227,153(BP),124,82,54
1H-NMR(CDCl3):1.62-2.19(12H,m),2.68(4H,m),3.37-3.59(3.5H,m),3.72(6H,m),4.51(0.5H,m),7.01-7.29(5H,m)
(c) (4S)-4-벤질-2-카르복시-6-(이소퀴누클리딘-2-일)-6-옥소-2-헥산산(화합물 40)의 제법.
(b)에서 얻어진 화합물(128 mg)을 메탄올/THF(2:1, 3 ml)에 용해하고 10% 수산화나트륨 수용액(1 ml)을 가하여 3시간 교반한다. 포화 구연산 수용액을 가해 중화하여 클로로포름(50 ml×3)으로 추출하고, 클로로포름층을 포화 식염수로 세척하여 황산나트륨으로 탈수한다. 여과하여 농축하고, 석출결정을 여과해서 모아 목적물(96 mg)을 무색의 결정으로서 얻었다.
IR(cm-1):3406,2932,1707,1563,1455,1212,744
ESI-MS:[M+H]+m/z 374
1H-NMR(CDCl3):1.55-1.98(10H,m),2.04-2.38(2H,m),2.48-2.61(3H,m),2.78(1H,
m),3.08 and 3.33(total 1H,each d),3.39(2H,m),3.56 and 4.50(total 1H,each s), 7.12-7.33(5H,m)
실시예 11
N-(3-히드록시-3-시클로부텐-1,2-디온-4-일)-(1S)-[2-(이소퀴누클리딘-2-일)-2-옥소-에틸]페닐에틸아민(화합물 51)의 제법.
(a) N-(3-이소프로폭시-3-시클로부텐-1,2-디온-4-일)-(1S)-[2-(이소퀴누클리딘-2-일)-2-옥소-에틸]페닐에틸아민의 제법.
(1S)-[2-(이소퀴누클리딘-2-일)-2-옥소-에틸]페닐에틸아민(600 mg)을 염화메틸렌(8 ml)에 용해하고 트리에틸아민(0.37 ml), 디이소프로필스쿠아레이트(437 mg)를 가하여 6시간 환류 교반한다. 물을 가하여 초산에틸(50 ml×3)로 추출하고 포화 식염수로 세척하여 황산나트륨으로 탈수한다. 여과하여 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼(클로로포름:초산에틸 = 1:1)으로 정제하여 목적물 903 mg을 무색의 오일형상 물질로서 얻었다.
IR(cm-1):2908,1803,1710,1557,1377,1239,1086,765
MS(m/z):410(M+),319,283,256,213,181,138(BP),95,67
1H-NMR(CDCl3):1.40(6H,d),1.54-2.02(9H,m),2.43 and 2.53(total 2H,each m),2.95-3.25(3H,m),3.46 and 4.53(total 1H,each s),3.47(1H,m),4.24 and 4.71(total 1H,each m),5.34(1H,m),7.16-7.31(5H,m),7.42 and 7.52(total 1H,each m)
(b) N-(3-히드록시-3-시클로부텐-1,2-디온-4-일)-(1S)-[2-(이소퀴누클리딘-2-일)-2-옥소-에틸]페닐에틸아민(화합물 51)의 제법.
(a)에서 얻어진 화합물(450 mg)을 THF(20 ml)에 용해하고 10% 염산 수용액(5 ml)을 가하여 12시간 환류 교반한다. 수산화나트륨 수용액을 가하여 알칼리성으로하고 초산에틸로 세척한 후, 수층을 염산 수용액으로 중화하여 클로로포름(50 ml×3)으로 추출하고, 클로로포름층을 포화 식염수로 세척하여 황산나트륨으로 탈수한다. 여과하여 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼(클로로포름:메탄올 = 10:1)으로 정제하여 목적물 342 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
IR(cm-1):3244,2926,1800,1584,1422,1245,744
ESI-MS:[M+H]+m/z 369
1H-NMR(CDCl3):1.67-2.02(9H,m),2.53(1H,d),2.61(1H,d),2.96-3.47(4H,m),3.54 and 4.44(total 1H,each s),4.68(1H,m),7.19-7.32(5H,m),8.24(1H,m)
실시예 12
N-(3-히드록시-3-시클로부텐-1,2-디온-4-일)-N-메틸-(1S)-[2-(이소퀴누클리딘-2-일)-2-옥소-에틸]페닐에틸아민(화합물 52)의 제법.
(a) N-(3-이소프로폭시-3-시클로부텐-1,2-디온-4-일)-N-메틸-(1S)-[2-(이소퀴누클리딘-2-일)-2-옥소-에틸]페닐에틸아민의 제법.
실시예 11의 (a)에서 얻어진 화합물(500 mg)을 DMF(5 ml)에 용해하고 요오드화메틸(0.1 ml), 탄산칼륨(168 mg)을 가하여 실온에서 12시간 교반한다. 물을 가하여 초산에틸(50 ml×3)로 추출하고 포화 식염수로 세척하여 황산나트륨으로 탈수한다. 여과하여 농축하고, 목적물 430 mg을 담황색의 오일형상 물질로서 얻었다.
IR(cm-1):2926,1794,1698,1590,1449,1386,1095,747
MS(m/z):424(M+),333,291,256,230,195(BP),95,55
1H-NMR(CDCl3):1.36-1.48(6H,m),1.59-1.99(9H,m),2.50-3.05(4H,m),3.05 and 3.24(total 3H,each d),3.43(2H,m),3.66 and 4.46(total 1H,each m),4.63(1H,m),5 .40(1H,m),7.16-7.32(5H,m)
(b) N-(3-히드록시-3-시클로부텐-1,2-디온-4-일)-N-메틸-(1S)-[2-(이소퀴누클리딘-2-일)-2-옥소-에틸]페닐에틸아민(화합물 52)의 제법.
(a)에서 얻어진 화합물(430 mg)을 THF(5 ml)에 용해하고 10% 염산 수용액(5 ml)을 가하여 3시간 환류 교반한다. 물을 가하여 클로로포름(50 ml×3)으로 추출하고, 클로로포름층을 포화 식염수로 세척하여 황산나트륨으로 탈수한다. 여과하여 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼(클로로포름:메탄올 = 10:1)으로 정제하여 목적물 386 g을 무색 결정으로서 얻었다.
IR(cm-1):3406,2926,1797,1578,1452,1245,699
ESI-MS:[M+H]+m/z 383
1H-NMR(CDCl3):1.64-1.96(9H,m),2.63(1H,m),2.83-3.08(3H,m),3.22(3H,d),3.40(2H,m),3.67 and 4.45(total 1H,each s),4.68(1H,m),5.98(1H,s),7.19-7.32(5H,m)
실시예 13
4-(이소퀴누클리딘-2-일)-4-옥소-(2S)-벤질-부틸알데히드옥심-0-설폰산(화합물 53)의 제법.
참고예 2에서 얻어진 화합물(700 mg)을 에탄올(10 ml)에 용해하고 히드록실아민-O-설폰산(333 mg)을 가하여 실온에서 3시간 교반한다. 에탄올을 유거하고, 석출한 결정을 여과하여 모아 목적물 275 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
IR(cm-1):3418,3100,1665,1440,1398,1206,1047,624
ESI-MS:[M+H]+m/z 381
1H-NMR(DMSO):1.66-1.98(9H,m),2.32-2.62(2H,m),2.85-3.00(2H,m),3.10-3.22(
1H,m),3.33-3.59(2H,m),3.80 and 4.40(total 1H,each m),6.98 and 7.56(total 1H, each m),7.30-7.42(5H,m),9.40(1H,s)
실시예 14
(1S)-[2-(이소퀴누클리딘-2-일)-2-옥소-에틸]-N-트리플루오로메탄설포닐-페닐에틸아민(화합물 16)의 제법.
(1S)-[2-(이소퀴누클리딘-2-일)-2-옥소-에틸]페닐에틸아민(300 mg)을 염화메틸렌(5 ml)에 용해하고 트리에틸아민(0.23 ml)을 가하여 -78℃에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.28 ml)을 천천히 적하하여 2시간 교반한다. 메탄올(1 ml), 수산화나트륨 수용액(0.3 ml)을 가하여 10분 교반한 후, 물을 가하여 초산에틸(50 ml×3)로 추출하고 포화 식염수로 세척하여 황산나트륨으로 탈수한다. 여과하여 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼(헥산:초산에틸 = 1:1)으로 정제하여 목적물 115 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
IR(cm-1):3052,2938,1602,1461,1374,1230,1071,750
MS(m/z):404(M+),313,255,138(BP),91,55
1H-NMR(CDCl3):1.58-1.90(9H,m),2.30(1H,d),2.41(1H,d),2.94-3.21(3H,m),3.4
1 and 4.54(total 1H,each s),3.46(1H,m),3.94-4.01(1H,m),7.13-7.33(5H,m),7.56 and 7.71(total 1H,each d)
실시예 15
N-[(2S)-벤질-4-(이소퀴누클리딘-2-일)-4-옥소-부탄오일]-(3,5-디플루오로-4-히드록시)아닐린(화합물 38)의 제법.
DMF(0.07 ml)의 염화메틸렌(2 ml)용액에 -15℃에서 옥살릴 클로라이드의 2M CH2Cl2용액(0.38 ml)을 가하여 30분간 교반한다. 농축하여 다시 염화메틸렌(2 ml)으로 희석하고 0℃로 한 후, 실시예 1의 화합물(200 mg)의 CH2Cl2(2 ml)용액을 가하여 추가로 30분간 교반한다. 별도로 3,5-디플루오로-4-히드록시아닐린 염산염(241 mg)의 염화메틸렌(4 ml) 용액에 0℃에서 트리에틸아민(0.42 ml)을 가하여 15분 교반한후, 상기의 반응액을 천천히 적하하여 30분간 교반한다. 물을 가하여 초산에틸(50 ml×3)로 추출하고 포화 식염수로 세척하여 황산나트륨으로 탈수한다. 여과하여 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼(클로로포름:메탄올 = 5:1)으로 정제하여 목적물 100 mg을 담황색 결정으로서 얻었다.
IR(cm-1):3280,2932,1611,1437,1350,1236,1017,699
MS(m/z):428(M+),284,190,145,111,84,57(BP)
1H-NMR(CDCl3):1.55-1.93(9H,m),2.36(1H,m),2.77(2H,m),3.10-3.42(4H,m),3.6
8 and 4.44(total 1H,each s),6.26(1H,s),7.00(2H,m),7.16-7.27(5H,m),8.80 and 8.95(total 1H,each s)
실시예 16
N-디이소프로폭시포스포릴-(1S)-[2-(이소퀴누클리딘-2-일)-2-옥소-에틸]-페닐에틸아민(화합물 31)의 제법.
(1S)-[2-(이소퀴누클리딘-2-일)-2-옥소-에틸]-페닐에틸아민(300 mg)을 사염화탄소(3.5 ml)에 용해하고 트리에틸아민(0.31 ml)을 가하여, 0℃에서 아인산 디이소프로필(0.13 ml)을 가하여 12시간 교반한다. 물을 가하여 초산에틸(50 ml×3)로 추출하고, 포화 식염수로 세척하여 황산나트륨으로 탈수한다. 여과하여 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼(클로로포름:메탄올 = 50:1)으로 정제하여 목적물 360 mg을무색의 오일형상 물질로서 얻었다.
IR(cm-1):3208,2920,1626,1422,1383,1245,1101,744
MS(m/z):436(M+),345,261,138(BP),91,47
1H-NMR(CDCl3):1.23-1.39(12H,m),1.63-2.00(9H,m),2.28(1H,d),2.38(1H,d),2.
94-3.22(3H,m),3.43(1H,m),3.54 and 4.55(total 1H,each s),3.77(1H,m),4.06 and 4.78(total 1H,each m),7.18-7.29(5H,m)
실시예 17
N-카르복시메틸설포닐-(1S)-[2-(이소퀴누클리딘-2-일)-2-옥소-에틸]-페닐에틸아민(화합물 20)의 제법.
(a) N-에톡시카르보닐메틸설포닐-(1S)-[2-(이소퀴누클리딘-2-일)-2-옥소-에틸]-페닐에틸아민의 제법.
(1S)-[2-(이소퀴누클리딘-2-일)-2-옥소-에틸]페닐에틸아민(300 mg)을 염화메틸렌(2 ml)에 용해하고 트리에틸아민(0.92 ml)을 가한 후, 0℃에서 클로로설포닐초산 에틸에스테르(494 ml)를 가하여 4시간 교반한다. 포화 염화암모니아수를 가하여 초산에틸(50 ml×3)로 추출하고, 포화 식염수로 세척하여 황산나트륨으로 탈수한다. 여과하여 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼(클로로포름:메탄올 = 50:1)으로 정제하여 목적물 519 mg을 무색의 오일형상 물질로서 얻었다.
MS(m/z):423(M+),377,331,255,138(BP),91,55
(b) N-카르복시메틸설포닐-(1S)-[2-(이소퀴누클리딘-2-일)-2-옥소-에틸]-페닐에틸아민(화합물 20)의 제법.
(a)에서 얻어진 화합물(494 mg)을 에탄올(5 ml)에 용해하고 포화 탄산나트륨 수용액(3 ml)을 가하여 12시간 교반한다. 구연산 수용액을 가하여 클로로포름(50 ml×3)으로 추출하고 클로로포름층을 포화 식염수로 세척하여 황산나트륨으로 탈수한다. 여과하여 농축하고, 석출한 결정을 여과하여 모아 목적물 121 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
IR(cm-1):3400,3298,1692,1482,1332,1221,1074,618
MS(m/z):335(M+-59),313,255,138(BP),91,55
1H-NMR(CD3OD):1.67-1.93(9H,m),2.36-2.61(2H,m),2.91(2H,m),3.36-3.42(2H,m
),3.46-3.62(2H,m),3.64 and 4.37(total 1H,each s),3.65-3.84(1H,m),4.06-4.16(1 H,m),7.23-7.32(5H,m)
실시예 18
N-[(2S)-2-벤질-4-(이소퀴누클리딘-2-일)-4-옥소-부탄오일]-2-아미노티아졸(화합물 3)의 제법.
실시예 1에서 얻어진 화합물(80 mg)을 CH2Cl2(3 ml)에 용해시키고, 0℃에서 HOBt(49 mg), WSCDI(61 mg), N-메틸모르폴린(0.03 ml)을 가하여 1시간 교반한 후, N-메틸모르폴린(0.04 ml), 2-아미노티아졸(40 mg)을 가하여 추가로 2시간 교반한다. 포화 식염수를 가하여 초산에틸(50 ml×3)로 추출하고, 황산나트륨으로 탈수한다. 여과하여 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼(초산에틸)으로 정제하여 목적물 102 mg을 무색의 결정으로서 얻었다.
IR(cm-1):3424,2926,1683,1608,1548,1452,1170,915,867,699
MS(m/z):383(M+-1),285(BP),256,231,190,153,127,95,67
1H-NMR(CDCl3):0.87-1.91(9H,m),2.41-2.87(3H,m),3.11-3.27(2H,m),3.38(2H,m
),3.67 and 4.48(total 1H,each s),6.91(1H,d),7.14-7.34(5H,m),7.46(1H,d),11.7( 1H,s)
실시예 19
(4S)-4-벤질-2-히드록시-5-(이소퀴누클리딘-2-일)-5-옥소-펜탄산(화합물 41)의 제법.
참고예 2에서 얻어진 화합물(730 mg)을 염화메틸렌(8.4 ml)에 용해하고, 0℃에서 아황산 수소나트륨(1.76 g)의 수용액(6 ml)을 가하여 1시간 교반한 후, 시안화나트륨(691 mg)을 가하여 실온에서 14시간 교반한다. 물을 가하여 초산에틸(50ml×3)로 추출하고 초산에틸층을 포화 식염수로 세척하여 황산나트륨으로 탈수한다. 여과하여 농축하고, 잔류물을 에탄올(10 ml)에 용해하고 10% 수산화칼륨 수용액(5 ml)을 가하여 4시간 환류 교반한다. 10% 염산 수용액을 가해 산성으로 하여 초산에틸(50 ml×3)로 추출하고, 초산에틸층을 포화 식염수로 세척하여 황산나트륨으로 탈수한다. 여과하여 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼(클로로포름:메탄올 = 8:1)으로 정제하여 목적물 311 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
MS(m/z):311(M+),286,256,242,153,117,91(BP)
1H-NMR(CDCl3):1.39-1.82(11H,m),2.23-3.70(8.5H,m),4.03-4.38(1H,m),4.42-4.50(0.5H,m),7.14-7.31(6H,m)
실시예 20
(4S)-4-벤질-2-메톡시메틸옥시-5-(이소퀴누클리딘-2-일)-5-옥소-펜탄산(화합물 43)의 제법.
실시예 19에서 얻어진 화합물(150 mg)을 염화메틸렌(8.4 ml)에 용해하고, 0℃에서 디이소프로필에틸아민(0.24 ml), 메톡시메틸 클로라이드(0.1 ml)를 가하여 실온에서 14시간 교반한다. 물을 가하여 초산에틸(50 ml×3)로 추출하고, 초산에틸층을 포화 식염수로 세척하여 황산나트륨으로 탈수한다. 여과하여 농축하고, 잔류물을 메탄올(10 ml)에 용해하여 10% 수산화칼륨 수용액(5 ml)을 가해 실온에서 2시간 교반한다. 10% 구연산 수용액을 가해 산성으로 하여 초산에틸(50 ml×3)로 추출하고, 초산에틸층을 포화 식염수로 세척하여 황산나트륨으로 탈수한다. 여과하여 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼(클로로포름:메탄올 = 8:1)으로 정제하여 목적물 63 mg을 담황색 결정으로서 얻었다.
IR(cm-1):3540,2938,2860,1725,1596,1452,1215
MS(m/z):375(M+),330,301,256,153,117,91(BP)
1H-NMR(CDCl3):1.37-1.96(10H,m),2.08-2.75(3H,m),2.80-3.66(7.5H,m),4.24-4.99(2.5H,m),7.22-7.42(6H,m)
본 발명의 신규한 이소퀴누클리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염은 우수한 혈당저하 작용을 갖고, 또한 저독성으로 당뇨병의 치료·예방 및 그 합병증의 치료약으로서의 유용성이 기대된다.

Claims (12)

  1. 본 발명은 다음의 화학식 I:
    화학식 I
    [식중, A1은 메틸렌 또는 카르보닐, R1은 수소원자 또는 메틸기, R2는 -(CH2)n-A2-Ph(n=0-3의 정수, A2는 단일결합 또는 -O-)이다. R3은 -COOH, -COOR4, -COSR4(R4는 저급 알킬기, 비치환의 페닐기, 또는 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 수산기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 트리플루오로메탄설폰아미드기 또는 할로겐원자로 치환된 페닐기), -CONHR5(R5는 피리딜기, 티아졸릴기, 비치환의 페닐기, 또는 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 수산기, 트리플루오로메탄설폰아미드기 또는 할로겐원자로 치환된 페닐기), -NHR6{R6은 -SO2-R7(R7은 저급 알킬기, -CH2COOH, 트리플루오로메틸기, 비치환의 페닐기, 또는 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 수산기 또는 할로겐원자로 치환된 페닐기), 또는 -CO-(CH2)m-R8(m=0 또는 1, R8은 카르복실기, 비치환의 페닐기, 또는 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 카르복실기, 수산기, 할로겐원자, -NHSO3CF3또는 -NHCOCOOH로 치환된 페닐기)}, -P(O)(OPri)2, -CH(R9)COOH{R9는 수소원자, 수산기 또는 -OR10(R10은 저급 알킬기, -CH2OCH3, -CH2O(CH2)2OCH3, -CH2SCH3)}, -CH2CH (COOH)2, -SO3H 또는 다음 화학식
    (식중, A3은 수소원자 또는 메틸기를 나타낸다.)
    으로 나타내는 기이다.]
    로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염.
  2. 다음의 화학식 II:
    화학식 II
    (식중, R2는 상기와 동일하고, R11은 4(S)- 또는 4(R)-벤질-2-옥사졸리디논 또는 1(S)- 또는 1(R)-2,10-캠퍼설탐이다)
    로 표시되는 화합물과 이소퀴누클리딘을 축합한 후, 부제 보조기(R11)를 제거하는 것을 특징으로 하는 화학식 III:
    화학식 III
    (식중, R2는 상기와 동일하다.)
    로 표시되는 화합물의 제조방법.
  3. 상기의 화학식 II의 화합물의 카르복실산기를 환원제를 사용하여 환원하여 다음의 화학식 IV:
    화학식 IV
    (식중, R2, R11은 상기와 동일하다.)
    로 표시되는 화합물로 하고, 계속해서 수산기를 메실화 또는 할로겐화한 후 이소퀴누클리딘과 반응시키고, 더욱이 부제 보조기(R11)를 제거하는 것을 특징으로 하는 화학식 V:
    화학식 V
    (식중, R2는 상기와 동일하다.)
    로 표시되는 화합물의 제조방법.
  4. 다음의 화학식 VI:
    화학식 VI
    (식중, R2는 상기와 동일하다.)
    로 표시되는 화합물과 이소퀴누클리딘을 축합하고, 계속해서 에스테르를 가수분해하는 것을 특징으로 하는 화학식 VII:
    화학식 VII
    (식중, R2는 상기와 동일하다.)
    로 표시되는 화합물의 제조방법.
  5. 다음의 화학식 VIII:
    화학식 VIII
    (식중, A1, R1, R2는 상기와 동일하다.)
    로 표시되는 화합물과 R4OH, R4SH 또는 R5NH2를 축합시키는 것을 특징으로 하는 화학식 IX:
    화학식 IX
    (식중, A1, R1, R2, R4, R5는 상기와 동일하고, R14는 상기 R4또는 R5이며, A4는 -O-, -S- 또는 -NH-이다.)
    로 표시되는 화합물의 제조방법.
  6. 다음의 화학식 X:
    화학식 X
    (식중, R1, R2는 상기와 동일하고, R12는 벤질옥시카르보닐기 또는 tert-부톡시카르보닐기이다.)
    로 표시되는 화합물과 이소퀴누클리딘을 축합하고, 더욱이 아미노기의 탈보호를 행하여 다음의 화학식 XI:
    화학식 XI
    (식중, R1, R2는 상기와 동일하다.)
    로 표시되는 화합물로 하고, 계속해서 R7SO2Cl, R13-CO-(CH2)n-R8(R13은 할로겐원자, OH 또는 OMe) 또는 HP(O)(OPri)2를 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식 XII:
    화학식 XII
    (식중, R1, R2, R6은 상기와 동일하다.)
    로 표시되는 화합물의 제조방법.
  7. 상기의 화학식 XI의 화합물에 디이소프로필스쿠아레이트를 반응시키고, 더욱이 메틸화를 행하거나 또는 행하지 않고, 계속해서 산 가수분해를 행하는 것을 특징으로 하는 화학식 XIII:
    화학식 XIII
    (식중, R1, R2, A3은 상기와 동일하다.)
    로 표시되는 화합물의 제조방법.
  8. 다음의 화학식 XIV:
    화학식 XIV
    (식중, A1, R1, R2는 상기와 동일하다.)
    로 표시되는 화합물에 환원반응, 계속해서 산화반응을 행하여 다음의 화학식 XV:
    화학식 XV
    (식중, A1, R1, R2는 상기와 동일하다.)
    로 표시되는 화합물로 하고, 더욱이 NaCN 또는 KCN을 반응시킨 후 니트릴을 가수분해하는 것을 특징으로 하는 다음의 화학식 XVI:
    화학식 XVI
    (식중, A1, R1, R2는 상기와 동일하다.)
    로 표시되는 화합물의 제조방법.
  9. 상기의 화학식 XVI으로 표시되는 화합물에 R10-X(X는 할로겐원자)를 반응시키고, 계속해서 에스테르의 가수분해를 행하는 것을 특징으로 하는 다음의 화학식 XVII:
    화학식 XVII
    (식중, A1, R1, R2, R10은 상기와 동일하다.)
    로 표시되는 화합물의 제조방법.
  10. 상기의 화학식 XV로 표시되는 화합물에 CH2(COOMe)2를 반응시키고, 더욱이 접촉환원과 가수분해를 행하는 것을 특징으로 하는 다음의 화학식 XVIII:
    화학식 XVIII
    (식중, A1, R1, R2는 상기와 동일하다.)
    로 표시되는 화합물의 제조방법.
  11. 상기의 화학식 XV로 표시되는 화합물에 H2NOSO3H를 반응시키는 것을 특징으로 하는 다음의 화학식 XIX:
    화학식 XIX
    (식중, A1, R1, R2는 상기와 동일하다.)
    로 표시되는 화합물의 제조방법.
  12. 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 함유하는 혈당강하 작용을 갖는 경구 당뇨병 치료약.
KR10-2003-7012428A 2001-03-26 2002-03-25 이소퀴누클리딘 유도체와 그 제조방법 및 이것을 함유하는 의약조성물 KR20030083010A (ko)

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