JPH08507770A - ヒドロキシル基を有する酵素阻害剤のプロドラッグ誘導体、その調製方法およびその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は酵素阻害剤のOH基の少なくとも１つが式（III、IVまたはＶ） 〔式中基R¹¹〜R²⁵およびｓ、ｌ、ｍ、ｏ、ｑおよびｒは記載した通り定義される〕の基により誘導体に変換されているような酵素阻害剤のプロドラッグに関する。このようなプロドラッグは水溶性を示し、改良された薬物動態特性を示す。

Description

【発明の詳細な説明】 ヒドロキシル基を有する酵素阻害剤のプロドラッグ 誘導体、その調製方法およびその使用 本発明は酵素阻害剤の水溶性および薬物動態パラメーターを改良させるために 役立つプロドラッグに関する。 ヒドロキシル基（-OH）を有する種々の化合物は種々の臨床症候群または状態 を治療したりそれに対抗するための有益な活性化合物であることが知られている 。従来の技術に相当するこれらの化合物は場合によっては特有の不都合な点を有 しており、特に、投与後の生物利用性の問題点および製剤の安定性の問題点を有 していることも知られている。このような低い生物学的利用性は低い水溶性や従 来の方法により投与中および投与後の代謝による損失に起因する場合がある。従 来の製品の多くは水溶性が低いために静脈内または筋肉内注射または眼科用用途 に適する製剤を調製することが困難であるか不可能であった。 これらの問題点を解決するための有望な方法は活性化合物のヒドロキシル官能 基をエステル化して薬理学的に改良されたプロドラッグ形態とすることにある。 エステルの幾つかはヒドロキシル含有活性化合物のプロドラッグとして既に記 載されている（Hans Bundgaad，プロドラッグのデザイン，Elsevier Science Pu blishers B．V.，Amsterdam 1985）。 これらのエステルプロドラッグでは、プロドラッグから活性化合物への有用な 変換率を得ることができるかどうかは、酵素加水分解（エステラーゼ）に依存し ている。従ってこの方法は以下に示すような幾つかの不都合な点を有している。 １）固体間にエステラーゼ濃度の大きな差がある。これにより活性化合物の濃度 が非均一になり予測不可能になる。 ２）エステラーゼによる酵素加水分解速度がエステルの酸とヒドロキシル含有部 分の両方に依存している（Bundgaard，loc．cit．）。幾つかのエステル、例え ば立体的に要求性のヒドロキシル含有活性化合物のエステルはエステラーゼの基 質としては極めて不適当である。 本発明の目的は上記した不都合な点が生じないようなヒドロキシル含有医薬の エステルプロドラッグを提供することである。 今回我々は特定の酵素阻害剤プロドラッグが上記した不都合な点を有さないこ とを発見した。従って本発明は、下記式Ｉ： W-〔R⁵〕_a Ｉ 〔式中、複数存在し同様に定義される基は相互に独立していることができ、式中 Ｗは酵素阻害剤のモノ、ビスまたはトリス-デヒドロキシル化された基であり、 ａは１、２または３であり、そしてR⁵は下記式III、IVまたはＶ： の基であり、 R5は好ましくは式IIIまたはIVの基であり、そしてR⁵は特に好ましくは式IIIの 基であり、 ＸはＯ、Ｓ、NR²⁰またはN⁺（R²⁰）₂、好ましくはＳまたはNR²⁰であり、 ここで、 R²⁰はＨ、（C₁〜C₆）-アルキル、（C₃〜C₇）-シクロアルキル、-CH₂-（CH₂）_n -NR²¹R²⁴、-CH₂-C（O）-R²⁸、CH₂CONH（C₁-C₆）-アルキルただしOH基５個までで 置換されていることができるもの、COO（C₁〜C₆）-アルキルまたは-CH₂-P（O） （（C₁〜C₄）-アルキル）₂であり、 好ましくはＨ、（C₁〜C₄）-アルキル、-CH₂-C（O）-R²⁸または-CH₂-P（O）Me₂ であり、特に好ましくはＨまたは（C₁〜C₄）-アルキルであり、 R¹¹、R¹²、R¹⁵およびR¹⁶は相互に独立してＨまたは（C₁〜C₄）-アルキルであ り、 好ましくはＨまたはメチルであり、 R²¹はＨ、（C₁〜C₆）-アルキル、（C₃〜C₇）-シクロアルキルまたは（C₁〜C₄ ）-アルキルオキシカルボニルであり、 好ましくはＨまたは（C₁〜C₄）-アルキルであり、 R²⁴はＨ、（C₁〜C₁₈）-アルキル、（C₃〜C₁₄）-シクロアルキル、 （C₂〜C₁₈）-アルケニル、（C₂〜C₁₈）-アルキニルまたは（C₆〜C₁₄）-アリール ただし各々は（C₆〜C₁₄）-アリール、（C₆〜C₁₄）-アリールオキシ、（C₃〜C₁₄ ）-シクロアルキル、ヒドロキシル、（C₁〜C₄）-アルコキシ、-C（O）-R²⁸、P（ O）（（C₁〜C₄）-アルキル）₂、NH₂またはハロゲンでモノ、ジまたはトリ置換さ れていることができ、直接または場合によりCOを介してNR²¹に連結しているか、 または、カルボニル基を介して連結したα-アミノ酸であり、あるいは、R²⁴は（ （C₁〜C₄）-アルキル）-N（（C₁〜C₄）-アルキル）-（C₁〜C₄）-アルキル-NH-（ （C₁〜C₄）-アルキル）であるか、またはR²⁴はR²¹と共に複素環式基を形成し、 そして、 R²⁴は好ましくはＨ、（C₁〜C₄）-アルキルただし場合によりフェニル、NH₂ま たは（C₃〜C₇）-シクロアルキルで置換されていることができ、直接または場合 によりCOを介してNR²¹に連結しているもの、カルボニル基を介して連結した天然 のα-アミノ酸、-CH₂C（O）R²⁸、-CH₂-P（O）Me₂または-（CH₂）₃N（Me）（CH₂ ）₂NHMeであり、そしてR²⁴は特に好ましくはＨまたは（C₁〜C₄）-アルキルであ り、 R²⁵はアミノ酸の側鎖であり、 好ましくはAsp、Glu、Lys、ArgまたはOrnの側鎖であり、 R²⁷およびR²⁸は相互に独立して、OH、Ｏ-（C₁〜C₆）-アルキル、Ｏ-（C₃〜C₇ ）-シクロアルキル、NH₂、NH-（C₁〜C₆）-アルキルただしOH基５個までで置換さ れていることができるもの、-NH-（C₃〜C₇）-シクロアルキルまたは-Ｎ-ビス（C₁ 〜C₄）-アルキルであり、R²⁷およびR²⁸は好ましくは相互に独立してOH、NH₂、O （C₁〜C₄）-アルキル、-NH-（C₁〜C₄）-アルキルまたは-Ｎ-ビス（C₁〜C₄）-ア ルキルであり、そしてR²⁷およびR²⁸は特に好ましく は相互に独立してOH、NH₂またはO（C₁〜C₄）-アルキルであり、 ここで、 １は２または３であることができ、好ましくは２であり、 ｓは１、２、３、４または５であることができ、好ましくは１、４または５で あり、特に好ましくは１であり、 ｍは０、１、２、３または４であることができ、好ましくは２または３であり 、 ｎは１、２または３であることができ、好ましくは１または２であり、 ｏは０、１、２または３であることができ、好ましくは０、１または２であり 、特に好ましくは０であり、 ｑは０、１、２または３であることができ、好ましくは１または２であり、特 に好ましくは１であり、 そして、 ｒは１、２または３であることができ、好ましくは１または２である〕の化合 物に関する。 好ましい酵素阻害剤は、プロテアーゼ阻害剤であり、レトロウイルスプロテア ーゼの阻害剤が特に好ましく、HIVプロテアーゼの阻害剤が例として挙げられる 。 下記に示すようなプロテアーゼ阻害剤が特に好ましく、対象としている式は本 発明の化合物W-（R⁵）_aにおいてモノ、ビスまたはトリス-デヒドロキシル化され た基Ｗ-として解釈するものとする。 特に好ましい本発明の化合物は、下記式Ｉ′： 〔式中Ａは基D-Gであり、ここで Ｇはアミノ酸、好ましくは天然のアミノ酸、または、Val、Nva（ノルバリン） 、Ile、Ala、Tbg（ｔ-ブチルグリシン）、Chg（シクロヘキシルグリシン）、Cpg （シクロペンチルグリシン）、Glu、AsnおよびGlnよりなる群から選択されるア ミノ酸であり、 Ｄは下記式II： の基であり、 ここで、 R¹はハロゲン、メトキシまたは（C₁〜C₄）-アルキルにより場合により置換さ れているフェニルスルホニル；ハロゲン、メトキシまたは（C₁〜C₄）-アルキル により場合により置換されているベンジルスルホニル；ヒドロキシル、アミノお よびカルボキシルよりなる群から選択される相互に独立した基３個までにより場 合により置換されている（C₁〜C₁₂）-アルキルスルホニル；Het-スルホニル；お よびHet-（C₁〜C₆）-アルキルスルホニル；よりなる群から選択され；ここでHet はピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、キノリルまたはイソキノリ ルであり、これらは、場合により、（C₁〜C₄）-アルキル、ヒドロキシルおよび アミノよりなる群から選択される相互に独立した置換基２個までにより置換され ていることができ； R¹は好ましくはフェニルスルホニルまたはベンジルスルホニルであり、各々の 場合、場合により、塩素、メトキシまたはメチルにより置換されているか；また は、場合によりヒドロキシルにより置換されている（C₁〜C₁₂）-アルキルスルホ ニルであり； R¹は特に好ましくは（C₁〜C₆）-アルキルスルホニルであり； R²は水素、カルボキシル、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ-プロピル、ｎ- ブチル、イソブチル、ｓ-ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、シク ロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、４-メチル シクロヘキシルメチル、１-デカヒドロナフチルメチル、２-デカヒドロナフチル メチル、フェニル、ベンジル、２-フェニルエチル、１-ナフチルメチル、２-ナ フチルメチル、２-メチルベンジル、３-メチルベンジル、 ４-メチルベンジル、2,4,6-トリメチルベンジル、４-ｔ-ブチルベンジル、４-ｔ -ブトキシベンジル、４-ヒドロキシベンジル、４-メトキシベンジル、2,4-ジメ トキシベンジル、3,4-ジヒドロキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、（ベン ゾジオキソラン-４-イル）メチル、４-クロロベンジル、ヒドロキシメチル、１- ヒドロキシエチル、２-ピリジルメチル、３-ピリジルメチル、４-ピリジルメチ ル、２-（４-ピリジル）エチル、２-チエニルメチル、３-チエニルメチル、２- （２-チエニル）エチル、２-（３-チエニル）エチル、インドール-２-イルメチ ル、インドール-３-イルメチル、（１-メチルイミダゾール-４-イル）メチル、 イミダゾール-４-イルメチル、イミダゾール-１-イルメチル、２-チアゾリルメ チル、３-ピラゾリルメチル、４-ピリミジルメチル、２-ベンゾ〔ｂ〕チエニル メチル、３-ベンゾ〔ｂ〕チエニルメチル、２-フリルメチル、２-（メチルチオ ）エチル、２-（メチルスルフィニル）エチルおよび２-（メチルスルホニル）エ チルよりなる群から選択され； R²は好ましくは水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ-プロピル、ｎ-ブチ ル、イソブチル、ｓ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、シクロペンチルメチ ル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、４-メチルシクロヘキシル メチル、ベンジル、２-フェニルエチル、１-ナフチルメチル、２-ナフチルメチ ル、２-メチルベンジル、３-メチルベンジル、４-メチルベンジル、2,4,6-トリ メチルベンジル、４-ｔ-ブチルベンジル、４-ヒドロキシベンジル、４-メトキシ ベンジル、2,4-ジメトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、3,4-メチレンジ オキシベンジル、 ４-クロロベンジルおよび２-（４-ピリジル）エチルであり； R²は特に好ましくは水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ-プロピル、ｎ- ブチル、イソブチル、ｓ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、シクロヘキシル メチル、ベンジル、２-フェニルエチル、４-メチルベンジルまたは４-メトキシ ベンジルであり； R⁹はR²で定義した基およびｔ-ブチルスルホニルメチルから選択され； R⁹は好ましくは水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ-プロピル、ｎ-ブチ ル、イソブチル、ｓ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、シクロペンチルメチ ル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、４-メチルシクロヘキシル メチル、１-デカヒドロナフチルメチル、２-デカヒドロナフチルメチル、ベンジ ル、２-フェニルエチル、１-ナフチルメチル、２-ナフチルメチル、２-メチルベ ンジル、３-メチルベンジル、４-メチルベンジル、2,4,6-トリメチルベンジル、 ４-メトキシベンジル、４-クロロベンジル、４-ピリジルメチル、２-チエニルメ チル、３-チエニルメチルまたはｔ-ブチルスルホニルメチルであり； R⁹は特に好ましくは水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ-プロピル、ｎ- ブチル、イソブチル、ｓ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、シクロペンチル メチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、２-フェニルエチル、１-ナフチルメ チル、２-ナフチルメチル、４-メチルベンジル、2,4,6-トリメチルベンジル、４ -メトキシベンジルまたは４-クロロベンジルであり、そして、 R⁵は上記の通り定義され、そしてR^5*はR⁵とは独立してR⁵について上記したよ うな意味を有することができるか、または水素または ヒドロキシルであることができる〕を有する化合物である。 上記した化合物のOH基を誘導体化する特に好ましい基R⁵は以下の基である。 特に好ましい本発明の化合物はW（OH）_aがF.15であるようなものであり、これ は、式Ｉ.1.の基によりモノまたはジ置換されており、ここで、 R³⁰は水素、C₁〜C₄-アルキル、CH₂P（O）Me₂、CH₂-CO₂HまたはCH₂CO₂t-butで あり、 R³¹は水素、またはC₁〜C₄-アルキルただし場合によりNH₂またはNH（C₁〜C₃）- アルキルで置換されているもの；または、Arg、Gly、Sar、Lys、Pro、His、Trp 、-（CH₂）₃-N（Me）CH₂-CH₂NHMe、CH₂P（O）Me₂、CH₂CO₂t-BuまたはCH₂CO₂Hで あり、そして、 R³²は水素またはC₁〜C₄-アルキルであるか、 または、式Ｉ.2.の基によりモノまたはジ-置換されており、ここで、 R³⁰は水素またはC₁〜C₃-アルキルであり、 R³¹は水素、C₁〜C₃-アルキル、２（メチルアミノ）-エチル、Argまたは-（CH₂ ）₂N（Me）（CH₂）₃-NH₂であり、そして、 R³²は水素またはC₁〜C₃-アルキルであるか、 または、式Ｉ.3.の基でモノまたはジ-置換されており、ここで、 R³¹は水素、Gly、Lueまたは（C₁〜C₅）-アルカノイルであり、これは場合によ りフェニルまたは３個までのメチル基で置換されており、そして、 R³²は水素またはC₁〜C₃-アルキルであるか、 または、式Ｉ.4.の基でモノまたはジ-置換されており、ここで、 R³⁰はC₁〜C₃-アルキルであり、R³¹はC₁〜C₃-アルキルでありそしてR³²はC₁〜C₃ -アルキルまたは水素である。 例として挙げられるその他の化合物は式Ｉ W′-〔R⁵〕_aの以下の化 合物であり、ここでW′は化合物の基となる酵素阻害剤である。 １）ａ＝１；W′＝F.15，各々の場合：Ｉ.1.1〜Ｉ.1.85，Ｉ.2.1〜 Ｉ.2.85，Ｉ.3.1〜Ｉ.3.37およびＩ.4.1〜 Ｉ.4.9 ２）ａ＝２；W′＝F.15，各々の場合：Ｉ.1.1〜Ｉ.1.85，Ｉ.2.1〜 Ｉ.2.85，Ｉ.3.1〜Ｉ.3.37およびＩ.4.1〜 Ｉ.4.9 ３）ａ＝１；W′＝F.1，F.2，F.4，F.5（ｎ＝１），F.5（ｎ＝２），F.7， F.11，F.12，F.16，F.17およびF.19各々の場合： Ｉ.1.2，Ｉ.1.8，Ｉ.1.14，Ｉ.1.15，Ｉ.1.16， Ｉ.1.17，Ｉ.1.29，Ｉ.1.31，Ｉ.1.55，Ｉ.1.66， Ｉ.1.71，Ｉ.1.83，Ｉ.1.85， Ｉ.2.17，Ｉ.2.18，Ｉ.2.44，Ｉ.2.45，Ｉ.2.70， Ｉ.2.71，Ｉ.2.82，Ｉ.2.83，Ｉ.3.2，Ｉ.3.3， Ｉ.3.4，Ｉ.3.16，Ｉ.3.30，Ｉ.3.36，Ｉ.3.37， Ｉ.4.4，Ｉ.4.5，Ｉ.4.8，Ｉ.4.9 ４）ａ＝２；W′＝F.3，F.4，F.5（ｎ＝２），F.12各々の場合： Ｉ.1.2，Ｉ.1.14，Ｉ.1.15，Ｉ.1.16，Ｉ.1.17， Ｉ.1.31，Ｉ.1.55，Ｉ.1.66，Ｉ.1.71，Ｉ.1.82， Ｉ.1.84， Ｉ.2.17，Ｉ.2.18，Ｉ.2.44，Ｉ.2.45，Ｉ.2.70， Ｉ.2.71，Ｉ.2.82，Ｉ.2.83， Ｉ.3.2，Ｉ.3.3，Ｉ.3.4，Ｉ.3.16，Ｉ.3.30， Ｉ.3.36，Ｉ.3.37， Ｉ.4.4，Ｉ.4.5，Ｉ.4.8，Ｉ.4.9 ５）ａ＝３；W′＝F.8各々の場合： Ｉ.1.2，Ｉ.1.14，Ｉ.1.15，Ｉ.1.16，Ｉ.1.17， Ｉ.1.31，Ｉ.1.55，Ｉ.1.66，Ｉ.1.71，Ｉ.1.82， Ｉ.1.84， Ｉ.2.17，Ｉ.2.18，Ｉ.2.44，Ｉ.2.45，Ｉ.2.70， Ｉ.2.71，Ｉ.2.82，Ｉ.2.83， Ｉ.3.2，Ｉ.3.3，Ｉ.3.4，Ｉ.3.16，Ｉ.3.30， Ｉ.3.36，Ｉ.3.37， Ｉ.4.4，Ｉ.4.5，Ｉ.4.8，Ｉ.4.9 特に好ましい化合物はW（0H）aがF.15の化合物であるようなものであり、これ は、式Ｉ.1.またはＩ.2.の基によりモノまたはジ置換されており、ここで、 R³⁰はＨまたは、（C₁〜C₃）-アルキルであり、 R³¹はＨまたは（C₁〜C₃）-アルキルであり、これは場合によりNH₂またはNH（C₁ 〜C₃）-アルキルにより置換されており、そして、 R³²はＨまたはCH₃である。 本発明は更にまた式Ｉの化合物の薬理学的に許容される塩、例えば、塩酸塩、 臭化水素酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グル クロン酸塩、硫酸塩、イソプロパンスルホン酸塩、マロン酸塩、グルコン酸塩、 乳酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、酒石酸塩およびプロパン スルホン酸塩に関する。 本発明は更にまた、式W-（OH）_b〔式中Ｗは上記した通り定義され、ｂは１、 ２または３であることができるが、ａ以上の値である〕の活性化合物を、 Ａ）式（Ｘ）： の化合物と反応させて下記式（ＸＸ）： 〔OH〕_b-a-W-〔OCO-（CR¹¹,R¹²）_s-V〕_a （ＸＸ） の化合物とすること、 そして、次に、 Ｂ）得られた式（ＸＸ）の化合物を下記式（XI）、（XII）または（ＸIII）： の親核物質と反応させることを包含し、 ここで、Ｗ、ａ、ｂ、Ｘ、R¹¹、R¹²、R¹⁵、R¹⁶、R²¹、R²⁴、R²⁵、R²⁷、ｌ、ｍ 、ｏ、ｑ、ｒおよびｓは上記した通り定義され、Ｖは適当な脱離基であり、好ま しくはBr、ClまたはOTsであり、特に好ましくは、Brであり、そして、AGはエス テル化に適する脱離基であり、好ましくはBrまたはClであるか、または、カルボ ン酸の活性エ ステル法により得られるような基であるような式Ｉａの化合物の調製方法に関す る（Bodanszky，Peptide Research，Vol．3，1992，134〜139）。 上記した工程の段階Ａはアセトニトリル、THFまたは酢酸エチル（EA）のよう な有機溶媒中で行う。モノアシル化は塩基触媒を用いるか、好ましくは用いずに 、あるいは、モレキュラーシーブを添加して行い、ビスアシル化は、塩基、好ま しくはＮ-エチルジイソプロピルアミンおよび／または４-ジメチルアミノピリジ ン（DMAP）の存在下、または、モレキュラーシーブを添加して、好ましくは−78 ℃〜66℃、特に好ましくは０〜40℃で行う。後処理はそれ自体知られた方法で、 抽出、クロマトグラフィー、再結晶、沈殿等の方法で行う。 上記した段階Ｂは、同様に、有機溶媒、例えば、THF、EAまたはアセトニトリ ル中ジメチルホルムアミド（DMF）中、好ましくは−78℃〜82℃、特に好ましく は０℃〜40℃で、適切にはヨウ化物を添加して行う。 置換後になお分子中に含まれている保護基、好ましくはベンジルオキシカルボ ニル（Ｚ）、メトキシトリチル（Mtr）、ｔ-ブチルオキシカルボニル（BOC）お よびＯ-ｔ-ブチルエステル（OtBu）は、標準的な方法で除去する（Greene，Prot ective Groups in Organic Synthesis，Wiley 1979）。後処理もまた、それ自体 知られた方法で、抽出、クロマトグラフィー、再結晶、沈殿などにより行う。 式１〜15の化合物は、これらの化合物に関する参考文献に従って調製する。 式XI〜ＸIIIの化合物は市販のもの（例えばAldrich Chemie GmbH & Co．KG，S teinheim）を用いるか、または、一般的に知られた方法、例えばBeilstein，Han dbuch der organischen Chemie（有機化学ハンドブック）Vol.IVおよび補遺、Sp ringer Verlag Berlin，Heidelberg，New YorkまたはHouben-WeilのMethoden de r organischen Chemie（有機化学の方法）Vol.11/1，11/2およびE16d2，Thieme Verlag Stuttgart，Helv．Chim．Acta 74，654〜（1991），J．Med．Chem 34，2 ，269〜（1991）またはGreene（前出）により合成することができ、また、上記 した文献で参考文献とされているものに従って合成できる。 その特性により、本発明の新しい化合物は静脈注射、静脈内点滴または、筋肉 内または皮下注射による、または、眼科局所用途のための滅菌水溶液の形態での 投与に特に適している。酸性pH値で良好な溶解性を示すことから、これらのプロ ドラッグは経口投与のために、例えば、ヒドロキシル基を有する低水溶性の出発 活性化合物の生物利用性を改善するために有益である。溶解度と安定性により、 新しいプロドラックは更に直腸または経皮投与のために特に適している。 式Ｉのプロドラッグ誘導体の親油性は、アミン塩基性および生理学的pH値にお ける相当するイオン化度の点、および、置換基の疎水性の点の両方について、化 合物の置換基を相応に選択することにより、容易に調節したり抑制したりするこ とができる。従って式Ｉのプロドラッグ誘導体は進歩した水溶性および親油性の 組み合わせにより、進歩した生体膜輸送を示すことができるようなものを選択す ることができ、これにより、出発活性化合物のより優れた生物利用 性が投与部位から存在することになる。 式Ｉの化合物はヒドロキシル含有出発活性化合物、医薬および薬品が有益であ るようないかなる疾患の治療のためにも用いることができる。従って式Ｉのプロ ドラッグ化合物は経口、局所、非経腸、肛門投与により、または吸入スプレーに より、従来の非毒性の薬学的に許容される担体物質、補助剤および溶媒を含有す る剤形または処方物として投与できる。本発明のプロドラッグを配合できるこの 広い範囲から選択されるいずれかの剤形の製剤の処方および調製は当該技術者が 知るものである。その他の情報は「Remington's Pharmaceutical Science」第６ 版（1980）に記載されている。 活性化合物を含有する薬学的組成物は、経口投与に適する剤形、例えば錠剤、 トローチ、ロゼンジ、水性の懸濁液または溶液、分散性の粉末または顆粒、乳液 、ハードまたはソフトカプセル、シロップまたはエリキシルであることができる 。経口投与を意図した組成物は薬学的組成物の調製に関する従来の何れかの方法 で調製することができ、このような組成物は甘味料、着香料、色素および保存料 よりなる群から選択される１つ以上の物質を含有することにより、摂取しやすい 薬学的に優れた製剤とすることができる。 経口投与のための製剤は、非毒性の薬学的に許容される担体物質との混合物と して活性化合物を含有する錠剤を包含する。これらの担体物質は例えば、不活性 増量剤（例えば炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、ま たはリン酸ナトリウム）、顆粒化剤または錠剤崩壊剤（例えばじゃがいも殿粉ま たはアルギン酸）、結合剤（例えば殿粉、ゼラチン、またはアラビアゴム）およ び滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または タルク）であることができる。錠剤は未コートかまたは知られた方法によりコー ティングすることにより胃腸管での溶解や吸収を遅延させ、これにより比較的長 時間にわたる持続性作用を得ることができる。即ち、例えば、グリセリルモノス テアレートまたはグリセリルジステアレートのような遅延物質を用いることがで きる。 経口投与に適する製剤はまた、活性化合物が不活性の固体増量剤、例えば炭酸 カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されているようなハードゼ ラチンカプセルの形態とすることもでき、また、活性化合物が水または油性の媒 体、例えばピーナツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合されているよう なソフトゼラチンカプセルの形態とすることもできる。 本発明の式Ｉの化合物の直腸投与に適する典型的な剤形は、坐薬、肛門用ゼラ チンカプセル（溶液および懸濁液）および浣腸剤またはミクロ浣腸剤（溶液およ び懸濁液）を包含する。坐薬の典型的な製剤では、本発明の何れかの化合物を薬 学的に許容される坐薬基剤、例えばカカオバター、エステル化脂肪酸（C10〜C18 ）およびグリセロール添加ゼラチン、および種々の水溶性または分散性の基剤物 質、例えば、ポリエチレングリコールおよびポリエチレンソルビタン脂肪酸エス テルと組み合わせる。種々の添加物、例えばサリシレートまたは界面活性剤も包 含される。溶液型の浣腸剤またはミクロ浣腸剤は本発明の水溶性プロドラッグを 、水または例えば0.5％メチルセルロースを含有する水またはその他の増粘物質 に溶解することにより、容易に溶解することができる。 局所用途のためには、プロドラッグを含有するクリーム、軟膏、ゲル、溶液等 を従来から知られた方法で用いる。 非経腸投与または眼科用用途のための式Ｉの化合物の滅菌水溶液もまた、その 他の成分、例えば、保存料、抗酸化剤、キレート剤、緩衝物質またはその他の安 定剤を含有する。 本発明の化合物の用量範囲は患者の体重と要求性および特定の治療すべき痛み や疾患症状に従って当然ながら変化する。しかしながら、一般的に、以下に示す 用量が十分であるものとして推奨される。経口投与のためには、治療のために必 要な本発明の化合物の用量は分子基準で、ヒドロキシル含有出発活性化合物につ いて必要とされる量に相当する。局所用途の場合は、患部に0.01％〜５％の濃度 （適当な局所用担体物質中）で本発明の化合物を適用することで十分であると考 えられる。 単回用剤形を形成するために担体物質と組み合わせることのできる活性化合物 の量は治療すべき対象および特定の投与形態により異なる。すなわち、例えば、 ヒトを対象とした経口投与のための製剤は、総組成物の５〜95％を構成する適切 で好都合な量の担体物質とともに、活性化合物５mg〜５gを含有することができ る。その他の剤形、例えば眼科用剤形は、より少ない含有量の活性化合物、例え ば0.1mg〜５mgを含有する。投与単位は一般的に活性化合物約0.1mg〜500mgを含 有する。 当然ながら個々の患者に対する特定の用量は、使用する特定の化合物の活性、 年齢、体重、一般的健康状態、性別、食餌、投与回数、投与経路、排出率、他の 薬剤との相互作用、および、治療する特定の疾患の重症度を包含する多くの要因 により異なる。 実施例 実施例１ R⁵ ＝OCOCH₂Br ブロモアセトキシ R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 ジメチルアミノピリジン610mgおよび乾燥THF１ml中のブロモアセチルブロミド 400mgの溶液を10分間かけて０℃でアルゴン下乾燥THF25ml中のN,N′-ビス-〔（2 S-（１,１-ジメチルエチルスルホニルメチル）-３-（１-ナフチル）-プロピオニ ル）-Ｌ-バリル〕-2S,5S-ジアミノ-1,6-ジフェニルヘキサン-3R,4R-ジオール（R⁵ ＝R^5*＝OH）1.13gに添加した。20分間０℃で混合物を撹拌した後、室温に戻し 、溶媒を室温で真空下に除去した。残存物をEAに溶解し、硫酸水素カリウム（３ ×）次いで塩化ナトリウム溶液とともに振とうすることにより溶液を抽出した。 有機層を真空下に濃縮し、残存物をシリカゲル上（トルエン：EA１：１〜２：１ ）で精製した。 収量：340mg NMR（270MHz，CDCl₃）：0.57（d，7Hz，3H）；0.69-0.80（m，9H）；1.23（s，9 H）；1.33（s，9H）；2.07（m，2H）；2.56（dd，14Hz，8Hz，1H）；2.70-2.97 （m，3H）；3.09（dd，14Hz，2Hz，1H）；3.17（dd，14Hz，3Hz，1H）；3.28-3. 60（m，9H）；3.75-3.90（m，3H）；4.08（s，2H）；4.25（m，1H）；4.58（m， 1H）；4.88（d，9Hz，1H）：5.68（d，8Hz，1H）；5.86（d，8Hz，1H）；6.09（ d，8Hz，1H）；6.19（d，10Hz，1H）：6.98（m，2H）；7.08-7.44（m，12H）；7 .52（m，2H）；7.63（m，2H）；7.74-7.94（m，4H）；8.09（d，8Hz，1H）；8.1 5（d，8Hz，1H）MS（FAB）：〔1253.7，1251.7〕（M＋H）⁺，1235.6，1233.6 実施例２ R⁵ ＝OCOCH₂Br ブロモアセトキシ R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 方法Ａ： N,N′-ビス-〔（2S-（1,1-ジメチルエチルスルホニルメチル）-３-（１-ナフ チル）-プロピオニル）-Ｌ-バリル〕-2S,5S-ジアミノ-1,6-ジフェニルヘキサン- 3R,4R-ジオール（R⁵＝R^5*＝OH）10gをトルエン100ml中に懸濁し、トルエン10ml 中のDMAP 3.2gを添加した。トルエン10ml中のブロモアセチルブロミド10.7gを撹 拌しながら-20℃で滴下添加した。アセトニトリル70mlを添加し、混合物を７時 間室温で撹拌した。わずかに白濁した溶液をEAで希釈し、氷冷0.5Ｎ塩酸（２× ）、炭酸水素ナトリウム溶液（２×）および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水 硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下に濃縮した。残存物をシリカゲル上（トル エン：EA１：１）で精製し、生成物12.6gを得た。 方法Ｂ： N,N′-ビス-〔（2S-（1,1-ジメチルエチルスルホニルメチル）-３-（１-ナフ チル）-プロピオニル）-Ｌ-バリル〕-2S,5S-ジアミノ-1,6-ジフェニルヘキサン- 3R,4R-ジオール（R⁵＝R^5*＝OH）５gを室温で乾燥EA 80ml中の乾燥粉末モレキュ ラーシーブ４Ａ2.5gと共に撹拌した。ブロモアセチルブロミド2.35mlをゆっくり 添加し、混合物を６時間室温で撹拌した。モレキュラーシーブを吸引濾過し、有 機溶液を水（２×）および炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。無水硫酸マグネ シウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去 した。残存物をトルエンに溶解し、混合物を再度真空下に濃縮した。 乾燥後、生成物6.4gを得た。 NMR（270MHz，DMSO〈D6〉）：0.83（d，7Hz，6H）；0.88（d，7Hz，6H）；1.06 （s，18H）；1.92（m，2H）；2.60-2.77（m，6H）；3.05（dd，10Hz，14Hz，2H ）；3.21（dd，14Hz，5Hz，2H）；3.41（m，2H）；3.63（dd，14Hz，9Hz，2H） ；4.02-4.15（m，2H）；4.20（m，2H）；5.07（m，2H）；5.14（s，2H）；6.98 （m，2H）；7.12-7.45（m，12H）；7.49-7.64（m，4H）；7.83（m，2H）；7.88- 7.98（m，4H）；8.20（d，8Hz，4H） 実施例３ R⁵ ＝OCOCH₂Cl クロロアセトキシ R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 N,N′-ビス-〔（2S-（1,1-ジメチルエチルスルホニルメチル）-３-（１-ナフ チル）-プロピオニル）-Ｌ-バリル〕-2S,5S-ジアミノ-1,6-ジフェニルヘキサン- 3R,4R-ジオール（R⁵＝R^5*＝OH）1.13gを乾燥THF 25ml中に溶解し、DMAP 610mgを 添加した。THF １ml中のクロロアセチルクロリド120μlを０℃で滴下添加し、混 合物を10分間０℃で乾燥した。室温に戻し、EA 100mlで希釈し、硫酸水素カリウ ム溶液で抽出した。EA層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下に濃縮し、残存 物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（EA：トルエン１：１〜1.5：１）に付 した。モノアシル化生成物644mgを得た。 NMR（270MHz，CDCl₃）：0.56（d，7Hz，3H）；0.69-0.80（m，9H）；1.23（s，9 H）；1.34（s，9H）；2.06（m，2H）；2.54（dd，14Hz，8Hz， 1H）；2.68-2.97（m，3H）；3.09（dd，14Hz，2Hz，1H）；3.18（dd，14Hz，3Hz ，1H）；3.28-3.60（m，9H）；3.82（m，2H）；4.08（m，3H）；4.24（m，1H） ；4.58（m，1H）；4.89（d，9Hz，1H）；5.68（d，8Hz，1H）；5.86（d，8Hz，1 H）；6.05（d，8Hz，1H）；6.21（d，10Hz，1H）；6.97（m，2H）；7.08-7.44（ m，12H）；7.53（m，2H）；7.63（m，2H）；7.74-7.94（m，4H）；8.08（d，8Hz ，1H）；8.15（d，8Hz，1H） 実施例４ R⁵ ＝OCOCH₂Cl クロロアセトキシ R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 N,N′-ビス-〔（2S-（1,1-ジメチルエチルスルホニルメチル）-３-（１-ナフ チル）-プロピオニル）-Ｌ-バリル〕-2S,5S-ジアミノ-1,6-ジフェニルヘキサン- 3R,4R-ジオール（R⁵＝R^5*＝OH）1.13gを乾燥THF 25ml中に溶解し、DMAP 1.22gを 添加した。THF５ml中のクロロアセチルクロリド320μlを０℃で滴下添加した。 混合物を２時間０℃で乾燥し、更にクロロアセチルクロリド150μlを添加した。 30分後、THFを真空下に除去し、残存物をEA中に溶解し、混合物を硫酸水素カリ ウム溶液で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空下に留去し、残 存物をシリカゲル上（EA：トルエン１：２〜１：１）で精製した。ビスアシル化 生成物815mgを得た。 NMR（270MHz，CDCl₃）：0.75（d，7Hz，6H）；0.82（d，7Hz，2H）；1.27（d，1 8H）；1.98（m，2H）；2.56（dd，8Hz，14Hz，2H）；2.84（dd，14Hz，5Hz，2H ）；3.30-3.45（m，6H）；3.51（dd，13Hz，7Hz，2H）； 3.93（s，4H）；4.07（m，2H）；5.00（m，2H）；5.18（s，2H）；5.95（d，9Hz ，2H）；6.07（d，8Hz，2H）；7.07-7.28（m，12H）；7.35（t，8Hz，2H）；7.5 2（t，8Hz，2H）；7.61（m，2H）；7.77（d，8Hz，2H）；7.88（d，8Hz，2H）； 8.10（d，8Hz，2H） 実施例５ R⁵ ＝OCOC（Me）₂Br α-ブロモイソブチリルオキシ R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 N,N′-ビス-〔（2S-（1,1-ジメチルエチルスルホニルメチル）-３-（１-ナフ チル）-プロピオニル）-Ｌ-バリル〕-2S,5S-ジアミノ-1,6-ジフェニルヘキサン- 3R,4R-ジオール（R⁵＝R^5*＝OH）2.26gを120時間室温でTHF 10ml中DMAP 1.48gお よびα-ブロモイソ酪酸ブロミド2.76gとともに撹拌した。混合物をEAで希釈し、 氷冷0.5Ｎ塩酸（２×）、炭酸水素ナトリウム溶液（２×）および塩化ナトリウ ム溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウム上に乾燥し、真空下に濃縮し、残存物 をシリカゲル上にクロマトグラフィー（トルエン：EA ４：１〜１：１）で精製 した。生成物1.7gを得た。 1263.5，1262.5，1261.5 実施例６ R⁵ ＝OCOCH₂N（Et）（CH₂）₂N（Et）₂ 〔Ｎ-エチル-Ｎ-（２-ジエチルアミノエチル）アミノ〕アセトキシ R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 実施例４の化合物128mgを16時間50℃でN,N′-トリエチルエチレンジアミン87m gとともに乾燥THF ２ml中で撹拌した。反応溶液をEA 50ml中に溶解し、混合物を 炭酸水素カリウム／塩化ナトリウム溶液で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上に 乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に留去した。粗生成物をシリカゲル上（メタノ ール：トリエチルアミン98：２）で精製した。 収量：40mg 実施例７ R⁵ ＝OCOCH₂N（Et）（CH₂）₂N（Et）₂ 〔Ｎ-エチル-Ｎ-（２-ジエチルアミノエチル）アミノ〕アセトキシ R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 実施例３の化合物121mgを実施例６と同様に反応させた。 収量：52mg 実施例８ R⁵ ＝OCOCH₂N（Me）（CH₂）₂N（Me）COOCMe₃ 〔Ｎ-メチル-Ｎ-｛２-（Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｎ-メチル）アミノエ チル｝アミノ〕アセトキシ R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 Ｎ-（ｔ-ブトキシカルボニル）-N,N′-ジメチルエチレンジア ミン（実施例８−ａ）113mgを室温で乾燥THF １ml中の実施例３の化合物121mgに 添加した。混合物を６時間50℃で撹拌した。THFを留去し、残存物をEA中に溶解 し、混合物を炭酸水素カリウムとともに２回振とうすることにより抽出し、硫酸 マグネシウム上で乾燥し、真空下に濃縮した。残存物をシリカゲル上（DCM：メ タノール98：２〜90：10）で精製した。 収量：95mg ａ） Ｎ-（ｔ-ブトキシカルボニル）-N,N′-ジメチルエチレンジアミンの調製 N,N′-ジメチルエチレンジアミン8.8gをエーテル50mlに溶解し、溶液を０℃に 冷却した。BOC-ON〔２-（ｔ-ブトキシカルボニルオキシイミノ）-２-フェニルア セトニトリル〕18.5gをゆっくり滴下添加し、混合物を16時間室温で撹拌した。 ナトリウムメチレート６gを添加し、18時間室温で撹拌を継続した。沈殿した物 質を吸引濾過し、エーテルで洗浄した。合わせたエーテル溶液を真空下に濃縮し 、残存物を蒸留した（沸点58〜60℃／0.5mbar）。無色の油状物として11.3gを得 た。 実施例９ R⁵ ＝OCOCH₂N（Me）（CH₂）₂NHMe 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（２-メチルアミノエチル）アミノ〕アセトキシ（塩酸塩 として） R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 ジメトキシエタン中５Ｎ塩酸３mlを実施例８の化合物75mgに添加し、混合物を １時間室温で撹拌した。次に溶媒を真空下に留去し、油状の残存物をエーテルで 数回磨砕した。 収量：55mg 実施例10 R⁵ ＝OCOCH₂NH（CH₂）₃NHCOOC（Me）₃ 〔Ｎ-｛３-Ｎ-（ｔ-ブトキシカルボニル）アミノプロピル｝アミノ〕アセ トキシ R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 実施例３の化合物121mgを実施例８と同様にしてＮ-（ｔ-ブトキシカルボニル ）-1,3-ジアミノプロパン（実施例10-a）104mgと反応させた。反応時間は50℃で ３時間であった。 収量：69mg ａ） Ｎ-（ｔ-ブトキシカルボニル）-1,3-ジアミノプロパンの調製 乾燥ジオキサン200ml中のジ-ｔ-ブチルジカーボネート14.7gの溶液を２時間か けて室温で乾燥ジオキサン180ml中の1,3-ジアミノプロパン37gに添加した。混合 物を16時間室温で撹拌した。析出した沈殿を吸引濾過し、濾液を真空下に濃縮し た。残存物を各々トルエン100mlで３回蒸発させた。油状の残存物を水350mlに懸 濁し、沈殿を濾去した。濾液を各々DCM 250mlで４回抽出し、次に、硫酸ナトリ ウムで乾燥し、真空下に濃縮した。シリカゲル上（メタノー ル）で精製した。 収量：５g 実施例11 R⁵ ＝OCOCH₂N（Me）（CH₂）₃N（Me）COOC（Me）₃ 〔Ｎ-メチル-Ｎ-｛３-（Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｎ-メチル）アミノプ ロピル｝アミノ〕アセトキシ R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 実施例３の化合物121mgを実施例10と同様にしてＮ-ｔ-ブトキシカルボニル-N, N′-ジメチル-1,3-プロパンジアミン（実施例11-a）121mgと反応させた。 収量：52mg ａ） Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-N,N′-ジメチル-1,3-プロパンジアミンの調製 乾燥ジオキサン40ml中のジ-ｔ-ブチルジカーボネート2.79gの溶液を２時間か けて室温で乾燥ジオキサン40ml中のN,N′-ジメチル-1,3-プロパンジアミン10.2g に添加した。混合物を16時間室温で撹拌した。次に溶媒を真空下に留去し残存物 をトルエンとともに２回蒸発させた。残存物を水60mlに溶解し、溶液を各々EA 5 0mlで３回抽出した。次に有機層を炭酸水素カリウム／塩化ナトリウム水溶液で 洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。 収量：2.14g 実施例12 R⁵ ＝OCOCH₂N（Me）（CH₂）₃NHMe 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（３-メチルアミノプロピル）アミノ〕アセトキシ（塩酸 塩として） R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 実施例11の化合物40mgを実施例９と同様にして反応させた。 収量：32mg 実施例13 R⁵ ＝OCOCH₂NH（CH₂）₃NH₂ 〔Ｎ-（３-アミノプロピル）アミノ〕アセトキシ（塩酸塩として） R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 実施例10の化合物50mgを実施例９と同様にして反応させた。 収量：35mg 実施例14 R⁵ ＝OCOCH₂N（Me）（CH₂）₃N（Me）COOC（Me）₃ 〔Ｎ-メチル-Ｎ-｛３-（Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｎ-メチル）アミノプ ロピル｝アミノ〕アセトキシ R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 実施例４の化合物193mgを窒素下乾燥THF３ml中Ｎ-ｔ-ブトキ シカルボニル-N,N′-ジメチル-1,3-プロパンジアミン（実施例11-a）364mgとと もに溶解し、溶液を16時間50℃で撹拌した。溶媒を留去し、残存物をEA中に溶解 し、混合物を炭酸水素カリウム溶液および硫酸水素カリウム溶液とともに振とう することにより抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。シリ カゲル（EA：メタノール98：２〜90：10）上で精製した。 収量：183g 実施例15 R⁵ ＝OCOCH₂N（Me）（CH₂）₃NHMe 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（３-メチルアミノプロピル）アミノ〕アセトキシ（塩酸 塩として） R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 実施例14の化合物150mgを実施例９と同様にして反応させた。 収量：121g 実施例16 R⁵ ＝OCOCH₂N（Me）（CH₂）₂N（Me）COOC（Me）₃ 〔Ｎ-メチル-Ｎ-｛２-（Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｎ-メチル）アミノエ チル｝アミノ〕アセトキシ R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 実施例４の化合物3.6gを20時間室温でEA40ml中Ｎ-ブトキシカルボニル-N,N′- ジメチルエチレンジアミン1.24mlおよびＮ-エ チル-ジイソプロピルアミン1.06mlと共に撹拌した。混合物を５％濃度クエン酸 水溶液（２×）、水、炭酸水素ナトリウム溶液（２×）および塩化ナトリウム溶 液で抽出した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、溶媒を真空下に留去し た。残存物を予め水10％で不活性化させておいたシリカゲル上でEAを用いて精製 した。生成物3.15gを得た。 実施例17 R⁵ ＝OCOCH₂N（Me）（CH₂）₂NHMe 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（３-メチルアミノエチル）アミノ〕アセトキシ（塩酸塩 として） R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 実施例16の化合物110mgを実施例９と同様にしてジオキサン中５Ｎ塩酸と反応 させた。 収量：85mg 実施例18 R⁵ ＝OCOCH₂N（Me）（CH₂）₂N（Me）（CH₂）₃N（Me）（CH₂）₂NHMe 〔（3,6,10-トリメチル-3,6,10,13-テトラアザテトラデカノイルオキシ〕 R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 乾燥DMF 1.5ml中5,9-ジメチル-（2,5,9,12-テトラアザ）トリデカン（実施例1 8-a）29mgの溶液を室温で乾燥DMF 1.5ml中の実施例 １の化合物125mgに添加した。次にＮ-エチルジイソプロピルアミン26mgを添加し た。混合物を５時間50℃で撹拌した。反応溶液を真空下に蒸留し、残存物をDCM 中に溶解した。混合物を硫酸水素カリウム水溶液とともに２回振とうすることに より抽出し、次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウ ム上で乾燥し蒸発させた。残存物を数回エーテルで処理した。 収量：101mg ａ） 5,9-ジメチル-（2,5,9,12-テトラアザ）トリデカンの調製（塩酸塩として ） 2,12-ジ-ｔ-ブトキシカルボニル-5,9-ジメチル-（2,5,9,12-テトラアザ）トリ デカン（実施例18-b）208mgを実施例９と同様にして反応させた。 収量：160mg NMR（200MHz，DMSO＜D6＞）：2.15（m，2H）；2.54（s，6H）；2.76（s，6H）； 3.1-3.5（m，約14H）；9.4（m，br，約4H） ｂ） 2,12-ジ-ｔ-ブトキシカルボニル-5,9-ジメチル-（2,5,9,12-テトラアザ） トリデカンの調製 Ｎ-（ｔ-ブトキシカルボニル）-N,N′-ジメチルエチレンジアミン（実施例８- ａ）414mgを６時間、Ｎ-エチルモルホリン253mgを添加しながら、1,3-ジブロモ プロパン202mgとともに、乾燥エタノール10ml中、還流下に保持した。次に反応 混合物を30分間室温でプロピオニルクロリド185mgと共に撹拌し、次に水10mlを 添加した。更に30分後、混合物をEAで希釈し、硫酸水素カリウム水溶液で抽出 した。水層を固体炭酸水素ナトリウムでpH７〜８とし、次に、EAで２回抽出し、 合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して真空下に濃縮した。粗生 成物をシリカゲル（DCM：メタノール95：５）上で精製した。 収量：225mg NMR（200MHz，CDCl₃）：1.48（s，18H）；1.63（quint，2H）；2.26（s，6H）； 2.33-2.58（m，8H）；2.88（s，6H）；3.31（m，4H） 実施例19 R⁵ ＝OCOCH₂N（Me）（CH₂）₂N（Me）₂ Ｎ-（２-ジメチルアミノエチル）-Ｎ-メチルアミノアセトキシ（塩酸塩と して） R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 実施例４の化合物94mgを乾燥DMF 2.5mlに溶解し、N,N,N′-トリメチルエチレ ンジアミン84mgおよびヨウ化カリウムスパチュラ１さじ分を室温で添加した。混 合物を３日間室温で、そして８時間60℃で撹拌した。溶媒を真空下に留去し、残 存物をEA中に溶解し、混合物を飽和炭酸水素カリウム溶液（２×）および塩化ナ トリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下に濃縮した。シリ カゲル上のクロマトグラフィー（DCM：メタノール８：２〜１：１、次いで、DCM ：メタノール：トリエチルアミン15：15：１）により得られた生成物21mgを、0. 1Ｎエタノール性塩酸で処理することにより塩酸塩に変換した。 実施例20 R⁵ ＝OCOCH₂NH（CH₂）₃N（Me）（CH₂）₂N（Me）（CH₂）₃NH₂ 7,10-ジメチル-3,7,10,14-テトラアザテトラデカノイル（塩酸塩として） R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 実施例３の化合物204mgを16時間室温でアセトニトリル５ml中のＮ-（３-アミ ノプロピル）-N′-（３-ｔ-ブトキシカルボニルアミノプロピル）-N,N′-ジメチ ルエチレンジアミン（実施例20-a）およびヨウ化カリウムスパチュラ１杯分と共 に撹拌した。混合物を真空下に濃縮し、残存物をEAと炭酸水素カリウム溶液との 間に分配した。有機層を乾燥し真空下に濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラ フィー（EA：メタノール：トリエチルアミン90：10：0.2〜80：20：１）により 、まだｔ-ブトキシカルボニルにより保護され gを用いて、実施例９と同様にしてジオキサン中６Ｎ塩酸で処理することにより 保護基を除去し、生成物を塩に変換した。生成物34mgを得た。 ａ） Ｎ-（３-アミノプロピル）-N′-（３-ｔ-ブトキシカルボニルアミノプロ ピル）-N,N′-ジメチルエチレンジアミンの調製 アクリロニトリル5.3gを氷冷しながらゆっくりN,N′-ジメチルエチレンジアミ ン4.4gに添加した。混合物をゆっくり室温に戻し、14時間室温で撹拌した。これ を３時間80℃に加熱し、次に80℃のバ ス温度で真空下揮発性成分を除去した。N,N′-ビス-（２-シアノエチル）-N,N′ -ジメチルエチレンジアミン9.6gを得た。 この生成物9.5gを冷却しながら氷酢酸35mlおよび濃塩酸35ml中に溶解した。二 酸化白金0.4gを添加した後、水素化を24時間水素５気圧下室温で行った。触媒を 濾去した後、濾液を真空下に濃縮し、残存物をエタノールに溶解し、混合物を数 回真空下に濃縮した。次に残存物をエタノールと共に撹拌し、エタノールをデカ ンテーションにより除去し、残存物を真空下に乾燥した。N,N′-ビス-（３-アミ ノプロピル）-N,N′-ジメチルエチレンジアミンを塩として得た。 この生成物9.81gをジオキサン／水（１：１）200mlに溶解し、０℃で１Ｎ水酸 化ナトリウム141mlを添加し、その後２時間かけてジオキサン25ml中のジ-ｔ-ブ チルジカーボネート3.70gを添加した。混合物を１時間０℃で、そして、２時間 室温で撹拌した。ジオキサンを真空下に留去し、残存物をEAと炭酸カリウム溶液 との間に分配した。有機層を乾燥し、濾過して真空下に濃縮した。Ｎ-（３-アミ ノプロピル）-Ｎ-（３-ｔ-ブトキシカルボニルアミノプロピル）-N,N′-ジメチ ルエチレンジアミン4.4gが得られ、これを以下の通り精製した。 THF 30ml中のＮ-（ベンゾキシカルボニルオキシ）スクシンイミド750mgを０℃ でTHF 30mlに溶解した生成物0.7gにゆっくり添加した。混合物を０℃で１時間、 そして室温で１時間撹拌し、溶媒を真空下に除去し、残存物をEAと炭酸水素カリ ウム溶液との間に分配し た。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空下に濃縮した。シリカゲル上のク ロマトグラフィー（EA：メタノール８：２，１％トリエチルアミン）によりＮ- （３-ｔ-ブトキシカルボニルアミノプロピル）-N′-（３-カルボベンゾキシカル ボニルアミノプロピル）-N,N′-ジメチルエチレンジアミン0.38gを得た。 NMR（200MHz，CDCl₃）：1.42（s，9H）；1.50-1.70（m，4H）；2.1-2.5（m，14H ）；3.05-3.35（m，4H）；5.1（s，2H）；約6.15（br，2H）；7.3-7.4（m，5H） 生成物0.36gをメタノール30mlに溶解し、パラジウム100ml（炭素上10％濃度） を添加した。混合物を２時間水素１気圧下室温で撹拌した。濾過して触媒を除去 した後、所望のアミン0.25gを得た。 実施例21 R⁵ ＝OCOCH₂NH（CH₂）₃N（Me）（CH₂）₂N（Me）（CH₂）₃NH₂ 7,10-ジメチル-3,7,10,14-テトラアザテトラデカノイル（塩酸塩として） R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 実施例４の化合物を出発物質として実施例20と同様にして合成した。 実施例22 R⁵ ＝OCOCH₂N（Et）（CH₂）₂NH（Et） Ｎ-エチル-Ｎ-（２-エチルアミノエチル）アミノアセトキシ（塩酸塩とし て） R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 実施例１の化合物を出発物質として実施例24および23と同様にして合成した。 実施例23 R⁵ ＝OCOCH₂N（Et）（CH₂）₂N（Et）COOC（Me）₃ Ｎ-〔２（Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｎ-エチルアミノ）エチル〕-Ｎ-エ チルアミノアセトキシ R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 生成物157mgを、アセトニトリル５ml中の実施例４の化合物216mgおよびＮ-ｔ- ブトキシカルボニル-N,N′-ジエチルエチレンジアミン272mgから、ヨウ化カリウ ムスパチュラ１杯分を用いて、室温で２日間撹拌し、慣用的な後処理とシリカゲ ル上のクロマトグラフィー（EA：トルエン７：３）の後に得た。 実施例24 R⁵ ＝OCOCH₂N（Et）（CH₂）₂NH（Et） Ｎ-エチル-Ｎ-（２-エチルアミノエチル）アミノアセトキシ（塩酸塩とし て） R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 実施例23の化合物から実施例９と同様にして合成した。化合物は塩酸塩として 得た。 実施例25 R⁵ ＝OCOCH₂NH（CH₂）₃N（Me）（CH₂）₂NH（Me） ７-メチル-3,7,10-トリアザウンデカノイルオキシ（塩酸塩として） R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 実施例３の化合物218mgを24時間室温でＮ-（３-アミノプロピル）-N′-（ｔ- ブトキシカルボニル）-N,N′-ジメチルエチレンジアミン133mgおよびヨウ化カリ ウムスパチュラ１杯分とともにアセトニトリル５ml中で撹拌した。溶媒を真空下 に留去し、残留物をEA中に溶解した。混合物を飽和炭酸水素カリウム溶液ととも に２回振とうすることにより抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、真空 下に蒸発させた。シリカゲル（EA：メタノール：トリエチルアミン90：10：0.2 ）上で精製した。目的化合物をトルエンと共に２回真空下に蒸発させ、次に残存 物をｎ-ペンタンで磨砕し、乾燥した。生成物146mgが得られ、これを実施例９と 同様にしてジオキサン中６Ｎ塩酸で処理することにより所望の最終生成物に変換 した。収量は102mgであった。 ａ） Ｎ-（３-アミノプロピル）-N′-（ｔ-ブトキシカルボニル）-N,N′-ジメ チルエチレンジアミンの調製 Ｎ-（ｔ-ブトキシカルボニル）-N′-（２-シアノエチル）-N,N′-ジメチルエ チレンジアミン（実施例25-b）1.9gを飽和メタノール性アンモニア100ml中に溶 解し、24時間水素10気圧下室温で ラネーニツケル５gを用いて水素添加した。触媒を濾去し、メタノールで洗浄し 、濾液を真空下に濃縮した。残存物をトルエンに溶解し、不溶性物質を濾去し、 濾液を真空下に濃縮して残存物を乾燥した。生成物1.93gを得た。 ｂ） Ｎ-（ｔ-ブトキシカルボニル）-N′-（２-シアノエチル）-N,N′-ジメチ ルエチレンジアミンの調製 アセトニトリル530mgを氷冷しながらＮ-（ｔ-ブトキシカルボニル）-N,N′-ジ メチルエチレンジアミン1.88gに添加した。混合物を０℃で１時間、室温で14時 間、そして60℃で２時間撹拌した。揮発性成分を真空下に除去し、残存物をシリ カゲル上のクロマトグラフィー（EA：メタノール９：１）で精製した。生成物1. 92gを得た。 実施例26 R⁵ ＝OCOCH₂NH（CH₂）₃N（Me）（CH₂）₂NH（Me） ７-メチル-3,7,10-トリアザウンデカノイルオキシ R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 実施例３の化合物を出発物質として実施例25と同様にして合成した。 実施例27 R⁵ ＝OCOCH₂N〔CCH₂CONHCH₂（CHOH）₄CH₂OH〕₂ ビス-（2S,3R,4R,5R,6-ペンタヒドロキシヘキシルアミノカ ルボニルメチル）アミノアセトキシ R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 実施例３の化合物およびイミノジ酢酸ビス-（2S,3R,4R,5R,6-ペンタヒドロキ シヘキシルアミド）およびＮ-エチルジイソプロピルアミンおよびヨウ化カリウ ムから実施例18／19と同様にして合成した。シリカゲル上のクロマトグラフィー （初めにEA：メタノール95：５〜70：30、次いでEA：メタノール：水50：50：２ ）を行った。 ａ） イミノジ酢酸ビス-（2S,3R,4R,5R,6-ペンタヒドロキシヘキシルアミド） の調製 Ｎ-エチルジイソプロピルアミン1.33g、Ｄ-グルカミン832mg、α-ヒドロキシ ルイミノシアノ酢酸エチルエステル653mgおよび無水DMF 20ml中TOTU 1.5gを氷冷 しながらＮ-カルボベンゾキシカルボニル保護イミノジ酢酸560mgに添加した。混 合物を２時間室温で撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残存物をシリカゲル上（ DCM：メタノール：水40：10：１〜25：25：１）で精製した。生成物745mgを得た 。 生成物730mgを温メタノール50mlに溶解し、溶液を室温に冷却し、生成物をス パチュラ１杯分のPd（炭素上５％）を用いて水素添加した。メタノール中0.5Ｎ 塩酸を用いてpHを５〜６に維持した。0.5時間後、水数mlを添加し、水素添加を ２時間継続した。触媒を吸引濾去し、水で濯いだ。有機溶媒を真空下に蒸発させ 、水性の残存物を凍結乾燥した。所望の生成物570mgを得た。 NMR（200MHz，DMSO＜D6）：3.00-3.09（m，2H）；3.10-3.35（m，約19H）；4.18 （m，6H）；4.25（m，2H）；4.41（d，4Hz，2H）；8.13（t，4Hz，2H） 実施例28 R⁵ ＝OCOCH₂N〔CH₂CONHCH₂（CHOH）₄CH₂OH〕₂ ビス-（2S,3R,4R,5R,6-ペンタヒドロキシヘキシルアミノカルボニルメチ ル）アミノアセトキシ R^5*＝R⁵ Ｗ ＝D.15 実施例４の化合物から実施例27と同様にして合成した。シリカゲル上のクロマ トグラフィー（EA：メタノール：水90：10：１〜50：50：２）を行った。 実施例29 R⁵ ＝OCOC（Me）₂NH（CH₂）₂N（Me）₂ ａ-〔２-（ジメチルアミノ）エチルアミノ〕イソブチリルオキシ R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 アセトニトリル中の実施例３の化合物N,N-ジメチルエチレンジアミン（８時間 ，50℃）から合成し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（EA：メタノール９： １，１％トリエチルアミン）を行った。 実施例30 R⁵ ＝OCOCH₂NHCH₂CONHCH₂〔CH（OH）〕₄CH₂OH （2S,3R,4R,5R,6-ペンタヒドロキシヘキシルアミノカルボニルメチルアミ ノ）アセトキシ R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 実施例１の化合物125mgを無水DMF 1.5mlに溶解し、無水DMF 1.5ml中のイミノ ジ酢酸ビス-（2S,3R,4R,5R,6-ペンタヒドロキシヘキシルアミド）（実施例26-a ）48mgの溶液を添加した。Ｎ-エチルジイソプロピルアミン52mgおよびスパチュ ラ１杯分のヨウ化カリウムを反応混合物に添加した。混合物を４時間室温で、次 いで３時間50℃で撹拌した。反応溶液を真空下に濃縮し、残存物をDCM中に溶解 し、混合物を硫酸水素カリウム水溶液で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上 で乾燥し、溶媒を真空下に除去した。シリカゲル上（トルエン：EA１：１〜１： 10）で精製した。生成物37mgを得た。 ａ） グリシン（2S,3R,4R,5R,6-ペンタヒドロキシヘキシル）アミドの調製 スパチュラ１杯分のPd（炭素上５％）を室温でメタノール50ml中の実施例30-b の化合物820mgに添加した。メタノール中５Ｎ塩酸でpHを３〜４とし４時間室温 で水素添加を行った。触媒を吸引濾去し、メタノールで洗浄し、濾液を硫酸マグ ネシウムで乾燥し、真空下に濃縮した。生成物600mgを得た。 ｂ） Ｎ-Ｚ-グリシン（2S,3R,4R,5R,6-ペンタヒドロキシヘキシル）アミドの調 製 TBTU 1.6gおよびHOBT 675mgを無水DMF 15ml中のＮ-Ｚ-グリシン1.05gおよびＤ -グルカミン906mgに添加した。氷冷しながら反応溶液にＮ-エチルジイソプロピ ルアミン2.59gを添加した。混合物を室温に戻し、１時間室温で撹拌した。溶媒 を真空下に留去し、残存物を水に溶解した。溶液をアセトンで希釈し、沈殿した 未反応のグルカミンを吸引濾去した。母液を真空下に濃縮し、水／アセトン操作 を反復した。濾液を真空下に濃縮し、残存物をトルエンとともに２回蒸発させ、 次にデシケーター中で乾燥した。生成物840mgを得た。 実施例31 R⁵ ＝OCOCH₂S（CH₂）₂NHCO（CH₂）₂C₆H₅ ２-（３-フェニルプロピオニルアミノ）エチルチオアセトキシ R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 実施例１の化合物125mg、２-（３-フェニルプロピオニルアミノ）エチルチオ ール（実施例30-a）42mgおよびＮ-エチルジイソプロピルアミン26mgを３日間室 温で乾燥THF 2.5ml中で撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残存物をEA中に溶解 し、混合物を塩化ナトリウム溶液で抽出（３×）し、有機層を乾燥し、真空下に 濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（DCM：メタノール97：３）によ り得られた所望の生成物を、エーテルで更に洗浄した。 収量：131mg ａ） ２-（３-フェニルプロピオニルアミノ）エチルチオールの調製 DCM 10ml中の３-フェニルプロピオニルクロリド6.75gを０℃でDCM 200ml中の ２-メルカプトエチルアミン塩酸塩5.68gおよびトリエチルアミン10.12gの溶液に 滴下添加した。添加終了後、混合物を更に40分間０℃で撹拌した。反応混合物を 順次、水、0.4Ｎ塩酸、次いで再度水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、真 空下に濃縮した。残存物をシリカゲル上（トルエン：EA７：３）で精製した。 収量：6.2g 融点：59〜61℃ 実施例32 R⁵ ＝OCOCH₂S（CH₂）₂NHCO（CH₂）₂C₆H₅ ２-（３-フェニルプロピオニルアミノ）エチルチオアセトキシ R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 実施例４の化合物から実施例31と同様にして合成した。 実施例33 R⁵ ＝OCOCH₂S（CH₂）₂NHCOCH₂NHCO₂C（Me）₃ ２-（ｔ-ブトキシカルボニルアミノメチルカルボニルアミノ）エチルチオ アセトキシ R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 実施例１と実施例33-bの化合物から実施例31と同様にして合成した。 ａ） ビス-〔２-（ｔ-ブトキシカルボニルアミノメチルカルボニルアミノ）エ タン〕ジスルフィドの調製 Ｎ-エチルジイソプロピルアミン4.14gを、５分間かけて10℃〜15℃で無水DMF 50ml中、シスタミン２塩酸塩0.9g、Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニルグリシン2.1g、HO BT 1.62gおよびTBTU 3.85gに滴下添加した。添加終了後、混合物を更に２時間室 温で撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、残存物をEAに溶解し、溶液を飽和炭酸 水素ナトリウム溶液で２回、次いで塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ ム上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残存物をシリカゲル上（EA：メタノ ール99：１〜95：５）で精製した。 収量：1.8g ｂ） ２-（ｔ-ブトキシカルボニルアミノメチルカルボニルアミノ）エチルチオ ールの調製 NaBH₄ 0.33gを氷冷しながらメタノール35ml中のビス-〔２-（ｔ-ブトキシカル ボニルアミノメチルカルボニルアミノ）エタン〕ジスルフィド（実施例33-a）1. 0gに少しずつ添加した。添加終了後、混合物を更に30分間０℃で撹拌し、その後 30分間室温で撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、残存物をEAに溶解した。 0.1Ｎ塩酸を添加することによりpHを慎重に３とし、混合物を15分間撹拌し、層 を分離させ、有機層を塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナ トリウム上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残存物をシリカゲル上（EA： メタノール96：４）で精製した。 収量：0.8g 実施例34 R⁵ ＝OCOCH₂S（CH₂）₂NHCOCH₂NHCO₂C（Me）₃ ２-（ｔ-ブトキシカルボニルアミノメチルカルボニルアミノ）エチルチオ アセトキシ R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 実施例４および33-aの化合物から実施例33と同様にして合成した。 実施例35 R⁵ ＝OCOCH₂S（CH₂）₂NHCOCH₂NH₂ ２-（アミノメチルカルボニルアミノ）エチルチオアセトキシ（塩酸塩と して） R^5*＝OH 実施例33の化合物から実施例９と同様にして合成した。 実施例36 R⁵ ＝OCOCH₂S（CH₂）₂NHCOCH₂NH₂ ２-（アミノメチルカルボニルアミノ）エチルチオアセトキシ（塩酸塩と して） R^5*＝R⁵ 実施例34の化合物から実施例９と同様にして合成した。 実施例37 R⁵ ＝OCOCH₂S（CH₂）₂NHCO（CH₂）₂CH₃ ２-（ブタノイルアミノ）エチルチオアセトキシ R^5*＝OH W ＝F.15 実施例１および37-aの化合物から実施例31と同様にして合成した。 ａ） ２-（ブタノイルアミノ）エチルチオールの調製 DSM 10ml中のブチリルクロリド4.26gを０℃でDSM 200ml中の２-メルカプトエ チルアミン塩酸塩5.68gおよびトリエチルアミン10.12gの溶液に滴下添加した。 添加終了後、混合物を更に40分間０℃で撹拌した。反応混合物を順次、水、0.4 Ｎ塩酸、次いで再度水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、真空下に濃縮した 。残存物をシリカゲル上（トルエン：EA７：３）で精製した。 収量：4.1g 実施例38 R⁵ ＝OCOCH₂S（CH₂）₂NHCO（CH₂）C（CH₃）₃ 2-（2,2-ジメチルブタノイルアミノ）エチルチオアセトキシ R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 実施例１および実施例38-ａの化合物から実施例31と同様にして 合成した。 ａ） ２-（2,2-ジメチルブタノイルアミノ）エチルチオールの調製 DSM 10ml中のジメチルブチリルクロリド5.39gを20分かけて０℃でDSM 200ml中 の２-メルカプトエチルアミン5.68gおよびトリエチルアミン10.12gの溶液に滴下 添加した。添加終了後、混合物を更に40分間０℃で撹拌した。反応混合物を順次 、水、0.4Ｎ塩酸次いで再度水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に 濃縮した。残存物をシリカゲル上（トルエン：EA７：３）で精製した。 収量：4.5g 実施例39 R⁵ ＝OCOCH₂S（CH₂）₂NHCOCH（CH₂CH（CH₃）₂）NHCO₂C（Me）₃ ２-（Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｌ-ロイシルアミノ）エチルチオアセト キシ R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 実施例１および39-bの化合物から実施例31と同様にして合成した。 ａ） ビス-〔２-（Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｌ-ロイシルアミノ）エタン〕ジ スルフィドの調製 シスタミン２塩酸塩およびＮ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｌ-ロイシンから実施例 33-aと同様にして合成した。 ｂ） ２-（Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｌ-ロイシルアミノ）エチルチオールの 調製 39-aから実施例33-bと同様にして合成した。 実施例40 R⁵ ＝OCOCH₂S（CH₂）₂NHCOCH（CH₂CH（CH₃）₂）NHCO₂C（Me）₃ ２-（Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｌ-ロイシルアミノ）エチルチオアセト キシ R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 実施例１および39-bの化合物から実施例33と同様にして合成した。 実施例41 R⁵ ＝OCOCH₂S（CH₂）₂NHCOCH（CH₂CH（CH₃）₂）NH₂ ２-（Ｌ-ロイシルアミノ）エチルチオアセトキシ（塩酸塩として） R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 実施例９と同様にして実施例39の化合物から合成した。 実施例42 R⁵ ＝OCOCH₂S（CH₂）₂NHCOCH（CH₂CH（CH₃）₂）NH₂ ２-（Ｌ-ロイシルアミノ）エチルチオアセトキシ（塩酸塩として） R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 実施例９と同様にして実施例40の化合物から合成した。 実施例43 R⁵ ＝OCOCH₂CH₂CH₂Br ４-ブロモブチルオイルオキシ R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 N,N′-ビス〔（2S-（1,1-ジメチルエチルスルホニルメチル）-３-（１-ナフチ ル）プロピオニル）-Ｌ-バリル〕-2S,5S-ジアミノ-1,6-ジフェニルヘキサン-3R, 4R-ジオール（R⁵＝R^5*＝OH）1.13g（１ミリモル）を無水THF５ml中に溶解し、４ -ブロモブチリルクロリド0.46ml（４ミリモル）を添加した。次に混合物を室温 で12時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル100mlで希釈し、水および飽和塩化ナ トリウム溶液で数回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空 下に蒸発乾固させた。無定形の生成物640mgが残存した。 実施例44 R⁵ ＝OCOCH₂CH₂CH₂Br ４-ブロモブチルオイルオキシ R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 N,N′-ビス〔（2S-（1,1-ジメチルエチルスルホニルメチル） -３-（１-ナフチル）プロピオニル）-Ｌ-バリル〕-2S,5S-ジアミノ-1,6-ジフェ ニルヘキサン-3R,4R-ジオール（R⁵＝R^5*＝OH）800mgおよびDMAP 864mgを無水THF 20ml中に共に溶解し、４-ブロモブチリルクロリド0.2mlを添加した。混合物を18 時間室温で撹拌した。次にこれを酢酸エチルで希釈し、数回10％クエン酸溶液お よび飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、 濾過し、真空下に濃縮乾固した。無定形の生成物570mgが残存した。 実施例45 R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂NH-Arg-H 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（２-Ｌ-アルギニルアミノ）エチル〕 R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 実施例45gの化合物205mgを塩化メチレン１ml、トリフルオロ酢酸５mlおよびｍ -クレゾール0.45ml中に溶解した。次にトリメチルシリルブロミド0.48mlを添加 し、混合物を２時間室温で撹拌した。反応溶液をｔ-ブチルメチルエーテル100ml に添加し、反応生成物を遠心分離により単離した。乾燥後、標題化合物160mgが ３臭化水素酸塩として残存した。 MS：1403（M＋H） 実施例45a Z-N（CH₃）-CH₂CH₂-OH Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-２-メチルアミノエタノール ２-メチルアミノエタノール4.5g（0.06モル）を無水テトラヒド ロフラン50mlに溶解し、THF 30m中Ｎ-（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スク シンイミド14.9g（0.06モル）の溶液を穏やかに冷却しながら添加した。次に混 合物を４時間室温で撹拌した。反応溶液を真空下にロータリーエバポレーターで 濃縮し、残存物を酢酸エチル100mlに溶解した。有機層を数回10％クエン酸溶液 および10％重炭酸カリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。これ を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮乾 固した。無色の油状物が残存した。 収量：11.4g MS：210（M＋H） 実施例45b Z-N（CH₃）-CH₂CH₂-OTos Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-２-メチルアミノ-１-ｐ-トシルオキシエタン Ｎ-Ｚ-メチルアミノエタノール（実施例45aの化合物）11.3g（0.054モル）を ピリジン100mlに溶解し、溶液を０℃に冷却した。クロロホルム60ml中の４-トル エンスルホニルクロリド12.2g（0.064モル）の溶液を30分かけて滴下添加し、混 合物を一夜０℃で撹拌した。次に反応溶液をロータリーエバボレーターで濃縮し 、残存物を酢酸エチル200mlに溶解し、混合物を数回10％クエン酸溶液および飽 和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真 空下にロータリーエバポレーターで濃縮した。残存した粗生成物をシリカゲル上 のクロマトグラフィー（メチルｔ-ブチルエーテル／シクロヘキサン：３／１） で精製した。 収量：13g MS：364（M＋H） 実施例45c Z-N（CH₃）-CH₂CH₂-N₃ Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-２-メチルアミノエチルアジド 実施例45bの化合物4.7g（0.013モル）を１時間無水ジメチルホルムアミド100m l中70℃でナトリウムアジド2.5g（0.039モル）およびクラウンエーテル18-クラ ウン-６ １gとともに加熱した。次に混合物を真空下ロータリーエバポレーター で濃縮し、残存物を酢酸エチル150mlに溶解し、混合物を数回10％クエン酸溶液 、10％炭酸水素カリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナ トリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空下ロータリーエバポレーターで濃縮した 。黄色味を帯びた容易に運動する液体が残存した。 収量：2.7g MS：235（M＋H） 実施例45d Z-N（CH₃）-CH₂CH₂-NH₂ ^*HCl ２-（Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｎ-メチルアミノ）エチルアミン塩酸塩 実施例45cのアジド2.1g（９ミリモル）をメタノール50mlに溶解し、塩化すず （II）２水塩６g（27ミリモル）を添加した。混合物を２時間室温で撹拌し（N₂ の発生が終了する）、真空下に濃縮乾固した。残存物を少量の水で溶解し、混合 物を２Ｍ NaOHでpH11とした。アルカリ性の溶液をメチルｔ-ブチルエーテル100m lで３回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄した。有 機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下ロータリーエバポレー ターで濃縮した。残存する油状物をジエチルエーテル100mlに溶解し、１Ｍのエ ーテル性塩酸を添加して塩酸塩を沈殿させた。沈殿を吸引濾過し、エーテルで十 分洗浄し、デシケーター中で乾燥した。 収量：２g MS：209（M＋H） 実施例45e Boc-Arg（Mtr）-NH-CH₂CH₂-N（CH₃）-Z Ｎ-〔N_α-ｔ-ブチルオキシカルボニル-N_w-（４-メトキシ-2,3,6-トリメチルベン ゼンスルホニル）-Ｌ-アルギニル〕-N′-〔ベンジルオキシカルボニル-N′-メチ ルエチレンジアミン Boc-Arg（Mtr）-OH 2.43g（５ミリモル）、Ｎ-ヒドロキシベンゾトリアゾール 675mg（５ミリモル）および２-（Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｎ-メチルアミ ノ）エチルアミン塩酸塩〔45d〕1.22g（５ミリモル）を共にジメチルホルムアミ ド25mlに溶解し、N,N′-ジシクロヘキシルカルボジイミド1.13g（5.5ミリモル） およびジイソプロピルエチルアミン0.85ml（５ミリモル）を０℃で添加した。溶 液を０℃で20分間、そして室温で３時間撹拌した。沈殿を濾去し、濾液を真空下 ロータリーエバポレーターで濃縮した。残存物を酢酸エチルに溶解し、混合物を 10％クエン酸溶液、10％炭酸水素カリウム溶液、および、飽和塩化ナトリウム溶 液で数回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空下に蒸発させ た。 収量：無定形生成物2.4g MS：677.3（M＋H） 実施例45f Boc-Arg（Mtr）-NH-CH₂CH₂N（CH₃）-H Ｎ-〔N_α-ｔ-ブチルオキシカルボニル-N_w-（４-メトキシ-2,3,6-トリメチルベン ゼンスルホニル）-Ｌ-アルギニル〕-N′-メチルエチレンジアミン 実施例45eの化合物2.1gをテトラヒドロフラン30mlに溶解し、４時間室温で触 媒（10％Pd/C）400mgを用いて水素添加した。触媒を濾去し、濾液を真空下に蒸 発乾固させた。 収量：無定形生成物1.4g MS：544（M＋H） 実施例45g R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂NH-Arg（Mtr）-Boc ｛Ｎ-メチル-Ｎ-〔２-（N_α-ｔ-ブチルオキシカルボニル-〔N_w-（４-メト キシ-2,3,6-トリメチルベンゼンスルホニル）-Ｌ-アルギニル〕-Ｎ-アミノエチ ル〕アミノ｝アセトキシ R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 実施例１の化合物250.4mg（0.2ミリモル）をアセトニトリル２ml中、実施例45f の化合物217.1mg（0.4ミリモル）およびヨウ化カリウム10mgの触媒量とともに溶 解し、混合物を12時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をシリカ ゲル上のクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール：１５／１）により精 製した。 MS：1715（M＋H） 実施例46 R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂NH-Arg-H 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（２-Ｌ-アルギニル）アミノエチル）アミノ〕アセチル オキシ R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 実施例45に記載のものと同様の方法により46aから保護基を除去した。 MS：1673（M＋H） 実施例46a R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂NH-Arg-（Mtr）-Boc R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 実施例２の化合物274mg（0.2ミリモル）をアセトニトリル３ml中に実施例45f の化合物434mg（0.8ミリモル）およびヨウ化カリウム20mgの触媒量とともに溶解 し、溶液を24時間室温で撹拌した。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル上 のクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール：12／１）で精製した。 収量：330mg MS：2297（M＋H） 実施例47 R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂NH-Gly-H 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（２-グリシルアミノエチル）アミノ〕アセチルオキシ R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 実施例45に記載のものと同様の方法で47cから保護基を除去した。 MS：1302.7（M＋H） 実施例47a Boc-Gly-NH-CH₂CH₂N（CH₃）-Z Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-〔Ｎ-メチル-Ｎ-（ｔ-ブチルオキシカルボニルグ リシルアミノエチル）〕アミン Boc-Gly-OHおよび実施例45dの化合物から、実施例45eに記載のものと同様の方 法により合成を行った。 MS：366（M＋H） 実施例47b Boc-Gly-NH-CH₂CH₂N（CH₃）-H 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（ｔ-ブチルオキシカルボニルグリシルアミノエチル）〕アミン 47aおよび水素から、実施例45fに記載のものと同様の方法により合成を行った 。 MS：252（M＋H） 実施例47c R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）-CH₂CH₂NH-Gly-Boc 〔Ｎ-メチル-Ｎ-｛２-（Ｎ-ｔ-ブチルオキシカルボニルグリシル）アミノ エチル｝アミノ〕アセトキシ R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 47bおよび実施例１の化合物から、実施例45gに記載のものと同様の方法により 合成を行った。 MS：1402.8（M＋H） 実施例48 R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂NH-Gly-H 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（２-グリシルアミノエチル）アミノ〕アセチルオキシ R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 実施例45に記載のものと同様の方法で48aから保護基を除去した。 MS：1445（M＋H） 実施例48a R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂NH-Gly-Boc 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（２-ｔ-ブチルオキシカルボニルグリシルアミノエチル ）アミノ〕アセチルオキシ R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 47bおよび実施例２の化合物から実施例46aに記載のものと同様の方法により合 成を行った。 MS：1674（M＋H） 実施例49 R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂NH-Sar-H 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（２-サルコシルアミノエチル）アミノ〕アセチルオキシ R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 実施例45に記載のものと同様の方法により49cから保護基を除去した。 C₇₂H₉₇N₇O₁₂S₂ M：1316.7 MS：1316.7（M＋H） 実施例49a Boc-Sar-NH-CH₂CH₂N（CH₃）-Z Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-〔Ｎ-メチル-Ｎ-（ｔ-ブチルオキシカルボニルサ ルコシルアミノエチル）〕アミン Boc-Sar-OHおよび実施例45dの化合物から、実施例45eに記載のものと同様の方 法により合成を行った。 MS：380（M＋H） 実施例49b Boc-Sar-NH-CH₂CH₂N（CH₃）-H 〔Ｎ-メチル-Ｎ-ｔ-ブチルオキシカルボニルサルコシルアミノエチル）〕アミン 49aおよび水素から実施例45fに記載のものと同様の方法を用いて合成を行った 。 MS：246（M＋H） 実施例49c R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂NH-Sar-Boc 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（２-ｔ-ブチルオキシカルボニルサルコシルアミノエチ ル）アミノ〕アセチルオキシ R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 49bおよび実施例１の化合物から実施例45gに記載のものと同様の方法で合成を 行った。 MS：1416.7（M＋H） 実施例50 R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂NH-Sar-H 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（２-ｔ-ブチルオキシカルボニルサルコシルアミノエチ ル）アミノ〕アセチルオキシ R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 実施例45に記載のものと同様の方法で50aおよび実施例２の化合物から保護基 を除去した。 MS：1503（M＋H） 実施例50a R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂NH-Sar-Boc 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（２-ｔ-ブチルオキシカルボニルサルコシルアミノエチ ル）アミノ〕アセトキシ R^5*＝R⁵ 49bおよび実施例２の化合物から実施例46aに記載のものと同様の方法で合成を 行った。 MS：1702.6（M＋H） 実施例51 R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂NH-D-Lys-H 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（２-Ｄ-リジルアミノエチル）アミノ〕アセチルオキシ R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 実施例45に記載のものと同様の方法で51cの化合物から保護基を除去した。 MS：1373.4（M＋H） 実施例51a Boc-D-Lys（Boc）-NH-CH₂CH₂N（CH₃）-Z Boc-D-Lys（Boc）-OHおよび実施例45dに記載の化合物から実施例45eに記載の ものと同様の方法で合成を行った。 MS：538（M＋H） 実施例51b Boc-D-Lys（Boc）-NH-CH₂CH₂N（CH₃）-H 51aおよび水素から実施例45fに記載のものと同様の方法で合成を行った。 MS：403（M＋H） 実施例51c R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂NH-D-Lys（Boc）-Boc 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（２-Ｄ-リジルアミノエチル）アミノ〕アセチルオキシ R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 51bおよび実施例１の化合物から実施例45gに記載のものと同様の方法で合成を 行った。 MS：1573（M＋H） 実施例52 R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂NH-D-Lys-H 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（２-Ｄ-リジルアミノエチル）アミノ〕アセチルオキシ R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 実施例45に記載のものと同様の方法で52aから保護基を除去した。 実施例52a R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂NH-D-Lys（Boc）-Boc 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（２-Ｄ-リジルアミノエチル）アミノ〕アセチルオキシ R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 51bおよび実施例２の化合物から実施例46aに記載のものと同様の方法で合成を 行った。 実施例53 R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂NH-D-Arg-H 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（２-Ｄ-アルギニル）アミノエチル）アミノ〕アセチル オキシ R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 実施例45に記載のものと同様の方法で53cから保護基を除去した。 実施例53a Boc-D-Arg（Mtr）-NH-CH₂CH₂N（CH₃）-Z Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-｛Ｎ-メチル-Ｎ-〔N_α-ｔ-ブチルオキシカルボニ ル-N_ω-（４-メトキシ-2,3,6-トリメチルベ ンゼンスルホニル）-Ｄ-アルギニル〕アミノエチル｝アミン Boc-D-Arg（Mtr）-OHおよび実施例45dに記載の化合物から実施例45eに記載の ものと同様の方法で合成を行った。 MS：678（M＋H） 実施例53b Boc-D-Arg（Mtr）-NH-CH₂CH₂N（CH₃）-H ｛Ｎ-メチル-Ｎ-〔N_α-ｔ-ブチルオキシカルボニル-N_ω-（４-メトキシ-2,3,6- トリメチルベンゼンスルホニル）-Ｄ-アルギニル〕アミノエチル｝アミン 53aおよび水素から実施例45fに記載のものと同様の方法で合成を行った。 実施例53c R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂NH-D-Arg（Mtr）-Boc ｛〔Ｎ-メチル-Ｎ-｛２-N_α-ｔ-ブチルオキシカルボニル-N_ω-（４-メト キシ-2,3,6-トリメチルベンゼンスルホニル）-Ｄ-アルギニル｝-Ｎ-アミノエチ ル〕アミノ｝アセチルオキシ R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 53bおよび実施例２の化合物から実施例46aに記載のものと同様の方法で合成を 行った。 実施例54 R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂NH-Pro-H 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（２-Ｌ-プロリルアミノエチル）アミノ〕アセチルオキ シ R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 実施例39hに記載のものと同様の方法で48gから保護基を除去した。 実施例54a Boc-Pro-NH-CH₂CH₂N-（CH₃）-Z Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-〔Ｎ-メチル-Ｎ-（ｔ-ブチルオキシカルボニル- Ｌ-プロリルアミノエチル〕アミン Boc-Pro-OHおよび実施例45dに記載の化合物から実施例45eに記載のものと同様 の方法で合成を行った。 MS：406（M＋H） 実施例54b Boc-Pro-NH-CH₂CH₂N-（CH₃）-H 54aおよび水素から実施例45fに記載のものと同様の方法で合成を行った。 実施例54c R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂NH-Pro-Boc R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 54bおよび実施例１の化合物から実施例45gに記載のものと同様の方法で合成を 行った。 実施例55 R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂NH-Pro-H 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（２-Ｌ-プロリルアミノエチル）アミノ〕アセチルオキシ R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 54bおよび実施例２の化合物から実施例40aに記載のものと同様の方法で合成を 行った。 実施例55a R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂NH-Pro-Boc R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 54bおよび実施例２の化合物から実施例46aに記載のものと同様の方法で合成を 行った。 実施例56 R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂N（CH₃）-Arg-D-H 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（２-Ｄ-アルギニル-Ｎ-２-メチルアミノエチル）アミノ 〕アセチルオキシ R^6*＝OH Ｗ ＝F.15 実施例56dの化合物300mgを塩化メチレン１ml、トリフルオロ酢酸５mlおよびｍ -クレゾール0.45mlに溶解した。次にトリメチルシリ ルブロミド0.48mlを添加し、混合物を２時間室温で撹拌した。反応溶液をｔ-ブ チルメチルエーテル100mlに添加し、反応生成物を遠心分離により単離した。乾 燥後、標題化合物260mgが３臭化水素酸塩として残存した。 実施例56a Z-N（CH₃）-CH₂CH₂N（CH₃）-H Ｎ-メチル-（Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-２-メチルアミノエチル）アミン THF 150ml中のZ-OSu 18.7g（0.075モル）の溶液を30分かけて０℃でテトラヒ ドロフラン250ml中のN,N′-ジメチルエチレンジアミン22.8g（0.25モル）に滴下 添加した。室温で60分の後、形成した沈殿（遊離物のHOSU塩）を吸引濾過しTHF で洗浄した。濾液を真空下にロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた粗 生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール／酢酸 ／水：50／12／２／２）で精製した。得られた酢酸塩の水溶液を中和し、ジエチ ルエーテルで抽出することにより所望の化合物の遊離の塩基を得た。 収量：8.5g 実施例56b Boc-D-Arg（Mtr）-N（CH₃）-CH₂CH₂N（CH₃）-Z Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-｛Ｎ-メチル-Ｎ-〔N_α-ｔ-ブチルオキシカルボニ ル-N_ω-（４-メトキシ-2,3,6-トリメチルベンゼンスルホニル-Ｄ-アルギニル〕 メチルアミノエチル｝アミン Boc-D-Arg（Mtr）-OHおよび実施例56aに記載の化合物から実施例45eに記載の ものと同様の方法で合成を行った。 実施例56c Boc-D-Arg（Mtr）-N（CH₃）-CH₂CH₂N（CH₃）-H ｛Ｎ-メチル-Ｎ-〔N_α-ｔ-ブチルオキシカルボニル-N_ω-（４-メトキシ-2,3,6- トリメチルベンゼンスルホニル-Ｄ-アルギニル〕メチルアミノエチル｝アミン 56bおよび水素から実施例45fに記載のものと同様の方法で合成を行った。 実施例56d R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂N（CH₃）-D-Arg（Mtr）-Boc ｛Ｎ-メチル-Ｎ-〔N_α-ｔ-ブチルオキシカルボニル-〔N_ω-（４-メトキシ -2,3,6-トリメチルベンゼンスルホニル）-Ｄ-アルギニル〕-Ｎ-メチルアミノエ チル〕アミノ｝アセチルオキシ R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 実施例１の化合物250.4mg（0.2ミリモル）、実施例56cの化合物222.6mg（0.4 ミリモル）およびヨウ化カリウム10mgの触媒量を共にアセトニトリル２mlに溶解 し、溶液を12時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲル上の クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール：15／１）で精製した。 実施例57 R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂N（CH₃）-Gly-H 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（２-グリシル-Ｎ-２-メチルアミノエチル）アミノ〕ア セチルオキシ R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 実施例45に記載のものと同様の方法で57cから保護基を除去した。 実施例57a Boc-Gly-N（CH₃）-CH₂CH₂N-（CH₃）-Z Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-〔Ｎ-メチル-Ｎ-（ｔ-ブチルオキシカルボニルグ リシルメチルアミノエチル）〕アミン Boc-Gly-OHおよび実施例56aに記載の化合物から実施例45eに記載のものと同様 の方法で合成を行った。 実施例57b Boc-Gly-N（CH₃）-CH₂CH₂N（CH₃）-H 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（ｔ-ブチルオキシカルボニルグリシルメチルアミノエチル）〕 アミン 57aおよび水素から実施例45fに記載のものと同様の方法で合成を行った。 実施例57c R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂N（CH₃）-Gly-Boc 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（２-ｔ-ブチルオキシカルボニルグリシル-Ｎ-２-メチル アミノエチル）アミノ〕アセチルオキシ R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 57bおよび実施例１の化合物から実施例45gに記載のものと同様の方法で合成を 行った。 実施例58 R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂N（CH₃）-Gly-H 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（２-グリシル-Ｎ-２-メチルアミノエチル）アミノ〕ア セチルオキシ R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 実施例45hに記載のものと同様の方法で58aから保護基を除去した。 MS：1473.7（M＋H） 実施例58a R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂N（CH₃）-Gly-Boc 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（Boc-グリシル-Ｎ-２-メチルアミノエチル）アミノ〕ア セチルオキシ R^5*＝R⁵ Ｗ＝F.15 57bおよび実施例２の化合物から実施例46aに記載のものと同様の方法で合成を 行った。 実施例59 R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂N（CH₃）-Sar-H 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（２-サルコシル-Ｎ-２-メチルアミノエチル）アミノ〕 アセチルオキシ R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 実施例45に記載のものと同様の方法で59cから保護基を除去した。 実施例59a Boc-Sar-N（CH₃）-CH₂CH₂N-（CH₃）-Z Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-〔Ｎ-メチル-Ｎ-（ｔ-ブチルオキシカルボニルサ ルコシルメチルアミノエチル）〕アミン Boc-Sar-OHおよび実施例56aの化合物から実施例45eに記載のものと同様の方法 で合成を行った。 実施例59b Boc-Sar-N（CH₃）-CH₂CH₂N-（CH₃）-H 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（ｔ-ブチルオキシカルボニルサルコシルメチルアミノエチル） 〕アミン 59aおよび水素から実施例45fに記載のものと同様の方法で合成を行った。 実施例59c R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂N（CH₃）-Sar-Boc R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 54および実施例１の化合物から実施例39gに記載のものと同様の方法で合成を 行った。 実施例60 R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂N（CH₃）-Sar-H 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（２-サルコシル-Ｎ-２-メチル-アミノエチル）-アミノ 〕-アセチルオキシ R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 実施例45に記載のものと同様の方法により60aから保護基を除去した。 実施例60a R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂N（CH₃）-Sar-Boc 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（２-ｔ-ブチルオキシカルボニル-サルコシル-Ｎ-２-メ チルアミノエチル）アミノ〕-アセチルオキシ R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 59bと実施例２の化合物から実施例46aに記載のものと同様の方法により合成を 行った。 実施例61 R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂N（CH₃）-L-Arg-H 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（２-Ｌ-アルギニル）-Ｎ-（２-メチルアミノエチル）ア ミノ〕-アセチルオキシ R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 実施例45に記載のものと同様の方法により61cから保護基を除去した。 実施例61a Boc-Arg（Mtr）-N（CH₃）-CH₂CH₂N-（CH₃）-Z Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-｛Ｎ-メチル-Ｎ-〔N_α-ｔ-ブチルオキシカルボニ ル-N_ω-（４-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル）-Ｌ-アルギニル 〕-メチルアミノエチル｝アミン Boc-Arg（Mtr）-OHおよび実施例56aの化合物から実施例45eに記載のものと同 様の方法により合成を行った。 実施例61b Boc-Arg（Mtr）-N（CH₃）-CH₂CH₂-N（CH₃）-H ｛Ｎ-メチル-Ｎ-〔N_α-ｔ-ブチルオキシカルボニル-N_ω-（４-メトキシ-2,3,6- トリメチルベンゼンスルホニル）-Ｌ-アルギニル〕アミノエチル｝アミン 61aおよび水素から実施例45fに記載のものと同様の方法により合成を行った。 実施例61c R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂N（CH₃）-L-Arg（Mtr）-Boc ｛〔Ｎ-メチル-Ｎ-〔２-N_α-ｔ-ブチルオキシカルボニル-N_ω-（４-メト キシ-2,3,6-トリメチルベンゼンスルホニル）-Ｌ-アルギニル〕-Ｎ-２-メチルア ミノエチル〕アミノ｝-アセチルオキシ R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 61bおよび実施例２の化合物から実施例46aに記載のものと同様の方法により合 成を行った。 実施例62 R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂N（CH₃）-Arg-H 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（２-Ｌ-アルギニル）-Ｎ-（２-メチルアミノエチル）ア ミノ〕-アセチルオキシ R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 実施例45hに記載のものと同様の方法により62aから保護基を除去した。 実施例62a R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂N（CH₃）-Arg（Mtr）-Boc R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 61bおよび実施例２の化合物から実施例46aに記載のものと同様の 方法により合成を行った。 実施例63 R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃₂）CH₂CH₂N（CH₃）-Arg-D-H 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（２-Ｄ-アルギニル）-Ｎ-（２-メチルアミノエチル）ア ミノ〕-アセチルオキシ R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 63aの化合物から実施例45に記載のものと同様の方法により合成を行った。 実施例63a R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂N（CH₃）-Arg（Mtr）-D-Boc R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 56cおよび実施例２の化合物から実施例46aに記載のものと同様の方法により合 成を行った。 実施例64 R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂N（CH₃）-Lys-H 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（２-Ｌ-リジル-Ｎ-２-メチルアミノエチル）アミノ〕- アセチルオキシ R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 実施例39hに記載のものと同様の方法により60dから保護基を除去 した。 実施例64a Boc-Lys（Boc）-N（CH₃）-CH₂CH₂N-（CH₃）-Z Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-〔Ｎ-メチル-Ｎ-（N_α,N_ε-ｔ-ブチルオキシカル ボニル-Ｌ-リジル-メチルアミノエチル）〕-アミン Boc-Lys（Boc）-OHおよび実施例56aの化合物から実施例45eに記載のものと同 様の方法により合成を行った。 実施例64b Boc-Lys（Boc）-N（CH₃）-CH₂CH₂N-（CH₃）-H 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（N_α,N_ε-ｔ-ブチルオキシカルボニル-Ｌ-リジルメチル-アミ ノエチル）〕-アミン 実施例64aおよび水素から実施例45fに記載のものと同様の方法で合成を行った 。 実施例64c R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂N（CH₃）-Lys（Boc）-Boc R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 64bおよび実施例１の化合物から実施例45gに記載のものと同様の方法により合 成を行った。 実施例65 R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂N（CH₃）-Lys-H 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（２-Ｌ-リジル-Ｎ-２-メチル-アミノエチル）アミノ〕 アセチルオキシ R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 実施例45に記載のものと同様の方法で65aから保護基を除去した。 実施例65a R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂N（CH₃）-Lys（Boc）-Boc R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 64bおよび実施例２の化合物から実施例46aに記載のものと同様の方法により合 成を行った。 実施例66 R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂N（CH₃）-D-Lys-H R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 実施例45に記載のものと同様の方法で66cから保護基を除去した。 実施例66a Boc-D-Lys（Boc）-N（CH₃）-CH₂CH₂N-（CH₃）-Z Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-〔Ｎ-メチル-Ｎ-（N_α,N_ε-ｔ- ブチルオキシカルボニル-Ｄ-リジル-メチルアミノ-エチル〕アミン Boc-D-Lys（Boc）-OHおよび実施例56aの化合物から実施例45eに記載のものと 同様の方法により合成を行った。 実施例66b Boc-D-Lys（Boc）-N（CH₃）-CH₂CH₂N-（CH₃）-H 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（N_α,N_ε-ｔ-ブチルオキシカルボニル-Ｄ-リジル-メチルアミ ノエチル）〕アミン 64aおよび水素から実施例45fに記載のものと同様の方法により合成を行った。 実施例66c R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂N（CH₃）-Lys（Boc）-D-Boc R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 66bおよび実施例１の化合物から実施例45gに記載のものと同様の方法により合 成を行った。 実施例67 R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂N（CH₃）-D-Lys-H R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 実施例45に記載のものと同様の方法により67aから保護基を除去した。 実施例67a R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂N（CH₃）-D-Lys（Boc）-Boc R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 66bおよび実施例２の化合物から実施例46aに記載のものと同様の方法により合 成を行った。 実施例68 R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂N（CH₃）-Pro-H 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（２-Ｌ-プロリル-Ｎ-２-メチルアミノエチル）アミノ〕 -アセチルオキシ R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 実施例45hに記載のものと同様の方法により68cから保護基を除去した。 実施例68a Boc-Pro-N（CH₃）-CH₂CH₂N-（CH₃）-Z Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-〔Ｎ-メチル-Ｎ-ｔ-ブチルオキシカルボニル-Ｌ- プロリル-メチルアミノエチル）〕アミン Boc-Pro-OHおよび実施例56aの化合物から実施例45eに記載のものと同様の方法 で合成を行った。 実施例68b Boc-Pro-N（CH₃）-CH₂CH₂N-（CH₃）-H 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（ｔ-ブチルオキシカルボニル-Ｌ-プロリルメチルアミノエチル ）〕アミン 68aおよび水素から実施例45fに記載のものと同様の方法で合成を行った。 実施例68c R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂N（CH₃）-Pro-Boc 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（２-プロリル-Ｎ-２-メチルアミノエチル）アミノ〕ア セチルオキシ R^5*＝OH Ｗ＝F.15 68bおよび実施例１の化合物から実施例45gに記載のものと同様の方法により合 成を行った。 実施例69 R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂N（CH₃）-D-Pro-H 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（２-Ｄ-プロリル-Ｎ-２-メチルアミノエチル）アミノ〕 アセチルオキシ R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 実施例45に記載のものと同様の方法で69cから保護基を除去した。 実施例69a Boc-D-Pro-N（CH₃）-CH₂CH₂N-（CH₃）-Z Boc-D-Pro-OHおよび実施例56aの化合物から実施例45eに記載のものと同様の方 法により合成を行った。 実施例69b Boc-D-Pro-N（CH₃）-CH₂-CH₂-N（CH₃）-H 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（ｔ-ブチルオキシカルボニル-Ｄ-プロリルメチルアミノエチル ）〕アミン 69aおよび水素から実施例45fに記載のものと同様の方法により合成を行った。 実施例69c R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂N（CH₃）-D-Pro-Boc 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（２-Ｄ-プロリル-Ｎ-２-メチルアミノエチル）アミノ〕 -アセチルオキシ R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 69bおよび実施例１の化合物から実施例45gに記載のものと同様の方法により合 成を行った。 実施例70 R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂N（CH₃）-His-H 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（２-Ｌ-ヒスチジル-Ｎ-２-メチルアミノエチル）アミノ 〕-アセチルオキシ R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 実施例45に記載のものと同様の方法で70cから保護基を除去した。 実施例70a Boc-His（Boc）-N（CH₃）-CH₂CH₂N-（CH₃）-Z Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-｛Ｎ-メチル-Ｎ-〔２-ビス-（N_α,N_im-ｔ-ブチル オキシカルボニル）-Ｌ-ヒスチジル〕-Ｎ-２-メチル-アミノエチル｝アミン Boc-His（Boc）-OHおよび実施例56aの化合物から実施例45eに記載のものと同 様の方法で合成を行った。 実施例70b Boc-His（Boc）-N（CH₃）-CH₂CH₂N-（CH₃）-H ｛Ｎ-メチル-Ｎ-〔２-ビス-（N_α,N_im-ｔ-ブチルオキシカルボニル）-Ｌ-ヒスチ ジル〕-Ｎ-２-メチルアミノエチル｝アミン 70aおよび水素から実施例45fに記載のものと同様の方法で合成を行った。 実施例70c R⁵ ＝OCOHCH₂N（CH₃）CH₂CH₂N（CH₃）-His（Boc）-Boc R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 66cおよび実施例１の化合物から実施例39gに記載のものと同様の方法により合 成を行った。 実施例71 R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂N（CH₃）-Trp-H 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（２-Ｌ-トリプトフィル-Ｎ-２-メチルアミノエチル）ア ミノ〕-アセチルオキシ R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 実施例45に記載のものと同様の方法で71cから保護基を除去した。 実施例71a Boc-Trp-N（CH₃）-CH₂CH₂N-（CH₃）-Z Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-〔Ｎ-メチル-Ｎ-（ｔ-ブチルオキシカルボニル- Ｌ-トリプトフィルメチルアミノエチル）〕アミン Boc-Tro-OHおよび実施例56aの化合物から実施例45eに記載のものと同様の方法 で合成を行った。 実施例71b Boc-Trp-N（CH₃）-CH₂CH₂N-（CH₃）-H 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（ｔ-ブチルオキシカルボニル-Ｌ-トリプトフィルメチルアミノ エチル）〕アミン 71aおよび水素から実施例45fに記載のものと同様の方法で合成を行った。 実施例71c R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂N（CH₃）-Trp-Boc 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（２-ｔ-ブチルオキシカルボニルトリプトフィル-Ｎ-２- メチルアミノエチル）アミノ〕-アセチルオキシ R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 71bおよび実施例１の化合物から実施例45gに記載のものと同様の方法で合成を 行った。 実施例72 R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂CH₂N（CH₃）-Arg-H 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（２-Ｌ-アルギニル）-Ｎ-（２-メチルアミノプロピル） アミノ〕-アセチルオキシ R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 実施例45hに記載のものと同様の方法で72dから保護基を除去した。 実施例72a Z-N（CH₃）-CH₂-CH₂-CH₂-N-（CH₃）-Z Ｎ-（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミドとN,N′-ジメチル-1, 3-プロパンジアミンから実施例56aに記載のものと同様の方法により合成を行っ た。 実施例72b Boc-Arg-（Mtr）-N（CH₃）-CH₂-CH₂-CH₂-N-（CH₃）-Z Boc-Arg（Mtr）-OHおよび実施例72aの化合物から実施例45eに記載のものと同 様の方法により合成を行った。 実施例72c Boc-Arg（Mtr）-N（CH₃）-CH₂-CH₂-CH₂-N-（CH₃）-H 72bおよび水素から実施例45fに記載のものと同様の方法により合成を行った。 実施例72d R⁵ ＝OCOCH₂-N（CH₃）CH₂CH₂CH₂N（CH₃）-Arg（Mtr）-Boc R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 72cおよび実施例１の化合物から実施例45gに記載のものと同様の方法により合 成を行った。 実施例73 R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂CH₂N（CH₃）-Arg-H 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（２-Ｌ-アルギニル）-Ｎ-２-メチルアミノプロピル）ア ミノ〕アセチルオキシ R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 実施例45hに記載のものと同様の方法により72aから保護基を除去した。 実施例73a R⁵ ＝OCOCH₂N（CH₃）CH₂CH₂CH₂N（CH₃）-Arg（Mtr）-Boc R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 72cおよび実施例２の化合物から実施例46aに記載のものと同様の方法により合 成を行った。 実施例74 R⁵ ＝OCOCH₂CH₂CH₂（CH₃）CH₂CH₂N（CH₃）-H R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 実施例45に記載のものと同様の方法により74aから保護基を除去した。 C₇₂H₉₈N₆O₁₁S₂ M：1287.9 実施例74a R⁵ ＝OCOCH₂CH₂CH₂N（CH₃）CH₂CH₂N（CH₃）-Boc R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 実施例45gに記載のものと同様の方法により8aおよび43の化合物から除去した 。 実施例75 R⁵ ＝OCOCH₂CH₂CH₂N（CH₃）CH₂CH₂N（CH₃）-H 〔Ｎ-メチル-Ｎ-（２-メチルアミノエチル）アミノ〕ブチ ルオキシ R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 実施例45hに記載のものと同様の方法により75aから保護基を除去した。 実施例75a R⁵ ＝OCOCH₂CH₂CH₂N（CH₃）CH₂CH₂N（CH₃）-Boc 〔Ｎ-メチル-Ｎ（Ｎ-Boc-メチルアミノエチル）アミノ〕ブチリルオキシ R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 8aおよび実施例44の化合物から実施例46aに記載のものと同様の方法により合 成を行った。 実施例76 R⁵ ＝OCOCH₂-N-〔CH₂PO（CH₃）₂〕-CH₂CH₂-N（CH₃）-H R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 実施例76dの生成物230mgを氷酢酸／メタノール：２／１ 10ml中に溶解し、40 分間室温で触媒（10％Pd/C）80mgを用いて水素添加した。触媒を濾去し濾液を真 空下に蒸発乾固させた。標題化合物1110mgが残存した。 実施例76a CH₃-NH-CH₂CH₂Br^*HBr ２-メチルアミノエチルブロミド臭化水素酸塩 Ｎ-メチルアミノエタノール26.2g（0.35モル）をトルエン200mlに溶解し、溶 液を０℃に冷却し、チオニルブロミド27.9ml（0.36モル）を１時間かけて添加し た。反応溶液を60℃に加熱し、45分間激しく撹拌した。次にこれを真空下ロータ リーエバポレーターで濃縮した。残存した粘稠な塊を沸騰アセトン約１リットル に溶解し、活性炭を添加し、混合物を濾過した。その後、ジイソプロピルエーテ ル約600mlを添加し、混合物を０℃で静置して結晶化させた。沈殿を吸引濾過し 、ジイソプロピルエーテルで十分洗浄し、すぐにデシケーター中水酸化カリウム 上で乾燥させた。 収量：48g 実施例76b Z-（CH₃）N-CH₂CH₂Br （Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-２-メチルアミノエチル）ブロミド ２-メチルアミノエチルブロミド臭化水素酸塩10.94g（0.05モル）をアセトニ トリル80mlに溶解し、Z-OSu 12.5g（0.05モル）およびトリエチルアミン6.9ml（ 0.05モル）を添加した。混合物を室温で45分間撹拌し、真空下ロータリーエバポ レーターで濃縮し、フラスコ中の残存物を酢酸エチル150ml中に溶解した。次に 混合物を10％クエン酸溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で数回洗浄し、硫酸ナ トリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下に濃縮乾燥した。粗生成物をシリカ ゲル上のクロマトグラフィー（ｎ-ヘプタン／酢酸エチル：５／１）で精製した 。 収量：7.8g 実施例76c Z-（CH₃）N-CH₂CH₂-NH-CH₂PO（CH₃）₂ Ｎ-ジメチルオキソホスホリルメチル-（Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-２-メチ ルアミノエチル）アミン （Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-２-メチルアミノ）エチルブロミド2.7g（10 ミリモル）およびジメチルオキソホスホリルメチルアミン5.35g（50ミリモル） を共に24時間室温でアセトニトリル20ml中酸化銀250mgと共に撹拌した。溶媒を 蒸発させた後、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（塩化メチレン／ メタノール：８／１）で精製した。 収量：油状物2.4g 実施例76d R⁵ ＝OCOCH₂-N-〔CH₂PO（CH₃）₂〕-CH₂CH₂-N（CH₃）-Z ｛〔Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｎ-メチル-Ｎ-（２-ジメチルオキソホ スホリルメチル）アミノエチル〕アミノ｝アセチルオキシ R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 実施例１の化合物250.4mg（0.2ミリモル）、実施例76cの化合物119.3mg（0.4 ミリモル）およびヨウ化カリウム10mgの触媒量をともにアセトニトリル２ml中に 溶解し、溶液を12時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をシリカ ゲル上のクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール：15／１）で精製した 。 実施例77 R⁵ ＝OCOCH₂-N-〔CH₂PO（CH₃）₂〕-CH₂CH₂-N（CH₃）-H ｛〔Ｎ-メチル-Ｎ-（２-ジメチルオキソホスホリルメチル）アミノエチル 〕アミノ｝アセチルオキシ R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 実施例77dの生成物350gを氷酢酸／メタノール：２／１ 10ml中に溶解し、40分 間室温で触媒（10％Pd/C）80mgを用いて水素添加した。触媒を濾去し濾液を真空 下に蒸発乾固させた。標題化合物260mgが残存した。 実施例77a R⁵ ＝OCOCH₂-N-〔CH₂PO（CH₃）₂〕-CH₂CH₂-N（CH₃）-Z ｛〔Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｎ-メチル-Ｎ-（２-ジメチルオキソホ スホリルメチル）アミノエチル〕アミノ｝アセチルオキシ R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 76ｃおよび実施例２の化合物から実施例46aまたは76dに記載のものと同様の方 法で合成を行った。 実施例78 R⁵ ＝OCO-CH₂-N（CH₃）CH₂CH₂-NH-CH₂PO（CH₃）₂ ｛Ｎ-メチル-Ｎ-〔-（２-ジメチルオキソホスホリルメチ ル）アミノエチル〕アミノ｝アセチルオキシ R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 実施例45に記載のものと同様の方法で78cから保護基を除去した。 実施例78a Z-（CH₃）N-CH₂CH₂-N（Boc）-CH₂PO（CH₃）₂ Ｎ-ｔ-ブチルオキシカルボニル-〔Ｎ-ジメチルオキソホスホリルメチル（Ｎ-ベ ンジルオキシカルボニル-２-メチルアミノエチル）〕アミン Ｎ-ジメチルオキソホスホリルメチル（Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-２-メチ ルアミノエチル）アミン76c 1.49g（５ミリモル）およびジ-ｔ-ブチルジカーボ ネート1.13g（5.2ミリモル）を共にアセトニトリル５ml中に溶解し、４時間室温 で溶液を撹拌した。次にこれを真空下ロータリーエバポレーターで濃縮し、残存 物を酢酸エチルに溶解し、混合物を10％クエン酸溶液および飽和塩化ナトリウム 溶液で数回洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下にロー タリーエバポレーターで濃縮乾固した。 収量：油状物1.7g 実施例78b H-（CH₃）N-CH₂CH₂-N（Boc）-CH₂PO（CH₃）₂ Ｎ-ｔ-ブチルオキシカルボニル-〔Ｎ-ジメチルオキソホスホリルメチル（Ｎ-２- メチルアミノエチル）〕アミン Ｎ-ｔ-ブチルオキシカルボニル-〔Ｎ-ジメチルオキソホスホリルメチル（Ｎ- ベンジルオキシカルボニル-２-メチルアミノエチル）〕アミン1.5gを４時間室温 で触媒（10％Pd/C）150mgを用いてメタノール20ml中で水素添加した。触媒を濾 去し、濾液を真空下に濃縮乾固した。 収量：油状物0.99g 実施例78c R⁵ ＝OCO-CH₂-N（CH₃）-CH₂CH₂-N（Boc）-CH₂PO（CH₃）₂ R^5*＝OH 78bおよび実施例１の化合物から実施例45gに記載のものと同様の方法で合成を 行った。 実施例79 R⁵ ＝OCO-CH₂-N（CH₃）-CH₂CH₂-NH-CH₂PO（CH₃）₂ ｛Ｎ-メチル-Ｎ-〔-（２-ジメチルオキソホスホリルメチル）アミノエチ ル〕アミノ｝アセチルオキシ R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 実施例45に記載のものと同様の方法で79aから保護基を除去した。 実施例79a R⁵ ＝OCO-CH₂-N（CH₃）-CH₂CH₂-NH-CH₂PO（CH₃）₂ ｛Ｎ-メチル-ｎ-〔２-Ｎ-ｔ-ブチルオキシカルボニル- （２-ジメチルオキソホスホリルメチル）アミノエチル〕アミノ｝アセチルオキ シ R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 78bおよび実施例２の化合物から実施例46aに記載のものと同様の方法で合成を 行った。 実施例80 R⁵ ＝OCOCH₂-N-〔CH₂CO₂H〕-CH₂CH₂-N（CH₃）-H R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 実施例45hに記載のものと同様の方法で80cから保護基を除去した。 実施例80a Z-（CH₃）N-CH₂CH₂-NH-CH₂COOCH（CH₃）₃ Ｎ-ｔ-ブチルオキシカルボニルメチル-（Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-２-メチ ルアミノエチル）アミン グリシンｔ-ブチルエステル6.5g（50ミリモル）、（Ｎ-ベンジルオキシカルボ ニル-２-メチルアミノエチル）ブロミド〔76b〕2.7g（10ミリモル）および酸化 銀100mgを24時間室温でアセトニトリル20ml中で撹拌した。反応溶液を濾過し、 濾液を真空下に蒸発させた。残存物を酢酸エチルに溶解し、混合物を数回水と飽 和塩化ナトリウム溶液で洗浄してH-Gly-OButを除去した。酢酸エチル溶液を硫酸 ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上の クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール：30／ １）により精製した。 収量：油状物2.7g 実施例80b R⁵ ＝OCOCH₂-N-〔CH₂CO₂ ^tBu〕-CH₂CH₂-N（CH₃）-Z ｛〔Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｎ-メチル-Ｎ（ｔ-ブチルオキシカル ボニルメチル）アミノエチル〕アミノ｝-アセチルオキシ R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 80aおよび実施例１の化合物から実施例45gに記載のものと同様の方法で合成を 行った。 実施例80c R⁵ ＝OCOCH₂-N-〔CH₂CO₂ ^tBu〕-CH₂CH₂-N（CH₃）-H ｛〔Ｎ-メチル-Ｎ（ｔ-ブチルオキシカルボニルメチル）アミノエチル〕 アミノ｝-アセチルオキシ R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 化合物80b 550mgをメタノール10mlに溶解し、２時間室温で触媒（10％Pd/C）1 00mgを用いて水素添加した。触媒を濾去し、濾液を真空下に蒸発乾固させた。残 存物をジエチルエーテルで磨砕し、吸引濾過し、洗浄し、デシケーター中で乾燥 させた。 収量：２酢酸塩411mg 実施例81 R⁵ ＝OCOCH₂-N-〔CH₂CO₂ ^tBu〕-CH₂CH₂-N（CH₃）-H R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 81a 200mgをメタノール／氷酢酸（１／１）10mlに溶解し、１時間室温で触媒 （10％Pd/C）20mgを用いて水素添加した。触媒と溶媒を除去した後、残存物をジ エチルエーテルで磨砕し、吸引濾過し、洗浄し、デシケーター中で乾燥させた。 収量：４酢酸塩140mg 実施例81a R⁵ ＝OCOCH₂-N-〔CH₂CO₂ ^tBu〕-CH₂CH₂-N（CH₃）-Z R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 80aおよび実施例２の化合物から実施例46aに記載のものと同様の方法で合成を 行った。 実施例82 R⁵ ＝OCOCH₂-N（CH₃）-CH₂CH₂-N（Boc）CH₂COOCH（CH₃）₃ ｛Ｎ-メチル-Ｎ-〔２-Ｎ-ｔ-ブチルオキシカルボニル-（２-ｔ-ブチルオ キシカルボニルメチル）アミノエチル〕アミノ｝アセチルオキシ R^5*＝OH Ｗ ＝F.15 82bおよび実施例１の化合物から実施例45gに記載のものと同様の 方法で合成を行った。 実施例82a Z-N（CH₃）-CH₂CH₂-N（Boc）-CH₂COOCH（CH₃）₃ Ｎ-ｔ-ブチルオキシカルボニル-〔Ｎ-ｔ-ブチルオキシカルボニルメチル（Ｎ-ベ ンジルオキシカルボニル-２-メチルアミノエチル）〕アミン Ｎ-ｔ-ブチルオキシカルボニルメチル-（Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-２-メ チルアミノエチル）アミン〔80a〕2.25g（７ミリモル）およびジ-ｔ-ブチルジカ ーボネート2.32g（7.2ミリモル）を４時間室温でアセトニトリル10ml中で撹拌し た。次に混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残存物をシリカゲル上の クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール：６０／１）より精製した。 収量：油状物2.2g 実施例82b H-（CH₃）N-CH₂CH₂-N（Boc）-CH₂COOCH（CH₃）₃ Ｎ-ｔ-ブチルオキシカルボニル-〔Ｎ-ｔ-ブチルオキシカルボニルメチル（２-メ チルアミノエチル）アミン Ｎ-ｔ-ブチルオキシカルボニル-Ｎ-（ｔ-ブチルオキシカルボニルメチル-（Ｎ -ベンジルオキシカルボニル-２-メチルアミノエチル）アミン２gをメタノール20 mlに溶解し、４時間室温で触媒（10％Pd/C）100mgを用いて水素添加した。触媒 を濾去し、濾液を蒸発乾固させた。 収量：油状物1.4g 実施例83 R⁵ ＝OCOCH₂-N（CH₃）-CH₂CH₂-N（Boc）-CH₂COOCH（CH₃）₃ ｛Ｎ-メチル-Ｎ-〔２-Ｎ-ｔ-ブチルオキシカルボニル-（２-ｔ-ブチルオ キシカルボニルメチル）アミノエチル〕アミノ｝アセチルオキシ R^5*＝R⁵ Ｗ ＝F.15 82bおよび実施例２の化合物から実施例46aに記載のものと同様の方法で合成を 行った。 実施例84 式Ｉの化合物の薬物動態特性の測定 NMRIマウスに、皮下、静脈内または経口で胃チューブを用いて、製剤を投与し た。特定の時点で、各々２または３匹について、麻酔下心臓穿孔を行った。麻酔 はウレタン溶液（0.2mg／ml）0.3mlを腹腔内投与することにより行った。採取し た血液は凝固するまで４℃で保存し、その後遠心分離した。このようにして得ら れた血清を精製するために再度遠心分離した（Eppenderff遠心分離機5414型、５ 分間）。血清は分析時まで−20℃で保存した。エーテル抽出し、その後RP-HPLC により分離することにより試料を分析した。結果をグラフ上にプロットした。図 １（皮下投与）および図２（静脈内投与）においては、活性化合物F.15の血清中 濃度は活性化合物F.15の投与後および上記した実施例の種々の化合物の投与後の 時間に対してプ ロットした。プロドラッグ化合物の進歩した水溶性に加えて、進歩した薬物動態 もみとめられる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年３月２２日 【補正内容】 請求の範囲 １．下記式Ｉ： W-〔R⁵〕a Ｉ 〔式中、複数存在し同様に定義される基は相互に独立しており、式中Ｗはエス テル化されたヒドロキシル基１〜３個を有するプロテアーゼ阻害剤の基であり、 ａは１、２または３であり、そしてR⁵は下記式III、IVまたはＶ： の基であり、 R⁵は好ましくは式IIIまたはIVの基であり、そしてR⁵は特に好ましくは式III の基であり、 ＸはＯ、Ｓ、NR²⁰またはN⁺（R²⁰）₂、好ましくはＳまたはNR²⁰であり、 ここで、 R²⁰はＨ、（C₁〜C₆）-アルキル、（C₃〜C₇）-シクロアルキル、-CH₂-（CH₂ ）_n-NR²¹R²⁴、-CH₂-C（O）-R²⁸、CH₂CONH（C₁〜C₆）-アルキルただしOH基５個ま でで置換されていることができるもの、COO（C₁〜C₆）-アルキルまたは-CH₂-P（ O）（（C₁〜C₄）-アルキル）₂であり、 好ましくはＨ、（C₁〜C₄）-アルキル、-CH₂-C（O）-R²⁸または-CH₂-P（O）M e₂であり、特に好ましくはＨまたは（C₁〜C₄）-アルキルであり、 R¹¹、R¹²、R¹⁵およびR¹⁶は相互に独立してＨまたは（C₁〜C₄）-アルキルで あり、 好ましくはＨまたはメチルであり、 R²¹はＨ、（C₁〜C₆）-アルキル、（C₃〜C₇）-シクロアルキルまたは（C₁〜C₄ ）-アルキルオキシカルボニルであり、 好ましくはＨまたは（C₁〜C₄）-アルキルであり、 R²⁴はＨ、（C₁〜C₁₈）-アルキル、（C₃〜C₁₄）-シクロアルキル、（C₂〜C₁₈ ）-アルケニル、（C₂〜C₁₈）-アルキニルまたは（C₆〜C₁₄）-アリールただし各 々は（C₆〜C₁₄）-アリール、（C₆〜C₁₄）-アリールオキシ、（C₃〜C₁₄）-シクロ アルキル、ヒドロキシル、（C₁〜C₄）-アルコキシ、-C（O）-R²⁸、P（O）（（C₁ 〜C₄）-アルキル）₂、NH₂またはハロゲンでモノ、ジまたはトリ置換されている ことができ、直接または場合によりCOを介してNR²¹に連結しているか、または、 カルボニル基を介して連結したα-アミノ酸であり、あるいは、R²⁴は（（C₁〜C₄ ）-アルキル）-N（（C₁〜C₄）-アルキル）-（C₁〜C₄）-アルキル-NH-（（C₁〜C₄ ）-アルキル）であるか、またはR²⁴はR²¹と共に複素環式基を形成し、そして、 R²⁴は好ましくはＨ、（C₁〜C₄）-アルキルただし場合によりフェニル、NH₂ または（C₃〜C₇）-シクロアルキルで置換されていることができ、直接または場 合によりCOを介してNR²¹に連結しているもの、カルボニル基を介して連結した天 然のα-アミノ酸、-CH₂C（O）R²⁸、-CH₂-P（O）Me₂または-（CH₂）₃N（Me）（CH₂ ）₂NHMeであり、そしてR²⁴は特に好ましくはＨまたは（C₁〜C₄）-アルキルであ り、 R²⁵はアミノ酸の側鎖であり、 好ましくはASP、GlU、Lys、ArgまたはOrnの側鎖であり、 R²⁷およびR²⁸は相互に独立して、OH、Ｏ-（C₁〜C₆）-アルキル、Ｏ-（C₃〜C₆ ）-シクロアルキル、NH₂、NH-（C₁〜C₆）-アルキルただしOH基５個までで置換 されていることができるもの、-NH-（C₃〜C₇）-シクロアルキルまたは-Ｎ-ビス （C₁〜C₄）-アルキルであり、Ｒ²⁷およびR²⁸は好ましくは相互に独立してOH、NH₂ 、O（C₁〜C₄）-アルキル、-NH-（C₁〜C₄）-アルキルまたは-Ｎ-ビス（C₁〜C₄） -アルキルであり、そしてR²⁷およびR²⁸は特に好ましくは相互に独立してOH、NH₂ またはO（C₁〜C₄）-アルキルであり、 ここで、 １は２または３であることができ、好ましくは２であり、 ｓは１、２、３、４または５であることができ、好ましくは１、４または５ であり、特に好ましくは１であり、 ｍは０、１、２、３または４であることができ、好ましくは２または３であ り、 ｎは１、２または３であることができ、好ましくは１または２ であり、 ｏは０、１、２または３であることができ、好ましくは０、１または２であ り、特に好ましくは０であり、 ｑは０、１、２または３であることができ、好ましくは１または２であり、 特に好ましくは１であり、 そして、 ｒは１、２または３であることができ、好ましくは１または２である〕の化 合物。 ２．Ｗがプロテアーゼ阻害剤のモノ、ビスまたはトリス-デヒドロキシル化され た基であるような請求項１記載の化合物。 ３．Ｗが以下に示す式の１つの化合物のモノ、ビスまたはトリス-デヒドロキシ ル化された基であるような請求項１または２記載の化合物。 ４．下記式Ｉ′： 〔式中Ａは基D-Gであり、ここで Ｇはアミノ酸、好ましくは天然のアミノ酸、特に好ましくは、Val、Nva、Il e、Ala、Tbg、Chg、Cpg、Glu、AsnおよびGlnよりな る群から選択されるものであり、 Ｄは下記式II： の基であり、 ここで、 R¹はハロゲン、メトキシまたは（C₁〜C₄）-アルキルにより場合により置換 されているフェニルスルホニル；ハロゲン、メトキシまたは（C₁〜C₄）-アルキ ルにより場合により置換されているベンジルスルホニル；ヒドロキシル、アミノ およびカルボキシルよりなる群から選択される相互に独立した基３個までにより 場合により置換されている（C₁〜C₁₂）-アルキルスルホニル；Het-スルホニル； およびHet-（C₁〜C₆）-アルキルスルホニル；よりなる群から選択され；ここでH etはピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、キノリルまたはイソキノ リルであり、これらは、場合により、（C₁〜C₄）-アルキル、ヒドロキシルおよ びアミノよりなる群から選択される相互に独立した置換基２個までにより置換さ れていることができ； R¹は好ましくはフェニルスルホニルまたはベンジルスルホニルであり、各々 の場合、場合により、塩素、メトキシまたはメチルにより置換されているか；ま たは、場合によりヒドロキシルにより置換されている（C₁〜C₁₂）-アルキルスル ホニルであり； R¹は特に好ましくは（C₁〜C₆）-アルキルスルホニルであり； R²は水素、カルボキシル、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ-プロピル、 ｎ-ブチル、イソブチル、ｓ-ブチル、ペンチル、 ヘキシル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シ クロヘプチルメチル、４-メチルシクロヘキシルメチル、１-デカヒドロナフチル メチル、２-デカヒドロナフチルメチル、フェニル、ベンジル、２-フェニルエチ ル、１-ナフチルメチル、２-ナフチルメチル、２-メチルベンジル、３-メチルベ ンジル、４-メチルベンジル、2,4,6-トリメチルベンジル、４-ｔ-ブチルベンジ ル、４-ｔ-ブトキシベンジル、４-ヒドロキシベンジル、４-メトキシベンジル、 2,4-ジメトキシベンジル、3,4-ジヒドロキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル 、（ベンゾジオキソラン-４-イル）メチル、４-クロロベンジル、ヒドロキシメ チル、１-ヒドロキシエチル、２-ピリジルメチル、３-ピリジルメチル、４-ピリ ジルメチル、２-（４-ピリジル）エチル、２-チエニルメチル、３-チエニルメチ ル、２-（２-チエニル）エチル、２-（３-チエニル）エチル、インドール-２-イ ルメチル、インドール-３-イルメチル、（１-メチルイミダゾール-４-イル）メ チル、イミダゾール-４-イルメチル、イミダゾール-１-イルメチル、２-チアゾ リルメチル、３-ピラゾリルメチル、４-ピリミジルメチル、２-ベンゾ〔ｂ〕チ エニルメチル、３-ベンゾ〔ｂ〕チエニルメチル、２-フリルメチル、２-（メチ ルチオ）エチル、２-（メチルスルフィニル）エチルおよび２-（メチルスルホニ ル）エチルよりなる群から選択され； R²は好ましくは水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ-プロピル、ｎ-ブ チル、イソブチル、ｓ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、シクロペンチルメ チル、シクロヘキシルメチル、 シクロヘプチルメチル、４-メチルシクロヘキシルメチル、ベンジル、２-フェニ ルエチル、１-ナフチルメチル、２-ナフチルメチル、２-メチルベンジル、３-メ チルベンジル、４-メチルベンジル、2,4,6-トリメチルベンジル、４-ｔ-ブチル ベンジル、４-ヒドロキシベンジル、４-メトキシベンジル、2,4-ジメトキシベン ジル、3,4-ジメトキシベンジル、3,4-メチレンジオキシベンジル、４-クロロベ ンジルおよび２-（４-ピリジル）エチルであり； R²は特に好ましくは水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ-プロピル、 ｎ-ブチル、イソブチル、ｓ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、シクロヘキシ ルメチル、ベンジル、２-フェニルエチル、４-メチルベンジルまたは４-メトキ シベンジルであり； R⁹はR²で定義した基およびｔ-ブチルスルホニルメチルから選択され； R⁹は好ましくは水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ-プロピル、ｎ-ブ チル、イソブチル、ｓ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、シクロペンチルメ チル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、４-メチルシクロヘキシ ルメチル、１-デカヒドロナフチルメチル、２-デカヒドロナフチルメチル、ベン ジル、２-フェニルエチル、１-ナフチルメチル、２-ナフチルメチル、２-メチル ベンジル、３-メチルベンジル、４-メチルベンジル、2,4,6-トリメチルベンジル 、４-メトキシベンジル、４-クロロベンジル、４-ピリジルメチル、２-チエニル メチル、３-チエニルメチルまたはｔ-ブチルスルホニルメチルで あり； R⁹は特に好ましくは水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ-プロピル、 ｎ-ブチル、イソブチル、ｓ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、シクロペンチ ルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、２-フェニルエチル、１-ナフチル メチル、２-ナフチルメチル、４-メチルベンジル、2,4,6-トリメチルベンジル、 ４-メトキシベンジルまたは４-クロロベンジルであり； そして、 R⁵は上記の通り定義され、そしてR^5*はR⁵とは独立してR⁵について上記した ような意味を有することができるか、または水素またはヒドロキシルであること ができる〕を有する請求項１〜３の１つ以上に記載の化合物。 ５．式W-（OH）_b〔式中Ｗは上記した通り定義され、ｂは１、２また３であるこ とができるが、ａ以上の値である〕の活性化合物を、 Ａ）式（Ｘ）： の化合物と反応させて下記式（ＸＸ）： 〔OH〕_b-a-W-〔OCO-（CR¹¹,R¹²）_s-V〕_a （ＸＸ） の化合物とすること、 そして、次に、 Ｂ）得られた式（ＸＸ）の化合物を下記式（XI）、（XII）または（XIII）： の親核物質と反応させることを包含し、 ここで、Ｗ、ａ、ｂ、Ｘ、R¹¹、R¹²、R¹⁵、R¹⁶、R²¹、R²⁴、 R²⁵、R²⁷、ｌ 、ｍ、ｏ、ｑ、ｒおよびｓは上記した通り定義され、Ｖは適当な脱離基であり、 好ましくはBr、ClまたはOTsであり、特に好ましくは、Brであり、そして、AGは エステル化に適する脱離基であり、好ましくはBrまたはClであるか、または、カ ルボン酸の活性エステル法により得られるような基であるような、 請求項１記載の式Ｉの化合物の調製方法。 ６．医薬として使用するための請求項１〜５の１つ以上に記載の式Ｉの化合物。 ７．ウイルス性疾患の治療のための医薬の調製のための請求項１〜５の１つ以上 に記載の式Ｉの化合物の使用。 ８．請求項１〜５の１つ以上に記載の化合物の活性量を含有する医薬。 ９．後天性免疫不全症候群またはARC（AIDS関連合併症）の治療のた めの請求項１〜５の１つ以上に記載の化合物の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/415 9454−4Ｃ 31/425 9454−4Ｃ 31/44 9454−4Ｃ 31/47 9454−4Ｃ 31/535 9454−4Ｃ 31/66 ＡＢＡ 9454−4Ｃ 38/00 Ｃ０７Ｃ 323/52 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 207/16 8217−4Ｃ 213/40 9164−4Ｃ 215/48 7019−4Ｃ 235/14 7019−4Ｃ 277/04 9283−4Ｃ 295/08 Ｚ 9283−4Ｃ 401/12 ２１５ 7602−4Ｃ ２３３ 7602−4Ｃ Ｃ０７Ｆ 9/53 9450−4Ｈ (72)発明者 パイマン，アヌーシルヴアーン ドイツ連邦共和国デー―65779 ケルクハ イム／タウヌス．ツアイルスハイマーシユ トラーセ46 (72)発明者 クノレ，ヨーヒエン ドイツ連邦共和国デー―65830 クリフテ ル．ヘーヒス ターシユトラーセ21 (72)発明者 ヴインクラー，イルヴイン ドイツ連邦共和国デー―65835 リーダー バハ．インデン アイヒエン40 (72)発明者 ベルシヤイト，ハンス−ゲルト ドイツ連邦共和国デー―61476 クロンベ ルク．オーバー ヘーヒシユテーターシユ トラーセ10

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記式Ｉ： W-〔R⁵〕_a Ｉ 〔式中、複数存在し同様に定義される基は相互に独立しており、式中Ｗは酵素 阻害剤のモノ、ビスまたはトリス-デヒドロキシル化された基であり、ａは１、 ２または３であり、そしてR⁵は下記式III、IVまたはＶ： の基であり、 R⁵は好ましくは式IIIまたはIVの基であり、そしてR⁵は特に好ましくは式III の基であり、 ＸはＯ、Ｓ、NR²⁰またはN⁺（R²⁰）₂、好ましくはＳまたはNR²⁰であり、 ここで、 R²⁰はＨ、（C₁〜C₆）-アルキル、（C₃〜C₇）-シクロアルキル、-CH₂-（CH₂ ）_n-NR²¹R²⁴、-CH₂-C（O）-R²⁸、CH₂CONH（C₁〜C₆）-アルキルただしOH基５個ま でで置換されていることができるもの、COO（C₁〜C₆）-アルキルまたは-CH₂-P（ O）（（C₁〜C₄）-アルキル）₂であり、 好ましくはＨ、（C₁〜C₄）-アルキル、-CH₂-C（O）-R²⁸または-CH₂-P（O）M e₂であり、特に好ましくはＨまたは（C₁〜C₄）-アルキルであり、 R¹¹、R¹²、R¹⁵およびR¹⁶は相互に独立してＨまたは（C₁〜C₄）-アルキルで あり、 好ましくはＨまたはメチルであり、 R²¹はＨ、（C₁〜C₆）-アルキル、（C₃〜C₇）-シクロアルキルまたは（C₁〜C₄ ）-アルキルオキシカルボニルであり、 好ましくはＨまたは（C₁〜C₄）-アルキルであり、 R²⁴はＨ、（C₁〜C₁₈）-アルキル、（C₃〜C₁₄）-シクロアルキル、（C₂〜C₁₈ ）-アルケニル、（C₂〜C₁₈）-アルキニルまたは（C₆〜C₁₄）-アリールただし各 々は（C₆〜C₁₄）-アリール、（C₆〜C₁₄）-アリールオキシ、（C₃〜C₁₄）-シクロ アルキル、ヒドロキシル、（C₁〜C₄）-アルコキシ、-C（O）-R²⁸、P（O）（（C₁ 〜C₄）-アルキル）₂、NH₂またはハロゲンでモノ、ジまたはトリ置換されている ことができ、直接または場合によりCOを介してNR²¹に連結しているか、または、 カルボニル基を介して連結したα-アミノ酸であり、あるいは、R²⁴は（（C₁〜C₄ ）-アルキル）-N（（C₁〜C₄）-アルキル）-（C₁〜C₄）-アルキル-NH-（（C₁〜C₄ ）-アルキル）であるか、またはR²⁴はR²¹と共に複素環式基を形成し、そして、 R²⁴は好ましくはＨ、（C₁〜C₄）-アルキルただし場合によりフェニル、NH₂ または（C₃〜C₇）-シクロアルキルで置換されていることができ、直接または場 合によりCOを介してNR²¹に連結しているもの、カルボニル基を介して連結した天 然のα-アミノ酸、-CH₂C（O）R²⁸、-CH₂-P（O）Me₂または-（CH₂）₃N（Me）（CH₂ ）₂NHMeであり、そしてR²⁴は特に好ましくはＨまたは（C₁〜C₄）-アルキルであ り、 R²⁵はアミノ酸の側鎖であり、 好ましくはAsp、Glu、Lys、ArgまたはOrnの側鎖であり、 R²⁷およびR²⁸は相互に独立して、OH、Ｏ-（C₁〜C₆）-アルキル、Ｏ-（C₃〜C₆ ）-シクロアルキル、NH₂、NH-（C₁〜C₆）-アルキルただしOH基５個までで置換 されていることができるもの、-NH-（C₃〜C₇）-シクロアルキルまたは-Ｎ-ビス （C₁〜C₄）-アルキルであり、R²⁷およびR²⁸は好ましくは相互に独立してOH、NH₂ 、O（C₁〜C₄）-アルキル、-NH-（C₁〜C₄）-アルキルまたは-Ｎ-ビス（C₁〜C₄）- アルキルであり、そしてR²⁷およびR²⁸は特に好ましくは相互に独立してOH、NH₂ またはO（C₁〜C₄）-アルキルであり、 ここで、 ｌは２または３であることができ、好ましくは２であり、 ｓは１、２、３、４または５であることができ、好ましくは１、４または５ であり、特に好ましくは１であり、 ｍは０、１、２、３または４であることができ、好ましくは２または３であ り、 ｎは１、２または３であることができ、好ましくは１または２ であり、 ｏは０、１、２または３であることができ、好ましくは０、１または２であ り、特に好ましくは０であり、 ｑは０、１、２または３であることができ、好ましくは１または２であり、 特に好ましくは１であり、 そして、 ｒは１、２または３であることができ、好ましくは１または２である〕の化 合物。 ２．Ｗがプロテアーゼ阻害剤のモノ、ビスまたはトリス-デヒドロキシル化され た基であるような請求項１記載の化合物。 ３．Ｗが以下に示す式の１つの化合物のモノ、ビスまたはトリス-デヒドロキシ ル化された基であるような請求項１または２記載の化合物。 ４．下記式Ｉ′： 〔式中Ａは基D-Gであり、ここで Ｇはアミノ酸、好ましくは天然のアミノ酸、特に好ましくは、Val、Nva、Il e、Ala、Tbg、Chg、Cpg、Glu、AsnおよびGlnよりな る群から選択されるものであり、 Ｄは下記式II： の基であり、 ここで、 R¹はハロゲン、メトキシまたは（C₁〜C₄）-アルキルにより場合により置換 されているフェニルスルホニル；ハロゲン、メトキシまたは（C₁〜C₄）-アルキ ルにより場合により置換されているベンジルスルホニル；ヒドロキシル、アミノ およびカルボキシルよりなる群から選択される相互に独立した基３個までにより 場合により置換されている（C₁〜C₁₂）-アルキルスルホニル；Het-スルホニル； およびHet-（C₁〜C₆）-アルキルスルホニル；よりなる群から選択され；ここでH etはピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、キノリルまたはイソキノ リルであり、これらは、場合により、（C₁〜C₄）-アルキル、ヒドロキシルおよ びアミノよりなる群から選択される相互に独立した置換基２個までにより置換さ れていることができ； R¹は好ましくはフェニルスルホニルまたはベンジルスルホニルであり、各々 の場合、場合により、塩素、メトキシまたはメチルにより置換されているか；ま たは、場合によりヒドロキシルにより置換されている（C₁〜C₁₂）-アルキルスル ホニルであり； R¹は特に好ましくは（C₁〜C₆）-アルキルスルホニルであり； R²は水素、カルボキシル、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ-プロピル、 ｎ-ブチル、イソブチル、ｓ-ブチル、ペンチル、 ヘキシル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シ クロヘプチルメチル、４-メチルシクロヘキシルメチル、１-デカヒドロナフチル メチル、２-デカヒドロナフチルメチル、フェニル、ベンジル、２-フェニルエチ ル、１-ナフチルメチル、２-ナフチルメチル、２-メチルベンジル、３-メチルベ ンジル、４-メチルベンジル、2,4,6-トリメチルベンジル、４-ｔ-ブチルベンジ ル、４-ｔ-ブトキシベンジル、４-ヒドロキシベンジル、４-メトキシベンジル、 2,4-ジメトキシベンジル、3,4-ジヒドロキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル 、（ベンゾジオキソラン-４-イル）メチル、４-クロロベンジル、ヒドロキシメ チル、１-ヒドロキシエチル、２-ピリジルメチル、３-ピリジルメチル、４-ピリ ジルメチル、２-（４-ピリジル）エチル、２-チエニルメチル、３-チエニルメチ ル、２-（２-チエニル）エチル、２-（３-チエニル）エチル、インドール-２-イ ルメチル、インドール-３-イルメチル、（１-メチルイミダゾール-４-イル）メ チル、イミダゾール-４-イルメチル、イミダゾール-１-イルメチル、２-チアゾ リルメチル、３-ピラゾリルメチル、４-ピリミジルメチル、２-ベンゾ〔ｂ〕チ エニルメチル、３-ベンゾ〔ｂ〕チエニルメチル、２-フリルメチル、２-（メチ ルチオ）エチル、２-（メチルスルフィニル）エチルおよび２-（メチルスルホニ ル）エチルよりなる群から選択され； R²は好ましくは水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ-プロピル、ｎ-ブ チル、イソブチル、ｓ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、シクロペンチルメ チル、シクロヘキシルメチル、 シクロヘプチルメチル、４-メチルシクロヘキシルメチル、ベンジル、２-フェニ ルエチル、１-ナフチルメチル、２-ナフチルメチル、２-メチルベンジル、３-メ チルベンジル、４-メチルベンジル、2,4,6-トリメチルベンジル、４-ｔ-ブチル ベンジル、４-ヒドロキシベンジル、４-メトキシベンジル、2,4-ジメトキシベン ジル、3,4-ジメトキシベンジル、3,4-メチレンジオキシベンジル、４-クロロベ ンジルおよび２-（４-ピリジル）エチルであり； R²は特に好ましくは水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ-プロピル、 ｎ-ブチル、イソブチル、ｓ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、シクロヘキシ ルメチル、ベンジル、２-フェニルエチル、４-メチルベンジルまたは４-メトキ シベンジルであり； R⁹はR²で定義した基およびｔ-ブチルスルホニルメチルから選択され； R⁹は好ましくは水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ-プロピル、ｎ-ブ チル、イソブチル、ｓ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、シクロペンチルメ チル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、４-メチルシクロヘキシ ルメチル、１-デカヒドロナフチルメチル、２-デカヒドロナフチルメチル、ベン ジル、２-フェニルエチル、１-ナフチルメチル、２-ナフチルメチル、２-メチル ベンジル、３-メチルベンジル、４-メチルベンジル、2,4,6-トリメチルベンジル 、４-メトキシベンジル、４-クロロベンジル、４-ピリジルメチル、２-チエニル メチル、３-チエニルメチルまたはｔ-ブチルスルホニルメチルで あり； R⁹は特に好ましくは水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ-プロピル、 ｎ-ブチル、イソブチル、ｓ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、シクロペンチ ルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、２-フェニルエチル、１-ナフチル メチル、２-ナフチルメチル、４-メチルベンジル、2,4,6-トリメチルベンジル、 ４-メトキシベンジルまたは４-クロロベンジルであり； そして、 R⁵は上記の通り定義され、そしてR^5*はR⁵とは独立してR⁵について上記した ような意味を有することができるか、または水素またはヒドロキシルであること ができる〕を有する請求項１〜３の１つ以上に記載の化合物。 ５．式W-（OH）_b〔式中Ｗは上記した通り定義され、ｂは１、２また３であるこ とができるが、ａ以上の値である〕の活性化合物を、 Ａ）式（Ｘ）： の化合物と反応させて下記式（ＸＸ）： 〔OH〕_b-a-W-〔OCO-（CR¹¹,R¹²）_s-V〕_a （ＸＸ） の化合物とすること、 そして、次に、 Ｂ）得られた式（ＸＸ）の化合物を下記式（XI）、（XII）または（ＸIII）： の親核物質と反応させることを包含し、 ここで、Ｗ、ａ、ｂ、Ｘ、R¹¹、R¹²、R¹⁵、R¹⁶、R²¹、R²⁴、R²⁵、R²⁷、ｌ、 ｍ、ｏ、ｑ、ｒおよびｓは上記した通り定義され、Ｖは適当な脱離基であり、好 ましくはBr、ClまたはOTsであり、特に好ましくは、Brであり、そして、AGはエ ステル化に適する脱離基であり、好ましくはBrまたはClであるか、または、カル ボン酸の活性エステル法により得られるような基であるような、 請求項１記載の式Ｉの化合物の調製方法。 ６．医薬として使用するための請求項１〜５の１つ以上に記載の式Ｉの化合物。 ７．ウイルス性疾患の治療のための医薬の調製のための請求項１〜５の１つ以上 に記載の式Ｉの化合物の使用。 ８．請求項１〜５の１つ以上に記載の化合物の活性量を含有する医薬。 ９．後天性免疫不全症候群またはARC（AIDS関連合併症）の治療のた めの請求項１〜５の１つ以上に記載の化合物の使用。