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formée par
Midit société Fiduciaire enregistrée pour : "Dérivés d'acides-aminés, leur préparation et utilisation ainsi que les compositions contenant ces dérivés".
Inventeurs : CORDI Alexis.
GILLET Claude.
ROBA Joseph.
NIEBES Paul.
JANSSENS DE VAREBEKE Philippe.
LAMBELIN Georges.
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La présente invention a pour objet des dérivés d'acides -amines ainsi que les sels de ces dérivés, leurs procédés de préparation de même que des compositions pharmaceutiques contenant au moins un de ces dérivés et leur méthode d'utilisation.
La présente invention comprend les dérivés d'acides w-aminés qui répondent à la formule générale 1
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ainsi que les sels de ces composés formés avec des métaux, des acides ou des bases pharmaceutiquement utilisables.
Dans la formule générale 1 : R représente : - un radical alkyle linéaire ou ramifié C, Cg, C < , Cr,
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C, Q, ,
Cy, Cg, Cg, C- un radical alkyle linéaire ou ramifié C2, C3, C4 sub- stitué par un noyau phényle ou phénoxy éventuellement substitués par un ou deux radicaux alkyles linéaires ou ramifiés C1, C2, C3, C4, par un ou deux radicaux alkoxy linéaires ou ramifiés C1, C2, C3, C4, ou par un ou deux atomes d'halogène tels que le fluor, le chlore ou le brome ;
- un radical acyle linéaire ou ramifié C2, C3, C4, C5,
C6 substitué par un noyau phényle éventuellement sub- stitué par un ou deux radicaux alkyles linéaires ou ramifiés C1, C2, C3, C4, par un ou deux radicaux alkoxy linéaires ou ramifiés C1, C2, C3, C4, ou par un ou deux atomes d'halogène tels que le fluor, le chlore ou le brome ;
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R représente : - de l'hydrogène ; - un radical acyle linéaire ou ramifié C2, C3, C4, C5,
C6, C7, C8, C9, C10, C11 ;
- un radical acyle linéaire ou ramifié C ?, Cg, C., Cr,
C6 substitué par un noyau phényle éventuellement sub- stitué par un ou deux radicaux alkyles linéaires ou ramifiés C1, C2, C3, C4, par un ou deux radicaux alkoxy linéaires ou ramifiés C1, C2, C3, C4 ou par un ou deux atomes d'halogène tels que le fluor, le chlore ou le brome ; R ? représente : - un groupe hydroxyle ; - un groupe alkoxy R30-, dans lequel R3 est un radical alkyle linéaire ou ramifié Cl'C2 ou C3 ; - un groupe amine (-NH2) ; n possède les valeurs 3,4 ou 5 ; Suivant une forme préférée de l'invention, celle-ci a pour objet des composés de formule I, dans laquelle :
R représente : - un radical alkyle linéaire ou ramifié C2, C3, C4, C5,
EMI3.2
Cg, Q, , Cy, Cg, Cg, C- un radical alkyle linéaire ou ramifié C2, C3, C4 sub- stitué par un noyau phényle ou phénoxy éventuellement substitués par un ou deux radicaux alkyles linéaires ou ramifiés C1, C2, C3, C4, par un ou deux radicaux alkoxy linéaires ou ramifiés C1, C2, C3, C4, ou par un ou deux atomes d'halogène tels que le fluor, le chlore ou le brome ; - un radical acyle linéaire ou ramifié C2, C3, C4, C5,
C6 substitué par un noyau phényle éventuellement sub- stitué par un ou deux radicaux alkyles linéaires ou ramifiés C1, C2, C3, C4, par un ou deux radicaux alkoxy linéaires ou ramifiés C,, Cp, C , C , ou par un ou deux atomes d'halogène tels que le fluor, le chlore ou le brome ;
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RI représente : - de l'hydrogène ; - un radical acyle linéaire ou ramifié Cp, C3, C4, C5,
C6, C7, C8, C9, C10, C11 ; - un radical acyle linéaire ou ramifié C C3, C., Cr,
C6 substitué par un noyau phényle éventuellement sub- stitué par un ou deux radicaux alkyles linéaires ou ramifiés C1, C2, C3, C4, par un ou deux radicaux alkoxy linéaires ou ramifiés C1, C2, C3, C4 ou par un ou deux atomes d'halogène tels que le fluor, le chlore ou le brome ;
R2 représente : - un groupe hydroxyle ; - un groupe alkoxy R30-, dans lequel R3 est un radical alkyle linéaire ou ramifié C1, C2 ou C3 ; - un groupe amine (-NH2) ; n possède les valeurs 3,4 ou 5 ; - lorsque R représente un radical dodécyle et R, de l'hydrogène, R2 ne représente pas un radical hydroxyle, - lorsque n a la valeur 4 et lorsque R ? représente un groupe hydroxyle et R. de l'hydrogène, R ne représente pas un radical n. butyle ou n. octyle, - lorsque n a la valeur 4 et lorsque R2 représente un groupe éthoxy et Ri de 1'hydrogène, R ne représente pas un radical éthyle ou n. butyle, - lorsque R représente un radical n.
butyle, Ri de l'hydro- gène et R2 un radical méthoxy ou hydroxyle, n ne possède pas la valeur 3, - lorsque R représente un radical i. propyle, Ry de l'hy- drogène et R2 un radical hydroxyle, n ne possède pas la valeur 5.
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Suivant une autre forme préférée de l'invention, celle-ci a pour objet des composés de formule 1 dans laquelle : R représente : - un radical alkyle linéaire ou ramifié C-Co' - un radical alkyle linéaire ou ramifié C2-C4 substitué par un noyau phényle ou phénoxy éventuellement substitués par un radical méthyle ou méthoxy ou par un atome de chlore ; R. représente : - de l'hydrogène un radical acyle linéaire ou ramifié C2-C11 - un radical acyle linéaire ou ramifié Cp-Cc substitué par un noyau phényle éventuellement substitué par un radical méthyle ou méthoxy ou par un atome de chlore ;
R2 représente : - un groupe hydroxyle - un groupe alkoxy R30, dans lequel R3 est un radical alkyle linéaire ou ramifié Cl-C3 - un groupe amine ; n possède les valeurs 3,4 et 5 - lorsque n a la valeur 4 et lorsque R2 représente un groupe hydroxyle et Ri de l'hydrogène, R ne représente pas un radical n-butyle ou n-octyle ; - lorsque n a la valeur 4 et lorsque R2 représente un groupe éthoxy et R. de l'hydrogène, R ne représente pas un radical éthyle ou n. butyle ; - lorsque R représente un radical n. butyle, R, de l'hy- drogène et R2 un radical méthoxy ou hydroxyle, n ne possède pas la valeur 3 ; - lorsque R représente un radical i. propyle, R, de l'hydro- gène et R2 un radical hydroxyle, n ne possède pas la valeur 5.
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Selon une autre forme préférée de l'invention, celle-ci a pour objet des dérivés de formule 1 dans laquelle : R représente : - un radical acyle linéaire ou ramifié C2-C6 substitué par un noyau phényle éventuellement substitué par un radical méthyle ou méthoxy ou un atome de chlore ; Ri représente de l'hydrogène ;
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Rp : représente- un groupe hydroxyle ; - un groupe alkoxy R30, dans lequel R3-est un radical alkyle linéaire ou ramifié Ci-c3 ; - un groupe amine ; n possède les valeurs 3,4 et 5.
Une classe préférée de produits de formule I est celle dans laquelle : R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié C2-C10 ;
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R, de l'hydrogène ; représenteR2 représente : - un groupe hydroxyle ; - un groupe alkoxy R30, dans lequel R3 est un radical alkyle linéaire ou ramifié Ci-c3 ; - un groupe amine ; n possède les valeurs 3,4 et 5 ; - lorsque n a la valeur 4 et lorsque R2 représente un groupe hydroxyle et Ri de l'hydrogène, R ne représente pas un radical n. butyle ou n. octyle ; - lorsque n a la valeur 4 et lorsque R2 représente un groupe éthoxy et R. de l'hydrogène, R ne représente pas un radical éthyle ou n. butyle ;
- lorsque R représente un radical n. butyle, R, de l'hy- drogène et R2 un radical méthoxy ou hydroxyle, n ne possède pas la valeur 3 ; - lorsque R représente un radical i. propyle, R.. de l'hydro- gène et R2 un radical hydroxyle, n ne possède pas la valeur 5.
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Une autre classe préférée de produits de formule I est celle dans laquelle : R représente : - un groupe alkyle linéaire ou ramifié Cp-C, ; - un groupe acyle linéaire ou ramifié C2-C6 substitué par un noyau phényle ; R, représente de l'hydrogène ; Rp représente : - un groupe hydroxyle ; - un groupe alkoxy R30, dans lequel R3 est un radical alkyle linéaire ou ramifié Cl-C3 ; n possède la valeur 3 ; lorsque R représente un radical n. butyle, R2 ne représente pas un radical méthoxy ou hydroxyle.
Une dernière classe préférée de produits de formule 1 est celle dans laquelle : R représente : - un radical alkyle linéaire ou ramifié C2-C10 ; - un radical acyle linéaire ou ramifié C2-C6 substitué par un noyau phényle ;
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Ri représente de l'hydrogène ; R2 représente un groupe amine (-NH2) ; et n a la valeur 3.
Des exemples de composés suivant l'invention sont : 4-n. pentylaminobutanamide
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5-n. pentylaminopentanamide 6-n. pentylaminohexanamide l'acide 4-n. pentylaminobutanoique 5-(p.tolylacétylamino) pentanamide 6-n. décylaminohexanamide
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6-[ 4-[ énylacétyl)
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Si les dérivés de formule I se présentent sous forme de sels d'addition avec des acides, on peut les transformer, selon des procédés usuels, en bases libres ou en sels d'addition avec d'autres acides.
Les sels les plus couramment utilisés sont des sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiquement utilisables, formés avec des acides inorganiques appropriés, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique ou avec des acides organiques appropriés, comme des acides aliphatiques, cycloaliphatiques, aromatiques araliphatiques ou hétérocycliques, carboxyliques ou sulfoniques, par exemple les acides formique, acétique, propionique, succinique, glycolique, gluconique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, glucuronique, maléique, fumarique, pyruvique, aspartique, glutamique, benzoïque, anthranilique, hydroxybenzoïque, salicylique, phénylacétique, mandélique, embonique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, pantothénique, toluè- nesulfonique, sulfanilique, cyclohexylaminosulfonique,
stéarique, alginique, -hydroxybutyrique, oxalique, malonique, galactarique, galacturonique.
Au cas où R2 représente un groupe hydroxyle, les dérivés de l'invention peuvent exister sous forme, soit de zwitterion, soit de sels de métaux ou des sels d'addition avec des bases, non toxiques et pharmaceutiquement utili- sables.
Si des dérivés de l'invention dans lesquels R2 représente un groupe hydroxyle sont obtenus sous forme de sel, on peut les transformer en acide ou en d'autres sels selon des procédés classiques.
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Ces sels peuvent être dérivés de métaux tels que, par exemple le sodium, le potassium, le lithium, le calcium, le magnésium, l'aluminium, le fer, ou être des sels d'addition avec des bases telles que, par exemple, l'ammoniac ou des amines comme l'ethylamine, l'isopropyl- amine, 1'éthanol amine, la diéthylamine, la diéthanolamine la triéthylamine, ou des acides aminés basiques, naturels ou non, tels que la lysine, l'arginine, l'ornithine.
Les composés de formule 1 peuvent posséder un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques et sont donc susceptibles d'exister sous forme d'isomères optiques, de racémiques ou de diastéréoisomères ; toutes ces formes font partie de la présente invention.
Les dérivés de l'invention peuvent donc être utilisés soit sous forme de mélanges contenant plusieurs diastéréoisomères quelles qu'en soient les proportions relatives soit sous forme de couples d'énantiomères en proportions égales (mélange racémique) ou non, soit encore sous forme de composés optiquement purs.
Les produits de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement d'affections neurologiques, psychiques ou cardiovasculaires comme, par exemple, l'épilepsie, la dépression, les dyskinésies comme la maladie de Parkinson, les spasticités musculaires d'origine nerveuse, l'hypertension, l'hypotension, les troubles du sommeil, de la mémoire, ainsi que comme agents anthelmintiques et analgésiques.
La présente invention couvre également des compositions pharmaceutiques contenant, comme ingrédient actif, au moins un composé de la formule générale 1 ou un sel, avec un additif et/ou un excipient utilisé en pharmacie galénique.
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Ces compositions sont préparées de façon à pouvoir être administrées par voie orale, rectale ou parentérale.
Elles peuvent être des solides, des liquides ou des gels et être présentées, en fonction de la voie d'administration, sous forme de poudres, comprimés, dragées, comprimés enrobés, capsules, granulés, sirops, suspensions, émulsions, solutions, suppositoires ou de gels. Ces compositions peuvent également comprendre un autre agent thérapeutique ayant une activité similaire ou différente des produits de l'invention.
Les composés de l'invention sont préparés selon des procédés qui font partie de la présente invention et définis ci-dessous. Dans les cas où les procédés donnent lieu à la production de nouveaux composés intermédiaires, ces nouveaux composés, de même que les procédés qui servent à leur préparation font également partie de la présente invention.
Procédé A.
D'après cette manière de procéder, le produit II est convertie en dérivé de formule 1 :
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R, R,, Rp et n sont tels que définis précédemment et Z représente un groupe qui, par l'action d'un réactif approprié, peut être transformé en une fonction amide, acide carboxylique ou ester.
Des exemples de ces fonctions sont, parmi d'autres, la fonction amide, la fonction acide carboxylique, la fonction nitrile, la fonction ester (-COOR', dans laquelle R'représente soit Rg, spécifié précédemment, soit un radical alkyle ou phényle substitué de telle manière qu'il active l'ester vis-à-vis de l'attaque d'un nucléophile), la fonction
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NH. amidine (-C), fonction halogénure d'acide NH/ (-C., X représente un halogène comme le chlore, le v
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brome l'iode), la fonction anhydride, la fonction imidate
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0R) (-C 3 ou groupe N-carbonylimidazole.
NH
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Z peut également représenter un groupe précurseur d'acide carboxylique comme par exemple, le groupement trihalométhyle (-CX, dans lequel X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode), un groupe oxazoline, un groupe hydroxyméthylène (-CH20H), un groupe formyle (-CHO) qui peut être présent ou non sous une forme protégée telle que, par exemple, un dithioacétal, cyclique ou non, un groupe a, ss-d-ihydroxyalkyle ou aJkényle (-CHOH-CHOH-R4 ou -CH=CH-R4 dans lesquels R4 représente un radical alkyle linéaire C1-C20), un groupe acétyle (-CO-CH3), un groupe 1-hydroxyéthyle (-CHOH-CHo), un groupe acétonyle (-CH ?-CO-CH ), un groupe 2-hydroxypropyle-l (-CH2-CHOH-CH3) ou un atome d'halogène, tel que le chlore,
le brome ou l'iode.
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Le groupe-CH-Z peut également représenter le groupe
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8 - 'R 2
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différents entre eux et représentent une fonction choisie parmi la série suivante : nitrile, carboxylique, carbamoyle ou alkoxycarbonyle (-COOR3, R3 ayant les valeurs données précédemment).
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Le passage du produit II au produit I, c'est-à-dire la conversion du groupe Z ou-CH ?-Z en un groupe (-COR2) peut se réaliser par des réactions classiques très bien documentées en chimie, comme par exemple :
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a)-conversion acide carboxylique en amide.
Plusieurs formation chimique.
- Par exemple, l'acide carboxylique peut être mis en présence d'ammoniaque, la pyrolyse du sel ainsi formé conduit à l'amide de même que l'action d'un agent de déshydratation tel que le P205.
- Une autre façon de procéder consiste à transformer l'acide carboxylique en halogénure d'acide puis en amide par action d'ammoniac.
- Encore une autre façon de procéder consiste à mettre en réaction un acide carboxylique et l'ammoniac en présence d'un réactif de couplage tel qu'utilisé en synthèse peptidique comme, par exemple, la dicyclo- hexylcarbodiimide, la N-éthyl-N'-3-diméthylamino- propylcarbodiimide, des phosphines, des phosphites, le tétrachlorure de silicium ou de titane. b)-Conversion d'un nitrile en amide ou en acide. Les nitriles peuvent être hydrolysés en amide ou en aci- de, soit en milieu acide, soit en milieu basique.
Si l'hydrolyse se fait dans des conditions acides, on peut utiliser l'acide sulfurique concentré, l'a- cide chlorhydrique concentré aqueux, l'acide brom- hydrique aqueux, l'acide nitrique, l'acide formique en absence de solvant, l'acide acétique en présence de trifluorure de bore.
- Une autre façon de convertir un nitrile en amide, en milieu acide, consiste à traiter ledit nitrile
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par de l'acide chlorhydrique dans un alcool comme l'éthanol. Il se forme ainsi un iminoéther inter- médiaire qui se transforme thermiquement en amide.
- Si l'hydrolyse s'effectue sous conditions basiques, on utilisera, par exemple, de l'hydroxyde de potas- sium dans le t. butanol ou une solution aqueuse d'un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux. La présence d'eau oxygénée facilite l'hydrolyse.
La nature du groupe formé, une amide ou un groupe carbo- xylique, dépend essentiellement des conditions réac- tonnelles utilisées. c) Transformation d'un nitrile en ester.
Cette conversion se fait en opposant le nitrile à un alcool en milieu acide. Comme solvant, l'alcool ou tout autre solvant inerte peut être utilisé.
Il se forme ainsi un iminoéther intermédiaire qui est converti en ester par hydrolyse. d) Conversion d'un ester en amide.
L'aminolyse d'un ester se fait classiquement en oppo- sant l'ammoniac à l'ester, soit dans l'eau, soit dans un solvant organique inerte. e) Conversion d'une amidine en amide.
Cette réaction se fait principalement par hydrolyse acide en milieu aqueux ou alcoolique. L'acide peut être inorganique comme l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique ou organique comme l'acide acé- tique. f) Conversion d'un halogénure d'acide, d'un anhydride ou d'un groupe N-carbonylimidazolyle en un groupe acide carboxylique ou alkoxycarbonyl (-COOR3).
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Cette transformation se déroule aisément en opposant le produit II à de l'eau pour former le groupe carbo- xylique (réaction d'hydrolyse) ou à un alcool R30H,
R3 étant un radical alkyle linéaire ou ramifié CI-C3' pour former le groupe aikoxycarbonyle-COORg (réaction d'alcoolyse).
Ces réactions se font en présence d'un excès d'eau ou d'alcool ou avec une quantité stoechiométrique de ces réactifs en présence d'un solvant inerte. L'alcoolyse est faite avantageusement en présence d'un catalyseur tel qu'un acide ou une base organique ou inorganique. g) Lorsque le groupe Z de la formule II représente un précurseur d'acide carboxylique tel qu'un groupement trihalométhyle ou un oxazoline, la transformation en acide carboxylique est conduite soit dans l'eau, soit dans un solvant organique inerte en présence d'acide.
Comme acide, on utilise généralement un acide minéral comme les hydracides halogénés, l'acide sulfurique, concentré ou dilué, l'acide nitrique, concentré ou dilué, l'acide phosphorique ou un acide organique comme l'acide acétique.
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h) La conversion du groupe groupe
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,/Bl - o, les valeurs 2 -CH2-Z, représentant ledonnées précédemment, en un groupe carboxyméthyle est faite par hydrolyse en milieu basique ou acide dans des conditions identiques à celles décrites précédemment pour l'hydrolyse d'un nitrile, suivie d'une période de chauffage en milieu acide afin de décarboxyler l'a-diacide intermédiaire obtenu.
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i) La conversion d'autres groupes précurseurs du groupe acide carboxylique en un groupe carboxylique par oxydation.
Cette conversion concerne spécialement les intermé- diaires II dans lesquels Z représente un groupe tel que
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- OH -CHOH-CH - -CO-CH,-CH=CH-R dans lesquels
CHR4 possède les valeurs définies précédemment. Elle est réalisée classiquement par le biais d'un nombre important d'agents d'oxydation et suivant une grande diversité de procédés bien connus.
L'oxydation se déroule via plusieurs produits inter- médiaires qui peuvent être isolés dans certains cas et selon la nature de l'agent d'oxydation, elle se fait dans de l'eau ou dans un solvant organique inerte.
Il va de soi que le choix de l'agent d'oxydation et des conditions réactionnelles se fera en fonction de la nature du groupe Z et de façon à maintenir in- tacte les autres groupes présents dans la molécule II. j) La transformation d'un acide en ester et vice versa.
L'estérification d'un acide est une réaction très générale qui peut se produire de multiples façons.
- Classiquement, l'acide et l'alcool sont mis en réaction en présence d'un catalyseur acide. Cette réaction se fait avantageusement dans des conditions anhydres et l'un des réactifs est engagé en large excès. Le solvant peut être soit un des réactifs, soit un solvant organique inerte.
- Une autre façon de procéder consiste à distiller l'eau dès sa formation en utilisant un appareil approprié. Les conditions de réaction sont iden- tiques à celles décrites ci-dessus à l'exception
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du fait qu'un des réactifs ne doit pas être engagé en large excès.
L'hydrolyse de l'ester se fait dans des conditions de catalyse acide ou basique mais, dans ce cas, l'un des réactifs, en l'occurence l'eau, est engagé en très large excès. k) La conversion du groupe Z représentant un groupe alkoxycarbonyl (-COOR'), un groupe carboxylique, son sel ou son anion en un groupe alkoxycarbonyl (-COORg).
Selon la nature de Z, cette conversion peut être faite par estérification, comme décrit dans le paragraphe précédent, par transestérification, en chauffant le dérivé II contenant le groupe-COOR' en présence d'un excès d'alcool R30H et d'un cata- lyseur acide ou basique, avantageusement en éliminant en continu par distillation l'alcool R'OH formé, ou par alkylation au moyen du réactif Erg, dans lequel
W représente un groupe aisément substituable comme un halogène tel que chlore, brome ou iode, un groupe
O-mésyle, O-tosyle, un groupe sulfate (-O-SO2-OR3), un groupe acyloxy (R5-CO-0) ou un groupe hydroxyle.
R3 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié CI-C3 et R5 représente un groupe R3 ou phényle.
L'alkylation du groupe carboxylique, de son sel ou de son anion se fait normalement dans un solvant organique inerte en présence d'une base faible in- organique ou de préférence d'une base organique telle que la pyridine ou la triéthylamine.
1) La conversion de Z, représentant un atome d'halogène en un groupe acide carboxylique.
Cette conversion est faite classiquement en trans-
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formant le produit halogéné en un dérivé organométallique, dont le traitement au dioxyde de carbone, suivie d l'hydrolyse de l'intermédiaire formé, fournit le groupe carboxylique. Le métal utilisé peut être le lithium le magnésium, le zinc ou le manganèse.
Afin d'éviter des réactions secondaires lors de cette conversion, le groupe fonctionnel RRiN-présent dans la molécule II, sera protégé de façon adéquate.
Pour une meilleure compréhension du procédé, les principales voies d'accès au dérivé II sont décrites ci-apr 1. Le dérivé II peut être obtenu aux dépens des produit III ou IV par alkylation ou acylation suivant les schémas ci-dessous.
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dans lesquels R, R,, Z, W et n possèdent les valeurs définies précédemment, mais dans le réactif R1W, le groupe RI ne représente pas de l'hydrogène.
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RW et RiW peuvent également représenter un cétène de
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R formule 6, de façon à ce que le groupe D 7 R 7 CH-CO-, obtenu après l'acylation des dérivés III ou "7"
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IV, correspond selon le cas à un groupe R ou Ri.
Cette réaction d'alkylation ou d'acylation peut être effectuée dans un solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure chlore, un alcool ou un hydrocarbure aliphatique ou aromatique, choisi en fonction de la nature du réactif.
La réaction se déroule à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du solvant.
Avantageusement, la réaction peut être effectuée en présence de base organique telle que la triéthylamine, la pyridine ou la N-diméthylaniline ou de base minérale telle que les hydroxydes, les carbonates et les bicarbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux ou de chaux finement pulvérisée.
Une variante de ce procédé est illustrée ci-dessous :
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R, R,, M, Z et n possèdent les valeurs définies précédemment.
La réaction ci-dessus est similaire à la réaction d'alkylation des dérivés III ou IV décrite précédemment, et il va de soi que les conditions operatoires pour ces trois réactions sont tout-à-fait comparables.
Selon une autre variante du procédé, le dérivé II peut être synthétisé par acylation d'une amine primaire par un acide carboxylique faisant usage du phosgène comme agent de couplage. Le phosgène peut être introduit
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dans une solution de l'amine et de l'acide carboxylique ou il peut être opposé à un des deux réactifs et l'intermédiaire formé ainsi est ensuite opposé au deuxième réactif.
Cette variante dans laquelle le phosgène est mis en réaction avec l'amine IV, suivie de la transformation de l'isocyanate intermédiaire, est illustrée par le schéma suivant :
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dans lequel Ri représente de l'hydrogène, Z et n possè- dent les valeurs spécifiées précédemment et le groupe Rn-CO correspond au groupe R tel que défini précédemment.
Selon une autre variante, le dérivé II dans lequel R représente un groupe alkyle ou alkyle substitué tel que défini précédemment, peut être obtenu par acylation des dérivés III ou IV, comme décrit ci-avant, suivie d'une réduction de l'amide obtenue comme intermédiaire. De nombreuses méthodes sont décrites pour effectuer une tell réduction, mais il est évident que dans le choix des conditions réactionnelles, il faut veiller à préserver la fonctionalité du groupe Z.
2. Une autre voie d'accès au dérivé II est caractérisée par la formation d'un sel d'minium intermédiaire VIII au départ d'une amine et d'un composé carbonylé VII.
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La réduction du sel d'iminium conduit au dérivé II.
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R O..
RN-1 Il Re C I.-I H NH + H-C- (CH.),,-Z----- N=C R/RI v 11 v i i i VII réduction N- (CH2) R1 II
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La condensation entre l'amine et le dérivé carbonylé VII se fait classiquement dans un solvant organique inerte, de préférence non miscible à l'eau. Avantageusement, la réaction est catalysée par un acide minéral ou organique.
La réduction se fait dans un solvant approprié de façon classique au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, au moyen d'un hydrure de métal alcalin, par 1'hydrure d'aluminium et de lithium ou au moyen d'un autre agent de réduction, mais il va de soi que la méthode de réduction du sel d'minium sera choisie de façon à garder intacte la fonctionnalité du groupe Z. En choisissant différemment les réactifs, on peut réaliser une variante de ce procédé qui permet d'arriver au produit II en passant pas des intermédiaires porteurs des mêmes fonctions chimiques que ci-dessus.
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R C=0. c-N- "10 10 R { R/0 n 10 R10 C) x IX IV Réduction R 9, c H fl Pug ,/, Rl0 > - (CH2) 1 II
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P.,, et n possèdent les significations données précédemment tandis que les groupes Rg et RIO possèdent des
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R valeurs telles que le groupe CH est équivalent à R. o 10
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La condensation du dérivé carbonylé avec l'amine IV et la réduction du sel d'minium X se font dans les conditions décrites ci-dessus.
Il est à remarquer que lorsque R. représente de l'hydrogène, les condensations décrites ci-dessus conduisent à une imine de formule :
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/H R-N=C ou C=N- )-Z ) xi
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dans lesquelles R, R9'RIO'Z n ont les valeurs définies précédemment. Les conditions de synthèse
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et de réduction des imines XI et XII sont complètement comparables à celles de la synthèse et de la réduction des sels d'minium VIII et X.
3. Une autre voie d'accès aux dérivés de formule II consiste en la transformation d'un produit de formule XI par le biais du réactif XIV, suivant le schéma ci-après
EMI22.1
R, Ri, W et n ont les significations données précédem- ment, M représente de l'hydrogène ou un métal tel que le lithium, le sodium, le potassium ou le magnésium et Z a les valeurs données précédemment compatibles avec la réaction envisagée telles que : un groupe nitrile, un groupe trihalométhyle ou un groupe dithioacétal cyclique ou non.
La transformation du produit XIII peut se réaliser suivant différentes méthodes classiques, choisies en fonction de la nature de W et de Z. Certaines de ces méthode sont résumées ci-après, à titre d'exemple : a) lorsque Z représente un groupe nitrile ou trihalo- méthyle, la réaction peut se faire dans différents solvants tels que par exemple l'eau, un alcool in- férieur, la diméthylformamide ou dans des mélanges de solvants, miscibles ou non.
Dans plusieurs cas, il est avantageux de travailler en présence d'une base organique ou d'un catalyseur de transfert de phase.
<Desc/Clms Page number 23>
b) lorsque Z représente un groupe dithioacétal cyclique ou non, la réaction se produit dans des conditions anhydres à basse température, dans un solvant inerte tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne.
Le produit II est alors obtenu par déprotection du groupe formyle par des méthodes bien connues telles que l'hydrolyse en milieu acide ou par action des sels mercuriques.
EMI23.1
4. Une autre voie d'accès à des dérivés de formule II
EMI23.2
dans le groupe-CH"'consiste '8
EMI23.3
en l'alkylation d'un dérivé XV au moyen du réactif XVI selon le schéma suivant :
EMI23.4
R, R., B.,, B ?, M et n ont les valeurs données précédemment, exception faite pour W qui, dans ce cas-ci, ne représente pas un groupe hydroxyle.
M représente un métal alcalin tel que le sodium, le potassium ou le lithium.
Cette réaction classique se fait généralement sous atmosphère inerte et dans des conditions anhydres en utilisant un solvant tel qu'un alcool ou un hydrocarbure aliphatique ou aromatique.
Procédé B.
Ce procédé consiste en l'ouverture d'une lactame XVIII, sous l'action d'une base ou d'un acide. Ladite lactame
<Desc/Clms Page number 24>
XVIII est classiquement obtenue au départ de la lactone XVII selon le schéma :
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R, R2'M et n ont les valeurs définies précédemment.
La conversion de la lactone en lactame se fait dans un solvant organique inerte, avantageusement à la température de reflux du milieu réactionnel.
L'ouverture de la lactame peut se faire sous l'action d'ammoniac, d'un amidure, d'un alcoolate ou d'un hydroxyde d'un métal alcalin, ou sous l'action d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. Elle se déroule dans l'eau ou dans un solvant organique inerte tel qu'un éther, un alcool, un hydrocarbure aliphatique, aromatique ou un hydrocarbure chloré.
Il est évident que les méthodes décrites pour la synthèse du composé II peuvent s'appliquer également à des
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produits dans lesquels le groupe Z possède déjà la valeur
EMI24.3
o du groupe C comme 2
<Desc/Clms Page number 25>
ainsi directement aux produits de l'invention correspondant à la formule générale I.
Il va de soi que pour tous les procédés de synthèse des composés de formules 1 et II, ainsi que pour ceux cités
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pour la transformation du groupe Z et CH2-Z en un groupe
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- et les conditions réactionnelles R2
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sont choisis de telle façon à maintenir intacts les groupes fonctionnels déjà présents dans la molécule et qui ne sont pas impliqués dans la réaction envisagée.
Ainsi, afin de pouvoir réaliser la synthèse des composés 1 et II, il est parfois nécessaire d'utiliser des groupes protecteurs afin de préserver la fonctionalité des groupes présents dans la molécule de départ. Le choix des conditions expérimentales conditionnera le choix des groupes protecteurs qui, ainsi que les procédés de leur introduction et les méthodes de déprotection, sont bien décrits dans la littérature.
<Desc/Clms Page number 26>
Ci-après sont donnés des exemples détaillées de préparation de quelques dérivés de l'invention.
Ces exemples ont surtout pour but d'illustrer d'avantage les caractéristiques particulières des procédés suivant l'invention.
Exemple 1.
Synthèse de la 4-n. pentylaminobutanamide.
5 9 (0,041 m) de 4-chlorobutanamide sont dissous dans 19 ml (0,165 m) de pentanamine et agités durant 48 heures à température ambiante. Par addition d'éther (400 ml), un précipité se forme qui est filtré et recristallisé 2 fois dans l'isopropanol.
F ( C) : 187.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> élémentaire <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> % <SEP> calculé <SEP> 51.7 <SEP> 10.1 <SEP> 13.4
<tb> % <SEP> trouvé <SEP> 52.0 <SEP> 10.2 <SEP> 13.4
<tb>
Exemple 2.
Synthèse de la 5-n. pentylaminopentanamide. a) On porte à reflux pendant 48 heures, un mélange de 4,5 9 de 5-chloropentanenitrile (0, 040 m), 3, 8 9 (0, 044 m) de pentanamine, 3, 7 g de bicarbonate de sodium dans 60 ml d'éthanol absolu. Le chlorure de sodium formé est filtre et le filtrat est évaporé à sec sous vide pour éliminer la pentanamine en excès. L'huile résiduelle est dissoute dans l'éther et additionnée d'éther/HC1. Il se forme un précipité blanc qui est filtré (chlorhydrate de 5-n. pentyl- aminopentanenitrile).
F ( C) : 207-209.
<Desc/Clms Page number 27>
b) 2, 78 g (0,013 m) de chlorhydrate de 5-n. pentylaminopentanenitrile sont suspendus dans 3,4 ml d'HCl concentré et agités à 50C pendant 6 jours. La solution limpide obtenue est versée sur 20 ml d'isopropanol, le solide qui cristallise est filtré et lavé à l'isopropanol.
F ( C) : 216-217
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> élémentaire <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> % <SEP> calculé <SEP> 53,9 <SEP> 10,4 <SEP> 12,5
<tb> % <SEP> trouvé <SEP> 54,2 <SEP> 10,5 <SEP> 12,6
<tb>
Exemple 3.
Synthèse de la 6-décylaminohexanamide.
4,5 g de 6-chlorohexanamide (0,030 m) sont chauffés au reflux dans 100 ml d'éthanol contenant 5,2 g de décanamine (0,033 m) et 2,52 g de NaHC03 (0,033 m). Après 2 jours et 2 nuits, la solution est refroidie, filtrée et évaporée ; le solide est recristallisé 2 fois dans l'acétate d'éthyle. Le solide obtenu est dissous dans l'éthanol et additionné d'éther/HC1 ; le nouveau solide obtenu est recristallisé 2 fois dans l'isopropanol.
F ( C) : 206.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> élémentaire <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> % <SEP> calculé <SEP> 62.6 <SEP> 11.5 <SEP> 9.1
<tb> % <SEP> trouvé <SEP> 63.0 <SEP> 11.7 <SEP> 9.3
<tb>
Exemple 4.
Synthèse de la 5- (p. tolylacétylamino) pentanamide.
A une solution de 0,7 g (0,017 m) de NaOH et de 2 g de 5-aminopentanamide (0,017 m) dans 10 ml d'eau refroidie
<Desc/Clms Page number 28>
à Û C, on ajoute goutte à goutte simultanément, 2,9 g (0,017 m) de chlorure de p-tolylacétyle et une solution de 0,7 g de NaOH dans 4 ml d'eau. On agite la suspension qui s'est formée pendant une heure à température ambiante. On filtre le solide et on le recristallise 2 fois dans l'isopropanol.
F (OC) : 206.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> élémentaire <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> % <SEP> calculé <SEP> 67.7 <SEP> 8. <SEP> 1 <SEP> 11.3
<tb> % <SEP> trouvé <SEP> 67. <SEP> 8 <SEP> 8. <SEP> 1 <SEP> 11.3
<tb>
Exemple 5.
Synthèse de l'acide 4-pentylaminobutanoïque.
Dans une bouteille de Parr, on introduit 7,75 g de penta-
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nal (0, 090 m), 7, 73 9 d'acide gamma aminobutanoique (0, 075 m), 800 mg de palladium à 10 % sur carbone, 5 g de tamis moléo culaire 3 A et 200 ml d'éthanol absolu. La bouteille est agitée sous atmosphère d'hydrogène pendant 18 heures.
On filtre, la suspension et on évapore le filtrat à sec 20 C sous pression réduite. Le solide est lavé à l'éther, dissous dans le minimum d'éthanol et additionné d'éther.
Les cristaux obtenus sont recristallisés une nouvelle fois de la même manière.
F ( C) : 161-162.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> élémentaire <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> % <SEP> calculé <SEP> 62.4 <SEP> 11.0 <SEP> 8. <SEP> 1
<tb> % <SEP> trouvé <SEP> 62.1 <SEP> 11.1 <SEP> 8. <SEP> 0
<tb>
Exemple 6.
Synthèsedela6- [3-(3,4-diméthoxyphényl)propanoylamino]hexanamide.
EMI28.4
A une solution de 2, 6 g (0, 020 m) de 6-aminohexanamide et de 0, 8 g de Na0H dans 15 ml d'eau, refroidie à O'C, on ajoute simultanément 4, 6 9 (0, 02 m) de chlorure de 3- 4-
<Desc/Clms Page number 29>
(3,diméthoxyphényl) propanoyle et 2,4 g de NaOH dans 20 ml d'eau. On agite la suspension pendant 2 heures à la température de chambre. Ensuite, le solide est filtré et recristallisé dans l'isopropanol.
F ( C) : 137.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> élémentaire <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> % <SEP> calculé <SEP> 63,3 <SEP> 8, <SEP> 1 <SEP> 8, <SEP> 7
<tb> % <SEP> trouvé <SEP> 63,2 <SEP> 8, <SEP> 2 <SEP> 8, <SEP> 6
<tb>
Exemple 7.
Synthèse de la 6-n. pentylaminohexanamide.
On chauffe à reflux pendant 4 jours, un mélange de 5 g' de 6-chlorohexanamide (0,033 m), 4,25 ml de pentanamine (0,037 m) et 2, 8 g de bicarbonate de sodium (0,034 m) dans 100 ml d'éthanol. Ensuite, après refroidissement de la solution, on filtre les sels et on évapore les solvants à sec. Le produit qui solidifie est cristallise deux fois dans l'acétate d'éthyle, dissous dans un minimum de méthanol et additionné d'étherjHC1. Le solide qui se forme est filtre et séché.
F ( C) : 190.5
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> élémentaire <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> % <SEP> calculé <SEP> 55,8 <SEP> 10,6 <SEP> 11, <SEP> 8
<tb> % <SEP> trouvé <SEP> 55,8 <SEP> 10,6 <SEP> 11, <SEP> 8
<tb>
Exemple 8.
Synthèse de la 4-n. hexylaminobutanamide. a) On chauffe à reflux pendant 2 jours, un mélange de
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18, 5 ml de 4-chlorobutanenitrile 2 m), 29, 1 ml d'hexan- amine (0,22 m) et 18, 5 g de bicarbonate de sodium (0,22 m) dans 500 ml d'éthanol. Ensuite, on refroidit la suspension, on filtre les sels et on évapore le filtrat. Le résidu est partagé entre de l'eau et du dichlorométhane. La phase dichlorométhane est lavée à
<Desc/Clms Page number 30>
l'eau, séchée sur K2C03 et évaporée a température de chambre. L'excès d'hexanamine est évaporé sous haut vide et l'huile résiduelle est dissoute dans l'éther anhydre et additionnée d'éther/HCl. Le solide qui apparaît est filtré, dissous dans un minimum de méthanol et additionné d'éther anhydre.
Le produit ainsi obtenu est engagé tel quel dans l'étape suivante. b) 4,2 g de 4-hexylaminobutanenitrile (0,02 m) sont agités 4 jours à 5 C, dans 5 ml d'HCl concentré. Ensuite, on verse cette solution dans 50 ml d'acétone glacée.
Le solide blanc qui se forme est recristallisé dans l'isopropanol.
F ( C) : 194
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> élémentaire <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> % <SEP> calculé <SEP> 53,9 <SEP> 10,4 <SEP> 12,6
<tb> % <SEP> trouvé <SEP> 54,1 <SEP> 10,4 <SEP> 12,6
<tb>
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Exemple 9.
Synthèse de la 4-[ amino]butanamide.
650 mg de chlorhydrate de 4-hexylaminobutanamide (0, 003m) sont dissous dans 9, 4 ml de KOH 1 N à 10 C. A cette solution, on ajoute goutte à goutte 0, 65 ml de chlorure de l'acide 4-chlorophénylacétique. Une huile apparaît immédiatement et se solidifie. Après 2 heures de réaction, on extrait l'huile à l'éther, on lave la phase éthérée à l'eau et à l'acide chlorhydrique 1 N, on la sèche sur K2C03 et on l'évapore. Le solide résiduel est recristallisé dans l'acétate d'éthyle.
F ( C) : 105-106.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> élémentaire <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> % <SEP> calculé <SEP> 63, <SEP> 1 <SEP> 8, <SEP> 0 <SEP> 8, <SEP> 2
<tb> % <SEP> trouvé <SEP> 63,0 <SEP> 7,9 <SEP> 8, <SEP> 1 <SEP>
<tb>
# calculé pour une teneur de 1,03 % H20.
<Desc/Clms Page number 31>
Exemple 10.
Synthèse de la 5-n. dodécylaminopentanamide. a) On chauffe à reflux pendant 2 jours, 7,4 g de dodécanamine (0, 04 m), 4,23 g de 5-chloropentanenitrile (0,036 m) et 3,4 g de bicarbonate de sodium (0,04 m) dans 100 ml d'éthanol. Ensuite, la solution refroidie est filtrée et le filtrat évaporé. L'huile résiduelle est distillée sous 0,25 mm Hg. On recueille la fraction distillant à 170 C. Elle est dissoute dans l'éthanol et additionnée d'éther/HC1. Le solide qui précipite est filtré et employé sans purification supplémentaire dans l'étape suivante. b) 2 g de chlorhydrate de 5-dodécylaminopentanenitrile (0,007 m) sont dissous dans 50 ml d'acide acétique. On, sature cette solution par de l'acide chlorhydrique sec et on agite à température de chambre pendant 2 jours.
L'acide acétique est ensuite évaporé, le solide repris dans l'éther est filtré et le solide recristallisé deux fois dans l'isopropanol.
F ( C) : 212.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> élémentaire <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> % <SEP> calculé <SEP> 63,6 <SEP> 11, <SEP> 6 <SEP> 8, <SEP> 7
<tb> % <SEP> trouvé <SEP> 63,9 <SEP> 11, <SEP> 6 <SEP> 8, <SEP> 8
<tb>
<Desc/Clms Page number 32>
Exemple 11.
Synthèse de la 4-n. pentylaminobutanamide. a) On chauffe, à reflux pendant 2 jours, un mélange de 18, 5 ml de 4-chlorobutanenitrile (0,2 m), 19,1 g de pentanamine (0,22 m) et 18, 5 g de bicarbonate de sodium (0,22 m) dans 500 ml d'éthanol. Ensuite, on refroidit la suspension, on filtre les sels et on évapore le filtrat.
Le résidu est partagé entre de l'eau et du dichlorométhane.
La phase dichlorométhane est lavée à l'eau, séchée sur K2C03 et évaporée à température de chambre. L'excès de pentanamine est évaporée sous haut vide et l'huile résiduelle est dissoute dans l'éther anhydre et additionnée d'éther/HC1.
Le solide qui apparaît est filtré, dissous dans un minimum de méthanol et additionné d'éther anhydre jusqu'à l'obtention d'un précipité abondant qui est filtré et engagé telquel dans l'étape suivante. b) 3,1 g de 4-pentylaminobutanenitrile (0,02 m) sont dissous dans 30 ml d'acide acétique glacial et saturés par de l'HCl à température de chambre.
Après 24 heures d'agitation, l'acide acétique est évaporé et le solide résiduel est recristallisé dans l'isopropanol.
F ( C) : 187,5
EMI32.1
<tb>
<tb> Analyse <SEP> élémentaire <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> % <SEP> calculé <SEP> 51,7 <SEP> 10,1 <SEP> 13,4
<tb> % <SEP> trouvé <SEP> 51, <SEP> 8 <SEP> 10,2 <SEP> 13,4
<tb>
Exemple 12 Synthèse de la 4-n. pentylaminobutanamide.
Dans une bouteille de Parr, on introduit 2,76 g de chlorhydrate de 4-aminobutanamide (0,02 m), 1,9 9 de pentanal (0,022 m), 100 mg de Pd/C à 10 % et 50 ml d'éthanol.
On agite la bouteille pendant une nuit sous une atmosphère d'hydrogène à température ambiante. On filtre alors le catalysateur, on évapore le solvant et on solidifie le résidu dans l'éther. Le solide obtenu est recristallisé 3 fois dans l'isopropanol.
<Desc/Clms Page number 33>
F ( C) : 186,5
EMI33.1
<tb>
<tb> Analyse <SEP> élémentaire <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> % <SEP> calculé <SEP> 51, <SEP> 7 <SEP> 10,1 <SEP> 13,4
<tb> % <SEP> trouvé <SEP> 52,0 <SEP> 10,3 <SEP> 13,5
<tb>
Exemple 13 Synthèse de la 4-n. pentylaminobutanamide.
3,1 g de N-pentylpyrrolidone (0,02 m) sont introduits dans un ballon de 200 ml contenant 3,9 g d'amidure de sodium (0,1 m) suspendus dans 50 ml de toluène. La suspension est portée au reflux pendant 3 jours, à la suite de quoi, on ajoute 10 ml d'H20 et suffisamment d'HCl 1 N pour rendre la solution acide (pH 2). La phase aqueuse est décantée et lyophilisée. Le résidu est extrait par de l'isopropanol bouillant, le solide qui cristallise est filtré et recristallisé 2 fois dans l'isopropanol.
F ( C) : 186
EMI33.2
<tb>
<tb> Analyse <SEP> élémentaire <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> % <SEP> calculé <SEP> 51,7 <SEP> 10.1 <SEP> 13.4
<tb> % <SEP> trouvé <SEP> 51.4 <SEP> 10.0 <SEP> 13.7
<tb>
Exemple 14 Synthèse de l'acide 4- (2-phényléthylamino) butanoique. a) Dans un ballon de 1 litre refroidi dans un bain de glace, on introduit sous azote 500 ml de toluène et 15, 2 ml de pyrrolidone (0,2 m). A cette solution, 9,6 g d'hydrure de sodium (0,4 m) sont ajoutés en trois fois. Après une heure d'agitation à 00C on laisse la suspension revenir à température de chambre. On ajoute alors 37,15 ml de 2-phenyl-l-bromoéthane (0,27 m) et on porte le tout à reflux pendant 12 heures.
Après addition de 100 ml d'eau la phase toluène que est décantée et lavée 3 fois avec de l'eau, séchée sur K2C03 et
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évaporée ; 1'huile résiduelle est distillée sous 10 mmHg.
On recueille le liquide incolore qui distille à 175 C qui est identifié comme la N-
<Desc/Clms Page number 34>
b) 17,9 g de N- (2-phényléthyl) pyrrolidone (0,095 m) sont portés à reflux dans 25 ml d'HCl concentrés pendant 20 heures. La solution est alors évaporée à sec et le solide résiduel est cristallisé dans la méthyléthylcétone.
F ( C) : 149-150.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> élémentaire <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> % <SEP> calculé <SEP> 59, <SEP> 1 <SEP> 7,4 <SEP> 5, <SEP> 8
<tb> % <SEP> trouvé <SEP> 59,2 <SEP> 7,5 <SEP> 5,7
<tb>
Exemple 15.
Synthèse de l'ester éthylique de l'acide 4- (2-phényléthylamino) butanoique.
1 9 du chlorhydrate de l'acide 4- (2-phényléthylamino) butanofque (0, 004 m) est porté au reflux pendant 1 heure dans 10 ml d'éthanol/HCl 5N. La solution est alors évaporée à sec et le solide obtenu est recristallisé dans la méthyléthylcétone.
F ( C) 206-207
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> élémentaire <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> % <SEP> calculé <SEP> 61, <SEP> 9 <SEP> 8, <SEP> 2 <SEP> 5,1
<tb> % <SEP> trouvé <SEP> 61, <SEP> 9 <SEP> 8,2 <SEP> 5,2
<tb>
Le tableau I donné ci-après regroupe les dérivés des exemples précités ainsi que d'autres dérivés de l'invention préparés suivant les procédés ci-dessus. Tous les composés repris dans le tableau 1 donnent une analyse élémentaire C. H. N. correcte.
<Desc/Clms Page number 35>
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Code CP No R Ri R2 n F ( C) Solvant de PEb 2081 1 Isopropanol (1) 0 Il 2455 2 (0)'CHoC-H 164-166 Isopropanol 2624 3 g (CH2) 2- 3 188-189 Isopropanol (1) 2631 4 nCBH17- 195-196 Isopropanol (1) 2632 5 nC5Hjl-H 216-217 Isopropanol (1) 2633 6 nC6H13- 3 193-194 Isopropanol (1) 2657 7 214-215 Et0H (1) 2659 8 nC5Hl1- 190-191 MeOH-Ether
<Desc/Clms Page number 36>
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EMI36.2
Code CP NO R R, R2 n F ( C) Solvant de PEb ( C)/mb recristallisation. zo 2678 9 nCH-)-C--NH 3 76-78 Benzène-Pentane 2679 10 CI-o)-O ) - 5 193 Isopropanol (1) 2681 11 CHg- < ))- ,) -.
H NH2 5 196 Isopropanol (1) 2685 12 (o)- (chez 4- H NH2 3 179-180 Isopropanol 0 2711 13 nC6H13-Cl--CH-C-NH2 AcOEt 6 13-2-c-NH2 3 0 2684 14 Y (CH2) - -@-CH-t 3 88-89 AcOEt 2728 15 (o)- (CH2) - 5 195 Et0H (1) 2818 16 nCH-H
<Desc/Clms Page number 37>
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EMI37.2
CodeCP n F ( C) Solvant de PEb (OC)/mb recristallisation.
2982 17 n. C4Hg- 5 184 EtOH (1) 2983 18 n. C9H19- 5 205 MeOH-Ether (1) 2984 19 O (CH2) 4- 5 169 Et0H (1) 3002 20 n. - 5 206 EtOH (1) 3003 21 n. H- 5 201 Isopropanol (1) 3027 22 -CH-CH-H 5 170 /2. 10'3 1 2 CH3 3028 23 n. CHg-CH- H NH2 5 180 /8. 10-4 1 2 C2HS 3045 24 212 Ac0H (1)
<Desc/Clms Page number 38>
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Code R R, R2 n F ( C) Solvant de PEb recristallisation.
0 @lll 3063 25 < 5)-CH-C- 2 , cli Cl 0 3064 26 Br- < \-CH-C- 5 149 Isopropanol 3065 27 CH3-0- - H NH2 4 204 MeOH (1) 0 @II 3073 28-CH-C-H 5 109. 6 Isopropanol D 1 2 L OCH3 0 Il 3074 29 CH30 H NH2 5 137 Isopropanol 3075 30 n. C H NH2 4 212 Isopropanol
<Desc/Clms Page number 39>
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1 CodeCP n F ( C) Solvant de PEb ( C)/mb recristallisation.
0 Il 3076 31 C-C- -C- 206 Isopropanol 0 Il 250/3. 10-3 3077 32 n. C5HU- 1 C2HS 3078 33 CH3-CH2- 166 Isopropanol 0 3087 34 n. C5Hll- 0 Il 3088 35 rt. H- oCH-C-NH 4 75 AcOEt CH30 3089 36 CHO-CHCH-H 192 EtOH-Ether (1) 0 (1 240/10-3 3112 n. C5H-
<Desc/Clms Page number 40>
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l CodeCP n F ( C Solvant de C C3H7 Il 190110-3 3113 38 n. CH-C-NH2 ru C3H7 0 3114 39 n. CH- Hg-t-NH 4 240/10'3 CH 3115 40-CH-H 4 151 MeOH-Ether (1) CH 0 3 3116 41 n. C5H- 90 AcOEt-Pentane 0 3117 42 n. C5Hll- ri Il NH2 4 3117 42 - C-C-NH2 77 AcOEt 3124 43 CH.--H Isopropanol 3125 44 n.
C.-H,,- 4 130 Méthyléthylcétone (l) 3 il
<Desc/Clms Page number 41>
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CodeCP PEb | 3128 -CH-b-H 4 118 AcOEt 3147 46 < -CH-CH- 3 149 Méthyléthylcétone (1) 3148 47 CH 0- < -O (CH 3148 47 CH30 (CH2) -- 3 151, 5 AcOEt-Isopropanol 3149 48 < - ) -C- 9 AcOEt 0 3150 C))-CH-C-H 3151 50 -CH-C-H H C2H5 c 2H5 3152 51 C2H5
<Desc/Clms Page number 42>
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CodeCP n F ( C) Solvant de PEb (oC) 0 3153 52 < Ô'-CH--H 3 109. 6 AcOEt C2H5.
3154 ))-CH-C-H 3154 53 c H-'-H OH 3 85 AcOEt C2H5 3154 3155 54 -L- 5 122 Isopropanol 0-3 3156 55 n. CrH- 3 0.
3157 56 @ -' 3158 57 n. H- 5 94-95 Méthyléthylcétone (l) 1 3159 58 zo (C) -L 3 63 MeOH-H.
<Desc/Clms Page number 43>
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EMI43.2
CodeCP n F (OC) Solvant de PEb ---------------p----------------------------------------- 3160 59 @ (CH2) -C- H OCH3 3 180/2. 10-3 Q 3161 60 @ (CH2) H 3 128 AcOEt q 3162 61 CH3-0 H OH 3 81 AcOEt 3163 62 z (CHJ- H-, '\ C3H7 c 3H7 3164 63 @ (CH) - H OC2HS 5 156-158 Acétone-Ether (1) 3165 64 zo (CH) - 3 217-218 Me0H
<Desc/Clms Page number 44>
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CodeCP n FOC) de PEb 3166 65 @- (CH2) 2- H OC2HS 3 206-207 Méthyléthylcétone (1) 3167 3167 66 0 > - (CH2) 3- 3168 67 < -C- H OCZH5 3 170/10-1 19 , 3169 68 0 (CH2) C- CH 3170 69 Cl--CH2-C-H 4 108 Toluène-Heptane p H 168/10 -1 3171 70 < 3 3 l C2H5 0 CH-- 3173 71 - - CH, 3
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CodeCP n F (OC) Solvant de PEb (OC)/mb recristallisation.
3174 72 @- (CH) - H OCH3 5 169-170 Acétone-Ether (1) 3175 73 @- 5 200/2. 10-3 q CH-C- / C3H7 (1) chlorhydrate
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Les produits de l'invention ont été soumis à une série de tests pharmacologiques dont la méthodologie est décrite ci-dessous.
Les Du 50 sont calculées selon la méthode de Lichtfield et Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99, 1949) et exprimées en mg/kg. Les produits sont administrés par voie orale à des souris. D'une manière générale, les produits de l'invention se sont révélés peu toxiques.
L'effet sur le comportement est étudié en utilisant une méthode dérivée de celle de S. Irwin (Gordon Res. Conf. on Medicinal Chem., 133,1959). Les substances, suspen-
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dues dans un mucilage à 1 % de gomme adragante, sont administrées par voie orale au moyen d'une sonde intragastrique à des groupes de 5 souris mâles à jeun depuis 18 heures.
Les doses testées en fonction de l'activité observée vont de 3000 à 3 mg/kg.
Le comportement est étudié 2,4, 6 et 24 heures après le traitement. L'observation est prolongée si des symptômes persistent à ce moment. Les mortalités sont enregistrées au cours des 14 jours qui suivent le traitement.
Aucun des produits testés n'a induit un comportement anormal chez la souris.
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- -- - -- ------- --- Les numéros réfèrent aux numéros donnés au produits dans la colonne 2 du tableau I.
D'une façon générale, certains produits de l'invention sont doués d'une activité anticonvulsivante.
L'effet anticonvulsivant est examiné vis-à-vis des convulsions toniques induites par la bicuculline. Les composés de l'invention sont administrés par voie orale à la dose de 10 mg/kg, à vingt souris, trois heures avant l'injection intraveineuse de bicuculline, à la dose de 0,7 mg/kg. Le nombre de souris protégées vis- à-vis des convulsions toniques et de la mort est noté.
<Desc/Clms Page number 47>
Dans ce test, les produits n 1,5, 8, 10 et 13 se sont révélés particulièrement actifs et donnent un pourcentage de protection égal ou supérieur à 55 %.
Le CP 2081 (composé nc 1 du tableau I) a fait l'objet d'une évaluation plus approfondie. Dans le test d'inhibition des convulsions induites par la bicuculline, la
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ED50 est de 3 mg/kg. A la dose de 300 mg/kg, le pourcentage de protection vis-à-vis des convulsions induites par la bicuculline est de 75 %.
Le CP 2081 présente également un effet antagoniste des convulsions induites par le leptazole et par les électrochocs.
Des tests biochimiques ont démontré que certains produits de l'invention présentent un effet GABA-mimétique.
Cet effet a été examiné in vitro en utilisant une méthode dérivée de celle de C. Braestrup et M. Nielsen (Brain Research Bulletin, Vol 5, Suppl. 2, p. 681-684 (1980)).
Un homogénat de cerveau de rat (sans cervelet), lavé afin d'éliminer le GABA (l'acide-y-aminobutanofque) présent, est utilisé pour mesurer la liaison au récepteur
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- (le"binding") au moyen du H-ftunitrazepam en présence et en absence de concentrations croissantes des produits à tester ou d'un produit de référence (en l'occuren- ce le GABA).
Le "binding" non spécifique est déterminé en présence de Diazepam.
L'incubation a lieu durant 60 minutes à 0 C, sur un homogénat dilué 200 fois.
Après incubation, les échantillons sont filtrés et lavés sur des filtres Whatman GFB. Après dessication du filtre à 60 pendant 20 minutes, la radioactivité résiduaire est mesurée au moyen d'un scintillateur liquide dans un milieu approprié.
Dans ces conditions, le produit CP 2818 (composé n 16 du TableauI) se comporte comme un GABA-mimétique, ca-
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ractérisé par une ECrn ("Enhancernent de 4, 7. 10 comparativement à la ECg de 8, 2. 10 du GABA et par une efficacité identique à celle du GABA.
Le CP 2818 a également été évalué in vitro dans le test de liaison du 3H-muscimol aux membranes synaptiques de cerveau de rats. Ce test est spécifique des récepteurs GABAergiques et permet de mettre en évidence un effet agoniste ou antagoniste aux récepteurs GABA. Ceux-ci sont directement liés aux récepteurs benzodiazépines.
La préparation des membranes synaptiques ainsi que le test
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3 de liaison du 3H-muscimol aux membranes synaptiques sont identiques à ceux publiés par Enna S. J. et Snyder S. H. dans Brain Research 100, 81-97 (1978).
La valeur de liaison spécifique du 3H-muscimol aux mem- branes est obtenue en faisant la différence entre la liaison du 3H-muscimol seul et de cette liaison en présence de 10 M de GABA.
Différentes concentrations de CP 2818 ont été utilisées pour déterminer la concentration du produit nécessaire
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pour inhiber de 50 % la liaison du jH-muscimol aux membranes (ICrn). Pour le CP 2818 un IC50 de 2. 5 x 10-5 M a été obtenu. L'ICS0 du GABA dans ce système est de 2. 10 M.
L'effet antagoniste vis-à-vis des convulsions induites par la bicuculline, le leptazole et par l'électroshock ainsi que l'effet GABA-mimétique indiquent que les composés de, l'invention possèdent des propriétés pharmaceutiques qui les rendent spécialement indiqués pour le traitement des diverses formes d'épilepsie et des dyskinésies telles que la maladie de Parkinson.
En outre, l'activité des produits au niveau du système nerveux central rend ces composés potentiellement in- téressants pour le traitement de certains troubles cardiovasculaires tels que l'hypertension et l'hypotension, pour le traitement des troubles psychiques tels que la dépression, des troubles de la mémoire et des troubles du sommeil, ainsi que comme agents analgésiques.
Certains produits de l'invention présentent également une activité anthelmintique.
Cette activité est mesurée chez le rat, infesté par
Nippostrongylus Brasiliensis (stade L3).
Le produit à tester est administré par sonde oesopha- gienne, sous forme de mucilage, 8 jours après l'infestation.
Les rats ? nt sacrifiés le 12ème jour et on procède au dé- nombrement des parasites dans l'intestin. Les résultats obtenus sont ex-
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primés en pourcentage d'efficacité par rapport à un groupe témoin.
Dans ce test, le produit CP 2081 (composé n 1 du tableau I) a un pourcentage d'efficacité de 91 à la dose de 50 mg/kg.
Chez l'homme, les composés de l'invention seront administrés par voie orale, à des doses pouvant aller de 50 mg à 4000 mg ; par voie intraveineuse, les doses seront de 5 mg à 1000 mg.
Les produits de l'invention peuvent être utilisés sous diverses formes galéniques. Les exemples qui suivent ne sont pas limitatifs et concernent les formulations galéniques contenant un produit actif désigné par la lettre A. Ce produit actif peut être formé par un des composés suivants : 4-n. pentylaminobutanamide
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5-n. pentylaminopentanamide 6-n. pentylaminohexanamide l'acide 4-n. pentylaminobutanoique 5- pentanamide 6-n. décylaminohexanamide 6-[ 4-[
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(p. tolylacétylamino)Comprimés.
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<tb>
<tb>
A <SEP> 600 <SEP> mg
<tb> amidon <SEP> Sta-Rx <SEP> 1500 <SEP> 80 <SEP> mg
<tb> hydroxypropylméthylcellulose <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> aérosil <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 15 <SEP> mg
<tb> A <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> lactose <SEP> 80 <SEP> mg
<tb> aérosil <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> talc <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Gélules.
<tb>
A <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> lactose <SEP> 110 <SEP> mg
<tb> amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> gélatine <SEP> 8 <SEP> mg
<tb> stéarate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> 12 <SEP> mg
<tb> A <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> polyvinylpyrrolidone <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> amidon <SEP> de <SEP> maïs <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> Cutina <SEP> HR <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Injectable <SEP> I. <SEP> M. <SEP> ou <SEP> I. <SEP> V.
<tb>
A <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> chlorure <SEP> sodique <SEP> 40 <SEP> mg
<tb> acétate <SEP> sodique <SEP> ad <SEP> pH <SEP> = <SEP> 7
<tb> eau <SEP> distillée <SEP> pour <SEP> injectables <SEP> ad <SEP> 5 <SEP> ml
<tb>
<Desc/Clms Page number 52>
Injectable I. M.
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<tb>
<tb>
A <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> benzoate <SEP> de <SEP> benzyle <SEP> 1 <SEP> g
<tb> huile <SEP> pour <SEP> injection <SEP> ad <SEP> 5 <SEP> ml
<tb> Sirop.
<tb>
A <SEP> 5 <SEP> g <SEP>
<tb> acide <SEP> tartrique <SEP> 0,5 <SEP> g
<tb> nipasept <SEP> 0,1 <SEP> g
<tb> saccharose <SEP> 70 <SEP> g
<tb> arôme <SEP> 0,1 <SEP> g
<tb> eau <SEP> ad <SEP> 100 <SEP> ml
<tb> Solution.
<tb>
A <SEP> 2 <SEP> g <SEP>
<tb> sorbitol <SEP> 50 <SEP> 9
<tb> glycérine <SEP> 10 <SEP> g
<tb> essence <SEP> de <SEP> menthe <SEP> 0,1 <SEP> g
<tb> propylène <SEP> glycol <SEP> 10 <SEP> g
<tb> eau <SEP> déminéralisée <SEP> ad <SEP> 100 <SEP> ml
<tb> Suppositoire.
<tb>
A <SEP> 500 <SEP> mg
<tb> butylhydroxyanisol <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> glycérides <SEP> semi-synthétiques <SEP> ad <SEP> 3 <SEP> g
<tb> Gel <SEP> rectal.
<tb>
A <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> carbomer <SEP> 15 <SEP> mg
<tb> triéthanolamine <SEP> ad <SEP> pH <SEP> 5,4
<tb> eau <SEP> purifiée <SEP> 5 <SEP> g
<tb>