NL8302916A - Derivaten van omega-aminozuren, de bereiding en toepassing ervan alsmede preparaten die deze derivaten bevatten. - Google Patents

Description

Ν·0· 31.998 1 i Derivaten van td-amino zuren, de bereiding en toepassing ervan alsmede preparaten die deze derivaten bevatten._

Aanvraagster noemt als uitvinders: A.CordijC.GilletjJ.RobajP.ITiebes; P.Janssens ,de Varebeke en G.Lambelin. ,.

jDe onderhavige uitvinding neeft betrekking op derivaten van w-ami- nozuren, op de zouten van deze derivaten, op werkwijzen voor de bereiding ervan, op farmaceutische preparaten, die ten minste één van deze derivaten bevatten en op een werkwijze voor de toepassing ervan.

5 De onderhavige uitvinding omvat de derivaten van -aminozuren, die overeenkomen met de algemene formule 1 alsmede de zouten van deze verbindingen, die zijn gevormd met metalen, zuren of basen, die farmaceutisch toepasbaar zijn.

In de algemene formule 1 stellen 10 R een lineaire of vertakte alkylrest met 2-12 C-atomen; een rechte of vertakte alkylrest met 2-4 koolstofatomen, die is gesubstitueerd door een fenyl- of fenoxykern, die eventueel is gesubstitueerd door êên of twee rechte of vertakte alkylresten met 1 -4 C-atomen, door êên of twee rechte of vertakte alkoxyresten met 1 -15 4 C-atomen of door êên of twee halogeenatomen zoals fluor-, chloor- of broomatomen; een rechte of vertakte acylrest met 2-6 C-atomen, die is gesubstitueerd door een fenylkern, die eventueel is gesubstitueerd door êên of twee rechte of vertakte alkylresten met 1-4 C-atomen, door êên 20 of twee rechte of vertakte alkoxyresten met 1-4 C-atomen of door êên of twee halogeenatomen zoals fluor-, chloor- of broomatomen;

Rl een waterstofatoom; een rechte of vertakte acylrest met 2-11 C-atomen; een rechte of vertakte acylrest met 2-6 C-atomen, die is gesubsti-25 tueerd door een fenylkern, die eventueel is gesubstitueerd door êên of twee rechte of vertakte alkylresten met 1-4 C-atomen, door êên of twee rechte of vertakte alkoxyresten met 1-4 C-atomen of door êên of twee halogeenatomen, zoals fluor-, chloor- of broomatomen; R2 een hydroxylgroep; 30 een alkoxygroep R3O-, waarin R3 een rechte of vertakte alkylrest met 1-3 C-atomen betekent; een aminogroep (-NH2) voor; en bezit n de waarden 3, 4 of 5*

Volgens een voorkeurs-uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrek-35 king op verbindingen met de formule 1, waarin R een rechte of vertakte alkylrest met 2-12 C-atomen; een rechte of vertakte alkylrest met 2-4 koolstofatomen, die is

8*v *-\ ** A

0 ij i j < j r 2 % * * gesubstitueerd door een fenyl- of fenoxykern, die eventueel is ge substitueerd door één of twee rechte of vertakte alkylresten met 1 -4 C-atomen, door éên of twee rechte of vertakte alkoxyresten met 1 -4 C-atomen of door éên of twee halogeenatomen zoals fluor-, chloor-5 of broomatomen; een rechte of vertakte acylrest met 2-6 C-atomen, die is gesubstitueerd door een fenylkern, die eventueel is gesubstitueerd door één of twee rechte of vertakte alkylresten met 1-4 C-atomen, door éên of twee rechte of vertakte alkoxyresten met 1-4 C-atomen of door 10 één of twee halogeenatomen zoals fluor-, chloor- of broomatomen voorstelt;

Rj, een waterstofatoom; een rechte of vertakte acylrest met 2-11 C-atomen; een rechte of vertakte acylrest met 2-6 C-atomen, die is gesubsti-15 tueerd door een fenylkern, die eventueel is gesubstitueerd door één of twee rechte of vertakte alkylresten met 1-4 C-atomen, of door één of twee rechte of vertakte alkoxyresten met 1-4 C-atomen of door één of twee halogeenatomen, zoals fluor-, chloor- of broomatomen voorstelt; 20 R2 een hydroxylgroep; een alkoxygroep R3O-, waarin R3 een rechte of vertakte alkylrest met 1-3 C-atomen voorstelt; een aminogroep (-NH2) voorstelt; n de waarden 3, 4 of 5 bezit; 25 wanneer R een dodecylrest voorstelt en Ri een waterstofatoom voorstelt, stelt R2 geen hydroxylrest voor, wanneer n de waarde 4 heeft en wanneer R2 een hydroxylgroep en R]_ een waterstofatoom voorstellen, stelt R geen n-butyl- of n-oc-tylrest voor, 30 wanneer n de waarde 4 heeft en wanneer R2 een ethoxygroep en Ri een waterstofatoom voorstellen, stelt R geen ethyl- of n-butylrest voor, wanneer R een n-butylrest, Ri een waterstofatoom en R2 een me-thoxy- of hydroxylgroep voorstelt, bezit n niet de waarde 3, 35 wanneer R een isopropylrest, R]_ een waterstofatoom en R2 een hydroxylrest voorstellen, bezit n niet de waarde 5.

Volgens een andere voorkeurs-uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op verbindingen met de formule 1, waarin R een rechte of vertakte alkylrest met 2-10 C-atomen; 40 een rechte of vertakte alkylrest met 2-4 C-atomen, die is gesub- 0 ^ --1 f) $ * 4 3 stitueerd door een fenyl- of f enoxykern, die eventueel is gesubsti- « tueerd door een methyl- of methoxyrest of door een chlooratoom, * voorstelt; Κχ een waterstofatoom; 5 een rechte of vertakte acylrest met 2-11 C-atomen; een rechte of vertakte acylrest met 2-6 C-atomen, die is gesubstitueerd door een fenylkern, die eventueel is gesubstitueerd door een methyl- of methoxyrest of door een chlooratoom, voorstelt; R2 een hydroxylgroep; 10 een alkoxygroep R3O-, waarin R3 een rechte of vertakte alkylrest met 1-3 C-atomen voorstelt; een aminogroep voorstelt; n de waarden 3, 4 en 5 bezit; wanneer n de waarde 4 bezit en wanneer R2 een hydroxylgroep en 15 Ri een waterstofatoom voorstellen, stelt R geen n-butyl- of n-oc-tylrest voor; wanneer n de waarde 4 heeft en wanneer R2 een ethoxygroep en Rx een waterstofatoom voorstellen, stelt R geen ethyl- of n-butylrest voor; 20 wanneer R een n-butylrest, Rx een waterstofatoom en R2 een me-thoxy- of hydroxylrest voorstellen, bezit n niet de waarde 3, wanneer R een isopropylrest, Rx een waterstofatoom en R2 een hydroxylrest voorstellen, bezit n niet de waarde 5.

Volgens een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking 25 op derivaten met de formule 1, waarin R een rechte of vertakte acylrest met 2-6 C-atomen, die is gesubstitueerd door een fenylkern, die eventueel is gesubstitueerd door een methyl- of methoxyrest of een chlooratoom, voorstelt;

Rx een waterstofatoom voorstelt; 30 R2 een hydroxylgroep; een alkoxygroep R3O-, waarin R3 een rechte of vertakte alkylrest met 1-3 C-atomen voorstelt; een aminogroep voorstelt; n de waarden 3, 4 en 5 bezit.

35 Een klasse van verbindingen met de formule 1, die de voorkeur ver dient, wordt gevormd door verbindingen met de formule 1, waarin R een rechte of vertakte alkylrest met 2-10 C-atomen voorstelt;

Rx een waterstofatoom voorstelt; R2 een hydroxylgroep; 40 een alkoxygroep R3O-, waarin R3 een rechte of vertakte alkylrest ? T r ·

v w ^ 'y i ;J

4 ! t * met 1-3 C-atomen voorstelt; een aminogroep voorstelt; n de waarden 3, 4 en 5 bezit; wanneer n de waarde 4 heeft en wanneer R2 een hydroxylgroep en 5 Ri een waterstofatoom voorstellen, stelt R geen n-butyl- of n-oc-tylrest voor; wanneer n de waarde 4. heeft en wanneer R2 een ethoxygroep en Ri een waterstofatoom voorstellen, stelt R geen ethyl- of n-butylrest voor; 10 wanneer R een n-butylrest, Ri een waterstofatoom en R2 een me-thoxy- of hydroxylrest voorstellen, bezit n niet de waarde 3; wanneer R een isopropylrest, Ri een waterstofatoom en R2 een hydroxylrest voorstellen, bezit n niet de waarde 5.

Een andere klasse van verbindingen met de formule 1, die de voor-15 keur verdient, wordt gevormd door verbindingen met de formule 1, waarin R een rechte of vertakte alkylrest met 2-10 C-atomen; een rechte of vertakte acylrest met 2-6 C-atomen, die is gesubstitueerd door een fenylkern, voorstelt; 20 Rx een waterstofatoom voorstelt; R2 een hydroxylgroep; een alkoxyrest R3O-, waarin R3 een rechte of vertakte alkylrest met 1-3 C-atomen voorstelt; n de waarde 3 bezit, 25 wanneer R een n-butylrest voorstelt, stelt R2 geen methoxy- of hydroxylrest voor.

Een verdere klasse van verbindingen met de formule 1, die de voorkeur verdient, wordt gevormd door verbindingen met de formule 1, waarin 30 R een rechte of vertakte alkylrest met 2-10 C-atomen; een rechte of vertakte acylrest met 2-6 C-atomen, die is gesubstitueerd door een fenylkern, voorstelt;

Rl een waterstofatoom voorstelt; R2 een aminogroep (-NH2) voorstelt; 35 en n de waarde 3 bezit.

Voorbeelden van verbindingen volgens de uitvinding zijn: 4- n-pentylaminobutaanamide 5- n-pentylaminopentaanamide 6- n-pentylaminohexaanamide 40 4-n-pentylaminobutaanzuur λ ί-Ί ,Γ- .λ * 4 5 5- ( p-tolylacetylamino) pentaanamide # 6- n-decylaminohexaanamide ' 6-[(2-p-chloorfenoxyethyl) amino]hexaanamide 4-[(N-n-hexyl-N-4-chloorfenylacetyl)amino]butaanamide.

5 Wanneer de derivaten met de formule 1 in de vorm van additiezouten met zuren verkeren, kan men ze volgens gebruikelijke werkwijzen in vrije basen of additiezouten van andere zuren omzetten.

De meestal gebruikte zouten zijn additiezouten van farmaceutisch toepasbare, niet-toxische zuren, die worden gevormd met geschikte anorga-10 nische zuren, bijvoorbeeld waterstofchloride, zwavelzuur of fosforzuur, of met geschikte organische zuren, zoals alifatische zuren, cycloalifa-tische zuren, aromatische zuren, aralifatische zuren of heterocyclische zuren, carbonzuren of sulfonzuren, bijvoorbeeld mierezuur, azijnzuur, propionzuur, bamsteenzuur, glycolzuur, gluconzuur, melkzuur, appel-15 zuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, ascorbinezuur, glucuronzuur, maleïne-zuur, fumaarzuur, pyruvinezuur, aspartlnezuur, glutamine zuur, benzoë-zuur, antranilzuur, hydroxybenzoëzuur, salicylzuur, fenylazijnzuur, amandelzuur, embonzuur, methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur, panto-theenzuur, tolueensulfonzuur, sulfanilzuur, cyclohexylaminosulfonzuur, 20 stearinezuur, alginezuur, 0-hydroxyboterzuur, oxaalzuur, malonzuur, ga-lactaarzuur, galacturonzuur«

In het geval, waarin R£ een hydroxylgroep voorstelt, kunnen de derivaten volgens de uitvinding in de vorm van zwitterionen of in de vorm van zouten van metalen of additiezouten met niet-toxische en far-25 maceutisch toepasbare basen verkeren.

Wanneer de derivaten volgens de uitvinding, waarin R2 een hydroxylgroep voorstelt, in de zoutvorm zijn verkregen, kan men ze volgens gebruikelijke werkwijzen omzetten in de zuren of in andere zouten.

30 Deze zouten kunnen zijn afgeleid van metalen zoals bijvoorbeeld natrium, kalium, lithium, calcium, magnesium, aluminium, ijzer, of kunnen additiezouten met basen zijn, zoals bijvoorbeeld ammoniak of aminen zoals ethylamine, isopropylamine, ethanolamine, diëthylamine, diëtha-nolamine, triëthylamine, of al dan niet natuurlijke, basische aminozu-35 ren, zoals lysine, arginine, ornithine.

De verbindingen met de formule 1 kunnen éên of meer asymmetrische koolstofatomen bevatten en kunnen derhalve in de vorm van optische iso-meren, racemische mengsels of diastereoïsomeren verkeren; al deze vormen maken deel uit van de onderhavige uitvinding.

40 De derivaten volgens de uitvinding kunnen derhalve in de vorm van J». .* C ‘3 t - .· ; -· - : .

* * 6 mengsels, die verscheidene diastereoïsomeren in willekeurige onderlinge % verhoudingen bevatten of In de vorm van paren van enantlomeren, al dan * niet ln gelijke hoeveelheden (racemisch mengsel) of in de vorm van op tisch zuivere verbindingen worden toegepast.

5 De produkten volgens de uitvinding kunnen worden gebruikt bij de behandeling van neurologische, psychische of cardiovasculaire aandoeningen, zoals bijvoorbeeld epilepsie, depressie, bewegingsstoornissen zoals de ziekte van Parkinson, spierspasmen van nerveuze aard, hyper-tensie, hypotensie, slaapstoornissen, geheugenstoornissen alsmede als 10 anthelmintische en analgetische middelen.

De onderhavige uitvinding omvat tevens farmaceutische preparaten, die als werkzaam bestanddeel ten minste êên verbinding met de algemene formule 1 of een zout daarvan met een toevoegsel en/of een verdunnings-middel, dat in de artsen!jbereidkunde volgens Galenus wordt toegepast, 15 bevat.

Deze preparaten worden op zodanige wijze bereid, dat ze oraal, rectaal of parenteraal kunnen worden toegediend. Ze kunnen vaste stoffen, vloeistoffen of gelen zijn en afhankelijk van de toedieningsweg in de vorm van poeders, tabletten, dragees, beklede tabletten, capsules, 20 granulaten, siropen, suspensies, emulsies, oplossingen, suppositoria of gelen verkeren. Deze preparaten kunnen eveneens een ander therapeutisch middel met een werkzaamheid, die al dan niet overeenkomt met die van de produkten volgens de uitvinding, bevatten.

De verbindingen volgens de uitvinding worden bereid volgens werk-25 wijzen, die deel uitmaken van de onderhavige uitvinding en in het onderstaande worden beschreven. In het geval, waarin de werkwijzen aanleiding geven tot de vorming van nieuwe tussenprodukten, maken deze nieuwe verbindingen evenals de werkwijzen voor de bereiding ervan deel uit van de onderhavige uitvinding.

30 Werkwijze A.

Volgens deze wijze van werken wordt het produkt met de formule 2 volgens het reactieschema van fig. 1 omgezet in het derivaat met de formule 1, waarbij R, Ri, R2 en n de boven gedefinieerde betekenis bezitten en Z een groep voorstelt, die door inwerking van een geschikt 35 reagens kan worden omgezet in een amide-, carbonzuur- of esterfunktie. Voorbeelden van deze funkties zijn onder andere de amidefunktie, de carbonzuurfunktie, de nitrilfunktie, de esterfunktie (-C00R*, waarin R' dezelfde betekenis heeft als het boven gedefinieerde symbool R3 of een alkyl- of fenylrest voorstelt, die op zodanige wijze is gesubstitu-40 eerd, dat de ester met betrekking tot een nucleofiele aanval wordt ge- β n O 1 15 O ij % -·’ i υ + « 7 activeerd) de amidinefunktie (groep met de formule 3), de zuurhalogeni- * defunktie (groep met de formule 4, waarin X een halogeenatoom zoals een chloor-, broom- of joodatoom voorstelt), de anhydridefunktie, de imi-daatfunktie (groep met de formule 5) of de N-carbonylimidazoolgroep. Z 5 kan tevens een precursorgroep van een carbonzuur voorstellen, zoals bijvoorbeeld de trihalogeenmethylgroep (-CX3, waarin X een chloor-, broom- of joodatoom voorstelt), een oxazolinegroep, een hydroxymethy-leengroep (-CH2OH), een formylgroep (-CH0) die al dan niet in beschermde vorm kan verkeren, zoals bijvoorbeeld een al dan niet cyclisch 10 dithioacetaal, een α, β-dihydroxyalkyl- of alkenylgroep (-CHOH-CHOH-R4 of -CH-CH-R4, waarin R4 een rechte alkylrest met 1-20 C-atomen voorstelt), een acetylgroep (-CO-CH3), een 1-hydroxyethylgroep (-CHOH-CH3), een acetonylgroep (-CH2-CO-CH3), een 2-hydroxypro-pyl-1-groep (-CH2-CHOH-CH3) of een halogeenatoom, zoals een 15 chloor-, broom- of joodatoom.

De groep -CH2-Z kan ook de groep met de formule 6 voorstellen, waarin Βχ en B2 gelijk of verschillend kunnen zijn en een nitril-, carboxyl-, carbamoyl- en/of alkoxycarbonylfunktie voorstellen (-COOR3, waarbij R3 de boven gegeven betekenis bezit).

20 De omzetting van het produkt met de formule 2 in het produkt met de formule 1, dat wil zeggen de omzetting van de groep Z of -CH2-Z in een groep (-COR2) kan volgens gebruikelijke, in de literatuur beschreven reacties worden uitgevoerd, zoals bijvoorbeeld: a) Omzetting van een carbonzuur in een amide.

25 Deze chemische omzetting kan volgens verscheidene werkwijzen worden uitgevoerd.

Het carbonzuur kan bijvoorbeeld in aanraking worden gebracht met ammoniak, de pyrolyse van het zo gevormde zout leidt tot het amide evenals de inwerking van een ontwateringsmiddel zoals P2O5.

30 Een andere wijze van werken bestaat uit het omzetten van het carbonzuur in een zuurhalogenide en vervolgens in het amide door inwerking van ammoniak.

Een andere wijze van werken bestaat uit het omzetten van een carbonzuur en ammoniak bij aanwezigheid van een koppelingsreagens, zoals 35 wordt gebruikt bij de synthese van peptiden, zoals bijvoorbeeld di-cydohexylcarbodiimide, N-ethyl-N’-3-dimethylaminopropylcarbodiimi-de, fosfienen, fosfieten, silicium- of titaantetrachloride.

b) Omzetting van een nitril in een amide of zuur.

De nitrillen kunnen in zuur of basisch milieu worden gehydrolyseerd 40 tot een amide of zuur. Wanneer de hydrolyse onder zure omstandighe-·£ r- λ -ï w «· ii* v

__J

r 8 * * v den wordt uitgevoerd, kan men geconcentreerd zwavelzuur, geconcen treerde waterstofchloride-oplossing in water, waterstofbromide-op-lossing in water, salpeterzuur, mierezuur bij afwezigheid van oplosmiddel, azijnzuur bij aanwezigheid van boortrifluoride gebruiken.

5 Een andere werkwijze voor het in zuur milieu omzetten van een nitril in een amide bestaat uit het behandelen van het nitril met water-stofchloride in een alcohol zoals ethanol. Zo wordt als tussenpro-dukt een iminoëther gevormd, die thermisch in het amide wordt omgezet.

10 Wanneer de hydrolyse onder basische omstandigheden wordt uitgevoerd, zal men bijvoorbeeld kaliumhydroxide in tert.butanol of een water bevattende oplossing van een alkali- of aardalkalimetaalhydroxide gebruiken. De aanwezigheid van waterstofperoxide vergemakkelijkt de hydrolyse. De aard van de gevormde groep, een amide of een carbon-15 zuurgroep, is in hoofdzaak afhankelijk van de gebruikte reactie-om-standigheden.

c) Omzetting van een nitril in een ester.

Deze omzetting wordt uitgevoerd met een nitril en een alcohol in zuur milieu. Als oplosmiddel kan alcohol of elk ander inert oplos-20 middel worden gebruikt. Zo wordt een iminoëther als tussenprodukt gevormd, die door hydrolyse in een ester wordt omgezet.

d) Omzetting van een ester in een amide.

De aminolyse van een ester wordt op klassieke wijze met ammoniak en een ester in water of in een inert organisch oplosmiddel uitge-25 voerd.

e) Omzetting van een amidine in een amide.

Deze omzetting wordt voornamelijk uitgevoerd door zure hydrolyse in water of alcohol bevattend milieu. Het zuur kan anorganisch, zoals waterstofchloride of zwavelzuur, of organisch, zoals azijnzuur, 30 zijn.

f) Omzetting van een zuurhalogenide, van een anhydride of van een N-carbonylimidazolylgroep in een carbonzuur- of alkoxycarbonylgroep (-COOR3).

Deze omzetting verloopt gemakkelijk met het produkt met de formule 2 35 met water onder vorming van de carboxylgroep (hydrolysereactie) of met een alcohol R3OH, waarbij R3 een rechte of vertakte alkyl-rest met 1-3 C-atomen voorstelt, onder vorming van de alkoxycarbonylgroep - COOR3 (alcoholysereactie).

Deze reacties worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een overmaat 40 water of alcohol of met een stoechiometrische hoeveelheid van deze

€>·ζ n 9 0 1 S

9 Λ 4 reagentia bij aanwezigheid van een inert oplosmiddel. De alcoholyse wordt met voordeel uitgevoerd bij aanwezigheid van een katalysator zoals een organisch of anorganisch zuur of een organische of anorganische base.

5 g) Wanneer de groep Z van de formule 2 een precursorgroep van een car-bonzuur voorstelt, zoals een trihalogeenmethyl- of een oxazoline-groep, wordt de omzetting in het carbonzuur in water of in een inert organisch oplosmiddel bij aanwezigheid van zuur uitgevoerd. Als zuur gebruikt men in het algemeen een anorganisch zuur, zoals de water-10 stofhalogeniden, verdund of geconcentreerd zwavelzuur, verdund of geconcentreerd salpeterzuur, fosforzuur of een organisch zuur zoals azijnzuur.

h) De omzetting van de groep -0¾-Z, die overeenkomt met de groep met de formule 6, waarin en B2 de bovengenoemde betekenis bezit-15 ten, In een carboxymethylgroep wordt uitgevoerd door hydrolyse in zuur of basisch milieu onder omstandigheden die identiek zijn aan de bovenbeschreven omstandigheden voor de hydrolyse van een nitril, gevolgd door een periode van verwarmen in zuur milieu teneinde het als tussenprodukt verkregen α-dicarbonzuur te decarboxyleren.

20 i) Omzetting van andere precursorgroepen van de carbonzuurgroep in een carbonzuurgroep door oxydatie.

Deze omzetting betreft in het bijzonder de tussenprodukten met de formule 2, waarin Z een groep zoals -CH2OH, -CH0, -CHOH-CH3, -CO-CH3, -CH2-CHOH-CH3, -CH2-CO-CH3, -CH-CH-R4 en 25 CHOH-CHOH-R4 voorstelt, waarin R4 de boven gedefinieerde betekenis bezit. Deze omzetting wordt op gebruikelijke wijze uitgevoerd met behulp van een aanzienlijk aantal oxydatiemiddelen en volgens een groot aantal verschillende, bekende werkwijzen.

De oxydatie verloopt via verscheidene tussenprodukten, die in be-30 paalde gevallen kunnen worden geïsoleerd en, afhankelijk van de aard van het oxydatiemiddel, wordt de oxydatie uitgevoerd in water of een inert organisch oplosmiddel.

Het spreekt vanzelf dat de keuze van het oxydatiemiddel en van de reactie-omstandigheden afhankelijk zal zijn van de aard van de groep * 35 Z en van de wijze waarop de andere, in het molecuul met de formule 2 aanwezige groepen intakt worden gehouden, j) De omzetting van een zuur in een ester en omgekeerd.

De verestering van een zuur is een zeer algemene reactie, die op verscheidene wijzen kan worden uitgevoerd.

40 Op gebruikelijke wijze worden het zuur en de alcohol bij aanwezig- Q ~ A Γ ' ; ‘

Ö V V -J u * 'J

10 held van een zure katalysator tot omzetting gebracht. Deze omzetting kan met voordeel onder watervrije omstandigheden worden uitgevoerd ' en êên van de reactiematerialen wordt in grote overmaat gebruikt.

Het oplosmiddel kan êên van de reactiematerialen of een inert orga-5 nisch oplosmiddel zijn.

Een andere wijze van werken bestaat uit het destilleren van water zodra dit wordt gevormd onder toepassing van een geschikte inrichting. De reacti e-oms tandigheden zijn identiek aan de boven beschreven reactie-omstandigheden, met uitzondering van het feit dat êên 10 van de reactiematerialen niet in grote overmaat mag worden gebruikt.

De hydrolyse van de ester wordt onder zure of basische katalytische omstandigheden uitgevoerd, maar in dit geval wordt êên van de reactiematerialen, hier water, in zeer grote overmaat gebruikt.

15 k) Omzetting van de groep Z, die een alkoxycarbonylgroep (-C00R’), een carboxylgroep, het zout ervan of het anion ervan voorstelt in een alkoxycarbonylgroep (-COOR3).

Afhankelijk van de aard van Z kan deze omzetting worden uitgevoerd door verestering, zoals in de voorafgaande alinea wordt beschreven, 20 door trans-verestering, waarbij het derivaat met de formule 2, dat de groep -C00R* bevat, wordt verhit bij aanwezigheid van een overmaat alcohol R3OH en een zure of basische katalysator, waarbij met voordeel de gevormde alcohol R’OH continu door destillatie wordt verwijderd, of door alkylering met behulp van een reagens WR3, 25 waarin W een gemakkelijk vervangbare groep voorstelt, zoals een ha-logeenatoom, zoals een chloor-, broom- of joodatoom, een 0-mesyl-, 0-tosyl-, sulfaatgroep (-O-SO2-OR3), een acyloxygroep (R5-CO-O) of een hydroxylgroep. R3 stelt een rechte of vertakte alkylgroep met 1-3 C-atomen voor en R5 stelt een groep R3 of 30 een fenylgroep voor. De alkylering van de carboxylgroep, van het zout ervan of van het anion ervan wordt normaliter in een inert organisch oplosmiddel bij aanwezigheid van een zwakke anorganische base of bij voorkeur bij aanwezigheid van een organische base zoals pyridine of triëthylamine uitgevoerd.

35 1) Omzetting van de groep Z, die een halogeenatoom voorstelt, in een carbonzuurgroep·

Deze omzetting wordt op gebruikelijke wijze uitgevoerd door omzetting van het gehalogeneerde produkt in een organometaalderivaat, % waarbij de behandeling met kooldioxide, gevolgd door hydrolyse van 40 het gevormde tussenprodukt, de carboxylgroep levert. Het gebruikte O ” r 0

*2 V ^ .λ v - -J

* fc 11 x metaal kan lithirn, magnesium, zink of mangaan zijn.

Om tijdens deze omzetting nevenreacties te vermijden wordt de in het molecuul met de formule 2 aanwezige funktionele groep ΚΕχΝ- op geschikte wijze beschermd.

5 Voor een beter begrip van de werkwijze worden de belangrijkste bereidingswijzen van het derivaat met de formule 2 in het onderstaande beschreven.

1. Het derivaat met de formule 2 kan onder toepassing van de produk-ten met de formule 7 of 8 door alkylering of acylering volgens het re-10 actieschema van fig. 2 worden verkregen, waarbij R, Rx, Z, W en n de boven gedefinieerde betekenissen bezitten, maar waarbij in het reagens R]W de groep Rx geen waterstofatoom voorstelt· BW en R]W kunnen eveneens een keteen met de formule 9 voorstellen, zodat de groep met de formule 10, die na acylering van de derivaten met de formule 7 of 8 15 wordt verkregen, afhankelijk van het gebruikte reagens overeenkomt met een groep R of Βχ. Deze alkylerings- of acyleringsreactie kan in een inert organisch oplosmiddel worden uitgevoerd, zoals een gechloreerde koolwaterstof, een alcohol of een alifatische of een aromatische koolwaterstof, die afhankelijk van de aard van het reagens wordt gekozen.

20 De omzetting verloopt bij een temperatuur tussen 0°C en de terug vloei temperatuur van het oplosmiddel. De omzetting kan met voordeel worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een organische base zoals tri-ethylamine, pyridine of N-dimethylaniline of een anorganische base, zoals de hydroxiden, carbonaten en waterstofcarbonaten van alkali- of 25 aardalkalimetalen of fijnverpoederde kalk.

Een variant van deze werkwijze wordt geïllustreerd door het reac-tieschema van fig. 3, waarin R, Rx, W, Z en n de boven gedefinieerde betekenis bezitten.

De bovengenoemde reactie komt overeen met de bovenbeschreven alkyle-30 ringsreactie van de derivaten met de formule 7 of 8 en het spreekt vanzelf dat de voor deze drie reacties gebruikte omstandigheden geheel vergelijkbaar zijn.

Volgens een andere variant van de werkwijze kan het derivaat met de formule 2 worden gesynthetiseerd door acylering van een primair ami-35 ne door een carbonzuur, waarbij als koppelingsmiddel fosgeen wordt ge- _ bruikt. Het fosgeen kan in een oplossing van het amine en van het carbonzuur worden gebracht of het kan in aanraking worden gebracht met êên van de twee reactiematerialen en het zo gevormde tussenprodukt wordt vervolgens in aanraking gebracht met het tweede reactiemateriaal.

40 Deze variant, waarbij het fosgeen in aanraking wordt gebracht met het y* -"V Ά Λ **ï Λ V » 12 , . amine met de formule 8, gevolgd door de omzetting van het als tussen-produkt gevormde isocyanaat, wordt geïllustreerd door het reactieschema van fig. 4, waarin Ri een waterstofatoom voorstelt, Z en n de bovengenoemde betekenissen bezitten en de groep Rg-CO overeenkomt met de 5 boven gedefinieerde groep R*

Volgens een andere variant kan het derivaat met de formule 2, waarin R een al dan niet op de boven gedefinieerde wijze gesubstitueerde alkylgroep voorstelt, worden verkregen door acylering van de derivaten met de formule 7 of 8, zoals in het vorenstaande wordt beschreven, 10 gevolgd door een reduktie van het als tussenprodukt verkregen amide.

Voor de uitvoering van een dergelijke reduktie zijn talrijke methoden beschreven, maar het spreekt vanzelf, dat men er bij de keuze van de reactie-omstandigheden voor waakt dat de funktionaliteit van de groep Z behouden blijft.

15 2· Een andere bereidingswijze van het derivaat met de formule 2 wordt gekenmerkt door de vorming van een iminiumzout met de formule 14 als tussenprodukt uit een amine en een carbonylverbinding met de formule 13. De reduktie van het iminiumzout leidt tot het derivaat met de formule 2. (Vergelijk het reactieschema van fig. 5).

20 De condensatie van het amine en het carbonylderivaat met de formule 13 wordt op gebruikelijke wijze in een inert organische oplosmiddel, dat bij voorkeur niet mengbaar is met water, uitgevoerd. Met voordeel wordt de omzetting gekatalyseerd door een anorganisch of organisch zuur.

De reduktie wordt op gebruikelijke wijze uitgevoerd in een geschikt op-25 losmiddel met behulp van waterstof bij aanwezigheid van een hydrogene-ringskatalysator, met behulp van een alkalimetaalhydride, met het hydride van aluminium en van lithium of met behulp van een ander reduk-tiemiddel, maar het spreekt vanzelf dat de methode van de reduktie van het iminiumzout op zodanige wijze zal worden gekozen, dat de funktiona-30 liteit van de groep Z intakt blijft. Bij een andere keuze van de reac-tiematerialen kan men een variant van deze werkwijze uitvoeren, waardoor het produkt met de formule 2 kan worden verkregen, waarbij geen tussenprodukten worden gevormd die dezelfde chemische funkties als boven bevatten. (Reactieschema volgens fig. 6, waarin R]_, Z en n de bo-35 ven gegeven betekenissen bezitten terwijl de groepen Rg en R^o een zodanige betekenis hebben dat de groep met de formule 17 gelijk is aan R).

De condensatie van het carbonylderivaat met het amine met de formule 8 en de reduktie van het iminiumzout met de formule 16 worden onder de 40 bovenbeschreven omstandigheden uitgevoerd.

V J 8 13 , Er dient te warden opgemerkt, dat wanneer Κ,χ een waterstofatoom voorstelt, de bovenbeschreven condensaties leiden tot een imine met de formule 18 of 19, waarin R, Rg, Rxo, Z en n de boven gedefinieer-de betekenissen bezitten. De omstandigheden van de synthese en de re** 5 duktie van de iminen met de formules 18 en 19 zijn volledig vergelijkbaar met die van de synthese en van de reduktie van de iminiumzouten met de formules 14 en 16.

3. Een andere bereidingswijze van de derivaten met de formule 2 bestaat uit de omzetting van een produkt met de formule 20 met behulp van 10 het reagens met de formule 21 volgens het reactieschema van fig. 7, waarin R, Εχ, W en n de boven gegeven betekenissen bezitten, M een waterstofatoom of een metaalatoom zoals lithium, natrium, kalina of magnesium voorstelt en Z de boven gegeven betekenissen heeft, die verenigbaar zijn met de beoogde reactie, zoals een nitril-, trihalogeenme-15 thylgroep of een al dan niet cyclische dithioacetaalgroep.

De omzetting van het produkt met de formule 20 kan volgens verschillende gebruikelijke methoden worden uitgevoerd, afhankelijk van de aard van W en van Z. Enkele van deze methoden worden hieronder bij wijze van voorbeeld samengevat: 20 a) wanneer Z een nitril- of trihalogeenmethylgroep voorstelt, kan de omzetting in verschillende oplosmiddelen worden uitgevoerd, zoals bijvoorbeeld water, een kleinmoleculige alcohol, dimethylformamide of in mengsels van al dan niet mengbare oplosmiddelen.

In veel gevallen is het voordelig te werken bij aanwezigheid van een 25 organische base of een fase-transfer-katalysator.

b) wanneer Z een al dan niet cyclische dithioacetaalgroep voorstelt, verloopt de omzetting onder watervrije omstandigheden bij lage temperatuur in een inert oplosmiddel zoals diëthylether of tetrahydro-furan. Het produkt met de formule 2 wordt vervolgens verkregen door 30 het verwijderen van de beschermende groep van de formylgroep volgens bekende methoden, zoals hydrolyse in zuur milieu of door inwerking van kwikzouten.

4. Een andere bereidingswijze van de derivaten met de formule 2, waarin -CH2Z de groep met de fgrmule 6 voorstelt, bestaat uit de al-35 kylering van een derivaat met de formule 22 met behulp van een reagens _ met de formule 23 volgens het reactieschema van fig. 8, waarin R, Ri, Βχ, B2, W en n de boven gegeven betekenissen bezitten, waarbij een uitzondering wordt gemaakt voor het symbool W, dat in dit geval niet een hydroxylgroep mag voorstellen.

40 M stelt een alkalimetaal zoals natrium, kaliun of lithitm voor.

" - -» v’ f* c, v ' l i ö 14

Deze gebruikelijke reactie wordt in het algemeen onder een inerte atmosfeer en watervrije omstandigheden uitgevoerd onder toepassing van een oplosmiddel zoals een alcohol of een alifatische of aromatische koolwaterstof.

5 Werkwijze B.

Deze werkwijze bestaat uit de opening van een lactam met de formule 25 onder inwerking van een base of een zuur. Dit lactam met de formule 25 wordt op gebruikelijke wijze verkregen uit het lacton met de formule 24 volgens het reactieschema van fig. 9, waarin R, R2, M en n 10 de boven gedefinieerde betekenissen bezitten. De omzetting van het lacton in het lactam wordt uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, met voordeel bij de terugvloeitemperatuur van het reactiemilieu. De opening van het lactam kan worden uitgevoerd onder inwerking van ammoniak, een amide, een alcoholaat of een hydroxide van een alkalimetaal 15 of onder inwerking van een anorganisch zuur zoals waterstofchloride of zwavelzuur. De opening verloopt in water of in een inert organisch oplosmiddel, zoals een ether, een alcohol, een alifatische, aromatische en/of gechloreerde koolwaterstof.

Het zal duidelijk zijn, dat de beschreven werkwijzen voor de syn-20 these van de verbinding met de formule 2 eveneens kunnen worden toegepast bij de produkten, waarin de groep Z reeds de betekenis van de groep met de formule 26 bezit, zoals in het bovenstaande is beschreven, en kunnen zo direkt leiden tot de produkten volgens de uitvinding, die overeenkomen met de algemene formule 1.

25 Het spreekt vanzelf dat voor alle werkwijzen voor de synthese van de verbindingen met de formules 1 en 2 alsmede voor de werkwijzen, die zijn genoemd voor de omzetting van de groep Z en CH2-Z in een groep met de formule 26, dat de reactiematerialen en de reactie-omstandighe-den op zodanige wijze worden gekozen, dat de reeds in het molecuul aan-30 wezige funktionele groepen intakt blijven en niet betrokken worden bij de beoogde reactie.

Zo is het soms noodzakelijk - teneinde de synthese van de verbindingen met de formules 1 en 2 te kunnen uitvoeren - beschermende groepen te gebruiken teneinde de funktionaliteit van de aanwezige groepen 35 in het uitgangsmolecuul te behouden. De keuze van de experimentele omstandigheden zal afhankelijk zijn van de keuze van de beschermende groepen, die evenals de werkwijzen voor het invoeren ervan en de werkwijzen voor het verwijderen ervan, in de literatuur zijn beschreven.

In het onderstaande worden uitgebreide voorbeelden van de berei-40 ding van enkele derivaten volgens de uitvinding gegeven. Deze voorbeel- €5 T. Λ :v A éi ö V» -m <J 2 ύ 15 den hebben vooral ten doel de bijzonder voordelige karakteristieke aspekten van de werkwijzen volgens de uitvinding te illustreren.

Voorbeeld I.

Synthese van 4-n-pentylaminobutaanamide.

5 5 g (0,041 mol) 4-chloorbutaanamide worden opgelost in 19 ml (0,165 mol) pentaanamine en gedurende 48 uren bij omgevingstemperatuur geroerd. Door toevoeging van ether (400 ml) wordt een neerslag gevormd, dat wordt afgefiltreerd en tweemaal herkristalliseerd in isopropanol.

Smeltpunt: 187°C.

10 Elementairanalyse: C Η N

berekend (gew.%) 51,7 10,1 13,4 gevonden (gew.%) 52,0 10,2 13,4.

Voorbeeld II.

Synthese van 5-n-pentylaminopentaanamide.

15 a) Men houdt een mengsel van 4,5 g 5-chloorpentaannitril (0,040 mol), 3,8 g (0,044 mol) pentaanamine en 3,7 g natriumwaterstofcarbonaat in 60 ml absolute ethanol gedurende 48 uren onder terugvloeikoeling. Het gevormde natriumchloride wordt afgefiltreerd en het filtraat wordt onder verminderde druk ingedampt tot droog teneinde de overmaat pentaanamine 20 te verwijderen. De overblijvende olie wordt opgelost in ether waarna ether/HC1 wordt toegevoegd. Er wordt een wit neerslag gevormd, dat wordt afgefiltreerd (5-n-pentylaminopentaannitril-hydrochloride).

Smeltpunt: 207-209°C.

b) 2,78 g (0,013 mol) 5-n-pentylaminopentaannitril-hydrochloride wor-25 den gesuspendeerd in 3,4 ml geconcentreerd HC1 en gedurende 6 dagen bij 5°C geroerd. De verkregen heldere oplossing wordt op 20 ml isopropanol gegoten, de gekristalliseerde vaste stof wordt afgefiltreerd en gewassen met isopropanol.

Smeltpunt: 216-217°C·

30 Elementairanalyae: C Η N

berekend (gew.X) 53,9 10,4 12,5 gevonden (gew.%) 54,2 10,5 12,6.

Voorbeeld III.

Synthese van 6-decylaminohexaanamide.

35 4,5 g 6-chloorhexaanamide (0,030 mol) worden onder terugvloeikoe- _ ling verwarmd in 100 ml ethanol, waarin zich 5,2 g decaanamine (0,033 mol) en 2,52 g NaHC03 (0,033 mol) bevinden. Na 2 dagen en 2 nachten wordt de oplossing afgekoeld, gefiltreerd en ingedampt, de vaste stof wordt tweemaal herkristalliseerd in ethylacetaat. De verkregen vaste 40 stof wordt opgelost in ethanol waarna ether/HC1 wordt toegevoegd; de ~ o Cï '·] 6 16 . opnieuw verkregen vaste stof wordt tweemaal herkristalliseerd in iso- propanol.'

Smeltpunt; 206°C.

Elementairanalyse: C · Η N

5 berekend (gew.%) 62,6 11,5 9,1 gevonden (gew.%) 63,0 11,7 9,3.

Voorbeeld IV.

Synthese van 5-(p-tolylacetylamino)pentaanamide.

Aan een oplossing van 0,7 g (0,017 mol) NaOH en van 2 g 5-amino-10 pentaanamide (0,017 mol) in 10 ml op 0°C afgekoeld water voegt men druppelsgewijs en tegelijkertijd 2,9 g (0,017 mol) p-tolylacetylchlori-de en een oplossing van 0,7 g NaOH in 4 ml water toe. Man roert de gevormde suspensie gedurende êên uur bij omgevingstemperatuur. Men filtreert de vaste stof af en herkristalliseert tweemaal in isopropanol.

15 Smeltpunt: 206°C.

Elementairanalyse: C Η N

berekend (gew.%) 67,7 8,1 11,3 gevonden (gew.%) 67,8 8,1 11,3.

Voorbeeld V.

20 Synthese van 4-pentylaminobutaancarbonzuur.

In een vat volgens Parr brengt men 7,75 g pentanol (0^090 mol), 7,73 g gamma-aminobutaanzuur (0,075 mol), 800 mg 10-gew.%'s palladium-op-kool, 5 g moleculaire zeven van 3 1 en 200 ml absolute ethanol. De inhoud van het vat wordt gedurende 18 uren onder waterstofatmosfeer ge-25 roerd. Men filtreert de suspensie en dampt het filtraat onder verminderde druk bij 20°C in tot droog. De vaste stof wordt gewassen met ether, opgelost in een minimale hoeveelheid ethanol waarna ether wordt . toegevoegd. De verkregen kristallen worden op dezelfde wijze opnieuw herkristalliseerd.

30 Smeltpunt: 161-162°C.

Elementairanalyse: C Η N

berekend (gew.%) 62,4 11,0 8,1 gevonden (gew.%) 62,1 11,1 8,0.

Voorbeeld VI.

35 Synthese van 6-f3-(3,4-dlmethoxyfenyl)propanoylamino]-hexaanamide.

Aan een oplossing van 2,6 g (0,020 mol) 6-aminohexaanamide en 0,8 g NaOH in 15 ml water, afgekoeld op 0°G, voegt men tegelijkertijd 4,6 g . (0,02 mol) 3-(3,4-dimethoxyfenyl)propanoylchloride en 2,4 g NaOH in 20 ml water toe. Men roert de suspensie gedurende 2 uren bij kamertempera- 40 tuur. Vervolgens wordt de vaste stof afgefiltreerd en herkristalliseerd -?> 7 7- =0 «’ ‘1 .¾ ·.!)? :U *.V ^ \ 17

• I

In isopropanol.

Smeltpunt: 137°C.

Elementairanalyse: C Η N

berekend (gew.Z) 63,3 8,1 8,7 5 gevonden (gew.%) 63,2 8,2 8,6.

Voorbeeld VII.

Synthese van 6-n-pentylaminohexaanamide.

Men verwarmt een mengsel van 5 g 6-chloorhexaanamide (0,033 mol), 4,25 ml pentaanamine (0,037 mol) en 2,8 g natriumwaterstofcarbonaat 10 (0,034 mol) In 100 ml ethanol gedurende 4 dagen onder terugvloeikoe- ling. Vervolgens filtreert men na afkoeling van de oplossing de zouten af en verdampt men de oplosmiddelen totdat droog materiaal wordt verkregen. Het produkt, dat vast wordt, wordt tweemaal gekristalliseerd in ethylacetaat, opgelost in een minimale hoeveelheid ethanol waarna 15 ether/HCl wordt toegevoegd. De gevormde vaste stof wordt afgefiltreerd en gedroogd.

Smeltpunt: 190,5eC.

Elementairanalyse: C Η N

berekend (gew.Z) 55,8 10,6 11,8 20 gevonden (gew.%) 55,8 10,6 11,8.

Voorbeeld VIII.

Synthese van 4-n-hexylaminobutaanamide.

a) Men verwarmt een mengsel van 18,5 ml 4-chloorbutaannitril (0,2 mol), 29,1 ml hexaanamine (0,22 mol) en 18,5 g natriumwaterstofcarbo- 25 naat (0,22 mol) in 500 ml ethanol gedurende twee dagen onder terug-vloeikoeling. Vervolgens koelt men de suspensie af, filtreert men de zouten af en dampt men het filtraat in. Het residu wordt verdeeld tussen water en dichloormethaan. De dichloormethaanfase wordt gewassen met water, gedroogd op K2CO3 en bij kamertemperatuur ingedampt. De 30 overmaat hexaanamine wordt onder sterk verminderde druk verdampt en de overblijvende olie wordt opgelost in watervrije ether waarna ether/HCl wordt toegevoegd. De gevormde vaste stof wordt afgefiltreerd, opgelost in een minimale hoeveelheid methanol en toegevoegd aan watervrije ether. Het zo verkregen produkt wordt als zodanig bij de volgende trap 35 gebruikt.

b) 4,2 g 4-hexylaminobutaannitril (0,02 mol) worden gedurende 4 dagen bij 5eC in 5 ml geconcentreerd HC1 geroerd. Vervolgens giet men deze oplossing in 50 ml ijskoude aceton. De gevormde witte vaste stof wordt herkristalliseerd in isopropanol.

40 Smeltpunt: 194eC.

" ‘j 3 -¼ 18

Elementairanalyse: C - Η N

berekend (gew.%) 53,9 10,4 12,6 gevonden (gew.%) 54,1 10,4 12,6.

Voorbeeld IX.

5 Synthese van 4-[ (N-n-hexyl-N-4-chloorfenylacetyl)amino] butaanamide.

650 mg 4-hexylaminobutaanamide-hydrochloride (0,003 mol) worden bij 10°C opgelost in 9,4 ml 1 N Κ0Η. Aan deze oplossing voegt men druppelsgewijs 0,65 ml 4-chloorfenylazijnzuurchloride toe. Er ontstaat onmiddellijk een olie en deze wordt vast. Na een reactie van 2 uren ex-10 traheert men de olie met ether, wast men de etherfase met water en met 1 N water stof chloride, droogt men deze op K2CO3 en dampt men deze in. De overblijvende vaste stof wordt herkristalliseerd in ethylace-taat c

Smeltpunts 105-106°C.

15 Elementairanalyse; C Η N berekend (gew.%) 63,1 8,0 8,2 gevonden (gew.%) 63,0 7,9 8,1.

Voorbeeld X.

Synthese van 5-n-dodecylaminopentaanamlde.

20 a) Men verwarmt 7,4 g dodecaanamine (0,04 mol), 4,23 g 5-chloorpen-taannitril (0,036 mol) en 3,4 g natriumwaterstofcarbonaat (0,04 mol) in 100 ml ethanol gedurende 2 dagen onder terugvloeikoeling. Vervolgens wordt de afgekoelde oplossing gefiltreerd en het filtraat wordt ingedampt. De overblijvende olie wordt gedestilleerd onder een druk van 25 0,25 mm Hg. Men verzamelt de fraktle, die destilleert bij 170°C. Deze wordt opgelost in ethanol waarna ether/HCl wordt toegevoegd. De vaste stof, die neerslaat, wordt gefiltreerd en zonder verdere zuivering bij de volgende trap gebruikt.

b) 2 g 5-dodecylaminopentaannitril-hydrochloride (0,007 mol) worden 30 opgelost in 50 ml azijnzuur. Men verzadigt deze oplossing met droog wa-terstofchloride en roert gedurende 2 dagen bij kamertemperatuur. Het azijnzuur wordt vervolgens verdampt, de in ether opgenomen vaste stof wordt gefiltreerd en de vaste stof wordt tweemaal herkristalliseerd in isopropanol.

35 Smeltpunt: 212eC.

Elementairanalyse: C Η N

berekend (gew.%) 63,6 11,6 8,7 gevonden (gew.%) 63,9 11,6 8,8.

Voorbeeld XI.

40 Synthese van 4-n-pentylaminobutaanamide.

fi 'Z -> *'· -Ί

*.v' _ Λ to·'’ * W

4 19 a) Men verwarmt een mengsel van 18,5 ml 4-chloorbutaannitril (0,2 % mol), 19,1 g pentaanamine (0,22 mol) en 18,5 g natriumwaterstofcarbo-' naat (0,22 mol) In 500 ml ethanol gedurende 2 dagen onder terugvloei- koeling. Vervolgens koelt men de suspensie af, filtreert men de zouten 5 af en dampt men het filtraat in. Het residu wordt verdeeld tussen water en dichloormethaan. De dichloormethaanfase wordt met water gewassen, gedroogd op K2CO3 en bij kamertemperatuur ingedampt. De overmaat pentaanamine werd onder sterk verminderde druk verdampt en de resterende olie wordt opgelost in watervrije ether en er wordt ether/HCl toege-10 voegd. De gevormde vaste stof wordt afgefiltreerd, opgelost in een minimale hoeveelheid methanol en er wordt watervrije ether toegevoegd totdat men een overvloedige hoeveelheid neerslag verkrijgt, dat wordt afgefiltreerd en als zodanig bij de volgende trap wordt gebruikt.

b) 3,1 g 4-pentylaminobutaannitril (0,02 mol) worden opgelost in 30 15 ml ijsazijn en bij kamertemperatuur verzadigd met HC1.

Na roeren gedurende 24 uren wordt het azijnzuur verdampt en de resterende vaste stof herkristalliseert in isopropanol.

Smeltpunt: 187,5°C.

Elementairanalyse: C Η N

20 berekend (gew.Z) 51,7 10,1 13,4 gevonden (gew.Z) 51,8 10,2 13,4.

Voorbeeld XII.

Synthese van 4-n-pentylaminobutaanamide.

Ih een vat volgens Parr brengt men 2,76 g 4-aminobutaanamide-hy-25 drochloride (0,02 mol), 1,9 g pentanal (0,022 mol), 100 mg Pd/C

(lQ-gew.%1s) en 50 ml ethanol. Men roert de inhoud van het vat gedurende één nacht onder een waterstofatmosfeer bij omgevingstemperatuur.

Vervolgens filtreert men de katalysator af, verdampt het oplosmiddel en maakt het residu vast in ether. De verkregen vaste stof wordt driemaal 30 herkristalliseerd in isopropanol.

Smeltpunt: 186,5°C.

Elementairanalyse: C Η N

berekend (gew.%) 51,7 10,1 13,4 gevonden (gew.Z) 52,0 10,3 13,5.

35 Voorbeeld XIII.

Synthese van 4-n-pentylaminobutaanamide. ~ 3,1 g N-pentylpyrrolidon (0,02 mol) worden in een kolf van 200 ml gebracht, waarin zich 3,9 g natriumamide (0,1 mol), gesuspendeerd in 50 ml tolueen, bevinden. De suspensie wordt gedurende 3 dagen onder terug-40 vloeikoeling gehouden, waarna men 10 ml H2O en een voldoende hoeveel- rt -"5 4 ^ ^ > la L — _____________—- Γ j * j ! 20 heid 1 N HC1 toevoegt om de oplossing zuur te maken (pH 2). De waterfase wordt afgeschonken en gelyofiliseerd. Het residu wordt geëxtraheerd met kokende isopropanol, de gekristalliseerde vaste stof wordt afgefiltreerd en tweemaal herkristalliseerd in isopropanol· 5 Smeltpunt: 186°C.

Elementairanalyse: C Η N

berekend (gew.%) 51,7 10,1 13,4 gevonden (gew.%) 51,4 10,0 13,7.

Voorbeeld XIV.

10 Synthese van 4-(2-fenylethylamino)butaanzuur.

a) In een kolf van 1 liter, die wordt afgekoeld in een ijsbad, brengt men onder stikstof 500 ml tolueen en 15,2 ml pyrrolidon (0,2 mol). Aan deze oplossing worden 9,6 g natriumhydride (0,4 mol) in drie porties toegevoegd. Na roeren gedurende één uur bij 0°C laat men de suspensie 15 weer op kamertemperatuur komen. Vervolgens voegt men 37,15 ml 2-fenyl- 1-broomethaan (0,27 mol) toe en houdt men het geheel gedurende 12 uren onder terugvloeikoeling. Na toevoeging van 100 ml water wordt de tolu-eenfase gedecanteerd en driemaal gewassen met water, gedroogd op K2CO3 en ingedampt; de resterende olie wordt gedestilleerd onder 20 een druk van 10 mm Hg. Men verzamelt de kleurloze vloeistof, die destilleert bij 175°C en die wordt geïdentificeerd als N-(2-fenylethyl)-pyrrolidon.

b) 17,9 g N-(2-fenylethyl)pyrrolidon (0,095 mol) worden in 25 ml geconcentreerd HC1 gedurende 20 uren onder terugvloeikoeling gehouden. De 25 oplossing wordt vervolgens ingedampt tot droog en de resterende vaste stof wordt gekristalliseerd in methylethylketon.

Smeltpunt: 149-150eC.

Elementairanalyse: C Η N

berekend (gew.%) 59,1 7,4 5,8 30 gevonden (gew.%) 59,2 7,5 5,7.

Voorbeeld XV.

Synthese van de ethylester van 4-(2-fenylethylamino)butaanzuur.

1 g 4-(2-fenylethylamino)butaanzuur-hydrochloride (0,004 mol) wordt gedurende 1 uur in 10 ml ethanol/HCl 5N onder terugvloeikoeling 35 gehouden. De oplossing wordt vervolgens ingedampt tot droog en de verkregen vaste stof wordt herkristalliseerd in methylethylketon.

Smeltpunt: 206-207°C.

Elementairanalyse: C Η N

berekend (gew.%) 61,9 8,2 5,1 40 gevonden (gew.%) 61,9 8,2 5,2.

83 0 2 9 1 6 21

In de volgende tabel A «orden de derivaten van de bovenbeschreven voorbeelden alsmede andere derivaten volgens de uitvinding, die volgens ' de bovenbeschreven werkwijzen zijn bereid, opgesomd. Van alle in tabel Δ opgesomde verbindingen wordt een correcte elementairanalyse (C, H en 5 N) verkregen.

* i 8” Λ ί-i Λ /?

V v s. s i !J

v 22

- I >H /~N /-1 /-N /-1 SU

(0 03 r-t ,-),-1,-1,-1 «rH

03¾ w w w / ejN-^ •rt 33 *J .

Η Ή Η Η «-Ι i-J Η «-Μ fi Aj

HSOO OOOO PJO

te§e c e gee 2 f* 2

aj ο λ λ « 2S2 ^ -2 ‘ S

ra jh λ a a, o,ao.r-i u e £* •hcuo ο o ooo ^ 9 « p L· Q L· 14 WWWM I <UV4 ,£ i a a cu ΛΡβΟ- g g n a-

UÓO O O OOO Ο O ¢5 O

a) v-l 03 03 03 03 CO 03 W ίί g 8

33 W -H -μ T) <H -rt <H W £ Λ -H

B

rN"s U c-v a Ü >./ 0

s_/ 00 vO O' VO P* tn >—I

4J 00 Ό 00 O' r-t O' ,-1 O' (3 U W r-t r-t ’—· cvl »—I CM f-C 00 SCI I * l » I i t Ρ»

OiSr^ <· 00 m VO CA si- O 1 CA

U a 00 VO 00 O'i-tO' 1-1 O' VO O' Η^ίι-t r-t r-t i—I 0^1 i—I CM i-l P- r-t

03 O

<§3

CCA CA CA CA sf CA -if UA CA *A

g'g1 g* g? g* g* ¢5^8330 £ CSC S B Si I lit t i

• rH P— r-1 CA r—( CA

^4 ,·4 ^t —^ ^ ^ 1 ^ 33 33 33 35 35 S3 m in oo m ό m vo 33ic CCff e e g 03 33

U M

4J * Μ H W

03 μ M Η > Η Μ H >5 g 35 Η H HH>>>>H><! - 00 c ♦ -rt P-i <! 33 C3 C t—4 m •d'i-iPOcAP^O'i—I O' ι-ι·Ηα3 oo m oo ca ca ca m m oo a- 4)j3>C Ο <T Ό Ό vO v0 Ό VO Ο Ό

μ o 04 CM 'CM CM CM CM CM CM CM CM

Λ 03 a Η > Ö 1 Λ V - ' , tjj V '*J Ij f,-> 23 * I i-t ^ ^ _ £

β « Η Η Q C

ca -ö — ^ ”, Ή Ό W .

51 1 1 « ® § sill S 5 3 5 Ο S S. , “ α. ο ο , ~ ^ f ^ ~2 bfa Ο. ω Μ S3 ® S3 S3 ΒΒ 33 Ο* "Ζ I Ο ο ο ο δ δ S S ο Ο ο SU 43 43 3 3 W Si a I Ö £43

/"V ^ I

Ö ~ ο ο U _ι '“'w Ο νο «Μ · 4J 00 Ο 'Ο C ·υ ιΗ ι-ι σι ν „ Μ NI J I 00 ( ® ο, 5 σ> u-ι ι m ι-t «σ ιη ον £ ^ p S* §, S ?« Ο οο O' νοοοονο q ο γ** ,_( ,Ü —I 1-1 ΟΟ <-* ,-( ι-ί CM ι-Ι Ν Ν Η 0) Ο A ,3 c u-i co <o co m co m m m mmin csj cm nj m ol a g* g g* % % Ü a 32 a 32 33 33 S3 33 5SSB32

1 τ—( X

ι I I ON .£1 m _ cn —ι O' ·—ι 32

J S i-i SB SB O SB

” 32 SB O’ ON /r1 t> ο) m o u u o |a ? a a fi

I 1 £ » a I 5 δ sIIS b§ I

> w 00 c • 1-( Pw r-1 in 1-( <f 00 β M (O St £j 2 ^ «-4«5 <D CO CO t—( CO CNJ H CO CO GO 00¾ *2 * £ 5 S £ 5 οο σ\ σ\ o\ ooo

ja μ ο N CM CM CM CM CM CM CM CM CO COCO

CO 0) o H > 8 c u t: v t --j 24 > J Η ^ (Q Q) *“* CO *0 w «H 'Ö rH fH iH ^ h b 22 2 222 « ® SS s sss 33 s a a s a s. a a •HO.1 N^OOwO o o o n o ntj 5^¾¾¾ ja ft o* 33 o» o- cu a< n « o o o o o 222 a) <h o ra ra <u ra ra ra ra s U ·< tH T-l S ι-Ι·<-Ι·Η fl

Λ -v. «ï U r-s I

o O O

VU» 0 1“I

—/ · «00 CU'-. Ό 2 ¢3 o "

ft 3 O CM CM σ\ <f (Ti I^CMvO

4JO.CO «-t «sf «sf O O co i—i O

Η 1—1 CM ι—I i-l CM i—i 1—1 CM CM

<u o £3 gm m m -o· u"i ui ·σ *σ §* jgj1 jg* jfi* p? 33 33 33 33*133 33 33 33 ΙΛ I 33 33 cm l t O—o co m

1 CM

• cn 33 s

i-H 33 r>J N

<# H ^ <1) O U υ —J * · * 3 ai 3 c c s ^ 12 en a) w

h 03 M M H

o H> HMWX H

>4J»w h>>>> Hna SSëö SBSSB 3 3 3 > w 00 3 • Pu <i "rt o

ö 00 ΙΛ CO UO CO -i tn MD

H i-l 9} CM ·σ Ό NO V3

<UJ3T30 O O O O O O O O

,α μ o cn co co co co co en en en

Λ <0 U

H > 8W Λ e* ;-s V- .

V v ·—><;* v 25 1 Η Λ to <u ^ ω το Γ* •η ό , w Γ-Ι Ή Η

31 § I

53 2. ϊ , ι .

Η Ο. 1 Ρ 1 ? u ο w -y * ,ϋ ι ο* ë 3 ο ω Ο Ο Ο 1υ 5 ϋ ΰ ο /-Ν η <f> 3 2 ? ? Τ

ar 2 2 s 2 S

Οι § ^5 νΟ Ο CM Ο Ο Ο •up* m νο t"· m S' ^ 2 α) ο c *β· ^ ** Μ§,§,§,§1 g* g1 g* ι I o =* o os? i c* u _ ι £- / \ °=? & XX ξ · en cn -f 54 S so a u u o

till 'LL L

W IN ι-I ι-I ^ 2 • t-< S3 ^ r< jr* S? £ a CJ si 33 S 33 33

tn I in in -O ri* tT

e u £> o u ^

*3 pi êucö C(3 C

g

*8 H

“ a M w > Η M W X

>«. SS"x^a B a a s s ι gsaeS ö s s > -w' to a • *1-1 &4 r^oor^coos m cn -f H-S to rT S oo oo g ή ^ ^ 2 2 tj ο ο ο ο o £ £ £ ^ μ ο cn en en tn **ι ^

cO (U U

Η > „ - -, *ί "» S * :' "' :' 3 ύ Λ^» \S Kir *-J -* 26 [' i Η . Ο I Γ-Ι Ö Λ Ο) 3 « *d *-· «3 . .2* •Η "Ο w C0 I ΙΟ ι**1 Ή (β Η Η Τ!& ^ ι—ι e μ « ο tn b2* 2 «ΟΒΟ d C .d 'S ^ Ο Ö μ ο «ο α> te μ ι—ι u η a 5

to ι—1 μ Ο* 6ι φ ν 4>wi-l A

•Η A <U I Ο Η <Η _ I, Ο μη ι μ μ μ ►, d « Ss d μ μ μ Β I Β W W S- ί Ο g J3 0W Μ Ο.

μ m Ο Ο Ο Ο μ W ο μ μ Ο Ο Ο οι ή ο ο ο co α> <υ ο β> βι y ο η 03« 53 < <3 μ g ^ <5 S Μ <3 <3 ή .Ο 0 (S S.

U /S

ο ο W ο vy μ C μ ιη ον 3 g « ·> A3rH <S Ο 00 C\ <-ι Ο μ Οι m o r* οο co ι« «ο· m < σι η μ σ\ is. μι <« »-ι ι—< ι—· <-ι ι~· <ϋ ο <§.2 g ·<ƒ· -^· ·σ ·σ «Cf CO CO CO "Jj· §* §* §* §* ^ ® ^ üi4 §* §*

£ Β 03 Β 00 SB 00 S

III I

Β ι-Ι r-t fl . U ι-1 ι-1 i-4 r-i / \ B B 03 f \ mm m

0) co co U O U

'dB ου d β β β o ιμ üd α> w

(aJ

O HM> MWMXi

> μ · HHHH>>>>W

ui i ö öööööööö* > w 60 d

• “Η A

«S3 -O U _ d m vois^-mooisoowo <—ι <r-4 a> i-ι t-i i-ι eMninj ^t-σ <!" in o J3 Ifl 1—1 1—1 1—1 ι—ι i—1 1—ι 1—ι 1—* 1« ,a μ O co co‘ co η η n coco co co da) υ H > 8"Ψ /*\ -'· " k * -2 l „ :.- - > 27 I i-l cö 3 a ό •Η Ό .

Η ι-Ι ’ί Η S 2 co co 5 «ο §,

BH JT

«ρ4 cL 9 μ ο w *j η •ϊ i 8 8 ο

Is a -¾ " .a η S' /-ν η «η *Ρ ο Ο I * Ο Λ '-'ο 2 2 2 ι w " . · ο c 4J CSJ C*1 Ό ^ 0.3000^ «Μ Ο Ο u β> ° ό Ο «Q 2 22

*-1 1-4 00 »—* C^rH

Ο ο £.3 cnen^rt10 sten 'Si a* « μ as

£ g g i S S SS

t O = u i « , 33 & pc a a a a w

r“M

* ï, 3 2 rH , rt

sa B

8 2 /-s

60 V

ι—I T3 w £ U Η H > g gein Μ M w W 5S - 3 a a ij *J ^ J -3 > V-/ 60 c • *H Pli ”2 ° . cm en -sr tn vor^ H -H 3 £ |2 2 2 22 3 ,η ό i-i t-« «-· rj ££ ,ημο en en «n ^ co<n 3» u H > ^ "7 > ;-Ί ,Λ -3 ^

<3 0 V: r» ΐ,- 1 TJ

28

/•N

I Η Μ «d 3 w Π Ό •Η Ί3 ί ^ Η Μ Η « η a >» Ή

<β 8 X! S-* W

JJ Ο « Μ Ο V

03 ιΗ <U ν-' fjl * Ή Ou Η W 5 U Ο >» Ö 1 4JW ο

.*! ι a ο S WW UM

u Λΐ 4J -U ο ο ο ψο 3 μ 3 3 ,3 . « y u Jj

M4Jg^S < <! «8S

a θ />V _ u m m o o l * wo © O _ ^ 3 ^ CO 00

rH

cum im m T1 ^ 3 3 <r> ·*- > B. 3 I O 00 o VO r* wo, <r m oo «μ w m m w

HliiOV Ό W M 00 CM T-ICM

3 o &2 cm m m m m m mm m m am a in es a cm a a o a a a ο o

Pio 0 0 2 0 o oo t 0:0 t w 2 r~ a ov a h m/ \cn _ ed a a a ss a o^ o a *

pH

• pH

w a m 3 o Ίο a c g «2

S -3 Η H

Ο W Η Η M >

S JJ · H M>d MW HH

h () i > > H >4 >4 Ïjj

3S55h3 JJiJtJiJ h3iJ

> — v-<’ 00 3 • w a

<! Ό O

C oo OOweNim <5· m mm 3 m mvovovovo ό Ό .

3 _Q 1¾ m mmwmm mm ,ο ΐ o m m m m m m men

3 3 O

H > BSviS 1 '3 29

/*N

I M ^ C Γ*.

« Φ M « CO TJ , ^ « u

M Ό I y S

H H H H ïï h s b T! S *3 * « js ^ w f $ JJ O tl H w » Γ

OO i—i 0) M e L

M Cu H C « 5 jj o >> c o S{ ®

# i X o « 2 S

h g jj jj V M S

S3 §S 3 3 s Ί ^ v

U r-N

o”5 M r-l M T1 _ w Γ-. O I I » > o

W O <N O O O ® M

C -U C"J 1—1 M <—I M C 7

CU9 vOONO ΙΛ 00 00 O OJ

u o. o3S ^ o 2 22 CM «-I T-4 f< *-* ^ 0) o

SS

e « « n M * cn^ co cn^ <n ^ co co PC CC CB *

PB BB in CJ O OU

m ΙΛ Ü CJ SS \— / 'tri / _.

as ai \S/ cn 'PB/ X/ en * ® & O O cj/ 33 0Ί o BB U II * * y

pi Q O O O O O OO

{J4 BB 33 CC 3B3B S3 PBPB

Π"4 <u H __

3 PB

g

O

<J-I

M « 'mM M

O M * Η Η X SÖ SS ü B B B § * | g ^

Si Z ,J J M kJiJ 1-3 hJM

> MS 00 c • M r Py ^ § ° vor-oo ON o M £ £

HM 0) VOVOO 2 2 HH

Ja tl o «o eo co co m en en en co <u u H > ~ ·', . - ... 'i

W V/ _< 1 'J

30 I η co 0) 00 T3 •Η Ό Η Η η a co co u o CO H •H O.

H ° a i U 0)

V H

a 4J

a s u /-v cn o u i

w o O

vy H

•UI ·

C JJ 0M

3 fi 'o.

B. 3 O

« B> O

H Jai CM

3 O

B m m a

CM

CM O

a o i

OsO

r·* a r» a .o a >-4 en / \ a o/ o « 1-4 3

H

3 a e H 3 /~> , 3

M Cl H *H

η -o m y

0 HO

> *j a «Η μ 3 μ a a — 3 a a hJ o ^ o n*/ cjo μ • ·Η Pk 9* <3 to υ a B m H *H 3 H ^

01 a Ό H H

a μ O cn '

3 3 O

H > Λ T Λ O f · ‘1 =-* v CJ C· a-3 C' * ^ 31

De produkten volgens de uitvinding zijn onderworpen aan een reeks . farmacologische proeven, waarvan de methodiek in het onderstaande wordt beschreven*

De LD5Q-waarden zijn berekend volgens de methode van Licht-5 field en Wilcoxon (J. Pharmacol. Esp. Ther. 96, 99, 1949) en uitgedrukt in mg/kg. De produkten zijn oraal toegediend aan muizen. De produkten volgens de uitvinding blijken in het algemeen weinig toxisch te zijn. Het effekt op het gedrag is bestudeerd onder toepassing van een methode, die is afgeleid van de methode van S. Irwin (Gordon Res. Conf. on 10 Medicinal Chem., 133, 1959). De in een gomoplossing met 1 gew.% traga-cantgom gesuspendeerde stoffen zijn met behulp van een maagsonde oraal toegediend aan groepen van 5 mannelijke muizen, die 18 uren hadden gevast.

De doses, die afhankelijk van de waargenomen werkzaamheid zijn be-15 proefd, liggen tussen 3000 en 3 mg/kg.

Hét gedrag wordt 2, 4, 6 en 24 uren na de behandeling bestudeerd. De observatie wordt voortgezet wanneer de symptomen op dit manent aanhouden. De sterften worden gedurende de 14 dagen, die volgen op de behandeling, genoteerd. Geen van de beproefde produkten veroorzaakt een ab-20 normaal gedrag bij de muis. De gebruikte nummers komen overeen met de nummers van de produkten, die zijn aangegeven in tabel A.

Bepaalde produkten volgens de uitvinding bezitten op algemene wijze een anticonvulsieve werkzaamheid· Hét anticonvulsieve effekt wordt aan de hand van door bicuculline geïn-25 duceerde tonische convulsies onderzocht. De verbindingen volgens de uitvinding worden 3 uren voor de intraveneuze injektie met bicuculline in een dosis van 0,7 mg/kg oraal in een dosis van 10 mg/kg aan 20 muizen toegediend. Het aantal muizen, dat tegen de tonische convulsies is beschermd en het aantal dode muizen wordt genoteerd.

30 Bij deze proef blijken de produkten nr. 1, 5, 8, 10 en 13 bijzon der werkzaam te zijn en een beschermingspercentage van 55% of meer te geven.

Verbinding CF 2081 (verbinding nr. 1 van tabel A) is gebruikt bij een diepgaander onderzoek. Bij de proef bij het tegengaan van door bi-35 cuculline geïnduceerde convulsies is de ED5Q-waarde 3 mg/kg. Bij een dosis van 300 mg/kg is het percentage van de bescherming ten opzichte van door bicuculline geïnduceerde convulsies 75%.

C? 2081 bezit eveneens een antagonisch effekt met betrekking tot door leptazool en door elektrische schokken geïnduceerde convulsies.

40 Biochemische proeven hebben aangetoond, dat bepaalde produkten V», 1*7 Λ ·*· -*% Ö V Ü 'eL U i Ö 32 volgens de uitvinding een GABA-mimetisch effekt vertonen. Dit effekt Is in vitro onderzocht onder toepassing van een methode, die is afgeleid

i A

van de methode van C. Braestrup en M. Nielsen (Brain Research Bulletin, ' Vol. 5, Suppl. 2, bladzijde 681-684 (1980)).

5 Een gehomogeniseerd produkt van rattehersenen (zonder kleine her senen) , dat is gewassen teneinde het aanwezige GABA ()-aminobutaanzuur) te verwijderen, wordt gebruikt voor het meten van de binding aan de receptor met behulp van 3H-flunitrazepam bij aanwezigheid en bij afwezigheid van toenemende concentraties van de te onderzoeken produkten 10 of van een ter vergelijking dienend produkt (in dit geval GABA).

De niet-specifieke "binding" wordt bepaald bij aanwezigheid van diazepam.

De Incubatie vindt gedurende 60 minuten bij 0°C met een 200 maal verdund gehomogeniseerd produkt plaats.

15 Na inkubatie worden de monsters gefiltreerd en gewassen op Whatman GFB-fliters. Na het drogen van het filter bij 60°C gedurende 20 minuten wordt de rest-radioactiviteit gemeten met behulp van een vloeistof-scintillatieteller in een geschikt milieu.

Onder deze omstandigheden gedraagt het produkt CF 2818 (verbinding nr. 20 XVI van tabel A) zich als een GABA-mimeticum, gekarakteriseerd door een EC5o~waarde ("Enhancement concentration 50%") van 4,7.10”3M, vergelijkbaar met de ECso-waarde van 8,2.10”^M van GABA en door een doeltreffendheid, die identiek is aan die vein GABA.

De verbinding CP 2818 is eveneens in vitro onderzocht bij de proef 25 van de binding van %-muscimol aan de synaptische membranen van rattehersenen. Deze proef is specifiek voor GABA-ergische receptoren en maakt het mogelijk een agonistisch of antagonisch effekt met betrekking tot GABA-receptoren aan te tonen. Deze zijn direkt gekoppeld aan benzo-diazepine-receptoren.

30 Het prepareren van de synaptische membranen alsmede de proef van de binding van 3H-muscimol aan de synaptische membranen zijn identiek aan de door Enna S.J. en Snyder S.H. in Brain Research 100, 81-97 (1978) gepubliceerde.

De waarde van de specifieke binding van 3H-muscimol aan de membranen 35 wordt verkregen door het verschil te bepalen tussen de binding van 3H-muscimol als zodanig en van deze binding bij aanwezigheid van 10 μΜ GABA.

Er zijn verschillende concentraties van CP 2818 gebruikt voor het bepalen van de concentratie van het produkt, die nodig is voor het verhin-40 deren van 50% van de binding van ^H-muscimol aan de membranen 8302 01 6 33 (IC50)· Voor de verbinding CP 2818 is een IC5Q-waarde van 2,5 x 10“5 m verkregen. De IC50-waarde van GABA in dit systeem is 2.10"7 M.

Het antagonistische effekt met betrekking tot door bicuculline, 5 leptazool en door elektrische schokken geïnduceerde convulsies alsmede het GABA-mimetische effekt duiden erop dat de verbindingen volgens de uitvinding farmaceutische eigenschappen bezitten, die ze in het bijzon» der geschikt maken voor de behandeling van de diverse vormen van epilepsie en van bewegingsstoomissen, zoals de ziekte van Parkinson. Bo-10 vendien maakt de werkzaamheid van de produkten met betrekking tot het centrale zenuwstelsel deze verbindingen potentieel interessant voor de behandeling van bepaalde cardiovasculaire stoornissen, hypertensie en hypotensie, voor de behandeling van psychische stoornissen zoals depressie, geheugenstoornissen en slaapstoornissen alsmede als analgeti-15 sche middelen.

Bepaalde produkten volgens de uitvinding bezitten eveneens een anthelmintische werkzaamheid.

Deze werkzaamheid is gemeten bij de rat, die is besmet met Nippostron-gylus Brasiliensis (stadium L3).

20 De te onderzoeken verbinding wordt door een slokdarmsonde in de vorm van een gasoplossing 8 dagen na de besmetting toegediend. De ratten worden op de twaalfde dag gedood en men telt de parasieten in de darm. De verkregen resultaten zijn uitgedrukt als een doelmatigheidspercenta-ge, betrokken op een controlegroep.

25 Bij deze proef bezit het produkt CP 2081 (verbinding nr. 1 van tabel A) een doelmatlgheidspercentage van 91 bij een dosis van 50 mg/kg.

Bij de mens worden de verbindingen volgens de uitvinding oraal in doses van 500 - 4000 mg en intraveneus in doses van 5 - 1000 mg toegediend.

30 De produkten volgens de uitvinding kunnen in diverse galenische vormen worden toegepast. De onderstaande voorbeelden zijn niet beperkend en betreffende galenische formuleringen, die een door de letter A aangeduid werkzaam produkt bevatten. Dit werkzame produkt kan worden gevormd door êên of meer van de volgende verbindingen: 35 4-n-pentylaminobutaanamide 5- n-pentylamino pentaanamide 6- n-pentylaminohexaanamide 4- n-pentylaminobutaanzuur 5- (p-tolylacetylamino)pentaanamide 40 6-ni-decylaminohexaanamide & TT Λ ·". Λ ‘ï £ V J v j v 34 6-[(2-p-chloorfenoxyethyi)amino]hexaanamide 4-[(N-n-hexyl-N-4-chloorfenylacetyl)amino]butaanamide.

Voorbeeld LXXIV.

Tabletten.

5 A 600 mg amidon Sta-Rx 1500 80 mg hydroxypropylmethylcellulose 20 mg aerosil 5 mg magnesiumstearaat 15 mg.

10 A 100 mg maisamidon 100 mg lactose 80 mg aerosil 5 mg talk 5 mg 15 magnesiumstearaat 10 mg.

Voorbeeld LXXV.

Capsules.

A 50 mg lactose 110 mg 20 maisamidon 20 mg gelatine 8 mg calciumstearaat 12 mg A 200 mg polyvinylpyrrolidon · 10 mg 25 maisamidon 100 mg

Cutina HR 10 mg.

Voorbeeld LXXVI.

l.m. of i.v. injekteerbaar preparaat.

A 20 mg 30 natriumchloride 40 mg natriumacetaat ad pH = 7 gedestilleerd water voor injekteerbare preparaten ad 5 ml.

Voorbeeld LXXVII.

I.m. injekteerbaar preparaat.

35 A 200 mg benzylbenzoaat 1 g olie voor injektie ad 5 ml.

Voorbeeld LXXVIII.

Q " ; i y u 5 35

Siroop» . ' A 5 g wijnsteenzuur 0,5 g nipasept 0,1 g 5 saccharose 70 g aroma 0,1 g water ad 100 ml»

Voorbeeld LXXIX.

Oplossing» 10 A 2 g sorbitol 50 g glycerol 10 g pepermuntolie 0,1 g propyleenglycol 10 g 15 gedemineraliseerd water ad 100 mg»

Voorbeeld LXXX.

Suppositorium.

A 500 mg but ylhyd roxyani s o ol 10 mg 20 half-synthetische glyceriden ad 3 g.

Voorbeeld LXXXI»

Rectale gel.

A 100 mg carbomer 15 mg 25 tri'éthanolamine ad pH 5,4 * gezuiverd water 5 g.

r\ .·% -¾ O W S-J ‘x* C- *

Claims (23)

1. 4 C-atomen en/of door êên of twee halogeenatomen zoals fluor-, chloor- of broomatomen, een rechte of vertakte acylrest met 2-6 C-atomen, die is gesubstitueerd door een fenylkern, die eventueel is gesubstitueerd door êên 15 of twee rechte of vertakte alkylresten met 1-4 C-atomen, door êên of twee rechte of vertakte alkoxyresten met 1-4 C-atomen en/of door êên of twee halogeenatomen zoals fluor-, chloor- of broomatomen, voorstelt, R], een waterstofatoom, 20 een rechte of vertakte acylrest met 2-11 C-atomen, een rechte of vertakte acylrest met 2-6 C-atomen, die is gesubstitueerd door een fenylkern, die eventueel is gesubstitueerd door êên of twee rechte of vertakte alkylresten met 1-4 C-atomen, door êên of twee rechte of vertakte alkoxyresten met 1-4 C-atomen en/of 25 door êên of twee halogeenatomen, zoals fluor-, chloor- of broomatomen, voorstelt, R2 een hydroxylgroep, een alkoxygroep R3O-, waarin R3 een rechte of vertakte alkylrest met 1-3 C-atomen voorstelt, 30 een aminogroep voorstelt, en n de waarden 3, 4 of 5 bezit.
2. 2. Derivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat in de formule 1 R een rechte of vertakte alkylrest met 2-12 C-atomen, 35 een rechte of vertakte alkylrest met 2-4 koolstofatomen, die is gesubstitueerd door een fenyl- of fenoxykern, die kan zijn gesubstitueerd door êên of twee rechte of vertakte alkylresten met 1-4 C-atomen, door één of twee rechte of vertakte alkoxyresten met 1-4 C-atomen en/of door êên of twee halogeenatomen zoals fluor-, chloor-40 of broomatomen, 83 0 2 9 1 6 ) een rechte of vertakte acylrest met 2-6 C-atomen, die is gesubsti-tueerd door een fenylkern, die eventueel is gesubstitueerd door êên of twee rechte of vertakte alkyl resten met 1-4 C-atomen, door êên of twee rechte of vertakte alkoxyresten met 1-4 C-atomen en/of 5 door êên of twee halogeenatomen zoals fluor-, chloor- of broomato-men, voorstelt, δ,χ een waterstofatoom, een rechte of vertakte acylrest met 2-11 C-atomen, een rechte of vertakte acylrest met 2-6 C-atomen, die is gesubsti-10 tueerd door een fenylkern, die eventueel is gesubstitueerd door êên of twee rechte of vertakte alkylresten met 1-4 C-atomen, door êên of twee rechte óf vertakte alkoxyresten met 1-4 C-atomen en/of door êên of twee halogeenatomen, zoals fluor-, chloor- of broomato-men, voorstelt,
3. 15 R-2 een hydroxylgroep, een alkoxygroep R3O-, waarin R3 een rechte of vertakte alkylrest met 1-3 C-atomen voorstelt, een aminogroep voorstelt, n de waarden 3, 4 of 5 bezit; 20 wanneer R een dodecylrest voorstelt en R^ een waterstofatoom voorstelt, stelt R2 geen hydroxylgroep voor, wanneer n de waarde 4 heeft en wanneer R2 een hydroxylgroep en Rj_ een waterstofatoom voorstellen, stelt R geen n-butyl- of n-oc-tylrest voor, 25 wanneer n de waarde 4 bezit en wanneer R2 een ethoxygroep en Ri een waterstofatoom voorstellen, stelt R geen ethyl- of n-butylrest voor, wanneer R een n-butylrest, Rj. een waterstofatoom en R2 een me-thoxy- of hydroxylgroep voorstellen, bezit n niet de waarde 3, 30 wanneer R een isopropylrest, R]_ een waterstofatoom en R2 een hy-droxylrest voorstellen, bezit n niet de waarde 5·
4. 3. Derivaat volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat in de formule 1 R een alkylrest met 2-10 C-atomen voorstelt.
5. 4. Derivaat volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat in de 35 formule 1 R een alkylrest met 2-5 C-atomen voorstelt-
6. 5. Derivaat volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat in de formüle 1 R een alkylrest met 6-12 C-atomen voorstelt.
7. 6. Derivaat volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat in de formule 1 R een rest met 5-7 C-atomen voorstelt.
8. 7. Derivaat volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat in de λ —’ '· r c' A ί? 8 Ö - ΐ : - 2 ‘ « j formule 1 R een alkylrest met 2-4 C-atomen, die is gesubstitueerd ^ door een fenyl- of fenoxykern, die zelf kunnen zijn gesubstitueerd door een methyl-, methoxyrest, chloor- en/of broomatoom, voorstelt.
9. 8. Derivaat volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat in de 5 formule 1 R een acylrest met 2-4 C-atomen voorstelt, die is gesubstitueerd door een fenylrest, die zelf is gesubstitueerd door één of twee methyl- en/of methoxyresten en/of door één of twee chloor- en/of broom-atomen.
10. 9. Derivaat volgens conclusie 1-8, met het kenmerk, dat in de 10 formule 1 Ri een acylrest met 2-5 C-atomen voorstelt.
11. 10. Derivaat volgens conclusie 1-8, met het kenmerk, dat in de formule 1 Ri een acylrest met 6-11 C-atomen voorstelt.
12. 11. Derivaat volgens conclusie 1 - 8, met het kenmerk, dat in de formule 1 R^ een acylrest met 2-4 C-atomen, die is gesubstitueerd 15 door een fenylrest, die zelf is gesubstitueerd door één of twee methyl-en/of methoxyresten en/of door één of twee chloor- en/of broomatomen, voorstelt.
13. 12. Derivaat volgens conclusie 1-8, met het kenmerk, dat in de formule 1 Ri een waterstofatoom voorstelt en R2 een aminorest voor- 20 stelt.
14. 13. Derivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat dit 4- n-pentylaminobutaanamide 5- n-pentylaminopentaanamide 6- n-pentylaminohexaanamide 25 4-n-pentylaminobutaanzuur 5- (p-tolylacetylamino)pentaanamide 6- n-decylaminohexaanamide 6-[(2-p-chloorfenoxyethyl)amino]hexaanamide 4-[(N-nrhexyl-N-4-chloorfenylacetyl)amino]butaanamide 30 is.
15. 14. Aminederivaat, met name voor de bereiding van de derivaten volgens conclusie 1-13, met het kenmerk, dat dit overeenkomt met de formule 2, waarin R, Ri en n de in conclusie 1-12 genoemde betekenissen bezitten en Z een amidefunktie, een carbonzuurfunktie, een ni- 35 trilfunktie, een esterfunktie (COOR*, waarin R’ overeenkomt met het in conclusie 1 of 2 gedefinieerde symbool R3 of een alkyl- of fenylrest voorstelt, die eventueel op zodanige wijze is gesubstitueerd dat de ester met betrekking to,t een aanval van een nudeofiel geactiveerd wordt), een amidinefunktie (groep met de formule 3), een zuurhalogeni-40 defunktie (groep met de formule 4, waarin X een halogeenatoom zoals een £ ” O A ·’ -> v' Ui * i □ * * chloor-, broom- of joodatoom voorstelt), een anhydridefunktie, een imi- daatfunktie (groep met de formule 5) of de N-carbonylimidazolylgroep is, waarbij Z tevens een precursorgroep van een carbonzuur kan voorstellen, zoals de trihalogeenmethylgroep (-CX3, waarin X een chloor-, 5 broom- of joodatoom voorstelt), een oxazolinegroep, een hydroxymethy-leengroep (-CH2OH), een formylgroep (-CHD) die al dan niet in beschermde vorm aanwezig kan zijn, zoals een al dan niet cyclische di-thioacetaalgroep, een α,β-dihydroxyalkylgroep of alkenyleengroep (-CHOH-CHOH-R4 of -CB-CH-R4, waarin R4 een rechte alkylgroep met 10 1-20 C-atomen voorstelt), een acetylgroep (-CO-CH3), een 1-hydroxy- ethylgroep (-CHOH-CH3), een acetonylgroep (-CH2-CO-CH3), een 2-hydroxypropyl-l-groep (-CH2-CHOH-CH3) of een halogeenatoom, zoals een chloor-, broom- of joodatoom of de groep -CH2-Z, die de groep met de formule 6 voorstelt, waarin Bi en B2 gelijk of verschillend kun-15 nen zijn en een nitril-, carboxyl-, carbamoyl- of alkoxycarbonylgroep (-COOR3, waarbij R3 de in conclusie 1 of 2 gegeven betekenis bezit) voorstellen.
16. 15. Werkwijze voor het bereiden van derivaten volgens conclusie 1 - 13, met het kenmerk, dat men een derivaat met de formule 2 omzet in 20 een verbinding met de formule 1, waarbij R, Ri en n de in conclusie 1 - 12 genoemde betekenissen hebben, Z een groep voorstelt, die door inwerking van een geschikt reagens kan worden omgezet in een amide-, carboxyl- of alkoxycarbonylfunktie (-COOR3), zoals de amidefunktie, de carbonzuurfunktie, de nitrilfunktie, de esterfunktie (-C00R*, waarin R’ 25 overeenkomt met het in conclusie 1 of 2 gedefinieerde symbool R3 of een alkyl- of fenylrest voorstelt, die op zodanige wijze is gesubstitueerd dat de ester ten opzichte van een aanval van een nucleofiel geactiveerd wordt), de amidinefunktie (groep met de formule 3), de zuurha-logenidefunktie (groep met de formule 4, waarin X een halogeenatoom zo-30 als een chloor-, broom- of joodatoom voorstelt), de anhydridefunktie, de imidaatfunktie (groep met de formule 5) of de N-carbonylimidazool-groep, waarbij eveneens een precursorgroep van een carbonzuur kan voorstellen, zoals de trihalogeenmethylgroep (-CX3, waarin X een chloor-, broom- of joodatoom voorstelt), een oxazolinegroep, een hydroxymethy-35 leengroep (-CH2OH), een formylgroep (-CH0) die al dan niet in beschermde vorm aanwezig kan zijn, zoals een al dan niet cyclisch dithio-acetaal, een a, β-dihydroxyalkyl- of alkenylgroep (-CHOH-CHOH-R4 of CH=CH-R4, waarin R4 een rechte alkylgroep met 1-20 C-atomen voorstelt) , een acetylgroep (-CO-CH3), een 1-hydroxyethylgroep 40 (-CHOH-CH3), een acetonylgroep (-CH2-CO-CH3), een 2-hydroxypro- /* pyl-1-groep (-CH2-CHOH-CH3) of een halogeenatoom zoals een chloor-, t ‘ broom- of joodatoom, of de groep -CH2-Z, die de groep met de formule 6 voorstelt, waarin Βχ en B2 gelijk of verschillend kunnen zijn en een nitril-, carboxyl-, carbamoyl- of alkoxycarbonylfunktie (-COOR3, 5 waarin R3 de in conclusie 1 of 2 genoemde betekenis bezit) voorstellen.
17. 16. Werkwijze volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat men een amine met de formule 7 of 8 aan een condensatiereactie onderwerpt met een alkylerings- of acyleringsreagens zoals RW, RiW, de verbinding 10 met de formule 9, RgCOOH, de verbinding met de formule 15 of een amine met de formule 11 met een verbinding met de formule 12 of 0HC-(CH2)n-i-Z, indien nodig gevolgd door een reduktie van de in het tussenprodukt verkregen amide-, imine- of iminiumfunktie; waarbij in deze formules R, R3. en n de in conclusie 1-12 gegeven betekenis- 15 sen hebben, waarbij de groepen met de formules 10, 27, Bg-CO, Rg-CH2 of de groep met de formule 17, die zijn verkregen na condensatie, indien nodig gevolgd door een reduktie, de groep R of Ri voorstellen, waarbij W een chloor-, broom- of joodatoom, een 0-tosyl-, 0-mesyl-, sulfaat-, acyl- of hydroxylgroep voorstelt en Z de betekenis 20 van de groep met de formule 26 bezit, waarin R2 de in conclusie 1 of 2 genoemde betekenis bezit.
18. 17. Werkwijze voor de bereiding van derivaten volgens conclusie 1 - 13, met het kenmerk, dat men een lactam met de formule 25, waarin R en n de in conclusie 1 of 2 aangegeven betekenissen bezitten, onder in- 25 werking van een anorganisch zuur of onder inwerking van ammoniak, - een amide, een alcoholaat of een hydroxide van een alkalimetaal omzet in een derivaat met de formule 1.
19. 18. Farmaceutisch preparaat, gekenmerkt doordat dit ten minste êên van de derivaten met de formule 1 volgens conclusie 1 - 13 of êên van 30 de zouten ervan in combinatie met êên of meer farmaceutisch geschikte verdunningsmiddelen of eventueel êên of meer andere therapeutische middelen bevat.
20. 19. Preparaat volgens conclusie 18, gekenmerkt, doordat dit aanwezig is in de vorm van dragees, pillen, ingekapselde vormen, tabletten, 35 korrels, capsules, oplossingen, siropen, emulsies, suspensies of gelen, die in de artsenijbereidkunde volgens Galenus gebruikelijke toevoegsels of verdunningsmiddelen bevatten.
21. 20. Preparaat volgens conclusie 18, gekenmerkt, doordat dit ten minste een derivaat met de formule 1 in een oplossing, zoals in steriel 40 water of in een olie zoals arachide-olie of ethyloleaat. o τ; n r· n »1 & © y & i v ·, -c
22. 21. Werkwijze voor het toepassen van de derivaten met de formule ♦ > Ij met het kenmerk, dat men deze oraal in doses van 50 - 4000 mg en pa" renteraal in doses van 5 - 400 mg toedient.
23. 22. Werkwijze voor het toepassne van de derivaten met de formule 1 5 bij de behandeling van de diverse vormen van epilepsie, bij de behandeling van spierspasmen van nerveuze aard, bij de behandeling van bewe-gingsstoornissen zoals de ziekte van Parkinson, bij de behandeling van psychische stoornissen, zoals depressie, slaapstoornissen en geheugenstoornissen, bij de behandeling van bepaalde cardiovasculaire aandoe-10 ningen, zoals hypertensie en hypotensie alsmede als analgetische en anthelmintische middelen. ******** Λ \ 8* λ λ a ·? 3 \f v L y «