CH463514A - Process for the preparation of new diazacycloalkane compounds - Google Patents

Process for the preparation of new diazacycloalkane compounds

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CH463514A
CH463514A CH539564A CH539564A CH463514A CH 463514 A CH463514 A CH 463514A CH 539564 A CH539564 A CH 539564A CH 539564 A CH539564 A CH 539564A CH 463514 A CH463514 A CH 463514A
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radical
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Paul Dr Schmidt
Max Dr Wilhelm
Kurt Dr Eichenberger
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Ciba Geigy
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Description

  

  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Diazacycloalkanverbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von   2-Oxo-1, 3-diazacycloalkanverbindun-    gen der Formel
EMI1.1     
 worin   Rt    einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder insbesondere ein Wasserstoffatom, Z einen niederen unverzweigten Alkylenrest, der die beiden Stickstoffatome durch 3 bis 5, insbesondere durch 3 oder 4, Kohlenstoffatome trennt und der durch einen oder mehrere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste substituiert sein kann, und R ein Wasserstoffatom oder einen Rest   Ro    bedeutet, worin   Ro    für einen gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest,

   vor allem für einen unsubstituierten oder durch eine Hydroxylgruppe oder eine freie oder substituierte Aminogruppe substituierten niederen Alkylrest, für einen niederen Alkenylrest oder für einen araliphatischen Rest steht.



   Als Kohlenwasserstoffreste sind insbesondere niedere Alkylreste, Phenylreste und Phenylniederalkylreste, wie Benzyl- oder Phenyläthylreste, zu nennen. Als Substituenten dieser Phenyl- oder Phenylniederalkylreste kommen vor allem niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy-,   Athoxy-,    Propoxy- oder Butoxygruppen, Halogenatome, wie Chlor oder Brom, Trifluoromethylgruppen oder Nitrogruppen in Betracht.



   Niedere Alkylreste sind oben und nachfolgend vorzugsweise solche mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-,   Äthyl-,    Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Pentylreste. Niedere Alkenylreste sind vor allem Allyl- oder Methallylreste. Als araliphatische Reste seien vor allem Phenylniederalkylreste, wie Benzyl-,   1 -Phenyläthyl- Oder    2-Phenyläthylreste, erwähnt.



   Substituierte Aminogruppen sind monosubstituierte, in erster Linie aber disubstituierte Aminogruppen, wobei als Substituenten vor allem Alkyl-, Alkenyl-, Alkylen-, Cycloalkyl-, Oxa- oder Aza-alkylenreste in Betracht kommen. Zu nennen sind z. B. Diniederalkyl-aminogruppen, wie   Dimethyiamino-,    Diäthylamino- oder   Dipropylaminograppen,    Pyrrolidino-,   Piperidino-,      Morpholino-,    Hexa- oder Heptamethylenamino-, Piperazino-,   N-Methyl-piperazino-oder    N  Hydroxyäthyl-piperazino-Gruppen.   



   Der substituierte Alkylrest ist besonders ein Hydroxy- oder   tert. -Amino-methyl-, -äthyl- oder -pro-    pylrest.



   Die araliphatischen Reste können an den Kohlenstoffatomen substituiert sein, vor allem an den Arylresten durch Halogenatome, wie Chlor oder Brom, das Pseudohalogen Trifluormethyl, niedere Alkylgruppen, wie Methyl oder Äthyl, niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy,   Äthoxy    oder Methylendioxy, oder auch Nitrogruppen.



   Als niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste R1 kommen vor allem niedere Alkylreste in Frage, wie Methyl-,   2ithyl-,    Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyloder Pentylreste, ferner auch niedere Alkenylreste, wie   Allyl-oder    Methallylreste. Als Substituenten von Phenylresten R1 kommen z. B. die oben angegebenen in Betracht.



   Der Rest Z ist insbesondere ein   Propylen-(1, 3)-,      Butylen-(1,4)-    oder   Pentylen-(1,5)-Rest,    der wie angegeben substituiert sein kann, vor allem durch niedere Alkylreste.



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische, insbesondere antiparasitäre und antibakterielle Eigenschaften. Sie zeigen vor allem eine Wirkung gegen Protozoen und Würmer und sind, z. B. am infizierten Tier, beispielsweise an Mäusen, gegen gram  negative Bakterien, z. B. Salmonella typhi oder Coli Bazillen, wie Esch. coli, wirksam. Insbesondere wirken die neuen Verbindungen, wie sich z. B. bei Versuchen an Hamstern zeigt, gegen Trichomonaden und Amöben sowie, z. B. an Mäusen und Schafen, gegen Schistosomen. Ferner besitzen sie eine Wirkung gegen Coccidien. Die neuen Verbindungen sind entsprechend als antiparasitäre und antibakterielle Mittel nützlich. Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung der durch die genannten Erreger verursachten Erkrankungen.



  Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe.



   Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
EMI2.1     
 worin R1 einen niederen Alkylrest oder insbesondere ein Wasserstoffatom, R2 einen niederen Hydroxyalkylrest, einen niederen tert.   Aminoalkylrest,    wie einen   Di-niederaLkyl-aminoniederaIkylrest,    einen Piperidino-,   Pyrrolidine oder    Morpholinoniederalkylrest, einen niederen Alkylrest, einen gegebenenfalls, z. B. wie oben angegeben, substituierten   Phenylniederalkyfrest    oder insbesondere ein Wasserstoffatom bedeutet und Z1 einen durch niedere Alkylreste substituierten oder insbesondere unsubstituierten Propylen-(1,3)-, Buty  len-(1,4)-    oder   Pentylen-(1,5)-Rest    darstellt.



   Besonders wertvoll bezüglich ihrer biologischen Eigenschaften sind das   l.-[5-Nitrothiazolyl-(2)1-2-oxo-    hexahydropyrimidin, das   l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-      3-(hydroxymethyl)-hexahydropyrimidin    sowie das 1-[5  Nitrothiazolyl-(2)1-2-oxoil 3-diazacycloheptan.   



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.2     
 worin R und R1 die angegebenen Bedeutungen haben, Z einen niederen unverzweigten Alkylenrest, der X vom Stickstoffatom durch 3 bis 5 Kohlenstoffatome trennt und der durch einen oder mehrere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste substituiert sein kann, und X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, unter Abspaltung von Säure intramolekular kondensiert.



   Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ist dabei vorzugsweise eine solche, die mit starken anorganischen Säuren oder organischen Sulfonsäuren verestert ist, vor allem mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-,   Brom-oder    Jodwasserstoffsäure oder Arylsulfonsäuren, wie Toluolsulfonsäuren.



   Die intramolekulare Kondensation (Ringschluss) kann vorzugsweise durch Erhitzen, zweckmässig in Gegenwart polarer Lösungsmittel, vor allem Wasser, und/oder in Gegenwart von Kondensationsmitteln, besonders basischen Kondensationsmitteln, wie Alkaliacetaten oder   ALkalicarbonaten,    gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Säureamid, z. B.



  Dimethylformamid, vorgenommen werden.



   In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe weitere Substituenten einführen oder vorhandene   Substituenten    abspalten oder umwandeln.



  So kann man insbesondere in erhaltenen Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, einen der eingangs angegebenen Substituenten R einführen.



  Dies geschieht in an sich bekannter Weise, z. B. zur Herstellung von Verbindungen, in denen der Substituent R keine Heteroatome aufweist oder in denen gegebenenfalls in R vorhandene Heteroatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Ringstickstoffatom getrennt sind, durch Reaktion mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der Formel R-OH. Reaktionsfähige Ester sind dabei solche mit starken anorganischen Säuren oder organischen Sulfonsäuren, vor allem mit Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, oder Aryloder Alkansulfonsäuren, vor allem Phenyl-, wie Toluolsulfonsäuren.

   Dabei arbeitet man, wenn erwünscht, mit einem Metall-, wie Alkalimetallsalz, der in 3-Stellung unsubstituierten   2-Oxo-1, 3-diazacycloaLkan-    verbindung, oder in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, besonders eines Metallsalze bildenden Kondensationsmittels, wie Amiden, Hydriden, Kohlenwasserstoffverbindungen, Hydroxyden, Alkoholaten oder Carbonaten von Alkalimetallen.



   Verbindungen, in denen der Rest R ein eine   Hydro    xylgruppe oder eine freie oder substituierte Aminogruppe tragender Methylrest, besonders ein Hydroxy  methyl- oder      sek.- oder      tert.-Aminomethylrest    ist,   werden durch Reaktion mit t Formaldehyd gegebenen-    falls in Gegenwart von Ammoniak oder Aminen erhalten.



   Die Einführung der Hydroxymethylgruppe geschieht durch einfache Reaktion mit Formaldehyd, gegebenenfalls in Form eines Formaldehyd-Donators, wie Trioxymethylen oder Paraformaldehyd, vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie eines   Alkalihydroxyds      oder -carbonats    oder tertiärer Amine oder quaternärer Ammoniumhydroxyde, wie Triäthylamin oder   B enzyltrimethylammoniumhydroxyd.   



   Die Einführung der Aminomethylgruppe erfolgt zweckmässig gemäss der Mannich-Reaktion, z. B. mit Formaldehyd unter Verwendung eines Salzes des Ammoniaks oder Amins. Der Formaldehyd kann auch hier in Form eines Donators, wie Trioxymethylen oder Paraformaldehyd, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure, verwendet werden.



   Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, Kondensationsmitteln und/oder Katalysatoren, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, bei normalem oder erhöhtem Druck und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden.



   Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man Aminogruppen enthaltende Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Erhaltene Amine lassen sich in üblicher Weise durch Umsetzung mit  organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, in Salze umwandeln. Anderseits lassen sich die erhaltenen Salze in üblicher Weise, z. B. durch Behandlung mit basischen Mitteln oder Ionen austauschern, in   die    freien Verbindungen überführen.



  Als Säuren, die für die Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure; Perchlorsäure, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-,   Sipfel-,    Wein-,   Zitronen-,    Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl-, p-Aminosalicyl- oder Embonsäure, Methansulfon¯,   Sithansulfon-,    Hydroxy äthansulfon-,   Äthylensulfonsäure;      Halogenbenzolsulfon-,    Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.



   Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen dienen, indem man diese in Salz überführt, die Salze abtrennt und aus den Salzen die Basen freisetzt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.



   Die Ausgangsstoffe können auch in situ hergestellt werden. So kann man auch von entsprechenden   N-f [5-Nitrothiazolyl-(2)]-N'-co-hydroxy-propyl-,    butyl  oder-pentyl-Harnstoffen    ausgehen und diese in saurem Milieu, z. B. in konzentrierter Schwefelsäure, zu den gewünschten   2-Oxo-1,      ,3-diazacycloalkanverbindungen    ringschliessen. Dabei entstehen intermediär durch Säureanlagerung bzw. Veresterung die Ester, die verfahrensgemäss den gewünschten Ring bilden.



   Zweckmässig verwendet man solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Endstoffen führen.



   Die verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder werden, falls neu, in an sich bekannter Weise hergestellt.



   Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.



   Die eingangs genannten Verbindungen können aber auch in Form von   Futter- bzw.    Futterzusatzmitteln bei der Aufzucht von Tieren Verwendung finden.



   In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
13,0 g   N-[5-Nitro-thiazolyl-(2)]-N'-(3-chlorpro-    pyl)-Harnstoff werden in einer Lösung von 7,0 g Natriumacetat in 150   cm3    Wasser eingetragen und während 3 Stunden bei   90"    gerührt. Den unlöslichen Anteil filtriert man ab und kristallisiert aus Dimethylformamid um. Man erhält so das   1-[5-Nitro-thiazolyl-(2)]-2-oxo-    hexahydro-pyrimidin der Formel
EMI3.1     
 in Kristallen von F.   289".   



   Den als Ausgangsmaterial verwendeten Harnstoff kann man wie folgt erhalten:
14,4 g   2-Amino-5-nitrbthiazol    und 13,0 g 3-Chlorpropylisocyanat werden in   100 mol    Dioxan während 5 Stunden auf 1000 erwärmt. Der unlösliche Anteil wird hierauf filtriert. Das Filtrat dampft man ein und kristallisiert den Rückstand aus Dioxan-Wasser um. Der    N - [5 -Nitro - thiazolyl - (2)]-N'-(3-chlorpropyl)-Harnstoff    wird in Kristallen von F.   168-1700    erhalten.



   Beispiel 2
Zu einer warmen Lösung von 7,0 g 1-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-hexahydropyrimidin in 30 ml Dimethylformamid gibt man 2 Tropfen einer 500/oigen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxyd in Äthanol und   50ml    Formalin (400/oig). Nach einer Stunde wird mit   200ml    Wasser versetzt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält das l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-3-hydroxymethyl-2-oxo-hexahydropyrimi din der Formel
EMI3.2     
 in Kristallen von F.   158-160 .   



   Beispiel 3
2,5 g 1 -[5-Nitro-thiazoyl-(2)]-2-oxo-hexahydropy- rimidin, 0,33 g Paraformaldehyd und 0,9 g Dimethylaminhydrochlorid werden in   25 cmS    Dimethylformamid 2 Stunden bei   100"    erwärmt. Der Niederschlag wird abgenutscht und aus 2-n-Salzsäure umkristallisiert. Das   1 - [5-Nitro-thiazolyl-(2)] -2-oxo-3-(dimethyl-    aminomethyl)-hexahydro-pyrimidin-hydrochlorid der Formel
EMI3.3     
 schmilzt unter Zusetzung bei 2580.



   Beispiel 4
Die neuen Verbindungen, insbesondere das 1-[5  Nitrothiazolyl-(2)]-oxosshexahydropyrimidin,    können als Zusatz zu Tierfutter, z. B. Geflügelfutter, verwendet  werden. So kann z. B. das 1-[5-Nitrothiazolyl  (2)]-2 < xo-hexahydropyrimidin    mit Cerelose vermischt werden (Gehalt an aktiver Verbindung z. B. 0,1-1   Ois    vorzugsweise 0,5    /o).    Diese Vormischung kann dann dem Futter in üblicher Weise zugesetzt werden, zweckmässig so, dass der Gehalt an Pyrimidinderivat ca.



  0,01   O/o    beträgt.   



  
 



  Process for the preparation of new diazacycloalkane compounds
The invention relates to a process for the preparation of 2-oxo-1,3-diazacycloalkane compounds of the formula
EMI1.1
 where Rt is a lower aliphatic hydrocarbon radical, an optionally substituted phenyl radical or, in particular, a hydrogen atom, Z is a lower unbranched alkylene radical which separates the two nitrogen atoms by 3 to 5, in particular by 3 or 4, carbon atoms and which can be substituted by one or more optionally substituted hydrocarbon radicals can, and R denotes a hydrogen atom or a radical Ro, in which Ro represents an aliphatic hydrocarbon radical optionally substituted by functional groups,

   in particular represents a lower alkyl radical which is unsubstituted or substituted by a hydroxyl group or a free or substituted amino group, for a lower alkenyl radical or for an araliphatic radical.



   Lower alkyl radicals, phenyl radicals and phenyl-lower alkyl radicals, such as benzyl or phenylethyl radicals, may be mentioned as hydrocarbon radicals. Particularly suitable substituents for these phenyl or phenyl lower alkyl radicals are lower alkyl radicals, lower alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, propoxy or butoxy groups, halogen atoms such as chlorine or bromine, trifluoromethyl groups or nitro groups.



   Lower alkyl radicals above and below are preferably those with a maximum of 5 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or pentyl radicals. Lower alkenyl radicals are mainly allyl or methallyl radicals. As araliphatic radicals, phenyl lower alkyl radicals, such as benzyl, 1-phenylethyl or 2-phenylethyl radicals, are mentioned in particular.



   Substituted amino groups are monosubstituted, but primarily disubstituted amino groups, alkyl, alkenyl, alkylene, cycloalkyl, oxa or aza-alkylene radicals being particularly suitable as substituents. To be mentioned are z. B. di-lower alkyl amino groups, such as dimethylamino, diethylamino or dipropylamino groups, pyrrolidino, piperidino, morpholino, hexa- or heptamethyleneamino, piperazino, N-methyl-piperazino or N-hydroxyethyl-piperazino groups.



   The substituted alkyl radical is especially a hydroxy or tert. -Amino-methyl-, -ethyl- or -propyl radical.



   The araliphatic radicals can be substituted on the carbon atoms, especially on the aryl radicals by halogen atoms such as chlorine or bromine, the pseudohalogen trifluoromethyl, lower alkyl groups such as methyl or ethyl, lower alkoxy groups such as methoxy, ethoxy or methylenedioxy, or even nitro groups.



   Lower aliphatic hydrocarbon radicals R1 are above all lower alkyl radicals, such as methyl, 2ithyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or pentyl radicals, and also lower alkenyl radicals, such as allyl or methallyl radicals. As substituents of phenyl radicals R1 come, for. B. those given above into consideration.



   The radical Z is in particular a propylene (1,3), butylene (1,4) or pentylene (1,5) radical, which can be substituted as indicated, especially by lower alkyl radicals.



   The new compounds have valuable pharmacological, in particular anti-parasitic and antibacterial properties. Above all, they show an effect against protozoa and worms and are, for. B. on the infected animal, such as mice, against gram negative bacteria, e.g. B. Salmonella typhi or Coli bacilli such as Esch. coli, effective. In particular, the new compounds act as z. B. in experiments on hamsters shows against trichomonads and amoebas and, for. B. on mice and sheep, against schistosomes. They also have an effect against coccidia. The new compounds are accordingly useful as antiparasitic and antibacterial agents. In particular, they are suitable for treating the diseases caused by the pathogens mentioned.



  The new compounds are also valuable intermediates for the production of other useful substances.



   Particularly noteworthy are the compounds of the formula
EMI2.1
 wherein R1 is a lower alkyl radical or, in particular, a hydrogen atom, R2 is a lower hydroxyalkyl radical, a lower tert. Aminoalkyl radical, such as a di-lower alkyl-aminoniederaIkylrest, a piperidino, pyrrolidine or morpholino lower alkyl radical, a lower alkyl radical, an optionally, z. B. as stated above, substituted phenyl lower alkyl or in particular a hydrogen atom and Z1 is a propylene (1,3) -, butylene (1,4) - or pentylene (1,5) - substituted by lower alkyl radicals or, in particular, unsubstituted Represents rest.



   Particularly valuable in terms of their biological properties are l .- [5-nitrothiazolyl- (2) 1-2-oxo-hexahydropyrimidine, l- [5-nitrothiazolyl- (2)] - 2-oxo- 3- (hydroxymethyl) - hexahydropyrimidine and 1- [5-nitrothiazolyl- (2) 1-2-oxoil 3-diazacycloheptane.



   The process according to the invention for preparing the new compounds is characterized in that a compound of the formula
EMI2.2
 where R and R1 have the meanings given, Z is a lower unbranched alkylene radical which separates X from the nitrogen atom by 3 to 5 carbon atoms and which can be substituted by one or more optionally substituted hydrocarbon radicals, and X is a reactive esterified hydroxyl group, with elimination of acid intramolecularly condensed.



   A reactive esterified hydroxyl group is preferably one which has been esterified with strong inorganic acids or organic sulfonic acids, especially with hydrohalic acids such as hydrochloric, bromic or hydroiodic acid or arylsulfonic acids such as toluenesulfonic acids.



   The intramolecular condensation (ring closure) can preferably be carried out by heating, suitably in the presence of polar solvents, especially water, and / or in the presence of condensing agents, particularly basic condensing agents such as alkali metal acetates or alkali metal carbonates, optionally in a suitable solvent such as an acid amide, e.g. B.



  Dimethylformamide.



   In the compounds obtained, further substituents can be introduced within the scope of the end products or existing substituents can be split off or converted.



  For example, in compounds obtained in which R is a hydrogen atom, one of the substituents R given at the outset can be introduced.



  This is done in a manner known per se, e.g. B. for the preparation of compounds in which the substituent R has no heteroatoms or in which any heteroatoms present in R are separated from the ring nitrogen atom by at least 2 carbon atoms, by reaction with reactive esters of alcohols of the formula R-OH. Reactive esters are those with strong inorganic acids or organic sulfonic acids, especially with hydrohalic acids, e.g. B. chlorine, bromine or hydroiodic acid, or sulfuric acid, or aryl or alkanesulfonic acids, especially phenyl, such as toluenesulfonic acids.

   If desired, a metal, such as an alkali metal salt, of the 2-oxo-1,3-diazacycloaLcan compound unsubstituted in the 3-position, or in the presence of a basic condensing agent, especially a condensing agent which forms metal salts, such as amides, hydrides, is used , Hydrocarbon compounds, hydroxides, alcoholates or carbonates of alkali metals.



   Compounds in which the radical R is a methyl radical bearing a hydroxyl group or a free or substituted amino group, especially a hydroxymethyl or sec- or tert-aminomethyl radical, are produced by reaction with formaldehyde, optionally in the presence of ammonia or Amines obtained.



   The hydroxymethyl group is introduced by a simple reaction with formaldehyde, optionally in the form of a formaldehyde donor such as trioxymethylene or paraformaldehyde, advantageously in the presence of a basic condensing agent such as an alkali hydroxide or carbonate or tertiary amines or quaternary ammonium hydroxides such as triethylamine or benzyltrimethylammonium.



   The aminomethyl group is conveniently introduced according to the Mannich reaction, e.g. B. with formaldehyde using a salt of ammonia or amine. The formaldehyde can also be used here in the form of a donor, such as trioxymethylene or paraformaldehyde, optionally in the presence of an acid.



   The reactions mentioned can be carried out in the customary manner, in the presence or absence of diluents, condensing agents and / or catalysts, at reduced, ordinary or elevated temperature, at normal or elevated pressure and / or under an inert gas atmosphere.



   Depending on the process conditions and starting materials, end products containing amino groups are obtained in free form or in the form of their salts, which is also included in the invention. Amines obtained can be converted into salts in the usual way by reaction with organic or inorganic acids, in particular those which are suitable for the formation of therapeutically useful salts. On the other hand, the salts obtained can be in the usual way, for. B. exchange by treatment with basic agents or ions, converted into the free compounds.



  Examples of acids which are suitable for the formation of therapeutically useful salts are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid; Perchloric acid, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, sipfelic, tartaric, lemon, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid ; Phenylacetic, benzoic, p-amino-benzoic, anthranil, p-hydroxy-benzoic, salicylic, p-aminosalicylic or emboxylic acid, methanesulphonic, sithanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acids or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.



   These or other salts of the new compounds, such as. B. the picrates can also be used to purify the bases obtained by converting them to salt, separating the salts and releasing the bases from the salts. As a result of the close relationships between the compounds in free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free compounds are to be understood, appropriately and appropriately, also to mean the corresponding salts.



   The starting materials can also be produced in situ. So you can start from the corresponding N-f [5-nitrothiazolyl- (2)] - N'-co-hydroxypropyl, butyl or pentyl ureas and these in an acidic medium, eg. B. in concentrated sulfuric acid, to form the desired 2-oxo-1,, 3-diazacycloalkane compounds. The esters are formed as an intermediate through acid addition or esterification, which according to the process form the desired ring.



   It is expedient to use those starting materials which lead to the end materials described at the beginning as being particularly valuable.



   The starting materials used are known or, if new, are produced in a manner known per se.



   The new compounds can be used as remedies, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations, which contain them or their salts in a mixture with a pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral, parenteral or topical application.



   The compounds mentioned at the outset can also be used in the form of feed or feed additives when raising animals.



   In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius.



   example 1
13.0 g of N- [5-nitro-thiazolyl- (2)] - N '- (3-chloropropyl) urea are introduced into a solution of 7.0 g of sodium acetate in 150 cm3 of water and added for 3 hours 90 ". The insoluble fraction is filtered off and recrystallized from dimethylformamide. This gives 1- [5-nitro-thiazolyl- (2)] - 2-oxo-hexahydropyrimidine of the formula
EMI3.1
 in crystals of F. 289 ".



   The urea used as the starting material can be obtained as follows:
14.4 g of 2-amino-5-nitrobthiazole and 13.0 g of 3-chloropropyl isocyanate are heated to 1000 in 100 mol of dioxane for 5 hours. The insoluble portion is then filtered. The filtrate is evaporated and the residue is recrystallized from dioxane-water. The N - [5 -nitro - thiazolyl - (2)] - N '- (3-chloropropyl) urea is obtained in crystals of F. 168-1700.



   Example 2
To a warm solution of 7.0 g of 1- [5-nitrothiazolyl- (2)] - 2-oxo-hexahydropyrimidine in 30 ml of dimethylformamide are added 2 drops of a 500% solution of benzyltrimethylammonium hydroxide in ethanol and 50 ml of formalin (400 / oig ). After one hour, 200 ml of water are added and the mixture is recrystallized from methanol. The 1- [5-nitrothiazolyl- (2)] - 3-hydroxymethyl-2-oxo-hexahydropyrimidine of the formula is obtained
EMI3.2
 in crystals from F. 158-160.



   Example 3
2.5 g of 1 - [5-nitro-thiazoyl- (2)] - 2-oxo-hexahydropyrimidine, 0.33 g of paraformaldehyde and 0.9 g of dimethylamine hydrochloride are heated in 25 cm of dimethylformamide for 2 hours at 100 " The precipitate is filtered off with suction and recrystallized from 2N hydrochloric acid, the 1 - [5-nitro-thiazolyl- (2)] -2-oxo-3- (dimethylaminomethyl) hexahydropyrimidine hydrochloride of the formula
EMI3.3
 melts with addition at 2580.



   Example 4
The new compounds, especially 1- [5 nitrothiazolyl- (2)] - oxosshexahydropyrimidine, can be used as an additive to animal feed, e.g. B. poultry feed can be used. So z. B. 1- [5-nitrothiazolyl (2)] - 2 <xo-hexahydropyrimidine can be mixed with cerelose (content of active compound, for example 0.1-1%, preferably 0.5 / o). This premix can then be added to the feed in the usual way, expediently so that the pyrimidine derivative content is approx.



  Is 0.01 o / o.

Claims (1)

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-1,3-diazacycloalkanverbindungen der Formel EMI4.1 worin R, einen niederen aliphatischen Kohlenwasser stoftrest, einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder ein Wasserstoffatom, Z einen niederen unverzweigten Alkylenrest, der die beiden Stickstoffatome durch 3 bis 5 Kohlenstoffatome trennt und der durch einen oder mehrere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste substituiert sein kann, und R ein Wasserstoffatom oder einen Rest Ro bedeutet, worin Ro für einen gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder für einen araliphatischen Rest steht, oder ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, PATENT CLAIM Process for the preparation of 2-oxo-1,3-diazacycloalkane compounds of the formula EMI4.1 wherein R is a lower aliphatic hydrocarbon radical, an optionally substituted phenyl radical or a hydrogen atom, Z is a lower unbranched alkylene radical which separates the two nitrogen atoms by 3 to 5 carbon atoms and which can be substituted by one or more optionally substituted hydrocarbon radicals, and R is a hydrogen atom or a radical Ro, in which Ro stands for an aliphatic hydrocarbon radical optionally substituted by functional groups or for an araliphatic radical, or their salts, characterized in that dass man eine Verbindung der Formel EMI4.2 worin R und Rt die angegebenen Bedeutungen haben, Z einen niederen unverzweigten Alkylenrest, der X vom Stickstoffatom durch 3 bis 5 Kohlenstoffatome trennt und der durch einen oder mehrere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste substituiert sein kann, und X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, unter Abspaltung von Säure intramolekular kondensiert. that you can get a compound of the formula EMI4.2 wherein R and Rt have the meanings given, Z is a lower unbranched alkylene radical which separates X from the nitrogen atom by 3 to 5 carbon atoms and which can be substituted by one or more optionally substituted hydrocarbon radicals, and X is a reactive esterified hydroxyl group, with elimination of acid intramolecularly condensed. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel II ausgeht, worin X ein Halogenatom bedeutet. SUBCLAIMS 1. The method according to claim, characterized in that one starts from compounds of the formula II in which X is a halogen atom. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel II ausgeht, worin X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet. 2. The method according to claim, characterized in that one starts from compounds of the formula II in which X is a chlorine or bromine atom. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die intramolekulare Kondensation durch Erhitzen vornimmt. 3. The method according to claim, characterized in that the intramolecular condensation is carried out by heating. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die intramolekulare Kondensation in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln durchführt. 4. The method according to claim, characterized in that the intramolecular condensation is carried out in the presence of basic condensing agents. 5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 14, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin Rt ein Wasserstoffatom bedeutet. 5. The method according to claim or one of the dependent claims 14, characterized in that one starts from compounds in which Rt is a hydrogen atom. 6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin R, ein Wasserstoffatom und R ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe oder eine freie oder substituierte Aminogruppe substituierten niederen Alkylrest, einen niederen Alkenylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylniederalkylrest bedeutet. 6. The method according to claim or one of the dependent claims 1-4, characterized in that compounds are used in which R, a hydrogen atom and R is a hydrogen atom or a lower alkyl radical optionally substituted by a hydroxyl group or a free or substituted amino group, a lower alkenyl radical or denotes an optionally substituted phenyl lower alkyl radical. 7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin Rj ein Wasserstoffatom und R ein Wasserstoffatom bedeutet. 7. The method according to claim or one of the dependent claims 1-4, characterized in that one starts from compounds in which Rj is a hydrogen atom and R is a hydrogen atom. 8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, und in erhaltene Verbindungen einen Hydroxymethylrest durch Umsetzen mit Formaldehyd einführt. 8. The method according to claim, characterized in that one starts from compounds in which R is a hydrogen atom, and introduces a hydroxymethyl radical into the compounds obtained by reacting with formaldehyde. 9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, und in erhaltene Verbindungen einen Aminomethyfrest durch Umsetzen mit Formaldehyd und Ammoniak oder einem Amin einführt. 9. The method according to claim, characterized in that one starts from compounds in which R is a hydrogen atom, and introduces an aminomethyl radical into the compounds obtained by reaction with formaldehyde and ammonia or an amine. 10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, und in erhaltene Verbindungen einen Rest Ro durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel Ro-OH einführt, worin Ro die im Patentanspruch angegebene Bedeutung hat und allenfalls in Ro vorhandene Heteroatome von der OH-Gruppe durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt werden. 10. The method according to claim, characterized in that one starts from compounds in which R is a hydrogen atom, and introduces a radical Ro in compounds obtained by reacting with a reactive ester of an alcohol of the formula Ro-OH, in which Ro has the meaning given in the claim and any heteroatoms present in Ro are separated from the OH group by at least two carbon atoms. 11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4 und 8-10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe so auswählt, dass man Verbindungen der Formel EMI4.3 worin Rt einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom, R3 einen niederen Hydroxyalkylrest, einen niederen tert. Aminoalkylrest, einen niederen Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Phenylniederalkylrest oder ein Wasserstoffatom bedeutet und Zl einen durch niedere Alkylreste substituierten oder unsubstituierten Propylen- (1,3)-, Butylen-( 1,4)- oder Pen tylen-(1,5)-Rest darstellt, erhält. 11. The method according to claim or one of the dependent claims 1-4 and 8-10, characterized in that the starting materials are selected so that compounds of the formula EMI4.3 wherein Rt is a lower alkyl radical or a hydrogen atom, R3 is a lower hydroxyalkyl radical, a lower tert. Aminoalkyl radical, a lower alkyl radical, an optionally substituted phenyl lower alkyl radical or a hydrogen atom and Zl denotes a propylene (1,3) -, butylene (1,4) - or pentylene (1,5) - substituted or unsubstituted by lower alkyl radicals Represents the remainder. 12. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4 und 8-10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe so auswählt, dass man Verbindungen der Formel EMI4.4 worin R2 einen niederen Hydroxyalkylrest, einen Dinieder-alkylaminoniederalkylrest, einen Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholinoniederalkylrest, einen niederen Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Phenylniederalkylrest oder ein Waserstoffatom bedeutet und Zl einen unsubstituierten Propylen-(1,3)-, Buty len-(1,4)- oder Pentylen-(1, 5)-Rest darstellt, erhält. 12. The method according to claim or one of the dependent claims 1-4 and 8-10, characterized in that the starting materials are selected so that compounds of the formula EMI4.4 where R2 is a lower hydroxyalkyl radical, a di-lower alkylamino lower alkyl radical, a piperidino, pyrrolidino or morpholino lower alkyl radical, a lower alkyl radical, an optionally substituted phenyl lower alkyl radical or a hydrogen atom and Zl is an unsubstituted propylene (1,3), butylene (1 , 4) or pentylene (1, 5) radical is obtained. 13. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung des 1-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-hexa- hydropyrimidins geeignete Ausgangsstoffe einsetzt. 13. The method according to claim or one of the dependent claims 1-4, characterized in that suitable starting materials are used for the preparation of 1- [5-nitrothiazolyl- (2)] - 2-oxo-hexahydropyrimidine. 14. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung des 1-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2oxo-3-(hydroxymethyl)-hexahydropyrimidins geeignete Ausgangsstoffe einsetzt. 14. The method according to claim or one of the dependent claims 1-4 and 8, characterized in that suitable starting materials are used for the preparation of 1- [5-nitrothiazolyl- (2)] -2oxo-3- (hydroxymethyl) hexahydropyrimidine.
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