Verfahren zur Herstellung neuer Imidazole
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-R-2-Oxo-tetrahydro-imidazolen, die in l-Stellung einen gegebenenfalls substituierten 5-Nitro-thiazolyl-2-rest tragen und worin der Rest R ein unsubstituierter oder ein durch eine Hydroxyluppe oder eine unsubstinierte oder substituierte Aminogruppe substituierter niederer Alkenylrest, ein nie derer Alkenylrest oder ein araliphatischer Rest ist, oder ihrer Salze.
Niedere Alkylreste sind oben und nachfolgend vorzugsweise solche mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Pentylreste. Niedere Alkenylreste sind vor allem Allyl- oder Methallylreste. Als araliphatische Reste seien vor allem Phenylalkylreste, wie Benzyl-, l-Phenyläthyl- oder 2-Phenyläthylreste, erwähnt.
Substituierte Aminogruppen sind monosubstituierte, in erster Linie aber disubstituierte Aminogruppen, wobei als Substituenten vor allem Alkyl-, Alke- nyl-, Alkylen-, Cycloalkyl-, Oxa- oder Aza-alkylenreste in Betracht kommen. Zu nennen sind z. B. Diniederalkyl-aminogruppen, wie Dimethyl-, Diäthylamino-, oder Dipropylaminogruppen, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Hexa- oder Heptamethylenamino-, Piperazino-, N-Methylpiperazino- oder N-Oxyäthyl-piperazinogruppen.
Der substituierte Alkylrest ist besonders ein Oxyoder tert.-Amino-methyl-, -äthyl oder -propyfrest.
Die araliphatischen Reste können an den Kohlenstoffatomen substitunert sein, vor allem an den Arylresten durch Halogenatome, wie Chlor oder Brom, das Pseudohalogen Trifluormethyl, niedere Alkylgruppen, wie Methyl oder Äthyl, niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy, Äthoxy oder Methylendioxy, oder auch Nitrogruppen.
Die neuen Verbindungen können noch weiter substituiert sein, insbesondere können sie an den Kohlenstoffatomen der beiden heterocyclischen Ringe, vor allem in 4-Stellung des Thiazolringes, z. B. niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters oder auch Arylreste aufweisen, wobei die Arylreste ihrerseits z. B. wie angegeben substituiert sein können. Als niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters kommen vor allem niedere Alkylreste in Frage, wie Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Pentylreste, ferner auch niedere Alkenylreste, wie Allyl- oder Methallylreste. Die Arylreste sind vor allem Phenylreste.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische, insbesondere antiparasitäre und antibakterielle Eigenschaften. Sie zeigen vor allem eine Wirkung gegen Protozoen und Würmer und sind, z. B. am infizierten Tier, beispielsweise an Mäusen, gegen gramnegative Bakterien, z. B. Salmonella typhi oder Coli-Bazillen, wie Esch. coli, wirksam. Insbesondere wirken die neuen Verbindungen, wie sich z. B. bei Versuchen an Hamstern zeigt, gegen Trichomonaden und Amoeben sowie, z. B. an Mäusen und Schafen, gegen Schistosomen. Ferner besitzen sie eine Wirkung gegen Coccidien. Die neuen Verbindungen sind entsprechend als antiparasitäre und antibakterielle Mittel nützlich.
Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung der durch die genannten Erreger verursachten Erkrankungen. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe.
Besonders wertvoll bezüglich seiner biologischen Eigenschaften ist das 1-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo- 3 -oxy-methyl-tetrahydro-imidazol der Formel
EMI1.1
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man 3-R-2-Oxo-tetrahydro-imidazole, die in
1-Stellung einen 5-unsubstituierten und in anderen Stellungen gegebenenfalls substituierten Thiazolyl (2)-rest ragen, nitriert. Die Nitrierung kann in für die Thiazol-Chemie bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Behandeln mit einer Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und konzentrierter Salpetersäure oder mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, wie Essigsäure.
Dabei können gegebenenfalls vorhandene Phenylreste ebenfalls nitriert werden.
Eine besonders vorteilhafte Nitrierungsmethode besteht z. B. darin, dass man das Salpetersäureadditionssalz eines 3-R-2-Oxo-tetrahydroimidazols, das in
1-Stellung einen in 5-Stellung unsubstituierten Thiazolyl-2-rest enthält, bildet und dieses mit einem sauren Mittel behandelt.
Die Bildung des Salpetersäureadditionssalzes erfolgt z. B. durch Umsetzen eines 3-R-2-Oxo-tetrahydro-imidazols, das in 1-Stellung einen in 5-Stellung unsubstituierten Thiazolyl-2-rest enthält, mit einem kleinen Überschuss an Salpetersäure, vorzugsweise in konzentrierter Form, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Essigsäure.
In der Redaktion verwendete saure Mittel sind in erster Linie Mineralsäuren, vor allem Schwefelsäure, welche vorzugsweise in konzentrierter Form verwendet wird.
Die Umsetzung des Salpetersäureadditionssalzes wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, zweckmässig zwischen 40-100 , z. B. bei 60-80 vorgenommen. Das gewünschte Produkt kann nach an sich bekannten Methoden isoliert werden, z. B. durch Ausgiessen des Reaktionsgemisches auf Eis oder Eiswasser, und in sehr reiner Form erhalten werden.
In den erhaltenen Endstoffen können funktionelle Gruppen in üblicher Weise entsprechend umgewandelt werden. So kann man in erhaltenen Aminomethylverbindungen Aminogruppen gegen andere Aminogruppen austauschen oder in erhaltenen Hydroxymethylverbindungen Hydroxygruppen durch Aminogruppen ersetzen, z. B. durch Umsetzen einer Hydroxymethyl- oder Aminomethylverbindung mit Ammoniak oder einem Amin. Erhaltene Hydroxyalkylverbindungen, in denen die Hydroxylgruppe vom Ringstickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt wird, können in üblicher Weise in Aminoalkylverbindungen umgewandelt werden, z. B. durch reaktionsfähige Veresterung der Hydroxylgruppe und Umsetzung des erhaltenen reaktionsfähigen Esters mit Ammoniak oder einem Amin. Erhaltene mindestens ein Wasserstoffatom aufweisende Aminogruppen lassen sich in üblicher Weise substituieren, z.
B. durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern von entsprechenden Alkoholen. Als reaktionsfähige Ester kommen insbesondere die genannten in Betracht.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen kann man die Endstoffe in freier Form oder, wenn sie basische Reste, wie Aminogruppen, aufweisen, in Form ihrer Salze erhalten. Erhaltene Amine lassen sich in üblicher Weise durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, in Salze umwandeln. Anderseits lassen sich die erhaltenen Salze in üblicher Weise, z. B. durch Behandlung mit basischen Mitteln oder Ionenaustauschern, in die freien Verbindungen überführen.
Als Säuren, die für die Bildung therapeutisch verwend barer Salze geeignet sind, seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-Apfel-, Wein-, Zitronen-,
Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, p-Aminosalicyl- oder Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsufon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen dienen, indem man diese in Salze überführt, die Salze abtrennt und aus den Salzen die Basen freisetzt.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Zweckmässig verwendet man solche Ausgangs stoffe, die zu den eingangs als besonders wertvoll ge schilderten Endstoffen führen.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Träg-rmate- rial enthalten.
Die neuen Verbindungen können aber auch zusammen mit gebräuchlichen Futter bzw. Trägerstoffen in Form von Veterinärpräparaten oder als Futter- bzw.
Futterzusatzmittel bei der Aufzucht von Tieren Verwendung finden.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 10 g 1-[Thiazolyl-(2)]-2-oxo 3-(ss-diäthylamino-äthyl)-tetrahydro-imidazol in 75 ml konzentrierter Schwefelsäure gibt man bei Zimmertemperatur 3 ml konzentrierte Salpetersäure. Nach 8 Stunden Rühren bei Zimmertemperatur wird auf Eis gegossen und durch Zugabe von Ammoniak vorsichtig neutralisiert. Es fällt ein Niederschlag aus, den man aus Alkohol umkrisballisiert. Man erhält so das 1-[5 Nitro-thiazol- (2)]-2-oxo-3-(ss-diäthylamin oäthyl)-tetra- hydro-imidazol der Formel
EMI2.1
in gelben Kristallen vom F. 140-1410.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-[Thiazolyl (2)]-2-oxo-3-(ssdiäthylamino-äthyl)-tetrahydroimidazol wird wie folgt hergestellt:
Zu einer Suspension von 2,4 g Natriumhydrid in 200 ml Toluol gibt man 17 g 1-[Thiazolyl-(2)]-2-oxotetrahydro-imidazol und erwärmt 2 Stunden auf 90".
Dann kühlt man auf 50 ab und lässt 15 g ss-Diäthylamino-äthylchlorid zutropfen. Nachdem während 4 Stunden auf 900 erwärmt wurde, werden bei Zimmertemperatur 50 ml Alkohol zugegeben. Das Reaktionsgemisch dampft man hierauf im Vakuum ein und destilliert den Rückstand im Hochvakuum. Bei 163 bis 165010,1 mm Hg destilliert das l-Thiazolyl-(2)]-2-oxo- 3 -(ss-diäthylamino-äthyl)-tetrahydro-imidazol.
In analoger Weise kann man aus l-[Thiazolyl- (2)]-2-oxo-3 -(dimethylaminomethyl)-tetrahydroimidazol bzw. 1,Thiazolyl-(2)1-2-oxo-3-(methylaminome tetrahydro-imidazol bzw. l-[Thiazolyl-(2)1-2-oxo- 3-(morpholinomethyl)-tetrahydro-imidazol die folgenden Verbindungen erhalten: a) l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-3-(dimethylamino- methyl)-tetrahydro-imidazol-hydrochlorid vom F. 2782800; b) 1 - [5-Nitrothiazolyl-(2)] -2-oxo-3 -(methylamino- methyl)-tetrahydro-imidazol-hydrochlorid vom F. 260". c) l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-3-(morpholinome- thyl)-tetrahydro-imidazol-hydrochlorid vom F. 250 253".
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 4,0 g 1-[Thiazolyl-(2)]-2-oxo3-methyl-tetrahydroimidazol in 20ml konzentrierter Schwefelsäure gibt man 1,6 g konzentrierte Salpetersäure. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann auf Eis gegossen. Dabei bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert und mit Aceton gewaschen wird. Das so erhaltene l-[5-Nitrothiazolyl (2)]-2-oxo-3-methyl-tetrahydroimidazol der Formel
EMI3.1
schmilzt bei 239-2410.
Das als Ausgangsstoff verwendete l-[Thiazolyl- (2)] -2-oxo-3 -methyl-tetrahydroimidazol kann auf folgende Weise erhalten werden:
Zu einer Lösung von 15,0 g 2-Aminothiazol in 150 ml siedendem Äther werden langsam 16,0 g ss-Chloräthylisocyanat tropfenweise zugegeben. Beim Stehenlassen der Mischung kristallisiert der N'-Thia zolyl-(2)-N2-ss-chloräthylhamstoff aus. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt er bei 142 143 .
10 g Nl-Thiazolyl-(2)-N2-ss-chloräthylharnstoff werden 4 Stunden in 300ml Wasser zum Sieden erhitzt. Der dabei gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus Dimethylformamid-Methanol umkristallisiert.
Man erhält so das l^ [Thiazolyl-(2)]-2-oxo-tetrahydro- imidazol in Form von farblosen Kristallen vom F. 209 210 .
10,0 g 1 - [Thiazolyl-(2)]-2-oxo-tetrahydroimidazol werden zu einer Suspension von 1,5 g Natriumhydrid in 100 ml Toluol zugegeben. Die Mischung wird unter Rühren eine Stunde lang bei 80" erhitzt. Bei dieser Temperatur werden langsam 8,0 g Dimethylsulfat zuges fügt. Die Reaktionsmischung wird weitere 4 Stunden bei 80" erhitzt und dann auf Zimmertemperatur gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält das l-[Thiazolyl (2)]-2-oxo-3-methyl-tetrahydroimidazol in Form von Kristallen vom F. 128-130 .
Process for the production of new imidazoles
The present invention relates to a process for the preparation of 3-R-2-oxo-tetrahydro-imidazoles which have an optionally substituted 5-nitro-thiazolyl-2 radical in the l-position and in which the radical R is unsubstituted or through a hydroxyl group or an unsubstituted or substituted amino group, substituted lower alkenyl radical, one of which is alkenyl radical or an araliphatic radical, or their salts.
Lower alkyl radicals above and below are preferably those with a maximum of 5 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or pentyl radicals. Lower alkenyl radicals are mainly allyl or methallyl radicals. Phenylalkyl radicals such as benzyl, 1-phenylethyl or 2-phenylethyl radicals are mentioned as araliphatic radicals.
Substituted amino groups are monosubstituted, but primarily disubstituted amino groups, alkyl, alkenyl, alkylene, cycloalkyl, oxa or aza-alkylene radicals being particularly suitable as substituents. To be mentioned are z. B. Di-lower alkyl amino groups, such as dimethyl, diethylamino, or dipropylamino groups, pyrrolidino, piperidino, morpholino, hexa- or heptamethyleneamino, piperazino, N-methylpiperazino or N-oxyethyl-piperazino groups.
The substituted alkyl radical is especially an oxy or tert-amino-methyl, -ethyl or -propyl radical.
The araliphatic radicals can be substituted on the carbon atoms, especially on the aryl radicals by halogen atoms such as chlorine or bromine, the pseudohalogen trifluoromethyl, lower alkyl groups such as methyl or ethyl, lower alkoxy groups such as methoxy, ethoxy or methylenedioxy, or even nitro groups.
The new compounds can be further substituted, in particular they can be on the carbon atoms of the two heterocyclic rings, especially in the 4-position of the thiazole ring, for. B. have lower hydrocarbon radicals of aliphatic character or aryl radicals, the aryl radicals in turn z. B. can be substituted as indicated. Lower alkyl radicals, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or pentyl radicals, and also lower alkenyl radicals, such as allyl or methallyl radicals, are particularly suitable as lower hydrocarbon radicals of aliphatic character. The aryl radicals are primarily phenyl radicals.
The new compounds have valuable pharmacological, in particular anti-parasitic and antibacterial properties. Above all, they show an effect against protozoa and worms and are, for. B. on the infected animal, such as mice, against gram-negative bacteria, e.g. B. Salmonella typhi or Coli bacilli such as Esch. coli, effective. In particular, the new compounds act as z. B. in experiments on hamsters shows against trichomonads and amoebas and, for. B. on mice and sheep, against schistosomes. They also have an effect against coccidia. The new compounds are accordingly useful as antiparasitic and antibacterial agents.
In particular, they are suitable for treating the diseases caused by the pathogens mentioned. The new compounds are also valuable intermediates for the production of other useful substances.
Particularly valuable in terms of its biological properties is 1- [5-nitrothiazolyl- (2)] - 2-oxo-3-oxy-methyl-tetrahydro-imidazole of the formula
EMI1.1
The inventive method for the preparation of the new compounds is characterized in that 3-R-2-oxo-tetrahydro-imidazoles, which in
1-position a 5-unsubstituted and optionally substituted thiazolyl (2) radical in other positions, nitrated. The nitration can be carried out in a manner known for thiazole chemistry, for example by treatment with a mixture of concentrated sulfuric acid and concentrated nitric acid or with the mixed anhydride of nitric acid and a carboxylic acid, such as acetic acid.
Any phenyl radicals present can also be nitrated.
A particularly advantageous nitration method consists, for. B. is that the nitric acid addition salt of a 3-R-2-oxo-tetrahydroimidazole, which in
1-position contains a thiazolyl-2 radical unsubstituted in the 5-position, forms and treats this with an acidic agent.
The formation of the nitric acid addition salt takes place z. B. by reacting a 3-R-2-oxo-tetrahydro-imidazole which contains a thiazolyl-2 radical unsubstituted in the 5-position in the 1-position, with a small excess of nitric acid, preferably in concentrated form, in the presence of one suitable solvent such as acetic acid.
Acidic agents used in the editorial office are primarily mineral acids, especially sulfuric acid, which is preferably used in concentrated form.
The reaction of the nitric acid addition salt is preferably carried out at an elevated temperature, suitably between 40-100, e.g. B. made at 60-80. The desired product can be isolated by methods known per se, e.g. B. by pouring the reaction mixture onto ice or ice water, and can be obtained in a very pure form.
In the end products obtained, functional groups can be converted accordingly in the customary manner. Thus, amino groups can be exchanged for other amino groups in the aminomethyl compounds obtained, or hydroxy groups can be replaced by amino groups in the hydroxymethyl compounds obtained, e.g. B. by reacting a hydroxymethyl or aminomethyl compound with ammonia or an amine. Hydroxyalkyl compounds obtained in which the hydroxyl group is separated from the ring nitrogen atom by at least 2 carbon atoms can be converted into aminoalkyl compounds in a conventional manner, e.g. B. by reactive esterification of the hydroxyl group and reaction of the resulting reactive ester with ammonia or an amine. Obtained amino groups containing at least one hydrogen atom can be substituted in the usual way, for.
B. by reaction with reactive esters of corresponding alcohols. Particularly suitable reactive esters are those mentioned.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products can be obtained in free form or, if they have basic radicals such as amino groups, in the form of their salts. Amines obtained can be converted into salts in the usual way by reaction with organic or inorganic acids, in particular those which are suitable for the formation of therapeutically useful salts. On the other hand, the salts obtained can be in the usual way, for. B. by treatment with basic agents or ion exchangers, converted into the free compounds.
Examples of acids which are suitable for the formation of therapeutically usable salts are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid; aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carbon or sulfonic acids, such as formic, vinegar, propionic, amber, glycol, milk, apple, wine, lemon,
Ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-amino-benzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic, p-aminosalicylic or emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acids or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compounds, such as. B. the picrates, can also serve to purify the bases obtained by converting them into salts, separating the salts and releasing the bases from the salts.
The starting materials are known or can be prepared in a manner known per se.
It is advisable to use those starting materials which lead to the end materials described at the beginning as being particularly valuable.
The new compounds can be used as remedies, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations, which contain them or their salts in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral, parenteral or topical application.
The new compounds can, however, also be used together with common feed or carrier substances in the form of veterinary preparations or as feed or
Find feed additives in the rearing of animals use.
In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
3 ml of concentrated nitric acid are added at room temperature to a solution of 10 g of 1- [thiazolyl- (2)] - 2-oxo 3- (ss-diethylamino-ethyl) -tetrahydro-imidazole in 75 ml of concentrated sulfuric acid. After stirring for 8 hours at room temperature, the mixture is poured onto ice and carefully neutralized by adding ammonia. A precipitate separates out and is recrystallized from alcohol. This gives 1- [5-nitro-thiazole- (2)] -2-oxo-3- (ss-diethylamine ethyl) tetrahydroimidazole of the formula
EMI2.1
in yellow crystals from F. 140-1410.
The l- [thiazolyl (2)] - 2-oxo-3- (ssdiethylamino-ethyl) -tetrahydroimidazole used as the starting material is prepared as follows:
17 g of 1- [thiazolyl- (2)] - 2-oxotetrahydro-imidazole are added to a suspension of 2.4 g of sodium hydride in 200 ml of toluene and the mixture is heated to 90 "for 2 hours.
The mixture is then cooled to 50 and 15 g of s-diethylamino-ethyl chloride are added dropwise. After heating to 900 for 4 hours, 50 ml of alcohol are added at room temperature. The reaction mixture is then evaporated in vacuo and the residue is distilled in a high vacuum. The l-thiazolyl- (2)] - 2-oxo-3 - (s-diethylamino-ethyl) -tetrahydro-imidazole distills at 163 to 165,010.1 mm Hg.
In an analogous manner, from l- [thiazolyl- (2)] - 2-oxo-3 - (dimethylaminomethyl) tetrahydroimidazole or 1, thiazolyl- (2) 1-2-oxo-3- (methylaminome tetrahydro-imidazole or . l- [Thiazolyl- (2) 1-2-oxo- 3- (morpholinomethyl) -tetrahydro-imidazole obtained the following compounds: a) 1- [5-Nitrothiazolyl- (2)] - 2-oxo-3- ( dimethylaminomethyl) tetrahydro-imidazole hydrochloride with a melting point of 2782800; b) 1 - [5-Nitrothiazolyl- (2)] -2-oxo-3 - (methylamino-methyl) -tetrahydro-imidazole-hydrochloride of F. 260 ". c) 1- [5-Nitrothiazolyl- (2)] -2-oxo-3- (morpholinomethyl) -tetrahydro-imidazole-hydrochloride with a melting point of 250 253 ".
Example 2
1.6 g of concentrated nitric acid are added to a solution of 4.0 g of 1- [thiazolyl- (2)] - 2-oxo3-methyl-tetrahydroimidazole in 20 ml of concentrated sulfuric acid. The mixture is stirred for 4 hours at room temperature and then poured onto ice. A precipitate forms, which is filtered off and washed with acetone. The l- [5-nitrothiazolyl (2)] - 2-oxo-3-methyl-tetrahydroimidazole of the formula thus obtained
EMI3.1
melts at 239-2410.
The l- [thiazolyl- (2)] -2-oxo-3-methyl-tetrahydroimidazole used as starting material can be obtained in the following way:
16.0 g of β-chloroethyl isocyanate are slowly added dropwise to a solution of 15.0 g of 2-aminothiazole in 150 ml of boiling ether. When the mixture is left to stand, the N'-thia zolyl- (2) -N2-ss-chloroethyl urea crystallizes out. After recrystallization from ethanol, it melts at 142 143.
10 g of Nl-thiazolyl- (2) -N2-ss-chloroethylurea are heated to the boil in 300 ml of water for 4 hours. The precipitate formed is filtered off and recrystallized from dimethylformamide-methanol.
This gives l ^ [thiazolyl- (2)] - 2-oxo-tetrahydro-imidazole in the form of colorless crystals with a melting point of 209 210.
10.0 g of 1 - [thiazolyl- (2)] - 2-oxo-tetrahydroimidazole are added to a suspension of 1.5 g of sodium hydride in 100 ml of toluene. The mixture is heated with stirring for one hour at 80 ". At this temperature 8.0 g of dimethyl sulfate are slowly added. The reaction mixture is heated for a further 4 hours at 80" and then cooled to room temperature and filtered. The filtrate is evaporated under reduced pressure. The residue is recrystallized from methanol. The 1- [thiazolyl (2)] - 2-oxo-3-methyl-tetrahydroimidazole is obtained in the form of crystals with a melting point of 128-130.