DE1670383A1 - Novel tetrahydroimidazoles and processes for their preparation - Google Patents
Novel tetrahydroimidazoles and processes for their preparationInfo
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Description
Neue, vollständige füy den Eruqk der Offenlegungssohrift bestimmte Anm«ldungsunt*rl&geii. Aktenzeichent P i6 70 5β^.6«44 New, complete notification submissions intended for the Eruqk of the Disclosure Act. File number t P i6 70 5β ^ .6 «44
U.Z. t 21 003-BB/Ö - Gas« 6002/5082 1670383 Anmelder ι UZ t 21 003-BB / Ö - Gas «6002/5082 1670383 applicant ι
CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ^CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SWITZERLAND ^
Case 6OO2/5O82Case 6OO2 / 5O82
DeutschlandGermany
Neue Tetrahydroimidazole und Verfahren zu ihrer HerstellungNovel tetrahydroimidazoles and processes for their preparation
Gegenstand $er Erfindung sind 2-R-2-Oxo^tetrahydroimidazole, die in 1-Stellung einen 5~Nitro-thiazolyl-2-rest tragen und worin der Rest R ein Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters ist, der in einem gegebenenfalls vorhandenen ungesättigten cyclischen Teil substituiert sein kann, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.The invention relates to 2-R-2-oxo ^ tetrahydroimidazoles, those in the 1-position have a 5-nitro-thiazolyl-2 radical and in which the radical R is an aliphatic hydrocarbon radical Is of character that may be substituted in an unsaturated cyclic moiety that may be present can, as well as processes for their manufacture.
009844/1903009844/1903
Ein Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters ist vor allem ein, gegebenenfalls durch einen ungesättigten carbocyclischen Rest substituierter, niederer. Alkyl- oder Alkenylrest, wobei der carbocyclische Rest vorzugsweise ein Arylrest ist.A hydrocarbon radical of aliphatic character is above all one, optionally through an unsaturated one carbocyclic radical substituted, lower. Alkyl or alkenyl radical, the carbocyclic radical preferably being a Is aryl radical.
Niedere Alkylreste sind oben und nachfolgend vorzugsweise solche mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, lsobutyl- oder Pentylreste.Lower alkyl radicals above and below are preferably those having a maximum of 5 carbon atoms, such as Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or pentyl radicals.
Die niederen Alkenylreste enthalten vor allem höchstens 5 Kohlenstoffatome und sind z.B. Vinyl-, Propenyl-, Butenyl- oder Pentenylreste; vor allem sind sie Allyl- oder Methailylreste.The lower alkenyl radicals contain a maximum of 5 carbon atoms and are e.g. vinyl, propenyl, Butenyl or pentenyl radicals; above all they are allyl or methailyl radicals.
Arylreste sind vor allem höchstens zweikernige carbocyclische Arylreste, wie Naphthyl- oder besonders Phenylreste. Diese können unsubstituiert sein oder einen, zwei oder mehr, gleiche oder verschiedene Substituenten tragen, wobei als Substituenten besonders niedere Alkylreste, diese enthaltende niedere Alkdxyreste, Methylendioxygruppen, Halogenatome, wie besonders Fluor-, Chloroder Bromatome, Trifluormethylgruppen oder Nitrogruppen zu erwähnen sind, . .Aryl radicals are above all carbocyclic aryl radicals with a maximum of two atoms, such as naphthyl or especially Phenyl residues. These can be unsubstituted or one, two or more, identical or different substituents carry, where as substituents particularly lower alkyl radicals, these containing lower alkoxy radicals, methylenedioxy groups, Halogen atoms, such as especially fluorine, chlorine or bromine atoms, trifluoromethyl groups or nitro groups should be mentioned,. .
Die neuen Verbindungen können auch an den Kohlenstoffatomen der beiden heterocyclischen Ringe substituiert sein,The new compounds can also be substituted on the carbon atoms of the two heterocyclic rings,
009844/1903 -009844/1903 -
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
z.B. durch niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, wie die oben angegebenen oder durch Arylreste, wobei die Arylreste ihrerseits, z.B. wie oben angegeben substituiert sein können.e.g. by lower hydrocarbon residues aliphatic Character, such as those indicated above or by aryl radicals, the aryl radicals in turn, e.g. as indicated above can be substituted.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische, insbesondere antiparasitäre und antibakterielle Eigenschaften. Sie zeigen vor allem eine Wirkung gegen Protozoen und Würmer und sind, z.B. am infizierten Tier, beispielsweise an Mäusen, gegen, gramnegative Bakterien, z.B. Salmonella typhi oder Coil-Bazillen, wie Esch. coli, wirksam. Insbesondere wirken die neuen Verbindungen, wie sich z.B. bei Versuchen an Hamstern zeigt, gegen Trichomonaden und Amoeben sowie, z.B. an Mäusen und Schafen, gegen Schistosomen. Ferner besitzen sie eine Wirkung gegen Coecidien. Die neuen Verbindungen sind entsprechend als antiparasitäre und antibakteriell Mittel nützlich. Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung der durch die genannten Erreger verursachten Erkrankungen. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe.The new compounds have valuable pharmacological, especially anti-parasitic and antibacterial ones Properties. Above all, they show an effect against protozoa and worms and are, for example, am infected animal, for example on mice, against gram-negative Bacteria, e.g. Salmonella typhi or coil bacilli, like Esch. coli, effective. The new compounds are particularly effective, as shown, for example, in experiments on hamsters, against trichomonads and amoebas and, for example, on mice and sheep, against schistosomes. They also have an effect against coecidia. The new connections are appropriately useful as anti-parasitic and antibacterial agents. They are particularly suitable for treatment the diseases caused by the pathogens mentioned. The new compounds are also valuable intermediates for the production of other useful substances.
Besonders wertvoll bezüglich ihrer biologischen Eigenschaften sind Verbindungen der Formel.Compounds of the formula are particularly valuable with regard to their biological properties.
ε,ε,
ä ■ä ■
009844/190009844/190
.iorin Rp-RiT niedere Alkylreste, Wasserstoff atome oder, gegebenenfalls wie angegeben substituierte, Phenylreste bedeuten und R, einen niederen Alkylrest bedeutet, und ganz besonders das l-[5-Nitrothiazolyl-(2)3-2-oxo-3-methyl-tetrahydro-imidazol der Formel.iorin Rp-RiT mean lower alkyl radicals, hydrogen atoms or, optionally substituted as indicated, phenyl radicals and R, denotes a lower alkyl radical, and very particularly l- [5-nitrothiazolyl- (2) 3-2-oxo-3-methyl-tetrahydro-imidazole the formula
ν"3 ν " 3
Il - . .Il -. .
Die neuen V-erbindungen werden nach an sich bekannten Methoden erhalten. Beispielsweise stellt man sie her, indem man in 2-Oxo-tetrahydroimidazole, die in 1-Stellung einen 5-Nltro-thiazolyl-2-rest tragen und in 3-Stellung unsubstituiert sind, in 3-Stellung den Rest R einführt. Dies geschieht in an sich bekannter Weise, z.B. durch Reaktion mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der Formel R-OH. Reaktionsfähige Ester sind dabei solche mit starken anorganischen Säuren oder organischen Sulfonsäuren, vor allem mit Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, oder Aryl» oder Alkansulfonsäuren, vor allem Phenyl-, wie Toluolsulfonsäuren. Dabei arbeitet man, wenn erwünscht, mit einem Metall-, wie Alkalimetallsalz des Imidazole, oder In Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, besonders eines Metallsalze bildenden Kondensationsmittels,The new connections are based on known ones Methods received. For example, they are produced by converting 2-oxo-tetrahydroimidazoles into the 1-position carry a 5-nitrothiazolyl-2 radical and in the 3-position are unsubstituted, introduces the radical R in the 3-position. This is done in a manner known per se, e.g. by reaction with reactive esters of alcohols of the formula R-OH. Reactive esters are those with strong inorganic acids or organic sulfonic acids, especially with hydrohalic acids, e.g. chlorine, Hydrobromic or hydroiodic acid, or sulfuric acid, or aryl or alkanesulfonic acids, especially phenyl, such as toluenesulfonic acids. If you wish, you can work with a metal, such as alkali metal salt of imidazole, or in the presence of a basic condensing agent, especially of a condensing agent that forms metal salts,
.... 009844/190 3.... 009844/190 3
? besonders Alkalimetallcarbonaten.? especially alkali metal carbonates.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man entsprechende 3_R_2-Oxo-tetrahydro-imidazole, die in !-Stellung einen 5-unsubstituierten Thiazoly 1.-2-rest tragen, nitriert. Die Nitrierung wird in für die Thiazol-Chemie bekannter Weise durchgeführt, beispielsweise durch Behandeln mit einer Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und j|Another method for the preparation of the new compounds is that one appropriate 3_R_2-Oxo-tetrahydro-imidazole, which in! -Position a 5-unsubstituted thiazoly 1.-2-rest carry, nitrated. The nitration is carried out in a manner known for thiazole chemistry, for example by treatment with a mixture of concentrated sulfuric acid and j |
konzentrierter Salpetersäure oder mit dem· gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, wie Essigsäure. Dabei können gegebenenfalls vorhandene Arylreste ebenfalls nitriert werden.concentrated nitric acid or with the mixed Anhydride of nitric acid and a carboxylic acid such as acetic acid. Any aryl radicals that may be present here are also nitrided.
Eine besonders vorteilhafte Nitrierungsmethode besteht z.B. darin, dass man das Salpetersäureadditionssalz eines J-R-a-Oxo-tetrahydroimidazols, das in 1-Stellung einen in 5-Stellung unsubstituierten Thiazolyl-2-rest enthält, bildet und dieses mit einem sauren Mittel behandelt. A particularly advantageous nitration method is, for example, that the nitric acid addition salt of a J-R-a-oxo-tetrahydroimidazole, which is in the 1-position a thiazolyl-2 radical unsubstituted in the 5-position contains, forms and treats this with an acidic agent.
Die Bildung des SalpetersäureadditionssalzBS erfolgt z.B.. durch Umsetzen eines jJ-R^-Oxo-tetrahydroimldazols, das in 1-Stellung einen in 5-Stellung unsubstituierten Thiazolyl-2 -rest enthält, mit einem kleinen Ueberschuss an Salpetersäure, vorzugsweise in konzentrierter Form, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Essigsäure,The formation of the nitric acid addition salt BS takes place e.g. by converting a jJ-R ^ -oxo-tetrahydroimldazole, the one unsubstituted in the 1-position one in the 5-position Contains thiazolyl-2 radical, with a small Excess of nitric acid, preferably in concentrated form, in the presence of a suitable solvent, such as Acetic acid,
009844/1903009844/1903
In der Reaktion verwendete saure Mittel sind in erster Linie Mineralsäuren, vor allem Schwefelsäure, welche vorzugsweise in konzentrierter Form verwendet wird.Acidic agents used in the reaction are in primarily mineral acids, especially sulfuric acid, which is preferably used in concentrated form.
Die Umsetzung des Salpetersäureadditionssalzes wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, zweckmässig zwischen 40-100°, z.B. bei 6O-8O° vorgenommen. Das gewünschte Produkt wird nach an sich bekannten Methoden isoliert, z.B. durch Ausgiessen des Reaktionsgemisches auf Eis oder Eiswasser, und in sehr reiner Form erhalten.The reaction of the nitric acid addition salt is preferably expedient at an elevated temperature between 40-100 °, e.g. at 6O-8O °. That The desired product is isolated by methods known per se, e.g. by pouring out the reaction mixture on ice or ice water, and obtained in a very pure form.
Die neuen Verbindungen werden auch erhalten, wenn man "eine Verbindung der FormelThe new compounds are also obtained when "one compound of the formula
NT-N-C-N-Z-X ,
0NT-NCNZX,
0
worin NT einen 5-Nitrothiazolyl-2-rest bedeutet, R die oben gegebene Bedeutung hat, Z einen Aethylen-(1,2)-rest darstellt und X für eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe steht, intramolekular kondensiert.where NT denotes a 5-nitrothiazolyl-2 radical, R has the meaning given above, Z an ethylene (1,2) radical represents and X represents a reactive esterified hydroxyl group, intramolecularly condensed.
Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ist dabei vorzugsweise eine solche, die mit starken anorganischen Säuren oder organischen Sulfonsäuren verestert ist, vor allem mit Halogenwasserstoffsäure, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure oder Arylsulfonsäuren, wie Toluolsulfonsäuren.A reactive esterified hydroxyl group is preferably one with strong inorganic acids or organic sulfonic acids is esterified, especially with hydrohalic acid, such as chlorine, Hydrobromic or hydroiodic acid or arylsulfonic acids, such as Toluenesulfonic acids.
Die intramolekulare Kondensation (Ringschiusa)The intramolecular condensation (Ringschiusa)
■ 009 844/1903*■ 009 844/1903 *
wird vorzugsweise durch Erhitzen, zweckmässig in Gegenwart ■polarer Lösungsmittel, vor allem Wasser, und/oder in Gegenwart von Kondensationsmitteln, besonders basischen Kondensationsmitteln, wie Alkaliacetaten oder Alkalicarbonat en, gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Säureamid, z.B. Dimethylformamid vorgenommen. . ■■";"-'is preferably done by heating, conveniently in the presence ■ polar solvents, especially water, and / or in the presence of condensing agents, especially basic Condensation agents, such as alkali acetates or alkali carbonates, optionally in a suitable solvent, such as an acid amide, e.g. dimethylformamide. . ■■ ";" - '
Die genannten Reaktionen, werden in üblicherThe reactions mentioned are more common
Weise, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, |Manner, in the presence or absence of diluents, |
Kondensationsmittein und/oder Katalysatoren, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, bei normalem oder erhöhtem Druck und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.Condensation agents and / or catalysts, if the ordinary or elevated temperature, at normal or elevated pressure and / or under an inert gas atmosphere carried out.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgend- · ι einer Stufe abbricht oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet1 oder-In Form eines Salzes verwendet wird.The invention also relates to those embodiments of the process in which one starts from a compound obtainable as an intermediate product at any stage of the process and carries out the missing process steps, or the process is terminated at any stage or in which a starting material is formed under the reaction conditions 1 or-is used in the form of a salt.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder werden nach an sich bekannten Methoden erhalten. Zweckmässig verwendet man solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Endstoffen".führen.The starting materials are known or are obtained by methods known per se. Used appropriately such starting materials which lead to the end materials described at the beginning as being particularly valuable ".
009844/1903009844/1903
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organische oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylen-glykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte-Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Salben, Cremen oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.The new compounds can be used as medicinal products, e.g. in the form of pharmaceutical preparations, which they are mixed with a pharmaceutical suitable for enteral, parenteral or topical application Contain organic or inorganic, solid or liquid carrier material. Come for the formation of the same substances that do not react with the new compounds, such as water, gelatine, milk sugar, Starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, Gum, polyalkylene glycols, petrolatum, cholesterol or other known drug carriers. The pharmaceutical Preparations can e.g. as tablets, coated tablets, ointments, creams or in liquid form as solutions, suspensions or emulsions are present. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries, such as Preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts to change the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances.
Die eingangs genannten Verbindungen können aber auch zusammen mit gebräuchlichen Futter- bzw. Trägerstoffen in Form von Veterinärpräparaten oder als Futterbzw. Futterzusatzmittel bei der Aufzucht von Tieren Verwendung finden.The compounds mentioned at the outset can, however, also be used together with common feed or carrier substances in the form of veterinary preparations or as feed or Feed additive in the rearing of animals Find use.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind darin in Celsiuseraden ansegeben, „„„^,,g,^The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are in degrees Celsius stated, "" "^ ,, g, ^
Zu einer Lösung von 4,0 g l-[Thiazolyl-(2)]-2-oxo-3-methyl-tetrahydroimidazol in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure gibt man 1,6 g konzentrierte Salpetersäure. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann auf Eis gegossen. Dabei bildet sich ein Niederschlag der abfiltriert und mit Aceton gewaschen wird. Das so erhaltene l-[5-Nitrothiazoiyl-»(2) ]-2-oxo-3-methyltetrahydroimidazol der FormelTo a solution of 4.0 g of 1- [thiazolyl- (2)] - 2-oxo-3-methyl-tetrahydroimidazole 1.6 g of concentrated nitric acid are added to 20 ml of concentrated sulfuric acid. The mixture is stirred for 4 hours at room temperature and then poured onto ice. A precipitate forms in the process which is filtered off and washed with acetone. The 1- [5-nitrothiazoiyl- »(2)] -2-oxo-3-methyltetrahydroimidazole thus obtained the formula
schmilzt bei 239-241°.melts at 239-241 °.
Das als Ausgangsstoff verwendete l-[Thiazolyl-(2)]-2-oxo-3-methyltetrahydroimidazol kann auf folgende Weise erhalten werden:The l- [thiazolyl- (2)] - 2-oxo-3-methyltetrahydroimidazole used as starting material can be obtained in the following ways:
Zu einer Lösung von 15,0 g 2-Aminothiazol in 150 ml siedendem Aether werden langsam 1,6,0 g ß-Chloräthylisocyanat tropfenweise zugegeben. Beim Stehenlassen der Mischung kristallisiert der ^-Thiazolyl-(2)-N -ß-chloräthylharnstoff aus. Nach dem Umkristallisieren aus Aethanol schmilzt er bei l42-l43°.To a solution of 15.0 g of 2-aminothiazole in 150 ml of boiling ether are slowly added to 1.6.0 g of ß-chloroethyl isocyanate added dropwise. When the mixture is left to stand, the ^ -thiazolyl- (2) -N-β-chloroethylurea crystallizes the end. After recrystallization from ethanol, it melts at 142-143 °.
009844/1903009844/1903
- ίο -- ίο -
10 g N1-Thiazolyl-(2)-N2-β-chloräthylharnstoff werden 4 Stunden in 300 ml Wasser zum Sieden erhitzt. Der dabei gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus Dimethylförmamid-Methanol umkristallisiert. Man erhält so das 1-[Thiazolyl-(2)]-2-oxo-tetrahydroimidazol in Form von farblosen Kristallen vom F. 209-210°.10 g of N 1 -thiazolyl- (2) -N 2 -β-chloroethylurea are heated to boiling in 300 ml of water for 4 hours. The precipitate formed is filtered off and recrystallized from dimethylformamide-methanol. This gives 1- [thiazolyl- (2)] - 2-oxo-tetrahydroimidazole in the form of colorless crystals with a mp of 209-210 °.
10,0 g 1-[Thiazolyl-(2)]-2-oxo-tetrahydroimidazol werden zu einer Suspension von 1,5 g Natriumhydrid in 100 ml Toluol zugegeben. Die Mischung wird unter Rühren eine Stunde lang bei 80° erhitzt. Bei dieser Temperatur werden langsam 8,0 g Dimethylsulfat zugefügt. Die Reaktionsmischung wird weitere 4 Stunden bei 80° erhitzt und dann auf Zimmertemperatur gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält das l-[Thiazolyl-(2)]-2-oxo-3-methyl-tetrahydroimidazol in Form von Kristallen vom F. 128-130°.10.0 g of 1- [thiazolyl- (2)] - 2-oxo-tetrahydroimidazole are added to a suspension of 1.5 g of sodium hydride in 100 ml of toluene. The mix will heated with stirring for one hour at 80 °. 8.0 g of dimethyl sulfate are slowly added at this temperature. The reaction mixture is heated for a further 4 hours at 80 ° and then cooled to room temperature and filtered. The filtrate is evaporated under reduced pressure. The residue is recrystallized from methanol. You get l- [thiazolyl- (2)] - 2-oxo-3-methyl-tetrahydroimidazole in the form of crystals with a melting point of 128-130 °.
00984A/190S00984A / 190S
Zu einer Lösung von 4,0 g 1-Thiazolyl-(2)-2-oxo-3-benzyl-tetrahydro-imidazol in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure tropft man unter Rühren 1,2 g konzentrierte Salpetersäure und rührt 3 Stunden bei Zimmertemperatur. An-. schliessend giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Man erhält das l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-3-(p-nitrobenzyl)-tetrahydroimidazol der FormelTo a solution of 4.0 g of 1-thiazolyl- (2) -2-oxo-3-benzyl-tetrahydro-imidazole 1.2 g of concentrated nitric acid are added dropwise to 20 ml of concentrated sulfuric acid while stirring and stir for 3 hours at room temperature. At-. the reaction mixture is then poured onto ice and the precipitate is filtered off. The 1- [5-nitrothiazolyl- (2)] - 2-oxo-3- (p-nitrobenzyl) tetrahydroimidazole is obtained the formula
-CH.-CH.
das nach Umkristallisation aus Dimethylformamid bei I9I I940 schmilzt. .which, after recrystallization from dimethylformamide, melts at 191 194 0. .
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Thiazolyl-(2)-2-oxo-3-benzyl-tetrahydro-imidazol kann nach folgendem Verfahren hergestellt werden:The 1-thiazolyl- (2) -2-oxo-3-benzyl-tetrahydro-imidazole used as the starting material can be produced using the following process:
Zu einer Suspension von 2,5 g Natriumhydrid in 150 ml Toluol gibt man 1?,.O g Thiazolyl- (2) -2-oxo-tetrahydro-imidazol und ,erwärmt 2 Stunden auf 90 . Hierauf werden l8,0 g Benzylbromid zugetropft. Man rührt 2 Stunden bei 90°, kühlt hierauf auf Raumtemperatur, ab und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Nach dem Eindampfen des Filtrates zur Trockene bleibt das Thiazolyl-(2)-2-oxo-tetrahydro -iinidazol zurück, das nach Umkristallisation aus Aethanol bei 104 - 106° schmilzt. 0 0 9 8 A A/19 0 31.0 g of thiazolyl- (2) -2-oxo-tetrahydro-imidazole are added to a suspension of 2.5 g of sodium hydride in 150 ml of toluene and, heated to 90 for 2 hours. 18.0 g of benzyl bromide are then added dropwise. The mixture is stirred for 2 hours at 90 °, then cools to room temperature, and the precipitate which has separated out is filtered off. After evaporation of the Filtrates to dryness remains the thiazolyl- (2) -2-oxo-tetrahydro-iinidazole, which after recrystallization Ethanol melts at 104 - 106 °. 0 0 9 8 A A / 19 0 3
BAD ORlGlHAUBAD ORlGlHAU
Spaltbare Tabletten enthaltend 500 mg l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-3-methyl-tetrahydro-imidazol können in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:Cleavable tablets containing 500 mg of l- [5-nitrothiazolyl- (2)] - 2-oxo-3-methyl-tetrahydro-imidazole can be produced in the following composition:
pro Tabletteper tablet
l-[5-Nitro-thiazolyl-(2)]-2-oxo-3-methyl-tetrahydro-imidazol 500,0 mg1- [5-nitro-thiazolyl- (2)] - 2-oxo-3-methyl-tetrahydro-imidazole 500.0 mg
Weizenstärke 40,0 mgWheat starch 40.0 mg
Kolloidale Kieselsäure mitColloidal silica with
hydrolysierter Stärke 30,0 mghydrolyzed starch 30.0 mg
Marantastärke 30,0 mgMaranta starch 30.0 mg
Magnesiumstearat 6,0 mgMagnesium stearate 6.0 mg
Talk . 19,0 mgTalk. 19.0 mg
625,0 mg Herstellung 625.0 mg production
Die Hälfte der Weizenstärke wird auf dem Wasserbad mit der 4-fachen Menge Wasser verkleistert. Das l-[5-Nitro-thiazolyl-(2)]-2-oxo-3-methyl-tetrahydro-imidazol wird mit der restlichen Stärke homogen vermischt, anschliessend wird der Kleister und soviel Wasser eingeknetet, bis eine.plastische Masse entstanden ist. Dann wird die kolloidale Kieselsäure mit hydrolysierter Stärke portionenweise eingearbeitet.Half of the wheat starch is gelatinized on the water bath with 4 times the amount of water. The 1- [5-nitro-thiazolyl- (2)] - 2-oxo-3-methyl-tetrahydro-imidazole is mixed homogeneously with the remaining starch, then the paste is made and knead in enough water to create a plastic mass is. The colloidal silica is then incorporated in portions with hydrolyzed starch.
Die plastische Masse wird durch ein Sieb von 4-5 mm Maschenweite getrieben und bei 45 C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb von 0,8 - 1,4 mm Maschenweite geschlagen und die restlichen Spreng-, Gleit- und Schmiermittel zugesetzt. Nach erneuter Homogenisation werden auf übliche Weise Tabletten mit 11,5 rom Durchmesser und einem Gewicht von 625 mg gepresst.The plastic mass is forced through a sieve with a mesh size of 4-5 mm and dried at 45.degree. The dried one Granulate is knocked through a sieve with a mesh size of 0.8 - 1.4 mm and the remaining disintegrants, lubricants and lubricants added. After renewed homogenization, tablets with a diameter of 11.5 rom and a weight are made in the usual way of 625 mg pressed.
0098/4 4/19030098/4 4/1903
Claims (4)
009844/19030
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NT-NCNZX,
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| US5643932A (en) * | 1990-11-30 | 1997-07-01 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Superoxide radical inhibitor |
| US8354439B2 (en) | 1996-09-30 | 2013-01-15 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for inhibition of cytokine production and agent for inhibition of cell adhesion |
-
1966
- 1966-09-14 DE DE19661670383 patent/DE1670383A1/en active Pending
- 1966-09-26 GB GB4287866A patent/GB1120507A/en not_active Expired
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5643932A (en) * | 1990-11-30 | 1997-07-01 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Superoxide radical inhibitor |
| US5677319A (en) * | 1990-11-30 | 1997-10-14 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Superoxide radical inhibitor |
| US6080764A (en) * | 1990-11-30 | 2000-06-27 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Superoxide radical inhibitor |
| USRE37556E1 (en) | 1990-11-30 | 2002-02-19 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Superoxide radical inhibitor |
| US8354439B2 (en) | 1996-09-30 | 2013-01-15 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for inhibition of cytokine production and agent for inhibition of cell adhesion |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1120507A (en) | 1968-07-17 |
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