CH449046A

CH449046A - Process for the production of new amino acids

Info

Publication number: CH449046A
Application number: CH1468766A
Authority: CH
Inventors: Heinrich Dr Keberle; Werner Dr Faigle Johann; Max Dr Wilhelm
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1963-07-09
Filing date: 1963-07-09
Publication date: 1967-12-31

Description

  

  



  Verfahren zur Herstellung neuer   Aminosaäaren   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aminosäuren der allgemeinen Formel
EMI1.1     
 worin R ein Halogenatom, z. B. ein Fluor-, Chloroder Bromatom, oder das Pseudohalogen Trifluormethyl, bedeutet, und ihrer Salze.



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische, insbesondere   zentralhemmende    Eigenschaften. So hemmen sie beispielsweise bei Versuchen an Mäusen, Katzen, Kaninchen und Hunden die   Akti-      vität    von Neuren, die an der Steuerung der Motorik beteiligt sind. Sie können dementsprechend als zentralhemmende Mittel verwendet werden. Die neuen Verbindungen sind aber auch als Zwischenprodukte, z. B. zur Herstellung von   Heilmitteln,    wertvoll.



   Besonders hervorzuheben ist die   y-Amino-j-(p-      chlorphenyl)-buttersäure.   



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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 worin R die angegebene Bedeutung hat, Y für die Cyanogruppe, die Iminomethyl-oder   Hydroxyiminome-      thylgruppe    oder eine Gruppe der   Formel-C2 1,    worin A für einen durch Reduktion in die Aminogruppe   iiberfiihrbaren    Rest steht, bedeutet, reduziert.



   Durch die Reduktion in die Aminogruppe   über-      führbare    Reste A sind z. B. (a-Aralkyl)-aminomethylreste, wie Benzylaminomethylreste, oder   Carbobenzoxy-    aminomethylreste.



   Die genannten Gruppen können in üblicher Weise reduziert werden. Nitrogruppen können beispielsweise mit nascierendem Wasserstoff, z.   B.    mit Metallen, wie mit Eisen und Mineralsäuren oder mit Zink und   Säu-    ren oder   Alkalimetallhydroxyden,    oder mit katalytisch erregtem Wasserstoff reduziert werden. Nitrilgruppen können z. B. mit   nascierendem    Wasserstoff, z.   B.    mit Metallen, wie Natrium in niederen Alkanolen, wie Athanol oder Butanol, oder mit katalytisch erregtem Wasserstoff reduziert werden. Iminomethylreste   kön-    nen beispielsweise mit Metallhydriden, z. B.   Alkalime-    tallerdmetallhydriden, wie   Alkaliborhydriden,    z.   B.   



  Natriumborhydrid oder mit katalytisch   erregtem Was-    serstoff hydriert werden. Die Reduktion der (a-Aral  kyl)-aminomethylgruppen    und der   Carbobenzoxyami-    nomethylgruppen kann z.   B.    mit katalytisch erregtem Wasserstoff durchgeführt werden. Die katalytische Reduktion erfolgt beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart van Metallkatalysatoren, wie Nickel-, Palladium-oder Platinkatalysatoren, vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln, wie niederen Alkanolen, wie z.   B.    Methanol oder Amiden, wie z.   B.    Formamid oder Dimethylformamid, oder Eisessig, gegebenenfalls in Gegenwart von Ammoniak.



   Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise durchgeführt werden.



   Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls inder Erfindung   inbegriffenen    Form ihrer Salze.



   So können beispielsweise basische, neurale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-,   Mono-, Sesqui-oder Polyhydrate    davon erhalten werden. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen   über-    geführt werden ; Säureadditionssalze z.   B.    mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauscher, Salze mit Basen durch Reaktion mit sauren Mitteln, wie Säuren.



  Andrerseits können erhaltene freie Aminosäuren mit Basen, insbesondere mit therapeutisch verwendbaren 
Basen, z.   B.      Metallhydroxyden    oder basischen Salzen,    speziell Rlkali-oder Erdalkalimetallhydroxyden,    wie atrium-, Kalium- oder Calciumhydroxyd,   Alkalime-      tallcarbonaten,    wie   Natrium-oder    Kaliumcarbonat,
Ammoniak oder organischen Aminen, oder mit organi    schen    oder anorganischen Säuren, Salze bilden. Zur    He2stellung    von Säureadditionssalzen werden insbeson dere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet,   z.    B.

   Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, PhosphorsÏuren, SalpetersÏure, PerchlorsÏure ; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon oder Sulfonsäuren, wie   Ameisen-,      Essig-,    Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, ¯pfel-, Wein-, Zitronen-,   Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-oder Brenztrau-    bensäure ;   Phenylessig-,    Benzoe-,   p-Aminobenzoe-,      Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-,    Salicyl-oder p-Aminosalicylsäure, EmbonsÏure,   Methansulfon-,      Athansul-    fon-,   Hydroxyäthansulfon-,    ¯thylensulfonsÏure ; Halo   genbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäu-    ren oder Sulfanilsäure ;

   Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.



   Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.   B.    die Pirate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindungen dienen, indem man die freien Verbindungen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die freien Verbindungen   freimacht.   



   Die neuen Verbindungen können in Form von   Racematen vorliegen,    die sich in üblicher Weise in die optischen Antipoden zerlegen lassen.



   F r die erfindungsgemässen Reaktionen werden   vornehmlich solche Ausgangsstoffe venwendet,    die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.



   Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer PrÏparate, Verwendung finden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer Salze in Mischung mit einem f r die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganische, festen oder fliis  sigen Trägermaterial enthalten.   



   Die neuen Verbindungen können auch in   der Tier-    medizin, z.   B.    in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von   Zusatzmit-    teln   für Tierfutter    verwendet werden.



   Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in   Calsiusgraden    angegeben.



   Beispiel
2,1 g ¯-Cyano-p-chlor-hydrozimtsÏure werden in   40 ml Äthanol gelöst    und in Gegenwart von 5, 5 ml   2-n-Salzsäure bei Normaldruck    und Raumtemperatur hydriert. Als Katalysator wird   Platinoxyd    (PtO2) in einer Menge von n 150mg verwendet. Nach Aufnahme der theoretisch erforderlichen Menge Wasserstoff   (448      ml)    wird die Hydrierung unterbrochen. Man fil  triert    den Katalysator ab, wäscht mit ¯thanol und Wasser nach, engt das farblose Filtrat im   Wasserstrahl-      vakuum bei 40-50''auf    ein Restvolumen von 10 ml ein und erhält dadurch eine wässerige Lösung des   Hydrochlorids von &gamma;-Amino-¯-(p-chlorphenyl)-butter-    säure.

   Durch Zusatz von   1-n-Natronlauge    wird ein   -Wert    von 6-7 eingestellt. Dabei kristallisiert die   freie &gamma;-Amino-¯-(p-chlorphenyl)-buttersÏure der Formel   
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 aus, die zur Reinigung aus Wasser   umkristallisiert    wird ;   F.      206-208 .    Die als Ausgangsmaterial verwendete ¯-Cyano-p-chlor-hydrozimtsÏure kann aus ihrem Athylester durch Verseifung mit der theoretisch   erfor-    derlichen Menge   1-n-wässeriger    Natronlauge erhalten werden.



   In analoger Weise kann man die   y-Amino-,      (p-      bromphenyl)-buttersäure,    F.   228-229  erhalten.  



  



  Process for the production of new amino acids
The present invention relates to a process for the preparation of amino acids of the general formula
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 wherein R is a halogen atom, e.g. B. a fluorine, chlorine or bromine atom, or the pseudohalogen trifluoromethyl, and their salts.



   The new compounds have valuable pharmacological, especially central inhibiting properties. In experiments on mice, cats, rabbits and dogs, for example, they inhibit the activity of neurs who are involved in controlling motor skills. Accordingly, they can be used as central inhibitors. The new compounds are also available as intermediates, e.g. B. for the production of medicines, valuable.



   Particularly noteworthy is the γ-amino-j- (p-chlorophenyl) butyric acid.



   The process according to the invention for preparing the new compounds is characterized in that a compound of the formula
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 in which R has the meaning given, Y is the cyano group, the iminomethyl or hydroxyiminomethyl group or a group of the formula C2 1 in which A is a radical which can be converted into the amino group by reduction.



   A radicals which can be converted into the amino group by the reduction are z. B. (a-aralkyl) aminomethyl radicals, such as benzylaminomethyl radicals, or carbobenzoxy aminomethyl radicals.



   The groups mentioned can be reduced in the usual way. Nitro groups can, for example, with nascent hydrogen, e.g. B. with metals, such as iron and mineral acids or with zinc and acids or alkali metal hydroxides, or with catalytically excited hydrogen. Nitrile groups can e.g. B. with nascent hydrogen, e.g. B. with metals such as sodium in lower alkanols, such as ethanol or butanol, or with catalytically excited hydrogen. Iminomethyl radicals can, for example, with metal hydrides, e.g. B. alkali metal earth metal hydrides, such as alkali borohydrides, z. B.



  Sodium borohydride or hydrogenated with catalytically excited hydrogen. The reduction of the (a-Aral kyl) -aminomethylgruppen and the Carbobenzoxyami- nomethylgruppen can, for. B. be carried out with catalytically excited hydrogen. The catalytic reduction is carried out, for example, with hydrogen in the presence of metal catalysts such as nickel, palladium or platinum catalysts, preferably in organic solvents such as lower alkanols, such as. B. methanol or amides, such as. B. formamide or dimethylformamide, or glacial acetic acid, optionally in the presence of ammonia.



   The reactions mentioned can be carried out in a customary manner.



   Depending on the process conditions and starting materials, the end materials are obtained in free form or in the form of their salts, which is also included in the invention.



   For example, basic, neural, acidic or mixed salts, optionally also hemi-, mono-, sesqui- or polyhydrates thereof, can be obtained. The salts of the new compounds can be converted into the free compounds in a manner known per se; Acid addition salts e.g. B. with basic agents such as alkalis or ion exchangers, salts with bases by reaction with acidic agents such as acids.



  On the other hand, the free amino acids obtained can have bases, in particular those which can be used therapeutically
Bases, e.g. B. metal hydroxides or basic salts, especially Rlkali or alkaline earth metal hydroxides, such as atrium, potassium or calcium hydroxide, alkali metal carbonates, such as sodium or potassium carbonate,
Ammonia or organic amines, or with organic or inorganic acids, form salts. For the preparation of acid addition salts, therapeutically useful acids are used in particular, e.g. B.

   Hydrohalic acids, sulfuric acid, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid; aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, vinegar, propionic, amber, glycol, milk, apple, wine, lemon, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pygmy - benzic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxy-benzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, embonsure, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ¯thylenesulphonic acid; Halogenbenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acids or sulfanilic acid;

   Methionine, tryptophan, lysine or arginine.



   These or other salts of the new compounds, such as. B. the pirates, can also be used to purify the free compounds obtained by converting the free compounds into salts, separating them and in turn frees the free compounds from the salts.



   The new compounds can be in the form of racemates which can be broken down into the optical antipodes in the usual way.



   For the reactions according to the invention, those starting materials are primarily used which give the preferred compounds mentioned above.



   The starting materials are known or can be obtained by methods known per se.



   The new compounds can be used as remedies, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations, which they contain in free form or in the form of their salts mixed with a pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration.



   The new compounds can also be used in veterinary medicine, e.g. B. in one of the forms mentioned above or in the form of feed or additives for animal feed.



   In the following example the temperatures are given in Calsius degrees.



   example
2.1 g of ¯-cyano-p-chlorohydrozimtsÏure are dissolved in 40 ml of ethanol and hydrogenated in the presence of 5.5 ml of 2N hydrochloric acid at normal pressure and room temperature. Platinum oxide (PtO2) is used as a catalyst in an amount of n 150mg. After the theoretically required amount of hydrogen (448 ml) has been taken up, the hydrogenation is interrupted. The catalyst is filtered off, washed with ethanol and water, the colorless filtrate is concentrated in a water jet vacuum at 40-50 '' to a residual volume of 10 ml and an aqueous solution of the hydrochloride of γ-amino- ¯- (p-chlorophenyl) butyric acid.

   A value of 6-7 is set by adding 1N sodium hydroxide solution. The free γ-amino-¯- (p-chlorophenyl) -butyric acid of the formula crystallizes
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 from, which is recrystallized from water for purification; F. 206-208. The ¯-cyano-p-chlorohydrocinnamic acid used as starting material can be obtained from its ethyl ester by saponification with the theoretically required amount of 1N aqueous sodium hydroxide solution.



   The y-amino- (p-bromophenyl) -butyric acid, mp 228-229, can be obtained in an analogous manner.

Claims

PATENT CLAIM Process for the preparation of amino acids of the general formula EMI2.2 in which R denotes a halogen atom or the trifluoromethyl group, and its salts, characterized in that a compound of the formula EMI2.3 in which R has the meaning given, Y is the cyano group, the iminomethyl or hydroxviminomsthyl group or a group of the formula -CH2-A, where A is a radical which can be converted into the amino group by reduction.

SUBCLAIMS 1. The method according to claim, characterized in that a compound of the formula II in which Y is the nitromethyl group, the cyano group or the iminomethyl radical, is reduced.

2. Process according to claim, characterized in that a compound of the formula II in which Y is an (α-aralkyl) aminomethyl radical or a carbobenzoxyaminomethyl radical is reduced.

3. The method according to claim or one of the dependent claims 1 and 2, characterized in that a compound of the formula II is used as the starting point in which R is a fluorine atom or a trifluoromethyl group.

4. The method according to claim or one of the dependent claims I and 2, characterized in that one starts from a compound of the formula I1 in which R is a chlorine atom.

5. The method according to claim or one of the dependent claims 1 and 2, characterized in that a compound of the formula II is used as the starting point in which R is a bromine atom.

6. The method according to claim, characterized in that a free compound obtained is converted into its salts.

7. The method according to claim, characterized ge, et that one converts a salt obtained into the free compound.