Verfahren zur Herstellung neuer Aminosäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aminosäuren der allgemeinen Formel
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worin R ein Halogenatom, z. B. ein Fluor-, Chloroder Bromatom, oder das Pseudohalogen Trifluormethyl bedeutet, und ihrer Salze.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pbar- makologische, insbesondere zentralhemmende Ei den schaften. So hemmen sie beispielsweise bei Versuchen an Mäusen, Katzen, Kaninchen und Hunden die Aktivität von Neuren, die an der Steuerung der Motorik beteiligt sind. Sie können dementsprechend als zentralhemmende Mittel verwendet werden. Die neuen Verbindungen sind aber auch als Zwischenprodukte, z. B. zur Herstellung von Heilmitteln, wertvoll.
Besonders hervorzuheben ist die ss-Amino-P(p- chlorphenyl)-butbersäure.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin R die e angegebene Bedeutung hat und X einen durch Hydrolyse in die Carboxylgruppe überführbaren Rest bedeutet, hydrolysiert.
Ein durch Hydrolyse in die Carboxylgruppe überführbarer Rest ist z. B. eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, beispielsweise eine Carbamylgruppe, Nitrilgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe, wie z. B. eine Carbalkoxygruppe.
Die Hydrolyse der genannten Gruppen kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise in Anwesenheit von wässrigen Säuren oder Alkalien und bei normaler oder erhöhter Temperatur.
Je nach den Verfabrensbedingungen und Ausgangs stoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der Form ihrer Salze. So können beispielsweise basi sche, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenen falls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Salze der neuen Verbin dungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt wenden; Säureaddi tionssalze z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauscher, Salze mit Basen durch Reak tion mit sauren Mitteln, wie Säuren. Andrerseits kön nen erhaltene freie Aminosäuren mit Basen, insbeson- dere mit therapeutisch verwendbaren Basen, z. B.
Metallbydroxyden oder basischen Salzen, speziell Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyden, wie Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxyd, Alkalimetallcarbona ten, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Ammoniak oder organischen Aminen, oder mit organischen oder anorganischen Säuren, Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere thera peutisch verwendbare Säuren verwendet, z.
B Halogen wasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Sal petersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon-oder Sulfon säuren, wie Ameisen-, Essig, Propion-, Bernstein-,
Glykol-, Milch-, ipfel-, Weine Zitronen-, Ascorbin-,
Malein-, Hydroxym alein- oder Brenztraubensäure;
Phenylessig-, Benwe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure,
Embonsäure, Methansulfon-, Athansulfon-, Hydroxy äthansulfon-, Athylensulfonsäure;
Halogenbenzolsulton-,
Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanil säure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindungen dienen, indem man die freien Verbindungen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die freien Verbindungen freimacht.
Die neuen Verbindungen können in Form von Racematen vorliegen, die sich in üblicher Weise in die optischen Antipoden zerlegen lassen.
Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.
Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 10 g l-kmino-p- (phlorphenyl) - buttersäureäthyl- ester-hydrochlorid werden in 20 ml konzentrierter wäsr seriger Salzsäure 8 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Anschliessend wird die Lösung im Wasserstrahlva kuum bei 40-50 zur Trockne eingedampft. Als Rückstand erhält man das kristallisierte, rohe Hydrochlorid der y-Amino-lJ-(p-chlorphenyl)-buttersäure. Zur Reinigung wird das Hydrochlorid inAceton suspendiert, abfiltriert und mit Aceton nachgewaschen. Man löst das gereinigte Hydrochlorid in 20 ml Wasser und stellt die Lösung durch Zusatz von 2-n. Natronlauge auf einen pH-Wert von 6-7. Dabei kristallisiert die freie y-Ami- no-ss-(p-chlorphenyl)-buttersäure aus. Zur Reinigung wird die Verbindung aus Wasser umkristallisiert, F.
206-208 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete y-Amin*ss-( chlofphenyl)-buttersäureäthylester-hydrochlorid kann durch katalytische Reduktion von BCyano-pchlur- dihydrozimtsäureäthylester in Gegenwart von Palladium- kohle und 1 Mol Chlorwasserstoffsäure erhalten werden.
In analoger Weise kann man die y-Amino-ss-(p- bromophenyl)-buttersäure, F. 228-229 , erhalten.
Process for the production of new amino acids
The present invention relates to a process for the preparation of amino acids of the general formula
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wherein R is a halogen atom, e.g. B. a fluorine, chlorine or bromine atom, or the pseudohalogen trifluoromethyl, and their salts.
The new compounds have valuable pbaracological, in particular centrally inhibiting properties. In experiments on mice, cats, rabbits and dogs, for example, they inhibit the activity of neurs involved in controlling motor skills. Accordingly, they can be used as central inhibitors. The new compounds are also available as intermediates, e.g. B. for the production of medicines, valuable.
Particularly noteworthy is the ß-amino-P (p-chlorophenyl) -butberic acid.
The process according to the invention for preparing the new compounds is characterized in that a compound of the formula
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where R has the meaning given and X is a radical which can be converted into the carboxyl group by hydrolysis, hydrolyzed.
A radical which can be converted into the carboxyl group by hydrolysis is e.g. B. a functionally modified carboxyl group, for example a carbamyl group, nitrile group or an esterified carboxyl group, such as. B. a carbalkoxy group.
The groups mentioned can be hydrolyzed in the customary manner, for example in the presence of aqueous acids or alkalis and at normal or elevated temperature.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their salts. For example, basic, neutral, acidic or mixed salts, optionally also hemi-, mono-, sesqui- or polyhydrates thereof, can be obtained. The salts of the new compounds can be converted into the free compounds in a manner known per se; Acid addition salts z. B. with basic agents such as alkalis or ion exchangers, salts with bases by reac tion with acidic agents such as acids. On the other hand, NEN free amino acids obtained with bases, in particular with therapeutically usable bases, z. B.
Metal hydroxides or basic salts, especially alkali or alkaline earth metal hydroxides, such as sodium, potassium or calcium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate, ammonia or organic amines, or with organic or inorganic acids, form salts. For the preparation of acid addition salts, in particular therapeutically usable acids are used, for.
B Hydrogen halides, sulfuric acid, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid; aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, vinegar, propionic, amber,
Glycol, milk, ipfel, wines lemon, ascorbic,
Maleic, hydroxymalic or pyruvic acid;
Phenylacetic, benwe, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxy-benzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid,
Emboxylic acid, methanesulfonic, ethanesulfonic, hydroxy ethanesulfonic, ethylene sulfonic acid;
Halobenzene sultone,
Toluenesulfonic, naphthalenesulfonic or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compounds, such as. B. the picrates can also be used to purify the free compounds obtained by converting the free compounds into salts, separating them and in turn frees the free compounds from the salts.
The new compounds can be in the form of racemates which can be broken down into the optical antipodes in the usual way.
For the reactions according to the invention, those starting materials are primarily used which give the preferred compounds mentioned above.
The starting materials are known or can be obtained by methods known per se.
The new compounds can be used as remedies, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations, which they contain in free form or in the form of their salts in a mixture with a pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration.
The new compounds can also be used in veterinary medicine, e.g. B. in one of the forms mentioned above or in the form of feed or additives for animal feed.
In the following example the temperatures are given in degrees Celsius.
Example 10 g of ethyl l-kmino-p- (phlophenyl) -butyric acid ester hydrochloride are refluxed for 8 hours in 20 ml of concentrated aqueous hydrochloric acid.
The solution is then evaporated to dryness in a water jet vacuum at 40-50. The residue obtained is the crystallized, crude hydrochloride of γ-amino-lJ- (p-chlorophenyl) butyric acid. For purification, the hydrochloride is suspended in acetone, filtered off and washed with acetone. The purified hydrochloride is dissolved in 20 ml of water and the solution is made by adding 2-n. Sodium hydroxide solution to a pH of 6-7. The free y-amino-ss- (p-chlorophenyl) butyric acid crystallizes out. For purification, the compound is recrystallized from water, F.
206-208.
The ethyl y-amine * ss- (chlorophenyl) -butyric acid hydrochloride used as starting material can be obtained by catalytic reduction of ethyl cyano-pchlorodihydrocinnamate in the presence of palladium carbon and 1 mol of hydrochloric acid.
The y-amino-ss- (p-bromophenyl) butyric acid, mp 228-229, can be obtained in an analogous manner.