Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptenderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptenderivaten der Formel
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oder
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in denen R2 Alkyl, Alkenyl oder Cycloalkyl bedeutet, R. Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Cycloalkyl und R4 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Trifluormethyl oder Acyl bezeichnen, sowie von Ketalen und Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.
Die in den Formeln I und II genannten Alkyl- und Alkenylgruppen sind vorzugsweise niedere verzweigte oder unverzweigte Gruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl; Allyl, Isopropenyl. Die Cycloalkylgruppen weisen vorzugsweise 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome auf wie Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Cyclohexyl. Sie können gegebenenfalls alkylsubstituiert sein. Von den Halogenatomen sind Chlor und Brom bevorzugt. Die Acylgruppen stellen insbesondere niedere Alkanoyl- oder Alkylsulfonyl-gruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen dar, wie Acetyl oder Methylsulfonyl.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R2, R3 und R4 die oben gegebene Bedeutung haben, oder ein Ketal dieser Verbindung unter Bildung des Oxazolidin- bzw. Oxazolinringes cyclisiert und die erhaltene Verbindung der Formel I oder II erwünschtenfalls ketalisiert oder in ein Säureadditionssalz überführt.
Die als Ausgangssubstanzen verwendbaren, gegebenenfalls ringsubstituierten Verbindungen der Formel III können aus den gegebenenfalls ringsubstituierten 10,11 -Epoxy - 10,1 1 -dihydro 5H -dibenzo[a,d]cyclohepten - 5 -onen durch Aminieren mit Ammoniak gewonnen werden. Die erhaltenen, in der trans-Form vorliegenden 10 -Hydroxy-1 1-amino- 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclo- hepten-5-one lassen sich in einfacher Weise durch Umsetzen mit einem Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkyl-substituierten Isothiocyanat in die entsprechenden Ausgangsverbindungen der Formel III herstellen. Die Reaktion kann in einem zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich durchgeführt werden.
Die Reaktionspartner werden vorteilhaft in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, insbesondere in Gegenwart eines Alkanols wie Äthanol oder in Gegenwart eines Äthers, wie Dioxan, umgesetzt.
Die gut kristallisierbaren Thioharnstoffe der Formel III lassen sich leicht unter Ausbildung des Oxazolinbzw. Oxazolidinringes cyclisieren. Diese Cyclisierung kann vorteilhaft mit Hilfe eines Schwefelwasserstoff bindenden Mittels, beispielsweise mit Hilfe eines Oxydationsmittels, z.B. mit einem Metalloxyd, wie z.B.
Quecksilberoxyd oder Bleioxyd oder durch Behandeln mit einem Alkylierungsmittel, z.B. mit einem Alkylhalogenid, wie z.B. mit Methyljodid unter Abspaltung von Alkylmercaptan und Jodwasserstoff, durchgeführt werden. Die Anwesenheit eines polaren Lösungsmittels, wie Äthanol, kann von Vorteil sein. Die Cyclisierung verläuft bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, besonders glatt.
Die in der Regel in der trans-Form vorliegenden Verbindungen der Formeln I und II, von denen das 2-(Methylamino)-, das 2-(Äthylamino)-, das 2-Allylamino)und das 2-(Cyclopropylamino)-3a,12b-dihydro-8H-di- benzo[3,4,6,7]cyclohept[1,2 d]oxazol-8-on sowie das 2 -(Äthylimino)-2,3,3a,1 2b-tetrahydro-3-methyl -SH - diben- zo[3,4,6,7]cyclohept[1,2-d]oxazol-8-on besonders wertvolle Substanzen darstellen, können in an sich bekannter Weise, z.B. durch Einwirken niederer Alkanole oder Glykole, insbesondere durch Behandeln mit Methanol oder Äthylenglykol ketalisiert werden.
Die Verfahrensprodukte der Formeln I und II bilden mit anorganischen und organischen Säuren Salze, z.B. mit Halogenwasserstoffsäure wie Chlorwasserstoffsäure, mit anderen Mineralsäuren wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Kampfersulfosäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Mandel säure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrochloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandeln der freien Base mit der entsprechenden Säure hergestellt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formeln I und II, deren Ketale und Säureadditionssalze zeichnen sich durch vielseitige Wirkungen auf das Nervensystem aus. Besonders zu erwähnen ist die ausgezeichnete antidepressive Wirkung von 2-(Äthylamino)- -3a, 1 2b-dihydro-8H-dibenzo[3 ,4,6,7]-cyclohept[l ,2-d]oxazol-8-on. Die anticholinergische Nebenwirkung ist auffallend gering.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze oder Ketale in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, oder in flüssiger Form vorliegen. Sie enthalten gegebenenfalls Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel 1
23,2 g rac. 3-Methyl-1-(trans-10,11-dihydro-11-hy- droxy - 5 - oxo - 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten l0-yl)-2-thio- harnstoff werden zusammen mit 1000 ml abs. Äthanol und 116 g Quecksilber-(II)-oxyd unter intensivem Rühren 18 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die Reaktionslösung wird anschliessend über Aktivkohle filtriert, auf ca. 200 ml eingeengt und mit 30%iger methanolischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Das kristallin ausfallende rac. trans-2-(Methyl amino)-3a,12b-dihydro-8H-dibenzo[3,4,6,7]cyclohept[1,2- -d]oxazol-8 -on-hydrochlorid schmilzt bei 250-251 C (Zers.).
Der als Ausgangsverbindung eingesetzte rac. 3-Me thyl-1 -(trans-10,11 -dihydro- 11 -hydroxy-5-oxo-5H - diben zo[a,d]cyclohepten- 1 0-yl)-2-thioharnstoff kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
30 g rac. trans-10-Hydroxy-ll-amino-10,11-dihydro- -dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on werden in 600 ml abs. Dioxan gelöst. Die Lösung wird bei 200C tropfenweise mit einer Lösung von 10 g Methylisothiocyanat in 50 ml abs.
Dioxan versetzt und 12 Stunden gerührt. Der ausfallende rac. 3-Methyl- 1-(trans- 10,1 1-dihydro- 11 -hydroxy-5- -oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10- yl) - 2 - thioharnstoff schmilzt bei 129-1300C.
In analoger Weise können hergestellt werden: aus rac. 3-Äthyl - l-(trans-l0,1 l-dihydro-l l-hydroxy-5- oxo - 5H - dibenzo[a,djcyclohepten-10-yl) - 2-thioharn stoff, das rac. trans-2-(Äthylamino)-3a, 1 2b.dihydro-8H-diben zo[3,4,6,7]cyclohept[1,2-d]oxazol-8-on, Fp. 198 bis
1990C. Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 2390C (Zers.), aus rac. 3-Propyl- 1 - (trans- 10,11 -dihydro- 1 l-hydroxy-5- oxo - 5H - dibenzo[a,d]cyclohepten - 10 - yl)-2-thioharn stoff, das rac. trans-2- (Propylamino)-3a, 1 2b-dihydro-8H-diben- zo[3,4,6,7]cyclohept[1,2-d]oxazol-8-on, Fp. 125- 1270C.
Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei
208-2100C (Zers.).
aus rac. 3-Isopropyl- 1 -(trans- 10,11 -dihydro- 11 -hydroxy- -5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cydohepten- 10-yl)-2-thioharn- stoff, das rac. trans-2-(Isopropylamino)-3a, 1 2b-dihydro-8H-di- benzo[3,4,6,7]cyclohept[1,2-d]oxazol-8-on, Fp. 174 1 76CC; Hydrochlorid: Fp. 206-2070C (Zers.).
aus rac. 1 -Butyl-3-(trans- 10,11 -dihydro- 11 -hydroxy-5-oxo- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 10-yl)-2-thioharnstoff, das rac. trans-2- (Butylamino) -3a,l 2b-dihydro-8H-diben- zo[3,4,6,7]cyclohept[1 ,2-d]oxazol-8-on; Hydrochlorid:
Fp. 2110C (Zers.).
aus rac. 1 -Allyl-3-(trans- 10,11 -dihydro- 11 -hydroxy-5-oxo- -5H.dibenzo[a,d]cyclohepten- 10-yl)-2-thioharnstoff, das rac. trans-2-(Allylamino)-3a,12b-dihydro-8H-diben- zo[3,4,6,7]cyclohept[1,2-d]oxazol-8-on, Fp. 123 bis
1250C; Hydrochlorid: Fp. 200- 2010C (Zers.).
Beispiel 2
0,7 g rac. 3-Cyclopropyl-l-(trans-l0,l l-dihydro-1 1- -hydroxy - 5 - oxo- 5H dibenzo[a,d]cyclohepten - l0-yl)-2- -thioharnstoff werden zusammen mit 10 ml Äthanol und 0,45 g Methyljodid 5 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird mit wenig 3 n Ammoniumhydroxyd angeteigt und mit Chloroform extrahiert. Das aus der nach Abdampfen des Chloroformextraktes zurückbleibenden öligen Base durch Behandeln mit methanolischer Salzsäure herstellbare rac. trans-2-(Cyclopropylamino) -3a,12b-dihydro - 8H- dibenzo[3,4,6,7]cyclohept[ 1,2d]oxa- zol-8-on-hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther bei 21l-2120C (Zers.).
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte rac. 3-Cy clopropyl-1 - (trans - 10,11 - dihydro-11 -hydroxy-5-oxo-5H- -dibenzo[a,d]cyclohepten- l0-yl)-2-thioharnstoff kann z.B.
wie folgt hergestellt werden:
4,8 g rac. trans-1 0-Hydroxy- 11 -amino-1 0,11 -dihydro- -dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on werden in 200 ml Äthanol suspendiert, mit 2,0 g Cyclopropylisothiocyanat versetzt und 16 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 10 ml 0,1 n Salzsäure behandelt. Der rohe rac. 3-Cyclopropyl- - 1 -(trans- 10,11 -dihydro- 11 -hydroxy-5-oxo-5H - dibenzo[a, d]cyclohepten-l0-yl)-2-thioharnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 2070C.
Beispiel 3
1,6 g rac. 1-(trans-l0,l l-Dihydro-l l-hydroxy-5-oxo- -5H.dibenzo[a,d]cyclohepten- 10-yl)- 1,3-dimethyl -2- thio- harnstoff werden zusammen mit 50 ml Äthylalkohol und
1,0 g Methyljodid 12 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen. Der Chloroformextrakt wird mit wässerigem Ammoniak gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Das aus der zurückbleibenden öligen Base durch Behandeln mit methanolischer Salzsäure herstellbare rac. trans-2-(Methylimino)-2,3 ,3a, 1 2o-tetra- hydro-3-methyl-8H - dibenzo[3,4,6,7]cyclohept[ 1,2 - d]oxa- zol-8-on-hydrochlorid schmilzt nach dem Umfällen aus abs. Äthanol/Äther bei 248-2490C (Zers.).
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte rac. 1-(trans - 10,11 -Dihydro- 11 -hydroxy-5-oxo-5H - dibenzo[a,d]cyclo hepten- lO-yl)-1 ,3-dimethyl-2-thioharnstoff kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
2,5 g rac. trans-10-Hydroxy-11-methylamino-10,11- -dihydro-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on werden zusam men mit 70 ml Äthanol suspendiert und nach Zugabe von 0,8 g Methylisothiocyanat 6 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das sich beim Abkühlen des Reaktionsgemisches kristallin abscheidende rac. l-(trans- - 10,11 -Dihydro- 11 -hydroxy-5-oxo-5H - dibenzo[a,d]cyclo hepten-l0-yl)-l ,3-dimethyl-2-thioharnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 2250C (Zers.).
In analoger Weise können hergestellt werden: aus rac. 1-Äthyl-l-(trans-10,1 1 - dihydro-1 l-hydroxy-5- -oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 1 0-yl)-3-methyl-2- -thioharnstoff, das rac. trans-2-(Methylimino)-2,3,3a,12b-tetrahydro-3- -äthyl - 8H- dibenzo[3,4,6,7]cyclohept[ 1,2- d]oxazol -8- -on-hydrochlorid, Fp. 235-2360C (Zers.).
aus rac. 1 -Methyl- 1 -(trans- 10,11 -dihydro- 11 -hydroxy-5- -oxo - 5H -dibenzo[a,d]cyclohepten - 10 - yl)-3-äthyl-2 -thioharnstoff, das rac. trans-2-(Äthylimino)-2,3,3a, 1 2b-tetrahydro-3-me- thyl-8H - dibenzo[3 ,4,6,7]cyclohept[ 1 ,2-d]oxazol-8-on- -hydrochlorid, Fp.: 2390C (Zers.).
aus rac. 1 -Isopropyl- 1 -(trans- 10,11 -dihydro- 11 -hydroxy -5-oxo.5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 1Qyl)-3 -methyl-2- -thioharnstoff, das rac. trans-2-(Methylimino)-2.3,3a. 12b-tetrahydro-3- -isopropyl-8H-dibenzo[3,4,6,7]cyclohept[1,2-d]oxazol- -8-on-hydrochlorid, Fp. 2420C (Zers.).
aus rac. 1 - Cyclopropyl - 1 - (trans -10,1 1-dihydro-1 l-hy- droxy-5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- lO-yl)-3 -me- thyl-2-thioharnstoff, das rac. trans-2-(Methylimino)-2,3,3a,12b-tetrahydro-3- -cyclopropyl-8H-dibenzo[3,4,6,7]cyclohept[1,2 - d]oxa- zol-8-on-hydrochlorid, Fp. 2350C (Zers.).