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Verfahren zur Herstellung von a-substituierten 3-Oxypropionsäurelactonen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von ou-substituierten
ß-Oxypropionsäurelactonen aus entsprechend oc-substituierten ß-Aminopropionsäuren
nach der allgemeinen Gleichung
in der R und R1 Wasserstoff, Alkyl-, Phenyl- und bzw. oder Benzylgruppen bedeuten.
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Erfindungsgemäß wird 1 Mol einerß-Aminopropionsäure mit 2 bis 3 Mol
eines Alkalinitrits, vorzugsweise mit Natriumnitrit, in verdünnter Essigsäure bei
einer Temperatur unter 5"C umgesetzt, wobei im Gegensatz zur Umsetzung in n-HCl
bei erhöhter Temperatur nicht Tropasäuren wie nach dem im »Journal of American Chemical
Society«, Bd. 69 [1947], S. 2560/2561, beschriebenen Verfahren, sondern ß-Oxysäurelaktone
entstehen. Wenn das Endprodukt während der Reaktion nicht ausfällt, wird das Umsetzungsgemisch
mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert und das Lösungsmittel
anschließend aus dem Extrakt entfernt. Der Rückstand besteht aus dem gewünschten
Lacton, das in üblicher Weise gereinigt werden kann, z. B. wenn das Produkt ein
Öl darstellt, durch fraktionierte Destillation, oder wenn es fest ist, durch Umkristallisieren
aus einem geeigneten Lösungsmittel.
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Die erfindungsgemäß erhaltenen Lactone stellen Ausgangsstoffe für
eine Vielzahl technisch wichtiger Produkte dar. Zum Beispiel können sie zu den entsprechenden
Oxysäuren hydrolysiert werden, die als Ausgangsprodukte für die Synthese pharmakologisch
wertvoller Verbindungen dienen.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren:
Beispiel 1 a-Phenyl-ol-butyl-B-propiolacton In eine Lösung von 11 g Natriumnitrit
in 30 ccm Wasser, die vorher auf 0°C gekühlt wurde, ohne 5"C zu überschreiten, bei
gleicher Temperatur eine Lösung von 10 g cc-Phenyl-a-butyl-B-aminopropionsäure in
125 ccm wäßriger 25%iger Essigsäure getropft. Das Gemisch wird noch 11/2 Stunden
gerührt und dann dreimal mit je 100 ccm Äther extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt,
das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand destilliert, wobei das Lacton bei 118
bis 120°C/l mm übergeht. Ausbeute 7,5 g (81 °/o). Es kann mit 5%iger Natriumhydroxydlösung
durch 30 Minuten
langes Erwärmen auf 100°C nahezu quantitativ zur cc-Phenyl-cw-butyl-B-oxypropionsäure
(F. =75 bis 78 ° C) hydrolysiert werden.
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Beispiel 2 α-Phenyl-α-äthyl-ß-propiolacton In eine Lösung
von 9,6 g Natriumnitrit in 25 ccm Wasser wird bei 0 bis 5°C eine Lösung von 10 g
α-Phenyl-α-methyl-ß-aminopropionsäure in 125 ccm 25%iger wäßriger Essigsäure
getropft. Nach 90 Minuten langem Rühren wird das Gemisch mit Äther extrahiert, das
Lösungsmittel entfernt und der Rückstand destilliert. Das bei 105°C/1 mm übergehende
Lacton wird in einer Ausbeute von 7,3 g (80 0/o) erhalten.
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Durch Behandeln mit verdünnter Natriumhydroxydlösung wie im Beispiel
1 erhält man die-Phenyl--äthyl-ß-oxypropionsäure vom F. = 96 bis 98"C.
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Beispiel 3 oc-Phenyl-a-methyl-B-propiolacton In eine Lösung von 9,6
g Natriumnitrit in 25 ccm Wasser wird bei 0 bis 5°C eine Lösung von 10 ccm α-Phenyl-α-methyl-ß-aminopropionsäure
in 125 ccm 25%iger wäßriger Essigsäure getropft. Nach 90 Minuten langem Rühren bei
0 bis 5"C wird das Gemisch mit Äther extrahiert, das Lösungsmittel entfernt und
der Rückstand destilliert. Das bei 75 bis 80°C/0,6 mm übergehende Lacton wird in
einer Ausbeute von 7,1 g (79%) erhalten.
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Durch Hydrolyse mit verdünnter Natriumhydroxydlösung erhält man die
n-Ph enyl- r-methyl-goxypropionsäure vom F. = 87 bis 88 C.
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Beispiel 4 x-Phenyl-a-benzyl-B-propiolacton In eine Lösung von 6
g Natriumnitrit in 25 ccm Wasser wird eine Lösung von 10 g α-Phenyl-α-benzylß-aminopropionsäure
in 300 ccm 5%iger wäßriger Essigsäure und 1,3 ccm Schwefelsäure (um die Aminosäure
zu lösen, die in Essigsäure unlöslich ist) getropft.
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Nach 45 Minuten langem Rühren bei 0 bis 5°C werden die abgeschiedenen
Kristalle abgesaugt und über Phosphorpentoxyd getrocknet. Ausbeute 6,5 g (70 o/o);
F. = 124 bis 125"C.
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Die durch Hydrolyse des Lactons erhaltene a-Phenyl-α-benzyl-ß-oxypropionsäure
schmilzt bei 191 bis 193°C.
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Beispiel 5 α-Phenyl-ß-propiolacton In eine Lösung von 40 g
Natriumnitrit in 120 ccm Wasser, die zuvor auf 0° C abgekühlt wurde, wird ohne 5°C
zu überschreiten, eine Lösung von 20 g-Phenylß-aminopropionsäure in 400 ccm 25%iger
wäßriger Essigsäure getropft. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 0 bis 5°C gerührt
und dann dreimal mit je 500 ccm Äther extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt,
das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand destilliert.
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Bei 95 bis 100°C/1 mm geht das Lacton in einer Ausbeute von 15 g (83
°/o) über. Es liefert durch Hydrolyse in quantitativer Ausbeute Tropasäure.
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Beispiel 6 a,a-Diäthyl-B-propiolacton In eine Lösung von 12 g Natriumnitrit
in 75 ccm Wasser von 0°C wird bei 0 bis 5°C eine Lösung von 11, 2 g α,α-Diäthyl-ß-aminopropionsäure
in 250 ccm 25%iger Essigsäure getropft. Nach 30 Minuten langem Stehen bei 0°C wird
mit Äther extrahiert, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand destilliert.
Das
Lacton geht bei 70 bis 75'C/7 mm über. Ausbeute 8 g (81%).
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Beispiel 7 n,ix-Dipropyl-B-propiolacton Das nach dem Verfahren des
Beispiels 6 aus α,α-Dipropyl-ß-aminopropionsäure hergestellte Lacton
siedet bei 86 bis 88°C 3 bis 5 mm. Ausbeute 84%.
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Beispiel 8 α,α-Dibutyl-ß-propiolacton Das nach dem Verfahren
des Beispiels 6 aus α,α-Dibutyl-ß-aminopropionsäure hergestellte Lacton
siedet bei 98 bis 100°C/3 mm. Ausbeute 82°/o.