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Verfahren zur Herstellung von Barbitursäurederivaten Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Barbitursäurede vate, die in 5-Stellung
durch einen 2,2-Dimethylpropy@lrest substituiert sind, und deren Salzen. Bekanntlich
sind Derivate von Barbitursäuren in sehr großer Zahl hergestellt worden, und viele
von ihnen sind in ausgedehntem Umfange als Hypnotica, sedative '.Mittel, Schlafmittel
und antiepileptische Mittel benutzt worden. Ein beträchtlicher M'issensstand liegt
bezüglich des Einflusses von verschiedenen Substituenten auf die pharmakologischen
Eigenschaften dieser Verbindungen vor. So ist z. B. festgestellt worden, daß einer
der Substituenten in 5-Stellung zweckmäßig 5 bis 6 Kohlenstoffatome und der andere
eine kurze Kohlenstoffkette, gewöhnlich den Äthyl- oder Allylrest, enthalten soll.
Ferner hat sich gezeigt, daß eine Verzweigung der längeren Kohlenstoffkette von
großem Vorteil vom pharmakologischen Gesichtspunkt aus ist.
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Letztere Bedingungen erfüllen die erfindungsgemäßen Barbitursäuren.
Trotzdem sind sie bisher wegen der Schwierigkeit der Herstellung der Malonsäureester
oder Cyanessigsäureester, die für die Synthese dieser Barbitursäureverbindungen
erforderlich sind, noch nicht hergestellt worden. Solche Malonsäureester sind jedoch
jetzt leicht dadurch erhältlich, daß man eine Verbindung der Formel RCHZCH,X, worin
R eine tertiäre Alkylgruppe und X eine CN- oder C 0 O R2 Gruppe bedeutet, mit einem
Ester der Formel R,O(CO)nOR3 kondensiert, worin R" und R2 Alkylgruppen mit höchstens
4 Kohlenstoffatomen und R3 eine Alkylgruppe, vorzugsweise dieselbe wie R1, und st
die Zahl 1 oder 2 bedeutet, und die Kondensation in Gegenwart eines starken Alkalis
erfolgt.
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Infolgedessen ist es jetzt möglich geworden, durch einen 2,2-Dimethylpropylrest
substituierte Barbitursäuren herzustellen, und es hat sich erwiesen, daß die so
erhaltenen Verbindungen sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben folgende alle-emeine Formel:
worin R', R" und R"' Alkylgruppen mit zusammen bis zu 6 Kohlenstoffatomen, R1 und
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder Alkenylgruppe mit vorzugsweise
höchstens 4 Kohlenstoffatomen und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Iminogruppe
bedeuten.
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Das Verfahren nach der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß ein
Ester der allgemeinen Formel
worin R', R", R' und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y die Gruppe
C N oder C O O R4 bedeutet, wobei R4 eine Alkylgruppe mit vorzugsweise höchstens
5 Kohlenstoffatomen und R3 eine Alkylgruppe mit vorzugsweise höchstens 5 Kohlenstoffatomen
und zweckmäßig, jedoch nicht notwendig, dieselbe Gruppe wie R4 ist, mit einem Carbamidderivat
der Formel R,NHCXNHz oder deren Salzen, worin R, und X die obenerwähnten Bedeutungen
haben, in Gegenwart eines Lösungsmittels
und eines stark basischen
Katalysators kondensiert wird, worauf die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls
einer Hydrolyse unterworfen wird. Die Reaktionen verlaufen nach folgendem Schema:
Die Kondensation des Malonsäureesters oder Cyanessigsäureesters mit dem Carbamid
oder Guanidin wird zweckmäßig in einem absoluten Alkohol, wie Methyl-, Äthyl- oder
Isopropylalkohol, durchgeführt, obgleich sie auch vorteilhaft in anderen Lösungsmitteln
erfolgen kann.
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Die Ausbeuten bei der Reaktion sind in der Regel sehr gut, nehmen
jedoch ab, je größer die Reste R', R", R"' und R1 sind. Dies ist besonders ausgesprochen
im Falle der Verwendung von Cyanessigsäureestern, und eine zufriedenstellende Ausbeute
wird in diesem Falle nur erhalten, wenn R1 ein Wasserstoffatom ist. Auch wurde gefunden,
daß bessere Ausbeuten mit Guanidinen als mit Harnstoffen erhalten werden, und infolgedessen
können gewisse Barbitursäuren, insbesondere solche, die eine Allylgruppe in 5-Stellung
enthalten, vorteilhafterweise durch Kondensation des Malonsäureesters mit einer
Guanidinverbindung und Hydrolyse der erhaltenen Iminobarbitursäure, gewonnen «-erden.
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Die Natur der Alkoholkomponente in dem Malonsäureester oder Cyanessigsäureester
ist von geringer Bedeutung, zumindest im Falle der Durchführung der Kondensation
in einem absoluten Alkohol als Lösungsmittel, da in solchen Fällen eine doppelte
Umlagerung sehr rasch eintritt, so daß der als Lösungsmittel verwendete Alkohol
als Alkoholkomponente in den Ester eintritt. Im Hinblick hierauf könnten R3 und
R, praktisch willkürlich gewählt werden, und die Auswahl hängt im wesentlichen nur
von der Zugänglichkeit der entsprechenden Malonsäure- oder Cyanessigsäureester ab.
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Die neuen Verbindungen sind besonders wertvoll als sedative Mittel,
Hypnotica, Schlafmittel und antiepileptische Mittel. Von besonderer Bedeutung innerhalb
der neuen Gruppe von Barbitursäuren gemäß der Erfindung sind jene, in denen R',
R" und R"' zusammen eine tertiäre Butyl- oder tertiäre Amylgruppe und R1 eine Äthyl-
oder Allylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sind. So stellt
z. B. 5-Allyl-5-(2',2'-dimethylpropyl)-barbitursäure in geringer Dosis ein gutes
Sedativum und in höherer Dosis ein gutes Hypnotikum dar, welches eine sehr niedrige
Häufigkeit unerwünschter Reaktionen beim Menschen ergibt, und 1-Methyl-5-allyl-5-
(2',2'-dimethylpropyl) -barbitursäure hat ähnliche Eigenschaften, besitzt jedoch
eine kürzere Wirkungsdauer, was für einige Anwendungszwecke von großem Wert ist.
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Gegenüber bekannten Allyl- oder Alkyl- (wie Methylbutyl- oder wie
Methylpentyl-) Barbitursäuren unterscheiden sich die Allyl-(2',2'-dimethylpropyl)-barbitursäuren
gemäß der Erfindung zusätzlich durch eine starke antiepileptische Wirkung bzw. eine
prophylaktische Wirkung gegen Krämpfe bei nachfolgender Injektion von Pentamethylentetrazol,
wodurch ihr therapeutischer Wert noch erhöht wird. Diese Überlegenheit ist aus den
folgenden Vergleichsversuchen ersichtlich: Es wurden Versuche mit weißen Mäusen
(25 ± 2 g) durchgeführt, denen die zu prüfende Substanz in einer Menge von 50 mg/kg
des Gewichts der Maus subkutan injiziert wurde. Für jede Substanz wurde eine Gruppe
von 10 Mäusen verwendet. 1 Stunde nach dieser Injektion wurden 125 mg/kg Pentamethylentetrazol
subkutan injiziert, und das Auftreten von Krämpfen wurde während einer Periode von
30 Minuten nach der Pentamethylentetrazolinjektion beobachtet.
Die
Resultate sind in der nachstehenden Tabelle angegeben:
| Krämpfe Mortalität |
| Versuch Alkylgruppe Alkylgruppe traten auf 2 Stunden |
| \r. in 5-Stellung in 5-Stellung bei Anzahl nach |
| Mäusen von 10 Pentamethylen- |
| tetrazolinjektion |
| 1 (CHZ)3CCH2 - CZHS - 3/10 0/10 |
| 2 (C H3)3CCHz- CH, = CHCHZ- 1/10 0/10 |
| 3 (CH3)3C-CHZCHZCHZ- CH, - 10/10 7/10 |
| 4 (CH3)3C-CH,CH,CHz- C2HS- 10/10 8/10 |
| 5 (CH3)3C-CHZCH2CH2- n-C.H7- 10/10 10/10 |
| 6 (CH3)3C- CH2CH2CH2- n-C4Hg- 10/10 10/10 |
| 7*) (CH3)3C-CH2CH2CH2- CH2 = CH -CH2- 9/10 3/10 |
| 8 C2HSC (CH3)2CHZCHZCH2 - C2H5 - 10/10 9/10 |
| *) USA-Patentschrift 2 161212, Beispiel 9. |
Nach Chen, G., und Ensor, C. R., American Medical Association, Arcbives of Neurology
and Psychiatry, Bd. 63 (1950), S. 56, wird die krampfstillende Wirkung bei Krämpfen,
die durch Injektion von Pentamethylentetrazol hervorgerufen werden, als Kriterium
für die Bestimmung der potentiellen antiepileptischen Eigenschaften einer Substanz
allgemein verwendet, so daß die vorstehenden Vergleichsergebnisse auch als Beweis
für die überlegene antiepileptische Wirkung der Verbindungen nach der Erfindung
zu bewerten sind.
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Die Herstellung der neuen Verbindungen gemäß der Erfindung wird durch
die folgenden Beispiele erläutert. Beispiel 1 55 g Natrium werden in 1100 ccm absolutem
Methylalkohol in einem dreihalsigen 3-1-Kolben gelöst, der mit einem Rührwerk, Rückflußkondensator
und einem Stöpsel versehen ist. 75,5 g getrockneter Harnstoff und 230 g 2,2-Dimethylpropylmalonsäurediäthylester
(oder eine entsprechende Menge Methyl-, Propyl-, Butyl- oder Amylester) werden hinzugefügt.
Die Mischung wird 6 Stunden gekocht, worauf der Methylalkohol so vollständig wie
möglich auf einem Ölbad abdestilliert wird, dessen Temperatur 120° C nicht überschreiten
soll. Am Ende der Destillation wird der Druck vermindert. Der Inhalt des Kolbens
wird in Wasser gelöst, und die Lösung wird nach Abkühlung mit Benzol extrahiert,
um wasserunlösliche, ölige Produkte zu entfernen, worauf die Wasserschicht mit konzentrierter
Salzsäure angesäuert wird, während man sie kühlt und rührt. Die ausgefällte 5-(2',2'-Dimethylpropyl)-barbitursäure
wird abfiltriert, mit Wasser und dann mit Alkohol gewaschen und in einem Trockenofen
bei 80° C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Die Ausbeute beträgt 145 bis 150
g eines weißen, sehr lockeren Pulvers, welches beim Erhitzen auf etwa 200° C sublimiert.
Die Verbindung ist in den üblichen organischen Lösungsmitteln sehr schwer löslich.
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Beispiel 2 Wenn im Beispiel 1 der 2,2-Dimethylpropylmalonsäurediäthylester
durch 183 g 2,2-Dimethylpropylcyanessigsäureäthylester (oder die entsprechende Menge
des Methyl-, Propyl- oder Butylesters) ersetzt wird, erhält man 150 g 5-(2',2'-Dimethylpropyl)-4-imino-barbitursäure
als lockeres schwerlösliches Pulver, welches sich bei 250° C zersetzt.
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Beispiel 3 Wenn im Beispiel 1 der Harnstoff durch 144 g Guanidincarbonat
oder eine äquivalente Menge irgendeines anderen Guanidinsalzes, wie des Chlorides
oder Sulfates, ersetzt und die Natriummenge auf 82,8 g erhöht wird, erhält man 160
g 5-(2',2' Dimethylpropyl)-2-imino-barbitursäure, welche sich bei 250° C zersetzt.
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Beispiel 4 Wenn im Beispiel 3 der 2,2-Dimethylpropyl-malonsäurediäthylester
durch 183 g 2,2-Diinethylpropyl-cyanessigsäureäthylester ersetzt wird, erhält man
150 g 5-(2',2'-Dimethylpropyl)-2,4-diimino-barbitursäure. Diese Säure kann ebenso
wie die in den Beispielen 2 und 3 erwähnte Iminobarbitursäure durch 12stündiges
Kochen mit konzentrierter Salzsäure in 5-(2',2'-Dimethylpropyl)-barbitursäure umgewandelt
werden, welche sich bei 250° C zersetzt.
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Beispiel s Wenn im Beispiel 1 der Harnstoff durch 75 g Methyl harnstoff
ersetzt wird, erhält man 140g 1-Methyl-5-(2',2'-dimethylpropyl)-barbitursäure vom
F. 144'C nach Umkristallisation aus 50°/@gem Methanol.
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Beispiel 6 Wenn im Beispiel 1 der 2,2-Dimethylpropyl-malonsäurediäthylester
durch 244 g Methyl-2,2-dimethylpropylmalonsäureester ersetzt wird, erhält man 147
g 5-Methyl-5-(2',2'-dimethylpropyl-barbitursäure vom F. 238° C nach Umkristallisation
von 95°/oigem Alkohol.
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Beispiel 7 Wenn im Beispiel 1 der 2,2-Dimethylpropyl-malonsäurediäthylester
durch Äthyl-2,2-dimethylpropyl=malonsäurediäthylester ersetzt wird, erhält man 140
g 5-Äthyl-5 -(2',2'-dimethylpropyl)-barbitursäure vom F. 195° C nach Umkristallisation
aus 50°/oigem Alkohol.
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Beispiel 8 Wenn im Beispiel 7 das Methanol durch Äthylalkohol ersetzt
wird, erhält man 130 g 5-Äthyl-5-(2', 2'-dimethylpropyl)-barbitursäure vom F. 195°
C.
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Beispiel 9 Wenn im Beispiel 7 Natrium durch 132 g Calium und der Harnstoff
durch 132 g Thioharnstoff ersetzt wird, erhält man 130 g 5-Äthyl-5-(2',2'-dimethylpropyl)-2-thiobarbitursäure
vom F. 176° C.
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Beispiel 10 Wenn im Beispiel 1 der 2,2-Dimethylpropyl-malonsäurediäthylester
durch 270 g Allyl2,2-dimethylpropylmalonsäureester ersetzt wird, erhält man 130
g 5-Allyl-5-(2',2'-dimethylpropyl)-barbitursäure vom F. 155 bis 157°C nach Umkristallisation
aus 50°/oigem Methanol.
Beispiel 11 Wenn im Beispie15 der 2,2-Dimethylpropyl-malonsäurediäthylester
durch 270 g Allyl-2,2-dimethylpropylmalonsäureester ersetzt und die gefällte Iminobarbitursäure
mit 20°/@ger Salzsäure 12 Stunden lang gekocht wird, erhält man 178 g 5 Allyl-5-(2',2'-dimethylpropyl)-barbitursäure
mit einem F. von 155 bis 157° C nach der Umkristallisation aus 50°/jgem Methanol.
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Beispiel 12 `Fenn im Beispiel 10 das Methanol durch Isopropylalkohol
ersetzt wird, erhält man 120 g 5-Allyl-5-(2',2'-dimethylpropyl)-barbitursäure vom
F. 155 bis 157° C.
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Beispiel 13 Wenn im Beispiel 10 der Harnstoff durch 132 g Thioharnstoff
ersetzt und die Natriummenge auf 78 g erhöht wird, erhält man 174 g 5-Allyl-5-(2',2'-dimethylpropyl)-2-thiobarbitursäure
vom F. 198°C nach Umkristallisation aus 75°/oigem Methanol.
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Beispiel 14 Wenn im Beispiel 11 der Ally12,2-dimethylpropylmalonsäureester
mit 272 g Äthyl-(2,2-dimethylbutyl)-malonsäurediäthylester ersetzt wird, erhält
man 152 g 5-Äthyl-5-(2,2-dimethylbutyl)-barbitursäurevomF.180°C. Beispiel 15 Wenn
im Beispiel 1 der 2,2-Dimethylpropyl-malonsäurediäthylester durch 284 g Allyl-(2,2-dimethylbutyl)-malonsäurediäthylester
ersetzt wird, erhält man 90 g 5 - Allyl - 5 - (2',2'- dimethylbutyl) - barbitursäure
vom F. 140° C.
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Beispiel 16 Wenn im Beispiel 11 der Allyl-2,2-dimethylpropylmalonsäureester
durch 284 g Allyl-(2,2-dimethylbutyl)-malonsäurediäthylester ersetzt wird, erhält
man 125 g 5 - Allyl - 5 - (2',2' - dimethylbutyl) - barbitursäure vom F. 140° C.
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Beispiel 17 Wenn im Beispiel 15 der Harnstoff durch 97 g Thioharnstoff
ersetzt wird, erhält man 135 g 5 A11yl-5-(2',2'-dimethylbutyl)-2-thiobarbitursäure
vom F. 143° C.
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Die Natriumsalze der gemäß den Beispielen 1 bis 17 erhaltenen Barbitursäuren
können hergestellt werden, indem man 23 g Natrium in 350 Teilen absolutem Methanol
in einem Gefäß löst, das mit einem Rückflußkühler versehen ist, und eine Lösung
von 1 Mol der entsprechenden Barbitursäure in möglichst wenig Methanol hinzugibt.
Die Lösung (oder in gewissen Fällen die Mischung), die man so erhält, wird im Vakuum
konzentriert, während man auf einem Wasserbad erhitzt. 200 ccm wasserfreies Benzol
werden zugesetzt, und die Mischung wird bis zur Trockne eingedampft, und zwar gegen
Ende des Eindampfens unter möglichst niedrigem Druck (1 bis 2 mm Quecksilbersäule)
und unter Erhitzung auf einem siedenden Wasserbad. Die Ausbeute ist praktisch quantitativ.