DE3544959C1 - Process for the preparation of 2-methylene-4-oxothiazolidine derivatives - Google Patents
Process for the preparation of 2-methylene-4-oxothiazolidine derivativesInfo
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- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein chemisch eigenartiges Verfahren, welches einen neuen Zugang zu 2-Methylen-4-oxo-thiazolidin- Derivaten ermöglicht. Es handelt sich um eine originelle Ringschlußreaktion, deren Mechanismus noch nicht aufgeklärt ist. Es ist jedoch zu vermuten, daß hierbei aktive Ketenimin-Zwischenstufen eine Rolle spielen (vgl. J. Amer. Chem. Soc. 98 (1976) 6036-6037 und Chem. Ber. 116 (1983) 2058-2067).The present invention relates to a chemically peculiar Process which provides a new access to 2-methylene-4-oxothiazolidine Derivatives. It is about a original ring closure reaction, the mechanism of which is not yet is cleared up. However, it can be assumed that active ones Ketenimine intermediates play a role (cf. J. Amer. Chem. Soc. 98 (1976) 6036-6037 and Chem. Ber. 116 (1983) 2058-2067).
Erfindungsgemäß wurde überraschenderweise gefunden, daß man 2-Methylen-4-oxo-thiazolidin-Derivate der allgemeinen Formel I According to the invention it was surprisingly found that 2-methylene-4-oxothiazolidine derivatives of the general formula I
- in welcher R₁ entweder einen Rest -COOR₃ darstellt, in dem für R₃ eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet und R₂ eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet,in which R₁ represents either a residue -COOR₃, in which for R₃ an alkyl group with up to 4 Carbon atoms, or one optionally substituted phenyl radical and R₂ an alkyl group with up to 6 carbon atoms or an optionally substituted phenyl radical means
dadurch herstellen kann, daß man ein Isoxazolin-5-on- Derivat der allgemeinen Formel II by producing an isoxazolin-5-one derivative of the general formula II
- in welcher R₁ und R₂ die obengenannte Bedeutung haben,in which R₁ and R₂ have the meaning given above to have,
im Temperaturbereich von etwa 20°C bis 100°C in Gegenwart einer Base mit einem Thioglykolsäureester der allgemeinen Formel III in the temperature range from about 20 ° C to 100 ° C in the presence of a base with a thioglycolic acid ester of the general formula III
- in welcher R₄ einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellt,in which R₄ is an alkyl radical with up to 4 Represents carbon atoms,
umsetzt.implements.
Die 2-Methylen-4-oxo-thiazolidin-Derivate der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von hepatotropen, diuretischen und antihypertensiven Arzneimitteln, wie z. B. Z-(3-Methyl-4-oxo-5-N-piperidino-thiazolidin- 2-yliden)-essigsäure-ethylester (Int. Freiname = Etozolin), Z-(3-Ethyl-4-oxo-5-N-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essig- säure-ethylester (Int. Freiname = Piprozolin) und Z-(3-Methyl-4-oxo-5-N-piperidino-thiazolidin-2-yliden)- essigsäure (Int. Freiname = Ozolinon).The 2-methylene-4-oxothiazolidine derivatives of the general Formula I are valuable intermediates for manufacturing of hepatotropic, diuretic and antihypertensive drugs, such as B. Z- (3-methyl-4-oxo-5-N-piperidino-thiazolidine 2-ylidene-ethyl acetate (Int.Free name = Etozolin), Z- (3-ethyl-4-oxo-5-N-piperidino-thiazolidin-2-ylidene) acetic acid acid ethyl ester (Int. Freiname = Piprozolin) and Z- (3-methyl-4-oxo-5-N-piperidino-thiazolidin-2-ylidene) - acetic acid (international name = ozolinone).
Die genannten Wirkstoffe können aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Bromierung in 5-Stellung und anschließende Umsetzung mit Piperidin und gegebenenfalls anschließende Esterspaltung hergestellt werden. (Liebigs Ann. Chem. 665, S. 150 (1963) und S. 473 (1978)); DE-OS 24 14 345.The active substances mentioned can be obtained from the compounds of general formula I by bromination in the 5-position and subsequent reaction with piperidine and optionally subsequent Ester cleavage can be produced. (Liebigs Ann. Chem. 665, p. 150 (1963) and p. 473 (1978)); DE-OS 24 14 345.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Isoxazolin-5-on-Derivate der allgemeinen Formel I sind bekannt. Sie können in einfacher Weise durch Umsetzung der entsprechenden Formylessigsäureester mit einem entsprechend substituierten Hydroxylamin hergestellt werden (Tetrahedron 21, S. 2735 (1965) und 22, S. 2989 (1965)). The isoxazolin-5-one derivatives used as starting material the general formula I are known. You can in simpler Way by reacting the corresponding formylacetic acid ester prepared with an appropriately substituted hydroxylamine (Tetrahedron 21, p. 2735 (1965) and 22, p. 2989 (1965)).
Die erfindungsgemäße Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 20°C und 100°C, bevorzugt im Bereich zwischen 70°C und 80°C durchgeführt. Als Lösungsmittel werden niedere aliphatische Alkohole, insbesondere Ethanol empfohlen. Da die Reaktion durch Basen katalysiert wird. arbeitet man bevorzugt in Gegenwart von Alkali-alkoholaten oder einem Gemisch von Pyridin und Piperidin, wobei sich das 1 : 1 Gemisch besonders bewährt hat, oder in Gegenwart von tertiären Aminen, wie z. B. Triethylamin.The reaction according to the invention is carried out at temperatures between 20 ° C and 100 ° C, preferably in the range between 70 ° C and 80 ° C carried out. Lower aliphatic solvents are used Alcohols, especially ethanol, are recommended. Since the Reaction is catalyzed by bases. you work preferentially in the presence of alkali alcoholates or a mixture of pyridine and piperidine, the 1: 1 mixture being particularly has proven, or in the presence of tertiary amines, such as e.g. B. triethylamine.
Die Natur der gegebenenfalls vorhandenen Substituenten der Phenylreste spielt für die Umsetzung keine wesentliche Rolle. Im vorliegenden Fall kommen jedoch insbesondere Chloratome oder niedere Alkoxy-, bevorzugt Methoxygruppen infrage.The nature of any substituents present Phenyl residues are not essential for the implementation Role. In the present case, however, come in particular Chlorine atoms or lower alkoxy, preferably methoxy groups questionable.
Die Umsetzung ist als Eintopfreaktion durchführbar und verläuft überraschend glatt mit sehr guten Ausbeuten. In der Regel ist sie bereits nach wenigen Minuten beendet. Die Reaktionszeit beträgt auch in ungünstigen Fällen nicht mehr als eine Stunde.The implementation is feasible as a one-pot reaction runs surprisingly smoothly with very good yields. In the It usually ends after a few minutes. The Response time is no longer even in unfavorable cases than an hour.
Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung: The following examples are used for further explanation the invention:
86 g (0,5 Mol) 4-Carbethoxy-2-methyl-isoxazolin-5-on werden in 0,5 l 96%igem Ethanol aufgenommen, mit 60 ml (6,6 g) Thioglykolsäureethylester und 50 g Triethylamin versetzt und 5 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wird in 1 l Wasser eingetragen. Beim Abkühlen fallen farblose Kristalle in analysenreiner Form an.86 g (0.5 mol) of 4-carbethoxy-2-methyl-isoxazolin-5-one are in 0.5 l of 96% ethanol was added, with 60 ml (6.6 g) of thioglycolic acid ethyl ester and 50 g of triethylamine and 5 minutes heated under reflux. The batch is introduced into 1 liter of water. When cooling, colorless crystals fall into pure analytical material Shape.
Man erhält 88 g (87% d. Th.) 2-Carbethoxymethylen-3-methyl- 4-oxo-thiazolidin. Schmp. 97-98°C.88 g (87% of theory) of 2-carbethoxymethylene-3-methyl 4-oxothiazolidine. 97-98 ° C.
56 g (0,3 Mol) 2-Ethyl-4-Carbethoxy-isoxazolin-5-on werden in 0,3 l 96%igem Ethanol gelöst, mit 36 ml Thioglykolsäureethylester und 30 g Triethylamin versetzt und 3 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Aufarbeitung entspricht Beispiel 1.56 g (0.3 mol) of 2-ethyl-4-carbethoxy-isoxazolin-5-one are in 0.3 l of 96% ethanol dissolved, with 36 ml of thioglycolic acid ethyl ester and 30 g of triethylamine and added for 3 minutes Heated to reflux. The workup corresponds to example 1.
Man erhält 53 g (83% d.Th.) 3-Ethyl-2-carbethoxymethylen-4- oxo-thiazolidin in Form farbloser Kristalle. Schmp. 80-82°C. 53 g (83% of theory) of 3-ethyl-2-carbethoxymethylene-4- are obtained oxothiazolidine in the form of colorless crystals. Mp 80-82 ° C.
Man löst in 0,35 l einer 0,1 molaren ethanolischen Natriumethanolat- Lösung 12,0 g (0,1 Mol) Thioglykolsäureethylester und trägt bei 5°C unter Rühren 23,3 g (0,1 Mol) 4-Carbethoxy- 2-phenyl-isoxazolin-5-on nach und nach ein. Man erhitzt 2 bis 3 Minuten auf 70°C und arbeitet dann wie in Beispiel 1 beschrieben auf.It is dissolved in 0.35 l of a 0.1 molar ethanolic sodium ethanolate Solution 12.0 g (0.1 mol) of ethyl thioglycolate and carries 23.3 g (0.1 mol) of 4-carbethoxy at 5 ° C. with stirring 2-phenyl-isoxazolin-5-one gradually. One heats 2 to 3 minutes at 70 ° C and then works as described in Example 1 on.
Man erhält 15 g (60% d.Th.) 2-Carbethoxymethylen-4-oxo-3- phenyl-thiazolidin in Form von farblosen Kristallen. Schmp. 164-167°C.15 g (60% of theory) of 2-carbethoxymethylene-4-oxo-3- are obtained phenyl-thiazolidine in the form of colorless crystals. 164-167 ° C.
17,5 g (0,1 Mol) 2-Methyl-4-phenyl-isoxazolin-5-on setzt man in der in Beispiel 3 beschriebenen Weise mit Thioglykolsäureethylester um. Aus dem hierbei intermediär erhältlichen Natriumsalz der (3-Methyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-phenyl- essigsäure wird in situ die Säure freigesetzt und diese durch 1minütiges Aufschmelzen decarboxyliert. Der Rückstand wird aus Propanol-2 umkristallisiert.17.5 g (0.1 mol) of 2-methyl-4-phenyl-isoxazolin-5-one one in the manner described in Example 3 with ethyl thioglycolate around. From the intermediately available Sodium salt of (3-methyl-4-oxothiazolidin-2-ylidene) phenyl Acetic acid is released in situ by the acid Melting for 1 minute decarboxylated. The backlog will recrystallized from propanol-2.
Man erhält 9,0 g (45% d. Th.) 2-Benzyliden-3-methyl-4-oxo-thiazolidin in Form von farblosen Kristallen. Schmp. 76-80°C. 9.0 g (45% of theory) of 2-benzylidene-3-methyl-4-oxothiazolidine are obtained in the form of colorless crystals. Mp 76-80 ° C.
17,5 g (0,1 Mol) 2-Methyl-4-phenyl-isoxazolin-5-on werden in einem Gemisch aus je 50 ml Pyridin und Piperidin mit 12,0 g (0,1 Mol) Thioglykolsäureethylester 1 Stunde auf 80°C erhitzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung in 2 l Eiswasser eingetragen und mit 50 ml Eisessig versetzt. Das isolierte Rohprodukt wird aus Ethanol umkristallisiert.17.5 g (0.1 mol) of 2-methyl-4-phenyl-isoxazolin-5-one are in a mixture of 50 ml of pyridine and piperidine with 12.0 g (0.1 mol) Thioglykolsäureethylester heated to 80 ° C for 1 hour. The reaction mixture is then introduced into 2 l of ice water and mixed with 50 ml of glacial acetic acid. The isolated raw product is recrystallized from ethanol.
Man erhält farblose Kristalle vom Schmp. 76 - 80°C. Diese sind identisch mit dem Material nach Variante A.Colorless crystals of mp 76 ° -80 ° C. are obtained. These are identical to the material according to variant A.
Claims (8)
- in welcher R₁ entweder einen Rest -COOR₃ darstellt, in dem für R₃ eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet und R₂ eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet,
- in which R₁ either represents a radical -COOR₃, in which R₃ represents an alkyl group having up to 4 carbon atoms, or represents an optionally substituted phenyl radical and R₂ represents an alkyl group having up to 6 carbon atoms or an optionally substituted phenyl radical,
- in welcher R₁ und R₂ die obengenannte Bedeutung haben,
- in which R₁ and R₂ have the meaning given above,
- in welcher R₄ einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
- in which R₄ represents an alkyl radical with up to 4 carbon atoms,
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| DE19853544959 DE3544959C1 (en) | 1985-12-19 | 1985-12-19 | Process for the preparation of 2-methylene-4-oxothiazolidine derivatives |
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| DE3544959C1 true DE3544959C1 (en) | 1987-04-02 |
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| Country | Link |
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-
1985
- 1985-12-19 DE DE19853544959 patent/DE3544959C1/en not_active Expired
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Chem.Ber., 116, 1983, 2058-2067 * |
| J.Amer.Chem.Soc., 98, 1976, 6036-6037 * |
| Liebigs Ann.Chem., 1978, 473-511 * |
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Legal Events
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