DE69333944T2 - Neuer pyridon-derivat der eine affinität für den angiotensin-ii-rezeptor hat - Google Patents

Neuer pyridon-derivat der eine affinität für den angiotensin-ii-rezeptor hat Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Pyridon-Derivat, seine Anwendung als Arzneimittel und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die es umfassen.
  • Die vorliegende Erfindung hat das Produkt 2-(Hydroxymethyl)-5-methyl-3-phenylthio-1-{[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-methyl}-4-(1H)-pyridon sowie die Additionssalze des genannten Produktes mit Mineralsäuren und organischen Säuren oder mit Mineralbasen und organischen Basen zum Gegenstand.
  • Die Additionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren können beispielsweise die mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Propionsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Ascorbinsäure, den Alkylmonosulfonsäuren wie beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Propansulfonsäure, den Alkyldisulfonsäuren wie beispielsweise Methandisulfonsäure, alpha,beta-Ethandisulfonsäure, den Arylmonosulfonsäuren wie Benzolsulfonsäure und den Aryldisulfonsäuren gebildeten Salze sein.
  • Die Basen können Mineralbasen sein, wie beispielsweise ein Äquivalent von Natrium, Kalium, Lithium, Calcium, Magnesium oder Ammonium, oder organische Basen, wie beispielsweise Methylamin, Propylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, N,N-Dimethylethanolamin, Tris-(Hydroxymethyl)-aminomethan, Ethanolamin, Pyridin, Picolin, Dicyclohexylamin, Morpholin, Benzylamin, Procain, Lysin, Arginin, Histidin, N-Methylglucamin.
  • Die wie vorstehend definierte Verbindung sowie die Additionssalze mit Säuren weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf.
  • Die Produkte sind mit antagonistischen Eigenschaften für den Rezeptor zu Angiotensin II versehen und somit insbesondere Inhibitoren der Wirkungen von Angiotensin II, insbesondere der Vasoconstrictor-Wirkung und auch der trophischen Wirkung im Bereich der Myocyten.
  • Einige Produkte der vorliegenden Erfindung besitzen auch antagonistische Eigenschaften für den Rezeptor zu Endothelin und sind somit auch Antagonisten der Vasoconstrictor-Wirkung von Endothelin.
  • Die Verbindungen besitzen ebenfalls die Eigenschaft, die kognitiven Funktionen zu verbessern.
  • Diese Eigenschaften rechtfertigen ihre Anwendung in der Therapeutik und die Erfindung hat ebenfalls als Arzneimittel das wie vorstehend definierte Produkt sowie die Additionssalze des genannten Produktes mit pharmazeutisch akzeptablen Mineralsäuren oder organischen Säuren oder mit Mineralbasen und organischen Basen zum Gegenstand.
  • Die den Gegenstand der Erfindung bildenden Arzneimittel können bei der Behandlung von cardiovasculären Erkrankungen verwendet werden, die eine Beeinträchtigung der vasomotorischen Kraft aufweisen: Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, Angina pectoris, cerebrale vasculäre Spasmen, Raynaud-Erkrankung, arterieller Überdruck und alle auf eine Ischämie folgenden Erkrankungen. Die den Gegenstand der Erfindung bildenden Arzneimittel können ebenfalls bei der Behandlung von Glaukom, von Atherosklerose, von Asthma und unterschiedlichen Arten von Eingeweide-Krämpfen verwendet werden sowie als neuronale Schutzsubstanzen oder auch bei der Vorbeugung von post-angioplastischen Restenosen.
  • Sie können ebenfalls bei der Behandlung von gewissen gastrointestinalen und gynäkologischen Störungen und insbesondere für eine relaxierende Wirkung im Bereich des Uterus verwendet werden.
  • Die den Gegenstand der Erfindung bildenden Arzneimittel können ebenfalls bei der Behandlung von Gedächtnisstörungen und kognitiven Funktionen, Angstzuständen, Depression, seniler Demenz und der Alzheimer-Krankheit verwendet werden.
  • Die Erfindung erstreckt sich auch auf die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eines der wie oben definierten Arzneimittel enthalten.
  • Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf buccalem, rektalem Weg, auf parenteralem Weg oder auf lokalem Weg in topischer Anwendung auf der Haut und den Schleimhäuten verabreicht werden.
  • Diese Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und in allen geläufigen pharmazeutischen Formen vorliegen, wie sie in der Humanmedizin verwendet werden, wie beispielsweise einfache oder dragierte Tabletten, Kapseln, Granulate, Suppositorien, Injektionspräparate, Salben, Cremes, Gele und Aerosolpräparate, und sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der Wirkstoff kann dabei in die bei diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen üblicherweise verwendeten Füll- oder Trägerstoffe eingebracht werden, wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Trägerstoffe, Fette tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glycole, verschiedene Netzmittel, Dispergierungsmittel oder Emulgatoren sowie Konservierungsstoffe.
  • Die übliche Dosierung richtet sich nach dem verwendeten Produkt, dem behandelten Patienten und der in Frage kommenden Erkrankung, und sie kann beispielsweise zwischen 1 mg und 100 mg pro Tag auf oralem Weg beim Erwachsenen betragen.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen das Verfahren zur Herstellung des Produktes gemäß der Erfindung.
  • Das als Ausgang von Beispiel 1 verwendete Produkt, das keinen Teil der Erfindung bildet, wurde in der folgenden Art und Weise hergestellt:
  • Herstellung von Beispiel 1: 4-Acetoxy-1-benzyloxy-3-phenyl-thio-3-buten-2-on
  • STUFE A: 2-Hydroxy-3-chlor-1-benzyloxypropan
  • Man trägt ein:
    • – 15,7 ml 1-Chlor-2,3-epoxypropan
    • – 41,4 ml Benzylalkohol
    • – 0,2 ml Zinntetrachlorid,
    läßt auf Umgebungstemperatur zurückkehren und erhitzt anschließend etwa 3 Stunden lang bis auf eine Temperatur von etwa 104°C. Dann läßt man auf Umgebungstemperatur zurückkehren, verdünnt mit Toluol, gibt Wasser hinzu, filtriert, wäscht die organische Phase mit Natriumcarbonat und dann von neuem mit Wasser bis zu einem pH-Wert von 7.
  • Anschließend trocknet man, filtriert, entfernt das Toluol, destilliert und erhält 26,165 g des erwarteten Produktes (Kp 158°C bis 159°C unter 16 mm Hg). Analysen
    IR-Spektrum (CHCl3)
    – OH Komplex 3598 cm–1
    – aromatisch 1498 cm–1
  • STUFE B: 1-Benzyloxy-3-phenylthio-2-propanol
  • Man trägt 25 ml Methanol ein, setzt 1,5 g Natrium hinzu, rührt und kühlt anschließend bis auf eine Temperatur von 0°C ab, und setzt dann hinzu:
    • – 7,3 ml Thiophenol und danach
    • – 13 g des oben in Stufe A erhaltenen Produktes und
    • – 5 ml Methanol.
  • Anschließend erhitzt man 12 Stunden lang bei 68°C unter Rückfluß und läßt dann auf Umgebungstemperatur zurückkehren.
  • Danach verdünnt man mit Wasser, extrahiert dreimal mit Ether, wäscht die etherische Phase mit einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumchlorid, trocknet, filtriert, entfernt den Ether und erhält 18 g des erwarteten Produktes. Analysen
    IR-Spektrum (CHCl3)
    – OH Komplex 3558 cm–1
    – Phenyl-C- 1498 cm–1
    – Phenyl-S- 1588 cm–1
  • STUFE C: 1-Benzyloxy-3-phenylthio-2-propanon
  • Man trägt ein:
    • – 31,6 g des oben in Stufe B erhaltenen Produktes
    • – 215 ml Essigsäureanhydrid und
    • – 325 ml Dimethylsulfoxid,
    rührt 24 Stunden lang bei Umgebungstemperatur und behandelt anschließend unter einem Strom von Stickstoff, um das Dimethylsulfid zu entfernen.
  • Danach konzentriert man, nimmt mit Wasser auf, extrahiert mit Ether, wäscht die organische Phase mit einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumchlorid, trocknet, filtriert und entfernt den Ether.
  • Nach Chromatographie über Kieselerde (Hexan/Ethylacetat 90/10) erhält man 22,9 g des erwarteten Produktes. Analysen
    IR-Spektrum (CHCl3)
    – C = O 1725 cm–1
    – aromatisch 1583 cm–1 1495 cm–1 1483 cm–1
  • STUFE D: 1-Benzyloxy-4-dimethylamino-3-phenylthio-3-buten-2-on
  • Man trägt ein:
    • – 21,24 g des oben in Stufe C erhaltenen Produktes
    • – 12,1 ml Dimethylformamid-dimethylacetal und
    rührt 1 Stunde und 30 Minuten lang bei 70°C, läßt auf Umgebungstemperatur zurückkehren, dampft bis zur Trockne ein und erhält 24,8 g des erwarteten Produktes. Analysen
    IR-Spektrum (CHCl3)
    konjugiertes System 1655 cm–1 1580 cm–1
    aromatisch 1496 cm–1
  • STUFE E: 4-Benzyloxy-3-oxo-2-(phenylthio)-butanal
  • Man trägt 24,6 g des oben in Stufe D erhaltenen Produktes in 85 ml einer Lösung ein, bestehend aus 6 g Natriumhydroxid, 20 ml Wasser und 80 ml Ethanol, und erhitzt auf eine Temperatur von etwa 60°C.
  • Dann läßt man auf Umgebungstemperatur zurückkehren und gießt das Ganze in eine Mischung von 150 ml Eis und 16 ml reiner Chlorwasserstoffsäure.
  • Anschließend extrahiert man mit 180 ml und danach zweimal mit 100 ml Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumchlorid, trocknet, filtriert, konzentriert und erhält 22,5 g des erwarteten Produktes. Analysen
    IR-Spektrum (CHCl3)
    konjugiertes System 1633 cm–1 1609 cm–1
    aromatisch 1492 cm–1
  • STUFE F: 4-Acetoxy-1-benzyloxy-3-phenylthio-3-buten-2-on
  • Man trägt ein:
    • – 2,28 g des oben in Stufe E erhaltenen Produktes
    • – 0,65 ml Pyridin und
    • – 8 ml Toluol,
    kühlt auf –10°C ab, setzt 0,57 ml Acetylchlorid in 2 ml Toluol hinzu und rührt etwa 3 Stunden lang bei –10°C.
  • Anschließend filtriert man, wäscht mit Toluol, wäscht die organische Phase mit einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumchlorid, filtriert, trocknet, entfernt das Lösungsmittel und erhält 3,3 g des erwarteten Produktes. Analysen
    IR-Spektrum (CHCl3)
    – C = O 1783 cm–1 1702 cm–1
    – C = C und 1598 cm–1
    aromatisch 1587cm–1 1496 cm–1
  • BEISPIEL 1: (1-Benzyl)-(2-benzyloxymethyl)-(5-methyl)-(3-phenylthio)-4-pyridon (bildet keinen Teil der Erfindung)
  • STUFE A: (4-Acetoxy)-(2-benzyloxymethyl)-(6-ethoxy)-(5-methyl)-(3-phenylthio)-4H(5,6)-pyran
  • Man trägt ein:
    • – 3 g des in Stufe F der Herstellung von Beispiel 1 erhaltenen Produktes
    • – 16,5 ml 1-Ethyl-propenylether und
    • – 33 mg Hydrochinon
    und erhitzt etwa 24 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 85°C.
  • Dann läßt man auf Umgebungstemperatur zurückkehren, konzentriert und erhält 5,7 g eines braunen Öles, welches das erwartete Produkt umfaßt. Das rohe Produkt wird durch Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselerde (Eluent: Hexan/Ethylacetat 9/1) gereinigt. Analysen
    IR-Spektrum (CHCl3)
    – OAc 1734 cm–1
    – C = C 1625 cm–1
    aromatisch 1586–1497 cm–1
  • STUFE B: (2-Benzyloxymethyl)-(4-hydroxy)-(6-ethoxy)-(5-methyl)-(3-phenylthio)-4H(5,6)-pyran
  • Man trägt ein:
    • – 4,6 g des oben in Stufe A erhaltenen Produktes
    • – 1,417 g Natriumcarbonat und
    • – 50 ml Methanol
    und rührt in Anwesenheit einer katalytischen Menge von Natriummethylat 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur.
  • Danach verdünnt man mit Wasser, wäscht die organische Fraktion mit einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid, extrahiert mit Ether, trocknet die organische Phase, filtriert, konzentriert und erhält 3,23 g des erwarteten Produktes in Form eines braunen Öles. Analysen
    IR-Spektrum (CHCl3)
    – OH 3540 cm–1
    – Heterocyclus und 1627 cm–1
    aromatisch 1602 cm–1–1583 cm–1 1496 cm–1–1478 cm–1
  • STUFE C: (2-Benzyloxymethyl)-(6-ethoxy)-(5-methyl)-(3-phenylthio)-4-dihydropyron
  • Man trägt ein:
    • – 310 mg des oben in Stufe B erhaltenen Produktes
    • – 910 mg Pyridinium-dichromat und
    • – 5 ml Dimethylformamid
    und rührt etwa 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur.
  • Danach verdünnt man mit Wasser, extrahiert mit Ether, filtriert, trocknet die organische Phase, filtriert von neuem, konzentriert und erhält 477 mg des erwarteten Produktes in Form eines gelben Öles. Analysen
    IR-Spektrum (CHCl3)
    – C = O 1684 cm–1
    – Heterocyclus und 1582 cm–1
    aromatisch 1571 cm 1 1496 cm–1
  • STUFE D: (2-Benzyloxymethyl)-(5-methyl)-(3-phenylthio)-4-pyron
  • Man trägt ein:
    • – 477 mg des oben in Stufe C erhaltenen Produktes und
    • – 20 ml Toluol
    und rührt in Anwesenheit einer katalytischen Menge von para-Toluolsulfonsäure 6 Stunden lang bei einer Temperatur von 88°C.
  • Danach läßt man auf Umgebungstemperatur zurückkehren, setzt Calciumcarbonat hinzu, rührt, filtriert, konzentriert und erhält 350 mg des erwarteten Produktes in Form eines Öles. Analysen
    IR-Spektrum (CHCl3)
    – konjugiertes System 1644 cm–1 1630 cm–1
    – aromatisch 1604 cm–1 1580 cm–1–1498 cm–1
  • STUFE E: (1-Benzyl)-(2-benzyloxymethyl)-(5-methyl)-(3-phenylthio)-4-pyridon
  • Man trägt ein:
    • – 310 mg des oben in Stufe D erhaltenen Produktes
    • – 300 mg Benzylamin und
    • – 10 ml Methanol,
    rührt 48 Stunden lang bei Umgebungstemperatur, dampft bis zur Trockne ein und erhält 340 mg des erwarteten Produktes. Analysen
    IR-Spektrum (CHCl3)
    – C = O 1635 cm–1
    – C = C und 1586 cm–1
    aromatisch 1512 cm–1 1498 cm–1
  • BEISPIEL 4: 2-(Hydroxymethyl)-5-methyl-3-phenylthio-1-{[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-methyl}-4-(1H)-pyridon (Produkt der Erfindung)
  • STUFE A: 5-(4'-Brommethyl-1,1-biphenyl-2-yl)-1-triphenylmethyl-1H-tetrazol
  • Zu einer Menge von 315 g 5-(4'-Methyl-1,1-biphenyl-2-yl)-1-triphenylmethyl-1H-tetrazol, beschrieben in J. Org. Chem. 1991, 56, 2395, in Lösung von 4725 cm3 Dichlorethan gibt man 117,1 g N-Bromsuccinimid und danach 13,9 g Benzoylperoxid, und erhitzt 45 Minuten lang unter Rückfluß. Dann kühlt man auf +30°C ab, destilliert teilweise das Lösungsmittel unter reduziertem Druck, setzt anschließend 1470 cm3 Isopropylether hinzu, verdampft von neuem teilweise das Lösungsmittel, hält das Rühren 1 Stunde lang bei 20°C aufrecht, zentrifugiert das kristallisierte Produkt, trocknet bei 40°C 16 Stunden lang unter reduziertem Druck und gewinnt 316,7 g des erwarteten Produktes.
  • STUFE B: 5-(4'-Azidomethyl-1,1-biphenyl-2-yl)-1H-tetrazol
  • Man löst 11,14 g des in Stufe A erhaltenen Produktes und 1,56 g Natriumazid bei Umgebungstemperatur in 200 cm3 Dimethylsulfoxid, rührt 3 Stunden und 30 Minuten lang, gießt das Reaktionsmedium in Eiswasser, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Salzwasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck. Man erhält auf diese Weise 10,2 g Produkt, das so wie es ist für die folgende Stufe verwendet wird.
  • STUFE C: 5-(4'-Aminomethyl-1,1-biphenyl-2-yl)-1H-tetrazol
  • Man nimmt das in Stufe A erhaltene Produkt in 1000 cm3 Methanol auf, setzt 2 g Aktivkohle mit 10% Palladium hinzu und hydriert 48 Stunden lang. Danach filtriert man, spült mit Methanol und verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck. Nach Chromatographie über Kieselerde (Eluent: Aceton/Ethylacetat/Wasser 5/4/1) gewinnt man 3,2 g des erwarteten Produktes, Schmelzpunkt > 260°C.
  • STUFE D: 2-(Benzyloxymethyl)-5-methyl-3-phenylthio-1-{[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-methyl}-4-(1H)-pyridinon
  • Man löst 1,14 g (2-Benzyloxymethyl)-5-methyl-3-phenylthio-4-pyron, beschrieben in Ann. Chem. 1985, 2261–2284 und hergestellt wie in Stufe D von Beispiel 1 angegeben, und 1,14 g des oben in Stufe B hergestellten Amins bei Rückflußtemperatur in 20 cm3 Methoxyethanol. Nach 24 Stunden unter Rückfluß läßt man abkühlen, verdampft das Lösungsmittel, chromatographiert den Rückstand über Kieselerde (Eluent: Aceton/Ethylacetat/Wasser 5/4/1) und gewinnt 0,92 g des erwarteten Produktes. Analysen
    IR-Spektrum (CHCl3)
    C = O 1700, ≈ 1685 cm–1
    C = C aromatisch ) 1606, 1583, 1547, 1508, 1496, 1479 cm–1
    heteroaromatisch )
  • STUFE E: 2-(Hydroxymethyl)-5-methyl-3-phenylthio-1-{[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-methyl}-4-(1H)-pyridon
  • Man erhitzt 1,43 g des wie in Stufe C hergestellten Produktes in 15 cm3 Essigsäure und 7,5 cm3 konzentrierter Chlorwasserstoffsäure 48 Stunden lang unter Rückfluß. Dann läßt man auf Umgebungstemperatur zurückkehren, gießt in Eiswasser, alkalisiert mit konzentriertem Natriumhydroxid auf pH 14, extrahiert mit Methylenchlorid und säuert danach die wäßrige Phase an. Anschließend rührt man 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur, zentrifugiert, wäscht mit Wasser, trocknet unter reduziertem Druck bei 50°C und gewinnt 0,5 g des erwarteten Produktes, Schmelzpunkt = 160–163°C. Analysen
    IR-Spektrum (CHCl3)
    C = O )
    C = C ) 1632, 1603, 1581, 1539 cm–1
    aromatisch )
    komplexe Absorption Region OH/NH
  • BEISPIEL 103: Pharmazeutische Zusammensetzung
  • Man stellt Tabletten mit der folgenden Formulierung her:
    Produkt von Beispiel 110 mg
    Füllstoff für eine Tablette zu 100 mg
    (Einzelheiten des Füllstoffes: Lactose, Talk, Stärke, Magnesiumstearat).

Claims (3)

  1. Das Produkt 2-(Hydroxymethyl)-5-methyl-3-phenylthio-1-{[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-methyl}-4-(1H)-pyridon sowie die Additionssalze des genannten Produktes mit Mineralsäuren und organischen Säuren oder mit Mineralbasen und organischen Basen.
  2. Als Arzneimittel das Produkt wie in Anspruch 1 definiert sowie die Additionssalze des genannten Produktes mit pharmazeutisch akzeptablen Mineralsäuren und organischen Säuren oder mit Mineralbasen und organischen Basen.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff das Arzneimittel wie in Anspruch 2 definiert.
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