ES2236755T3 - Nuevos derivados de imidazol, proceso de preparacion, composiciones farmacauticas y su utilizacion como antagonistas de la endotelina. - Google Patents
Nuevos derivados de imidazol, proceso de preparacion, composiciones farmacauticas y su utilizacion como antagonistas de la endotelina.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A LOS NUEVOS PRODUCTOS DE FORMULA (I), DONDE: R 1 ES UN ALQUILO; A ES UN ATOMO DE AZUFRE O DE OXIGENO; R 2 ES UN CARBOXI, TETRAZOLILO O ALQUILO, ALCOXI, ALQUILTIO SUSTITUIDOS POR UN CARBOXI O UN TETRAZOLILO; HAL 1 ES UN HALOGENO; Q REPRESENTA UN ENTERO DE 0 A 4; R SU B,3 ES FORMILO, CARBOXI O TETRAZOLILO; Y REPRESENTA FENILO SUSTITUIDO POR UN RADICAL DIOXOL Y EN SU CASO POR UN ATOMO DE HALOGENO, O POR UN RADICAL ALQUILO O ALCOXI, ASI COMO TODAS LAS FORMAS ISOMERAS POSIBLES, RACEMICAS, ENANTIOMERAS Y DIASTEREOISOMERAS, Y LAS SALES DE ADICION DE DICHOS PRODUCTOS DE LA FORMULA (I).
Description
Nuevos derivados de imidazol, proceso de
preparación, composiciones farmaceúticas y su utilización como
antagonistas de la endotelina.
La presente invención se refiere a derivados
nuevos del imidazol, a sus procesos de preparación, a los
intermedarios nuevos obtenidos, a su aplicación como medicamentos, a
las composiciones farmacéuticas que los contienen y a la utilización
nueva de derivados del imidazol.
La presente invención tiene por objeto los
productos de fórmula (I):
en la
que:
R_{1} representa un radical etlio,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo o terbutilo,
A representa un átomo de azufre,
R_{2} representa un radical alquilo o alcoxi,
lineales o ramificados, que contienen a lo sumo 4 átomos de carbono
y que están sustituidos con un radical carboxilo libre, salificado o
esterificado,
q es igual a 0,
R_{3}, representa un radical carboxilo libre,
salificado o esterificado, o un radical tetrazolilo libre o
salificado,
Y representa un radical fenilo sustituido con un
radical dioxol y opcionalmente con un átomo de halógeno,
estando los productos de fórmula
(I) mencionados bajo todas las formas isoméricas posibles racémicas,
enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con
ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de
los productos de fórmula (I)
mencionados.
En los productos de fórmula (I) y en lo
sucesivo:
- -
- el término radical alquilo lineal o ramificado significa los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo y también heptilo, octilo, nonilo y decilo así como sus isómeros de posición lineales o ramificados,
- -
- el término radical alcoxi lineal o ramificado significa los radicales metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi lineal, secundario o terciario, pentoxi o hexoxi así como sus isómeros de posición lineales o ramificados,
- -
- el término átomo de halógeno significa preferentemente átomo de cloro, pero también puede representar un átomo de flúor, bromo o yodo, Hall representa preferentemente un átomo de flúor.
El o los radicales carboxilo de los productos de
fórmula (I) pueden estar salificados o esterificados con los
distintos grupos conocidos por los expertos en la técnica entre los
que se pueden citar, por ejemplo:
- -
- entre los compuestos de salificación, bases minerales tales como, por ejemplo, un equivalente de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio o amonio o bases orgánicas tales como, por ejemplo, metilamina, propilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, N,N-dimetiletanolamina, tris(hidroximetil)aminometano, etanolamina, piridina, picolina, diciclohexilamina, morfolina, bencilamina, procaína, lisina, arginina, histidina y N-metilglucamina,
- -
- entre los compuestos de esterificación, los radicales alquilo para formar grupos alcoxi carbonilo tales como, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, estos radicales alquilo pueden estar sustituidos con radicales elegidos por ejemplo entre los átomos de halógeno, radicales hidroxilo, alcoxi, acilo, aciloxi, alquiltio, amino o arilo como, por ejemplo, en los grupos clorometilo, hidroxipropilo, metoximetilo, propioniloximetilo, metiltiometilo, dimetilaminoetilo, bencilo o feniletilo.
Las sales de adición con ácidos minerales u
orgánicos de productos de fórmula (I) pueden ser, por ejemplo, las
sales formadas con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico,
nítrico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, acético, fórmico,
benzoico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, cítrico, oxálico,
glioxílico, aspártico, ascórbico, los ácidos alcanomonosulfónicos,
tales como por ejemplo ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico,
ácido propanosulfónico, los ácidos alcanodisulfónicos, tales como,
por ejemplo, ácido metanodisulfónico, ácido
alfa,beta-etanodisulfónico, los ácidos
arilmonosulfónicos tales como ácido bencenosulfónico y ácidos
arildisulfónicos.
La presente invención tiene particularmente por
objeto los productos siguientes:
- -
- ácido 4-((4-(carboximetoxi)fenil)tio)-1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)metil)-2-propil-1H-imidazol-5-carboxílico,
- -
- ácido 4-((4-(2-carboxietil)fenil)tio)-1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)metil)-2-(1-metiletil)-1H-imidazol-5-carboxílico,
- -
- ácido 4-((4-carboxifenil)tio)-1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)metil)-2-propil-1H-imidazol-5-carboxílico.
En los productos de fórmula (I) y en lo
sucesivo:
- el término radical alquiltio significa los
radicales en los cuales el radical alquilo es como se ha definido
más arriba como por ejemplo en metiltio, etiltio, propiltio,
isopropiltio, butiltio, sec-butiltio,
terc-butiltio, isopentiltio, isohexiltio, y también
heptiltio, octiltio, noniltio o deciltio así como sus isómeros de
posición lineales o ramificados.
La presente invención tiene también por objeto el
proceso de preparación de los productos de fórmula (I), tales como
los definidos más arriba, caracterizado porque:
bien se somete un compuesto de fórmula
(II):
en la que R'_{1} tiene el
significado indicado más arriba para R_{1}, en la que las
funciones reactivas posibles están protegidas opcionalmente con
grupos protectores, a una reacción con un compuesto de fórmula
(III):
en la que Hal representa un átomo
de halógeno,
e
Y' tiene el significado indicado más arriba para
Y, en la que las funciones reactivas posibles se protegen
opcionalmente con grupos protectores,
para obtener el producto de fórmula (IV):
en la que R'_{1} e Y' tienen los
significados indicados más arriba, producto de fórmula (IV) que
puede someterse a una reacción de halogenación, para obtener el
producto de fórmula (V)
:
en la que R'_{1}, Hal e Y' tienen
los significados indicados más
arriba,
bien se somete un compuesto de fórmula
(VI):
en la que Hal tiene el significado
indicado más
arriba,
bien a una reacción con el compuesto de fórmula
(III) como el definido más arriba, bien a la acción de un grupo
protector P, para obtener un producto de fórmula (VII):
en la que Hal tiene el significado
indicado más arriba y W representa bien -CH_{2}-Y'
con Y' como se ha definido más arriba, bien P que representa un
grupo protector del átomo de nitrógeno, producto de fórmula (VII)
que se somete a una reacción de intercambio
halógeno-metal después a una reacción con
dimetilformamida o con un electrófilo de fórmula (VIII_{a}) o
(VIII_{b}):
(VIII_{a})L_{1}-CHO
(VIII_{b})L_{1}-CO-CI
en las que L_{1} representa un
radical alquilo, lineal o ramificado, que contiene a lo sumo 6
átomos de carbono y que opcionalmente está sustituido con un radical
alcoxi o hidroxilo protegido, para obtener un producto de fórmula
(IX):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Hal y W tienen los
significados indicados más arriba, R''_{1} representa un radical
alquil-carbonilo, formilo o hidroxialquilo en los
que el radical alquilo tiene el significado indicado más arriba y en
los que las funciones reactivas posibles están protegidas
opcionalmente con grupos protectores, productos de fórmulas (V) y
(IX) que pueden someterse a una reacción de intercambio
halógeno-metal en uno de los átomos de halógeno
después a una reacción con CO_{2} o dimetilformamida o con un
compuesto electrófilo de fórmula
(X):
(X)Cl ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} ---
Oalk
en la que alk representa un radical
alquilo que contiene a lo sumo 4 átomos de carbono, para obtener el
compuesto de fórmula
(XI):
en la que R'' '_{1} representa
R'_{1} o R''_{1} como los definidos más arriba, Hal, Y' y W
tienen los significados indicados más arriba y Z_{3} representa el
radical carboxi, libre o esterificado o el radical
formilo,
compuesto de fórmula (XI) que puede someterse a
una reacción con un compuesto de fórmula (XII):
en la que U representa un átomo de
azufre o de oxígeno, M representa un metal como sodio, potasio o
cobre, Hal_{1} y q tienen el significado indicado más arriba,
R'_{2} representa R_{2} como se ha definido más arriba, en el
que las funciones reactivas posibles están protegidas opcionalmente
con grupos protectores para obtener el compuesto de fórmula
(XIII):
en la que R'' '_{1},U, R'_{2}
Hal_{1}, q y W tienen los significados indicados más arriba,
producto de fórmula (XIII) que cuando Z_{3} representa el radical
formilo, puede someterse a una reacción de oxidación para obtener el
producto de fómula
(XIV):
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R'' '_{1},U, R'_{2},
Hal_{1}, q y W tienen los significados indicados más arriba, y
Z_{4} representa el radical ciano o el radical carboxilo libre o
esterificado con un radical alquilo lineal o ramificado que contiene
a lo sumo 6 átomos de carbono, productos de fórmula (XIII) o (XIV)
que, en el caso en el que W representa P como se ha definido más
arriba y después de la liberación de la función amina bloqueada por
P como se ha definido más arriba, puede hacerse reaccionar con el
compuesto de fórmula (III) como se ha definido más arriba, para
obtener un producto de fórmula
(XV):
en la que R'' '_{1}, U, R'_{2},
Hal_{1}, q e Y' tienen los significados indicados más arriba, y
R''_{3} representa Z_{3} o Z_{4} como se han definido más
arriba,
bien se somete un compuesto de fórmula
(XX):
(XX)Y'-CHO
en la que Y' tiene el significado
indicado más arriba, a un compuesto de fórmula
(XXI):
para obtener un producto de fórmula
(XXII):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y' tiene el significado
indicado más arriba, que se somete a un compuesto de fórmula
(XXIII):
(XXIII)R'_{1}
---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} ---
Cl
en la que R'_{1} tiene el
significado indicado más arriba, para obtener el producto de fórmula
(XXIV):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y' y R'_{1} tienen los
significados indicados más arriba, que se somete a un compuesto de
fórmula
(XXV):
en la que R'_{2}, Hal1 y q tienen
el significado indicado más arriba para obtener el producto de
fórmula
(XXVI):
en la que Y', R'_{1}, R'_{2},
Hal_{1} y q tienen los significados indicados más
arriba,
que se cicla en el producto de fórmula
(I_{2}):
en la que Y', R'_{1}, R'_{2},
Hal_{1} y q tienen los significados indicados más
arriba,
productos de fórmulas (IX), (XI),
(XIII), (XIV), (XV) y (I_{2}) que pueden ser los productos de
fórmula (I) y que, para obtener éstos u otros productos de fórmula
(I), pueden someterse, si se desea y si es necesario, a una o más de
las reacciones de transformación siguientes, en cualquier
orden:
- a)
- una reacción de esterificación de la función ácida,
- b)
- una reacción de saponificación de la función éster en función ácida,
- c)
- una reacción de transformación de la función carboxilo libre o esterificada en radical formilo,
- d)
- una reacción de transformación de la función ciano en función ácida,
- e)
- una reacción de oxidación del grupo alquiltio en el sulfóxido o sulfona correspondiente,
- f)
- una reacción de reducción de la función carboxilo libre o esterificada en función alcohol,
- g)
- una reacción de transformación de la función alcoxi en función hidroxilo, o además de función hidroxilo en función alcoxi,
- h)
- una reacción de oxidación de la función alcohol en función aldehido, ácido o cetona,
- i)
- una reacción de transformación del radical formilo en radical carbamoilo,
- j)
- una reacción de transformación del radical carbamoilo en radical nitrilo,
- k)
- una reacción de transformación del radical nitrilo en radical tetrazolilo,
- l)
- una reacción de transformación de una función halogenada en función formilo o carboxilo esterificada,
- m)
- una reacción de transformación de un radical formilo en función CH_{2}-CO_{2}alk o CH=CH-CO_{2}alk en la que alk representa un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, después si es necesario, transformación en el ácido correspondiente,
- n)
- una reacción de transformación de un radical formilo en radical
- \quad
- después si es necesario en
- o)
- una reacción de oxidación del radical radical S-alk en
\uelm{S}{\uelm{ \uparrow }{O}}
---
alk
- \quad
- después transformación en función SH y si es necesario en S-A' en el que alk y A' tienen los significados indicados anteriormente,
- p)
- una reacción de eliminación de los grupos protectores que pueden contener las funciones reactivas protegidas,
- q)
- una reacción de salificación con un ácido mineral u orgánico o con una base para obtener la sal correspondiente,
- r)
- una reacción de desdoblamiento de las formas racémicas en productos desdoblados,
los productos de fórmula (I)
mencionados obtenidos de esta manera se encuentran bajo todas las
formas isoméricas posibles racémicas, enantiómeros y
diastereoisómeros.
Se puede resaltar que las reacciones de
transformación de sustituyentes en otros sustituyentes también
pueden realizarse en los productos de partida así como en los
intermediarios como los definidos más arriba antes de continuar la
síntesis según las reacciones indicadas en el proceso descrito más
arriba.
En las condiciones preferentes para la puesta en
práctica de la invención, el proceso descrito más arriba puede
realizarse de la manera siguiente. En el producto de fórmula (III),
el átomo de halógeno representa preferentemente un átomo de bromo
pero también puede representar un átomo de cloro o yodo. La reacción
de condensación de los imidazoles de fórmulas como las definidas más
arriba (II), (VI), (XVI), (XIII) y (XIV) (en el caso de los
productos de fórmulas (XIII) y (XIV), cuando W representa P y
después de la desprotección del átomo de nitrógeno), con el
compuesto de fórmula (III) como el definido más arriba, para obtener
respectivamente los productos de fórmulas (IV), (VII) cuando W
representa Y', (XV) y (I1) como las definidas más arriba, puede
realizarse en un disolvente como por ejemplo dimetilformamida o
también dimetilacetamida, tetrahidrofurano, dimetoxietano o
dimetilsulfóxido a reflujo del disolvente o a temperatura ambiente,
preferentemente bajo agitación; la reacción se realiza
preferentemente en presencia de una base como por ejemplo hidruro de
sodio o de potasio o también de carbonato de sodio o de potasio, de
metilato o etilato o terc-butilato de sodio o de
potasio.
La reacción de halogenación del compuesto de
fórmula (IV) como se ha definido más arriba en el compuesto de
fórmula (V) como se ha definido más arriba, puede realizarse en las
condiciones habituales de la técnica y principalmente por bromación
con ayuda de NBS en CH_{2}Cl_{2} o también Br_{2} en ácido
acético.
Los compuestos de fórmulas (V), (VII) y (IX) como
los definidos más arriba pueden someterse a una reacción de
intercambio halógeno metal en el átomo de halógeno por reacción con
un compuesto organometálico como nBuli o bromuro de etil magnesio en
un disolvente como tetrahidrofurano a una temperatura de
aproximadamente -78ºC para Buli y a temperatura ambiente para el
bromuro de etil magnesio.
La reacción de carboxilación con CO_{2} y de
formilación con dimetilformamida de los compuestos de fórmulas (V) o
(IX) para dar lugar al compuesto de fórmula (XI) pueden realizarse
según las condiciones habituales de la técnica por ejemplo en
tetrahidrofurano a temperatura ambiente.
L_{1} representa un radical alquilo de manera
que R_{1}^{''}representa los valores correspondientes elegidos
entre los valores de R_{1} definidos más arriba en los que las
funciones reactivas posibles están protegidas opcionalmente con
grupos protectores.
La reacción del compuesto de fórmula (V) o (IX)
como se han definido más arriba con el compuesto de fórmula (X),
como se ha definido más arriba, para obtener el compuesto
correspondiente de fórmula (XI) como se ha definido más arriba puede
realizarse de una manera idéntica utilizando bromuro de etil
magnesio como agente de metalación en tetrahidrofurano a temperatura
ambiente.
La reacción del compuesto de fórmula (VII) con
los compuestos de fórmulas (VIII_{a}) o (VIII_{b}) puede
realizarse según las condiciones habituales de la técnica por
ejemplo en tetrahidrofurano a temperatura ambiente. La función amina
de los compuestos de fórmulas (XIII) y (XIV) como los definidos más
arriba, protegidos con P como se ha definido más arriba, pueden
liberarse en las condiciones habituales de la técnica y
principalmente cuando P representa el radical
-CH_{2}-O-(CH_{2})_{2}-Si(CH_{3})_{3},
el átomo de hidrógeno puede liberarse en TFA o también en presencia
del ión fluoruro.
La reacción de saponificación puede realizarse
según los métodos habituales conocidos por los expertos en la
técnica, tales como por ejemplo en un disolvente como metanol o
etanol, dioxano o dimetoxietano, en presencia de sosa o potasa o
también de carbonato de cesio.
Las reacciones de reducción o de oxidación del
producto de fórmula (XIII) en el producto de fórmula (XIV) pueden
realizarse según los métodos habituales conocidos por los expertos
en la técnica.
En las reacciones descritas más arriba, se puede
operar de la manera siguiente:
- -
- la reacción del compuesto de fórmula (XX) con el compuesto de fórmula (XXI) para obtener el compuesto de fórmula (XXII) puede realizarse en un disolvente como por ejemplo cloruro de metileno en presencia de un catalizador ácido como por ejemplo amberlita después con reducción por ejemplo con borohidruro de sodio en ácido acético y cloruro de metileno,
- -
- la reacción del compuesto de fórmula (XXII) con el compuesto de fórmula (XXIII) para obtener el compuesto de fórmula (XXIV) puede realizarse en un disolvente como por ejemplo tetrahidrofurano o cloruro de metileno, en presencia de una base como piridina o también trietilamina o carbonato de sodio o de potasio,
- -
- la reacción del compuesto de fórmula (XXIV) con el compuesto de fórmula (XXV) para obtener el compuesto de fórmula (XXVI) puede realizarse en un alcohol como metanol o etanol en presencia de una base como trietilamina o piridina.
- -
- la ciclación del compuesto de fórmula (XXVI) en el producto de fórmula (I_{2}) puede realizarse en presencia de un anhídrido como por ejemplo anhídrido propano fosfórico en acetato de etilo.
Según los valores de R'_{1}, R''_{1},
R'''_{1}, R'_{2}, R'_{3}, R''_{3}, los productos de fórmulas
(IX), (XI), (XIII), (XIV), (XV) y (I_{2}) forman o no los
productos de fórmula (I) y pueden rendir los productos de fórmula
(I), o ser transformados en otros productos de fórmula (I)
sometiéndose a una o más de las reacciones a) a r) indicadas más
arriba.
De esta manera, las funciones reactivas diversas
que pueden estar presentes en determinados compuestos de las
reacciones definidas más arriba, pueden, si es necesario, estar
protegidas: es el caso por ejemplo de los radicales hidroxilo,
acilo, carboxilo libres o también amino y monoalquilamino que pueden
protegerse con grupos protectores apropiados.
Puede citarse la lista siguiente, no exhaustiva,
de ejemplos de protección de funciones reactivas:
- -
- los grupos hidroxilo pueden protegerse por ejemplo con radicales alquilo tales como terc-butilo, trimetilsililo, terc- butildimetilsililo, metoximetilo, tetrahidropiranilo, bencilo o acetilo,
- -
- los grupos amino pueden protegerse por ejemplo con radicales acetilo, tritilo, bencilo, terc-butoxicarbonilo, ftalimido o con otros radicales conocidos en la química de péptidos,
- -
- los grupos acilos como el grupo formilo pueden protegerse por ejemplo bajo la forma de acetales o tioacetales cíclicos o no cíclicos tales como dimetil o dietilacetal o etileno dioxiacetal, o dietiltioacetal o etilenditioacetal,
- -
- las funciones ácidas de los productos descritos más arriba pueden estar, si se desea, amidificadas con una amina primaria o secundaria por ejemplo en cloruro de metileno en presencia, por ejemplo, de clorhidrato de 1-etil-3-(dimetilaminopropil) carbodiimida a temperatura ambiente:
- -
- las funciones ácidas pueden protegerse por ejemplo bajo la forma de ésteres formados con ésteres fácilmente degradables tales como ésteres bencílicos o ter butílicos o ésteres concocidos en la química de pépti- dos.
Las reacciones a las que pueden someterse, si se
desea o si es necesario, los productos de fórmulas (IX), (XI),
(XIII), (XIV), (XV) y (I_{2}) como los definidos más arriba,
pueden realizarse, por ejemplo, como se indica a continuación.
- a)
- Los productos descritos más arriba pueden, si se desea, ser objeto, en las funciones carboxilo posibles, de reacciones de esterificación que pueden realizarse según los métodos habituales conocidos por los expertos en la técnica.
- b)
- Las transformaciones posibles de funciones éster en funciones ácidas de los productos descritos más arriba pueden realizarse, si se desea, en las condiciones habituales conocidas por los expertos en la técnica principalmente por hidrólisis ácida o alcalina, por ejemplo, con sosa o potasa en medio alcohólico, como, por ejemplo, en metanol o también con ácido clorhídrico o sulfúrico.
- c)
- la reacción de transformación de la función éster
---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- O ---
E_{1}
- en la que E_{1} puede representar un radical alquilo sustituido opcionalmente y protegido opcionalmente, en función formilo puede realizarse de la manera descrita en la parte experimental, o según los métodos habituales conocidos por los expertos en la técnica, principalmente por saponificación del éster en ácido, transformado en cloruro de ácido por ejemplo por la acción de cloruro de tionilo, después reducción por ejemplo por hidrogenación en paladio.
- d)
- Las funciones ciano posibles de los productos descritos más arriba pueden transformarse, si se desea, en función ácida en las condiciones habituales conocidas por los expertos en la técnica por ejemplo por una hidrólisis doble realizada en medio ácido como por ejemplo en una mezcla de ácido sulfúrico, ácido acético glacial y agua, estando estos tres compuestos preferentemente en proporciones iguales, o también en una mezcla de sosa, etanol y agua a reflujo.
- e)
- Los grupos alquiltio posibles de los productos descritos más arriba, pueden transformarse, si se desea, en las funciones sulfóxido o sulfona correspondientes en las condiciones habituales conocidas por los expertos en la técnica tales como por ejemplo con perácidos como por ejemplo ácido peracético o ácido metacloroperbenzoico o también por ozono, peryodato sódico en un disolvente como por ejemplo cloruro de metileno o dioxano a temperatura ambiente.
La obtención de la función sulfóxido puede
favorecerse con una mezcla equimolar del producto que contiene un
grupo alquiltio y del reactivo como principalmente un perácido.
La obtención de la función sulfona puede
favorecerse con una mezcla del producto que contiene un grupo
alquiltio con un exceso del reactivo como principalmente un
perácido.
- f)
- Las funciones carboxilo libres o esterificadas posibles de los productos descritos más arriba pueden reducirse, si se desea, en función alcohol con los métodos conocidos por los expertos en la técnica: las funciones carboxilo esterificadas posibles pueden reducirse, si se desea, en función alcohol con los métodos conocidos por los expertos en la técnica y principalmente con hidruro de litio y de aluminio en un disolvente como por ejemplo tetrahidrofurano o también dioxano o éter etílico.
Las funciones carboxilo libres posibles de los
productos descritos más arriba pueden reducirse, si se desea, en
función alcohol principalmente con hidruro de boro.
- g)
- Las funciones alcoxi posibles como principalmente metoxi de los productos descritos más arriba pueden transformarse, si se desea, en función hidroxilo en las condiciones habituales conocidas por los expertos en la técnica por ejemplo con tribromuro de boro en un disolvente como por ejemplo cloruro de metileno, con bromhidrato o clorhidrato de piridina o también con ácido bromhídrico o clorhídrico en agua o ácido trifuoroacético a reflujo.
- h)
- Las funciones alcohol posibles de los productos descritos más arriba pueden transformarse, si se desea, en función aldehido o ácido por oxidación en las condiciones habituales conocidas por los expertos en la técnica tales como por ejemplo por acción de óxido de manganeso para obtener aldehidos o del reactivo de Jones para rendir ácidos.
- i)
- j) Las reacciones de transformación del radical formilo en radical carbamoilo y del radical carbamoilo en radical nitrilo, se realizan principalmente en R_{3} y R_{4} según las condiciones habituales conocidas por los expertos en la técnica, tales como por ejemplo hacer pasar por acetonitrilo y desplazamiento con una amina (Chem. Comm. 1971, p. 733).
- k)
- Las funciones nitrilo posibles de los productos descritos más arriba pueden transformarse, si se desea, en tetrazolilo en las condiciones habituales conocidas por los expertos en la técnica tales como por ejemplo por cicloadición de un aziduro metálico como por ejemplo aziduro de sodio o un aziduro de trialquilestaño en la función nitrilo así como el indicado en el método descrito en el artículo con la referencia siguiente:
- J. Organometallic Chemistry., 33, 337 (1971) KOZIMA S.& coll.
Se puede resaltar que la reacción de
transformación de un carbamato en urea y principalmente de un
sulfonilcarbamato en sulfonilurea, puede realizarse por ejemplo a
reflujo de un disolvente como por ejemplo tolueno en presencia de la
amina adecuada.
- l)
- la transformación de un radical halogenado en radical formilo puede efectuarse principalmente por la acción de un derivado organometálico, por ejemplo, bromuro de etil magnesio, en un disolvente orgánico,
- m)
- la transformación del radical formilo en radical CH=CH-CO_{2}alk puede efectuarse por una reacción de tipo wittig por condensación de una sal de fosfonio apropiada en presencia de hidruro de sodio; la transformación en ácido se efectúa por hidrólisis, por ejemplo, por medio de una base como sosa en medio alcohólico
- n)
- la transformación del radical formilo en radical
puede efectuarse por la reacción de
Wittig como se ha indicado más arriba; la transformación en
radical
\vskip1.000000\baselineskip
se efectúa por reducción, por medio
de hidrógeno en presencia de un catalizador, por ejemplo, óxido de
platino,
Se puede resaltar que la transformación del
radical formilo en radical CH_{2}OH puede realizarse por medio de
un agente reductor, por ejemplo, borohidruro de sodio en etanol a
temperatura ambiente; la transformación en radical
-CH_{2}-SR puede efectuarse por la acción del tiol
apropiado R-SH en el mesilato intermedio previo
preparado por la acción de cloruro de mesilo en el alcohol en
presencia de la base de Hunig,
- o)
- la oxidación del sustituyente S-alk en sulfóxido puede efectuarse por ejemplo, por la acción de ácido metacloroperbenzoico; la transformación del tiol se obtiene por la reacción de PUMMERER por ejemplo en presencia de anhídrido trifluoroacético; la transformación del sustituyente SH en SZ_{2} puede obtenerse por la acción de un derivado halogenado Hal-Z_{2} por ejemplo yodociclohexano.
Se entiende que las reacciones descritas más
arriba pueden efectuarse según los métodos habituales conocidos por
los expertos en la técnica.
- p)
- La eliminación de grupos protectores tales como por ejemplo los indicados más arriba puede efectuarse en las condiciones habituales conocidas por los expertos en la técnica principalmente mediante una hidrólisis ácida efectuada con un ácido como ácido clorhídrico, benceno sulfónico o para-tolueno sulfónico, fórmico o trifluoroacético o también mediante una hidrogenación catalítica.
El grupo ftalimido puede eliminarse con
hidracina.
En la patente BF 2.499.995 se encuentra una lista
de los diferentes grupos protectores que se pueden utilizar.
- q)
- Los productos descritos más arriba pueden ser objeto, si se desea, de reacciones de salificación por ejemplo con un ácido mineral u orgánico o con una base mineral u orgánica según los métodos habituales conocidos por los expertos en la técnica.
- r)
- Las formas activas ópticamente posibles de los productos descritos más arriba pueden prepararse por desdoblamiento de los racémicos según los métodos habituales conocidos por los expertos en la técnica.
En la preparación de los ejemplos descritos a
continuación se dan ilustraciones de las reacciones definidas más
arriba.
Los compuestos de fórmula (I) como los definidos
más arriba así como sus sales de adición con ácidos presentan
interesantes propiedades farmacológicas.
Los productos de fórmula (I) como los definidos
más arriba, tienen propiedades antagonistas para los receptores de
endotelina y de esta manera son principalmente inhibidores de los
efectos de la endotelina, principalmente de los efectos
vasoconstrictores e hipertensores inducidos por la endotelina. Se
resalta en particular un efecto antiisquémico, aboliéndose la
actividad vasoconstrictora de la endotelina.
Los productos de fórmula (I) también son capaces
de oponerse a los efectos estimulantes de la endotelina a nivel de
todos los tipos celulares, principalmente en las células musculares
lisas, fibroblastos, células neuronales y células óseas.
Estas propiedades justifican su aplicación
terapéutica y la invención tiene especialmente por objeto como
medicamentos, los productos de fórmula (I),
estando los productos de fórmula
(I) mencionados bajo todas las formas isoméricas posibles racémicas,
enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con
ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas
aceptables desde un punto de vista farmacéutico de los productos de
fórmula (I)
mencionados.
La invención tiene también más especialmente por
objeto como medicamentos, los productos como los definidos por la
fórmula (I) más arriba, en la que:
- R_{1} representa un radical etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o terbutilo, A representa un átomo de azufre,
- R_{2} representa un radical alquilo o alcoxi, lineales o ramificados, que contienen a lo sumo 4 átomos de carbono y que están sustituidos con un radical carboxilo libre, salificado o esterificado,
- R_{3}, representa un radical carboxilo libre, salificado o esterificado, o un radical tetrazolilo libre o salificado,
- Y representa un radical fenilo sustituido con un radical dioxol y opcionalmente con un átomo de halógeno,
estando los productos de fórmula
(I) mencionados bajo todas las formas isoméricas posibles racémicas
o activas ópticamente, así como las sales de adición con ácidos
minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas aceptables
desde un punto de vista farmacéutico de los productos de fórmula (I)
mencionados.
La invención tiene muy especialmente por objeto,
como medicamentos, los productos descritos a continuación en los
ejemplos y principalmente los productos de fórmula (I) como el
definido más arriba, cuyos nombres siguen:
- -
- ácido 4-((4-(carboximetoxi)fenil)tio)-1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)metil)-2-propil-1H-imidazol-5-carboxílico,
- -
- ácido 4-((4-(2-carboxietil)fenil)tio)-1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)metil)-2-(1-metiletil)-1H-imidazol-5-carboxílico,
- -
- ácido 4-((4-carboxifenil)tio)-1-((6-cloro 1,3-benzodioxol-5-il)metil)-2-propil-1H-imidazol-5-carboxílico, así como sus sales de adición con ácidos minerales u orgánicos o con bases minerales y orgánicas aceptables desde un punto de vista farmacéutico.
Los medicamentos, objeto de la invención,
encuentran utilización, por ejemplo, en el tratamiento de todos los
espasmos vasculares, en el tratamiento del vasoespasmo que sigue a
una hemorragia cerebral, en el tratamiento de los espasmos
coronarios, espasmos vasculares periféricos así como en el
tratamiento de insuficiencias renales. Estos medicamentos pueden
utilizarse también en el tratamiento del infarto de miocardio,
insuficiencia cardiaca congestiva, en la prevención de las
restenosis post-angioplastia, fibrosis cardiacas y
vasculares, en el tratamiento de ateriosclerosis, de determinadas
formas de hipertensión como principalmente la hipertensión pulmonar,
así como en el tratamiento del asma.
Los medicamentos, objeto de la invención, también
pueden encontrar una aplicación en el tratamiento de la
osteoporosis, hiperplasia protática y como protectores
neuronales.
La invención se extiende a las composiciones
farmacéuticas que contienen como principio activo al menos uno de
los medicamentos como los definidos más arriba.
Estas composiciones farmacéuticas pueden
administrarse por vía bucal, rectal, por vía parenteral o por vía
local mediante aplicación tópica sobre la piel y las mucosas o
mediante inyección por vía intravenosa o intramuscular.
Estas composiciones pueden ser sólidas o líquidas
y presentarse en cualquier forma farmacéutica utilizada
corrientemente en medicina humana como, por ejemplo, comprimidos
simples o recubiertos de azúcar, cápsulas, gránulos, supositorios,
preparaciones inyectables, pomadas, cremas, geles y preparaciones en
aerosoles; estas composiciones se preparan según los métodos
habituales. El principio activo puede incorporarse a los excipientes
empleados habitualmente en estas composiciones farmacéuticas, tales
como talco, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio,
manteca de cacao, vehículos acuosos o no acuosos, grasas de origen
animal o vegetal, derivados parafínicos, glicoles, diversos agentes
humectantes, dispersantes o emulsionantes y conservantes.
La posología habitual, variable según el producto
utilizado, el sujeto tratado y la afección en cuestión, puede ser,
por ejemplo, de 1 a 300 mg por día en el adulto, por vía oral o de 1
a 100 mg por día por vía intravenosa.
Determinados productos de partida de fórmulas
(II) y (XVI) son conocidos y pueden prepararse por ejemplo como se
indica en la patente europea EP 168 950.
Otros productos de partida de fórmulas (II) y
(XVI) pueden prepararse en particular como se indica en la patente
europea EP 0465368, o también en los ejemplos descritos a
continuación en la parte experimental.
Determinados productos de partida de fórmulas
(II) y (XVI) son comerciales tales como, por ejemplo, los productos
de fórmula (II) siguientes:
- -
- 2-propilimidazol, 2-isopropilimidazol, 2-etilimidazol, 2-metilimidazol.
Los ejemplos de productos comerciales de fórmula
(XVI) aparecen en las patentes EP 0465368 o EP 0503162.
También se pueden preparar principalmente
determinados productos de fórmulas (II) a partir de otros productos
de fórmula (II) por ejemplo sometiéndoles a una o más de las
reacciones descritas más arriba en a) a r), realizadas en las
condiciones que también están descritas más arriba.
Los compuestos de partida de fórmula (VI) como
2,4,5-tribromoimidazol o también los productos de
partida de fórmulas (XX) y (XXI) pueden estar disponibles
comercialmente o pueden prepararse según los métodos habituales
conocidos por los expertos en la técnica.
Los productos de partida de fórmula (X), son
comerciales como principalmente:
- -
- cloroformato de metilo
- -
- cloroformato de bencilo
- -
- cloroformato de isobutilo
- -
- cloroformato de etilo
- -
- cloroformato de N-propilo.
Los productos de partida de fórmulas (VIIIa) y
(VIIIb), son comerciales como principalmente:
- los productos de fórmula (VIIIa) siguientes:
- -
- benzaldehido o butanal
- los productos de fórmula (VIIIb) siguientes:
- -
- cloruro de benzoilo o de butirilo.
Un proceso de preparación de determinados
productos de fórmula (III) está descrito principalmente en la
patente europea EP 0465368.
Los ejemplos de preparación de los compuestos de
fórmula (III) también están descritos en la literatura y los
ejemplos aparecen principalmente en la patente de EEUU 4.880.804 o,
por ejemplo, en la referencia Chemistry and Industry 7 setiembre
1987 HOWARD y COLQUHOUN p. 612-617.
Principalmente, el producto de fórmula (III) que
es cloruro de 6-cloro piperonilo es comercial en
ACROS. La presente invención tiene por objeto como productos
industriales nuevos, los compuestos de fórmulas (IV), (V), (IX),
(XI) y (XIII), en los cuales, se entiende que en los compuestos de
fórmulas (IX) y (XI), W representa el radical
CH_{2}-Y', Y' representa el radical fenilo
sustituido con un radical dioxol y opcionalmente con un átomo de
halógeno o con un radical alquilo o alcoxi que contiene a lo sumo 4
átomos de carbono y en los cuales las funciones reactivas posibles
están protegidas opcionalmente con grupos protectores.
La invención también tiene especialmente por
objeto la utilización de los productos de fórmula (I) como el
definido más arriba, para la preparación de composiciones
farmacéuticas destinadas al tratamiento de afecciones que resultan
de una estimulación anormal de los receptores de endotelina y
principalmente destinadas al tratamiento de hipertensión inducida
por endotelina, de todos los espasmos vasculares, al tratamiento de
las consecuencias de una hemorragia cerebral, insuficiencias
renales, infartos de miocardio, insuficiencia cardiaca y a la
prevención de restenosis post-angioplastia así como
fibrosis cardiacas y vasculares.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención
pero sin limitarla.
Etapa
1
Se introducen 12 g de
2-n-propil-1H-imidazol
en 125 ml de dimetilformamida anhidra, se añaden lentamente por
partes 5,28 g de hidruro sódico al 50% en aceite, se agita durante
20 minutos después se introducen por partes 22,55 g de cloruro de
6-cloro-piperonilo y se agita una
hora a temperatura ambiente. Se evapora la dimetilformamida en
rotavapor después el resto se acidifica después se hidroliza con
cloruro de amonio saturado. Se extrae 3 veces con cloruro de
metileno. La fase orgánica se lava con agua destilada, se seca,
después se empasta en éter etílico y se
seca.
seca.
De esta manera se obtienen 22,2 g del producto
esperado (polvo banco).
IR CHCl_{3} cm^{-1}
Ausencia de N-H
Heterociclo y aromático: 1.627, 1.575, 1.523,
1.506, 1.483.
Etapa
2
Se introducen 25 g del producto obtenido en la
etapa 1 anterior, en 150 ml de cloruro de metileno anhidro, se
añaden por partes 35,2 g de N-bromo succinimida y se
pone la mezcla de reacción a reflujo de cloruro de metileno durante
2 horas. La disolución se lava con sosa 1M después la fase orgánica
se lava con agua destilada después con cloruro sódico saturado. La
fase orgánica se seca, se filtra, se concentra, se empasta en éter
etílico y se seca. De esta manera se obtienen 34,87 g del producto
esperado (polvo amarillo).
IR CHCl_{3} cm^{-1}
Heterociclo y aromático: 1.627, 1.506, 1.484.
Etapa
3
Se introducen 20 g del producto obtenido en la
etapa 2 anterior, en 100 ml de tetrahidrofurano anhidro. Se añaden
30,6 ml de disolución 3M de bromuro de etil magnesio en éter
dietílico, se agita 20 minutos a temperatura ambiente después se
introducen 35,6 ml de dimetilformamida y se agita 2 horas más. La
disolución se acidifica, se hidroliza con cloruro de amonio,
saturado después se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se
lava con agua destilada después con cloruro sódico saturado. La fase
orgánica se seca, se filtra y se concentra. Para purificar, se
cromatografió en sílice con el eluyente: acetato de etilo
2-ciclohexano 8 y secar. De esta manera se obtienen
13,11 g del producto esperado (polvo banco).
IR CHCl_{3} cm^{-1}
Carbonilo: 1.669
Heterociclo y aromático: 1.506, 1.485.
Etapa
4
Se introducen 1,8 g de hidroxitiofenol, así como
12 ml de tetrahidrofurano anhidro y 1,76 g de hidruro sódico en
fracciones pequeñas. Después de 15 minutos de agitación a
temperatura ambiente, se añaden 58 ml de dimetilformamida anhidra
así como 1,8 g del producto obtenido en la etapa 3 anterior. La
mezcla se agita 1 hora a temperatura ambiente, después se hidroliza
y se acidifica con cloruro sódico. La fase acuosa se extrae 2 veces
con 75 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas, juntas, se lavan
con agua, después con una disolución saturada de cloruro sódico. Se
seca, se filtra, se concentra, se empasta en éter etílico y se
obtienen 1,72 g del producto esperado (sólido de color
crema).
F = 241,5ºC.
F = 241,5ºC.
IR Nujol cm^{-1}
Absorción OH/NH
>= O \sim 1.660
Heterociclo y aromático: 1.594, 1.576, 1.499,
1.484.
Etapa
5
Se introducen 0,7 g del producto obtenido en la
etapa 4 anterior, 18 ml de tetrahidrofurano, 9 ml de
dimetilformamida y 153 mg de hidruro sódico en fracciones pequeñas.
Después de 10 minutos de agitación a temperatura ambiente, se añaden
0,21 ml de bromoacetato de etilo y la agitación se mantiene a
temperatura ambiente. Se añaden 35 ml de agua, después se extrae la
fase acuosa con acetato de etilo. Las fases orgánicas, juntas, se
lavan con agua, después con una disolución saturada de cloruro
sódico. Se seca, se filtra, se concentra. Se cromatografió en
sílice, con el eluyente: 90% cloruro de metileno, 10% acetato de
etilo.
De esta manera se obtienen 0,78 g del producto
esperado (aceite ligeramente amarillo).
IR CHCl_{3} cm^{-1}
Ausencia de OH
>= O : 1.756, 1.734, 1.663
Heterociclo y aromático: 1.593, 1.575, 1.505,
1.493, 1.484.
Etapa
6
Se introducen 15 ml de isopropanol, saturados con
amoniaco gaseoso. Se disuelve el producto obtenido en la etapa 5
anterior en 10 ml de isopropanol, se añaden 1,98 g de óxido de
manganeso, se calienta al baño maría durante aproximadamente 15
minutos después se agita aproximadamente una noche a temperatura
ambiente. Se filtra, se concentra y se purifica mediante
cromatografía en sílice, con el eluyente 95% de cloruro de metileno,
5% de metanol.
De esta manera se obtienen 400 mg del producto
esperado.
Etapa
7
Se introducen 400 mg del producto obtenido en la
etapa 6 anterior, en 25 ml de etanol, se añaden 10 ml de sosa (5N) y
la mezcla de reacción se pone a reflujo una noche.
El etanol se vapora, y se pone a reflujo en 10 ml
de sosa 5N, durante 4 horas. Se añaden entonces 20 ml de agua
destilada, se filtra, se añaden 35 ml de ácido clorhídrico 2N y el
precipitado obtenido se filtra con succión, se lava abundantemente
con agua destilada, después se empasta en etanol. Se recristaliza en
una mezcla de etanol, acetato de etilo, cloruro de metileno (50%,
25%, 25%) y de esta manera se obtienen 125 mg del producto esperado.
F = 202ºC.
IR Nujol cm^{-1}
Absorción general región OH/NH
C=O : 1.735, 1.660
Heterociclo y aromático: 1.593, 1.576, 1.502,
1.493, 1.485.
Etapa
1
Se procede como en la etapa 1 del ejemplo 1,
utilizando 22 g de 2-isopropil
1H-imidazol en lugar de
2-n-propil-1H-imidazol.
De esta manera se obtienen 27,8 g del producto esperado.
Etapa
2
Se procede como en la etapa 2 del ejemplo 1,
utilizando 27,8 g del producto obtenido en la etapa 1 anterior en
lugar del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 1. De esta
manera se obtienen 39,2 g del producto esperado.
Etapa
3
Se procede como en la etapa 3 del ejemplo 1,
utilizando 25 g del producto obtenido en la etapa 2 anterior en
lugar del producto obtenido en la etapa 2 del ejemplo 1.
De esta manera se obtienen 11,8 g del producto
esperado.
Etapa
4
Se opera como en la etapa 4 del ejemplo 1, a
partir de 770 mg del producto obtenido en la etapa 3 anterior, en
lugar del producto obtenido en la etapa 3 del ejemplo 1 y de 550 mg
de N3 para obtener 610 mg del producto esperado. Sólido amorfo.
Etapa
1
Se procede como en la etapa 6 del ejemplo 1 a
partir de 600 mg del producto obtenido en el ejemplo 2, y de esta
manera se obtienen 200 mg del producto esperado.
Etapa
2
Se procede como en la etapa 7 del ejemplo 1 a
partir de 200 mg del producto obtenido en la etapa 1 anterior, y de
esta manera se obtienen 115 mg del producto esperado. F = 198ºC.
Etapa
1
Se mezclan 5 g de etil (hidroxiimino)
cianoacetato, 40 cm^{3} de tetrahidrofurano, 11,5 cm^{3} de
anhídrido butírico y 2,5 g de platino y se agita en atmósfera de
hidrógeno hasta la saturación. Se filtra, se lava con 5 x 15
cm^{3} de éter etílico, se evapora el éter, se añaden poco a poco
200 cm^{3} de gasolina G, se filtra con succión, se lava con 3 x
10 cm^{3} de gasolina G y se seca a aproximadamente 75ºC. Se
concentra a \sim 10 cm^{3}, se añaden 50 cm^{3} de gasolina G,
se deja cristalizar 30 mn a temperatura ambiente, se filtra con
succión, se lava con 3 x 3 cm^{3} de gasolina G y se seca a
aproximadamente 75ºC. Se obtienen 5,73 g de producto. F = 110ºC.
Se disuelven 540 mg del producto obtenido en 50
cm^{3} de éter isopropílico a reflujo, se filtra, se concentra, se
deja aproximadamente 1 h en reposo a temperatura ambiente, se filtra
con succión, se lava con éter isopropílico y se seca. Se obtienen
440 mg del producto esperado. F = 110ºC.
Etapa
2
A una disolución de 20 g de nitrilo obtenido en
la etapa A anterior, en 400 ml de etanol, se añaden 1,4 ml de
trietilamina, se enfría hasta aproximadamente -10ºC y se introducen
aproximadamente 22 g de metilmercaptán por barbotage. Se agita
aproximadamente 72 horas a 0ºC. Se elimina el exceso de metanotiol
se expulsa el etanol, se empasta con gasolina G, se filtra y se
seca. Se obtienen 24,3 g del producto esperado (cristales
incoloros).
F_{K115} =
120-124ºC
Etapa
3
A 20,1 g de pentacloruro de fósforo en 300
cm^{3} de cloruro de metileno, enfriado hasta aproximadamente
-70ºC se añade una disolución de 12,9 g de
4-dimetilaminopiridina en 90 cm^{3} de cloruro de
metileno. Se mantiene aproximadamente 15 mn a aproximadamente -70ºC
después se introduce una disolución de 12 g del producto obtenido en
la etapa B anterior en 120 cm^{3} de cloruro de metileno. Se deja
regresar a temperatura ambiente y se mantiene bajo agitación durante
aproximadamente 22 horas. Se vierte la mezcla de reacción en 2,5 I
de agua + hielo y se neutraliza por adición de aproximadamente 60 g
de bicarbonato sódico. Se agita después aproximadamente 30 mn, se
decanta y se extrae con 500 cm^{3} de cloruro de metileno. Se lava
con agua salada, se seca y se expulsa el disolvente a
aproximadamente 50ºC. Se purifica mediante cromatografía en sílice
con los eluyentes cloruro de metileno-acetato de
etilo (90-10) después cloruro de
metileno-acetato de etilo (80-20).
Se expulsan los disolventes a aproximadamente 50ºC, se empasta con
gasolina G, se filtra y se seca. Se obtienen 7,4 g del producto
esperado (cristales incoloros). F_{K95}= 85ºC.
Etapa
4
Se introducen 10 g del producto obtenido en la
etapa 3 anterior y 13,5 g de cloruro de 6-cloro
piperonilo en 100 ml de dimetilformamida, se añaden 9 g de carbonato
potásico y se calienta a 100ºC durante una hora. Se enfria hasta
temperatura ambiente, después se vierte el medio de reacción en
hielo, se filtra el precipitado obtenido después se empasta con éter
isopropílico. De esta manera se obtienen 9,25 g del producto
esperado.
Etapa
5
Se introducen 9,26 g del producto obtenido en la
etapa 4 anterior en 400 ml de cloruro de metileno a 0ºC y se añaden
5,8 g de ácido metacloroperbenzoico. Se agita una hora a temperatura
ambiente y se lava el medio de reacción con hidruro de sodio y de
potasio, se extrae con cloruro de metileno, se lava con agua, se
seca, se evapora el disolvente. Después de la cromatografía se
obtienen 8,8 g del producto esperado.
F =
187ºC.
Etapa
6
Se introducen 800 mg del producto obtenido en la
etapa 5 anterior en 16 ml de cloruro de metileno y se añaden 0,54 ml
de anhídrido trifluoroacético. Se agita durante 30 minutos, se
evapora a sequedad y se resuspende el resto en 10 ml de metanol y 4
ml de trietilamina. Se agita durante 30 minutos, se extrae con
cloroformo, se lava con una disolución saturada de cloruro amónico,
se seca y se evapora a sequedad. De esta manera se obtienen 720 mg
del producto esperado.
Etapa
7
Se introduce 1 g del producto obtenido en la
etapa 6 anterior en 50 ml de tetrahidrofurano, se añaden 130 mg de
una suspensión de hidruro sódico al 60% en aceite y se deja agitar
15 minutos a temperatura ambiente. Se añaden a continuación 830 mg
de pentafluorofenil acetato de metilo en disolución en 20 ml de
dimetilformamida, y se deja agitar 15 h a temperatura ambiente. Se
hidroliza mediante la adición de ácido clorhídrido diluido y se
extrae con acetato de etilo. De esta manera se obtienen después de
la cromatografía en sílice (eluyente:
ciclohexano-AcOEt 80-20) 900 mg del
producto esperado.
Etapa
8
Se agitan durante 72 horas 900 mg del producto
obtenido en la etapa 7 en 50 ml de etanol en presencia de 20 ml de
sosa 2N. Se evapora el disolvente bajo presión reducida, se
resuspende el resto en agua, se filtra, se acidifica por adición de
ácido clorhídrico N, se filtra el precipitado con succión, se lava
con agua, se seca a 50ºC bajo presión reducida, se purifica por
empastamiento en éter isopropílico y se consiguen 680 mg del
producto esperado. F = 132ºC.
Operando como en las etapas 4 a 7 del ejemplo 1
utilizando como partida el compuesto obtenido en la etapa 3 y
reemplazando el hidroxitiofenol por 4-tiobenzoato de
metilo (J. Org. Chem. 1975, 40 (12)
1745-1748), se ha preparado el producto
siguiente:
F =
210ºC.
Se preparan comprimidos que responden a la
fórmula siguiente:
Se realiza una preparación de membranas a partir
de corazón (ventrículos) de rata. El tejido se tritura con POLYTRON
en un tampón Tris 50 mM pH = 7,4.
Después de 30 minutos a 25ºC (B.M.) el homogenado
se centrifuga a 30.000 g durante 15 minutos (2 centrifugaciones con
resuspensión intermedia en el tampón Tris pH. 7,4).
Los sedimentos se resuspenden en un tampón de
incubación (Tris 25 mM, pepstatina A 5 microg/ml, aprotinina 3
microg/ml, PMSF 0,1 mM, EDTA 3mM, EGTA 1mM pH 7,4).
Se reparten en fracciones de alicuotas de 2 ml en
tubos de hemolisis y se añade 125I Endotelina (aproximadamente
50.000 dpm/tubo) y el producto a estudiar. (El producto se ensaya en
primer lugar a 3*10^{-5} M en triplicado). Cuando el producto
ensayado desplaza más del 50% de la radiactividad unida
específicamente al receptor, se ensaya de nuevo en un intervalo de 7
concentraciones con el fin de determinar la concentración que inhibe
el 50% de la radiactividad unida específicamente al receptor. De
esta manera se determina la concentración inhibitoria 50%.
La unión no específica se determina mediante la
adición de endotelina 10^{-6} M (en triplicado). Se incuba a 25ºC
durante 60 minutos, se pone en baño maría a 0ºC, durante 5 minutos,
se filtra bajo presión reducida, se lava con tampón Tris 7,4 y se
cuenta la radiactividad en presencia del centelleador Triton.
El resultado se expresa directamente en
concentración inhibitoria 50% (CI50), es decir, la concentración del
producto estudiado expresada en nM, necesaria para desplazar el 50%
de la radiactividad específica fijada en el receptor estudiado.
Las CI50 encontradas para los productos de los
ejemplos se muestran en la tabla I a continuación, en nanomoles.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realiza una preparación de membranas a partir
de cortex posterior más cerebelo de rata. El tejido se tritura con
POLYTRON en un tampón Tris 50 mM pH = 7,4.
Después de 30 minutos a 25ºC (B.M.) el homogenado
se centrifuga a 30.000 g durante 15 minutos (2 centrifugaciones con
resuspensión intermedia en el tampón Tris pH. 7,4).
Los sedimentos se resuspenden en un tampón de
incubación (Tris 25 mM, pepstatina A 5 microg/ml, aprotinina 3
microg/ml, PMSF 0,1 mM, EDTA 3mM, EGTA 1mM pH 7,4).
Se reparten en fracciones de alicuotas de 2 ml en
tubos de hemolisis y se añade 125I Endotelina (aproximadamente
50.000 dpm/tubo) y el producto a estudiar. (El producto se ensaya
en primer lugar a 3*10^{-5} M en triplicado). Cuando el producto
ensayado desplaza más del 50% de la radiactividad unida
específicamente al receptor, se ensaya de nuevo en un intervalo de 7
concentraciones con el fin de determinar la concentración que inhibe
el 50% de la radiactividad unida específicamente al receptor. De
esta manera se determina la concentración inhibitoria 50%.
La unión no específica se determina mediante la
adición de endotelina 10^{-6} M (en triplicado). Se incuba a 25ºC
durante 60 minutos, se pone en baño maría a 0ºC, durante 5 minutos,
se filtra bajo presión reducida, se lava con tampón Tris 7,4 y se
cuenta la radiactividad en presencia del centelleador Triton.
El resultado se expresa directamente en
concentración inhibitoria 50% (CI50), es decir, la concentración del
producto estudiado expresada en nM, necesaria para desplazar el 50%
de la radiactividad específica fijada en el receptor estudiado. Las
CI50 encontradas para los productos de los ejemplos se muestran en
la tabla I a continuación, en nanomoles.
Se anestesian ratas macho
Sprague-Dawley (250 a 350 g) (pentobarbital sódico
60 mg/kg inyectado por vía intraperitoneal). El animal se pone bajo
respiración asistida, se realiza una sección bilateral de los
nervios vagos. Posteriormente la rata se desmedula.
La presión arterial media se registra mediante un
catéter (PE50) heparinizado situado en la carótida del animal y
conectado a un registrador por medio de un captador de presión y de
un amplificador (procesador de presión Gould). Se implanta un
catéter en la vena pudendal con el fin de permitir la inyección de
las moléculas a estudiar. Después de un periodo de estabilización
(aproximadamente 15 mn), se inyecta el producto o el disolvente 10
minutos antes de un intervalo de dosis crecientes de endotelina
inyectadas todas a los 2 minutos
(0.1-0.3-1-3-10
\mug/kg).
La actividad antagonista de los productos se
estima mediante el porcentaje de inhibición del incremento de
presión inducido por endotelina a dosis de 3 y 10 \mug/kg.
Claims (6)
1. Productos de fórmula (1):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- R_{1} representa un radical etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o terbutilo, A representa un átomo de azufre,
- R_{2} representa un radical alquilo o alcoxi, lineales o ramificados, que contienen a lo sumo 4 átomos de carbono y que están sustituidos con un radical carboxilo libre, salificado o esterificado,
- q es igual a 0,
- R_{3}, representa un radical carboxilo libre, salificado o esterificado, o un radical tetrazolilo libre o salificado,
- Y representa un radical fenilo sustituido con un radical dioxol y opcionalmente con un átomo de halógeno,
estando los productos de fórmula
(I) mencionados bajo todas las formas isoméricas posibles racémicas,
enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con
ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de
los productos de fórmula (I)
mencionados.
2. Los productos siguientes:
- -
- ácido 4-((4-(carboximetoxi)fenil)tio)-1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)metil)-2-propil-1H-imidazol-carboxílico,
- -
- ácido 4-((4-(2-carboxietil)fenil)tio)-1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)metil)-2-(1-metiletil)-1H-imidazol-5-carboxílico,
- -
- ácido 4-((4-carboxifenil)tio)1-((6-cloro 1,3-benzodioxol-5-il)metil)-2-propil-1H-imidazol-5-carboxílico.
3. Proceso de preparación de los productos de
fórmula (I), como el definido en la reivindicación 1,
caracterizado porque:
bien se somete un compuesto de fórmula
(II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R'_{1} tiene el
significado indicado en la reivindicación 1 para R1, en la que las
funciones reactivas posibles están protegidas opcionalmente con
grupos protectores, a una reacción con un compuesto de fórmula
(III):
en la que Hal representa un átomo
de halógeno,
e
Y' tiene el significado indicado en
la reivindicación 1 para Y, en la que las funciones reactivas
posibles están protegidas opcionalmente con grupos protectores, para
obtener el producto de fórmula
(IV):
en la que R'_{1}, e Y' tienen los
significados indicados más arriba; producto de fórmula (IV) que
puede someterse a una reacción de halogenación, para obtener el
producto de fórmula
(V):
en la que R'_{1}, Hal e Y' tienen
los significados indicados más
arriba,
bien se somete un compuesto de fórmula
(VI):
en la que Hal tiene el significado
indicado más
arriba,
bien a una reacción con el
compuesto de fórmula (III) como el definido más arriba, bien a la
acción de un grupo protector P, para obtener un producto de fórmula
(VII):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Hal tiene el significado
indicado más arriba y W representa bien -CH_{2}-Y'
con Y' como el definido más arriba, bien P que representa un grupo
protector del átomo de nitrógeno, producto de fórmula (VII) que se
somete a una reacción de intercambio halógeno-metal
después a una reacción con dimetilformamida o con un electrófilo de
fórmula (VIIIa) o
(VIII_{b}):
(VIII_{a})L_{1}-CHO
(VIII_{b})L_{1}-CO-CI
en las que L_{1} representa un
radical alquilo, lineal o ramificado, que contiene a lo sumo 6
átomos de carbono y que opcionalmente está sustituido con un radical
alcoxi o hidroxilo protegido, para obtener un producto de fórmula
(IX):
en la que Hal y W tienen los
significados indicados más arriba, R'' _{1} representa un radical
alquil-carbonilo, formilo o hidroxialquilo en los
que el radical alquilo tiene el significado indicado más arriba y en
los que las funciones reactivas posibles están protegidas
opcionalmente con grupos protectores, productos de fórmulas (V) y
(IX) que pueden someterse a una reacción de intercambio
halógeno-metal en uno de los átomos de halógeno
después a una reacción con CO_{2} o dimetilformamida o con un
compuesto electrófilo de fórmula
(X):
(X)Cl ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} ---
Oalken la que alk representa un radical
alquilo que contiene a lo sumo 4 átomos de carbono, para obtener el
compuesto de fórmula
(XI):
en la que R'' '_{1} representa
R'_{1} o R''_{1} como los definidos más arriba, Hal, Y' y W
tienen los significados indicados más arriba y Z_{3} representa el
radical carboxilo, libre o esterificado o el radical
formilo,
compuesto de fórmula (XI) que puede
someterse a una reacción con un compuesto de fórmula
(XII):
en la que U representa un átomo de
azufre o de oxígeno, M representa un metal como sodio, potasio o
cobre, Hal1 y q tienen el significado indicado en la reivindicación
1, R'1_{2} representa R_{2} como el definido en la
reivindicación 1, en el que las funciones reactivas posibles están
protegidas opcionalmente con grupos protectores para obtener el
compuesto de fórmula
(XIII):
en la que R'' '_{1}, U, R'_{2}
Hal_{1}, q y W tienen los significados indicados más arriba,
producto de fórmula (XIII) que cuando Z_{3} representa el radical
formilo, puede someterse a una reacción de oxidación para obtener el
producto de fómula
(XIV):
en el que R'' '_{1},U, R'_{2},
Hal_{1}, q y W tienen los significados indicados más arriba, y
Z_{4} representa el radical ciano o el radical carboxilo libre o
esterificado con un radical alquilo lineal o ramificado que contiene
a lo sumo 6 átomos de carbono, productos de fórmula (XIII) o (XIV)
que, en el caso en el que W representa P como el definido más arriba
y después de la liberación de la función amina bloqueada por P como
se ha definido más arriba, puede hacerse reaccionar con el compuesto
de fórmula (III) como el definido más arriba, para obtener un
producto de fórmula
(XV):
en la que R'' '_{1}, U, R'_{2},
Hal_{1}, q e Y' tienen los significados indicados más arriba, y
R''_{3} representa Z_{3} o Z_{4} como los definidos más
arriba,
bien se somete un compuesto de fórmula
(XX):
(XX)Y'-CHO
en la que Y' tiene el significado
indicado más arriba, a un compuesto de fórmula
(XXI):
para obtener un producto de fórmula
(XXII):
en la que Y' tiene el significado
indicado más arriba, que se somete a un compuesto de fórmula
(XXIII):
(XXIII)R'_{1}
---
\delm{C}{\delm{\para}{O}} ---
Clen la que R'_{1} tiene el
significado indicado más arriba, para obtener el producto de fórmula
(XXIV):
en la que Y' y R'_{1} tienen los
significados indicados más arriba, que se somete a un compuesto de
fórmula
(XXV):
en la que R'_{2}, Hal1 y q tienen
el significado indicado más arriba para obtener el producto de
fórmula
(XXVI):
en la que Y', R'_{1}, R'_{2},
Hal_{1} y q tienen los significados indicados más
arriba,
que se cicla en el producto de fórmula
(I_{2}):
en la que Y', R'_{1}, R'_{2},
Hal_{1} y q tienen los significados indicados más
arriba,
productos de fórmulas (IX), (XI),
(XIII), (XIV), (XV) y (I_{2}) que pueden ser los productos de
fórmula (I) y que, para obtener éstos u otros productos de fórmula
(I), pueden someterse, si se desea y si es necesario, a una o más de
las reacciones de transformación siguientes, en cualquier
orden:
- a)
- una reacción de esterificación de la función ácida,
- b)
- una reacción de saponificación de la función éster en función ácida,
- c)
- una reacción de transformación de la función carboxilo libre o esterificada en radical formilo,
- d)
- una reacción de transformación de la función ciano en función ácida,
- e)
- una reacción de oxidación del grupo alquiltio en el sulfóxido o sulfona correspondiente,
- f)
- una reacción de reducción de la función carboxilo libre o esterificada en función alcohol,
- g)
- una reacción de transformación de la función alcoxi en función hidroxilo, o además de función hidroxilo en función alcoxi,
- h)
- una reacción de oxidación de la función alcohol en función aldehido, ácido o cetona,
- i)
- una reacción de transformación del radical formilo en radical carbamoilo,
- j)
- una reacción de transformación del radical carbamoilo en radical nitrilo,
- k)
- una reacción de transformación del radical nitrilo en radical tetrazolilo,
- l)
- una reacción de transformación de una función halogenada en función formilo o carboxilo esterificada,
- m)
- una reacción de transformación de un radical formilo en función CH_{2}-CO_{2}alk o CH=CH-CO_{2}alk en la que alk representa un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, después si es necesario, transformación en el ácido correspondiente,
- n)
- una reacción de transformación de un radical formilo en radical
- después si es necesario en
- o)
- una reacción de oxidación del radical S-alk en
\uelm{S}{\uelm{ \uparrow }{O}}
---
alk- después transformación en función SH y si es necesario en S-A' en el que alk y A' tienen los significados indicados anteriormente,
- p)
- una reacción de eliminación de los grupos protectores que pueden contener las funciones reactivas protegidas,
- q)
- una reacción de salificación con un ácido mineral u orgánico o con una base para obtener las sal correspondiente,
- r)
- una reacción de desdoblamiento de las formas racémicas en productos desdoblados,
estando los productos de fórmula (I) mencionados
obtenidos de esta manera bajo todas las formas isoméricas posibles
racémicas, enantiómeros y diastereoisómeros.
4. Como medicamentos, los productos de fórmula
(I) como los definidos en las reivindicaciones 1 y 2 así como las
sales de adición con ácidos minerales u orgánicos o con bases
minerales y orgánicas aceptables desde un punto de vista
farmacéuticio de los productos de fórmula (I) mencionados.
5. Las composiciones farmacéuticas que contienen
como principio activo, al menos uno de los medicamentos como los
definidos en la reivindicación 2.
6. Utilización de los productos de fórmula (I)
como los definidos en las reivindicaciones 1 y 2, para la
preparación de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento
de afecciones que resultan de una estimulación anormal de los
receptores de endotelina y principalmente destinadas al tratamiento
de hipertensión inducida por endotelina, de todos los espasmos
vasculares, al tratamiento de las consecuencias de una hemorragia
cerebral, insuficiencias renales, infartos de miocardio,
insuficiencia cardiaca, a la prevención de restenosis
post-angioplastia así como fibrosis cardiacas y
vasculares.
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