JP2000506850A - グルタミン酸受容体阻害剤としてのキノキサリン誘導体 - Google Patents
グルタミン酸受容体阻害剤としてのキノキサリン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
この発明は、式
［式中、Ｒ1はアルキル基など、Ｒ2は水素など、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に、水素など、
Description
【発明の詳細な説明】
グルタミン酸受容体阻害剤としてのキノキサリン誘導体
技術分野
この発明は、医薬として有用な新規縮合複素環式化合物およびその塩に関する
。
背景技術
いくつかのグルタミン酸受容体阻害剤が知られている（たとえばＷＯ ９２／
０７８４７など）。
発明の開示
この発明は、新規縮合複素環式化合物およびその塩に関する。
この発明の縮合複素環式化合物およびその塩は、興奮性アミノ酸受容体阻害剤
であるので、グルタミン酸受容体阻害作用、特に２−アミノ−３−（３−ヒドロ
キシ−５−メチル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体阻
害作用およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体阻害作用を有
する。
この発明の縮合複素環式化合物およびその塩は、不安、鬱病、精神分裂病、て
んかん、認識障害、発作、脳虚血、頭部損傷、脊髄損傷、心停止、低血糖、低酸
素、痙攣、脳浮腫、アルツハイマー病、ハンチングトン舞踏病、パーキンソン病
、アヘン耐性および禁断症状などの予防および／または治療に有用である。
したがって、この発明の目的は、前記の有効な縮合複素環式化合物およびその
塩を提供し；前記の縮合複素環式化合物またはその塩を有効成分として含有する
医薬組成物を提供し；ヒトまたは動物における前記の疾患の予防および／または
治療方法を提供すること；などである。
目的縮合複素環式化合物は、式（Ｉ）
［式中、Ｒ1はアルキル基、ハロ（低級）アルキル基、アミノ基、アリール基ま
たは複素環基、
Ｒ2は水素または低級アルキル基、
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に、水素、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン，低
級アルキル基、ハロ（低級）アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ（低級）アル
コキシ基、ジ（低級）アルキルアミノ基、置換基を１個またはそれ以上有してい
てもよいアリール基、置換基を１個またはそれ以上有していてもよい複素環基、
置換基を１個またはそれ以上有していてもよい低級アルキルチオ基、複素環チオ
基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルアミノスルホニル基または複素環
スルホニル基、
で表される基、
をそれぞれ意味する。］
で表される。
目的化合物（Ｉ）は、不斉炭素原子および二重結合に基づく立体異性体を１個
またはそれ以上有することがあるが、これらの異性体およびそれらの混合物のす
べてもまたこの発明の範囲に含まれる。
また目的化合物（Ｉ）の異性化または転移が、光、酸、塩基などの影響により
生じることがあるが、この異性化または転移の結果として得られる化合物もまた
この発明の範囲に含まれる。
さらに、化合物（Ｉ）の溶媒和形態（たとえば水和物など）および化合物
（Ｉ）の結晶のいかなる形態もまたこの発明の範囲に含まれる。
目的化合物（Ｉ）またはその塩は、下記の反応式にしたがって製造すること
ができる。製造法１ 製造法２ 製造法３ 製造法４ 製造法５ 義の通り、
もよい含窒素複素環基、置換基を１個またはそれ以上有していてもよい低級アル
キルチオ基または複素環チオ基、
Ｒ5はハロゲン、
Ｒ6は脱離基、
をそれぞれ示す。）
出発化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（Ｖ）は新規であり、たとえば下記の
反応式にしたがって製造することができる。製造法Ａ 製造法Ｂ 製造法Ｃ れぞれ前記定義の通り、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10はそれぞれハロゲン、
をそれぞれ示す。）
目的化合物（Ｉ）の好適な塩は、医薬として許容される塩であって、金属塩た
とえばアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）およびアルカ
リ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など）；アンモニウム塩
；有機塩基塩（たとえばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩
、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジア
ミン塩など）；有機酸塩（たとえば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩
、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩
、トルエンスルホン酸塩など）；無機酸塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨ
ウ化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）；アミノ酸（たとえばアルギニン、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸など）との塩などを挙げることができる。
この明細書の以上および以下の記述において、この発明の範囲に包含される種
々の定義の好適な例および実例を次に詳細に説明する。
「低級」とは、特記ない限り、炭素原子数１ないし６を意味する。
「高級」とは、特記ない限り、炭素原子数７ないし２０を意味する。
好適な「アルキル基」としては、低級アルキルおよび高級アルキルを挙げるこ
とができる。
「低級アルキル基」の好適な例としては、直鎖または分枝状のもの、たとえば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、ペンチル、
ヘキシルなどを挙げることができ、好ましいものとしては（Ｃ1−Ｃ4）アルキル
を、より好ましいものとしてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよび
ブチルを挙げることができる。
好適な「高級アルキル基」としては、直鎖または分枝状のもの、たとえばヘプ
チル、２−メチルヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル
、トリデシル、１１−メチルドデシル、１２−メチルトリデシル、テトラデシル
、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イ
コシルなどを挙げることができ、好ましいものとしては（Ｃ7−Ｃ16）アルキル
を、より好ましいものとしてはオクチルを挙げることができる。
好適な「アリール基」としては、フェニル、ナフチル、アントリルなどを挙げ
ることができ、好ましいものとしては（Ｃ6−Ｃ10）アリールを、より好ましい
ものとしてはフェニルを挙げることができる。
前記の「アリール基」は、ニトロなどの置換基を１個またはそれ以上（好まし
くは１ないし３個）有していてもよい。
「複素環チオ」および「複素環スルホニル」の好適な「複素環基」および「複
素環」部分としては、飽和または不飽和の単環式または多環式の複素環基を挙げ
ることができ、たとえば
窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５ないし７員）
の不飽和複素単環基、たとえばアゼピニル（たとえば１Ｈ−アゼピニルなど）、
ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルおよびそのＮオキ
サイド、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリア
ゾリル（たとえば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリア
ゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（たとえば１Ｈ
−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）など；
窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５ないし７員）
の飽和複素単環基、たとえばペルヒドロアゼピニル（たとえばペルヒドロ−１Ｈ
−アゼピニルなど）、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジ
ニルなど；
窒素原子１ないし４個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル、イ
ソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル
、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノキサリニル、イミダゾピリジル［た
とえばイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジルなど］、テトラヒドロイミダゾピリジル
［たとえば４，５，６，７−テトラヒドロ［４，５−ｃ］ピリジルなど］など；
窒素原子１ないし４個を有する飽和縮合複素環基、たとえば７−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプチル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナニルなど；
酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（よ
り好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばオキサゾリル、イソ
キサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば１，２，４−オキサジアゾリル、１，
３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）など；
酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（よ
り好ましくは５または６員）の飽和複素単環基、たとえばモルホリニル、シドノ
ニルなど；
酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環
基、たとえばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど；
硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（よ
り好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえはチアゾリル、イソチ
アゾリル、チアジアゾリル（たとえば１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４
−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル
など）、ジヒドロチアジニルなど；
硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（よ
り好ましくは５または６員）の飽和複素単環基、たとえばチアゾリジニルなど；
硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環
基、たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど；
窒素原子１ないし４個を有する飽和縮合複素環基、および
酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員の飽
和複素単環基；
酸素原子１個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和
複素単環基、たとえばフリルなど；
酸素原子１個および硫黄原子１ないし２個を有する３ないし８員（より好まし
くは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばジヒドロオキサチイニルなど
；
硫黄原子１ないし２個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチエニル
、ベンゾジチイニルなど；
酸素原子１個および硫黄原子１ないし２個を有する不飽和縮合複素環基、たと
えばベンゾオキサチイニルなど；
などを挙げることができる。
好適な「含窒素複素環基」としては、窒素原子を少なくとも１個有する前記の
「複素環基」を挙げることができる。
前記の「複素環基」および「含窒素複素環基」は、低級アルキル、オキソ、ニ
トロ、アミノ、置換基を１個またはそれ以上有していてもよいアリール（低級）
アルコキシ［好ましくは低級アルコキシを１ないし３個有していてもよいフェニ
ル（低級）アルコキシ］、ヒドロキシ、ハロゲン、アリールなどの置換基を１個
またはそれ以上（好ましくは１ないし３個）有していてもよい。
好適な「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を挙げること
ができる。
好適な「ハロ（低級）アルキル基」としては、モノまたはジまたはトリハロ（
低級）アルキル、たとえばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメ
チル、２−クロロエチル、１，２−ジブロモエチル、３，３−ジクロロ−２−フ
ルオロプロピル、２−ヨードブチル、４−トリフルオロブチル、１−クロロ−３
−フルオロペンチル、２，２−ジフルオロ−６−クロロヘキシルを挙げることが
でき、好ましいものとしてはトリハロ（低級）アルキルを、より好ましいものと
してはトリハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを、最も好ましいものとしてはトリフルオ
ロメチルを挙げることができる。
好適な「低級アルコキシ基」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシな
どを挙げることができ、好ましいものとしては（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシを、より
好ましいものとしてはメトキシを挙げることができる。
好適な「ハロ（低級）アルコキシ基」としては、モノまたはジまたはトリハロ
（低級）アルコキシ、たとえばフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフ
ルオロメトキシ、２−クロロエトキシ、１，２−ジブロモエトキシ、３，３−ジ
クロロ−２−フルオロプロポキシ、２−ヨードブトキシ、４，４，４−トリフル
オロブトキシ、１−クロロ−３−フルオロペンチルオキシ、２，２−ジフルオロ
−６−クロロヘキシルオキシを挙げることができ、好ましいものとしてはトリハ
ロ（低級）アルコキシを、より好ましいものとしてはトリハロ（Ｃ1−Ｃ4）アル
コキシを、最も好ましいものとしてはトリフルオロメトキシを挙げることができ
る。
好適な「低級アルキルアミノスルホニル基」としては、モノまたはジ（低級）
アルキルアミノスルホニル、たとえばメチルアミノスルホニル、ジメチルアミノ
スルホニル、エチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、Ｎ−エチル
プロピルアミノスルホニル、ブチルアミノスルホニル、ジブチルアミノスルホニ
ル、Ｎ−ペンチル−ヘキシルアミノスルホニルなどを挙げることができ、好まし
いものとしてはジ（低級）アルキルアミノスルホニルを、より好ましいものとし
てはジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノスルホニルを、最も好ましいものとしてはジ
メチルアミノスルホニルを挙げることができる。
好適な「低級アルキルスルホニル基」としては、メチルスルホニル、エチルス
ルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、第三級ブチルスルホニル、
ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルなどを挙げることができ、好ましいも
のとしては（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニルを、より好ましいものとしてはメチ
ルスルホニルを挙げることができる。
好適な「低級アルキルチオ基」としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピル
チオ、ブチルチオ、第三級ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオを挙げるこ
とができ、好ましいものとしては（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオを、より好ましいも
のとしてはメチルチオおよびエチルチオを挙げることができる。
前記の「低級アルキルチオ基」は、下記のジ（低級）アルキルアミノ、保護さ
れたアミノ［好ましくはアシルアミノ；より好ましくは低級アルカノイルアミノ
（たとえばホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノなど）］、カ
ルボキシなどの置換基を１個またはそれ以上（好ましくは１ないし３個）有して
いてもよい。
好適な「ジ（低級）アルキルアミノ基」としては、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ、Ｎ−エチルプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−ペンチル−ヘキシル
アミノなどを挙げることができ、好ましいものとしてはジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル
アミノを、より好ましいものとしては、ジメチルアミノを挙げることができる。
好適な「脱離基」としては、ハロゲン（たとえばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素
）、アシルオキシ、たとえば低級アルカノイルオキシ（たとえばアセトキシ、プ
ロピオニルオキシなど）、スルホニルオキシ（たとえばメチルスルホニルオキシ
、ｐ−トリルスルホニルオキシなど）などを挙げることができる。
前記の縮合複素環式化合物（Ｉ）の内、
（Ａ−１） 好ましいものとしては、式（Ｉ−Ａ）
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ前記定義の通りである。］
で表される化合物またはその塩を挙げることができる。
（Ａ−２） より好ましいものとしては、式（Ｉ−Ａ）
［式中、Ｒ1は低級アルキル基、高級アルキル基、トリハロ（低級）アルキル基
、アミノ基、フェニル基、または窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の
不飽和複素単環基、
Ｒ2は水素または低級アルキル基、
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に、水素；シアノ基；ニトロ基；ハロゲン；低
級アルキル基；トリハロ（低級）アルキル基；低級アルコキシ基；トリハロ
（低級）アルコキシ基；ジ（低級）アルキルアミノ基；ニトロを１ないし３個有
していてもよいフェニル基；窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の不飽
和複素単環基、または窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の飽和複素単
環基であって、その各々は低級アルキル、オキソ、ニトロ、アミノ、低級アルコ
キシを１ないし３個有していてもよいフェニル（低級）アルコキシ、ヒドロキシ
、ハロゲンおよびフェニルよりなる群から選択された置換基を１ないし３個有し
ていてもよい；ジ（低級）アルキルアミノ、保護されたアミノおよびカルボキシ
よりなる群から選択された置換基を１ないし３個有していてもよい低級アルキル
チオ基；複素環部分が、窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の不飽和複
素単環基である複素環チオ基；低級アルキルスルホニル基；低級アルキルアミノ
スルホニル基；または複素環部分が、窒素原子１ないし４個を有する３ないし８
員の不飽和複素単環基である複素環スルホニル基、
をそれぞれ意味する。］
で表される化合物を挙げることができる。
（Ａ−３） さらにより好ましいものとしては、式（Ｉ−Ａ）
［式中、Ｒ1は低級アルキル基、高級アルキル基、トリハロ（低級）アルキル基
、アミノ基、フェニル基またはピリジル基、
Ｒ2は水素または低級アルキル基、
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に、水素；シアノ基；ニトロ基；ハロゲン；低
級アルキル基；トリハロ（低級）アルキル基；低級アルコキシ基；トリハロ（低
級）アルコキシ基；ジ（低級）アルキルアミノ基；ニトロを１ないし３個有して
いてもよいフェニル基；イミダゾリル基、ジヒドロピリジル基またはピペラジニ
ル基であって、その各々は低級アルキル、オキソ、ニトロ、アミノ、低級アルコ
キシを１ないし３個有していてもよいフェニル（低級）アルコキシ、ヒドロキシ
、ハロゲンおよびフェニルよりなる群から選択された置換基を１ないし３個有し
ていてもよい；ジ（低級）アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノおよびカル
ボキシよりなる群から選択された置換基を１ないし３個有していてもよい低級ア
ルキルチオ基；ピリジルチオ基、イミダゾリルチオ基；低級アルキルスルホニル
基；ジ（低級）アルキルアミノスルホニル基；またはイミダゾリルスルホニ
ル基、
をそれぞれ意味する。］
で表される化合物を挙げることができる。
（Ａ−４） 最も好ましいものとしては、式（Ｉ−Ａ）
［式中、Ｒ1は低級アルキル基、
Ｒ2は水素、
Ｒ3は水素；イミダゾリル基；またはオキソ、ニトロ、アミノ、低級アルキル
、ヒドロキシ、ハロゲンおよびフェニルよりなる群から選択された置換基を１な
いし３個有していてもよいジヒドロピリジル基、
Ｒ4はニトロ基、
をそれぞれ意味する。］
で表される化合物を挙げることができる。
（Ｂ−１） 他の好ましいものとしては、式（Ｉ−Ｂ）
［式中、Ｒ1は低級アルキル基、
Ｒ2は水素、
Ｒ3およびＲ4はそれぞれニトロ基、
をそれぞれ意味する。］
で表される化合物を挙げることができる。
（Ｃ−１） 他の好ましいものとしては、式（Ｉ−Ｃ）
［式中、Ｒ1は低級アルキル基、
Ｒ2は水素、
Ｒ3は低級アルキル基、
Ｒ4はニトロ基、
をそれぞれ意味する。］
で表される化合物を挙げることができる。
（Ｄ−１） 他の好ましいものとしては、式（Ｉ−Ｄ）
［式中、Ｒ1は低級アルキル基、
Ｒ2およびＲ3はそれぞれ水素、
Ｒ4はニトロ基、
をそれぞれ意味する。］
で表される化合物を挙げることができる。
縮合複素環式化合物（Ｉ）またはその塩の製造法を次に詳細に説明する。製造法１
化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはその塩を、ハロゲンのオ
キソへの変換反応に付すことによって製造することができる。
化合物（ＩＩ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で例示したのと同じものを
挙げることができる。
この反応は、化合物（ＩＩ）またはその塩を酢酸、トリフルオロ酢酸などの酸
と反応させることによって実施できる。
この反応は、反応に悪影響を及ぼさない好適な溶媒、たとえばＮ，Ｎ−ジメチ
ルフォルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどの溶媒中で実
施できる。
反応温度は特に限定されず、室温、加温または加熱下で反応が行われる。
ルイス酸を用いる場合、カチオン捕捉剤（たとえばアニソールなど）の存在下
で反応を実施してもよい。製造法２
化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩＩ）またはその塩を、オキソの導
入反応に付すことによって製造することができる。
化合物（ＩＩＩ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で例示したのと同じもの
を挙げることができる。
この反応は、化合物（ＩＩＩ）またはその塩を、モノペルオキシフタル酸、ｍ
−クロロ過安息香酸などの過酸と反応させることによって実施できる。
この反応は、反応に悪影響を及ぼさない好適な溶媒、たとえば酸（たとえば酢
酸など）などの溶媒中で行われる。
反応温度は特に限定されず、加温ないし加熱下で反応が行われる。製造法３
化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）またはその塩を、ニトロ化反
応に付すことによって製造することができる。
化合物（Ｉａ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で例示したのと同じものを
挙げることができる。
この反応は、化合物（Ｉａ）またはその塩を、硝酸またはその塩（たとえば硝
酸カリウムなど）などと反応させることによって実施できる。
この反応は、酸（たとえば硫酸など）の存在下で実施するのが好ましい。
反応温度は特に限定されず、室温、加温ないし加熱下で反応が行われる。製造法４
目的化合物（Ｉｃ）またはその塩は、化合物（Ｖ）またはその塩を化合物（Ｉ
Ｖ）またはその塩と反応させることによって製造することができる。
化合物（ＩＶ）および（Ｖ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で例示したの
と同じものを挙げることができる。
この反応は、塩基（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）の存在
下で行われてもよい。
この反応は、反応に悪影響を及ぼさない好適な溶媒、たとえばＮ，Ｎ−ジメチ
ルフォルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホ
キシドなどの溶媒中で実施できる。
反応温度は特に限定されず、加温または加熱下で反応が行われる。製造法５
化合物（Ｉｅ）またはその塩は、化合物（Ｉｄ）またはその塩を、酸化反応に
付すことによって製造することができる。
化合物（Ｉｄ）および（Ｉｅ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で例示した
のと同じものを挙げることができる。
この反応は、化合物（Ｉｄ）またはその塩を、過酸化水素、ｍ−クロロ過安息
香酸などの過酸と反応させることによって実施できる。
この反応は、酢酸、塩酸などの酸の存在下で行われてもよい。
反応温度は特に限定されず、室温、加温または加熱下で反応が行われる。
製造法１ないし５の反応は、上記の具体的に説明された方法以外の方法でも実
施できる。
製造法１ないし５以外の方法が、化合物（Ｉ）の製造に必要となることがある
が、当業者は、たとえばこの明細書に記載の製造例および実施例を参照すれば、
これらの方法を実施することができる。
出発化合物の製造に関して、製造法ＡないしＣの反応は、この明細書の製造例
に記載の方法または業界で既知の方法にしたがって実施することができる。化合物（Ｉ）の生物学的性質
目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、化合物（Ｉ）の代表的化合物の生
物学的試験データを以下に示す。
［3Ｈ］ＡＭＰＡ結合検定
［Ｉ］試験方法
ラットの皮質膜懸濁液を、３０ｍＭトリス塩酸緩衝液中の［3Ｈ］ＡＭＰＡと
試験化合物と共に、２５℃で２時間インキュベートした。ワットマンＧＦ／Ｃフ
ィルターを用いて真空中で急速濾過して、インキュベーションを終了し、トリス
塩酸緩衝液で洗浄した。フィルター上の放射能を液体シンチレーションカウンタ
ーで計測した。非特異結合を、１ｍＭグルタミン酸塩の存在下で測定した。
［ＩＩ］試験化合物
３−メチルスルホニルアミノ−６，７−ジニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノ
ン（実施例１６の化合物）
［ＩＩＩ］試験結果
ＩＣ50値＜１μＭ
腎毒性
［Ｉ］試験方法
試験化合物の静脈注射の２４時間後、マウスを屠殺し、血液サンプルおよび腎
臓を採取した。腎臓の重量、および血漿中のＢＵＮ（血中尿素窒素）レベルを測
定した。
［ＩＩ］試験化合物
６−（１−イミダゾリル）−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（
１Ｈ）−キノキサリノン（実施例１９の化合物）
［ＩＩＩ］試験結果
１００ｍｇ／ｋｇまでの試験化合物で処理したマウスにおいて、腎臓の重量お
よびＢＵＮレベルには、生理食塩水で処理した動物と比較して、有意な差異は見
られなかった。
この発明の医薬組成物は、目的化合物（Ｉ）または医薬として許容されるその
塩を、有効成分として、直腸、肺（鼻または頬側吸入）、鼻、眼、外用（局所塗
布）、経口または非経口（皮下、静脈内、筋肉内および関節内を含む）投与また
は吸入に適した有機または無機の担体または賦形剤と共に含有する固体、半固体
または液体などの医薬製剤の形で使用できる。
この有効成分は、たとえば錠剤、ペレット剤、トローチ剤、カプセル剤、坐薬
、クリーム、軟膏、エアロゾール、吸入用粉末剤、液剤、乳剤、懸濁剤および用
途に適した他の形態の通常の無毒の医薬として許容される担体と配合してもよい
。必要ならば、さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤、着色剤および香料を用いて
もよい。
目的化合物（Ｉ）または医薬として許容されるその塩は、疾患の経過または症
状に対して所望の効果を生じるに十分な量が前記医薬組成物に含有される。
この発明の医薬組成物は、業界での慣用の方法によって製造することができる
。必要ならば、薬剤の生物学的利用能を向上させるために業界で一般的に用いら
れている技術を、この発明の医薬組成物に適用することができる。
医薬組成物のヒトまたは動物への投与には、静脈内（静脈注入）；筋肉内；肺
内または経口投与；または計量式用量吸入器、噴霧器または乾燥粉末吸入器から
のエアロゾル剤などの吸入により投与するのが好ましい。
目的化合物（Ｉ）の治療有効用量は、治療を受ける個々の患者の年令および症
状によって変動し、左右されるが、一般的には、前記の疾患の治療または予防の
ためには、静脈内投与の場合、１日当たり０．００１ないし１００ｍｇの目的化
合物（Ｉ）をヒトまたは動物の体重１ｋｇ当たりに、筋肉内投与の場合、１日当
たり０．００１ないし１００ｍｇの目的化合物（Ｉ）をヒトまたは動物の体重１
ｋｇ当たりに、経口投与の場合、１日当たり０．００１ないし２００ｍｇの目的
化合物（Ｉ）をヒトまたは動物の体重１ｋｇ当たりに用いる。
下記の製造例および実施例は、この発明をさらに詳しく説明するために示した
ものである。製造例１
メタンスルホニルクロライド（７．７４ｍｌ）を、４０％メチルアミン水溶液
（１５．５３ｍｌ）と水（４０ｍｌ）の混合物に０〜５℃で滴下し、反応混合物
を窒素雰囲気下で０〜５℃で１時間攪拌した。水溶混合物を、１５０ｍｌずつの
酢酸エチルで２回抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して
、Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（７．７２ｇ）を油状生成物として得た。
IR(ニート)：1309 cm-1 APCI-MS(m/z)：110(MH+)製造例２
３６ｍｌの２８％アンモニア溶液に、３６ｍｌのアセトン中の１７ｇのイソプ
ロパンスルホニルクロライドを５℃で加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反
応混合物から溶媒を留去し、残留物を、２００ｍｌの酢酸エチルと２００ｍｌの
テトラヒドロフランの混合物で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧濃縮して、６．１７ｇのイソプロパンスルホンアミドを
得た。
IR(KBr)：3367，3269，1323，1265，1134cm-1 APCI-MS(m/z)：124(MH+)
mp：47℃製造例３
１５ｍｌの２８％アンモニア溶液に、３０ｍｌのアセトン中の６．３８ｇの１
−オクタンスルホニルクロライドを５℃で加え、混合物を５℃で１時間攪拌した
。反応混合物から溶媒を留去し、混合物に１６０ｍｌの水を加えた。混合物を１
Ｍ塩酸でｐＨ３に調整した。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥
して、１−オクタンスルホンアミド（３．９６ｇ）を得た。
IR(KBr)：3356，3249，1338，1142cm-1 FAB-MS(m/z)：194(MH+）
mp：74℃製造例４
オキシ塩化燐の攪拌溶液に、３−ピリジンスルホン酸と五塩化燐を室温で加え
、混合物を窒素雰囲気下で８時間還流した。反応混合物を大気圧下で濃縮した。
油状残留物に、３００ｍｌの氷水を加え、６００ｍｌのイソプロピルエーテルで
抽出した。有機層を食塩水、飽和ＮａＨＣＯ3と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物の、３０ｍｌのｎ−ヘキサン中の攪拌溶
液に、２０ｍｌの、酢酸エチル中の４Ｍ塩酸を５℃で加え、生じた沈殿物を濾取
し、酢酸エチルで洗浄して、３−ピリジンスルホニルクロライド塩酸塩（１５．
８ｇ）を得た。
IR(ヌジョール)：2920，1630，1595，1455，1380cm-1 mp：132-137℃製造例５
１８ｍｌの２８％アンモニア溶液に、１８ｍｌのアセトン中の１０．６ｇの３
−ピリジンスルホニルクロライド塩酸塩を５℃で加え、混合物を室温で２時間攪
拌した。反応混合物から溶媒を留去し、残留物を２００ｍｌの酢酸エチルと２０
０ｍｌのテトラヒドロフランの混合物で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して、６．４ｇの３−ピリジンスルホンア
ミドの結晶塊を得た。
IR(KBr)：1576，1468，1417cm-1 APCI-MS(m/z)：159(MH+)
mp：112℃製造例６
４−ニトロ−１，２−フェニレンジアミン（３．０６ｇ）とシュウ酸（３．６
０ｇ）の４Ｍ塩酸（３１ｍｌ）中の混合物を、窒素雰囲気下で４時間還流し、氷
浴内で１５分間冷却した。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥し
て、６−ニトロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（４．２０ｇ）を
得た。
IR(KBr)：1695cm-1 APCI-MS(m/z)：208(MH+)
mp：>300℃製造例７
４−クロロ−１，２−フェニレンジアミン（２．８５ｇ）とシュウ酸（３．７
９ｇ）の４Ｍ塩酸（４３ｍｌ）中の混合物を、窒素雰囲気下で６時間還流し、氷
浴内で３０分間冷却した。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥し
て、６−クロロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（３．８３ｇ）を
得た。
IR(KBr)：1693cm-1 APCI-MS(m/z)：197(MH+)
mp：>280℃製造例８
４−フルオロ−１，２−フェニレンジアミン（２３．１ｇ）とシュウ酸（３４
．５ｇ）の４Ｍ塩酸（２３０ｍｌ）中の混合物を窒素雰囲気下で４時間還流し、
氷浴内で２０分間冷却した。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥
して、６−フルオロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（３４．４９
ｇ）を得た。
IR(KBr)：1692cm-1 APCI-MS(m/z)：181(MH+）
mp：>300℃
下記の化合物（製造例９および１０）を製造例６ないし８と実質的に同様にし
て得た。製造例９
６−トリフルオロメチル−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（２１
．４１ｇ）
IR(KBr)：1699cm-1 APCI-MS(m/z)：231(MH+)
mp：>280℃製造例１０
６−メトキシ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（１８．６４ｇ）
IR(KBr)：1682cm-1 APCI-MS(m/z)：193(MH+)
mp：>280℃製造例１１
６−フルオロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（５．３０ｇ）の
濃硫酸（５３ｍｌ）中の懸濁液に、硝酸カリウム（３．２７ｇ）を０〜１０℃で
加えた。窒素雰囲気下で室温で２時間攪拌後、生じた溶液を氷水（２５０ｍｌ）
に注いだ。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、６−フルオ
ロ−７−ニトロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（５．９７ｇ）を
得た。
IR(KBr)：1724，1701cm-1 APCI-MS(m/z)：226(MH+）
mp：>300℃製造例１２
６−クロロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（９８３ｍｇ）の濃硫
酸（１０ｍｌ）中の懸濁液に、硝酸カリウム（５５６ｍｇ）を０〜５℃で加えた
。窒素雰囲気下で室温で２時間攪拌後、生じた溶液を氷水（５０ｍｌ）に注いだ
。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、６−クロロ−７−ニ
トロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（１．２０ｇ）を得た。
IR(KBr)：1730，1699cm-1 APCI-MS(m/z)：242(MH+)
mp：>280℃製造例１３
６−メトキシ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（１．９２ｇ）の
濃硫酸（１９ｍｌ）中の懸濁液に、硝酸（発煙、ｄ＝１．５２）（１．０３ｍｌ
）を０〜１０℃で加えた。窒素雰囲気下で室温で１７時間攪拌後、生じた溶液を
氷水（１９０ｍｌ）に注いだ。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾
燥した。沈殿物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に１２０℃で溶解
し、溶液を濾過した。濾液と水（９０ｍｌ）の混合物を氷浴内で攪拌し、生じた
沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、６−メトキシ−７−ニトロ−
２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（９９０ｍｇ）を得た。
IR(KBr)：1693cm-1 APCI-MS(m/z)：238(MH+)
mp：>280℃製造例１４
２（１Ｈ）−キノキサリノン（１４．６２ｇ）の濃硫酸（１４６ｍｌ）中の懸
濁液に、硝酸カリウム（１２．１３ｇ）を窒素雰囲気下で０〜５℃で加えた。室
温で２時間攪拌後、生じた溶液を氷水（７００ｍｌ）に注いだ。生じた沈殿物を
濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、６−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリ
ノン（１７．２０ｇ）を得た。
IR(KBr)：1670，1616，1529，1344cm-1 APCI-MS(m/z)：192(MH+)
mp：>280℃製造例１５
６−ニトロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（４．１４ｇ）とオ
キシ塩化燐（９．３２ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下で２４時間還流した。氷浴
内で冷却後、反応混合物を、氷水（１００ｍｌ）とジクロロメタン（１００ｍｌ
）の混合物に注ぎ、３０分間攪拌した。生じた沈殿物を濾去し、分離した有機層
を炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去した。残留物をイソプロピルエーテル（６０ｍｌ）に懸濁し、生じた沈
殿物を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥して、２，３−ジ
クロロ−６−ニトロキノキサリン（３．６８ｇ）を得た。
IR(KBr)：1527cm-1 mp：152℃製造例１６
６−クロロ−７−ニトロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（１２
．
０８ｇ）のオキシ塩化燐（１２０ｍｌ）中の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（１ｍｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で１時間還流した。氷浴内で冷
却後、反応混合物を氷水（８００ｍｌ）に注いだ。生じた沈殿物を濾取し、水で
洗浄し、真空中で乾燥して、２，３，６−トリクロロ−７−ニトロキノキサリン
（１２．９８ｇ）を得た。
IR(KBr)：1602，1535，1257，1153，1008cm-1 mp：140℃製造例１７
６−フルオロ−７−ニトロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（４
．５０ｇ）のオキシ塩化燐（４５ｍｌ）中の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（０．５ｍｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で９０分間還流した。氷浴
内で冷却後、反応混合物を氷水（３５０ｍｌ）に注いだ。生じた沈殿物を濾取し
、水で洗浄し、真空中で乾燥して、２，３−ジクロロ−６−フルオロ−７−ニト
ロキノキサリン（４．５８ｇ）を得た。
IR(KBr)：1626，1570，1543，1338，1207，1011cm-1 mp：135-136℃
下記の化合物（製造例１８および１９）を製造例１６および１７と実質的に同
様にして得た。製造例１８
２，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチルキノキサリン（２．５５ｇ）
IR(KBr)：1319，1277，1180，1126，999cm-1 mp：82℃製造例１９
２，３−ジクロロ−６−メトキシ−７−ニトロキノキサリン（６４２ｍｇ）
IR(KBr)：1622，1531，1269，1223，1136，1011cm-1 APCI-MS(m/z)：274(MA+)
mp：183-185℃製造例２０
６−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（４７．８ｇ）とオキシ塩化燐（１
８３ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下で３時間還流した。氷浴内で冷却後、反応混
合物を氷水（１８００ｍｌ）に注いだ。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、酢
酸エチル（１５０ｍｌ）で粉砕した。生じた沈殿物を濾取し、酢酸エチルで洗浄
し、真空中で乾燥して、２−クロロ−６−ニトロキノキサリン（４３．０ｇ）を
得た。
IR(KBr)：1674，1527，1346cm-1 FAB-MS(m/z)：209(MA+)
mp：199-202℃（分解）製造例２１
２（１Ｈ）−キノキサリノン（２５．０ｇ）とオキシ塩化燐（１１８ｍｌ）の
混合物を窒素雰囲気下で９０分間還流した。氷浴内で冷却後、反応混合物を氷水
（１３００ｍｌ）に注いだ。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、室温で空気乾
燥して、２−クロロキノキサリン（２０．８８ｇ）を得た。
IR(KBr)：1541，1487，1093，958，760cm-1 APCI-MS(m/z)：165(MH+)
mp：46℃製造例２２
水素化ナトリウム（６０％油中分散、２．６１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（８０ｍｌ）中の懸濁液に、メタンスルホンアミド（３．１６ｇ）を窒素
雰囲気下で０〜５℃で加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。混合物に２，３
−ジクロロ−６−ニトロキノキサリン（７．９６ｇ）を０〜５℃で加え、生じた
溶液を室温で１時間攪拌し、冷水（４００ｍｌ）と酢酸エチル（４００ｍｌ）の
混合物に注いだ。分離した水層に酢酸エチル（４００ｍｌ）を加え、混合物を６
Ｍ塩酸でｐＨ２に調整した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去した。残留物のエタノール（１２０ｍｌ）中の懸濁液を１５分間
還流し、氷浴内で冷却した。生じた沈殿物を濾取し、エタノールで洗浄し、真空
中で乾燥して、３−クロロ−２−メチルスルホニルアミノ−６−ニトロキノキサ
リン（８．６０ｇ）を得た。
IR(KBr)：1560，1535，1459，1168cm-1 FAB-MS(m/z)：303(MH+)
mp：191-192℃製造例２３
水素化ナトリウム（６０％油中分散、４００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（１４ｍｌ）中の懸濁液に、メタンスルホンアミド（４７６ｍｇ）を窒素
雰囲気下で０〜５℃で加え、混合物を室温で３０分間攪拌し、混合物に２，３，
６−トリクロロ−７−ニトロキノキサリン（１．３９ｇ）を０〜５℃で加え、生
じた溶液を０〜５℃で１時間攪拌し、冷水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００
ｍｌ）の混合物に注いだ。６Ｍ塩酸でｐＨ２に調整後、分離した有機層を食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物のエタノール（
２０ｍｌ）中の懸濁液を３０分間還流し、氷浴内で冷却した。生じた沈殿物を濾
取し、エタノールで洗浄し、真空中で乾燥して、２，６−ジクロロ−３−メチル
スルホニルアミノ−７−ニトロキノキサリン（１．５３ｇ）を得た。
IR(KBr)：1560，1538，1454，1168cm-1 FAB-MS(m/z)：337(M+)
mp：245℃（分解）製造例２４
水素化ナトリウム（６０％油中分散、８００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（２６ｍｌ）中の懸濁液に、メタンスルホンアミド（９５１ｍｇ）を窒素
雰囲気下で０〜５℃で加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物に２，３−
ジクロロ−６−フルオロ−７−ニトロキノキサリン（２．６２ｇ）を０〜５℃で
加え、生じた溶液を室温で１時間攪拌し、冷水（１３０ｍｌ）と酢酸エチル（１
３０ｍｌ）の混合物に注いだ。６Ｍ塩酸でｐＨ２に調整後、生じた沈殿物を濾取
し、水と酢酸エチルで洗浄し、真空中で乾燥して、２−クロロ−６−フルオロ−
３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロキノキサリン（２．１４ｇ）を得た。
IR(KBr)：1545，1462，1171，858cm-1 FAB-MS(m/z)：321(M+）
mp：252-253℃
下記の化合物（製造例２５ないし２７）を製造例２２ないし２４と実質的に同
様にして得た。製造例２５
３−クロロ−２−メチルスルホニルアミノ−６−トリフルオロメチルキノキサ
リン（１．４６ｇ）
IR(KBr)：1464，1159，1126cm-1 FAB-MS(m/z)：326(M+)
mp：216℃製造例２６
２−クロロ−３−メチルスルホニルアミノ−６−メトキシ−７−ニトロキノキ
サリン（２６０ｍｇ）
IR(KBr)：1561，1527，1464，1153cm-1 APCI-MS(m/z)：333(MH+)
mp：275℃（分解）製造例２７
２−メチルスルホニルアミノ−６−ニトロキノキサリン（１２．４３ｇ）
IR(KBr)：1673cm-1 APCI-MS(m/z)：285(MH+)
mp：251℃製造例２８
水素化ナトリウム（６０％油中分散、４００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（１５ｍｌ）中の懸濁液に、イソプロパンスルホンアミド（６１６ｍｇ）
を窒素雰囲気下で０〜５℃で加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。混合物に
２，３−ジクロロ−６−ニトロキノキサリン（１．２２ｇ）を０〜５℃で加え、
生じた溶液を、室温まで加温しながら、２時間攪拌し、冷水（２５０ｍｌ）と酢
酸エチル（２５０ｍｌ）の混合物に注いだ。混合物を６Ｍ塩酸でｐＨ２に調整し
た。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残
留物のエタノール（４０ｍｌ）中の懸濁液を１５分間還流し、氷浴内で冷却した
。生じた沈殿物を濾取し、エタノールで洗浄し、真空中で乾燥して、３−クロロ
−２−イソプロピルスルホニルアミノ−６−ニトロキノキサリン（１．１６ｇ）
を得た。
IR(KBr)：3236，1533，1460，1429，1346，1170cm-1 FAB-MS(m/z)：331(M+)，133，119.
mp：196℃製造例２９
水素化ナトリウム（６０％油中分散、２４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（１５ｍｌ）中の懸濁液に、オクタンスルホンアミド（５８０ｍｇ）を窒
素雰囲気下で０〜５℃で加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。混合物に２，
３−ジクロロ−６−ニトロキノキサリン（７３２ｍｇ）を０〜５℃で加え、生じ
た溶液を室温で２時間攪拌し、冷水（２００ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）
の混合物に注いだ。混合物を６Ｍ塩酸でｐＨ２に調整した。有機層を食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をイソプロピルエー
テル（４０ｍｌ）に懸濁し、生じた沈殿物を濾取し、ｎ−ヘキサンとイソプロピ
ルエーテルの混合物（１：１）で洗浄し、真空中で乾燥して、３−クロロ−２−
オクチルスルホニルアミノ−６−ニトロキノキサリン（９５１ｍｇ）を得た。
IR(KBr)：3248，1531，1464，1344，1162cm-1 FAB-MS(m/z)：401(M+），225，133
mp：119℃製造例３０
水素化ナトリウム（６０％油中分散、７．６８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（６６ｍｌ）中の懸濁液に、メタンスルホンアミド（９．１４ｇ）を窒素
雰囲気下で０〜１０℃で加え、混合物を０〜１０℃で１０分間攪拌した。混合物
に２−クロロキノキサリン（６．５８ｇ）を０〜１０℃で加え、生じた溶液を８
０℃で４時間攪拌し、冷水（３５０ｍｌ）と酢酸エチル（３５０ｍｌ）の混合物
に注いだ。不溶物を濾去し、分離した水層と酢酸エチル（７００ｍｌ）の混合物
を６Ｍ塩酸でｐＨ１．５に調整し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去した。残留物をイソプロピルエーテル（６０ｍｌ）で粉砕
し、生じた沈殿物を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥して
、２−メチルスルホニルアミノキノキサリン（３．３４ｍｇ）を得た。
IR(KBr)：1583，1506，1468，1325，1163，895，764，
509cm-1 FAB-MS(m/z)：224(MH+)
mp：159℃製造例３１
水素化ナトリウム（６０％油中分散、０．９６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（２１ｍｌ）中の懸濁液に、ベンゼンスルホンアミド（１．８９ｇ）を窒
素雰囲気下で０〜１０℃で加え、混合物を０〜１０℃で１５分間攪拌した。混合
物に２−クロロ−６−ニトロキノキサリン（２．１０ｇ）を０〜１０℃で加え、
生じた溶液を室温で１時間攪拌し、冷水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍ
ｌ）の混合物に注いだ。分離した水層、酢酸エチル（１００ｍｌ）とテトラヒド
ロフラン（５０ｍｌ）の混合物を６Ｍ塩酸でｐＨ１．５に調整し、有機層を食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をエタノール
とテトラヒドロフランの混合物から再結晶して、２−フェニルスルホニルアミノ
−６−ニトロキノキサリン（１．８４ｇ）を得た。
IR(KBr)：1546，1531，1348，1160cm-1 APCI-MS(m/z)：331(MH+)
mp：223-225℃（分解）製造例３２
水素化ナトリウム（６０％油中分散、１６０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（１０ｍｌ）中の懸濁液に、３−ピリジンスルホンアミド（３１６ｍｇ）
を窒素雰囲気下で０〜５℃で加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。混合物に
２，３−ジクロロ−６−ニトロキノキサリン（４８８ｍｇ）を０〜５℃で加え、
生じた溶液を５℃で１時間攪拌し、冷水（２００ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍ
ｌ）の混合物に注いだ。分離した水層を６Ｍ塩酸でｐＨ４に調整した。生じた沈
殿物を濾取し、水で洗浄した。沈殿物のエタノール（２０ｍｌ）中の懸濁液を１
５分間還流し、氷浴内で冷却した。生じた沈殿物を濾取し、エタノールで洗浄し
、真空中で乾燥して、３−クロロ−２−［（３−ピリジル）スルホニルアミノ］
−６−ニトロキノキサリン（４２７ｍｇ）を得た。
IR(KBr)：1618，1535，1514，1416，1338cm-1 APCI-MS(m/z)：366(MH+)
mp：274℃製造例３３
水素化ナトリウム（６０％油中分散、８８０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（３６ｍｌ）中の懸濁液に、スルファミド（１．０６ｇ）を窒素雰囲気下
で０〜１０℃で加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物に２，３−ジクロ
ロ−６−ニトロキノキサリン（２．４４ｇ）を０〜１０℃で加え、生じた溶液を
室温で１時間攪拌し、冷水（２５０ｍｌ）と酢酸エチル（２５０ｍｌ）の混合物
に注いだ。分離した水層に、酢酸エチル（２５０ｍｌ）を加え、混合物を６Ｍ塩
酸でｐＨ１．５に調整した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去した。残留物のエタノール（３４ｍｌ）中の懸濁液を３０分間還
流し、氷浴内で冷却した。生じた沈殿物を濾取し、エタノールで洗浄し、真空中
で乾燥して、３−クロロ−６−ニトロ−２−スルファミドキノキサリン（１．８
８ｇ）を得た。
IR(KBr)：1560，1531，1466，1429，1342，1279，1167cm-1 FAB-MS(m/z)：303.9(M+)
mp：205-206℃（分解）製造例３４
水素化ナトリウム（６０％油中分散、２４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（７．３ｍｌ）中の懸濁液に、Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（３２７
ｍｇ）を窒素雰囲気下で０〜５℃で加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。混
合物に２，３−ジクロロ−６−ニトロキノキサリン（７３２ｍｇ）を０〜５℃で
加え、生じた溶液を室温で２時間攪拌し、冷水（８０ｍｌ）と酢酸エチル（８０
ｍｌ）の混合物に注いだ。分離した水層に酢酸エチル（８０ｍｌ）を加え、混合
物をＩＭ塩酸でｐＨ４に調整した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去した。残留物から、シリカゲル（１５ｇ）カラムクロマト
グラフィーによって、２−［（Ｎ−メチル）メチルスルホニルアミノ］−３−ク
ロロ−６−ニトロキノキサリン（１６０ｍｇ）を得た。
IR(KBr)：1531，1344，1153cm-1 FAB-MS(m/z)：317(M+)
mp：173-175℃製造例３５
氷冷下で３０℃以下に保持しながら、２（１Ｈ）−キノキサリノン（１４．６
２ｇ）をクロロスルホン酸（７３ｍｌ）に加え、反応混合物を窒素雰囲気下で１
２０℃で２０時間攪拌した。氷浴内で冷却後、混合物を氷水（６００ｍｌ）に注
いだ。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、６−クロロスル
ホニル−２（１Ｈ）−キノキサリノン（１９．２５ｇ）を得た。
IR(KBr)：1678，1599，1371，1192，1165，646，604，
501cm-1 FAB-MS(m/z)：245(MH+）
mp：198-199℃（分解）製造例３６
６−クロロスルホニル−２（１Ｈ）−キノキサリノン（８．５６ｇ）の水（８
６ｍｌ）中の懸濁液に、５０％ジメチルアミン水溶液（１１．０４ｍｌ）を室温
で滴下した。窒素雰囲気下で６０℃で２時間攪拌後、反応混合物を氷浴内に冷却
した。混合物を１Ｍ塩酸でｐＨ７に調整し、生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し
、真空中で乾燥して、６−（ジメチルアミノ）スルホニル−２（１Ｈ）−キノキ
サリノン（８．５０ｇ）を得た。
IR(KBr)：1680，1338，1138，957，710，503cm-1 FAB-MS(m/z)：254(MH+)
mp：271℃製造例３７
６−（ジメチルアミノ）スルホニル−２（１Ｈ）−キノキサリノン（２．５３
ｇ）とオキシ塩化燐（２０ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下で２時間還流した。氷
浴内で冷却後、反応混合物を氷水（１００ｍｌ）に注いだ。生じた沈殿物を濾取
し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、２−クロロ−６−（ジメチルアミノ）スル
ホニルキノキサリン（２．４３ｇ）を得た。
IR(KBr)：1547，1342，1144，1088，947，727，577cm-1 APCI-MS(m/z)：272(MH+）
mp：272-273℃（分解）製造例３８
水素化ナトリウム（６０％油中分散、７６８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（２２ｍｌ）中の懸濁液に、メタンスルホンアミド（９１３ｍｇ）を窒素雰
囲気下で０〜５℃で加え、混合物を０〜５℃で１０分間攪拌した。混合物に２−
クロロ−６−（ジメチルアミノ）スルホニルキノキサリン（２．１７ｇ）を０〜
５℃で加え、生じた溶液を室温で３時間攪拌し、冷水（１００ｍｌ）と酢酸エチ
ル（１００ｍｌ）の混合物に注いだ。分離した水層を酢酸エチルで洗浄し、６Ｍ
塩酸でｐＨ２に調整し、氷浴内で３０分間攪拌した。生じた沈殿物を濾取し、水
で洗浄し、真空中で乾燥して、６−（ジメチルアミノ）スルホニル−２−メチル
スルホニルアミノキノキサリン（２．２８ｇ）を得た。
IR(KBr)：1579，1471，1335，1142，958，874，721，
571cm-1 APCI-MS(m/z)：331(MH+)
mp：232℃製造例３９
水素化ナトリウム(6０％油中分散、４００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（１５ｍｌ）中の懸濁液に、３−クロロ−２−メチルスルホニルアミノ−６
−ニトロキノキサリン（１．５１ｍｇ）を窒素雰囲気下で０〜５℃で加え、混合
物を室温で３０分間攪拌した。混合物にヨウ化メチル（０．７７ｍｌ）を０〜５
℃で加え、反応混合物を５０℃で１８時間攪拌し、冷水（１００ｍｌ）と酢酸エ
チル（１００ｍｌ）の混合物に注いだ。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液と食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物から、シリ
カゲル（２４ｇ）カラムクロマトグラフィーによって、２−［（Ｎ−メチル）メ
チルスルホニルアミノ］−３−クロロ−６−ニトロキノキサリン（１５０ｍｇ）
を得た。
IR(KBr)：1531，1344，1153cm-1 FAB-MS(m/z)：317(M+)
mp：173-175℃製造例４０
２１ｍｌの２８％アンモニア溶液に、２１ｍｌのアセトン中の９ｇのエタンス
ルホニルクロライドを５℃で加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物
から溶媒を留去し、残留物を１５０ｍｌの酢酸エチルと１５０ｍｌのテトラヒド
ロフランの混合物で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧濃縮して、５．４ｇのエタンスルホンアミドを褐色油状物として得
た。
APCI-MS(m/z)：110(MH+)
下記の化合物（製造例４１および４２）を製造例４０と同様にして得た。製造例４１
プロパンスルホンアミド
IR(KBr)：3348，3259，1317，1290，1140cm-1 APCI-MS(m/z)：124(MH+)
mp：52℃製造例４２
ブタンスルホンアミド
IR(KBr)：3344，3255，1321，1302，1273，1142cm-1 APCI-MS(m/z)：138(MH+)
mp：45℃製造例４３
２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシアニリン（４．４４ｇ）と３．９ｍｌ
のトリエチルアミンの、４０ｍｌのＤＭＦ中の攪拌混合物に、１０ｍｌのＤＭＦ
中の２．９ｍｌのクロログリオキシル酸エチルを０〜１０℃で加えた。窒素雰囲
気下で５℃で１時間攪拌後、生じた溶液を氷水（３００ｍｌ）に注いだ。生じた
残留物を濾取し、水で洗浄した。残留物の、２００ｍｌのアセトン中の溶液を、
１０８ｇの塩化チタン（ＩＩＩ）溶液と５０ｍｌの水の攪拌混合物に０〜１０℃
で加えた。室温で３時間攪拌後、生じた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を
食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、溶媒を留去した。生じた残留物をイソプ
ロピルエーテルで粉砕した。生じた沈殿物を濾取し、イソプロピルエーテルで洗
浄し、真空中で乾燥して、６−トリフルオロメトキシ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−
キノキサリンジオン（２．４３ｇ）を得た。
IR(KBr)：1716，1702，1628，1394，1257cm-1 FAB-MS(m/z)：247(MH+)
mp：>280℃製造例４４
４−アミノ−３−ニトロベンゾニトリル（４．８９ｇ）と５．０ｍｌのトリエ
チルアミンの、１００ｍｌのＤＭＦ中の攪拌混合物に、２０ｍｌのＤＭＦ中の４
．５ｇのクロログリオキシル酸エチルを０〜１０℃で加えた。窒素雰囲気下で室
温で２時間攪拌後、生じた溶液を氷水（８００ｍｌ）に注いだ。生じた沈殿物を
濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、４−エトキサリルアミノ−３−ニトロ
ベンゾニトリル（７．４３ｇ）を得た。
IR(KBr)：1724，1622，1579，1522，1448cm-1 FAB-MS(m/z)：263(M+)
mp：151℃製造例４５
２７０ｇの塩化チタン（ＩＩＩ）溶液と１３０ｍｌの水の攪拌混合物に、３９
０ｍｌのアセトン中の１３．２ｇの４−エトキサリルアミノ−３−ニトロベンゾ
ニトリルを０〜１０℃で加えた。室温で３時間攪拌後、生じた溶液を氷水（３０
００ｍｌ）に注いだ。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、
６−シアノ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（８．７７ｇ）を得た
。
IR(KBr)：1761，1728，1672，1612，1495cm-1 FAB-MS(m/z)：187(M+)
mp：>280℃製造例４６
４−メチル−１，２−フェニレンジアミン（２５．５４ｇ）とシュウ酸（３９
．６３ｇ）の４Ｍ塩酸（２５５ｍｌ）中の混合物を窒素雰囲気下で４時間還流し
、氷浴内で３０分間冷却した。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾
燥して、６−メチル−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（３８．７ｇ
）を得た。
IR(KBr)：1695，1394cm-1 APCI-MS(m/z)：177(MH+)
mp：>280℃
下記の化合物（製造例４７および４８）を製造例１１と同様にして得た。製造例４７
６−メチル−７−ニトロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（６．
１６ｇ）
IR(KBr)：1700，1539，1400，1323cm-1 APCI-MS(m/z)：222(MH+)
mp：>280℃製造例４８
６−ニトロ−７−トリフルオロメトキシ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリ
ンジオン（８２１ｍｇ）
IR(KBr)：1728，1703，1618，1547cm-1 FAB-MS(m/z)：292(MH+)
mp：>280℃
下記の化合物（製造例４９）を製造例１６および１７と同様にして得た。製造例４９
２，３−ジクロロ−６−ニトロ−７−トリフルオロメトキシキノキサリン
IR(KBr)：1622，1539，1485，1352cm-1 FAB-MS(m/z)：329(MH+)
mp：97℃製造例５０
６−メチル−７−ニトロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（５．
９７ｇ）のオキシ塩化燐（６０ｍｌ）中の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（２．５ｍｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で２時間還流した。氷浴内で
冷却後、反応混合物を氷水（６００ｍｌ）に注いだ。水酸化ナトリウム水溶液で
ｐＨ５に調整後、生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄した。沈殿物の酢酸エチル（
２００ｍｌ）中の溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）と食塩水（２
００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付して、２，３−ジクロロ−６「メチル−７−ニトロキノ
キサリン（４．９７ｇ）を得た。
IR(KBr)：1533，1363，1261，1188，1128，1001cm-1 mp：139℃製造例５１
オキシ塩化燐（７ｍｌ）の攪拌溶液に、１８７ｍｇの６−シアノ−２，３（１
Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン、４１７ｍｇの五塩化燐と０．５ｍｌのＤＭＦ
を室温で加え、混合物を窒素雰囲気下で２４時間還流した。室温まで冷却後、生
じた溶液を氷水（３００ｍｌ）に注いだ。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、
真空中で乾燥して、２，３−ジクロロ−６−シアノキノキサリン（１６２ｍｇ）
を得た。
IR(KBr)：2231，1545，1485，1257cm-1 mp：244℃
下記の化合物（製造例５２ないし６２）を製造例２２ないし２４と実質的に同
様にして得た。製造例５２
２−クロロ−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−６−トリフルオロメ
トキシキノキサリン
IR(KBr)：1624，1568，1541，1458，1350cm-1 FAB-MS(m/z)：387(MH+)
mp：209℃製造例５３
３−クロロ−６−シアノ−２−メチルスルホニルアミノキノキサリン
IR(KBr)：1610，1562，1454，1425，1344cm-1 FAB-MS(m/z)：283(MH+)
mp：250℃（分解）製造例５４
２−クロロ−３−メチルスルホニルアミノ−６−メチル−７−ニトロキノキサ
リン
IR(KBr)：1562，1533，1450，1360，1336，1165，1078，
972，858cm-1 APCI-MS(m/z)：317(MH+)
mp：239℃製造例５５
３−クロロ−２−エチルスルホニルアミノ−６−ニトロキノキサリン
IR(KBr)：3232，1531，1458，1427，1348，1161cm-1 FAB-MS(m/z)：317(M+)
mp：218℃製造例５６
２−クロロ−６−フルオロ−３−エチルスルホニルアミノ−７−ニトロキノキ
サリン
IR(KBr)：1626，1564，1537，1458，1431，1342，1161，
1072，852cm-1 mp：247〜248℃製造例５７
３−クロロ−６−ニトロ−２−プロピルスルホニルアミノキノキサリン
IR(KBr)：3234，1562，1531，1456，1425，1346，1161cm-1 FAB-MS(m/z)：331(M+)
mp：207℃製造例５８
２−クロロ−６−フルオロ−３−プロピルスルホニルアミノ−７−ニトロキノ
キサリン
IR(KBr)：1626，1564，1537，1456，1433，1340，1161，
1070，854cm-1 FAB-MS(m/z)：348(M+)
mp：235〜236℃製造例５９
２−クロロ−６−フルオロ−３−イソプロピルスルホニルアミノ−７−ニトロ
キノキサリン
IR(KBr)：1632，1560，1460，1342，1146，1070，849cm-1 mp：214℃製造例６０
３−クロロ−２−イソプロピルスルホニルアミノ−６−トリフルオロメチルキ
ノキサリン
IR(KBr)：1562，1460，1437，1325cm-1 APCI-MS(m/z)：354(MlH+)
mp：159℃製造例６１
２，６−ジクロロ−３−イソプロピルスルホニルアミノ−７−ニトロキノキサ
リン
IR(KBr)：1541，1444，1346，1146，1072，849cm-1 FAB-MS(m/z)：365(M+)
mp：229〜230℃製造例６２
２−ブチルスルホニルアミノ−３−クロロ−６−ニトロキノキサリン
IR(KBr)：3248，1558，1527，1459，1425，1340，1164cm-1 FAB-MS(m/z)：345(M+)
mp：170℃実施例１
３−クロロ−２−メチルスルホニルアミノ−６−ニトロキノキサリン（３．０
３ｇ）の酢酸（３０ｍｌ）中の懸濁液を窒素雰囲気下で９０分間還流し、生じた
溶液を２０℃に冷却した。反応混合物に酢酸エチル（６０ｍｌ）を加えた。氷冷
下で３０分間攪拌後、生じた沈殿物を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で乾
燥して、３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノ
ン（１．７６ｇ）を得た。
IR(KBr)：1673cm-1 APCI-MS(m/z)：285(MH+)
mp：251℃実施例２
２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロキノキ
サリン（９６２ｍｇ）の酢酸（１４．４ｍｌ）中の懸濁液を窒素雰囲気下で３時
間還流し、生じた溶液を２０℃に冷却した。反応混合物に冷水（７２ｍｌ）を加
えた。氷浴内で１５分間攪拌後、生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で
乾燥して、６−フルオロ−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ
）−キノキサリノン（７８０ｍｇ）を得た。
IR(KBr)：1676cm-1 APCI-MS(m/z)：303(MH+)
mp：274℃
下記の化合物（実施例１ないし１０）を実施例１および２と実質的に同様にし
て得た。実施例３
６−クロロ−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキ
サリノン（１．７６ｇ）
IR(KBr)：1680cm-1 APCI-MS(m/z)：319(MH+)
mp：258-260℃実施例４
３−メチルスルホニルアミノ−７−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）−キノキ
サリノン（１．１６ｇ）
IR(KBr)：1695cm-1 APCI-MS(m/z)：308(MH+)
mp：208-209℃実施例５
３−メチルスルホニルアミノ−６−メトキシ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノ
キサリノン（１７２ｍｇ）
IR(KBr)：1674cm-1 APCI-MS(m/z)：315(MH+)
mp：26℃実施例６
７−ニトロ−３−スルファミド−２（１Ｈ）−キノキサリノン（３８５ｍｇ）
IR(KBr)：1695cm-1 FAB-MS(m/z)：285(M+)
mp：251-253℃実施例７
３−［（Ｎ−メチル）メチルスルホニルアミノ］−７−ニトロ−２（１Ｈ）−
キノキサリノン（８５ｍｇ）
IR(KBr)：1674cm-1 FAB-MS(m/z)：299(MH+)
mp：233℃（分解）実施例８
３−イソプロピルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノ
ン（５２６ｍｇ）
IR(KBr)：1713，1616，1537，1340cm-1 APCI-MS(m/z)：313(MH+)
mp：>280℃実施例９
３−オクチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（
３４７ｍｇ）
IR(KBr)：1691，1610，1579，1531，1344cm-1 APCI-MS(m/z)：383(MH+)
mp：186℃実施例１０
３−(3−ピリジル）スルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリ
ノン（６６ｍｇ）
IR(KBr)：1678，1525，1481，1344cm-1 APCI-MS(m/z)：348(MH+)
mp：>280℃実施例１１
２−メチルスルホニルアミノ−６−ニトロキノキサリン（４．０２ｇ）とモノ
ペルオキシフタル酸マグネシウム塩六水和物（２２．３ｇ）の酢酸（８０ｍｌ）
中の混合物を窒素雰囲気下で７０℃で６時間攪拌した。室温まで冷却後、生じた
沈殿物を濾去し、濾液を酢酸エチル（３００ｍｌ）と水（３００ｍｌ）の混合物
に注いだ。分離した有機層を食塩水で洗浄した。有機層と水（２００ｍｌ）の混
合物を４Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ７に調整し、分離した水層と酢酸エチル
（２００ｍｌ）の混合物を６Ｍ塩酸でｐＨ２に調整した。有機層を食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をイソプロピルエーテ
ル（４０ｍｌ）とメタノール（１０ｍｌ）の混合物で粉砕し、生じた沈殿物を濾
取し、イソプロピルエーテルとメタノールの混合物で洗浄し、真空中で乾燥して
、３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（１
．１８ｇ）を得た。
IR(KBr)：1701，1576，1535，1481，1442，1344，1147cm-1 APCI-MS(m/z)：285(MH+)
mp：251℃
下記の化合物（実施例１２ないし１４）を実施例１１と実質的に同様にして得
た。実施例１２
７−ジメチルアミノスルホニル−３−メチルスルホニルアミノ−２（１Ｈ）−
キノキサリノン（２２０ｍｇ）
IR(KBr)：1674，1479，1329，1155，972，845，716cm-1 APCI-MS(m/z)：347(MH+)
mp：263-264℃実施例１３
３−フェニルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン
（１８０ｍｇ）
IR(KBr)：1695，1525，1481,1342，1162cm-1 APCI-MS(m/z)：347(MH+）
mp：226-227℃（分解）実施例１４
３−メチルスルホニルアミノ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（７０４ｍｇ）
IR(KBr)：1682，1578，1493，1439，1333，1144，756cm-1 APCI-MS(m/z)：240(MH+)
mp：248℃実施例１５
３−メチルスルホニルアミノ−６−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（２
８４ｍｇ）の濃硫酸（２．８ｍｌ）中の懸濁液に、硝酸（発煙、ｄ＝１．５２）
（０．１２ｍｌ）を０〜１０℃で加えた。窒素雰囲気下で４０〜５０℃で７時間
攪拌後、反応混合物を冷水（５０ｍｌ）に注いだ。生じた沈殿物を濾取し、水で
洗浄し、真空中で乾燥して、３−メチルスルホニルアミノ−６，８−ジニトロ−
２（１Ｈ）−キノキサリノン（１９０ｍｇ）を得た。
IR(KBr)：1709，1628，1539，1493，1435，1340，1146cm-1 FAB-MS(m/z)：330(MH+)
mp：235℃実施例１６
３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（１
．２８ｇ）の濃硫酸（１３ｍｌ）中の懸濁液に、硝酸（発煙、ｄ＝１．５２）（
０．５６ｍｌ）を０〜１０℃で加えた。窒素雰囲気下で０〜１０℃で３０分間、
室温で２０時間攪拌後、反応混合物を冷水（１３０ｍｌ）に注ぎ、氷浴内で１時
間攪拌した。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、３−メチ
ルスルホニルアミノ−６，７−ジニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（７１１
ｍｇ）を得た。
IR(KBr)：1686，1547，1331，1159，858cm-1 FAB-MS(m/z)：330(MH+)
mp：244-245℃実施例１７
３−メチルスルホニルアミノ−７−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）−キノキ
サリノン（６１５ｍｇ）の濃硫酸（６．１５ｍｌ）中の懸濁液に、硝酸（発煙、
ｄ＝１．５２）（０．１０ｍｌ）を０〜１０℃で加えた。窒素雰囲気下で０〜１
０℃で２時間、室温で１時間攪拌後、反応混合物を冷水（５０ｍｌ）に注ぎ、氷
浴内で３０分間攪拌した。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥し
て、３−メチルスルホニルアミノ−６−ニトロ−７−トリフルオロメチル−２（
１Ｈ）−キノキサリノン（６６０ｍｇ）を得た。
IR(KBr)：1697cm-1 APCI-MS(m/z)：353(MH+)
mp：225℃実施例１８
３−メチルスルホニルアミノ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（５９８ｍｇ）の
濃硫酸（６ｍｌ）中の懸濁液に、硝酸カリウム（２７８ｍｇ）を０〜５℃で加え
た。窒素雰囲気下で室温で３時間攪拌後、生じた溶液を氷水（６０ｍｌ）に注い
だ。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、３−メチルスルホ
ニルアミノ−６−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（６３０ｍｇ）を得た。
IR(KBr)：1695，1622，1587，1543，1325，1153，858cm-1 APCI-MS(m/z)：285(MH+)
mp：267-268℃実施例１９
６−フルオロ−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノ
キサリノン（３０２ｍｇ）とイミダゾール（２０４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（６ｍｌ）中の溶液を窒素雰囲気下で１４０℃で２０時間攪拌し、２
０℃に冷却し、冷水（６０ｍｌ）と酢酸エチル（６０ｍｌ）の混合物に注いだ。
６Ｍ塩酸でｐＨ３に調整後、生じた沈殿物を濾取し、水と酢酸エチルで洗浄し、
真空中で乾燥して、６−（１−イミダゾリル）−３−メチルスルホニルアミノ−
７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（２５０ｍｇ）を得た。
IR(KBr)：1680cm-1 FAB-MS(m/z)：351(M+)
mp：>280℃
下記の化合物（実施例２０ないし３０）を実施例１および２と実質的に同様に
して得た。実施例２０
３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−６−トリフルオロメトキシ−２（
１Ｈ）−キノキサリノン
IR(KBr)：1698，1579，1541，1487，1446cm-1 APCI-MS(m/z)：369(MH+)
mp：275℃（分解）実施例２１
７−シアノ−３−メチルスルホニルアミノ−２（１Ｈ）−キノキサリノン
IR(KBr)：1687，1614，1572，1483，1440cm-1 FAB-MS(m/z)：265(MH+)
mp：287℃（分解）実施例２２
３−メチルスルホニルアミノ−６−メチル−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキ
サリノン
IR(KBr)：1687，1578，1529，1333cm-1 APCI-MS(m/z)：299(MH+)
mp：264〜265℃実施例２３
３−エチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン
IR(KBr)：1712，1639，1618，1342cm-1 APCI-MS(m/z)：299(MH+)
mp：255℃実施例２４
６−フルオロ−３−エチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノ
キサリノン
IR(KBr)：1682，1576，1531，1493，1443，1406，1342，
1144，849cm-1 APCI-MS(m/z)：317(MH+）
mp：117〜118℃実施例２５
３−プロピルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン
IR(KBr)：1711，1616，1537，1344cm-1 FAB-MS(m/z)：313(M+)
mp：269℃実施例２６
６−フルオロ−３−プロピルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キ
ノキサリノン
IR(KBr)：1686，1574，1539，1489，1431，1335，1147，
840cm-1 APCI-MS(m/z)：331(MH+)
mp：230℃実施例２７
６−フルオロ−３−イソプロピルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）
−キノキサリノン
IR(KBr)：1714，1545，1435，1331，1138cm-1 APCI-MS(m/z)：331(MH+)
mp：>280℃実施例２８
３−イソプロピルスルホニルアミノ−７−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）−
キノキサリノン
IR(KBr)：1709，1639，1612，1236cm-1 APCI-MS(m/z)：336(MH+)
mp：259℃実施例２９
６−クロロ−３−イソプロピルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−
キノキサリノン
IR(KBr)：1701，1537，1342，1140cm-1 APCI-MS(m/z)：347(MH+)
mp：277℃実施例３０
３−ブチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン
IR(KBr)：1713，1616，1537，1344cm-1 APCI-MS(m/z)：327(MH+)
mp：228℃実施例３１
水素化ナトリウム（６０％油中分散、１６０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（１０ｍｌ）中の懸濁液に、トリフルオロメタンスルホンアミド（２９８
．２ｍｇ）を窒素雰囲気下で０〜５℃で加え、混合物を室温で１５分間攪拌した
。混合物に２，３−ジクロロ−６−ニトロキノキサリン（４８８ｍｇ）を０〜５
℃で加え、生じた溶液を３時間攪拌し、室温まで加温し、冷水（１５０ｍｌ）と
酢酸エチル（１５０ｍｌ）の混合物に注いだ。有機層を食塩水、０．５Ｎ ＨＣ
ｌと食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物の酢
酸（１０ｍｌ）中の溶液を３時間還流し、氷浴内で冷却した。混合物に５０ｍｌ
の水を加え、混合物を５℃で１５分間攪拌した。生じた沈殿物を濾取し、水で洗
浄し、真空中で乾燥して、７−ニトロ−３−トリフルオロメチルスルホニルアミ
ノ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（１５４ｍｇ）を得た。
IR(KBr)：1716，1628，1606，1529，1344cm-1 FAB-MS(m/z)：339(MH+)実施例３２
６−フルオロ−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノ
キサリノン（６０４ｍｇ）と２−メチルイミダゾール（８２１ｍｇ）の１，３−
ジメチル−２−イミダゾリジノン（６ｍｌ）中の溶液を窒素雰囲気下で１４０℃
で１４時間攪拌し、２０℃に冷却し、酢酸エチル（９０ｍｌ）に注いだ。生じた
沈殿物を濾取し、酢酸エチルで洗浄して、粗製生成物を得た。生成物を１，３−
ジメチル−２−イミダゾリジノン／水から再結晶して、６−（２−メチル−１−
イミダゾリル）−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノ
キサリノン（２１４ｍｇ）を得た。
IR(KBr)：1668，1661，1510，1477，1325，1225，1088，
780，872cm-1 FAB-MS(m/z)：365(MH+)
mp：>280℃実施例３３
６−フルオロ−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノ
キサリノン（６０４ｍｇ）と４−メチルイミダゾール（８２１ｍｇ）の１，３−
ジメチル−２−イミダゾリジノン（６ｍｌ）中の溶液を窒素雰囲気下で１４０℃
で１２時間攪拌し、２０℃に冷却し、酢酸エチル（９０ｍｌ）に注いだ。生じた
沈殿物を濾取し、酢酸エチルで洗浄して、粗製生成物を得た。粗製生成物を１，
３−ジメチル−２−イミダゾリジノン／水から再結晶して、６−（４−メチル−
１−イミダゾリル）−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−
キノキサリノン（６１ｍｇ）と６−（５−メチル−１−イミダゾリル）−３−メ
チルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（３９ｍｇ）
を得た。
（１） ６−（４−メチル−１−イミダゾリル）−３−メチルスルホニルアミノ
−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン
IR(KBr)：1674，1618，1512，1471，1321，1261，1103，
970，854cm-1 FAB-MS(m/z)：365(MH+)
mp：>280℃
（２） ６−（５−メチル−１−イミダゾリル）−３−メチルスルホニルアミノ
−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン
IR(KBr)：1682，1522，1479，1321，1255，1111，976，
868cm-1 FAB-MS(m/z)：365(MH+)
mp：>280℃
下記の化合物（実施例３４および３５）を実施例１９と実質的に同様にして得
た。実施例３４
６−（１−イミダゾリル）−３−エチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（
１Ｈ）−キノキサリノン（２８０ｍｇ）
IR(KBr)：1680，1516，1475，1323，1109cm-1 APCI-MS(m/z)：365(MH+)
mp：>280℃実施例３５
６−（１−イミダゾリル）−３−プロピルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２
（１Ｈ）−キノキサリノン（７４７ｍｇ）
IR(KBr)：1682，1518，1475，1327，1111cm-1 APCI-MS(m/z)：379(MH+)
mp：276℃実施例３６
６ｍｌの硝酸（発煙）を７−シアノ−３−メチルスルホニルアミノ−２（１Ｈ
）−キノキサリノン（１３２ｍｇ）に５℃で加えた。窒素雰囲気下で室温で４８
時間攪拌後、生じた溶液を氷水（６０ｍｌ）に注いだ。生じた沈殿物を濾取し、
水で洗浄し、真空中で乾燥して、７−シアノ−３−メチルスルホニルアミノ−６
−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（４８ｍｇ）を得た。
IR(KBr)：1709，1639，1610，1542，1336cm-1 FAB-MS(m/z)：310(MH+)
mp：>280℃実施例３７
３−イソプロピルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノ
ン（１９２ｍｇ）の濃硫酸（５ｍｌ）中の懸濁液に、０．０８ｍｌの硝酸（発煙
）を０〜５℃で加えた。窒素雰囲気下で５０℃で２時間攪拌後、生じた溶液をに
氷水（１００ｍｌ）注いだ。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥
して、３−イソプロピルスルホニルアミノ−６，７−ジニトロ−２（１Ｈ）−キ
ノキサリノン（１１３ｍｇ）を得た。
IR(KBr)：1702，1620，1583，1547，1495，1450，1338cm-1 FAB-MS(m/z)：358(MH+)
mp：253℃実施例３８
３−イソプロピルスルホニルアミノ−７−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）−
キノキサリノン（３５３ｍｇ）の濃硫酸（５ｍｌ）中の懸濁液に、０．１２ｍｌ
の硝酸（発煙）を０〜５℃で加えた。窒素雰囲気下で室温で２時間攪拌後、生じ
た溶液を氷水（２００ｍｌ）に注いだ。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真
空中で乾燥して、３−イソプロピルスルホニルアミノ−６−ニトロ−７−トリフ
ルオロメチル−２（１Ｈ）−キノキサリノン（３１８ｍｇ）を得た。
IR(KBr)：1693，1626，1581，1547，1500，1346cm-1 FAB-MS(m/z)：345(M+)
mp：163℃（分解）製造例６３
３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピロン（１２．６ｇ）のＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド）（２００ｍｌ）中の攪拌溶液に、ｐ−メトキシベンジル
クロライド（１３．５ｍｌ）とＫ2ＣＯ3（１３．８ｇ）を室温で加え、混合物を
４０℃で１８時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を水で洗浄し
、ＭｇＳＯ4で乾燥した。油状残留物をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、アンモ
ニア溶液（２８％、２００ｍｌ）を加えた。反応混合物を、攪拌しながら１２時
間還流した。減圧濃縮して油状物を得て、これを水（５００ｍｌ）に溶解し、６
Ｎ ＨＣｌでｐＨ３．５に調整した。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、粗製
生成物を得て、これを、ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ（１０：１）を用いるシリカゲル
クロマトグラフィーに付して、２−メチル−３−（４−メトキシベンジルオキシ
）−４−ピリドン（５．５６ｇ）を得た。
APCI-MS(m/z)：246(MH+)製造例６４ 実施例４１と同様に、ＤＭＳＯ（８０ｍｌ）中のＫＯＨ（８６％、３．１８ｇ
）と２−（ジメチルアミノ）エタンチオール塩酸塩（４．７８１ｇ）で１２０℃
で２時間処理して、６−フルオロ−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノ
キサリンジオン（３．３８ｇ）を６−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−７−
ニトロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（４．７２ｇ）に変換した
。
APCI-MS(m/z)：311(MH+)製造例６５
６−フルオロ−７−ニトロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（４
．５０ｇ）、４−メルカプトピリジン（２．４５ｇ）と粉末炭酸カリウム（３．
０４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６７．５ｍｌ）中の混合物を窒素雰
囲気下で１２０℃で３時間攪拌し、１５℃に冷却し、冷水（３４０ｍｌ）に注い
だ。混合物を１Ｍ塩酸でｐＨ７に調整し、生じた沈殿物を濾取し、酢酸エチルで
洗浄した。沈殿物の水（５０ｍｌ）中の懸濁液を１Ｍ塩酸でｐＨ２に調整し、沈
殿物を濾取した。沈殿物の水（５０ｍｌ）中の懸濁液を１Ｍ水酸化ナトリウム水
溶液でｐＨ６．５に調整し、沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、
７−ニトロ−６−（ピリジン−４−イルチオ）−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキ
サリンジオン（４．６０ｇ）を得た。
IR(KBr)：1707，1578，1527，1500，1387，1338，
1302cm-1 FAB-MS(m/z)：317(MH+)
mp：>280℃製造例６６
６−フルオロ−７−ニトロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（２
．２５ｇ）とナトリウムチオメトキシド（２．５０ｇ）の１，３−ジメチル−２
−イミダゾリジノン（２３ｍｌ）中の混合物を窒素雰囲気下で８０℃で４時間攪
拌し、冷水（２００ｍｌ）に注いだ。混合物を１Ｍ塩酸でｐＨ３に調整し、生じ
た沈殿物を濾取し、真空中で乾燥した。沈殿物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（４０ｍｌ）から再結晶して、６−メチルチオ−７−ニトロ−２，３（１Ｈ，４
Ｈ）−キノキサリンジオン（１．３５ｇ）を得た。
IR(KBr)：1724，1686，1525，1392，1308cm-1 APCI-MS(m/z)：254(MH+)
mp：>280℃製造例６７
６−フルオロ−７−ニトロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（２
．２５ｇ）、ジメチルアミン（５０％水溶液、１．８０ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（２３ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下で８０℃で２時間攪拌し、
１０℃に冷却し、冷水（１６０ｍｌ）に注いだ。混合物を１Ｍ塩酸でｐＨ６に調
整し、氷浴内で３０分間攪拌した。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中
で乾燥して、６−ジメチルアミノ−７−ニトロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキ
サリンジオン（２．４５ｇ）を得た。
IR(KBr)：1691，1639，1541，1385，1288cm-1 APCI-MS(m/z)：251(MH+)
mp：>280℃製造例６８
６−フルオロ−７−ニトロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（３
．３８ｇ）、１−メチルピペラジン（３．３３ｍｌ）と１，３−ジメチル−２−
イミダゾリジノン（３０．４ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下で１２０℃で２時間
攪拌し、２０℃に冷却し、ジイソプロピルエーテル（１５０ｍｌ）に注いだ。溶
媒をデカントし、油状残留物を水（１５０ｍｌ）に懸濁した。混合物を１Ｍ塩酸
でｐＨ２に調整し、次いで１Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ５に調整した。氷浴内で
３０分間攪拌後、生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、６−
（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−ニトロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キ
ノキサリンジオン塩酸塩（５．４０ｇ）を得た。
IR(KBr)：1695，1630，1545，1497，1389，1292cm-1 APCI-MS(m/z)：306(MH+)
mp：>260℃（分解）
下記の化合物（製造例６９ないし７３）を製造例１６と同様にして得た。製造例６９
６−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−７−ニトロ−２，３−ジクロロキノ
キサリン FAB-MS(m/z)：384(MH+)製造例７０
２，３−ジクロロ−７−ニトロ−６−（ピリジン−４−イルチオ）キノキサリ
ン塩酸塩
IR(KBr)：1612，1522，1477，1346，1153，1007，806cm-1 APCI-MS(m/z)：353(MH+)
mp：256-260℃製造例７１
２，３−ジクロロ−６−メチルチオ−７−ニトロキノキサリン
IR(KBr)：1605，1527，1348，1261，1153，1012cm-1 APCI-MS(m/z)：290(MH+)
mp：225℃（分解）製造例７２
２，３−ジクロロ−６−ジメチルアミノ−７−ニトロキノキサリン
IR(KBr)：1616，1539，1510，1387，1269，1165，1134，
1009cm-1 APCI-MS(m/z)：287(MH+)
mp：256-260℃製造例７３
２，３−ジクロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−ニトロキ
ノキサリン塩酸塩
IR(KBr)：1616，1531，1458，1286，1223，1142，1011，
982，523cm-1 APCI-MS(m/z)：342(MH+）
mp：242-244℃（分解）
下記の化合物（製造例７４ないし８０）を製造例２２ないし２４と実質的に同
様にして得た。製造例７４
２−クロロ−６−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−３−メチルスルホニル
アミノ−７−ニトロキノキサリン
APCI-MS(m/z)：406(MH+)製造例７５
２−クロロ−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−６−（ピリジン−４
−イルチオ）キノキサリン
IR(KBr)：1527，1471，1329，1151cm-1 APCI-MS(m/z)：412(MH+)
mp：242-245℃（分解）製造例７６
２−クロロ−３−メチルスルホニルアミノ−６−メチルチオ−７−ニトロ−キ
ノキサリン
IR(KBr)：1605，1554，1524，1446，1323，1159，1074，
976，858cm-1 APCI-MS(m/z)：349(MH+)
mp：>280℃製造例７７
２−クロロ−６−ジメチルアミノ−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ
−キノキサリン
IR(KBr)：1620，1531，1462，1375，1155，1070，860cm-1 APCI-MS(m/z)：346(MH+）
mp：219-220℃（分解）製造例７８
２−クロロ−３−メチルスルホニルアミノ−６−（４−メチルピペラジン−１
−イル）−７−ニトロキノキサリン塩酸塩
IR(KBr)：1618，1533，1462，1348，1151，1074，976，
856cm-1 APCI-MS(m/z)：401(MH+)
mp：214-216℃（分解）製造例７９
２−クロロ−６−フルオロ−７−ニトロ−３−（ピリジン−３−イルスルホニ
ルアミノ）キノキサリン
APCI-MS(m/z)：384(MH+)製造例８０
２−クロロ−６−フルオロ−７−ニトロ−３−トリフルオロメチルスルホニル
アミノキノキサリン
製造例８１ 製造例１６と実質的に同様に、ＰＯＣｌ3（２０ｍｌ）とＤＭＦ（３ｍｌ）で
還流下で２時間処理して、１，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−９−メチ
ル−６−ニトロピリド［３，４−ｆ］キノキサリン−２，３−ジオン（１．１ｇ
）を２，３−ジクロロ−９−メチル−６−ニトロ−７，８，９，１０−テトラヒ
ドロピリド［３，４−ｆ］キノキサリン（７６２ｍｇ）に変換した。
FAB-MS(m/z)：314(MH+)製造例８２ 製造例２２ないし２４と実質的に同様に、ＤＭＦ（８ｍｌ）中のＭｅＳＯ2Ｎ
Ｈ2（１４３ｍｇ）とＮａＨ（１２０ｍｇ）で５℃で２時間処理して、製造例８ １
で得られた化合物（４７０ｍｇ）を、２−メチルスルホニルアミノ−３−クロ
ロ−６−ニトロ−９−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３，４
−ｆ］キノキサリン（４５８ｍｇ）に変換した。
FAB-MS(m/z)：372(MH+)製造例８３ 製造例１１と実質的に同様に、ＫＮＯ3（３．３４ｇ）と濃Ｈ2ＳＯ4（６４ｍ
ｌ）で室温で４時間処理して、１，４−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］キノキサ
リン−２，３−ジオン（６．４ｇ）を、６−ニトロ−１，４−ジヒドロピリド［
３，２−ｆ］キノキサリン−２，３−ジオン（６．４５ｇ）に変換した。 APCI-MS(m/z)：259(MH+)製造例８４ 製造例１６と実質的に同様に、ＰＯＣｌ3（１０ｍｌ）とＤＭＦ（１ｍｌ）で
還流下で３時間処理して、６−ニトロ−１，４−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］
キノキサリン−２，３−ジオン（１．０３ｇ）を、２，３−ジクロロ−６−ニト
ロピリド［３，２−ｆ］キノキサリン（８６７ｍｇ）に変換した。
FAB-MS(m/z)：296(MH+）製造例８５ 製造例２２ないし２４と実質的に同様に、ＤＭＦ（８ｍｌ）中のＭｅＳＯ2Ｎ
Ｈ２（１７１ｍｇ）とＮａＨ（１４４ｍｇ）で５℃で２時間処理して、製造例８ ４
で得られた化合物（５３０ｍｇ）を、２−メチルスルホニルアミノ−３−クロ
ロ−６−ニトロピリド［３，２−ｆ］キノキサリン（４９５ｍｇ）に変換した。
APCI-MS(m/z)：354(MH+)
下記の化合物（実施例３９および４０）を実施例１９と実質的に同様にして得
た。実施例３９
６−（１−イミダゾリル）−３−トリフルオロメチルスルホニルアミノ−７−
ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン
APCI-MS(m/z)：405(MH+)実施例４０
６−（１−イミダゾリル）−３−（３−ピリジルスルホニルアミノ）−７−ニ
トロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン
APCI-MS(m/z)：414(MH+)実施例４１
６−フルオロ−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノ
キサリノン（９．０７ｇ）、ＫＯＨ（８６％、３．９１ｇ）と４−ヒドロキシピ
リジン（４．２８ｇ）のＤＭＳＯ（９０ｍｌ）中の攪拌懸濁液を１２０℃で５時
間加熱し、氷水に注いだ。生じた溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４．５に調整した。
生じた沈殿物を濾取し、水、ＭｅＯＨとイソプロピルエーテルで洗浄し、３−メ
チルスルホニルアミノ−７−ニトロ−６−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノキサリノン（１１．２ｇ）を得た。
APCI-MS(m/z)：378(MH+)
元素分析：C14H11N5O6S1
計算値：C 44.56，H 2.94，N 18.56
実測値：C 44.66，H 2.78，N 18.21
下記の化合物（実施例４２ないし４５）を実施例４１と実質的に同様にして得
た。実施例４２
３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−６−（２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロピリジン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノキサリノン
APCI-MS(m/z)：378(MH+)実施例４３
３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−６−（３−ニトロ−４−オキソ−
１，４−ジヒドロピリジン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノキサリノン
APCI-MS(m/z)：423(MH+)実施例４４
６−（３−アミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−１−イル）−３
−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン酢酸塩
FAB-MS(m/z)：393(MH+)(遊離化合物）実施例４５
６−［２−メチル−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−オキソ−１，
４−ジヒドロピリジン−１−イル］−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ
−２（１Ｈ）−キノキサリノン
FAB-MS(m/z)：528(MH+)実施例４６
６−［２−メチル−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−オキソ−１，
４−ジヒドロピリジン−１−イル］−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ
−２（１Ｈ）−キノキサリノン（３０ｍｇ）のＴＦＡ（３ｍｌ）中の溶液を５℃
で１時間攪拌した。反応混合物をＩＰＥで希釈した。生じた沈殿物を濾取し、Ｉ
ＰＥで洗浄して、３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−６−（３−ヒドロ
キシ−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−１−イル）−２（
１Ｈ）−キノキサリノン（１９ｍｇ）を得た。
FAB-MS(m/z)：408(MH+)実施例４７
２−クロロ−６−ジメチルアミノ−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ
キノキサリン（３４６ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（１０．５ｍｌ）とアニソール
（３．５ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で室温で２４時間、４０℃で３０分間
攪拌した。混合物をジイソプロピルエーテル（７０ｍｌ）に注ぎ、生じた沈殿物
を濾取し、ジィソプロピルエーテルで洗浄した。沈殿物の水（３０ｍｌ）中の懸
濁液を１Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ１２に調整し、生じた溶液を１Ｍ塩酸でｐＨ
３に調整した。氷浴内で３０分間攪拌後、生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、
真空中で乾燥して、６−ジメチルアミノ−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニ
トロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（２５８ｍｇ）を得た。
IR(KBr)：1670，1587，1522，1147，1061，984，885cm-1 FAB-MS(m/z)：328(MH+)
mp：212℃実施例４８
２−クロロ−３−メチルスルホニルアミノ−６−（４−メチルピペラジン−１
−イル）−７−ニトロキノキサリン塩酸塩（４３７ｍｇ）とトリフルオロ酢酸（
６．６ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下で室温で２４時間攪拌した。混合物をジイ
ソプロピルエーテル（６６ｍｌ）に注ぎ、生じた沈殿物を濾取し、ジイソプロピ
ルエーテルで洗浄した。沈殿物の水（４０ｍｌ）中の懸濁液を１Ｍ水酸化ナトリ
ウムでｐＨ１０に調整し、生じた溶液を１Ｍ塩酸でｐＨ１に調整した。氷浴内で
３０分間攪拌後、生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、３−
メチルスルホニルアミノ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−ニト
ロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン塩酸塩（３８０ｍｇ）を得た。
IR(KBr)：1691，1527，1352，1147，984，860cm-1 APCI-MS(m/z)：383(MH+)
mp：277-278℃（分解）
下記の化合物（実施例４９および５０）を実施例４８と実質的に同様にして得
た。実施例４９
６−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−３−メチルスルホニルアミノ−７−
ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン
FAB-MS(m/z)：388(MH+)実施例５０
６−フルオロ−７−ニトロ−３−トリフルオロメチルスルホニルアミノ−２
（１Ｈ）−キノキサリノン
APCI-MS(m/z)：357(MH+)実施例５１
２−クロロ−３−メチルスルホニルアミノ−６−メチルチオ−７−ニトロキノ
キサリン（５２２ｍｇ）の酢酸（１０．４ｍｌ）中の懸濁液を窒素雰囲気下で３
時間還流し、混合物を２０℃に冷却した。生じた沈殿物を濾取し、酢酸で洗浄し
、真空中で乾燥した。沈殿物の水（６０ｍｌ）中の懸濁液を１Ｍ水酸化ナトリウ
ムでｐＨ１１に調整し、生じた溶液を１Ｍ塩酸でｐＨ３．５に調整した。氷浴内
で１時間攪拌後、生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、３−
メチルスルホニルアミノ−６−メチルチオ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサ
リノン（４３０ｍｇ）を得た。
IR(KBr)：1681，1576，1518，1479，1433，1346，1311，
1155，968，860cm-1 FAB-MS(m/z)：331(MH+)
mp：>280℃実施例５２
２−クロロ−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−６−（ピリジン−４
−イルチオ）キノキサリン（１８０ｍｇ）の酢酸（７．２ｍｌ）中の懸濁液を窒
素雰囲気下で９０分間還流し、生じた溶液を２０℃に冷却した。反応混合物に冷
水（５０ｍｌ）を加えた。混合物を１Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ５に調整した。
氷浴内で３０分間攪拌後、生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥し
て、３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−６−（ピリジン−４−イルチオ
）−２（１Ｈ）−キノキサリノン（１１８ｍｇ）を得た。
IR(KBr)：1686，1516，1464，1113cm-1 APCI-MS(m/z)：394(MH+)
mp：269-271℃（分解）実施例５３
３−（３−ピリジルスルホニルアミノ）−６−フルオロ−７−ニトロ−２（１
Ｈ）−キノキサリノンを実施例５２と実質的に同様にして得た。
APCI-MS(m/z)：366(MH+)実施例５４
３−メチルスルホニルアミノ−６−メチルチオ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キ
ノキサリノン（９９ｍｇ）のＡｃＯＨ（３ｍｌ）中の攪拌懸濁液に、１Ｎ ＨＣ
ｌ（０．1ｍｌ）と過酸化水素水溶液（３０％、０．０８４ｍｌ）を５℃で加え
、混合物を室温で４時間攪拌した。溶液をＩＰＥで希釈し、生じた沈殿物を濾取
した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離液として、ＡｃＯ
Ｅｔ次いでＡｃＯＥｔ：ＡｃＯＨ＝３０：１）に付して、３−メチルスルホニル
ア
ミノ−６−メチルスルホニル−７−ニトロ−２（1Ｈ）−キノキサリノン（２４
ｍｇ）を得た。
FAB-MS(m/z)：363(MH+)
元素分析:C10H10N4O7S2
計算値：C 33.15，H 2.78，N 15.46
実測値：C 33.31，H 2.80，N 15.28実施例５５
６−（２−イミダゾリルスルホニル）−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニ
トロ−２（１Ｈ）−キノキサリノンを実施例５４と実質的に同様にして得た。
FAB-MS(m/z)：415(MH+)実施例５６
３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリン（４．
５ｇ）のＨ2Ｏ（３１７ｍｌ）中の攪拌懸濁液に、０．１Ｎ ＮａＯＨ（１５８ｍ
ｌ）を５℃で加え、攪拌を５℃で３０分間継続した。濾過後、濾液を凍結乾燥し
て、３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（1Ｈ）−キノキサリノン（
４．７８ｇ）のナトリウム塩を得た。
IR(KBr)：1672，1522，1471，1336cm-1 APCI-MS(m/z)：285(MH+)（遊離化合物）
FAB-MS(m/z)：307(MH+)（ナトリウム塩）実施例５７
６−（１−イミダゾリル）−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２
（１Ｈ）−キノキサリノンのナトリウム塩を実施例５６と実質的に同様にして得
た。
IR(KBr)1682，1651，1475cm-1 FAB-MS(m/z)：373(MH+)(ナトリウム塩）
下記の化合物（実施例５８および５９）を実施例１１と実質的に同様にして得
た。実施例５８
６−（２−イミダゾリルチオ）−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−
２（１Ｈ）−キノキサリノン
FAB-MS(m/z)：383(MH+)
元素分析：C12H10N6O5S2+1.2H2O
計算値：C 35.68，H 3.09，N 20.80
実測値：C 35.74，H 2.89，N 20.50実施例５９
２−アセチルアミノ−３−（３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２
（１Ｈ）−キノキサリノン−６−イルチオ）プロピオン酸 APCI-MS(m/z)：446(MH+)
下記の化合物（実施例６０および６１）を実施例４８と実質的に同様にして得
た。実施例６０
７，８，９，１０−テトラヒドロ−２−メチルスルホニルアミノ−９−メチル
−６−ニトロピリド［３，４−ｆ］キノキサリン−３（４Ｈ）−オン
FAB-MS(m/z)：354(MH+)実施例６１
２−メチルスルホニルアミノ−６−ニトロピリド［３，２−ｆ］キノキサリン
−３（４Ｈ）−オン
APCI-MS(m/z)：336(MH+)製造例８６
２，３−ジアミノピリジン（１５．０８ｇ）とシュウ酸（２４．８５ｇ）の４
Ｍ塩酸（１５０ｍｌ）中の混合物を窒素雰囲気下で４時間還流し、氷浴内で３０
分間冷却した。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄した。沈殿物の水（１５０ｍｌ
）中の懸濁液を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ４．６に調整し、生じた沈殿物
を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２
，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン（１７．５７ｇ）を得た。
IR(KBr)：1695，1464，1381cm-1 APCI-MS(m/z)：164(MH+)
mｐ：>280℃製造例８７
ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン（４．８９ｇ
）の濃硫酸（４９ｍｌ）中の懸濁液に、６０％硝酸（ｄ＝１．３８） （９．１
４ｍｌ）を０〜１０℃で滴下した。窒素雰囲気下で８０℃で２４時間攪拌後、生
じた溶液を氷水（３００ｍｌ）に注ぎ、混合物を氷浴内で３０分間攪拌した。生
じた沈殿物を濾取し、水で洗浄した。沈殿物の水（４０ｍｌ）中の懸濁液を１Ｍ
水酸化ナトリウム溶液でｐＨ６に調整した。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し
、真空中で乾燥して、６，７−ジニトロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３
（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン（３．３２ｇ）を得た。
IR(KBr)：1713，1618，1549，1390，1346，845cm-1 mp：>280℃製造例８８
６，７−ジニトロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジ
オン（２．５３ｇ）のオキシ塩化燐（２５ｍｌ）中の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（１．２５ｍｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で９０分間還流
した。氷浴内で冷却後、反応混合物を氷水（１２５ｍｌ）に注いだ。水酸化ナト
リウム水溶液でｐＨ５に調整後、生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で
乾燥して、２，３−ジクロロ−６，７−ジニトロピリド［２，３−ｂ］ピラジン
（４．９７ｇ）を得た。
IR(KBr)：1599，1552，1348，1317，1254，1158，
1014cm-1 mp：171-173℃製造例８９
水素化ナトリウム（６０％油中分散、１６０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（５．８ｍｌ）中の懸濁液に、メタンスルホンアミド（１９０ｍｇ）を窒
素雰囲気下で０〜５℃で加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。混合物に２，
３−ジクロロ−６，７−ジニトロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（５８０ｍｇ）
を０〜５℃で加え、生じた溶液を０〜５℃で２時間攪拌し、冷水（６０ｍｌ）と
酢酸エチル（６０ｍｌ）の混合物に注いだ。分離した水層を１Ｍ塩酸でｐＨ４に
調整し、酢酸エチル（６０ｍｌ）で洗浄した。水層を塩化ナトリウムで飽和し、
テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をｎ−ヘキサンで粉砕し、生じ
た沈殿物を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥して、２−クロロ−３
−メチルスルホニルアミノ−６，７−ジニトロピリド［２，３−ｂ］ピラジン
（５７０ｍｇ）を得た。
IR(KBr)：1664，1531，1485，1412，1319，1254，1095，
939cm-1 mp：236℃（分解）実施例６２
２−クロロ−３−メチルスルホニルアミノ−６，７−ジニトロピリド［２，３
−ｂ］ピラジン（４８８ｍｇ）の酢酸（９．８ｍｌ）中の懸濁液を窒素雰囲気下
で２時間還流し、生じた溶液を２０℃に冷却した。反応混合物に、イソプロピル
ェーテル（９８ｍｌ）を加えた。生じた沈殿物を濾取し、イソプロピルエーテル
で洗浄した。粉末を水に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ８とし、１Ｍ
塩酸でｐＨ２に氷冷下で調整した。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中
で乾燥して、３−メチルスルホニルアミノ−６，７−ジニトロピリド［２，３−
ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（１６２ｍｇ）を得た。
IR(KBr)：1697，1574，1535，1448，1350，1335，1153，
1030，972，839cm-1 mp：222℃実施例６３ 実施例５６と実質的に同様にして、３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ
−６−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−１−イル）−２（１Ｈ）−キ
ノキサリノンのナトリウム塩を得た。
IR(KBr)：1684，1643，1556，1518，1504cm-1 下記の化合物（実施例６４および６５）を実施例４１と実質的に同様にして得
た。実施例６４
６−（３−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−１−イル）−３
−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン
APCI-MS(m/z)：456(M+)実施例６５
３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−６−（３−フェニル−４−オキソ
−１，４−ジヒドロピリジン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノキサリノン APCI-MS(m/z)：454(MH+)製造例９０
２−ニトロ−４−ブロモアニリン（０．２ｇ）とテトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（５３ｍｇ）のトルエン（１５ｍｌ）中の懸濁液に、フェ
ニルボロン酸（０．１７ｇ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ溶液、１．５ｍｌ）
とエタノール（４ｍｌ）を加えた。生じた混合物を加熱し、２時間還流した。室
温まで冷却後、混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、有機層を分離し、こ
れを水と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して残
留物を得て、これを、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物（３％〜２０％、Ｖ／
Ｖ）で溶離するシリカゲル（５０ｍｌ）クロマトグラフィーに付して、２−ニト
ロ−４−フェニルアニリン（０．１７ｇ）を得た。
IR(KBr)：3481，3352，1639，1592，1554，1523，
1491cm-1 APCI-MS(m/z)：215(MH+)製造例９１
２−ニトロ−４−フェニルアニリン（７．４８ｇ）とトリエチルアミン（１２
．１ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）中の混合物に、クロロ
グリオキシル酸エチル（５．２ｍｌ）を５〜１５℃で加えた。５℃で１時間攪拌
後、生じた混合物を水（３００ｍｌ）と酢酸エチル（３００ｍｌ）の混合物に入
れた。有機層を分離し、これを炭酸水素ナトリウム水溶液、塩酸（０．１Ｎ）と
食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して沈殿物を得
て、これを濾取し、真空中で乾燥して、Ｎ−エトキサリル−２−ニトロ−４−フ
ェニルアニリン（８．３６ｇ）を得た。
IR(KBr)：3311，1718，1577，1529，1493，1444cm-1 製造例９２
塩化チタン（ＩＩＩ）（塩酸中約２０％溶液、１００ｍｌ）と水（５８ｍｌ）
の混合物に、Ｎ−エトキサリル−２−ニトロ−４−フェニルアニリン（５．８２
ｇ）のアセトン（１７５ｍｌ）中の懸濁液を０〜１０℃で加えた。室温で３時間
攪拌後、生じた混合物を氷水（８００ｍｌ）に入れた。生じた沈殿物を濾取し、
水で十分に洗浄し、真空中で乾燥して、６−フェニル−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−
キノキサリンジオン（４．２６ｇ）を得た。
IR(KBr)：1720，1670，1612cm-1 FAB-MS(m/z)：239.1(MH+)製造例９３
６−フェニル−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（０．１ｇ）の濃
硫酸（１ｍｌ）中の溶液に、硝酸カリウム（４３ｍｇ）を−２０℃で加えた。−
２０℃で３０分間攪拌後、生じた混合物を氷水（２０ｍｌ）に入れた。アンモニ
ア水溶液（２８％）で混合物のｐＨを約２に調整後、生じた沈殿物を濾取し、水
で十分に洗浄し、真空中で乾燥して、７−ニトロ−６−（４−ニトロフェニル）
−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（９１ｍｇ）を得た。
IR(KBr)：1720，1693，1398，1342cm-1 APCI-MS(m/z)：329(MH+)製造例９４
２，３−ジクロロ−７−ニトロ−６−（４−ニトロフェニル）キノキサリン
（０．１８ｇ）を、７−ニトロ−６−（４−ニトロフェニル）−２，３（１Ｈ，
４Ｈ）−キノキサリンジオン（０．２０ｇ）から、製造例１６と実質的に同様に
して得た。
IR(KBr)：1597，1527，1373，1342，1261，1176，1143cm-1 製造例９５
２−クロロ−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−６−（４−ニトロフ
ェニル）キノキサリン（０．１７ｇ）を、２，３−ジクロロ−７−ニトロ−６−
（４−ニトロフェニル）キノキサリン（０．２０ｇ）とメタンスルホンアミド（
５２ｍｇ）から実施例２２ないし２４と実質的に同様にして得た。
IR(KBr)：1533，1358，1155cm-1 実施例６６
３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−６−（４−ニトロフェニル）−２
−（１Ｈ）−キノキサリノン（１４４ｍｇ）を、２−クロロ−３−メチルスルホ
ニルアミノ−７−ニトロ−６−（４−ニトロフェニル）キノキサリン（１６３ｍ
ｇ）から、実施例４８と実質的に同様にして得た。
IR(KBr)：1700，1537，1394，1354cm-1 APCI-MS(m/z)：406(MH+)
─────────────────────────────────────────────────────
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(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 25/08 Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｂ
25/36 ６２６Ｓ
Ａ６１Ｋ 31/498 31/495 ６０４
31/4985 ６０５
Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04
401/12 401/12
401/14 401/14
403/04 403/04
403/12 403/12
471/04 １２０ 471/04 １２０
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ
，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＣＡ
，ＣＮ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，
ＵＳ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．下記の式 ［式中、Ｒ1はアルキル基、ハロ（低級）アルキル基、アミノ基、アリール基ま たは複素環基、 Ｒ2は水素または低級アルキル基、 Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に、水素、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン，低 級アルキル基、ハロ（低級）アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ（低級）アル コキシ基、ジ（低級）アルキルアミノ基、置換基を１個またはそれ以上有してい てもよいアリール基、置換基を１個またはそれ以上有していてもよい複素環基、 置換基を１個またはそれ以上有していてもよい低級アルキルチオ基、複素環チオ 基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルアミノスルホニル基または複素環 スルホニル基、 で表される基、 をそれぞれ意味する。］ で表される縮合複素環式化合物およびその塩。 ２．Ｒ1が低級アルキル基、高級アルキル基、トリハロ（低級）アルキル基、 アミノ基、フェニル基、または窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の不 飽和複素単環基、 Ｒ2は水素または低級アルキル基、 Ｒ3およびＲ4が、それぞれ独立に、水素；シアノ基；ニトロ基；ハロゲン；低 級アルキル基；トリハロ（低級）アルキル基；低級アルコキシ基；トリハロ（低 級）アルコキシ基；ジ（低級）アルキルアミノ基；ニトロを１ないし３個有して いてもよいフェニル基；窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の不飽和複 素単環基、または窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の飽和複素単環基 であって、その各々は低級アルキル、オキソ、ニトロ、アミノ、低級アルコキシ を１ないし３個有していてもよいフェニル（低級）アルコキシ、ヒドロキシ、ハ ロゲンおよびフェニルよりなる群から選択された置換基を１ないし３個有してい てもよい；ジ（低級）アルキルアミノ、保護されたアミノおよびカルボキシより なる群から選択された置換基を１ないし３個有していてもよい低級アルキルチオ 基；複素環部分が、窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の不飽和複素単 環基である複素環チオ基；低級アルキルスルホニル基；低級アルキルアミノスル ホニル基；または複素環部分が、窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の 不飽和複素単環基である複素環スルホニル基、である請求項１に記載の化合物。 ３．下記の式 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ請求項２に定義の通りである。） で表される請求項２に記載の化合物およびその塩。 ４．Ｒ1が低級アルキル基、高級アルキル基、トリハロ（低級）アルキル基、 アミノ基、フェニル基またはピリジル基、 Ｒ2が水素または低級アルキル基、 Ｒ3およびＲ4が、それぞれ独立に、水素；シアノ基；ニトロ基；ハロゲン；低 級アルキル基；トリハロ（低級）アルキル基；低級アルコキシ基；トリハロ（低 級）アルコキシ基；ジ（低級）アルキルアミノ基；ニトロを１ないし３個有して いてもよいフェニル基；イミダゾリル基、ジヒドロピリジル基またはピペラジニ ル基であって、その各々は低級アルキル、オキソ、ニトロ、アミノ、低級アルコ キシを１ないし３個有していてもよいフェニル（低級）アルコキシ、ヒドロキシ 、ハロゲンおよびフェニルよりなる群から選択された置換基を１ないし３個有し ていてもよい；ジ（低級）アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノおよびカル ボキシよりなる群から選択された置換基を１ないし３個有していてもよい低級ア ルキルチオ基；ピリジルチオ基、イミダゾリルチオ基；低級アルキルスルホニル 基；ジ（低級）アルキルアミノスルホニル基；またはイミダゾリルスルホニル基 、 である請求項３に記載の化合物。 ５．Ｒ1が低級アルキル基、 Ｒ2が水素、 Ｒ3が水素；イミダゾリル基；またはオキソを有するジヒドロピリジル基、 Ｒ4がニトロ基、 である請求項４に記載の化合物。 ６．３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−2（１Ｈ）−キノキサリノン で表される請求項５に記載の化合物およびそのナトリウム塩。 ７．６−（１−イミダゾリル）−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ− ２（１Ｈ）−キノキサリノンで表される請求項５に記載の化合物およびそのナト リウム塩。 ８．３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−６−（４−オキソ−１，４− ジヒドロピリジン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノキサリノンで表される請求項 ５に記載の化合物およびそのナトリウム塩。 ９．下記の式 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ請求項２に定義の通りである。） で表される請求項２に記載の化合物。 １０．下記の式 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ請求項２に定義の通りである。） で表される請求項２に記載の化合物。 １１．下記の式 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ請求項２に定義の通りである。） で表される請求項２に記載の化合物。 １２．請求項１に記載の化合物またはその塩の製造法であって、 １）式 で表される化合物またはその塩を、ハロゲンのオキソへの変換反応に付すか、 または ２）式 で表される化合物またはその塩を、オキソの導入反応に付すか、または ３）式 で表される化合物またはその塩を、ニトロ化反応に付して、式 で表される化合物またはその塩を得るか、または ４）式 で表される化合物またはその塩を、式 で表される化合物またはその塩と反応させて、式 で表される化合物またはその塩を得るか、または ５）式で表される化合物またはその塩を、酸化反応に付して、式 １に定義の通りであり、 てもよい含窒素複素環基、置換基を１個またはそれ以上有していてもよい低級ア ルキルチオ基または複素環チオ基、 Ｒ5はハロゲン、 Ｒ6は脱離基、 をそれぞれ意味する。］ で表される化合物またはその塩を得ることを特徴とする前記製造法。 １３．下記の式 り、 Ｒ5はハロゲン、 をそれぞれ意味する。］ で表される化合物またはその塩。 １４．下記の式 りであり、 Ｒ6は脱離基、 を意味する。］ で表される化合物またはその塩。 １５．医薬として許容される担体または賦形剤と共に、請求項１に記載の縮合複 素環式化合物または医薬として許容されるその塩を有効成分として含有する医薬 組成物。 １６．請求項１に記載の縮合複素環式化合物または医薬として許容されるその塩 の、医薬の製造への使用。 １７．請求項１に記載の縮合複素環式化合物または医薬として許容されるその塩 の医薬としての使用。 １８．請求項１に記載の縮合複素環式化合物または医薬として許容されるその塩 をヒトまたは動物に投与することからなる、不安、鬱病、精神分裂病、てんかん 、認識障害、発作、脳虚血、頭部損傷、脊髄損傷、心停止、低血糖、低酸素、痙 攣、脳浮腫、アルツハイマー病、ハンチングトン舞踏病、パーキンソン病、アヘ ン耐性および禁断症状の予防および／または治療方法。
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