KR101599300B1 - 치환 디페닐아민 화합물 및 항종양제로서의 용도 - Google Patents

치환 디페닐아민 화합물 및 항종양제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항종양제로서 사용하는 치환 디페닐아민 화합물들에 관한 것이다. 상기 화합물들의 구조는 일반식 (I)로 표시된다:
Figure 112014058832342-pct00056

치환기들은 명세서에서와 같이 정의된다. 식 (I)로 표시되는 상기 화합물은 특히 인간 조직 또는 기관의 암세포들에 의해 야기되는 암을 치료하거나 또는 완화시키는 잠재적인 항종양 활성을 나타낸다. 바람직한 암들은: 결장암, 간암, 림프암, 폐암, 식도암, 유방암, 중추신경계암, 흑색종, 난소암, 자궁경부암, 신장암, 백혈병, 전립선암, 췌장암, 방광암, 직장암, 골육종, 비인두암 또는 위암들이다.

Description

치환 디페닐아민 화합물 및 항종양제로서의 용도{SUBSTITUTE DIPHENYLAMINE COMPOUNDS USE THEREOF AS ANTITUMOR AGENTS}
본 발명은 의약분야에 관한 것이다. 특히, 치환된 디페닐아민 화합물 및 항종양제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
형광 및 약학적 활성을 갖는 일종의 다중-할로겐화 아크리돈 화합물들(multi-halogenated acridone compounds)을 합성하기 위한 중간체들로서 사용될 수 있는 하기의 화합물들이 중국 특허 제CN101391981A호에 보고되었다. 상기 발명은 화합물 KC1(IV-A), KC2(IV-B), KC3(IV-D), KC4(IV-E), KC5(IV-H) 및 KC6(IV-C)들을 개시하고 있으나, 생물활성(bioactivity)은 보고되지 않았다. 화합물 KC1(XXIX)이 또한 문헌 Pesticide Science(1988), 24(2), 111-21에 포도노균병(grape downy mildew: Plasmopora viticola)에 대하여 살진균활성(fungicidal activity)을 나타낸다고 보고되었다.
Figure 112014058832342-pct00001
하기의 일반식들을 갖는 화합물들이 선행기술에서 살충제(insecticides), 살응애제(acaricides), 살진균제(fungicides), 제초제(herbicides), 살서제(rodenticide) 또는 다른 것들로서 보고되었다:
Figure 112014058832342-pct00002
특허 BR7900462, CH626323, CN1188757, DE2509416, DE2642147, DE2642148, EP26743, EP60951, GB1544078, GB1525884, JP58113151, JP64001774, JP01186849, WO2002060878, WO2005035498, WO2009037707, US3948957, US3948990, US4041172, US4152460, US4187318, US4215145, US4304791, US4316988, US4407820, US4459304, US4670596 등과 문헌 ACS Symposium Series(1992), 504(Synth. Chem. Agrochem. Ⅲ), 336-48; Journal of the Chemical Society(1951), 110-15 등 모두가 상기 일반식을 갖는 상기 화합물들을 보고하였다.
게다가, 하기의 일반식을 갖는 화합물들이 문헌 Chemische Berichte(1962), 95 1711-21; Chemische Berichte(1963), 96(7), 1936-44; Journal of Organic Chemistry(1954), 19, 1641-5; Journal of the Chemical Society; Transactions(1913), 103 982-8 및 Journal of the Chemical Society, Transactions(1921), 119, 187-92 등에 보고되었으나, 어떠한 생물활성도 보고되지 않았다:
Figure 112014058832342-pct00003
살진균제로서 하기의 일반식을 갖는 화합물들이 특허 WO2012171484에 보고되었다:
Figure 112014058832342-pct00004
살진균제로서 하기의 일반식을 갖는 화합물들이 특허 WO2011116671에 보고되었다:
Figure 112014058832342-pct00005
일반식 I의 구조를 갖는 화합물인 항종양제로서 선행기술에서 보고된 바 없다.
본 발명의 목적은 일반식 I을 갖는 치환된 디페닐아민 화합물들을 제공하는 것이며, 이들은 항종양제로서 적용될 수 있다.
본 발명의 상세한 설명은 다음과 같다:
일반식 I의 구조를 갖는 치환된 디페닐아민 화합물들의 항종양제로서의 용도:
Figure 112014058832342-pct00006
여기에서:
R1은 H, C1-C8알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C8할로알킬, C1-C8알킬카르보닐, C1-C8할로알킬카르보닐, C1-C8알콕시카르보닐, C1-C8알킬아미노카르보닐, C1-C8알킬티오, C1-C8할로알킬티오, C1-C8알킬설포닐, C1-C8알콕시C1-C8알킬, C1-C8알콕시C1-C8알킬카르보닐, C1-C8알콕시카르보닐C1-C8알킬, C1-C8알킬아미노티오, C2-C8디알킬아미노티오, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C2-C8할로알케닐, C2-C8할로알키닐, 아릴 C1-C8알킬 또는 CO-X-CO2R12로부터 선택되고, 여기에서 X는 (CHR12)n, CR12=CR13 또는 C6H4, n = 1 내지 6이고;
R2 및 R6은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있으며, 개별적으로 H, 할로겐, CN, NO2, COOH, C(=O)NR12R13, C1-C8알킬, C1-C8할로알킬, C1-C8알콕시, C1-C8할로알콕시, C1-C8알킬티오, C1-C8할로알킬티오, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C1-C8알킬설포닐, C1-C8알킬카르보닐, C1-C8알콕시카르보닐, C1-C8알콕시C1-C8알킬, C1-C8알콕시카르보닐C1-C8알킬, 또는 미치환되거나 또는 1 내지 5개의 R14로 치환된 하기의 기들: 아릴, 아릴메틸, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴카르보닐, 아릴메틸카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴아미노카르보닐 또는 헤테로아릴옥시로부터 선택되고, 그리고 치환체들의 수가 1 이상인 경우, R14은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고;
R3 및 R5은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고, 개별적으로 H, 할로겐, CN, NO2, COOH, C(=O)NR12R13, C1-C8알킬, C1-C8할로알킬, C1-C8알콕시, C1-C8할로알콕시, C1-C8알킬아미노, C1-C8할로알킬아미노, C1-C8알킬티오, C1-C8할로알킬티오, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C1-C8알킬설포닐, C1-C8알킬카르보닐, C1-C8알콕시카르보닐, C1-C8알콕시C1-C8알킬, C1-C8알콕시카르보닐C1-C8알킬, C1-C8알킬카르보닐옥시, C1-C8알콕시카르보닐옥시, C1-C8알킬아미노카르보닐옥시, C1-C8알킬설포닐옥시, C1-C8알콕시C1-C8알콕시, C1-C8할로알콕시C1-C8할로알콕시, C1-C8알콕시카르보닐C1-C8알콕시, 또는 미치환되거나 또는 1 내지 5개의 R14으로 치환된 기들: 아릴, 아릴메틸, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴카르보닐, 아릴메틸카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴아미노카르보닐 또는 헤테로아릴옥시로부터 선택되고, 그리고 치환체들의 수가 1 이상인 경우, R14은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고;
R4은 H, 할로겐, CN, NO2, COOH, CO2Na, CO2NH4, C(=O)NR12R13, C1-C8알킬, C1-C8할로알킬, C1-C8알콕시, C1-C8할로알콕시, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C1-C8알킬설포닐, C1-C8알킬카르보닐, C1-C8알콕시카르보닐, C1-C8알콕시C1-C8알킬, C1-C8알콕시카르보닐C1-C8알킬, C1-C8알콕시C1-C8알콕시, C1-C8할로알콕시C1-C8할로알콕시, SO2NR12R13, 또는 미치환되거나 또는 1 내지 5개의 R14로 치환된 하기의 기들: 아릴, 아릴메틸, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴카르보닐, 아릴메틸카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴아미노카르보닐 또는 헤테로아릴옥시로부터 선택되고, 그리고 치환체들의 수가 1 이상인 경우, R14은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고;
R7은 Cl 또는 CH3로부터 선택되고;
R8은 H, 할로겐, OH, CN, NO2, COOH, C1-C8알킬, C1-C8할로알킬, C1-C8알콕시, C1-C8할로알콕시, C1-C8알킬아미노, C1-C8할로알킬아미노, C1-C8알킬티오, C1-C8할로알킬티오, C1-C8알킬설포닐, C3-C8사이클로알킬, C2-C8디알킬아미노, C3-C8알케닐옥시, C3-C8할로알케닐옥시, C3-C8알키닐옥시, C3-C8할로알키닐옥시, C1-C8알킬카르보닐옥시, C1-C8알킬카르보닐아미노, C1-C8알킬설포닐옥시, C1-C8알콕시C1-C8알콕시, C1-C8알콕시카르보닐C1-C8알콕시, 또는 미치환되거나 또는 1 내지 5개의 R14로 치환된 하기의 기들: 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴메톡시, 아릴메틸아미노, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴아미노로부터 선택되고, 그리고 치환체들의 수가 1 이상인 경우, R14은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고;
R9은 H, 할로겐, NO2, CN, C(=O)NR12R13, C(=S)NR12R13, C1-C8알킬아미노카르보닐, C1-C8알콕시카르보닐, C1-C8할로알킬 또는 C1-C8알킬설포닐로부터 선택되고;
R10은 H, 할로겐, OH, CN, NO2, COOH, C1-C8알킬, C1-C8할로알킬, C1-C8알콕시, C1-C8할로알콕시, C1-C8알킬아미노, C1-C8할로알킬아미노, C1-C8알킬티오, C1-C8할로알킬티오, C1-C8알킬설포닐, C2-C8디알킬아미노, C3-C8알케닐옥시, C3-C8할로알케닐옥시, C3-C8알키닐옥시, C3-C8할로알키닐옥시, C1-C8알킬카르보닐옥시, C1-C8알킬카르보닐아미노, C1-C8알킬설포닐옥시, C1-C8알콕시C1-C8알콕시 또는 C1-C8알콕시카르보닐C1-C8알콕시로부터 선택되고;
R11은 CN 또는 NO2로부터 선택되고,
R12 및 R13은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고, 개별적으로 H, C1-C6알킬 또는 C3-C6사이클로알킬로부터 선택되고;
R14은 할로겐, NO2, CN, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C6알케닐, C2-C6할로알케닐, C3-C6알케닐옥시, C3-C6할로알케닐옥시, C2-C6알키닐, C2-C6할로알키닐, C3-C6알키닐옥시, C3-C6할로알키닐옥시, C1-C6할로알킬티오, C1-C6할로알킬카르보닐, C1-C6알킬아미노, C1-C6할로알킬아미노, C2-C8디알킬아미노, C1-C6알킬카르보닐아미노, C1-C6할로알킬카르보닐아미노, C1-C6알킬아미노카르보닐 또는 C1-C6할로알킬아미노카르보닐로부터 선택되거나;
또는 일반식 I을 갖는 상기 화합물들의 염들이다.
더욱이, 본 발명의 일반식 I의 항종양 화합물들로서의 바람직한 용도들에는 2가지 종류의 화합물들이 포함된다:
제1종의 화합물은: 일반식 I의 화합물들 중의 R7이 Cl이고, R9 및 R11들이 CN이고, 그 구조들은 일반식 II들이고:
Figure 112014058832342-pct00007
여기에서:
R1은 H, C1-C8알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C8할로알킬, C1-C8알킬카르보닐, C1-C8할로알킬카르보닐, C1-C8알콕시카르보닐, C1-C8알킬아미노카르보닐, C1-C8알킬설포닐, C1-C8알콕시C1-C8알킬, C1-C8알콕시C1-C8알킬카르보닐, C1-C8알콕시카르보닐C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C2-C8할로알케닐, C2-C8할로알키닐, 아릴 C1-C8알킬 또는 CO-X-CO2R12，로부터 선택되고, 여기에서 X는 (CHR12)n, CR12=CR13 또는 C6H4로부터 선택되고 n = 1 내지 6이고;
R2 및 R6은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고, 개별적으로 H, 할로겐, CN, NO2, COOH, C(=O)NR12R13, C1-C8알킬, C1-C8할로알킬, C1-C8알콕시, C1-C8할로알콕시, C1-C8알킬티오, C1-C8할로알킬티오, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C1-C8알킬설포닐, C1-C8알킬카르보닐, C1-C8알콕시카르보닐, C1-C8알콕시C1-C8알킬, C1-C8알콕시카르보닐C1-C8알킬, 또는 미치환되거나 또는 1 내지 5개의 R14으로 치환된 기들: 아릴, 아릴메틸, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴카르보닐, 아릴메틸카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴아미노카르보닐 또는 헤테로아릴옥시로부터 선택되고, 그리고 치환체들의 수가 1 이상인 경우, R14은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고;
R3 및 R5은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고, 개별적으로 H, 할로겐, CN, NO2, COOH, C(=O)NR12R13, C1-C8알킬, C1-C8할로알킬, C1-C8알콕시, C1-C8할로알콕시, C1-C8알킬아미노, C1-C8할로알킬아미노, C1-C8알킬티오, C1-C8할로알킬티오, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C1-C8알킬설포닐, C1-C8알킬카르보닐, C1-C8알콕시카르보닐, C1-C8알콕시C1-C8알킬, C1-C8알콕시카르보닐C1-C8알킬, C1-C8알킬카르보닐옥시, C1-C8알콕시카르보닐옥시, C1-C8알킬아미노카르보닐옥시, C1-C8알킬설포닐옥시, C1-C8알콕시C1-C8알콕시, C1-C8할로알콕시C1-C8할로알콕시, C1-C8알콕시카르보닐C1-C8알콕시, 또는 미치환되거나 또는 1 내지 5개의 R14:으로 치환된 하기의 기들: 아릴, 아릴메틸, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴카르보닐, 아릴메틸카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴아미노카르보닐 또는 헤테로아릴옥시로부터 선택되고, 치환체들의 수가 1 이상인 경우, R14은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고;
R4은 H, 할로겐, CN, NO2, COOH, CO2Na, CO2NH4, C(=O)NR12R13, C1-C8알킬, C1-C8할로알킬, C1-C8알콕시, C1-C8할로알콕시, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C1-C8알킬설포닐, C1-C8알킬카르보닐, C1-C8알콕시카르보닐, C1-C8알콕시C1-C8알킬, C1-C8알콕시카르보닐C1-C8알킬, C1-C8알콕시C1-C8알콕시, C1-C8할로알콕시C1-C8할로알콕시, SO2NR12R13, 또는 미치환되거나 또는 1 내지 5개의 R14으로 치환된 하기의 기들: 아릴, 아릴메틸, 아릴카르보닐, 아릴메틸카르보닐, 아릴옥시카르보닐 또는 아릴아미노카르보닐로부터 선택되고, 그리고 치환체들의 수가 1 이상인 경우, R14은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고;
R8 및 R10은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고, 개별적으로 H, 할로겐, OH, CN, NO2, COOH, C1-C8알킬, C1-C8할로알킬, C1-C8알콕시, C1-C8할로알콕시, C1-C8알킬아미노, C1-C8할로알킬아미노, C1-C8알킬티오, C1-C8할로알킬티오, C1-C8알킬설포닐, C2-C8디알킬아미노, C3-C8알케닐옥시, C3-C8할로알케닐옥시, C3-C8알키닐옥시, C3-C8할로알키닐옥시, C1-C8알킬카르보닐옥시, C1-C8알킬카르보닐아미노, C1-C8알킬설포닐옥시, C1-C8알콕시C1-C8알콕시 또는 C1-C8알콕시카르보닐C1-C8알콕시로부터 선택되고;
R12 및 R13은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고, 개별적으로 H, C1-C6알킬 또는 C3-C6사이클로알킬로부터 선택되고;
R14은 할로겐, NO2, CN, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C6알케닐, C2-C6할로알케닐, C3-C6알케닐옥시, C3-C6할로알케닐옥시, C2-C6알키닐, C2-C6할로알키닐, C3-C6알키닐옥시, C3-C6할로알키닐옥시, C1-C6할로알킬티오, C1-C6할로알킬카르보닐, C1-C6알킬아미노, C1-C6할로알킬아미노, C2-C8디알킬아미노, C1-C6알킬카르보닐아미노, C1-C6할로알킬카르보닐아미노, C1-C6알킬아미노카르보닐 또는 C1-C6할로알킬아미노카르보닐로부터 선택되거나;
또는 일반식 II를 갖는 화합물들의 염들이다.
본 발명의 일반식 II의 항종양 화합물들로서의 바람직한 용도들은:
R1은 H, C1-C4알킬, C3-C6사이클로알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알킬카르보닐, C1-C4할로알킬카르보닐, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알킬설포닐, C1-C4알콕시C1-C4알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬카르보닐, C1-C4알콕시카르보닐C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C2-C4할로알케닐, C2-C4할로알키닐, 벤질, 페네틸 또는 CO-X-CO2R12로부터 선택되고, 여기에서 X는 (CHR12)n, CR12=CR13 또는 C6H4로부터 선택되고, n = 1 내지 3이고;
R2 및 R6은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고, 개별적으로 H, Cl, Br, F, CN, NO2, COOH, C(=O)NR12R13, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4할로알킬티오, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알킬설포닐, C1-C4알킬카르보닐, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알콕시C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐C1-C4알킬, 또는 미치환되거나 또는 1 내지 3개의 R14으로 치환된 하기의 기들: 페녹시, 페닐아미노, 페닐카르보닐, 벤질카르보닐, 페녹시카르보닐, 페닐아미노카르보닐 또는 피리딜옥시로부터 선택되고, 그리고 치환체들의 수가 1개 이상인 경우, R14은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고;
R3 및 R5은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고, 개별적으로 H, Cl, Br, F, CN, NO2, COOH, C(=O)NR12R13, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, C1-C4알킬아미노, C1-C4할로알킬아미노, C1-C4알킬티오, C1-C4할로알킬티오, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알킬설포닐, C1-C4알킬카르보닐, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알콕시C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐C1-C4알킬, 또는 미치환되거나 또는 1 내지 3개의 R14으로 치환된 하기의 기들: 페녹시, 페닐아미노, 페닐카르보닐, 벤질카르보닐, 페녹시카르보닐, 페닐아미노카르보닐 또는 피리딜옥시로부터 선택되고, 그리고 치환체들의 수가 1 이상인 경우, R14은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고;
R4은 H, Cl, Br, F, CN, NO2, COOH, CO2Na, CO2NH4, C(=O)NR12R13, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알킬설포닐, C1-C4알킬카르보닐, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알콕시C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐C1-C4알킬, C1-C4알콕시C1-C4알콕시, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, 또는 미치환되거나 또는 1 내지 3개의 R14으로 치환된 기들: 페닐카르보닐, 벤질카르보닐, 페녹시카르보닐 또는 페닐아미노카르보닐로부터 선택되고, 그리고 치환체의 수가 1 이상인 경우, R14은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고;
R8 및 R10은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고, 개별적으로 Cl, Br, F, OH, CN, NO2, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, C1-C4알킬아미노, C1-C4할로알킬아미노, C1-C4알킬티오, C1-C4할로알킬티오, C1-C4알킬설포닐, C2-C6디알킬아미노, C3-C4알케닐옥시, C3-C4할로알케닐옥시, C3-C4알키닐옥시, C3-C4할로알키닐옥시, C1-C4알킬카르보닐옥시, C1-C4알킬카르보닐아미노, C1-C4알킬설포닐옥시, C1-C4알콕시C1-C4알콕시 또는 C1-C4알콕시카르보닐C1-C4알콕시로부터 선택되고;
R12 및 R13은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고, 개별적으로 H 또는 C1-C4알킬로부터 선택되고;
R14은 F, Cl, Br, NO2, CN, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬카르보닐, C1-C4알콕시카르보닐 또는 C1-C4알킬아미노카르보닐로부터 선택되거나;
또는 일반식 II를 갖는 상기 화합물들의 염들이다.
더욱이, 본 발명의 일반식 II의 항종양 화합물들로서의 바람직한 용도들은:
R1은 H, CH3, 아세틸, 메틸설포닐, 벤질 또는 페네틸로부터 선택되고;
R2 및 R6은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고, 개별적으로 H, F, Cl, Br, CN, NO2, COOH, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, CONHCH(CH3)2, CONHC(CH3)3, CH3, C2H5, CH(CH3)2, C(CH3)3, ClCH2, CF3, CH3O, C2H5O, CF3O, CF3CH2O, CH3S, CH3OCO 또는 CH3OCH2로부터 선택되고;
R3 및 R5은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고, 개별적으로 H, F, Cl, Br, CN, NO2, COOH, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, CONHCH(CH3)2, CONHC(CH3)3, CH3, C2H5, CH(CH3)2, C(CH3)3, ClCH2, CF3, CH3O, C2H5O, CF3O, CF3CH2O, CH3S, CH3OCO 또는 CH3OCH2로부터 선택되고;
R4은 H, F, Cl, Br, CN, NO2, COOH, CO2Na, CO2NH4, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, CONHCH(CH3)2, CONHC(CH3)3, CF3, CF3O, CH3OCO, C2H5OCO, CH3SO2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, 페녹시카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 4-CH3-페닐아미노카르보닐 또는 4-Cl-페닐아미노카르보닐로부터 선택되고;
R8 및 R10은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고, 개별적으로 Cl, F, CH3O, CF3O, CF3CH2O，CH3NH, (CH3)2N, (C2H5)2N, CF3CH2NH, ClCH2CH2NH, CH3S, C2H5S, CH3SO2, C2H5SO2, (CH3)2N, CH2=CHCH2O, CH≡CCH2O, ClC≡CCH2O, IC≡CCH2O, CH3CO2, CH3CONH, CH3OCH2CH2O, C2H5OCH2CH2O, CH3OC(=O)CH2O 또는 CH3OC(=O)CH2CH2O로부터 선택되거나；
또는 일반식 II의 화합물들과 염산, 황산, 질산, 탄산수소산, 탄산, 인산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 페닐설폰산, p-톨루엔설폰산, 메틸설폰산, 벤조산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 숙신산, 아스코르브산 또는 옥살산으로부터 형성된 염들이다.
본 발명의 일반식 II의 항종양 화합물로서의 보다 더 바람직한 용도들은:
R1은 H로부터 선택되고;
R2은 H, F, Cl, Br, CH3, C2H5, NO2 또는 CN로부터 선택되고;
R3은 H, F, Cl, Br, CH3 또는 CF3로부터 선택되고;
R4은 H, F, Cl, Br, CF3, CF3O, CH3OCO, CN, NO2, COOH, CO2Na, 페닐아미노카르보닐 또는 4-Cl-페닐아미노카르보닐로부터 선택되고;
R5은 H, Cl, Br, CH3 또는 CF3로부터 선택되고;
R6은 H, F, Cl, Br, CH3, C2H5, NO2 또는 CN로부터 선택되고;
R8은 Cl, CH3O, CH3NH, (CH3)2N 또는 (C2H5)2N로부터 선택되고；
R10은 Cl, CH3O 또는 CH3NH로부터 선택되거나；
또는 일반식 II의 화합물들과 염산, 황산, 질산, 탄산수소산, 탄산, 인산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 페닐설폰산, p-톨루엔설폰산, 메틸설폰산, 벤조산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 숙신산, 아스코르브산 또는 옥살산으로부터 형성된 염들이다.
본 발명의 일반식 II의 항종양 화합물들로서의 보다 바람직한 용도들은:
R1, R3 및 R5들은 H로부터 선택되고;
R2 및 R6들은 H, Cl 또는 Br로부터 선택되고;
R4은 H, Cl, Br, NO2, CF3, CF3O 또는 CH3OCO로부터 선택되고;
R8 및 R10들은 Cl로부터 선택되거나;
또는 일반식 II의 화합물들과 염산, 황산, 질산, 탄산수소산, 탄산, 인산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 페닐설폰산, p-톨루엔설폰산, 메틸설폰산, 벤조산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 숙신산, 아스코르브산 또는 옥살산으로부터 형성된 염들이다.
본 발명의 일반식 II의 항종양 화합물들로서의 가장 바람직한 용도들은:
Figure 112014058832342-pct00008
이다.
본 발명의 일반식 II의 항종양 화합물들로서 가장 바람직한 용도들 중의 하기 구조는 이전에 보고된 바 없다(표 6-112 화합물을 참조하시오):
Figure 112014058832342-pct00009
본 발명의 일반식 I의 항종양 화합물들로서의 가장 바람직한 용도들의 제2종의 화합물은: R7은 CH3이고, R10은 H이고, R11은 NO2이고, 그 구조들은 일반식 III과 같고:
Figure 112014058832342-pct00010
여기에서:
R1은 H, C1-C8알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C8할로알킬, C1-C8알킬카르보닐, C1-C8할로알킬카르보닐, C1-C8알콕시카르보닐, C1-C8알킬아미노카르보닐, C1-C8알킬티오, C1-C8할로알킬티오, C1-C8알킬설포닐, C1-C8알콕시C1-C8알킬, C1-C8알콕시C1-C8알킬카르보닐, C1-C8알콕시카르보닐C1-C8알킬, C1-C8알킬아미노티오, C2-C8디알킬아미노티오 또는 CO-X-CO2R12로부터 선택되고, 여기에서 X는 (CHR12)n, CR12=CR13 또는 C6H4,으로부터 선택되고, n = 1 내지 6이고;
R2 및 R6은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고, 개별적으로 H, 할로겐, CN, NO2, C(=O)NR12R13, C1-C8알킬, C1-C8할로알킬, C1-C8알콕시, C1-C8할로알콕시, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C1-C8알킬설포닐, C1-C8알킬카르보닐, C1-C8알콕시카르보닐, C1-C8알콕시C1-C8알킬, C1-C8알콕시카르보닐C1-C8알킬, 또는 미치환되거나 또는 1 내지 5개의 R14으로 치환되는 하기의 기들: 아릴, 아릴메틸, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴카르보닐, 아릴메틸카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴아미노카르보닐 또는 헤테로아릴옥시로부터 선택되고, 그리고 치환체들의 수가 1 이상인 경우, R14은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고;
R3 및 R5는 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고, 개별적으로 H, 할로겐, CN, NO2, C(=O)NR12R13, C1-C8알킬, C1-C8할로알킬, C1-C8알콕시, C1-C8할로알콕시, C1-C8알킬아미노, C1-C8할로알킬아미노, C1-C8알킬티오, C1-C8할로알킬티오, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C1-C8알킬설포닐, C1-C8알킬카르보닐, C1-C8알콕시카르보닐, C1-C8알콕시C1-C8알킬, C1-C8알콕시카르보닐C1-C8알킬, C1-C8알킬카르보닐옥시, C1-C8알콕시카르보닐옥시, C1-C8알킬아미노카르보닐옥시, C1-C8알킬설포닐옥시, C1-C8알콕시C1-C8알콕시, C1-C8할로알콕시C1-C8할로알콕시, C1-C8알콕시카르보닐C1-C8알콕시, 또는 미치환되거나 또는 1 내지 5개의 R14으로 치환되는 하기의 기들: 아릴, 아릴메틸, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴카르보닐, 아릴메틸카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴아미노카르보닐 또는 헤테로아릴옥시로부터 선택되고, 그리고 치환체들의 수가 1 이상인 경우, R14은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고;
R4는 H, 할로겐, CN, NO2, COOH, C(=O)NR12R13, C1-C8알킬, C1-C8할로알킬, C1-C8알콕시, C1-C8할로알콕시, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C1-C8알킬설포닐, C1-C8알킬카르보닐, C1-C8알콕시카르보닐, C1-C8알콕시C1-C8알킬, C1-C8알콕시카르보닐C1-C8알킬, C1-C8알콕시C1-C8알콕시, C1-C8할로알콕시C1-C8할로알콕시, 또는 미치환되거나 또는 1 내지 5개의 R14으로 치환된 하기의 기들: 아릴, 아릴메틸, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴카르보닐, 아릴메틸카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴아미노카르보닐 또는 헤테로아릴옥시로부터 선택되고, 그리고 치환체들의 수가 1 이상인 경우, R14은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고;
R8은 H, 할로겐, C1-C8할로알킬, C1-C8알콕시, C1-C8할로알콕시, C1-C8알킬아미노, C1-C8할로알킬아미노, C1-C8알킬티오, C1-C8할로알킬티오, C1-C8알킬설포닐, C3-C8사이클로알킬, C2-C8디알킬아미노, C3-C8알케닐옥시, C3-C8할로알케닐옥시, C3-C8알키닐옥시, C3-C8할로알키닐옥시, C1-C8알킬카르보닐옥시, C1-C8알킬카르보닐아미노, C1-C8알킬설포닐옥시, C1-C8알콕시C1-C8알콕시, C1-C8알콕시카르보닐C1-C8알콕시, 또는 미치환되거나 또는 1 내지 5개의 R14으로 치환된 하기의 기들: 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴메톡시, 아릴메틸아미노, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴아미노로부터 선택되고, 그리고 치환체들의 수가 1 이상인 경우, R14은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고;
R9은 H, 할로겐, NO2, CN, C(=O)NR12R13, C(=S)NR12R13, C1-C8알킬아미노카르보닐, C1-C8알콕시카르보닐, C1-C8할로알킬 or C1-C8알킬설포닐로부터 선택되고;
R12 및 R13은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고, 개별적으로 H 또는 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R14은 할로겐, NO2, CN, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C6알케닐, C2-C6할로알케닐, C3-C6알케닐옥시, C3-C6할로알케닐옥시, C2-C6알키닐, C2-C6할로알키닐, C3-C6알키닐옥시, C3-C6할로알키닐옥시, C1-C6할로알킬티오, C1-C6할로알킬카르보닐, C1-C6알킬아미노, C1-C6할로알킬아미노, C2-C8디알킬아미노, C1-C6알킬카르보닐아미노, C1-C6할로알킬카르보닐아미노, C1-C6알킬아미노카르보닐 또는 C1-C6할로알킬아미노카르보닐로부터 선택되거나;
또는 일반식 III을 갖는 상기 화합물들의 염들이다.
본 발명의 일반식 III의 항종양 화합물들로서의 가장 바람직한 용도들은:
R1은 H, C1-C4알킬, C3-C6사이클로알킬, C1-C4알킬카르보닐, C1-C4할로알킬카르보닐, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알킬티오, C1-C4할로알킬티오, C1-C4알킬설포닐, C1-C4알콕시C1-C4알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬카르보닐, C1-C4알콕시카르보닐C1-C4알킬, C1-C4알킬아미노티오, C2-C4디알킬아미노티오 또는 CO-X-CO2R12로부터 선택되고, 여기에서 X는 (CHR12)n, CR12=CR13 또는 C6H4로부터 선택되고, n = 1 내지 3이고;
R2 및 R6은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고, 개별적으로 H, 할로겐, CN, NO2, C(=O)NR12R13, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C4알킬설포닐, C1-C4알킬카르보닐, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알콕시C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐C1-C4알킬, 또는 미치환되거나 또는 1 내지 4개의 R14으로 치환된 하기의 기들: 페녹시, 페닐아미노, 페닐카르보닐, 벤질카르보닐, 페녹시카르보닐, 페닐아미노카르보닐 또는 피리딜옥시로부터 선택되고, 그리고 치환체들의 수가 1 이상인 경우, R14은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고;
R3 및 R5은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고, 개별적으로 H, 할로겐, CN, NO2, C(=O)NR12R13, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, C1-C4알킬아미노, C1-C4할로알킬아미노, C1-C4알킬티오, C1-C4할로알킬티오, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C4알킬설포닐, C1-C4알킬카르보닐, C1-C4알콕시카르보닐 또는 C1-C4알콕시C1-C4알킬로부터 선택되고;
R4은 H, 할로겐, CN, NO2, COOH, C(=O)NR12R13, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4할로알콕시, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C4알킬설포닐, C1-C4알킬카르보닐, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알콕시C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐C1-C4알킬, C1-C4알콕시C1-C4알콕시, 또는 미치환되거나 또는 1 내지 4개의 R14으로 치환된 하기의 기들: 페녹시, 페닐아미노, 페닐카르보닐, 벤질카르보닐, 페녹시카르보닐, 페닐아미노카르보닐 또는 피리딜옥시로부터 선택되고, 그리고 치환체들의 수가 1 이상이 경우, R14은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고;
R8은 H, 할로겐, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, C1-C4알킬아미노, C1-C4할로알킬아미노, C1-C4알킬티오, C1-C4할로알킬티오, C1-C4알킬설포닐, C2-C4디알킬아미노, C3-C4알케닐옥시, C3-C4할로알케닐옥시, C3-C6알키닐옥시, C1-C4알킬카르보닐옥시, C1-C4알킬카르보닐아미노, C1-C4알킬설포닐옥시, C1-C4알콕시C1-C4알콕시, C1-C4알콕시카르보닐C1-C4알콕시, 또는 미치환되거나 또는 1 내지 3개의 R14으로 치환된 하기의 기들: 페녹시, 페닐아미노, 벤질옥시, 벤질아미노, 피리딜옥시 또는 피리딜아미노로부터 선택되고, 그리고 치환체들의 수가 1 이상인 경우, R14은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고;
R9은 Cl, Br, F, NO2, CN, C(=O)NR12R13, C(=S)NR12R13, CO2CH3, CF3 또는 CH3SO2로부터 선택되고;
R12 및 R13은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고, 개별적으로 H 또는 C1-C3알킬로부터 선택되고;
R14은 할로겐, NO2, CN, C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, C1-C3알킬티오, C1-C3알킬카르보닐, C1-C3알콕시카르보닐, C1-C3알킬아미노, C2-C4디알킬아미노, C1-C3알킬카르보닐아미노 또는 C1-C3알킬아미노카르보닐로부터 선택되거나;
또는 일반식 III을 갖는 상기 화합물들의 염들이다.
더욱이, 본 발명의 일반식 III의 항종양 화합물들로서의 바람직한 용도들은:
R1은 H，CH3, C2H5, 사이클로프로필, 포르밀, 아세틸, COCF3, CO2CH3, CO2C2H5, SCCl3, SO2CH3, SO2C2H5, CH2OCH3 , CH2OC2H5, CH2CH2OCH3, COCH2OCH3, CH2COOCH3, SNHCH3, SN(CH3)2, COCH2CO2H, COCH2CO2CH3, COCH2CH2CO2H, COCH2CH2CO2CH3, COCHCH3CO2H, COCHCH3CO2CH3, COC6H4CO2H, COC6H4CO2CH3, COCH=CHCO2H 또는 COCH=CHCO2CH3로부터 선택되고;
R2 및 R6은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고, 개별적으로 H, Cl, Br, F, CN, NO2, C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, C(=O)N(CH3)2, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, OCF3, SO2CH3, SO2C2H5, COCH3, CO2CH3, CO2C2H5, 페녹시, 페닐아미노, 페녹시카르보닐 또는 페닐아미노카르보닐로부터 선택되고；
R3 및 R5는 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고, 개별적으로 H, Cl, Br, F, CN, NO2, C(=O)NH2, CH3, CF3, OCH3, OCF3, NHCH3, SCH3, SO2CH3, SO2C2H5, COCH3, CO2CH3, CO2C2H5 또는 CH2OCH3로부터 선택되고;
R4은 H, Cl, Br, F, CN, NO2, CO2H, C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, C(=O)N(CH3)2, CH3, CF3, CF(CF3)2, OCF3, OCH2CF3, OCF2CHFCF3, SO2CH3, SO2C2H5, COCH3, CO2CH3, CO2C2H5, 페녹시, 페닐아미노, 페닐카르보닐, 벤질카르보닐, 페녹시카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 피리딜옥시 또는 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시로부터 선택되고;
R8은 H, Cl, Br, F, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, C1-C3알킬아미노, C1-C3할로알킬아미노, SCH3, SC2H5, N(CH3)2, N(C2H5)2, OCH2OCH3, 페녹시, 페닐아미노, 벤질옥시, 벤질아미노, 4-클로로페녹시, 4-클로로페닐아미노, 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시, 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐아미노, 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시 또는 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일아미노로부터 선택되고;
R9는 NO2이거나;
또는 일반식 III의 화합물들과 염산, 황산, 질산, 탄산수소산, 탄산, 인산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 페닐설폰산, p-톨루엔설폰산, 메틸설폰산, 벤조산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 숙신산, 아스코르브산 또는 옥살산으로부터 형성된 염들이다.
본 발명의 일반식 III의 항종양 화합물들로서의 보다 바람직한 용도들은:
R1은 H 또는 CH3로부터 선택되고;
R2 및 R6은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고, 개별적으로 H, Cl, Br, F, CN, NO2, C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, C(=O)N(CH3)2, CH3, CF3, CO2CH3 또는 페녹시카르보닐로부터 선택되고；
R3 및 R5은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고, 개별적으로 H, Cl, Br, F, CN, NO2, CH3, CF3 또는 OCH3로부터 선택되고;
R4은 H, Cl, Br, F, CN, NO2, CO2H, C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, CH3, CF3, OCF2CHFCF3, CO2CH3 또는 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시로부터 선택되고;
R8은 H, Cl, OCH3, OCH2CF3, NHCH3, SCH3 또는 N(CH3)2로부터 선택되고;
R9는 NO2이거나;
또는 일반식 III의 화합물들과 염산, 황산, 질산, 탄산수소산, 탄산, 인산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 페닐설폰산, p-톨루엔설폰산, 메틸설폰산, 벤조산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 숙신산, 아스코르브산 또는 옥살산으로부터 형성된 염들이다.
본 발명의 일반식 III의 항종양 화합물들로서의 보다 바람직한 용도들은:
R1, R3 및 R5들은 H로부터 선택되고;
R2은 Cl 또는 F로부터 선택되고;
R4은 H, Cl, CN, NO2 또는 CF3로부터 선택되고;
R6은 F, Cl, CN 또는 NO2로부터 선택되고;
R8은 H, Cl 또는 OCH2CF3로부터 선택되고;
R9은 NO2이거나;
또는 일반식 III의 화합물들과 염산, 황산, 질산, 탄산수소산, 탄산, 인산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 페닐설폰산, p-톨루엔설폰산, 메틸설폰산, 벤조산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 숙신산, 아스코르브산 또는 옥살산으로부터 형성된 염들이다.
본 발명의 일반식 III의 항종양 화합물들로서의 가장 바람직한 용도들은:
Figure 112014058832342-pct00011
이다.
일반식 I의 상기 화합물들을 정의하기 위하여 상기 사용된 용어들은 다음과 같은 치환체들을 나타낸다:
"할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
"알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 3차-부틸 등과 같은 직쇄(straight chain) 또는 분지쇄(branched chain) 알킬을 나타낸다.
"사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 등과 같은 치환되거나 또는 미치환된 고리 알킬이다. 치환체(들)은 메틸, 할로겐 등이다.
"할로알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고, 여기에서 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 등과 같이 수소원자들은 전부 또는 부분적으로 할로겐으로 치환될 수 있다.
"알콕시"는 산소원자에 의하여 상기 구조에 연결되는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 의미한다.
"할로알콕시"는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시를 의미하고, 여기에서 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시 등과 같이 수소원자들은 전부 또는 부분적으로 할로겐으로 치환될 수 있다.
"알킬티오"는 황원자에 의하여 상기 구조에 연결되는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 의미한다.
"할로알킬티오"는 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오를 의미하고, 여기에서 클로로메틸티오, 디클로로메틸티오, 트리클로로메틸티오, 플루오로메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 클로로플루오로메틸티오 등과 같이 수소원자들이 전부 또는 부분적으로 할로겐으로 치환될 수 있다.
"알킬아미노"는 질소원자에 의하여 상기 구조에 연결되는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 의미한다.
"할로알킬아미노"는 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노를 의미하고, 여기에서 수소원자들은 전부 또는 부분적으로 할로겐으로 치환될 수 있다.
"알케닐"은 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 및 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐의 다른 이성질체들을 의미한다. 알케닐에는 또한 프로파-1,2-디에닐 및 헥사-2,4-디에닐 등과 같은 폴리엔이 포함된다.
"할로알케닐"은 직쇄 또는 분지쇄 알케닐을 나타내며, 여기에서 수소원자들은 전부 또는 부분적으로 할로겐으로 치환될 수 있다.
"알키닐"은 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 및 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐의 이성질체 등과 같은 직쇄 또는 분지쇄 알키닐을 의미한다. 알키닐에는 또한 헥사-2,5-디이닐 등과 같이 하나 이상의 3중결합들을 포함하는 기들이 포함된다.
"할로알키닐"은 직쇄 또는 분지쇄 알키닐을 나타내고, 여기에서 수소원자들은 전부 또는 부분적으로 할로겐으로 치환될 수 있다.
알케닐옥시는 산소원자에 의하여 상기 구조에 연결되는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐을 의미한다.
알키닐옥시는 산소원자에 의하여 상기 구조에 연결되는 직쇄 또는 분지쇄 알키닐을 의미한다.
알킬설포닐은 SO2CH3 등과 같은 설퍼릴(-SO2-)에 의하여 상기 구조에 연결되는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 의미한다.
알킬카르보닐은 CH3CO-, CH3CH2CO- 등과 같은 카르보닐(-CO-)에 의하여 상기 구조에 연결되는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 의미한다.
알킬카르보닐옥시: CH3COO-, CH3CH2NHCOO- 등.
알킬카르보닐아미노: CH3CONH-, CH3CH2NHCONH- 등.
알킬설포닐옥시: 알킬-S(O)2-O- 등.
알콕시카르보닐: 알킬-O-CO- 등.
페닐아미노카르보닐: 페닐-NH-CO-.
아릴, 아릴메틸, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴카르보닐, 아릴메틸카르보닐, 아릴옥시카르보닐 및 아릴아미노카르보닐 내의 아릴은 페닐 또는 나프틸 등을 의미한다.
"헤테로아릴"은 하나 또는 그 이상의 N, O, S 헤테로원자들을 포함하는 5원 고리 또는 6원 고리를 의미한다. 푸라닐, 피라졸일, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐 등.
식 I 중의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 및 R10 중의 치환체들의 일부를 개별적으로 표 1(치환체 R1), 표 2(치환체 R2(R6)), 표 3(치환체 R3(R5)), 표 4(치환체 R4) 및 표 5(치환체 R8(R10))에 나열하였으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
Figure 112014058832342-pct00012
R1 R1 R1
H CO2CH3 CH2C≡C-Cl
CH3 CO2CH2CH3 CH2C≡CCH3
C2H5 SO2CH2CH3 PhCH2
n-C3H7 CH2OCH3 PhCH2CH2
i-C3H7 CH2CH2OCH3 4-Cl-PhCH2
n-C4H9 CH2CH2OCH2CH3 COCH2CO2CH3
t-C4H9 COCH2OCH3 COCH2CH2CO2CH3
Figure 112014058832342-pct00013
 COCH2OCH2CH3 COCHCH3CO2CH3
CH2Cl CH2CO2CH3 COCH2COOH
CF3 CH2CO2CH2CH3 COCH2CH2COOH
CH2CF3 CH2CH=CH2 COCHCH3COOH
COCH3 CH2CH=CF2 COCH=CHCOOH
COCH2CH3 CH2CH2CH=CF2 COCH=CHCO2CH3
COCH2CH2CH3 CH2CH2CF=CF2
Figure 112014058832342-pct00014
CONHCH3 CH2CH=CCl2
CONHCH2CH3 CH2C≡CH
Figure 112014058832342-pct00015
SO2CH3 CH2C≡C-I
R2(R6) R2(R6) R2(R6) R2(R6)
H CH3 OCH(CH3)2 CH2CO2CH2CH3
F CH2CH3 OCF3 Ph
Cl n-C3H7 OCH2CF3 CH2Ph
Br i-C3H7 OCF2CF3 OPh
I n-C4H9 CH=CH2 NHPh
CN t-C4H9 CH2CH=CH2 COPh
NO2 CF3 C≡CH CO2Ph
COOH CHF2 CH2C≡CH CO2Ph-4-Cl
CONH2 CH2F SO2CH3 CO2Ph-2-Cl-4-CF3
CONHCH3 CH2Cl SO2CH2CH3 CO2Ph-2-Cl-4-NO2
CON(CH3)2 CH2Br COCH3 CONHPh
CONHCH2CH3 CH2CF3 COCH2CH3 CONHPh-4-Cl
CON(CH2CH3)2 CF2CHF2 CO2CH3 CONHPh-2-Cl
CONH(CH2)2CH3 CF2CF3 CO2CH2CH3 CONHPh-4-NO2
CONHCH(CH3)2 OCH3 CH2OCH3 CONHPh-2-Cl-4-CF3
CONH(CH2)3CH3 OCH2CH3 CH2OCH2CH3 CONHPh-2-Cl-4-NO2
CONHC(CH3)3 O(CH2)2CH3 CH2CO2CH3
Figure 112014058832342-pct00016
R3(R5) R3(R5) R3(R5) R3(R5)
H n-C3H7 OCH2CF3 CH2Ph
F i-C3H7 OCF2CF3 OPh
Cl n-C4H9 CH=CH2 NHPh
Br t-C4H9 CH2CH=CH2 COPh
I CF3 C≡CH CO2Ph
CN CHF2 CH2C≡CH CO2Ph-4-Cl
NO2 CH2F SO2CH3 CO2Ph-2-Cl-4-CF3
COOH CH2Cl SO2CH2CH3 CO2Ph-2-Cl-4-NO2
CONH2 CH2Br COCH3 CONHPh
CONHCH3 CH2CF3 COCH2CH3 CONHPh-4-Cl
CON(CH3)2 CF2CHF2 CO2CH3 CONHPh-2-Cl
CONHCH2CH3 CF2CF3 CO2CH2CH3 CONHPh-4-NO2
CON(CH2CH3)2 OCH3 CH2OCH3 CONHPh-2-Cl-4-CF3
CONH(CH2)2CH3 OCH2CH3 CH2OCH2CH3 CONHPh-2-Cl-4-NO2
CONHCH(CH3)2 O(CH2)2CH3 CH2CO2CH3
Figure 112014058832342-pct00017
CH3 OCH(CH3)2 CH2CO2CH2CH3
CH2CH3 OCF3 Ph
R4 R4 R4 R4
H CHF2 CH2C≡CH CONHCH(CH3)2
F CH2F SO2CH3 CON(CH2CH3)2
Cl CH2Cl SO2CH2CH3 CONHC(CH3)3
Br CH2Br COCH3 SO2NH2
I CH2CF3 COCH2CH3 SO2NHCH3
CN CF2CHF2 CO2CH3 SO2N(CH3)2
NO2 CF2CF3 CO2CH2CH3 Ph
COOH OCH3 CH2OCH3 CH2Ph
CO2Na OCH2CH3 CH2OCH2CH3 COPh
CO2NH4 O(CH2)2CH3 CH2CO2CH3 COCH2Ph
CH3 OCH(CH3)2 CH2CO2CH2CH3 CO2Ph
CH2CH3 OCF3 OCH2OCH3 CO2Ph-2-Cl-4-CF3
n-C3H7 OCH2CF3 OCH2OCH2CH3 CONHPh
i-C3H7 OCF2CF3 CONH2 CONHPh-4-Cl
n-C4H9 CH=CH2 CONHCH3 CONHPh-4-CH3
t-C4H9 CH2CH=CH2 CON(CH3)2 CONHPh-2-Cl-4- NO2
CF3 C≡CH CONH(CH2)2CH3 CONHPh-2-Cl-4-CF3
R8(R10) R8(R10) R8(R10) R8(R10) R8(R10)
H CH3 OCH3 SCH3 OCOCH3
F C2H5 OCH2CH3 SCH2CH3 OCOCH2CH3
Cl n-C3H7 OCF3 SO2CH3 NHCOCH3
Br i-C3H7 OCH2CF3 SO2CH2CH3 NHCOCH2CH3
I n-C4H9 NHCH3 N(CH3)2 OSO2CH3
OH t-C4H9 NHCH2CH3 N(C2H5)2 OSO2CH2CH3
CN CH2Cl NH(CH2)2CH3 OCH2CH=CH2 OCH2OCH3
NO2 CF3 NHCH(CH3)2 OCH2CH=CCl2 OCH2OCH2CH3
COOH CH2CF3 NHCH2CF3 OCH2C≡CH OCH2CO2CH3
본 발명은 또한 표 6 내지 표 21 중의 항종양 활성을 갖는 일반식 II를 갖는 하기의 화합물들로 설명되나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
Figure 112014058832342-pct00018
표 6: 식 II에 있어서, R1은 H이고, R8 및 R10들은 Cl, R2, R3, R4, R5 및 R6 (이하에서는 R2-R6로 축약됨)들을 하기의 표에 나열하였으며, 대표화합물들의 번호들은 표 6-1 내지 표 6-208이다.
Number R2 R3 R4 R5 R6
1 H H H H H
2 F H H H H
3 Cl H H H H
4 Br H H H H
5 I H H H H
6 CH3 H H H H
7 OCH3 H H H H
8 NO2 H H H H
9 CF3 H H H H
10 CN H H H H
11 H F H H H
12 H Cl H H H
13 H Br H H H
14 H CF3 H H H
15 H H F H H
16 H H Cl H H
17 H H Br H H
18 H H CH3 H H
19 H H t-C4H9 H H
20 H H OCH3 H H
21 H H OCF3 H H
22 H H NO2 H H
23 H H CN H H
24 H H CF3 H H
25 H H CO2CH3 H H
26 H H SO2CH3 H H
27 H H CONHPh H H
28 H H CONHPh-4-CH3 H H
29 H H CONHPh-4-Cl H H
30 F F H H H
31 F H F H H
32 F H H F H
33 F H H H F
34 F H Cl H H
35 F H H CF3 H
36 H F F H H
37 H F H F H
38 Cl Cl H H H
39 Cl H Cl H H
40 Cl H H Cl H
41 Cl H H H Cl
42 Cl H H H CH3
43 H Cl Cl H H
44 H Cl H Cl H
45 Cl H Br H H
46 Br H Cl H H
47 Cl H CF3 H H
48 Cl H H CF3 H
49 Cl H NO2 H H
50 Cl H H NO2 H
51 Cl H H CN H
52 Cl H H CH3 H
53 NO2 H H Cl H
54 CN H H Cl H
55 CH3 H H Cl H
56 CF3 H CN H H
57 F H CN H H
58 Cl H CN H H
59 Br H CN H H
60 NO2 H CN H H
61 t-C4H9 H CN H H
62 OCH3 H CN H H
63 CO2CH3 H CN H H
64 SO2CH3 H CN H H
65 H F CN H H
66 H Cl CN H H
67 H Br CN H H
68 H NO2 CN H H
69 H CH3 CN H H
70 H OCH3 CN H H
71 CN H Cl H H
72 CF3 H Cl H H
73 CO2CH3 H Cl H H
74 H CN Cl H H
75 H CH3 Cl H H
76 H CF3 Cl H H
77 CH3 H Cl H H
78 CH3 Cl H H H
79 CH3 H CH3 H H
80 CH3 H H CH3 H
81 CH3 H CN H H
82 CH3 H CF3 H H
83 CH3 H CO2CH3 H H
84 CH3 H H H CO2CH3
85 H CF3 CN H H
86 H CH3 CN H H
87 NO2 H Cl H H
88 CN H NO2 H H
89 F F F H H
90 F H F H F
91 F H NO2 H F
92 Cl Cl Cl H H
93 Cl H Cl H Cl
94 Cl Cl H Cl H
95 Cl H CF3 H Cl
96 Cl H OCF3 H Cl
97 Cl H CH3 H Cl
98 Cl H CN H Cl
99 Cl H NO2 H Cl
100 Cl H CO2CH3 H Cl
101 Cl H SO2CH3 H Cl
102 Cl H t-C4H9 H Cl
103 Cl H CONHPh H Cl
104 Cl H CONHPh-4-Cl H Cl
105 Cl H CO2Na H Cl
106 Cl H COOH H Cl
107 Cl H NO2 H CH3
108 Cl CH3 Cl H H
109 Cl H Cl H CN
110 Cl H NO2 H F
111 Br H OCF3 H Br
112 Br H Br H Br
113 Br H NO2 H Cl
114 Br H NO2 H Br
115 CH3 H CH3 H CH3
116 CH3 H t-C4H9 H CH3
117 C2H5 H Cl H C2H5
118 CH3 H CO2CH3 H Br
119 CH3 H CO2CH3 H NO2
120 CH3 H CO2CH3 H CN
121 CH3 H CO2CH3 H OCH3
122 CH3 H CO2CH3 H CF3
123 CH3 H CO2CH3 H Cl
124 CH3 H Cl H NO2
125 C2H5 H NO2 H F
126 C2H5 H NO2 H Cl
127 C2H5 H NO2 H Br
128 C2H5 H NO2 H NO2
129 C2H5 H NO2 H CN
130 C2H5 H NO2 H OCH3
131 C2H5 H NO2 H CF3
132 C2H5 H NO2 H CO2CH3
133 C2H5 H NO2 H SO2CH3
134 C2H5 Cl H H C2H5
135 Cl H CN H F
136 Cl H CN H Br
137 Cl H CN H NO2
138 Cl H CN H OCH3
139 Cl H CN H CO2CH3
140 F H CN H Br
141 F H CN H NO2
142 F H CN H OCH3
143 F H CN H CO2CH3
144 Cl H SO2NHCH3 H Cl
145 Cl H SO2N(CH3)2 H Cl
146 Cl H CO2NH4 H Cl
147 Cl H CONH2 H Cl
148 Cl H CONHCH3 H Cl
149 Cl H CON(CH3)2 H Cl
150 Cl H CONHCH(CH3)2 H Cl
151 Cl H CONHC(CH3)3 H Cl
152 CH3 H Cl CH3 H
153 NO2 H Cl H NO2
154 CN H Cl H NO2
155 CN H Cl H CH3
156 CN H Cl H CN
157 CN H Cl H CF3
158 CO2CH3 H Cl H Cl
159 CH3 H Cl H Cl
160 NO2 H Cl H Cl
161 CF3 H Cl H Cl
162 OCH3 H Cl H Cl
163 NO2 H Cl H F
164 NO2 H Cl H Br
165 NO2 H Cl H CF3
166 NO2 H Cl H CO2CH3
167 NO2 H Cl H CH3
168 CN H NO2 H NO2
169 COOH H CN H CH3
170 COOH H Cl H Cl
171 COOH H Cl H CH3
172 COOH H Br H CH3
173 COOH H CN H Cl
174 CO2CH3 H Cl H CH3
175 CO2CH3 H Br H CH3
176 CONHCH3 H CN H CH3
177 CONHCH3 H Cl H Cl
178 CONHCH3 H Cl H CH3
179 CONHCH3 H Br H CH3
180 CONHCH3 H H H H
181 CONH2 H CN H CH3
182 CONH2 H Cl H Cl
183 CONH2 H Cl H CH3
184 CONH2 H Br H CH3
185 CONH2 H CN H Cl
186 CON(CH3)2 H CN H CH3
187 CON(CH3)2 H Cl H Cl
188 CON(CH3)2 H Cl H CH3
189 CON(CH3)2 H Br H CH3
190 CON(CH3)2 H CN H Cl
191 CONHCH(CH3)2 H CN H CH3
192 CONHCH(CH3)2 H Cl H Cl
193 CONHCH(CH3)2 H Cl H CH3
194 CONHCH(CH3)2 H Br H CH3
195 CONHCH(CH3)2 H CN H Cl
196 CONHC(CH3)3 H CN H CH3
197 CONHC(CH3)3 H Cl H Cl
198 CONHC(CH3)3 H Cl H CH3
199 CONHC(CH3)3 H Br H CH3
200 CONHC(CH3)3 H CN H Cl
201 Cl H Br H Cl
202 Cl H SO2NH2 H Cl
203 Cl H SO2NH2 H Br
204 Br H SO2NH2 H Br
205 Cl CH3 CN Cl H
206 CH3 Cl NO2 H NO2
207 NO2 CH3 Cl H NO2
208 CN Cl CN Cl Cl
표 7: 식 II에 있어서, R1은 CH3이고, R8 및 R10들은 Cl이고, R2-R6들은 표 6에 나열되었고, 대표 화합물들의 번호는 표 7-1 내지 표 7-208이다.
표 8: 식 II에 있어서, R1은 H이고, R8 및 R10들은 F이고, R2-R6들은 표 6에 나열되었고, 대표 화합물들의 번호는 표 8-1 내지 표 8-208이다.
표 9: 식 II에 있어서, R1은 H이고, R8은 N(C2H5)2이고, R10은 Cl이고, R2-R6들은 표 6에 나열되었고, 대표 화합물들의 번호는 표 9-1 내지 표 9-208이다.
표 10: 식 II에 있어서, R1은 H이고, R8은 N(CH3)2이고, R10은 Cl이고, R2-R6들은 표 6에 나열되었고, 대표 화합물들의 번호는 표 10-1 내지 표 10-208이다.
표 11: 식 II에 있어서, R1은 H이고, R8은 NHCH3이고, R10은 Cl이고, R2-R6들은 표 6에 나열되었고, 대표 화합물들의 번호는 표 11-1 내지 표 11-208이다.
표 12: 식 II에 있어서, R1은 H이고, R8은 OCH3이고, R10은 Cl이고, R2-R6들은 표 6에 나열되었고, 대표 화합물들의 번호는 표 12-1 내지 표 12-208이다.
표 13: 식 II에 있어서, R1은 H이고, R8은 SCH3이고, R10은 Cl이고, R2-R6들은 표 6에 나열되었고, 대표 화합물들의 번호는 표 13-1 내지 표 13-208이다.
표 14: 식 II에 있어서, R1은 H이고, R8 및 R10들은 OCH3이고, R2-R6들은 표 6에 나열되었고, 대표 화합물들의 번호는 표 14-1 내지 표 14-208이다.
표 15: 식 II에 있어서, R1은 H이고, R8 및 R10들은 N(CH3)2이고, R2-R6들은 표 6에 나열되었고, 대표 화합물들의 번호는 표 15-1 내지 표 15-208이다.
표 16: 식 II에 있어서, R1은 H이고, R8 및 R10들은 NHCH3이고, R2-R6들은 표 6에 나열되었고, 대표 화합물들의 번호는 표 16-1 내지 표 16-208이다.
표 17: 식 II에 있어서, R1은 H이고, R8 및 R10들은 SCH3이고, R2-R6들은 표 6에 나열되었고, 대표 화합물들의 번호는 표 17-1 내지 표 17-208이다.
표 18: 식 II에 있어서, R1은 H이고, R8은 SO2CH3이고, R10은 Cl이고, R2-R6들은 표 6에 나열되었고, 대표 화합물들의 번호는 표 18-1 내지 표 18-208이다.
표 19: 식 II에 있어서, R1은 H이고, R8은 OCH2CH=CH2이고, R10은 Cl이고, R2-R6들은 표 6에 나열되었고, 대표 화합물들의 번호는 표 19-1 내지 표 19-208이다.
표 20: 식 II에 있어서, R1은 H이고, R8은 OCH3이고, R10은 F이고, R2-R6들은 표 6에 나열되었고, 대표 화합물들의 번호는 표 20-1 내지 표 20-208이다.
표 21: 식 II에 있어서, R1은 H이고, R8은 N(CH3)2이고, R10은 F이고, R2-R6들은 표 6에 나열되었고, 대표 화합물들의 번호는 표 21-1 내지 표 21-208이다.
본 발명은 또한 표 22 내지 표 30 중의 항종양 활성을 갖는 일반식 III를 갖는 하기의 화합물들로 설명되나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
Figure 112014058832342-pct00019
표 22: 일반식 III에 있어서, R1은 H이고, R8은 Cl이고, R9은 NO2이고, R2, R3, R4, R5 및 R6(이하에서는 R2-R6로 축약됨)들은 하기의 표에 나열하였으며, 대표화합물들의 번호들은 표 22-1 내지 표 22-208이다.
Number R2 R3 R4 R5 R6
1 H H H H H
2 F H H H H
3 Cl H H H H
4 Br H H H H
5 I H H H H
6 CH3 H H H H
7 OCH3 H H H H
8 NO2 H H H H
9 CF3 H H H H
10 CN H H H H
11 CO2Ph H H H H
12 H F H H H
13 H Cl H H H
14 H Br H H H
15 H CF3 H H H
16 H H F H H
17 H H Cl H H
18 H H Br H H
19 H H CH3 H H
20 H H OCH3 H H
21 H H OCF3 H H
22 H H NO2 H H
23 H H CN H H
24 H H CF3 H H
25 H H CO2CH3 H H
26 H H SO2CH3 H H
27 H H CONHPh H H
28 H H CONHPh-4-CH3 H H
29 H H CONHPh-4-Cl H H
30 F F H H H
31 F H F H H
32 F H H F H
33 F H H H F
34 F H Cl H H
35 F H H CF3 H
36 H F F H H
37 H F H F H
38 Cl Cl H H H
39 Cl H Cl H H
40 Cl H H Cl H
41 Cl H H H Cl
42 Cl H H H CH3
43 H Cl Cl H H
44 H Cl H Cl H
45 Cl H Br H H
46 Br H Cl H H
47 Cl H CF3 H H
48 Cl CH3 H H H
49 Cl H H CF3 H
50 Cl H NO2 H H
51 Cl H H NO2 H
52 Cl H H CN H
53 Cl H H CH3 H
54 NO2 H H Cl H
55 CN H H Cl H
56 CH3 H H Cl H
57 CH3 H H H Cl
58 CH3 Cl H H H
59 CF3 H CN H H
60 F H CN H H
61 Cl H CN H H
62 Br H CN H H
63 NO2 H CN H H
64 t-C4H9 H CN H H
65 OCH3 H CN H H
66 CO2CH3 H CN H H
67 SO2CH3 H CN H H
68 H F CN H H
69 H Cl CN H H
70 H Br CN H H
71 H NO2 CN H H
72 H CH3 CN H H
73 H OCH3 CN H H
74 CN H Cl H H
75 CF3 H Cl H H
76 CO2CH3 H Cl H H
77 H CN Cl H H
78 H CH3 Cl H H
79 H CF3 Cl H H
80 CH3 H Cl H H
81 CH3 H CH3 H H
82 CH3 H H CH3 H
83 CH3 H CN H H
84 CH3 H CF3 H H
85 CH3 H CO2CH3 H H
86 H CF3 CN H H
87 H CH3 CN H H
88 NO2 H Cl H H
89 NO2 H NO2 H H
90 CN H NO2 H H
91 F F F H H
92 F H F H F
93 F H Cl H F
94 F H F H NO2
95 F H NO2 H F
96 Cl Cl Cl H H
97 Cl H Cl Cl H
98 Cl H Cl H Cl
99 Cl Cl H Cl H
100 Cl H Br H Cl
101 Cl H CF3 H Cl
102 Cl H OCF3 H Cl
103 Cl H CH3 H Cl
104 Cl H CN H Cl
105 Cl H NO2 H Cl
106 Cl H NO2 Cl H
107 Cl H CO2CH3 H Cl
108 Cl H SO2CH3 H Cl
109 Cl H SO2NH2 H Cl
110 Cl H SO2NH2 H Br
111 Br H SO2NH2 H Br
112 Cl H t-C4H9 H Cl
113 Cl H CONHPh H Cl
114 Cl H CONHPh-4-Cl H Cl
115 Cl H CO2Na H Cl
116 Cl H COOH H Cl
117 Cl H NO2 H CH3
118 Cl H NO2 H NO2
119 Cl CH3 Cl H H
120 Cl H Cl H CN
121 Cl H Cl H NO2
122 Cl H NO2 H F
123 Cl H NO2 H Br
124 Cl H OCF2CHFCF3 Cl H
125 H Cl
Figure 112014058832342-pct00020
 Cl H
126 Br H OCF3 H Br
127 Br H Br H Br
128 Br H NO2 H Cl
129 Br H NO2 H Br
130 Br H NO2 H CN
131 CH3 H CH3 H CH3
132 CH3 H t-C4H9 H CH3
133 C2H5 H Cl H C2H5
134 CH3 H CO2CH3 H Br
135 CH3 H CO2CH3 H NO2
136 CH3 H CO2CH3 H CN
137 CH3 H CO2CH3 H OCH3
138 CH3 H CO2CH3 H CF3
139 CH3 Cl NO2 H H
140 CH3 H NO2 H Cl
141 C2H5 H NO2 H F
142 C2H5 H NO2 H Cl
143 C2H5 H NO2 H Br
144 C2H5 H NO2 H NO2
145 C2H5 H NO2 H CN
146 C2H5 H NO2 H OCH3
147 C2H5 H NO2 H CF3
148 C2H5 H NO2 H CO2CH3
149 C2H5 H NO2 H SO2CH3
150 Cl H CF3 H F
151 Cl H CF3 H Br
152 Cl H CF3 H NO2
153 Cl H CN H NO2
154 Cl H CF3 H OCH3
155 Cl H CF3 H CO2CH3
156 F H CF3 H Br
157 F H CF3 H NO2
158 F H CF3 H OCH3
159 F H CF3 H CO2CH3
160 Cl H SO2NHCH3 H Cl
161 Cl H SO2N(CH3)2 H Cl
162 Cl H CO2NH4 H Cl
163 Cl H CONH2 H Cl
164 Cl H CONHCH3 H Cl
165 Cl H CON(CH3)2 H Cl
166 Cl H CONHCH(CH3)2 H Cl
167 Cl H CONHC(CH3)3 H Cl
168 CH3 H Cl H CH3
169 NO2 H Cl H NO2
170 NO2 H NO2 H NO2
171 NO2 H CF3 H NO2
172 NO2 H CN CF3 H
173 CN H Cl H NO2
174 CN H Cl H CH3
175 CN H Cl H CN
176 CN H Cl H CF3
177 CO2CH3 H Cl H Cl
178 CH3 H Cl H Cl
179 NO2 H Cl H Cl
180 NO2 H Cl Cl H
181 CF3 H Cl H Cl
182 OCH3 H Cl H Cl
183 NO2 H Cl H F
184 NO2 H Cl H Br
185 NO2 H Cl H CF3
186 NO2 H Cl H CO2CH3
187 NO2 H Cl H CH3
188 CN H NO2 H NO2
189 COOH H CN H CH3
190 COOH H Cl H Cl
191 COOH H Cl H CH3
192 COOH H Br H CH3
193 COOH H CN H Cl
194 CO2CH3 H Cl H CH3
195 CO2CH3 H Br H CH3
196 CONHCH3 H CN H CH3
197 CONHCH3 H Cl H Cl
198 CONHCH3 H Cl H CH3
199 CONHCH3 H Br H CH3
200 CONHCH3 H CN H Cl
201 CONH2 H CN H CH3
202 CONH2 H Cl H Cl
203 CONH2 H Cl H CH3
204 CONH2 H Br H CH3
205 CONH2 H CN H Cl
206 NO2 Cl CF3 H NO2
207 Cl H NO2 Cl NO2
208 Cl H Cl Cl NO2
표 23: 식 III에 있어서, R1 및 R9은 H이고, R8은 Cl이고, R2-R6들은 표 22에 나열되었고, 대표 화합물들의 번호는 표 23-1 내지 표 23-208이다.
표 24: 식 III에 있어서, R1은 CH3이고, R8은 Cl이고, R9은 NO2이고, R2-R6들은 표 22에 나열되었고, 대표 화합물들의 번호는 표 24-1 내지 표 24-208이다.
표 25: 식 III에 있어서, R1은 H이고, R8은 OCH3이고, R9은 NO2이고, R2-R6들은 표 22에 나열되었고, 대표 화합물들의 번호는 표 25-1 내지 표 25-208이다.
표 26: 식 III에 있어서, R1은 H이고, R8은 SCH3이고, R9은 NO2이고, R2-R6들은 표 22에 나열되었고, 대표 화합물들의 번호는 표 26-1 내지 표 26-208이다.
표 27: 식 III에 있어서, R1은 H이고, R8은 NHCH3이고, R9은 NO2이고, R2-R6들은 표 22에 나열되었고, 대표 화합물들의 번호는 표 27-1 내지 표 27-208이다.
표 28: 식 III에 있어서, R1은 H이고, R8은 N(CH3)2이고, R9은 NO2이고, R2-R6들은 표 22에 나열되었고, 대표 화합물들의 번호는 표 28-1 내지 표 28-208이다.
표 29: 식 III에 있어서, R1은 H이고, R8은 OCH2CF3이고, R9은 NO2이고, R2-R6들은 표 22에 나열되었고, 대표 화합물들의 번호는 표 29-1 내지 표 29-208이다.
표 30: 식 III에 있어서, R1 및 R8은 H이고, R9은 NO2이고, R2-R6들은 표 22에 나열되었고, 대표 화합물들의 번호는 표 30-1 내지 표 30-208이다.
본 발명에서 식 1을 갖는 상기 화합물들은 선행기술에서 보고되었으며, 이들은 상용적으로 획득가능하거나 또는 하기의 방법에 따라 제조될 수 있다. 상기 반응은 다음과 같으며, 여기에서 치환체들의 정의들은 앞서 정의한 바와 같다:
Figure 112014058832342-pct00021
여기에서: X 및 Y은 서로 다르고, 개별적으로 할로겐원자 아미노로부터 선택되고; Z은 할로겐원자이고; R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11들은 개별적으로 앞서 언급한 바와 같이 정의되고; R1 은 앞서 언급된 바와 같이 정의되나, 그러나 R1은 H가 아니다(R1≠H).
상기 제조방법에 따르면, 염기의 존재 중에서 중간체 IV의 중간체 V로의 처리는 일반식 I(R1=H)의 화합물 I-a들을 생성하고, 이는 Z-R1과 반응하여 일반식 I(R1≠H)의 화합물 I-b들을 생성한다.
상기 언급된 적절한 염기는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민, 피리딘, 소듐메톡사이드, 소듐에톡사이드, 수소화나트륨, 포타슘 3차-부톡사이드 또는 소듐 3차-부톡사이드 등으로부터 선택될 수 있다.
상기 반응은 적절한 용매 중에서 실행될 수 있고, 언급된 상기 적절한 용매는 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 톨루엔, 자일렌, 벤젠, DMF, N-메틸피롤리돈, DMSO, 아세톤, 부타논 등으로부터 선택될 수 있다.
적절한 반응 온도는 실온 내지 용매의 끓는점 사이이고, 대체로 20 내지 100℃이다.
반응시간은 30분 내지 20시간의 범위 이내이고, 대체로 1 내지 10시간이다.
중간체 IV들은 상용적으로 획득가능하거나 또는 문헌 Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 45B(4), 972-975, 2006; Tetrahedron Letters, 44(21), 4085-4088, 2003; PL174903 등에서 언급되는 바와 같은 공지된 방법들에 따라 제조된다.
중간체 V는 특허문헌 JP2003292476, US2010160695 등에 언급되는 바와 같은 공지된 방법들에 따라 제조될 수 있다.
R2, R4, R6, R9 또는 R11이 H인 일반식 I의 화합물의 니트로화는 일반식 I의 이들 화합물들에 하나 또는 여러 개의 NO2기들을 부가할 수 있다.
R2, R4, R6, R7, R9 또는 R11이 할로겐원자가 아닌 일반식 I의 치환된 디페닐아민 화합물들의 할로겐화는 일반식 I의 이들 화합물들에 하나 또는 여러 개의 할로겐원자들을 부가할 수 있다.
R8 및 R10들이 알킬아미노, 알콕시 또는 알킬티오인 일반식 I의 상기 화합물들은 R8 및 R10들이 할로겐원자인 일반식 I의 화합물들의 아민, 알코올 또는 머캅탄(또는 그들의 염들)과의 반응으로부터 또는 문헌 Journal of Medicinal Chemistry,1978,21(9),906-913에 개시된 제조방법을 참조하여 제조될 수 있다.
R8 및 R10들이 알킬설포닐 및 알킬카르보닐옥시인 일반식 I의 상기 화합물들은 문헌 Journal of Medicinal Chemistry ,1978,21(9),906-913 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
일반식 I을 갖는 화합물들의 염들은 통상의 방법에 따라 일반식 I의 상기 화합물들의 대응하는 산과의 반응으로부터 제조될 수 있다.
적절한 산은 염산, 황산, 질산, 탄산, 인산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 페닐설폰산, p-톨루엔설폰산, 메틸설폰산, 벤조산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 숙신산, 아스코르브산 또는 옥살산으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는 염산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 메틸설폰산 또는 P-톨루엔설폰산으로부터 선택된다.
본 발명은 활성성분으로서 상기 일반식 I을 갖는 상기 화합물들로부터 만들어지는 제형들 및 그의 제조를 포함한다. 제형들의 제조: 본 발명의 상기 화합물들을 수용성 유기용매들, 이온성 계면활성제, 수용성 지질, 모든 종류의 사이클로덱스트린, 지방산, 지방산 에스테르, 인지질 또는 이들의 조합 용매들에 용해시키고, 그리고 생리식염수 또는 1 내지 20%의 탄수화물을 첨가한다. 언급된 유기용매들에는 폴리에틸렌글리콜(PEG), 에탄올, 프로필렌글리콜 또는 이들의 조합 용매들이 포함된다.
본 발명의 상기 일반식 I을 갖는 상기 화합물들 및 그들의 염 및 전구약물(prodrug)들이 암을 치료(cure), 예방(prevent) 또는 완화(alleviate)시키는 약물 또는 제형들을 제조하는 데 사용될 수 있다. 상기 활성성분들은 상기 일반식 I을 갖는 하나 또는 둘 이상의 디페닐아민 화합물들로 이루어진다. 특히 인간 조직 또는 기관의 암세포들에 의해 야기되는 암을 치료하거나 완화시킨다. 바람직한 암들은: 결장암, 간암, 림프암, 폐암, 식도암, 유방암, 중추신경계암, 흑색종, 난소암, 자궁경부암, 신장암, 백혈병, 전립선암, 췌장암, 방광암, 직장암, 골육종, 비인두암 또는 위암들이다.
본 발명의 상기 화합물들은 항종양제의 활성성분으로서 사용될 수 있으며, 이는 단독으로 또는 다른 항종양제/항생제들과 조합하여 사용될 수 있다. 상기 화합물들 및 그의 활성 유도체들 중의 적어도 하나와 다른 하나 또는 그 이상의 항종양제/항생제들을 사용하는 본 발명의 약물 조합 공정은 전체 효과를 증가시키도록 함께 사용된다. 조합 요법의 용량 및 약물 투여 시간은 서로 다른 상태들에서의 가장 합리적인 치료 효과에 기초한다.
상기 제형들은 일반식 I를 갖는 상기 화합물들의 유효 용량을 포함한다. "유효 용량(effective dose)"은 암을 치료하는 데 유효한 상기 화합물의 복용량(dosage)을 의미한다. 상기 유효 용량 또는 용량은 서로 다른 상태들에서의 경험자의 제안에 기초하여 서로 다를 수 있다. 예를 들면, 서로 다른 약물의 복용량은 서로 다른 암들에 기초하며; 항종양제 또는 항생제들 등과 같은 다른 치료방법들과 병용되는 지의 여부에 기초하여 상기 약물의 용량은 또한 변화될 수 있다. 상기 약물은 임의의 사용가능한 제형들로 제조될 수 있다. 염기성 또는 산성 화합물들이 비-독성 산 또는 염들을 형성할 수 있는 경우, 화합물의 염들이 또한 사용될 수 있다. 제약학에서의 유기산/염들에는 p-톨루엔설폰산, 메틸설폰산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 숙신산, 아스코르브산 또는 글리세로인산 등과 같은 산들로 형성되는 음이온 염들이 포함되고; 무기염들에는 염화물, 브롬화물, 불화물, 요오드화물, 황산염, 질산염, 중탄산염, 탄산염 또는 인산염들이 포함된다. 예를 들면, 아민 등과 같은 염기성 화합물들은 적절한 산들과 함께 염들을 형성할 수 있고; 산들은 알칼리금속들 또는 알칼리토금속들과 함께 염들을 형성할 수 있다.
일반식 I을 갖는 본 발명의 상기 화합물들은 일반적으로 유기용매, 수용성 용매 및 이들의 물과의 혼합물 중에 쉽게 용해된다. 상기 수용성 용매로는 알코올, 폴리에틸렌글리콜, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물들이 바람직하다. 언급된 알코올들로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 글리세롤 또는 에틸렌글리콜들이 바람직하다. 본 발명의 상기 화합물들은 통상의 약물 담체와 혼합되어 제형들을 형성한다. 본 발명의 상기 화합물들을 수용성 유기용매들, 비양성자성 용매, 수용성 지질, 사이클로덱스트린, 지방산, 인지질 또는 이들의 조합 용매들에 용해시키고, 그리고 생리식염수 또는 글루코스 수성 용액 등과 같은 1 내지 20%의 탄수화물을 첨가한다. 이러한 방법으로 만들어진 안정 제형들은 동물 및 임상을 위하여 사용된다.
상기 약물들은 일반식 I의 화합물들의 활성성분으로 만들어지며, 이들은 경구 투약 또는 비경구 경로로 또한 이식가능한 투여 펌프 및 다른 방법들로 투여될 수 있다. 여기에서 상기 비경구 경로는 피하 피내, 근육내, 정맥내, 동맥, 심방, 활액막, 흉골, 지주막하, 상처 영역, 뇌수 등을 통한 주사(injection) 또는 적하법(drip technology)을 의미한다. 상기 제형들은 기술자에 의하여 통상적인 방법을 사용하여 혼합되며, 정제(tablets), 환제(pills), 캡슐(capsule), 과립(granule), 시럽(syrup), 주사액(injection), 동결-건조된 분말 주사액(freeze-dried powder injection), 에멀젼(emulsion), 분말(powder), 동결-건조된 분말(freeze-dried powder), 점적 환제(drop pill), 유현탁액(milk suspension), 수성 현탁액(aqueous suspension), 콜로이드(colloid), 콜로이드성 용액(colloidal solution), 지연-방출 현탁액(sustained-release suspensions), 나노입자(nanoparticle) 또는 다른 제형들을 포함하여 이들은 동물 및 임상을 위하여 사용된다.
본 발명의 일반식 I을 갖는 상기 화합물들은 인간 조직 또는 기관의 암세포들로 야기되는 암을 치료 또는 완화시키는 데 사용될 수 있다. 상기 암들에는 결장암, 간암, 림프암, 폐암, 식도암, 유방암, 중추신경계암, 흑색종, 난소암, 자궁경부암, 신장암, 백혈병, 전립선암, 췌장암, 방광암, 직장암, 골육종, 비인두암 또는 위암들이 포함되나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명을 이하의 실시예들로 상술하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. (모든 원료물질들은 달리 특정되지 않는 한 상용적으로 획득가능하다.)
제조실시예
실시예 1: 표 6-1 화합물의 제조
Figure 112014058832342-pct00022
0.35g(3.76mmol)의 아닐린 및 0.30g(7.52mmol)의 수산화나트륨을 40㎖의 디메틸포름아미드에 첨가하고, 그리고 1.00g(3.76mmol)의 2,4,5,6-테트라클로로이소프탈로니트릴을 교반 하에서 천천히 첨가하고, 계속해서 별도로 5시간 동안 교반시켰다. 박막크로마토그래피 모니터링(Thin-Layer Chromatography monitoring)에 의한 반응의 종료 후, 반응 혼합물을 물에 부어넣고, 그리고 여과하여 백색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 30㎖ 물로 2회 그리고 20㎖ 석유에테르로 2회 세척하여, 0.65g의 표 6-1 화합물을 백색 고체로 수득하였다, 융점 226-228℃.
1H-NMR 스펙트럼(300㎒, 내부 표준: 트리메틸실란(TMS), 용매 CDCl3) δ(ppm): 7.22 (d, 2H, Ph-2,6-2H, J = 7.5㎐), 7.40-7.46(m, 3H, Ph-3,4,5-3H).
실시예 2: 표 6-33 화합물의 제조
Figure 112014058832342-pct00023
1.03g(8mmol)의 2,6-디플루오로아닐린 및 0.64g(16mmol)의 수산화나트륨을 40㎖의 DMF에 첨가하고, 그리고 2.13g(8mmol)의 2,4,5,6-테트라클로로이소프탈로니트릴을 교반 하에서 천천히 첨가하고, 계속해서 별도로 5시간 동안 교반시켰다. 박막크로마토그래피 모니터링에 의한 반응의 종료 후, 반응 혼합물을 물에 부어넣고, 그리고 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 물과 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 컬럼(silica column)(용리액으로서 에틸아세테이트/석유에테르(끓는점 60-90℃) = 1/4)을 통하여 정제하여 1.65g의 표 6-33 화합물을 황색 고체로 수득하였다, 융점 264-266℃.
1H-NMR 스펙트럼(300㎒, 내부 표준: TMS, 용매 CDCl3) δ(ppm): 6.70(s, 1H, NH), 7.07(t, 2H, Ph-3,5-2H, J = 8.1㎐), 7.37(m, 1H, Ph-4-1H).
실시예 3: 표 6-39 화합물의 제조
Figure 112014058832342-pct00024
표 6-1 화합물과 동일하게 제조하여 흑갈색(brown black) 고체를 수득하였다, 융점 209-212℃.
1H-NMR 스펙트럼(300㎒，내부 표준: TMS，용매 CDCl3) δ(ppm): 6.95(s, 1H, NH), 7.20(d, 1H, Ph-6-H, J = 8.1㎐), 7.36(dd, 1H, Ph-5-H, 3 J = 8.7㎐, 4 J = 2.7㎐), 7.54(d, 1H, Ph-3-H, J = 2.4㎐).
실시예 4: 표 6-91 화합물의 제조
Figure 112014058832342-pct00025
0.68g(2mmol)의 표 6-33 화합물을 20㎖의 진한 황산에 용해시키고 그리고 빙욕조(ice-bath)로 냉각시킨 다음, 산 혼합물(4mmol의 질산 및 6mmol의 황산)을 교반 하에서 반응 용액에 적가(added dropwise)하고 온도를 20℃ 이하로 유지시켰다. 계속해서 반응 혼합물을 별도로 5분간 교반시켰다. 박막크로마토그래피 모니터링에 의한 반응의 종료 후, 반응 혼합물을 얼음물에 부어넣고, 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 컬럼(용리액으로서 에틸아세테이트/석유에테르(끓는점 60-90℃) = 1/4)을 통하여 정제하여 0.40g의 표 6-91 화합물을 백색 고체로 수득하였다, 융점 204-206℃.
1H-NMR 스펙트럼(300㎒，내부 표준: TMS，용매 CDCl3) δ(ppm): 6.70(s, 1H, NH), 7.97-8.01(dd, 2H, Ph-3,5-2H, 3 J = 10.8㎐, 4 J = 3.0㎐).
실시예 5: 표 6-93 화합물의 제조
Figure 112014058832342-pct00026
1.57g(8 mmol)의 2,4,6-트리클로로아닐린 및 0.64g(16 mmol)의 수산화나트륨을 40㎖의 DMF에 부어넣고, 그리고 2.13g(8mmol)의 2,4,5,6-테트라클로로이소프탈로니트릴을 교반 하에서 천천히 첨가하고, 계속해서 별도로 5시간 동안 교반시켰다. 박막크로마토그래피 모니터링에 의한 반응의 종료 후, 반응 혼합물을 물에 부어넣고, 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 물과 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 컬럼(용리액으로서 에틸아세테이트/석유에테르(끓는점 60-90℃) = 1/4)을 통하여 정제하여 1.91g의 표 6-39 화합물을 연황색(light yellow) 고체로 수득하였다, 융점 182-184℃.
1H-NMR 스펙트럼(300㎒，내부 표준: TMS，용매 CDCl3) δ(ppm): 6.86(s, 1H, NH), 7.48(s, 2H, Ph-3,5-2H).
실시예 6: 표 6-99 화합물의 제조
Figure 112014058832342-pct00027
0.35g(1.3mmol)의 2,6-디클로로-4-니트로아닐린 및 0.10g(2.6mmol)의 수산화나트륨을 40㎖의 DMF에 첨가하고, 그리고 0.27g(1.3mmol)의 2,4,5,6-테트라클로로이소프탈로니트릴을 교반 하에서 천천히 첨가하고, 계속해서 별도로 5시간 동안 교반시켰다. 박막크로마토그래피 모니터링에 의한 반응의 종료 후, 반응 혼합물을 물에 부어넣고, 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 물과 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 컬럼(용리액으로서 에틸아세테이트/석유에테르(끓는점 60-90℃) = 1/4)을 통하여 정제하여 0.48g의 표 6-99 화합물을 황색 고체로 수득하였다, 융점 250-252℃.
1H-NMR 스펙트럼(300㎒，내부 표준: TMS，용매 CDCl3) δ(ppm): 6.93(s, 1H, NH), 8.34(s, 2H, Ph-3,5-2H).
실시예 7: 표 6-100 화합물의 제조
Figure 112014058832342-pct00028
10.33g(39mmol)의 메틸4-아미노-3,5-디클로로벤조에이트(특허문헌 WO2010060379, CN101337940을 참조하여 제조) 및 3.12g(78 mmol)의 수산화나트륨을 60㎖의 DMF에 첨가하고, 그리고 10.37g(39mmol)의 2,4,5,6-테트라클로로이소프탈로니트릴을 교반 하에서 천천히 첨가하고, 계속해서 별도로 5시간 동안 교반시켰다. 박막크로마토그래피 모니터링에 의한 반응의 종료 후, 반응 혼합물을 물에 부어넣고, 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 물과 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 컬럼(용리액으로서 에틸아세테이트/석유에테르(끓는점 60-90℃) = 1/5)을 통하여 정제하여 13.65g의 표 6-100 화합물을 황색 고체로 수득하였다, 융점 229-231℃.
1H-NMR 스펙트럼(300㎒，내부 표준: TMS，용매 CDCl3) δ(ppm): 3.96(s, 3H, CH3), 6.92(s, 1H, NH), 8.11(s, 2H, Ph-2,6-2H).
실시예 8: 표 6-104 화합물의 제조
Figure 112014058832342-pct00029
표 6-100 표 6-105
Figure 112014058832342-pct00030
표 6-106 표 6-106a 표 6-104
(1) 표 6-106 화합물의 제조
13.31g(31mmol)의 표 6-100 화합물을 THF와 물의 혼합용액(용적비 = 1/1)에 용해시키고, 그리고 2.45g(61 mmol)의 수산화나트륨을 상기 용액에 첨가하고 후속하여 오일배스 내에서 50℃에서 5시간 동안 가열시켰다. 박막크로마토그래피 모니터링에 의한 반응의 종료 후, 반응 혼합물을 물에 부어넣고, 에틸아세테이트로 추출하고, 수성상을 희석된 염산으로 산성화시키고, 그리고 여과하여 표 6-106 화합물을 황색 고체로 수득하고, 다음 단계를 위하여 건조시켰다.
(2) 표 6-106a 화합물의 제조
5.54g(12.72mmol)의 표 6-106 화합물을 was added to 100㎖의 석유에테르에 첨가하고, 그리고 2방울의 DMF 및 2.27g(19.08mmol)의 염화티오닐을 상기 반응 용액에 첨가하고 후속하여 유조 내에서 85℃에서 2시간 동안 환류시켰다. 박막크로마토그래피 모니터링에 의한 반응의 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 표 6-106a 화합물을 수득하였다.
(3) 표 6-104 화합물의 제조
0.12g(0.91mmol)의 p-클로로아닐린 및 0.23g(2.27mmol)의 트리에틸아민을 무수 THF에 용해시키고, 계속해서 0.40g(0.91 mmol)의 표 6-106a 화합물을 상기 반응 용액에 적가하고 후속하여 유조 내에서 45℃에서 5시간 동안 가열시켰다. 박막크로마토그래피 모니터링에 의한 반응의 종료 후, 반응 혼합물을 물에 부어넣고, 그리고 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 컬럼(용리액으로서 에틸아세테이트/석유에테르(끓는점 60-90℃) = 1/3)을 통하여 정제하여 0.23g의 표 6-104 화합물을 백색 고체로 수득하였다, 융점 275-276℃.
1H-NMR 스펙트럼(300㎒，내부 표준: TMS，용매 CDCl3) δ(ppm): 7.31-7.35(m, 2H, 4-Cl-Ph-2,6-2H), 7.81(d, 2H, 4-Cl-Ph -3,5-2H, J = 9.0㎐), 8.13(dd, 2H, Ph-2,6-2H, 3 J = 15.7㎐, 4 J = 1.2㎐), 10.50(d, 1H, CONH, J = 12.9㎐).
실시예 9: 표 6-112 화합물의 제조
Figure 112014058832342-pct00031
2.63g(8mmol)의 2,4,6-트리클로로아닐린 및 0.64g(16mmol)의 수산화나트륨을 40㎖의 DMF에 첨가하고, 그리고 2.13g(8mmol)의 2,4,5,6-테트라클로로이소프탈로니트릴을 교반 하에서 천천히 첨가하고, 계속해서 별도로 5시간 동안 교반시켰다. 박막크로마토그래피 모니터링에 의한 반응의 종료 후, 반응 혼합물을 물에 부어넣고, 그리고 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 물과 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 컬럼(용리액으로서 에틸아세테이트/석유에테르(끓는점 60-90℃) = 1/4)을 통하여 정제하여 3.22g의 표 6-112 화합물을 갈색 고체로 수득하였다, 융점 238-239℃.
1H-NMR 스펙트럼(300㎒，내부 표준: TMS，용매 CDCl3) δ(ppm): 6.86(s, 1H, NH), 7.48(s, 2H, Ph-3,5-2H).
실시예 10: 표 14-99 화합물의 제조
Figure 112014058832342-pct00032
0.55g(1.3mmol)의 표 6-99 화합물 및 0.14g(2.5mmol)의 소듐메톡사이드를 20㎖의 DMSO에 용해시키고, 후속하여 유조 내에서 95℃에서 8시간 동안 가열시켰다. 박막크로마토그래피 모니터링에 의한 반응의 종료 후, 반응 혼합물을 물에 부어넣고, 그리고 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 물과 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 컬럼(용리액으로서 에틸아세테이트/석유에테르(끓는점 60-90℃) = 1/4)을 통하여 정제하여 0.16g의 표 14-99 화합물을 황색 고체로 수득하였다, 융점 151-153℃.
1H-NMR 스펙트럼(300㎒，내부 표준: TMS，용매 CDCl3) δ(ppm): 4.23(t, 6H, OCH3, J = 6.6㎐), 6.78(br, 1H, NH), 8.31(d, 2H, Ph-3,5-2H, J = 3.9㎐).
실시예 11: 표 22-39 화합물의 제조
Figure 112014058832342-pct00033
표 22-39
0.81g(0.005mol)의 2,4-디클로로아닐린을 0.4g(0.01mol)의 NaH(60%) 및 20㎖의 THF의 현탁액의 일부에 첨가하고, 그 혼합물을 첨가 후 30분간 교반시키고, 30㎖의 THF 내의 1.56g(0.006mol)의 2,6-디클로로-3,5-디니트로톨루엔을 30분 내에 첨가하고, 계속해서 별도로 5시간 동안 교반시켰다. 박막크로마토그래피 모니터링에 의한 반응의 종료 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 계속해서 잔사를 실리카 컬럼(용리액으로서 에틸아세테이트/석유에테르(끓는점 60-90℃) = 1/20)을 통하여 정제하여 1.37g의 표 22-39 화합물을 황색 고체로 수득하였다, 융점 136-137℃.
1H-NMR 스펙트럼(300㎒，내부 표준: TMS，용매 CDCl3) δ(ppm): 2.14(s, 3H), 6.53(d, 1H), 7.17(d, 1H), 7.49(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.93(s, 1H).
실시예 12: 표 22-101 화합물의 제조
Figure 112014058832342-pct00034
표 22-101
제조는 표 22-39 화합물과 동일하다, 융점 143-144℃.
1H-NMR 스펙트럼(300㎒，내부 표준: TMS，용매 CDCl3) δ(ppm): 1.98(s, 3H), 7.66(s, 2H), 8.70(s, 1H), 9.10(s, 1H).
실시예 13: 표 22-105 화합물의 제조
Figure 112014058832342-pct00035
표 22-105
0.83g(0.004mol)의 2,6-디클로로-4-니트로아닐린을 0.32g(0.008mol)의 NaH(60%) 및 10㎖의 DMF의 현탁액에 조금씩 나누어 첨가하고, 그 혼합물을 첨가 후 30분간 교반시키고, 1.20g(0.0048mol)의 2,6-디클로로-3,5-디니트로톨루엔을 30분 동안 조금씩 나누어 첨가하고, 계속해서 별도로 3시간 동안 교반시켰다. 박막크로마토그래피 모니터링에 의한 반응의 종료 후, 반응 혼합물을 50㎖의 포화 염수에 부어넣고 그리고 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 컬럼(용리액으로서 에틸아세테이트/석유에테르(끓는점 60-90℃) = 1/10)을 통하여 정제하여 1.20g의 표 22-105 화합물을 황색 고체로 수득하였다, 융점 157-158℃.
1H-NMR 스펙트럼(300㎒，내부 표준: TMS，용매 CDCl3) δ(ppm): 2.02(s, 3H), 8.29(s, 2H), 8.65(s, 1H), 8.95(s, 1H).
실시예 14: 표 22-120 화합물의 제조
Figure 112014058832342-pct00036
표 22-120
제조는 표 22-39 화합물과 동일하다, 융점 148-150℃.
1H-NMR 스펙트럼(300㎒，내부 표준: TMS，용매 CDCl3) δ(ppm): 2.07(s, 3H), 7.53(s, 1H), 7.72(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.97(s, 1H).
실시예 15: 표 22-121 화합물의 제조
Figure 112014058832342-pct00037
표 22-39 표 22-121
0.56g(0.0015mol)의 표 22-39 화합물을 5㎖의 진한 황산(96%, 이하 동일)에 용해시키고 그리고 0℃로 냉각시키고, 0.15g의 발연 질산(95%) 및 3㎖의 진한 황산을 균질하게 혼합하고 그리고 플라스크에 첨가하고, 계속해서 상기 반응 혼합물을 별도로 5분간 교반시켰다. 박막크로마토그래피 모니터링에 의한 반응의 종료 후, 반응 혼합물을 빙수에 부어넣고, 침전된 고체를 여과하고, 그리고 여과 덩어리(filter mass)를 물로 세척하고 그리고 건조시켜 0.59g의 표 22-121 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다, 융점 156-158℃.
1H-NMR 스펙트럼(300㎒，내부 표준: TMS，용매 CDCl3) δ(ppm): 2.09(s, 3H), 7.66(s, 1H), 8.01(s, 1H), 8.60(s, 1H), 9.75(s, 1H).
실시예 16: 표 22-153 화합물의 제조
Figure 112014058832342-pct00038
표 22-153
제조는 표 22-39 화합물과 동일하다, 융점 204-206℃.
1H-NMR 스펙트럼(300㎒，내부 표준: TMS，용매 CDCl3) δ(ppm): 2.23(s, 3H), 7.87(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.51(s, 1H), 10.00(s, 1H).
실시예 17: 표 22-206 화합물의 제조
Figure 112014058832342-pct00039
중간체 M 표 22-206
실시예 13의 절차에 의하여 제조된 중간체 M을 실시예 2에 따라 니트로화시켜 표 22-206 화합물을 적갈색(reddish-brown) 고체로서 수득하였다, 융점 136-138℃.
1H-NMR 스펙트럼(300㎒，내부 표준: TMS，용매 CDCl3) δ(ppm): 2.41(s, 3H), 8.50(s, 1H), 8.72(s, 1H), 10.10(s, 1H).
실시예 18: 표 24-39 화합물의 제조
Figure 112014058832342-pct00040
표 22-39 표 24-39
0.38g(0.001mol)의 표 22-39 화합물을 0.10g(0.0025mol)의 NaH(60%) 및 10㎖의 DMF의 현탁액에 첨가하고, 그 혼합물을 1시간 동안 교반시키고 그리고 계속해서 그에 0.43g(0.003mol)의 CH3I를 첨가하고, 그 결과의 혼합물을 5시간 반응시켰다. 박막크로마토그래피 모니터링에 의한 반응의 종료 후, 반응 혼합물을 50㎖의 포화 염수에 부어넣고 그리고 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 컬럼(용리액으로서 에틸아세테이트/석유에테르(끓는점 60-90℃) = 1/10)을 통하여 정제하여 0.15g의 표 22-39 화합물을 황색 고체로 수득하였다, 융점 142-144℃.
1H-NMR 스펙트럼(300㎒，내부 표준: TMS，용매 CDCl3) δ(ppm): 2.54(s, 3H), 3.31(s, 3H), 7.09(d, 1H), 7.25(d, 2H), 8.04(s, 1H).
실시예 19: 표 27-105 화합물의 제조
Figure 112014058832342-pct00041
표 22-105 표 27-105
0.42g의 표 22-105 화합물(0.001mol)을 초음파용 바이알(microwave vial)에 첨가하고 그리고 2.5㎖의 DMSO로 용해시키고, 1㎖의 메틸아민 수성 용액(25%)을 첨가하고, 상기 바이알을 마개로 밀봉하고 그리고 초음파 반응기(microwave reactor)에 집어넣고, 계속해서 150℃에서 40분간 반응을 수행하였다. 그 반응 혼합물을 50㎖의 포화 염수에 부어넣고 그리고 에틸아세테이트로 추출하고, 그 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 컬럼(용리액으로서 에틸아세테이트/석유에테르(끓는점 60-90℃) = 1/20)을 통하여 정제하여 0.25g의 표 27-105 화합물을 황색 고체로 수득하였다, 융점 218-219℃.
1H-NMR 스펙트럼(300㎒，내부 표준: TMS，용매 CDCl3) δ(ppm): 1.70(s, 3H), 3.09(d, 3H), 8.25(d, 1H), 8.31(s, 2H), 9.12(s, 1H), 9.58(s, 1H).
실시예 20: 표 29-105 화합물의 제조
Figure 112014058832342-pct00042
표 22-105 표 29-105
0.42g(1mmol)의 표 22-105 화합물 및 2mmol의 소듐 2,2,2-트리플루오로에타놀레이트(트리플루오로에탄올 및 나트륨으로 만들어짐)를 3㎖의 DMSO에 용해시키고, 150℃까지 10분간 초음파 합성기(microwave synthesizer: 바이오테이지사(Biotage))에서 가열시켰다. 계속해서 그 반응 혼합물을 포화 염수에 부어넣고, 그리고 에틸아세테이트로 추출하고, 그 추출물을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 그리고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 컬럼(용리액으로서 에틸아세테이트/석유에테르(끓는점 60-90℃) = 1/20)을 통하여 정제하여 0.21g의 표 29-105 화합물을 황색 고체로 수득하였다, 융점 126-128℃.
1H-NMR 스펙트럼(300㎒，내부 표준: TMS，용매 CDCl3) δ(ppm): 1.83(s, 3H), 4.42(q, 2H), 8.30(s, 2H), 8.85(s, 1H), 9.20(s, 1H).
실시예 21: 표 30-105 화합물의 제조
Figure 112014058832342-pct00043
표 30-105
0.83g(0.004mol)의 2,6-디클로로-4-니트로아닐린을 0.32g(0.008mol)의 NaH(60%) 및 10㎖의 DMF에 조금씩 나누어 첨가하고, 그 혼합물을 첨가 후 30분간 교반시키고, 1.04g(0.0048mol)의 2-클로로-1-메틸-3,5-디니트로벤젠을 30분 동안 조금씩 나누어 첨가하고, 계속해서 별도로 3시간 동안 교반시켰다. 박막크로마토그래피 모니터링에 의한 반응의 종료 후, 반응 혼합물을 50㎖의 포화 염수에 부어넣고 그리고 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 컬럼(용리액으로서 에틸아세테이트/석유에테르(끓는점 60-90℃) = 1/10)을 통하여 정제하여 0.96g의 표 30-105 화합물을 황색 고체로 수득하였다, 융점 146-148℃.
1H-NMR 스펙트럼(300㎒，내부 표준: TMS，용매 CDCl3) δ(ppm): 1.96(s, 3H), 8.26(d, 1H), 8.29(s, 2H), 8.95(d, 1H), 9.00(s, 1H).
본 발명의 다른 화합물들을 상기 실시예들에 따라 제조하였다. 본 발명의 일부 화합물들의 물리적 특성들 및 1H-NMR 스펙트럼(300㎒，내부 표준: TMS， ppm)은 다음과 같다:
Figure 112014058832342-pct00044
Figure 112014058832342-pct00045
Figure 112014058832342-pct00046
Figure 112014058832342-pct00047
Figure 112014058832342-pct00048
Figure 112014058832342-pct00049

세포 생존능 분석( Cell Viability Assay )
실시예 22: 시험관 내 세포 억제 분석(MTT법).
이 분석을 위하여 사용된 인간 암세포주들은 폐암 A549 및 백혈병 HL-60이었다.
이 분석을 위하여 사용된 화합물들의 농도는 0.01, 0.1, 1, 10, 100μM이었다. 시험관 내 세포 배양에 기초하여, 본 발명자들은 MTT 분석을 사용하여 각 화합물의 억제율(inhibitory rate)을 검출하였다.
상기 A549 및 HL-60 세포들을 세포배양기로부터 인출하고, PBS(Phosphate Buffered Saline: 인산염 완충 염수)를 사용하여 2회 세척한 후, 세포들을 0.25% 트립신으로 소화시키고, 그리고 계속해서 배지를 첨가하여 소화를 종결시켰다. 원심분리기를 사용하여 세포들을 수집하고, 그리고 재-현탁시키고, 도립 현미경(inverted microscope) 하에서 세포들을 계수하고 그리고 배지를 첨가하여 밀도를 5×104세포/㎖로 만들었다. 100㎕ 분획들을 96-웰 미세적정기 플레이트(microtiter plates)의 각 웰에 첨가한 후, 세포들을 밤새동안 37℃에서 5% 배양기 내에서 배양시키고, 계속해서 서로 다른 농도의 화합물들을 각 웰에 첨가하였다. 48시간 동안의 배양 후, MTT 용액을 각 웰에 첨가하고 그리고 계속해서 플레이트드들을 4시간 동안 배양시켰다. 살아 있는 세포들로 MTT 테트라졸리움을 포르마잔으로 환원시켰다. 계속해서 포르마잔 결정들을 각 웰에 DMSO를 첨가하는 것을 통하여 용해시켰다. 마이크로플레이트 판독기(microplate reader)로 570㎚에서 흡광도를 판독하였다.
시험 결과들의 일부는 다음과 같다:
표 31은 A549 세포에 대한 상기 화합물들의 증식 억제 효과(대조의 %)를 나타내고, 표 32는 HL-60 세포에 대한 상기 화합물들의 증식 억제 효과(대조의 %)를 나타낸다
화합물
번호		 농도 (μM)
100 10 1 0.1 0.01
6-1 19.8 20.4 16.9 12.1 13.1
6-23 93.8 93.7 2.5 -1.8 -0.8
6-35 92.7 58.6 1.0 -0.8 0.5
6-39 92.6 24.9 19.6 18.8 18.3
6-41 92.0 84.0 13.1 0.7 3.8
6-93 98.2 80.3 74.8 39.4 12.1
6-98 93.2 90.1 11.7 -0.7 -2.5
6-99 86.3 83.6 55.0 0 0
6-113 93.7 75.6 2.6 2.9 9.2
6-114 94.9 82.1 11.5 2.8 10.1
22-33 90.3 78.7 61.3 -1.1 -1.6
22-93 91.4 73.7 -0.2 -1.8 -2.2
22-101 97.5 66.4 19.1 21.4 13.7
22-105 89.8 80.6 49.9 8.8 16
22-120 92.1 86.8 9.8 0 0.8
22-121 89.5 51.2 9.9 12.4 6.2
22-153 85.2 60.6 14.7 0 3.7
22-208 91.3 83.2 2.4 -1.2 -1.0
25-105 93.7 78.0 0.9 2.2 3.1
28-105 89.6 54.9 2.7 5.3 4.1
29-105 91.9 94.2 72.7 -0.5 -0.2
30-104 91.8 78.4 -0.1 1.1 2.4
30-120 92.0 84.0 -0.7 -0.9 -1.5
화합물
번호		 농도 (μM)
100 10 1 0.1 0.01
6-1 61.9 63.9 18.8 10.4 11.5
6-3 94.5 72.2 -2.1 -6.3 -7.1
6-10 77.1 78.5 9.8 16.1 21.8
6-23 90.6 93.2 23.1 10.8 2.3
6-35 89.9 72.3 -1.8 -5.0 -8.3
6-39 80.8 78.5 31.0 14.7 11.9
6-41 87.9 86.5 7.8 3.9 6.5
6-93 74.8 72.3 70.7 51.8 0
6-98 95.1 91.7 30.0 10.1 -2.5
6-99 54.8 56.5 60.2 34.2 8.6
6-109 94.4 52.4 2.9 2.2 0.1
6-113 93.1 85.4 9.3 8.8 -3.8
6-114 93.2 87.5 20.7 10.0 -0.4
6-205 91.9 59.5 5.8 12.6 -3.4
22-24 94.3 82.4 -9.3 -16.7 -22.4
22-33 81.2 66.2 54.3 -1.8 -4.9
22-61 89.8 85.7 11.0 7.8 5.2
22-88 94.1 79.1 -24.6 -32.9 -35.2
22-93 95.4 70.4 6.8 -7.1 -3.6
22-95 95.4 76.0 32.6 -4.0 0.3
22-98 91.0 77.7 9.5 1.3 -7.3
22-101 64.7 73.4 48.6 5.5 8.3
22-104 94.0 60.5 -2.1 -7.3 4.1
22-105 53.8 70.4 71.1 31.7 27.2
22-107 94.4 65.4 -7.0 -9.3 2.8
22-120 61.0 63.1 19.7 20.5 9.6
22-121 61.2 73.6 47.6 12.5 13
22-122 94.6 57.2 11.7 -1.9 6.3
22-153 65.8 73.4 59.6 7.3 12.9
22-207 90.5 61.9 0.4 -3.6 7.3
22-208 91.2 91.2 28.9 -14.0 -8.0
25-105 88.0 80.2 20.0 4.4 3.1
26-105 88.0 80.2 20.0 4.4 3.1
28-105 77.2 88.4 13.3 -3.7 4.9
29-105 91.5 95.1 94.7 70.2 11.2
30-101 80.7 57.3 -0.3 -14.2 -6.4
30-104 93.3 88.0 65.3 31.6 21.8
30-105 89.0 85.6 80.6 43.6 -6.8
30-120 95.7 95.9 70.6 39.2 23.6
30-122 82.4 61.3 18.0 7.4 10.7
실시예 23: 세포계수킷트-8법(Cell Counting Kit-8(CCK-8) method)을 사용하는 시험관 내 세포 억제 분석:
이 분석을 위하여 사용된 인간 암세포주들은: 비-소세포폐암(non-small cell lung cancer) A549, NCI-H1650 및 NCI-H358, 백혈병 HL-60, CCRF-CEM 및 MOLT-4, 결장암 HT-29 및 COLO-205, 췌장암 BXPC-3, 간아세포종(hepatocarcinoma) SK-HEP-1, 자궁경부암 Hela, 방광암 T24, 전립선암 DU-145 및 PC-3, 골육종 MG-63, 유방암 MDA-MB-231, 두개강내 악성 흑색종(intracranial malignant melanoma) A375, 신경교종(glioma) U251, 비인두암 CNE들이었다.
이 분석을 위하여 사용된 화합물들의 농도는 0.01, 0.1, 1, 10, 100μM이었다. 시험관 내 세포 배양에 기초하여, 본 발명자들은 본 발명자들은 상기 CCK-8 분석을 사용하여 각 화합물의 억제율을 검출하였다.
비-소세포폐암 A549, NCI-H1650 및 NCI-H358, 결장암 HT-29 및 COLO-205, 췌장암 BXPC-3, 간아세포종 SK-HEP-1, 자궁경부암 Hela, 방광암 T24, 전립선암 DU-145 및 PC-3, 골육종 MG-63, 유방암 MDA-MB-231, 두개강내 악성 흑색종 A375, 신경교종 U251, 비인두암 CNE들을 세포배양기로부터 인출하였다. 세포 배양 플라스크들을 가볍게 흔들어 준 후, 무균실험대에서 배양액을 폐기하였다. 계속해서 세포들을 PBS를 사용하여 2회 세척하고, 0.25% 트립신을 첨가하여 소화시키고, 세포들이 회전되는(turning round) 경우, 배지를 첨가하여 소화를 종결시켰다. 세포들을 수집하고 그리고 원심분리관으로 옮겻다. 비-부착성 세포들(non-adherent cells) HL-60, CCRF-CEM 및 MOLT-4들에 대하여는, 세포 플라스크들을 배양기로부터 인출하고 그리고 계속해서 원심분리관들로 직접 옮겼다. 세포들을 원심분리기로 1000rpm/분에서 5분간 수집한 후, 유체를 폐기하였다. 계속해서 세포들을 PBS로 1회 세척하고, 유체를 폐기하였다. 계속해서 일부 배지를 첨가하고, 혈액세포 계수 플레이트를 사용하여 도립 현미경 하에서 세포들을 계수하고, 계수되는 수에 따라 부착성 세포의 밀도를 1×105세포/㎖, 비-부착성 세포의 밀도를 2×105세포/㎖로 만들었다(HL-60, CCRF-CEM, MOLT-4의 용적들은 비-부착성 세포들에 비하여 더 작았으며, 각 웰에 첨가된 이들 세포들은 보다 더 높았다). 50㎕ 분획들을 96-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하였다(부착성 세포들의 밀도는 5000세포/웰, 비-부착성 세포들의 밀도는 10000세포/웰이었다). 공대조(blank control), 음성대조(negative control), 화합물들을 수반하는 공대조 및 양성대조(positive control)을 그룹화하고, 그리고 실험들에서 각 측정점(data point)에 대하여 3개의 복제 웰들을 사용하였다. 계속해서 상기 세포들을 밤새동안 37℃에서 5% 배양기 내에서 배양시켰다, 계속해서 서로 다른 농도의 화합물들을 각 웰에 첨가하였다. 48시간 동안의 배양 후, 제조업자의 지시사항들에 따라 CCK-8 시약(10㎕)을 첨가하고 그리고 배양을 추가의 2 내지 4시간 동안 지속시켰다. 플레이트 판독기(plate reader)로 450㎚에서 각 웰의 흡광도(A)를 판독하였다.
표 33은 A549 세포들에 대한 상기 화합물들의 증식 억제 효과(대조의 %)이고, 표 34는 HL-60 세포들에 대한 상기 화합물들의 증식 억제 효과(대조의 %)이고, 표 35는 상기 화합물들의 반치 억제농도(half maximum inhibitory concentration: IC50)이다.
화합물
번호		 농도 (μM)
100 10 1 0.1 0.01
6-24 87.36 60.31 31.44 24.27 22.06
6-25 81.32 55.87 17.11 18.59 15.66
6-47 99.91 55.57 53.58 49.86 42.56
6-93 98.18 87.64 70.04 19.35 14.77
6-95 98.69 97.88 78.63 56.27 39.65
6-100 89.94 57.45 52.15 50.53 43.98
6-111 99.83 80.03 53.14 29.42 23.15
6-112 99.26 89.34 76.90 47.20 46.52
6-201 83.86 60.23 26.90 19.63 14.31
화합물
번호		 농도 (μM)
100 10 1 0.1 0.01
6-24 95.11 56.72 48.39 17.55 0.00
6-25 84.30 92.02 84.06 42.54 11.52
6-43 78.53 73.80 38.45 31.60 23.65
6-45 80.30 52.09 39.89 27.78 0.00
6-47 98.51 83.33 41.47 34.70 7.02
6-93 93.71 87.80 82.05 44.96 30.19
6-95 96.40 94.99 94.76 43.28 0.00
6-100 97.42 49.85 39.47 26.90 14.24
6-111 99.28 95.16 79.31 41.52 13.70
6-112 96.45 97.63 91.55 59.46 48.31
6-201 98.14 86.76 75.70 48.61 40.59
종양세포 세포배양 화합물6-93 제피티니브 탁솔
비-소세포
암종		 A549 0.715 33.688 83.528
NCI-H1650 1.366 16.260 0.420
NCI-H358 0.443 1.166 0.278
백혈병 HL-60 0.085 34.445 <0.01
CCRF-CEM <0.01 12.691 <0.01
MOLT-4 0.167 25.839 <0.01
대장암 HT-29 0.224 18.310 >100
COLO-205 0.125 6.973 <0.01
전립선암 DU-145 0.646 3.371 17.428
PC-3 1.356 77.363 69.019
자궁경부암 Hela 1.509 35.442 <0.01
방광암 T24 0.603 31.346 3.535
비인두암 CNE 6.078 43.682 >100
신경교종 U251 1.616 26.801 >100
췌장암 BXPC-3 0.331 24.011 <0.01
간암 SK-HEP-1 0.489 9.074 0.047
유방암 MDA-MB-231 0.175 >100 2.018
흑색종 A375 0.160 35.463 55.345
골육종 MG-63 0.196 33.706 <0.01

Claims (18)

  1. 일반식 I의 치환된 디페닐아민 화합물을 포함하는 항암제 (암은 결장암, 간암, 폐암, 유방암, 중추신경계암, 흑색종, 자궁경부암, 백혈병, 전립선암, 췌장암, 방광암, 골육종 및 비인두암으로 구성된 군으로부터 선택되는 것이다):
    Figure 112016001538749-pct00050

    여기에서:
    R1은 H 또는 C1-C8알킬로부터 선택되고;
    R2 및 R6은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있으며, 개별적으로 H, 할로겐, CN 또는 NO2로부터 선택되고;
    R3 및 R5은 각각 H이고;
    R4은 H, 할로겐, CN, NO2, COOH, CO2Na, CO2NH4, C1-C8알킬, C1-C8할로알킬, C1-C8알콕시, C1-C8할로알콕시 또는 C1-C8알콕시카르보닐로부터 선택되고;
    R7은 Cl 또는 CH3로부터 선택되고;
    R8은 H, 할로겐, OH, C1-C8알콕시 또는 C1-C8할로알콕시로부터 선택되고;
    R9은 NO2 또는 CN으로부터 선택되고;
    R10은 H 또는 할로겐으로부터 선택되고;
    R11은 CN 또는 NO2로부터 선택되거나;
    또는 일반식 I을 갖는 상기 화합물들의 염들이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    일반식 I에서:
    R7은 Cl이고;
    R9 및 R11들은 CN이며;
    그 구조가 일반식 II인 것을 특징으로 하는 항암제:
    Figure 112016001538749-pct00051

    여기에서:
    R1은 H 또는 C1-C8알킬로부터 선택되고;
    R2 및 R6들은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있으며, 개별적으로 H, 할로겐, CN 또는 NO2로부터 선택되며;
    R3 및 R5들은 각각 H이고;
    R4은 H, 할로겐, CN, NO2, COOH, CO2Na, C1-C8알킬, C1-C8할로알킬, C1-C8알콕시, C1-C8할로알콕시 또는 C1-C8알콕시카르보닐로부터 선택되며;
    R8 및 R10들은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고, 개별적으로 H, 할로겐, C1-C8알킬 또는 C1-C8할로알킬로부터 선택되거나;
    또는 일반식 II을 갖는 상기 화합물들의 염들이다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 일반식 II가:
    R1은 H 또는 C1-C4알킬로부터 선택되고;
    R2 및 R6들은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고, 개별적으로 H, Cl, Br, F, CN 또는 NO2로부터 선택되고;
    R3 및 R5들은 각각 H이고;
    R4은 H, Cl, Br, F, CN, NO2, COOH, CO2Na, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시 또는 C1-C4알콕시카르보닐로부터 선택되고;
    R8 및 R10들은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고, 개별적으로 Cl, Br, F, C1-C4알콕시 또는 C1-C4할로알콕시로부터 선택거나;
    또는 일반식 II를 갖는 상기 화합물들의 염들임을 특징으로 하는 항암제.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 일반식 II가:
    R1은 H 또는 CH3로부터 선택되고;
    R2 및 R6들은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고, 개별적으로 H, F, Cl 또는 Br로부터 선택되며;
    R3 및 R5들은 각각 H이고;
    R4은 H, F, Cl, Br, CN, NO2, COOH, CF3, CF3O, CH3OCO 또는 C2H5OCO로부터 선택되고;
    R8 및 R10은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고, 개별적으로 Cl 또는 F로부터 선택되거나;
    또는 일반식 II의 화합물들과 염산, 황산, 질산, 탄산수소산, 탄산, 인산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 페닐설폰산, p-톨루엔설폰산, 메틸설폰산, 벤조산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 숙신산, 아스코르브산 또는 옥살산으로부터 형성된 염들임 특징으로 하는 항암제.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 일반식 II가:
    R1은 H이고;
    R2은 H, F, Cl 또는 Br로부터 선택되고;
    R3은 H이고;
    R4은 H, F, Cl, Br, CF3, CF3O, CH3OCO 또는 NO2로부터 선택되고;
    R5은 H이고;
    R6은 H, F, Cl 또는 Br로부터 선택되고;
    R8은 Cl이고；
    R10은 Cl이거나；
    또는 일반식 II의 화합물들과 염산, 황산, 질산, 탄산수소산, 탄산, 인산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 페닐설폰산, p-톨루엔설폰산, 메틸설폰산, 벤조산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 숙신산, 아스코르브산 또는 옥살산으로부터 형성된 염들임을 특징으로 하는 항암제.
  6. 제 5 항에 있어서,
    일반식 II가:
    R1, R3 및 R5들은 H이고;
    R2 및 R6들은 H, Cl 또는 Br로부터 선택되고;
    R4은 H, Cl, Br, NO2, CF3, CF3O 또는 CH3OCO로부터 선택되고;
    R8 및 R10들은 Cl이거나;
    또는 일반식 II의 화합물들과 염산, 황산, 질산, 탄산수소산, 탄산, 인산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 페닐설폰산, p-톨루엔설폰산, 메틸설폰산, 벤조산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 숙신산, 아스코르브산 또는 옥살산으로부터 형성된 염들임을 특징으로 하는 항암제.
  7. 제 6 항에 있어서,
    하기의 화합물들:
    Figure 112016001538749-pct00052

    을 특징으로 하는 항암제.
  8. 제 1 항에 있어서,
    일반식 I이:
    R7은 CH3이고;
    R10은 H이며;
    R11은 NO2이고;
    그 구조가 일반식 III와 같은 것을 특징으로 하는 항암제:
    Figure 112016001538749-pct00053

    여기에서:
    R1은 H 또는 C1-C8알킬로부터 선택되고;
    R2 및 R6들은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고, 개별적으로 H, 할로겐, CN 또는 NO2로부터 선택되고;
    R3 및 R5들은 각각 H이고;
    R4은 H, 할로겐, CN, NO2, COOH, C1-C8알킬, C1-C8할로알킬, C1-C8알콕시, C1-C8할로알콕시 또는 C1-C8알콕시카르보닐로부터 선택되고;
    R8은 H, 할로겐, C1-C8알콕시 또는 C1-C8할로알콕시로부터 선택되고;
    R9는 NO2 또는 CN으로부터 선택되거나;
    또는 일반식 III를 갖는 상기 화합물들의 염들이다.
  9. 제 8 항에 있어서,
    일반식 III이:
    R1은 H 또는 C1-C4알킬로부터 선택되고;
    R2 및 R6들은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고, 개별적으로 H, 할로겐, CN 또는 NO2로부터 선택되고;
    R3 및 R5들은 각각 H이고;
    R4은 H, 할로겐, CN, NO2, COOH, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4할로알콕시 또는 C1-C4알콕시카르보닐로부터 선택되고;
    R8은 H, 할로겐, C1-C4알콕시 또는 C1-C4할로알콕시로부터 선택되고;
    R9은 NO2 또는 CN으로부터 선택되거나;
    또는 일반식 III을 갖는 상기 화합물들의 염들임을 특징으로 하는 항암제.
  10. 제 9 항에 있어서,
    일반식 III이:
    R1은 H 또는 CH3로부터 선택되고;
    R2 및 R6들은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고, 개별적으로 H, Cl, Br, F, CN 또는 NO2로부터 선택되고；
    R3 및 R5들은 각각 H이고;
    R4은 H, Cl, Br, F, CN, NO2, CO2H, CH3, CF3, CF(CF3)2, OCF3, OCH2CF3, CO2CH3 또는 CO2C2H5로부터 선택되고;
    R8은 H, Cl, Br, F, C1-C3알콕시 또는 C1-C3할로알콕시로부터 선택되고;
    R9은 NO2이거나;
    또는 일반식 III의 화합물들과 염산, 황산, 질산, 탄산수소산, 탄산, 인산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 페닐설폰산, p-톨루엔설폰산, 메틸설폰산, 벤조산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 숙신산, 아스코르브산 또는 옥살산으로부터 형성된 염들임을 특징으로 하는 항암제.
  11. 제 10 항에 있어서,
    일반식 III이:
    R1은 H이고;
    R2 및 R6들은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고, 개별적으로 H, Cl, Br, F, CN 또는 NO2로부터 선택되고；
    R3 및 R5들은 각각 H이고;
    R4은 H, Cl, Br, F, CN, NO2, CO2H, CH3 또는 CF3로부터 선택되고;
    R8은 H, Cl, OCH3 또는 OCH2CF3로부터 선택되고;
    R9은 NO2이거나;
    또는 일반식 III의 화합물들과 염산, 황산, 질산, 탄산수소산, 탄산, 인산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 페닐설폰산, p-톨루엔설폰산, 메틸설폰산, 벤조산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 숙신산, 아스코르브산 또는 옥살산으로부터 형성된 염들임 것을 특징으로 하는 항암제.
  12. 제 11 항에 있어서,
    일반식 III이
    R1, R3 및 R5들이 H이고;
    R2은 Cl 또는 F로부터 선택되고;
    R4은 H, Cl, CN, NO2 또는 CF3로부터 선택되고;
    R6은 F, Cl, CN 또는 NO2로부터 선택되고;
    R8은 H, Cl 또는 OCH2CF3로부터 선택되고;
    R9은 NO2이거나;
    또는 일반식 III의 화합물들과 염산, 황산, 질산, 탄산수소산, 탄산, 인산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 페닐설폰산, p-톨루엔설폰산, 메틸설폰산, 벤조산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 숙신산, 아스코르브산 또는 옥살산으로부터 형성된 염들임을 특징으로 하는 항암제.
  13. 제 12 항에 있어서,
    하기의 화합물들:
    Figure 112016001538749-pct00054

    을 특징으로 하는 항암제.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치환된 디페닐아민 화합물들이 경구 투약, 비경구 경로 또는 이식가능한 약물 펌프 투여에 의한 활성성분들로서 사용되는 것을 특징으로 하는 항암제.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 활성성분들이 하나 또는 2 이상의 치환된 디페닐아민 화합물들임을 특징으로 하는 항암제.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 치환된 디페닐아민 화합물들이 암을 치료하거나, 예방하거나 또는 완화시키는 약물을 제조하기 위한 활성성분들로서 사용되며, 그들의 제형이 정제, 환제, 캡슐, 과립, 시럽, 주사액 또는 동결-건조된 분말 주사액임을 특징으로 하는 항암제.
  17. 제 14 항에 있어서,
    결장암, 간암, 폐암, 유방암, 중추신경계암, 흑색종, 자궁경부암, 백혈병, 전립선암, 췌장암, 방광암, 골육종 또는 비인두암을 처치(treating)하는 데 사용되는 것을 특징으로 하는 항암제.
  18. 그 구조가 하기와 같은 치환된 디페닐아민 화합물인 항암제:
    Figure 112016001538749-pct00055
    .
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5931187B2 (ja) * 2011-06-17 2016-06-08 シェンヤン・シノケム・アグロケミカルズ・アールアンドディー・カンパニーリミテッドＳｈｅｎｙａｎｇ Ｓｉｎｏｃｈｅｍ Ａｇｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｒ＆Ｄ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． 置換シアノアニリン化合物、その調製法及び使用
CN105981728B (zh) * 2015-03-06 2019-01-22 中化农化有限公司 含三唑类杀菌剂的农药组合物
CN105981723B (zh) * 2015-03-06 2019-01-22 中化农化有限公司 一种含取代二苯胺类化合物的杀菌组合物
CN105981721B (zh) * 2015-03-06 2019-01-22 中化农化有限公司 一种防治土传或种传病害的杀菌组合物
CN108117494A (zh) * 2016-11-29 2018-06-05 沈阳化工研究院有限公司 间苯二腈化合物及其制备方法和药物组合物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080076800A1 (en) 2006-08-24 2008-03-27 Huang Kenneth H Benzene, Pyridine, and Pyridazine Derivatives
WO2009037705A2 (en) 2007-09-20 2009-03-26 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Esters of n-phenylanthranilic acid for use in the treatment of cancer and inflammation

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3948990A (en) 1971-03-19 1976-04-06 Imperial Chemical Industries Limited Chemical compounds and compositions
US4041172A (en) 1972-12-20 1977-08-09 Imperial Chemical Industries Limited Compositions and methods for combating insect pests or fungal pests of plants
GB1430046A (en) 1974-03-07 1976-03-31 Ici Ltd Nitrobenzene derivatives
US3948957A (en) 1975-06-23 1976-04-06 Eli Lilly And Company 3-Azido-2,6-dinitroanilines
US4187318A (en) 1975-09-26 1980-02-05 Eli Lilly And Company Rodenticidal N-alkyldiphenylamines
IT1072567B (it) 1975-09-26 1985-04-10 Lilly Co Eli Composti della difenilammina per impieghi rodenticidi
IE43715B1 (en) 1975-09-26 1981-05-06 Lilly Co Eli Nitrotrifluoromethyl substituted diphenylamines,their preparation and rodenticidal compositions
GB1544078A (en) 1976-02-23 1979-04-11 Ici Ltd Herbicidal process
GB1525884A (en) 1976-05-07 1978-09-20 Ici Ltd Coating compositions
US4316988A (en) 1976-07-21 1982-02-23 Eli Lilly And Company N-Alkyldiphenylamines
JPS53144764A (en) 1977-05-23 1978-12-16 Research Frontiers Inc Photoovalve
DE2728536A1 (de) 1977-06-24 1979-01-11 Bayer Ag Neue 2-arylamino-3,5-dinitro- benzotrifluoride
US4152460A (en) 1978-01-30 1979-05-01 Eli Lilly And Company 3-Chloro-2,6-dinitro-N-(substituted phenyl)-4-(trifluoromethyl)benzenamines
US4215145A (en) 1978-12-05 1980-07-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company Miticidal, fungicidal, and ovicidal sulfenamides
DE3063519D1 (en) 1979-09-28 1983-07-07 Ciba Geigy Ag Polysubstituted diphenyl amines, their preparation and their use
US4304791A (en) 1980-01-08 1981-12-08 Eli Lilly And Company Benzenamines, formulations, and fungicidal method
US4407820A (en) 1981-03-19 1983-10-04 Eli Lilly And Company Diphenylamine compounds
IL64149A0 (en) 1981-03-19 1982-01-31 Lilly Co Eli N-alkylated diphenylamine derivatives,method of preparing them and an insecticidal,arachnicidal and ectoparasiticidal composition containing them
JPS58113151A (ja) 1981-12-26 1983-07-05 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd シフエニルアミン系化合物及びそれを含有する有害生物防除剤
US4670596A (en) 1983-08-01 1987-06-02 Eli Lilly And Company Diphenylamine compounds
JPH01186849A (ja) 1988-01-19 1989-07-26 Sumitomo Chem Co Ltd ジフェニルアミン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする有害生物防除剤
PL174903B1 (pl) 1994-10-05 1998-10-30 Akad Rolniczo Tech Sposób otrzymywania chloropochodnych amin aromatycznych
CN1073550C (zh) 1997-12-15 2001-10-24 中国科学院上海有机化学研究所 N－(二硝基三氟甲基)－取代的－2－甲基苯胺衍生物、制备方法及用途
JP2002534446A (ja) * 1999-01-13 2002-10-15 ワーナー−ランバート・カンパニー ４′ヘテロアリールジアリールアミン
CN1184191C (zh) * 2000-07-10 2005-01-12 浙江省化工研究院 含氟取代的二苯胺衍生物
US6699890B2 (en) 2000-12-22 2004-03-02 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7205320B2 (en) 2001-01-22 2007-04-17 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
CZ20031986A3 (cs) * 2001-01-22 2003-12-17 Memory Pharmaceuticals Corporation N-substituované aniliny a difenylaminy inhibující PDE4 a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
US6939887B2 (en) 2001-01-30 2005-09-06 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazolidinone derivatives
US7067539B2 (en) 2001-02-08 2006-06-27 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
US7507767B2 (en) * 2001-02-08 2009-03-24 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
US20030149052A1 (en) 2002-01-22 2003-08-07 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
JP4412449B2 (ja) 2002-04-02 2010-02-10 日産化学工業株式会社 ジアミノレゾルシノール化合物の製造法
WO2005035498A1 (ja) 2003-10-08 2005-04-21 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 含窒素二環性化合物の摂食調節剤としての用途
SI1957073T1 (sl) * 2005-12-05 2014-08-29 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. A Corporation Organized Under The Laws Of Japan Medicinsko zdravilo
EP2203411B1 (en) 2007-09-20 2016-01-06 Ramot at Tel-Aviv University Ltd. N-phenyl anthranilic acid derivatives and uses thereof
CN101407467A (zh) * 2007-10-12 2009-04-15 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 N-取代芳烃苯胺/多取代二芳基醚类化合物,其制备方法及抗肿瘤应用
CN101391981A (zh) 2008-03-27 2009-03-25 云南大学 多卤代吖啶酮类化合物、中间体及其合成方法
EP2279166A1 (en) 2008-04-22 2011-02-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted phenoxybenzamides
GB0813403D0 (en) * 2008-07-22 2008-08-27 Lectus Therapeutics Ltd Potassium ion channel modulators & uses thereof
CN101337940B (zh) 2008-08-12 2012-05-02 国家农药创制工程技术研究中心 具杀虫活性的含氮杂环二氯烯丙醚类化合物
CN101747276B (zh) 2008-11-28 2011-09-07 中国中化股份有限公司 具有含氮五元杂环的醚类化合物及其应用
US8183418B2 (en) 2008-12-18 2012-05-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for the synthesis of dihalodinitrotoluene
WO2010144586A1 (en) * 2009-06-09 2010-12-16 Abraxis Bioscience, Llc Isoquinoline, quinoline, and quinazoline derivatives as inhibitors of hedgehog signaling
EP2536405A1 (en) 2010-02-16 2012-12-26 Universita Degli Studi di Siena Non peptidic 14-3-3 inhibitors and the use thereof
CN102199095B (zh) 2010-03-22 2014-04-09 中国中化股份有限公司 一种取代二苯胺类化合物及其制备与应用
JP5931187B2 (ja) 2011-06-17 2016-06-08 シェンヤン・シノケム・アグロケミカルズ・アールアンドディー・カンパニーリミテッドＳｈｅｎｙａｎｇ Ｓｉｎｏｃｈｅｍ Ａｇｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｒ＆Ｄ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． 置換シアノアニリン化合物、その調製法及び使用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080076800A1 (en) 2006-08-24 2008-03-27 Huang Kenneth H Benzene, Pyridine, and Pyridazine Derivatives
WO2009037705A2 (en) 2007-09-20 2009-03-26 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Esters of n-phenylanthranilic acid for use in the treatment of cancer and inflammation

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