CN104136021A - 取代二苯胺类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种如通式I所示的取代二苯胺类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用。通式I化合物具有很好的抗肿瘤活性，尤其适用于治疗或缓解人体组织器官肿瘤细胞引起的癌症。所指癌症优选结肠癌、淋巴瘤、肺癌、食管癌、乳腺癌、中枢神经系统肿瘤、黑色素瘤、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、白血病、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、直肠癌、骨肉瘤、鼻咽癌或胃癌等。通式I化合物结构如式(I)

Description

取代二苯胺类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用 技术领域
本发明属于医药领域， 涉及一种抗肿瘤药物领域。具体地涉及一种取代二苯胺类 化合物作为抗肿瘤药物的应用。 背景技术
专利 CN101391981A公开了如下通式所示的化合物可以作为合成一种具有荧光 活性及潜在药物活性的新的多卤代吖啶酮类化合物的中间体， 其中提及了化合物 KC1 (化合物代号 IV-A)、 KC2(化合物代号 IV-B)、 KC3(化合物代号 IV-D)、 KC4(化合 物代号 IV-E)、 KC5(化合物代号 IV-H)、 KC6(化合物代号 IV-C), 但没有任何生物活性 报道；文献 Pesticide Science(1988), 24(2), 111-21报道了化合物 KC1(其中代号为 XXIX) 在高剂 'ft'a^i)等有一定的活性。
X X2, Y=F， CI R1~R4=Alk, Ary
例如专利 BR7900462 CH626323 CN1188757 DE2509416、 DE2642147、 DE2642148、 EP26743 EP6095 GB1544078 GB1525884、 JP5811315K JP64001774、 JP01186849、 WO2002060878 WO2005035498 WO2009037707 US3948957、 US3948990 US4041172、 US4152460、 US4187318 US4215145、 US4304791 US4316988 US4407820、 US4459304、 US4670596 等， 以及 ACS Symposium Series(1992), 504(Synth. Chem. Agrochem. Ill), 336-48； Journal of the Chemical Society(1951), 110-15等公开了上述通式结构的化合物。
另夕卜，杂志 Chemische Berichte(1962), 95 1711-21； Chemische Berichte(1963), 96(7),
1936-44； Journal of Organic Chemistry( 1954), 19， 1641-5, Journal of the Chemical Society, Transactions( 1913), 103 982-8 禾口 Journal of the Chemical Society, Transactions( 1921)， 119, 187-92等公开了如下化合物， 但没有任何生物活性报道: 专利 WO2012171484公开了如下通式所示的化合物作为农用杀菌剂:
专利 WO2011116671公开了如下通式所示的化合物作为农用杀菌剂:
现有技术中，结构如本发明通式 I所示的化合物未见作为制备抗肿瘤药物应用的 报道 c 发明内容
本发明的目的在于提供结构如通式 I所示的取代二苯胺类化合物在制备抗肿瘤药 物中的应用。
本发明的技术方案如下：
取代二苯胺类化合物在 合物结构如通式 I所示：
式中:
选自氢、 d-C8烷基、 8环烷基、 卤代 d-C8烷基、 d-C8烷基羰基、 卤代 Ci-Cs Ci-Cs Ci-Cs Ci-Cs \ ί Ci-Cs 烷硫基、 d-C8烷基磺酰基、 d-C8烷氧基 d-C8烷基、 d-C8烷氧基 d-C8烷基羰基、 Ci-Cs Ci-Cs Ci-Cs 基 ¾基、 C2-Cs― ¾¾¾ ¾¾¾¾ C2-Cs 基、 C2-C8炔基、 卤代 C2-C8烯基、 卤代 C2-C8炔基、芳基 d-C8烷基或 CO-X-C02R12， 其中 X选自（CHR12)n、 0 12=0 13或〔6¾， n=l-6;
R2、 Re可相同或不同， 分别选自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 COOH、 C(=0)NR12R13、 d-C8浣基、 卤代 d-C8烷基、 d-C8浣氧基、 卤代 d-C8浣氧基、 d-C8浣硫基、 卤代 8烷硫基、 C2-C8烯基、 C2-C8炔基、 d-C8烷基磺酰基、 d-C8烷基羰基、 d-C8烷氧 基羰基、 d-C8烷氧基 d-C8烷基、 d-C8烷氧基羰基 d-C8烷基、 未取代的或被 1-5个 R14取代的下述基团： 芳基、 芳甲基、 芳氧基、 芳氨基、 芳基幾基、 芳甲基羰基、 芳氧 基羰基、 芳基氨基羰基或杂芳基氧基， 且当取代基的个数大于 1时， R14可相同或不同； R3、 R5可相同或不同， 分别选自氢、 卤素、氰基、硝基、 COOH、 C(=0)NR12R13、 d-C8烷基、 卤代 d-C8烷基、 ^8烷氧基、 卤代 8烷氧基、 d-C8烷基氨基、 卤 代 d-C8烷基氨基、 d-C8烷硫基、 ^代 d-C8烷硫基、 C2-C8烯基、 C2-C8炔基、 d-C8 烷基磺酰基、 d-C8烷基羰基、 d-C8烷氧基羰基、 d-C8烷氧基 d-C8烷基、 -¾烷
羰基氧基、 d-C8烷基磺酰基氧基、 d-C8烷氧基 8烷氧基、 ¾代 8烷氧基卤 代 8烷氧基、 d-C8烷氧基羰基 8烷氧基、 未取代的或被 1-5个 R14取代的下 述基团： 芳基、 芳甲基、 芳氧基、 芳氨基、 芳基羰基、 芳甲基羰基、 芳氧基羰基、 芳 基氨基羰基或杂芳基氧基， 且当取代基的个数大于 1时， R14可相同或不同；
R4选自氢、 卤素、氰基、硝基、 COOH、 C02Na、 C02NH4、 C(=0)NR12R13、 Ci-C8 烷基、 卤代 d-C8烷基、 ^8烷氧基、 卤代 8烷氧基、 C2-C8烯基、 C2-C8炔基、 d-C8烷基磺酰基、 d-C8烷基羰基、 d-C8烷氧基羰基、 d-C8烷氧基 d-C8烷基、 d-C8 烷氧基羰基 d-C8烷基、 d-C8烷氧基 8烷氧基、 ¾代 8烷氧基¾代 8烷 氧基、 S02NR12R13、 未取代的或被 1-5个 R14取代的下述基团： 芳基、 芳甲基、 芳氧 基、 芳氨基、 芳基羰基、 芳甲基羰基、 芳氧基羰基、 芳基氨基羰基或杂芳基氧基， 且 当取代基的个数大于 1时， R14可相同或不同；
R7选自氯或甲基；
选自氢、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 COOH、 d-C8烷基、 卤代 d-C8烷基、 8烷氧基、 ¾代 8烷氧基、 d-C8烷基氨基、 ¾代 -¾烷基氨基、 d-C8烷硫 基、 卤代 8烷硫基、 d-C8烷基磺酰基、 8环烷基、 C2-C8二烷基氨基、 C3-C8 烯氧基、 ¾代 C3-C #氧基、 8炔氧基、 ¾代 8炔氧基、 8烷基羰基氧基、 -¾烷基羰基氨基、 d-C8烷基磺酰基氧基、 d-C8烷氧基 -¾烷氧基、 d-C8烷氧 基羰基 ^8烷氧基、 未取代的或被 1-5个 R14取代的下述基团： 芳氧基、 芳氨基、 芳甲基氧基、 芳甲基氨基、 杂芳基氧基或杂芳基氨基， 且当取代基的个数大于 1时， 4可相同或不同；
R9选自氢、 卤素、 硝基、 氰基、 C(=0)NR12R13、 C(=S)NR12R13、 d-C8烷基氨基 羰基、 d-C8烷氧基羰基、 卤代 d-C8烷基或 d-C8烷基磺酰基；
。选自氢、 卤素、羟基、氰基、硝基、 COOH、 d-C8浣基、 卤代 d-C8浣基、 d-C8 烷氧基、 卤代 d-C8烷氧基、 d-C8烷基氨基、 卤代 d-C8烷基氨基、 d-C8烷硫基、 卤 代 8烷硫基、 d-C8烷基磺酰基、 C2-C8二烷基氨基、 8烯氧基、 卤代 C3-C8烯氧 基、 8炔氧基、 卤代 8炔氧基、 8烷基羰基氧基、 8烷基羰基氨基、 d-C8 烷基磺酰基氧基、 d-C8烷氧基 d-C8烷氧基或 d-C8烷氧基羰基 d-C8烷氧基；
Ru选自氰基或硝基；
R12、 R13可相同或不同， 分别选自氢、 d-C6烷基或 C3-C6环烷基；
R14选自卤素、 硝基、 氰基、 d-C6烷基、 卤代 d-C6烷基、 d-C6烷氧基、 卤代 Ci-C6 Ci-C6 Ci-C6 Ci-C6 C2-C6 \ ί
C2-C6烯基、 C3-C6烯氧基、 卤代 C3-C6烯氧基、 C2-C6炔基、 卤代 C2-C6炔基、 C3-C6 炔氧基、 ¾代 6炔氧基、 ¾代 6烷硫基、 ¾代 6烷基羰基、 d-C6烷基氨 基、 l¾代 Ci-Ce ^基 基、 C2-Cs― Ci-C6 \ ί Ci-C6 ¾¾¾ 羰基氨基、 d-C6烷基氨基羰基或 ¾代 d-C6烷基氨基羰基；
或通式 I化合物的盐。
通式 I所述的取代二苯胺类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用时进一步优选如 下两类化合物。
第一类化合物为： 通式 I化合物中的 R7选自氯， R9、 Ru选自氰基， 结构如通式 II所示：
式中：
选自氢、 d-C8烷基、 8环烷基、 卤代 d-C8烷基、 d-C8烷基羰基、 卤代 d-C8烷基羰基、 d-C8烷氧基羰基、 8烷基氨基羰基、 d-C8烷基磺酰基、 d-C8 Ci-Cs Ci-Cs Ci-Cs Ci-Cs Ci-Cs C2-Cs 烯基、 C2-C8炔基、卤代 C2-C8烯基、卤代 C2-C8炔基、芳基 d-C8烷基或 CO-X-C02R12， 其中 X选自（CHR12)n、 0 12=0 13或〔6¾， n=l-6;
R2、 R6可相同或不同， 分别选自氢、 卤素、氰基、硝基、 COOH、 C(=0)NR12R13、 d-C8烷基、 卤代 d-C8烷基、 ^8烷氧基、 卤代 8烷氧基、 -¾烷硫基、 卤代 d-C8烷硫基、 C2-C8烯基、 C2-C8炔基、 d-C8烷基磺酰基、 d-C8烷基羰基、 d-C8 烷氧基羰基、 d-C8烷氧基 d-C8烷基、 d-C8烷氧基羰基 d-C8烷基、 未取代的或被 1-5个 R14取代的下述基团： 芳基、 芳甲基、 芳氧基、 芳氨基、 芳基羰基、 芳甲基羰 基、 芳氧基羰基、 芳基氨基羰基或杂芳基氧基， 且当取代基的个数大于 1时， R14可 相同或不同；
R3、 R5可相同或不同， 分别选自氢、 卤素、氰基、硝基、 COOH、 C(=0)NR12R13、 d-C8烷基、 卤代 d-C8烷基、 ^8烷氧基、 卤代 8烷氧基、 d-C8烷基氨基、 卤 代 d-C8烷基氨基、 -¾烷硫基、 ¾代 -¾烷硫基、 C2-C8烯基、 C2-C8炔基、 d-C8 烷基磺酰基、 d-C8烷基羰基、 d-C8烷氧基羰基、 d-C8烷氧基 d-C8烷基、 -¾烷
羰基氧基、 d-C8烷基磺酰基氧基、 d-C8烷氧基 8烷氧基、 ¾代 8烷氧基卤 代 8烷氧基、 d-C8烷氧基羰基 8烷氧基、 未取代的或被 1-5个 R14取代的下 述基团： 芳基、 芳甲基、 芳氧基、 芳氨基、 芳基羰基、 芳甲基羰基、 芳氧基羰基、 芳 基氨基羰基或杂芳基氧基， 且当取代基的个数大于 1时， R14可相同或不同；
R4选自氢、 卤素、氰基、硝基、 COOH、 C02Na、 C02NH4、 C(=0)NR12R13、 Ci-C8 烷基、 卤代 d-C8烷基、 ^8烷氧基、 卤代 8烷氧基、 C2-C8烯基、 C2-C8炔基、 d-C8烷基磺酰基、 d-C8烷基羰基、 d-C8烷氧基羰基、 d-C8烷氧基 d-C8烷基、 d-C8 烷氧基羰基 d-C8烷基、 d-C8烷氧基 8烷氧基、 ¾代 8烷氧基¾代 8烷 氧基、 S02NR12R13、 未取代的或被 1-5个 R14取代的下述基团： 芳基、 芳甲基、 芳基 羰基、 芳甲基羰基、 芳氧基羰基或芳基氨基羰基， 且当取代基的个数大于 1 时， R14 可相同或不同；
R8、 。可相同或不同， 分别选自氢、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 COOH、 d-C8 烷基、 ^代 d-C8烷基、 -¾烷氧基、 ^代 -¾烷氧基、 d-C8烷基氨基、 ^代 d-C8 烷基氨基、 -¾烷硫基、 ¾代 -¾烷硫基、 d-C8烷基磺酰基、 c2-c8二烷基氨基、 C3-C8烯氧基、 ¾代 C3-C8烯氧基、 C3-C8炔氧基、 ¾代 C3-C8炔氧基、 d-C8烷基羰基 氧基、 d-C8烷基羰基氨基、 d-C8烷基磺酰基氧基、 d-C8烷氧基 d-C8烷氧基或 d-C8 烷氧基羰基 -¾烷氧基；
R12、 R13可相同或不同， 分别选自氢、 d-C6烷基或 C3-C6环烷基；
R14选自卤素、 硝基、 氰基、 d-C6烷基、 卤代 d-C6烷基、 d-C6烷氧基、 卤代 d-C6烷氧基、 d-C6烷硫基、 d-C6烷基羰基、 d-C6烷氧基羰基、 c2-c6烯基、 卤代 C2-C6烯基、 C3-C6烯氧基、 卤代 C3-C6烯氧基、 C2-C6炔基、 卤代 C2-C6炔基、 C3-C6 炔氧基、 ¾代 6炔氧基、 ¾代 6烷硫基、 ¾代 6烷基羰基、 d-C6烷基氨 基、 1¾代 Ci-Ce ^基 基、 C2-Cs― Ci-C6 \ ί Ci-C6 ¾¾¾ 羰基氨基、 d-C6烷基氨基羰基或 ¾代 d-C6烷基氨基羰基；
或通式 II化合物的盐。
通式 II化合物中作为制备抗肿瘤药物应用时较优选的化合物为：
选自氢、 d-C4烷基、 C3-C6环烷基、 卤代 d-C4烷基、 d-C4烷基羰基、 卤代 C1-C4 C1-C4 C1-C4 C1-C4 C1-C4 C1-C4
Ci-C4 Ci-C4 Ci-C4 c2-c4 ;J;希基、。2-。4块基、 C2-C4烯基、 卤代 C2-C4炔基、 苄基、 苯乙基、 CO-X-C02R12， 其中 X选自（CHR12)n、 0 12<¾3或〔6¾， n=l-3 ;
R2、R6可相同或不同，分别选自氢、氯、溴、氟、氰基、硝基、 COOH、C(=0)NR12R13、 d-C4烷基、 卤代 d-C4烷基、 d-C4烷氧基、 卤代 d-C4烷氧基、 d-C4烷硫基、 卤代 C C4烷硫基、 C2-C4烯基、 C2-C4炔基、 d-C4烷基磺酰基、 d-C4烷基羰基、 Ci-C4 烷氧基羰基、 d-C4烷氧基 d-C4烷基、 d-C4烷氧基羰基 d-C4烷基、 未取代的或被 1-3个 R14取代的下述基团： 苯氧基、 苯氨基、 苯基羰基、 苄基羰基、 苯氧基羰基、 苯基氨基羰基或吡啶基氧基， 且当取代基的个数大于 1时， R14可相同或不同；
R3、 R5可相同或不同，分别选自氢、氯、溴、氟、氰基、硝基、 COOH、 C(=0)NR12R13、
C1-C4 C1-C4 C1-C4 C1-C4 C1-C4
代 d-C4烷基氨基、 d-C4烷硫基、 ¾代 4烷硫基、 C2-C4烯基、 C2-C4炔基、 d-C4
C1-C4 C1-C4 C1-C4 C1-C4 Ci-C4 ¾¾ 氧基羰基 ^4烷基、 未取代的或被 1-3个 R14取代的下述基团： 苯氧基、 苯氨基、 苯基羰基、 苄基羰基、 苯氧基羰基、 苯基氨基羰基或吡啶基氧基， 且当取代基的个数 大于 1时， R14可相同或不同；
R4选自氢、氯、溴、氟、氰基、硝基、 COOH、 C02Na、 C02NH4、 C(=0)NR12R13、
C1-C4 ^Μί Ci-C4 C1-C4 ^Μί Ci-C4 C2-C4 C2-C4 炔基、 d-C4烷基磺酰基、 d-C4烷基羰基、 d-C4烷氧基羰基、 d-C4烷氧基 d-C4烷 基、 d-C4烷氧基羰基 d-C4烷基、 d-C4烷氧基 d-C4烷氧基、 S02NHCH3、 S02N(CH3)2、 未取代的或被 1-3个 R14取代的下述基团： 苯基羰基、 苄基羰基、 苯氧基羰基或苯氨 基羰基， 且当取代基的个数大于 1时， R14可相同或不同；
、 。可相同或不同， 分别选自氯、 溴、 氟、 羟基、 氰基、 硝基、 d-C4烷基、 卤代 d-C4烷基、 d-C4烷氧基、 卤代 d-C4烷氧基、 d-C4烷基氨基、 卤代 d-C4烷 基氨基、 d-C4烷硫基、 卤代 d-C4烷硫基、 d-C4烷基磺酰基、 c2-c6二烷基氨基、 C3-C4烯氧基、 ¾代 4烯氧基、 C3-C4炔氧基、 ¾代 4炔氧基、 d-C4烷基羰基 氧基、 d-C4烷基羰基氨基、 d-C4烷基磺酰基氧基、 d-C4烷氧基 d-C4烷氧基或 d-C4 院氧基羰基 C1-C4院氧基；
R12、 R13可相同或不同， 分别选自氢或 d-C4烷基；
4选自氟、 氯、 溴、 硝基、 氰基、 d-C4烷基、 卤代 d-C4烷基、 d-C4烷氧基、 卤代 d-C4烷氧基、 d-C4烷硫基、 d-C4烷基羰基、 d-C4烷氧基羰基或 d-C4烷基氨 基羰基；
或通式 II化合物的盐。
通式 II 中作为制备抗肿瘤药物应用时进一步优选的化合物为：
选自氢、 甲基、 乙酰基、 甲基磺酰基、 苄基或苯乙基；
R2、 R6可相同或不同， 分别选自氢、 氟、 氯、 溴、氰基、硝基、 COOH、 CONH2、
CONHCH3、 CON(CH3)2、 CONHCH(CH3)2、 CONHC(CH3)3、 甲基、 乙基、 异丙基、 叔丁基、 氯甲基、 三氟甲基、 甲氧基、 乙氧基、 CF30、 CF3CH20、 甲硫基、 甲氧基 羰基或 CH3OCH2;
R3、 R5可相同或不同， 分别选自氢、 氟、 氯、 溴、氰基、硝基、 COOH、 CONH2、 CONHCH3、 CON(CH3)2、 CONHCH(CH3)2、 CONHC(CH3)3、 甲基、 乙基、 异丙基、 叔丁基、 氯甲基、 三氟甲基、 甲氧基、 乙氧基、 CF30、 CF3CH20、 甲硫基、 甲氧基 羰基或 CH3OCH2;
R4选自氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、 COOH、 C02Na、 C02NH4、 CONH2、 CONHCH3、 CON(CH3)2、 CONHCH(CH3)2、 CONHC(CH3)3、三氟甲基、三氟甲氧基、 甲氧基羰基、 乙氧基羰基、 甲基磺酰基、 S02NHCH3、 S02N(CH3)2、 苯氧基羰基、 苯氨基羰基、 4- 甲基苯氨基羰基或 4-氯苯氨基羰基；
R8、 。可相同或不同， 分别选自氯、 氟、 甲氧基、 CF30、 CF3CH20、 甲基氨基、 二甲基氨基、 二乙基氨基、 CF3CH2NH、 C1CH2CH2NH、 甲硫基、 乙硫基、 甲基磺酰 基、乙基磺酰基、二甲基氨基、 CH2=CHCH20、 CH≡CCH20、 C1C≡CCH20、 IC≡CCH20、 CH3CO2、 CH3CONH、 CH3OCH2CH2O、 C2H5OCH2CH20、 CH3OC(=0)CH20 或 CH3OC(=0)CH2CH20;
或其盐酸盐、 硫酸盐、 硝酸盐、 碳酸氢盐、 碳酸盐、 磷酸盐、 甲酸盐、 醋酸盐、 三氟乙酸盐、 苯磺酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲基磺酸盐、 苯甲酸盐、 柠檬酸盐、 苹果酸 盐、 酒石酸盐、 马来酸盐、 琥珀酸盐、 抗坏血酸盐或草酸盐。
通式 II 中作为制备抗肿瘤药物应用时更进一步优选的化合物为：
选自氢；
R2选自氢、 氟、 氯、 溴、 甲基、 乙基、 硝基或氰基；
R3选自氢、 氟、 氯、 溴、 甲基或三氟甲基；
R4选自氢、 氟、 氯、 溴、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 甲氧基羰基、 氰基、 硝基、 COOH、 C02Na、 苯氨基羰基或 4-氯苯氨基羰基；
R5选自氢、 氯、 溴、 甲基或三氟甲基；
R6选自氢、 氟、 氯、 溴、 甲基、 乙基、 硝基或氰基；
选自氯、 甲氧基、 甲基氨基、 二甲基氨基或二乙基氨基；
R10选自氯、 甲氧基或甲基氨基；
或其盐酸盐、 硫酸盐、 硝酸盐、 碳酸氢盐、 碳酸盐、 磷酸盐、 甲酸盐、 醋酸盐、 三氟乙酸盐、 苯磺酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲基磺酸盐、 苯甲酸盐、 柠檬酸盐、 苹果酸 盐、 酒石酸盐、 马来酸盐、 琥珀酸盐、 抗坏血酸盐或草酸盐。
通式 II 中作为制备抗肿瘤药物应用时再进一步优选的化合物为：
Ri、 R3、 R5选自氢；
R2、 Re选自氢、 氯或溴；
R4选自氢、 氯、 溴、 硝基、 三氟甲基、 三氟甲氧基或甲氧基羰基；
R8、 R10选自氯；
或其盐酸盐、 硫酸盐、 硝酸盐、 碳酸氢盐、 碳酸盐、 磷酸盐、 甲酸盐、 醋酸盐、 三氟乙酸盐、 苯磺酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲基磺酸盐、 苯甲酸盐、 柠檬酸盐、 苹果酸 盐、 酒石酸盐、 马来酸盐、 琥珀酸盐、 抗坏血酸盐或草酸盐。
通式 II 中作为制备抗肿瘤药物应用时最优选的化合物为:
用于制备抗肿瘤药物应用时最优选的通式 II化合物中， 以下化合物的结构此前 亦未见公开报道 （见其后表 6第 112号化合物）： 通式 I所述的取代二苯胺类化合物作为制备抗肿瘤药物应用时可以进一步优选 的第二类化合物为： 通式 I 中的 R7选自甲基， 。选自氢， Ru选自硝基， 结构如通 式 III所示：
式中:
选自氢、 d-C8烷基、 8环烷基、 卤代 d-C8烷基、 d-C8烷基羰基、 卤代 Ci-Cs Ci-Cs Ci-Cs Ci-Cs \ ί Ci-Cs 烷硫基、 d-C8烷基磺酰基、 d-C8烷氧基 d-C8烷基、 d-C8烷氧基 d-C8烷基羰基、 d-C8烷氧基羰基 d-C8烷基、 d-C8烷基氨基硫基、 C2-C8二烷基氨基硫基或 CO-X-C02R12， 其中 X选自（CHR12)n、 CR12=CR13或 C6H4， n=l-6;
R2、 R6可相同或不同， 分别选自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 C(=0)NR12R13、 d-C8 烷基、 卤代 d-C8烷基、 ^8烷氧基、 卤代 8烷氧基、 C2-C8烯基、 C2-C8炔基、 d-C8烷基磺酰基、 d-C8烷基羰基、 d-C8烷氧基羰基、 d-C8烷氧基 d-C8烷基、 d-C8 烷氧基羰基 d-C8烷基、 未取代的或被 1-5个 R14取代的下述基团： 芳基、 芳甲基、 芳氧基、芳氨基、芳基羰基、芳甲基羰基、芳氧基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氧基， 且当取代基的个数大于 1时， R14可相同或不同；
R3、 R5可相同或不同， 分别选自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 C(=0)NR12R13、 d-C8 烷基、 ^代 d-C8烷基、 -¾烷氧基、 ^代 -¾烷氧基、 d-C8烷基氨基、 ^代 d-C8 烷基氨基、 -¾烷硫基、 卤代 -¾烷硫基、 C2-C8烯基、 C2-C8炔基、 d-C8烷基磺 酰基、 d-C8烷基羰基、 d-C8烷氧基羰基、 d-C8烷氧基 d-C8烷基、 -¾烷氧基羰 ¾ Ci-Cs Ci-Cs Ci-Cs Ci-Cs
基、 d-C8烷基磺酰基氧基、 d-C8烷氧基 8烷氧基、 ¾代 -¾烷氧基 ¾代 -¾ 烷氧基、 d-C8烷氧基羰基 ^8烷氧基、 未取代的或被 1-5个 R14取代的下述基团： 芳基、 芳甲基、 芳氧基、 芳氨基、 芳基羰基、 芳甲基羰基、 芳氧基羰基、 芳基氨基羰 基或杂芳基氧基， 且当取代基的个数大于 1时， R14可相同或不同；
R4选自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 COOH、 C(=0)NR12R13、 d-C8烷基、 卤代 d-C8 烷基、 -¾烷氧基、 ¾代 -¾烷氧基、 C2-C8烯基、 C2-C8炔基、 d-C8烷基磺酰基、 Ci-Cs Ci-Cs Ci-Cs Ci-Cs Ci-Cs Ci-Cs 烷基、 d-C8烷氧基 8烷氧基、 卤代 d-C8烷氧基卤代 8烷氧基、 未取代的或 被 1-5个 R14取代的下述基团： 芳基、 芳甲基、 芳氧基、 芳氨基、 芳基羰基、 芳甲基 羰基、 芳氧基羰基、 芳基氨基羰基或杂芳基氧基， 且当取代基的个数大于 1 时， R14 可相同或不同；
选自氢、 卤素、 卤代 C C8烷基、 8烷氧基、 卤代 8烷氧基、 8烷 基氨基、 卤代 d-C8烷基氨基、 -¾烷硫基、 卤代 -¾烷硫基、 d-C8烷基磺酰基、 8环烷基、 C2-C8二烷基氨基、 C3-C #氧基、 ¾代 8烯氧基、 8炔氧基、 卤代 8炔氧基、 8烷基羰基氧基、 8烷基羰基氨基、 d-C8烷基磺酰基氧 基、 d-C8烷氧基 8烷氧基、 d-C8烷氧基羰基 8烷氧基、 未取代的或被 1-5 个 R14取代的下述基团： 芳氧基、 芳氨基、 芳甲基氧基、 芳甲基氨基、 杂芳基氧基或 杂芳基氨基， 且当取代基的个数大于 1时， R14可相同或不同；
R9选自氢、 卤素、 硝基、 氰基、 C(=0)NR12R13、 C(=S)NR12R13、 d-C8烷基氨基 羰基、 d-C8烷氧基羰基、 卤代 d-C8烷基或 d-C8烷基磺酰基；
R12、 R13可相同或不同， 分别选自氢或 d-C6烷基；
R14选自卤素、 硝基、 氰基、 d-C6烷基、 卤代 d-C6烷基、 d-C6烷氧基、 卤代 Ci-C6 Ci-C6 Ci-C6 Ci-C6 C2-C6 \ ί C2-C6烯基、 C3-C6烯氧基、 卤代 C3-C6烯氧基、 C2-C6炔基、 卤代 C2-C6炔基、 C3-C6 炔氧基、 ¾代 6炔氧基、 ¾代 6烷硫基、 ¾代 6烷基羰基、 d-C6烷基氨 基、 1¾代 Ci-Ce ^基 基、 C2-Cs― Ci-C6 \ ί Ci-C6 ¾¾¾ 羰基氨基、 d-C6烷基氨基羰基或 ¾代 d-C6烷基氨基羰基；
或通式 III化合物的盐。
通式 III化合物中作为制备抗肿瘤药物应用时较优选的化合物为：
选自氢、 d-C4烷基、 C3-C6环烷基、 d-C4烷基羰基、 卤代 d-C4烷基羰基、 d-C4烷氧基羰基、 d-C4烷硫基、 卤代 d-C4烷硫基、 d-C4烷基磺酰基、 d-C4烷氧 基 C1-C4焼基、 C1-C4焼氧基 C1-C4焼基幾基、 C1-C4焼氧基幾基 C1-C4焼基、 C1-C4焼 基氨基硫基、 C2-C4二烷基氨基硫基或 CO-X-C02R12，其中 X选自 (CHR12)n、CR12=CR13 或 C6H4， n=l-3;
R2、 R6可相同或不同， 分别选自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 C(=0)NR12R13、 d-C4 烷基、 卤代 C C4烷基、 d-C4烷氧基、 卤代 d-C4烷氧基、 C2-C6烯基、 C2-C6炔基、 C1-C4 Ci-C4 Ci-C4 Ci-C4 Ci-C4 Ci-C4 烷氧基羰基 d-C4烷基、 未取代的或被 1-4个 R14取代的下述基团： 苯氧基、 苯氨基、 苯基羰基、 苄基羰基、 苯氧基羰基、 苯基氨基羰基或吡啶基氧基， 且当取代基的个数 大于 1时， R14可相同或不同；
R3、 R5可相同或不同， 分别选自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 C(=0)NR12R13、 d-C4 烷基、 ^代 d-C4烷基、 d-C4烷氧基、 ^代 d-C4烷氧基、 d-C4烷基氨基、 ^代 d-C4 烷基氨基、 d-C4烷硫基、 ¾代 4烷硫基、 C2-C6烯基、 C2-C6炔基、 d-C4烷基磺 酰基、 d-C4烷基羰基、 d-C4烷氧基羰基或 d-C4烷氧基 d-C4烷基；
R4选自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 COOH、 C(=0)NR12R13、 d-C4烷基、 卤代 d-C4 烷基、 ¾代 4烷氧基、 C2-C6烯基、 C2-C6炔基、 d-C4烷基磺酰基、 d-C4烷基羰 Ci-C4焼氧基幾基、 Ci-C4焼氧基 Ci-C4焼基、 Ci-C4焼氧基幾基 Ci-C4焼基、 C1-C4 烷氧基 d-C4烷氧基、 未取代的或被 1-4个 R14取代的下述基团： 苯氧基、 苯氨基、 苯基羰基、 苄基羰基、 苯氧基羰基、 苯氨基羰基或吡啶基氧基， 且当取代基的个数大 于 1时， R14可相同或不同；
选自氢、 卤素、 d-c4烷氧基、 卤代 d-c4烷氧基、 d-c4烷基氨基、 卤代 d-c4 烷基氨基、 d-C4烷硫基、 ¾代 4烷硫基、 d-C4烷基磺酰基、 c2-c4二烷基氨基、 C3-C4烯氧基、 ¾代 4烯氧基、 C3-C6炔氧基、 d-C4烷基羰基氧基、 d-C4烷基羰 基氨基、 C C4烷基磺酰基氧基、 d-C4烷氧基 d-C4烷氧基、 d-C4烷氧基羰基 d-C4 烷氧基、 未取代的或被 1-3个 R14取代的下述基团： 苯氧基、 苯氨基、 苄基氧基、 苄 基氨基、 吡啶基氧基或吡啶基氨基， 且当取代基的个数大于 1时， R14可相同或不同；
R9选自氯、 溴、 氟、 硝基、 氰基、 C(=0)NR12R13、 C(=S)NR12R13、 C02CH3、 三 氟甲基或甲基磺酰基；
R12、 R13可相同或不同， 分别选自氢或 d-C3烷基；
R14选自卤素、 硝基、 氰基、 d-C3烷基、 卤代 d-C3烷基、 d-C3烷氧基、 卤代
Ci-C3 Ci-C3 Ci-C3 Ci-C3 C1-C3
C2-C4― C1-C3 ¾¾¾M¾ ¾s¾ C1-C3 ；
或通式 III化合物的盐。
通式 III 中作为制备抗肿瘤药物应用时进一步优选的化合物为：
选自氢、 甲基、 乙基、 环丙基、 甲酰基、 乙酰基、 三氟乙酰基、 甲氧基羰基、 乙氧基羰基、 三氯甲硫基、 甲基磺酰基、 乙基磺酰基、 甲氧基甲基、 乙氧基甲基、 甲 氧基乙基、 甲氧基甲基羰基、 甲氧基羰基甲基、 甲氨基硫基、 二甲氨基硫基、 COCH2C02H 、 COCH2CO2CH3 、 COCH2CH2CO2H 、 COCH2CH2CO2CH3 、 COCHCH3CO2H 、 COCHCH3CO2CH3 、 COC6H4C02H 、 COC6H4C02CH3 、 COCH=CHC02H或 COCH=CHC02CH3;
R2、 R6可相同或不同， 分别选自氢、 氯、 溴、 氟、 氰基、 硝基、 C(=0)NH2、 C(=0)NHCH3、 C(=0)N(CH3)2 甲基、 乙基、 三氟甲基、 甲氧基、 乙氧基、 三氟甲氧 基、 甲基磺酰基、 乙基磺酰基、 乙酰基、 甲氧基羰基、 乙氧基羰基、 苯氧基、 苯氨基、 苯氧基羰基或苯氨基羰基；
R3、 R5可相同或不同， 分别选自氢、 氯、 溴、 氟、 氰基、 硝基、 C(=0)NH2、 甲 基、 三氟甲基、 甲氧基、 三氟甲氧基、 甲氨基、 甲硫基、 甲基磺酰基、 乙基磺酰基、 乙酰基、 甲氧基羰基、 乙氧基羰基或甲氧基甲基；
R4选自氢、 氯、 溴、 氟、 氰基、 硝基、 COOH、 C(=0)NH2、 C(=0)NHCH3、
C(=0)N(CH3)2、甲基、三氟甲基、七氟异丙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、 OCF2CHFCF3、 甲基磺酰基、 乙基磺酰基、 乙酰基、 甲氧基羰基、 乙氧基羰基、 苯氧基、 苯氨基、 苯 基羰基、苄基羰基、苯氧基羰基、苯氨基羰基、吡啶基氧基或 3-氯 -5-三氟甲基吡啶 -2- 基氧基；
选自氢、 氯、 溴、 氟、 d-C3烷氧基、 卤代 d-C3烷氧基、 d-C3烷基氨基、 卤 代 d-C3烷基氨基、 甲硫基、 乙硫基、 二甲基氨基、 二乙基氨基、 甲氧基甲氧基、 苯 氧基、 苯氨基、 苄基氧基、 苄基氨基、 对氯苯氧基、 对氯苯氨基、 2-氯 -4-三氟甲基苯 氧基、 2-氯 -4-三氟甲基苯氨基、 3-氯 -5-三氟甲基吡啶 -2-基氧基或 3-氯 -5-三氟甲基吡 啶 -2-基氨基；
R9选自硝基；
或其盐酸盐、 硫酸盐、 硝酸盐、 碳酸氢盐、 碳酸盐、 磷酸盐、 甲酸盐、 醋酸盐、 三氟乙酸盐、 苯磺酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲基磺酸盐、 苯甲酸盐、 柠檬酸盐、 苹果酸 盐、 酒石酸盐、 马来酸盐、 琥珀酸盐、 抗坏血酸盐或草酸盐。
通式 III 中作为制备抗肿瘤药物应用时更进一步优选的化合物为： 选自氢或甲基；
R2、 R6可相同或不同， 分别选自氢、 氯、 溴、 氟、 氰基、 硝基、 C(=0)NH2、 C(=0)NHCH3、 C(=0)N(CH3)2 甲基、 三氟甲基、 甲氧基羰基或苯氧基羰基；
R3、 R5可相同或不同， 分别选自氢、 氯、 溴、 氟、 氰基、 硝基、 甲基、 三氟甲 基或甲氧基；
R4选自氢、 氯、 溴、 氟、 氰基、 硝基、 COOH、 C(=0)NH2、 C(=0)NHCH3、 甲 基、 三氟甲基、 OCF2CHFCF3、 甲氧基羰基或 3-氯 -5-三氟甲基吡啶 -2-基氧基；
选自氢、 氯、 甲氧基、 OCH2CF3、 甲氨基、 甲硫基或二甲基氨基；
R9选自硝基；
或其盐酸盐、 硫酸盐、 硝酸盐、 碳酸氢盐、 碳酸盐、 磷酸盐、 甲酸盐、 醋酸盐、 三氟乙酸盐、 苯磺酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲基磺酸盐、 苯甲酸盐、 柠檬酸盐、 苹果酸 盐、 酒石酸盐、 马来酸盐、 琥珀酸盐、 抗坏血酸盐或草酸盐。
通式 III 中作为制备抗肿瘤药物应用时再进一步优选的化合物为：
Ri、 R3、 R5选自氢；
R2选自氯或氟；
R4选自氢、 氯、 氰基、 硝基或三氟甲基；
R6选自氟、 氯、 氰基或硝基；
选自氢、 氯或 OCH2CF3;
R9选自硝基；
或其盐酸盐、 硫酸盐、 硝酸盐、 碳酸氢盐、 碳酸盐、 磷酸盐、 甲酸盐、 醋酸盐、 三氟乙酸盐、 苯磺酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲基磺酸盐、 苯甲酸盐、 柠檬酸盐、 苹果酸 盐、 酒石酸盐、 马来酸盐、 琥珀酸盐、 抗坏血酸盐或草酸盐。
通式 III 中作为制备抗肿瘤药物应用时最优选的化合物为： 上面给出的通式 I化合物的定义中， 汇集所用术语一般代表如下取代基： 卤素： 指氟、 氯、 溴或碘。
烷基： 直链或支链烷基， 例如甲基、 乙基、 丙基、 异丙基或叔丁基。
环烷基： 取代或未取代的环状烷基， 例如环丙基、 环戊基或环己基， 取代基如甲 基、 卤素等。
卤代烷基： 直链或支链烷基，在这些烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取 代， 例如氯甲基、 二氯甲基、 三氯甲基、 氟甲基、 二氟甲基、 三氟甲基等。
烷氧基： 直链或支链烷基， 经氧原子键连接到结构上。
卤代烷氧基： 直链或支链烷氧基，在这些烷氧基上的氢原子可部分或全部被卤原 子所取代， 例如氯甲氧基、 二氯甲氧基、 三氯甲氧基、 氟甲氧基、 二氟甲氧基、 三氟 甲氧基、 氯氟甲氧基、 三氟乙氧基等。
烷硫基： 直链或支链烷基， 经硫原子键连接到结构上。
卤代烷硫基： 直链或支链烷硫基，在这些烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子 所取代， 例如氯甲硫基、 二氯甲硫基、 三氯甲硫基、 氟甲硫基、 二氟甲硫基、 三氟甲 硫基、 氯氟甲硫基等。
烷基氨基： 直链或支链烷基， 经氮原子键连接到结构上。
卤代烷基氨基： 直链或支链烷基氨基，在这些烷基上的氢原子可部分或全部被卤 原子所取代。
烯基： 直链或支链烯类， 例如乙烯基、 1-丙烯基、 2-丙烯基和不同的丁烯基、 戊 烯基和己烯基异构体。 烯基还包括多烯类， 如 1，2-丙二烯基和 2，4-己二烯基。
卤代烯基： 直链或支链烯类，在这些烯基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取 代。
炔基： 直链或支链炔类， 例如乙炔基、 1-丙炔基、 2-丙炔基和不同的丁炔基、 戊 炔基和己炔基异构体。 炔基还包括由多个三键组成的基团， 如 2，5-己二炔基。
卤代炔基：直链或支链炔类，在这些炔基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。 烯氧基： 直链或支链烯类， 经氧原子键连接到结构上。
炔氧基： 直链或支链炔类， 经氧原子键连接到结构上。
烷基磺酰基： 直链或支链烷基经磺酰基 （-S02-)连接到结构上， 例如甲基磺酰基。 烷基羰基： 烷基经羰基连接到结构上， 例如 CH3CO-， CH3CH2CO-。
烷基羰基氧基： 例如 CH3COO-， CH3CH2NHCOO-。
烷基羰基氨基： 例如 CH3CONH -， CH3CH2NHCONH
烷基磺酰基氧基： 例如烷基 -S(0)2-0-。
烷氧基羰基： 烷基 -0-CO-。
苯氨基羰基： 苯基 -NH-CO-。
芳基、 芳甲基、 芳氧基、 芳氨基、 芳基羰基、 芳甲基羰基、 芳氧基羰基和芳基氨 基羰基等中的芳基部分包括苯基或萘基等。
杂芳基是含 1个或多个N 0 S杂原子的五元环或六元环。 例如呋喃基、 吡唑 基、 噻唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡嗪基、 哒嗪基、 三嗪基、 喹啉基等。
表 1、 表 2、 表 3、 表 4、 表 5分别列举了通式 I中 、 R2 R3 F R5 R«
Rs和 。的部分具体取代基， 但它们并非仅限于这些取代基。
表 1 取代基
R2(R6)取代基
4
表 5 R8 (； R1Q)取代基
本发明具有抗肿瘤活性的通式 II化合物通过表 6-21中列出的具体化合物来说 但并不限定本发明。
11 表 6: 通式 II中， 为 H， R8、 R1()均为 Cl， R2、 R3、 R4、 R5、 Re (以下简称 为 R2-R6 ) 具体见下表， 代表化合物编号为表 6-1至表 6-208。
表 6
81·
Z£ZZLO/£lOZ l3/13d
186 CON(CH3)2 H CN H CH3
187 CON(CH3)2 H CI H CI
188 CON(CH3)2 H CI H CH3
189 CON(CH3)2 H Br H CH3
190 CON(CH3)2 H CN H CI
191 CONHCH(CH3)2 H CN H CH3
192 CONHCH(CH3)2 H CI H CI
193 CONHCH(CH3)2 H CI H CH3
194 CONHCH(CH3)2 H Br H CH3
195 CONHCH(CH3)2 H CN H CI
196 CONHC(CH3)3 H CN H CH3
197 CONHC(CH3)3 H CI H CI
198 CONHC(CH3)3 H CI H CH3
199 CONHC(CH3)3 H Br H CH3
200 CONHC(CH3)3 H CN H CI
201 CI H Br H CI
202 CI H S02NH2 H CI
203 CI H S02NH2 H Br
204 Br H S02NH2 H Br
205 CI CH3 CN CI H
206 CH3 CI N02 H N02
207 N02 CH3 CI H N02
208 CN CI CN CI CI
表 7: 通式 II中， 为〔¾， R8、 R1Q均为 Cl， R2-R6具体见表 6， 代表化合物 编号为表 7-1至表 7-208。
表 8: 通式 II中， 为11， R8、 R1Q均为 F， - 具体见表 6， 代表化合物编号 为表 8-1至表 8-208。
表 9: 通式 II中， 为 为 N(C2H5)2， R1()为 Cl， R2-R6具体见表 6， 代表 化合物编号为表 9-1至表 9-208。
表 10: 通式 II中， 为 R8为N(；CH3)2， R1()为 Cl， R2-Re具体见表 6， 代表 化合物编号为表 10-1至表 10-208。
表 11 : 通式 II中， 为 R8为NHCH3， R1()为 Cl， R2-R6具体见表 6， 代表 化合物编号为表 11-1至表 11-208。
表 12: 通式 II中， 为 为0〔¾， R1()为 Cl， R2-R6具体见表 6， 代表化 合物编号为表 12-1至表 12-208。
表 13: 通式 II中， 为 为 8〔¾， 。为 Cl， R2-R6具体见表 6， 代表化 合物编号为表 13-1至表 13-208。 表 14: 通式 II中， 为 H， R8、 R1Q均为 OCH3， 具体见表 6， 代表化合 物编号为表 14-1至表 14-208。
表 15: 通式 II中， 为 R8、 R1()均为 N(CH3)2， R2-R6具体见表 6， 代表化 合物编号为表 15-1至表 15-208。
表 16: 通式 II中， 为 R8、 R1()均为 NHCH3， R2-R6具体见表 6， 代表化合 物编号为表 16-1至表 16-208。
表 17: 通式 II中， 为11， R8、 R1Q均为 SCH3， R2-R6具体见表 6， 代表化合物 编号为表 17-1至表 17-208。
表 18: 通式 II中， 为 为 802〔¾， R1()为 Cl， R2-R6具体见表 6， 代表 化合物编号为表 18-1至表 18-208。
表 19: 通式 II中， 为11， 为 OCH2CH=CH2， R1()为 Cl， R2-R6具体见表 6， 代表化合物编号为表 19-1至表 19-208。
表 20: 通式 II中， 为 H， 为 OCH3， R1()为 F， 具体见表 6， 代表化 合物编号为表 20-1至表 20-208。
表 21 : 通式 II中， 为 R8为N(；CH3)2， R1()为 F， R2-R6具体见表 6， 代表 化合物编号为表 21-1至表 21-208。 本发明中具有抗肿瘤活性的通式 III化合物通过表 22-30中列出的具体化合物来 说明， 但并不限定本发明。
表 22: 通式 III中， 为11， 为〔1， R9为 N02， R2、 R3、 R4、 R5、 R« (以下 简称为 R2-R6 ) 具体见下表， 代表化合物编号为表 22-1至表 22-208。 表 22
o o
n n n Q o n n n n X X X X X X X X n n o n n
X X X X X X X X X ω 0
n 〇 〇 〇
n o n n X X § 〇 〇 〇 ω 0 n n n n
X X X X X X X X
CONHPh
〇 23 S0CH
n X X X X X X X X X X X X
S3
Z£ZZLO/£lOZ l3/13d
200 CONHCH3 H CN H CI
201 CONH2 H CN H CH3
202 CONH2 H CI H CI
203 CONH2 H CI H CH3
204 CONH2 H Br H CH3
205 CONH2 H CN H CI
206 N02 CI CF3 H N02
207 CI H N02 CI N02
208 CI H CI CI N02 表 23: 通式 III中， 、 R9均为 H， 为 ， R2-R6具体见表 22， 代表化合物 编号为表 23-1至表 23-208。
表 24: 通式 III中， 为〔¾， 为〔1， R9为 N02， R2-R6具体见表 22， 代表 化合物编号为表 24-1至表 24-208。
表 25: 通式 III中， 为11， R8 ¾ OCH3 , R9为 N02， R2-R6具体见表 22， 代 表化合物编号为表 25-1至表 25-208。
表 26: 通式 III中， 为 11， 为 8〔¾， R9为 N02， R2-R6具体见表 22， 代 表化合物编号为表 26-1至表 26-208。
表 27: 通式 ΙΠ中， 为 H， 为 NHCH3， R9为 N02， R2-R6具体见表 22， 代表化合物编号为表 27-1至表 27-208。
表 28: 通式 III中， 为 R8为N(；CH3)2， R9为 N02， R2-R6具体见表 22， 代 表化合物编号为表 28-1至表 28-208。
表 29: 通式 ΠΙ中， 为11， 为0〔¾〔？3， R9为 N02， R2-R6具体见表 22， 代表化合物编号为表 29-1至表 29-208。
表 30: 通式 III中， 、 R8均为 H， R9为 N02， R2-R6具体见表 22， 代表化合物 编号为表 30-1至表 30-208。 本发明所涉及的通式 I化合物在现有技术中已有报道，可以方便地获得或者按照
IV V I-a (Ri=H) I-b (Ri≠H) 式中： X和 Y不同， 分别选自卤原子或氨基； Ζ选自卤原子； R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 Rio Ru分别如前所述； 如前所述， 但 ≠11。
按照以上制备方法，中间体 IV和中间体 V在碱性条件下反应得到通式 I中 =Η 的化合物 I-a; 将其与 Ζ- 反应， 即可制得通式 I中 ≠Η的化合物 I-b。
适宜的碱可选自如氢氧化钾、 氢氧化钠、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 三乙胺、 吡啶、 甲醇钠、 乙醇钠、 氢化钠、 叔丁醇钾或叔丁醇钠等。 反应在适宜的溶剂中进行，适宜的溶剂可选自如四氢呋喃、乙腈、 甲苯、二甲苯、 苯、 N，N-二甲基甲酰胺、 N-甲基吡咯烷酮、 二甲亚砜、 丙酮或丁酮等。
反应温度可在室温至溶剂沸点温度之间， 通常为 20-100°C。
反应时间为 30分钟至 20小时， 通常 1 - 10小时。
中间体 IV多为市售商品， 也可以按公知方法制备， 例如参照文献 Indian Journal of
Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 45B(4), 972-975; 2006， 或者文献 Tetrahedron Letters, 44(21), 4085-4088; 2003， 以及波兰专利 PL 174903等中报道的方法制得。
中间体 V可以按公知方法制备， 例如参照 JP2003292476、 US2010160695等介绍 的方法得到。
通式 I中 R2、 R4、 R6、 R9或 Ru五个取代基中至少有一个为氢的化合物， 也可以 通过将其硝化来得到增加一或多个硝基的通式 I化合物。
还可以将通式 I中 R2、 F 、 R6、 R7、 、 Ru不为卤原子的取代二苯胺类化合物， 通过卤化得到增加一或多个卤原子的通式 I化合物。
通式 I中 R8、 。为烷氨基、 烷氧基、 烷硫基等的化合物， 可以由相应的 R8、 Rio 为卤原子的通式 I化合物与胺、 醇或硫醇 （或其盐） 等反应制备， 或者参照 Joumal of Medicinal Chemistry, 1978,21 (9),906-913中描述的方法制备。
通式 I中 R8、 R1Q为烷基磺酰基、 烷基羰基氧基等的化合物， 可参照 Journal of Medicinal Chemistry, 1978,21 (9),906-913中描述的方法制备。
通式 I化合物的盐可以由通式 I化合物与对应的酸按常规方法制得。适宜的酸选 自盐酸、 硫酸、 硝酸、 碳酸、 磷酸、 甲酸、 醋酸、 三氟乙酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 甲基磺酸、 苯甲酸、柠檬酸、 苹果酸、 酒石酸、 马来酸、琥珀酸、抗坏血酸或草酸等； 进一步优选盐酸、 硫酸、 磷酸、 三氟乙酸、 甲磺酸或对甲苯磺酸等。
本发明包括以上述通式 I所包含的化合物为活性成分配制成的制剂成分以及其 制剂组成的配制。制剂制备方法为： 将本发明所涵盖的化合物溶解到水溶性的有机溶 剂、 非离子性的表面活性剂、 水溶性的类脂、 各种环糊精、 脂肪酸、 脂肪酸酯、 磷脂 或其组合溶剂中而制得制剂溶液； 加入生理盐水或 1-20%的碳水化合物。所述有机溶 剂包括聚乙二醇 （PEG) ， 乙醇， 丙二醇或这些溶剂的组合溶剂。
本发明所述通式 I 中所涵盖的化合物及其盐和前药用于制备治疗、 预防或缓解 抗肿瘤药物或药物制剂， 药物活性成分为一种或两种以上通式 I 所示的二苯胺类化 合物。 尤其适用于治疗或缓解人体组织或器官肿瘤细胞引起的癌症。 所指癌症优选 结肠癌、 肝癌、 淋巴瘤、 肺癌、 食管癌、 乳腺癌、 中枢神经系统肿瘤、 黑色素瘤、 卵巢癌、 宫颈癌、 肾癌、 白血病、 前列腺癌、 胰腺癌、 膀胱癌、 直肠癌、 骨肉瘤、 鼻咽癌或胃癌等。
本发明合成的化合物可用于抗肿瘤药物的活性成分， 可以单独使用， 也可以与 其它抗肿瘤、 抗病毒药物联合用药。 本发明所指的联合用药治疗过程中， 包括运用 至少一种本发明化合物以及其活性衍生物与其他一种或多种抗肿瘤抗病毒药物一起 使用以增加总体疗效。 联合用药时的药量和给药时间应根据不同的情况下所取得的 最合理治疗效果而定。
所涵盖的药剂配伍包括通式 I中的化合物的有效剂量。 此处的 "有效剂量"指的是 对于所治疗对象能产生治疗效果所需要该化合物的用量。 该有效剂量或剂量可以由 有经验者根据不同情况的建议而不同。 比如， 所治疗的肿瘤种类不同， 药物的用法 不同； 是否与其它的治疗方法如其他抗肿瘤药物或抗病毒药物共用等， 剂量均可发 生改变。 可以制成任何可使用的制剂剂型。 如果某些具有碱性或酸性化合物可形成 无毒性的酸或盐， 可以使用该化合物的盐的形式。 药学中可使用的有机酸盐包括生 理上可使用的负离子盐， 如对甲基苯磺酸盐、 甲基磺酸盐、 乙酸盐、 苯甲酸盐、 柠 檬酸盐、 苹果酸盐、 酒石酸盐、 马来酸盐、 琥珀酸盐、 抗坏血酸盐或甘油磷酸盐 等； 可使用的无机盐包括氯化物、 溴化物、 氟化物、 碘化物、 硫酸盐、 硝酸盐、 碳 酸氢盐、 碳酸盐或磷酸盐等； 如有像胺这样的碱性的化合物与合适的酸可以制成所 述的盐的形式； 羧酸类的化合物可以与碱金属或碱土金属形成可使用的盐。
本发明中通式 I中涵盖的化合物一般易溶解到有机溶剂、 水溶性溶剂以及有机 溶剂和水溶性溶剂与水的混合溶剂中。 水溶性溶剂优选醇、 多聚乙二醇、 N-甲基 -2- 吡咯啉酮、 N,N-二甲基乙酰胺、 N,N-二甲基甲酰胺、 二甲亚砜、 乙腈以及其合用。 所述的醇优选甲醇， 乙醇， 异丙醇， 丙三醇或乙二醇。 本发明化合物可以与常用的 制剂载体混合而制成制剂。 化合物溶解到水溶性的有机溶剂、 非质子性溶剂、 水溶 性类脂、 环糊精、 脂肪酸、 磷脂中或这些溶剂的混合溶剂中而制得药物溶液； 再加 入生理盐水或 1-20%的碳水化合物， 如葡萄糖的水溶液。 由此而制得的制剂稳定并 用于动物和临床。
以上述通式 I中化合物为活性成分制备成的产品药物， 可以通过口服或非肠道 途径给药， 也可通过体内移植药物泵以及其他方法给药， 此处所指的非肠道途径给 药是指皮下皮内、 肌肉内、 静脉内、 动脉内、 心房内、 滑膜内、 胸骨内、 鞘内、 创 伤部位内、 颅内注射或滴注技术等。 由技术人员运用常规的方法配比， 混合最终成 为所需要的药物剂型。 可以是片剂、 丸剂、 胶囊、 冲剂、 糖浆、 注射液、 冻干粉针 剂型、 乳剂、 粉剂、 冻干粉、 滴丸、 乳悬液、 水悬溶液、 水溶液、 胶体、 胶体溶 液、 缓释制剂、 纳米制剂或以其他形式的剂型用于动物或临床。
本发明通式 I中的化合物用于治疗或缓解某一组织或器官的癌症药物的制备。 所指癌症包括但不只限于结肠癌、 肝癌、 淋巴瘤、 肺癌、 食管癌、 乳腺癌、 中枢神 经系统肿瘤、 黑色素瘤、 卵巢癌、 宫颈癌、 肾癌、 白血病、 前列腺癌、 胰腺癌、 膀 胱癌、 直肠癌、 骨肉瘤、 鼻咽癌或胃癌等。 具体实施方式
以下具体实施例用来进一步说明本发明， 但本发明并非限于这些例子。 （除另有 注明外， 所用原料均有市售）
合成实施例
实施例 1 : 表 6-1化合物的制备
向 0.35g (3.76mmol)苯胺的 40ml N, N-二甲基甲酰胺溶液中， 加入氢氧化钠 0.30g (7.52mmol), 搅拌下缓缓加入 2，4，5，6-四氯 -1，3-苯二甲腈 l .OOg (3.76mmol), 加完后继 续室温搅拌反应 5h， TLC监测反应完毕后， 将反应液倒入水中， 有白色固体析出， 抽滤， 滤饼用 30ml水洗两次， 再用 20ml石油醚洗两次， 晾干得产品 0.65g， 即表 6-1 化合物。 灰白色固体， 熔点 226-228°C。
1H-NMR (300MHz, 内标 TMS， 溶剂 CDC13) 5(ppm): 7.22 (d， 2H, Ph-2,6-2H, J=7.5Hz), 7.40-7.46 (m， 3H, Ph-3，4，5-3H)。
实施例 2: 表 6-33化合物的制备
向 1.03g (8 mmol) 2，6-二氟苯胺的 40ml N, N-二甲基甲酰胺溶液中，加入氢氧化钠 0.64g (16mmol), 搅拌下缓缓加入 2，4，5，6-四氯 -1,3-苯二甲腈 2.13g (8 mmol), 加完后 继续室温搅拌反应 5h， TLC监测反应完毕后， 将反应液倒入水中， 乙酸乙酯萃取， 有机相依次经水洗， 饱和盐水洗， 干燥， 过滤， 脱溶， 残余物柱层析 (洗脱剂为乙酸 乙酯与石油醚 （沸程 60-90°C )， 体积比为 1 :4)纯化得产品 1.65g， 即表 6-33化合物。 浅黄色固体， 熔点 264-266°C。
1H-NMR (300MHz, 内标 TMS， 溶剂 CDC13) 5(ppm): 6.70 (s, 1H， NH), 7.07 (t, 2H, Ph-3,5-2H, J=8.1Hz), 7.37 (m， 1H， Ph-4-lH)。
实施例 3 : 表 6-39化合物的制备
合成方法同表 6-1化合物， 棕黑色固体， 熔点 209-212°C。
1H-NMR (300MHz, 内标 TMS，溶剂 CDC13) 5(ppm): 6.95 (s， 1H， NH), 7.20 (d, 1H: Ph-6-H, J=8.1Hz), 7.36 (dd， 1H， Ph-5-H, 3J=8.7Hz, V=2.7Hz), 7.54 (d, 1H， Ph-3-H: J=2.4Hz)。
实施例 4: 表 6-91化合物的制备
先将 0.68g(2 mmol) 表 6-33化合物的 20ml浓硫酸溶液置于冰浴中， 搅拌下缓缓 滴加配制好的混酸 （硝酸和硫酸物质的量分别为 4 mmol和 6 mmol), 控制温度在 20 °C以下。 滴加完毕后， 继续反应 5min， TLC监测反应完毕后， 将反应液倒入冰水中， 搅拌。 冷至室温后， 乙酸乙酯萃取， 有机相依次经饱和盐水洗， 干燥， 过滤， 脱溶， 残余物柱层析 (洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚 (沸程 60-90°C)， 体积比为 1 :4)纯化得产品 0.40g， 即表 6-91化合物。 浅白色固体， 熔点 204-206°C。
1H-NMR (300MHz,内标 TMS，溶剂 CDC13) 5(ppm): 6.70 (s， 1H, NH)， 7.97-8.01 (dd， 2H, Ph-3,5-2H, 3J=10.8Hz, =3.0Hz)。
实施例 5 : -93化合物的制备
向 1.57g (8 mmol) 2,4, 6-三氯苯胺的 40ml N, N-二甲基甲酰胺溶液中， 加入氢氧 化钠 0.64g (16mmol), 搅拌下缓缓加入 2，4，5，6-四氯 -1,3-苯二甲腈 2.13g (8 mmol), 加 完后继续室温搅拌反应 5h， TLC监测反应完毕后， 将反应液倒入水中， 乙酸乙酯萃 取， 有机相依次经水洗， 饱和盐水洗， 干燥， 过滤， 脱溶， 残余物柱层析 (洗脱剂为 乙酸乙酯与石油醚（沸程 60-90°C )， 体积比为 1 :4)纯化得产品 1.91g， 即表 6-93化合 物。 浅黄色固体， 熔点 182-184°C。
1H-NMR (300MHz, 内标 TMS, 溶剂 CDC13) 5(ppm): 6.86 (s， 1H， NH)， 7.48 (s， 2H, Ph-3，5-2H)。
实施例 6: 表 6-99化合物的制备
向 0.35g(1.3 mmol) 2，6-二氯 -4-硝基苯胺的 40ml的 N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入 氢氧化钠 0.10g (2.6 mmol), 搅拌下缓缓加入 2，4，5，6-四氯 -1,3-苯二甲腈 0.27g (1.3 mmol), 加完后继续室温搅拌反应 5h， TLC监测反应完毕后， 将反应液倒入水中， 乙 酸乙酯萃取， 有机相依次经水洗， 饱和盐水洗， 干燥， 过滤， 脱溶， 残余物柱层析 (洗 脱剂为乙酸乙酯与石油醚（沸程 60-90°C )，体积比为 1 :4)纯化得产品 0.48g，即表 6-99 化合物。 浅黄色固体， 熔点 250-252°C。
1H-NMR (300MHz, 内标 TMS, 溶剂 CDC13) 5(ppm): 6.93 (s， 1H， NH)， 8.34 (s， 2H, Ph-3，5-2H)。
实 -100化合物的制备
向 10.33g(39mmol)4-氨基 -3,5-二氯苯甲酸甲酯 （制备方法参照 WO2010060379, CN101337940) 的 60 mW, N-二甲基甲酰胺溶液中， 加入氢氧化钠 3.12g (78 mmol), 搅拌下缓缓加入 2，4，5，6-四氯 -1,3-苯二甲腈 10.37g (39 mmol), 加完后继续室温搅拌反 应 5h， TLC监测反应完毕后， 将反应液倒入水中， 乙酸乙酯萃取， 有机相依次经水 洗， 饱和盐水洗， 干燥， 过滤， 脱溶， 残余物柱层析 (洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚 (沸 程 60-90°C)， 体积比为 1 :5)纯化得产品 13.65g， 即表 6-100化合物。 浅黄色固体， 熔 点 229-231 °C。
^-NMR (300MHz,内标 TMS，溶剂 CDC13) 5(ppm): 3.96 (s, 3H, CH3), 6.92 (s, 1H, NH), 8.11 (s, 2H, Ph-2,6-2H) c
实施例 8: 表 6-104化合物的制备
表 6-100化合物 表 6-105化合物
表 6-106化合物 表 6-106a化合物 表 6-104化合物
( 1 ) 表 6-106化合物的制备
向 13.31g(31 mmol) 表 6-100化合物的 120ml四氢呋喃和水的混合溶液 （体积比 为 1 : 1 ) 中加入氢氧化钠 2.45gC61 mmol), 置于 50°C的油浴中搅拌反应 5h， TLC监测 反应完毕后， 将反应液倒入水中， 乙酸乙酯萃取， 有机相弃去， 水相用稀盐酸调节 pH值为 5-6， 有浅黄色固体析出， 过滤， 滤饼即为表 6-106化合物， 干燥， 备用。
(2) 表 6- 106a化合物的制备
向 5.54g(12.72 mmol)的表 6-106化合物的 100ml石油醚溶液中加入 2滴 DMF， 然后加入氯化亚砜 2.27g(19.08 mmol)， 置于 85 °C的油浴中回流反应 2h， TLC监测反 应完毕后， 将反应液减压脱溶， 所得产品为表 6-106a化合物。
( 3 ) 表 6-104化合物的制备
将 0.40g(0.91 mmol) 表 6-106a化合物滴加入对氯苯胺 0.12g(0.91mmol)和三乙胺 0.23g(2.27mmol)的干燥四氢呋喃 (50ml)溶液中， 置于 45 °C油浴中反应 5h， TLC监测 反应完毕后， 将反应液倒入水中， 乙酸乙酯萃取， 有机相依次经饱和盐水洗， 干燥， 过滤， 脱溶， 残余物柱层析 (洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚 （沸程 60-90°C )， 体积比为 1 :3)纯化得化合物， 白色固体 0.23g， 熔点 275-276°C。
1H-NMR (300MHz, 内标 TMS， 溶剂 DMSO) 5(ppm): 7.31-7.35 (m， 2H,
4-Cl-Ph-2,6-2H), 7.81 (d， 2H, 4-Cl-Ph -3,5-2H, J=9.0Hz), 8.13 (dd， 2H, Ph-2,6-2H, 3J=15.7Hz, V=1.2Hz), 10.50 (d， 1H, CONH, J=12.9Hz)。
实施例 9: 6-112化合物的制备
向 2.63g (8 mmol) 2,4, 6-三氯苯胺的 40ml N, N-二甲基甲酰胺溶液中， 加入氢氧 化钠 0.64g (16mmol)， 搅拌下缓缓加入 2，4，5，6-四氯 -1,3-苯二甲腈 2.13g (8 mmol), 加 完后继续室温搅拌反应 5h， TLC监测反应完毕后， 将反应液倒入水中， 乙酸乙酯萃 取， 有机相依次经水洗， 饱和盐水洗， 干燥， 过滤， 脱溶， 残余物柱层析 (洗脱剂为 乙酸乙酯与石油醚 （沸程 60-90°C )， 体积比为 1 :4)纯化得产品 3.22g， 即表 6-112化 合物。 褐色固体， 熔点 238-239°C。
1H-NMR (300MHz, 内标 TMS, 溶剂 CDC13) 5(ppm): 6.86 (s， 1H， NH)， 7.48 (s， 2H, Ph-3，5-2H)。
实施例 10: 表 14-99化合物的制备
向 0.55g(1.3 mmol) 表 6-99化合物的 20ml DMSO溶液中加入 0.14g(2.5 mmol)甲 醇钠， 置于 95°C的油浴中反应 8h， TLC监测反应完毕后， 将反应液倒入水中， 乙酸 乙酯萃取， 有机相依次经水洗， 饱和盐水洗， 干燥， 过滤， 脱溶， 残余物柱层析 (洗 脱剂为乙酸乙酯与石油醚（沸程 60-90°C )，体积比为 1:4)纯化得产品 0.16g，即表 14-99 化合物。 浅黄色固体， 熔点 151-153°C。
1H-NMR (300MHz, 内标 TMS， 溶剂 CDC13) 5(ppm): 4.23 (t， 6H， OCH3， J=6.6Hz), 6.78 (br， 1H, NH)， 8.31 (d, 2H, Ph-3,5-2H, J=3.9Hz)。
实施例 11 : 表 22-39化合物的制备
表 22-39化合物 将 0.81g (0.005mol) 2,4-二氯苯胺分批加入到 0.4g (O.Olmol) 60%的氢化钠的 20mL四氢呋喃悬浮液中， 加完后室温搅拌 30min， 向其中滴入 1.56g (0.006mol) 2,6- 二氯 -3,5-二硝基甲苯的 30mL四氢呋喃溶液，约 30min滴加完，继续室温搅拌 5小时。 TLC监测反应完毕后， 将反应液过滤， 滤液减压脱溶， 柱层析 (洗脱剂为乙酸乙酯与 石油醚（沸程 60-90°C )， 体积比为 1:20)纯化得表 22-39化合物， 黄色固体 1.37g， 熔 点 136-137°C o
1H-NMR (300MHz,内标 TMS，溶齐 U CDC13) 5(ppm): 2.14(s, 3H), 6.53(d, 1H)， 7.17(d 1H), 7.49(s, 1H), 8.68(s， 1H), 8.93(s, 1H)。
实施例 12: 表 22-101化合物的制备
表 22-101化合物
合成方法同表 22-39化合物， 熔点 143-144 °C。 1H-NMR (300MHz, 内标 TMS， 溶齐 U CDC13) 5(CDC13): 1.98(s, 3H), 7.66(s, 2H) 8.70(s, lH)，9.10(s， 1H)。
实施例 13 : 表 22-105化合物的制备
表 22-105化合物 将 0.83g (0.004mol) 2,6-二氯 -4-硝基苯胺分批加入到 0.32g (0.008mol) 60%的氢化 钠的 lOmL N V-二甲基甲酰胺 （DMF)悬浮液中， 加完后室温下搅拌 30min， 然后在 30min内分批加入 1.20g (0.0048mol) 2,6-二氯 -3,5-二硝基甲苯， 室温下继续反应 3小 时。 TLC监测反应完毕后， 将反应液倒入 50mL饱和食盐水中， 乙酸乙酯萃取， 萃取 液用无水硫酸镁干燥减压脱溶， 柱层析 (洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚（沸程 60-90°C )， 体积比为 1 : 10)纯化得表 22-105化合物， 黄色固体 1.20g， 熔点 157-158°C。
1H-NMR (300MHz,内标 TMS，溶齐 U CDC13) 5(ppm): 2.02(s, 3H), 8.29(s, 2H), 8.65(s， 1H), 8.95(s， 1H)。
实施例 14: -120化合物的制备
表 22-120化合物
合成方法同表 22-39化合物， 熔点 148-150°C。
1H-NMR (300MHz,内标 TMS，溶齐 U CDC13) 5(ppm): 2.07(s, 3H), 7.53(s, 1H), 7.72(s: 1H), 8.71(s, 1H)， 8.97(s, 1H)。
实施例 15 : 表 22-121化合物的制备
表 22-39化合物 表 22-121化合物 将 0.56g (0.0015mol) 表 22-39化合物溶于 5mL浓硫酸 （96%， 下同） 中并冷却 至 0°C， 将 0.15g发烟硝酸 （95%) 和 3mL浓硫酸混合均匀后加入反应瓶， 继续搅拌 5min, TLC 监测反应完毕， 将反应液倒入冰水中， 有固体析出， 过滤， 用水冲洗滤 饼， 干燥， 得表 22-121化合物， 棕色固体 0.59g， 熔点 156-158°C。
1H-NMR (300MHz,内标 TMS，溶齐 U CDC13) 5(ppm): 2.09(s, 3H), 7.66(s, 1H), 8.01(s， 1H)， 8.60(s， 1H)， 9.75(s, 1H)。 实施例 16: 表 22-153化合物的制备
表 22-153化合物
合成方法同表 22-39化合物， 熔点 204-206°C。
1H-NMR (300MHz,内标 TMS，溶齐 U CDC13) 5(ppm): 2.23(s, 3H), 7.87(s, 1H), 8.38(s: 1H), 8.51(s, 1H), 10.00(s, 1H)。
实施例 17: 表 22-206化合物的制备
中间体 M 表 22-206化合物 按照实施例 13的方法制得中间体 M， 再按照实例 15的方法， 将中间体 M硝化 得到表 22-206化合物， 红棕色固体， 熔点 136-138°C。
1H-NMR (300MHz,内标 TMS，溶齐 U CDC13) 5(ppm): 2.41(s, 3H), 8.50(s， 1H)， 8.72(s,
1H), 10.10(s, 1H)。
实施例 18: 表 24-39化合物的制备
将 0.38g (0.00 lmol) 表 22-39化合物加入到 0.10g (0.0025 mol) 60%的氢化钠的 lOmL DMF悬浮液中， 搅拌 1小时， 加入 0.43g (0.003mol)碘甲烷， 反应 5小时。 TLC 监测反应完毕后， 将反应液倒入 50mL饱和食盐水中， 乙酸乙酯萃取， 萃取液用无水 硫酸镁干燥， 减压脱溶， 柱层析 (洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚 （沸程 60-90°C )， 体积 比为 1 : 10)纯化得表 24-39化合物， 黄色固体 0.15g， 熔点 142-144°C。
1H-NMR (300MHz,内标 TMS，溶剂 CDC13) 5(ppm): 2.54(s, 3H), 3.31(s, 3H), 7.09(d
1H), 7.25(d, 2H), 8.04(s, 1H)。
实施例 19: 表 27-105化合物的制备
表 22-105化合物 表 27-105化合物
取 0.42g表 22-105化合物 （O.OOlmol) 于微波反应瓶中， 用 2.5mL的二甲基亚砜 (DMSO)将其溶解， 加入 25%的甲胺水溶液 lmL后盖上盖子， 放入 Biotage微波合 成仪中， 在 150°C下反应 40min。 将反应液倒入 50mL饱和食盐水中， 乙酸乙酯萃取， 萃取液用无水硫酸镁干燥，减压脱溶，柱层析 (洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚（沸程 60-90 °C )， 体积比为 1:20)纯化得表 27-105化合物， 黄色固体 0.25g， 熔点 218-219°C。
1H-NMR (300MHz,内标 TMS，溶齐 U CDC13) 5(ppm): 1.70(s, 3H), 3.09(d, 3H), 8.25(d 1H), 8.31(s, 2H), 9.12(s, 1H), 9.58(s， 1H)。
实施例 20: 表 29-105化合物的制备
表 22-105化合物 表 29-105化合物 取 0.42g 表 22-105 化合物 （O.OOlmol) 于微波反应瓶中， 用 3mL 二甲基亚砜 (DMSO) 将其溶解， 加入 0.002mol三氟乙醇钠 （由三氟乙醇和金属钠回流反应至 钠全部溶解后， 脱溶制得） 后盖上盖子， 放入 Biotage微波合成仪中， 在 150°C下反 应 40min。 将反应液倒入 50mL饱和食盐水中， 乙酸乙酯萃取， 萃取液用无水硫酸镁 干燥，减压脱溶，柱层析 (洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚（沸程 60-90°C )，体积比为 1:20) 纯化得表 29-105化合物， 黄色固体 0.21g， 熔点 126-128°C。
1H-NMR (300MHz,内标 TMS，溶剂 CDC13) 5(ppm): 1.83(s, 3H), 4.42(q, 2H), 8.30(s: 2H), 8.85(s， 1H), 9.20(s, 1H)。
实施例 21 : 表 30-105化合物的制备
表 30-105化合物 将 0.83g (0.004mol) 2,6-二氯 -4-硝基苯胺分批加入到 0.32g C0.008mol)氢化钠的 10mL N，N-二甲基甲酰胺（DMF)悬浮液中，加完后室温下搅拌 30min，然后在 30min 内分批加入 1.04g (0.0048mol) 2-氯 -3,5-二硝基甲苯， 室温下继续反应 3小时。 TLC监 测反应完毕后， 将反应液倒入 50mL饱和食盐水中， 乙酸乙酯萃取， 萃取液用无水硫 酸镁干燥减压脱溶， 柱层析 (洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚 （沸程 60-90°C )， 体积比为
1: 10)纯化得化合物表 30-105， 黄色固体 0.96g， 熔点 146-148°C。
1H-NMR (300MHz,内标 TMS，溶剂 CDC13) 5(ppm): 1.96(s, 3H), 8.26(d, IH), 8.29(s: 2H), 8.95(d， 1H)， 9.00(s， 1H)。
本发明的其他化合物可以参照以上实施例制备。
部分化合物的物性数据及核磁数据 (^HNMR, 300MHz, 内标 TMS， ppm)如下： 表 6-3化合物： 熔点 208-210°C。 5(CDC13): 7.03 (s, IH, NH)， 7.27-7.38 (m， 3H, Ph-3,5,6-3H), 7.49-7.55 (m， IH, Ph-4-H)。
表 6-6化合物：熔点 212-214°C。 S(CDC13): 2.29 (s, 3H, CH3), 7.00 (s, IH, NH), 7.15 (d, H, Ph-6-H, J=7.5Hz), 7.28-7.34 (m， 3H, Ph-3，4，5-3H)。
表 6-10化合物： 熔点 258-260°C。 S(CDC13): 7.12 (s, IH, NH), 7.24 (d, IH, Ph-6-H, J=7.5Hz), 7.47 (t， IH, Ph-4-H, J=7.2Hz), 7.68 (t， IH, Ph-5-H, J=7.5Hz), 7.78 (d, IH, Ph-3-H，J=7.8Hz)。
表 6-14化合物： 熔点 236-238°C。 S(CDC13): 7.12 (s, IH, NH), 7.28-7.40 (m， IH, Ph-6-H), 7.41-7.52 (m， 2H, Ph-2,4-2H), 7.54-7.62 (m, IH, Ph-5-H)。
表 6-19化合物： 熔点 144-146°C o 5(CDC13): 1.30 (s, 9H， t-C4H9)， 6.65 (m， 2H, Ph-2,6-2H), 7.16 (s， IH, NH), 7.18 (m， 2H, Ph-3，5-2H)。
表 6-21化合物： 熔点 204-206 °C o 5(CDC13): 7.09 (s, 1H， NH), 7.22-7.32 (m， 4H， Ph-2，3，5，6-4H)。
表 6-23化合物：熔点 259-261 °C。S(CDC13): 7.00 (s, IH, NH), 7.17 (d, 2H, Ph-2,6-2H,
J=8.7Hz), 7.42 (d, 2H, Ph-3,5-2H, J=9.0Hz)。
表 6-25化合物：熔点 246-248°C。S(CDC13): 2.29 (s， 3H, COOCH3)， 7.08 (s， 1H， NH), 7.17 (d， 2H, Ph-3,5-2H, J=8.7Hz), 8.10 (d， 2H, Ph-2,6-2H, J=8.7Hz)。
表 6-31化合物：熔点 206-208 °C。S(CDC13): 6.88 (s, 1H， NH), 6.99 (t， 2H, Ph-5,6-2H, J=8.1Hz), 7.32 (d, IH, Ph-3-H, J=2.4Hz)。
表 6-35化合物： 熔点 209-212°C。 6.93 (s, IH, NH), 7.34 (t, IH, Ph-3-H, J=9.0Hz), 7.52 (d, IH, Ph-4-H, J=7.2Hz), 7.58-7.65 (m, IH, Ph-3-H)。
表 6-38化合物：熔点 218-220°C。 S(CDC13): 7.03 (s, IH, NH), 7.13 (dd， IH, Ph-6-H, 3J=8.1Hz, V=0.9Hz), 7.28 (t， IH, Ph-5-H, J=8.1Hz), 7.47 (dd， IH, Ph-4-H, 3J=8.1Hz, V=0.9Hz)。
表 6-41化合物： 熔点 235-237°C。 S(CDC13): 6.61 (s, 1H， NH), 7.36 (t, 1H， Ph-4-H, J=7.2Hz), 7.45 (d, 2H, Ph-3,5-2H, J=7.2Hz)。
表 6-42化合物：熔点 240-242 °C。 5(CDC13): 2.32 (s， 3H, Ph-CH3), 6.93 (s， IH, NH), 7.22-7.35 (m， 3H, Ph-3，4，5-H)。
表 6-44化合物：熔点 238-242 °C。S(CDC13): 6.95 (s, IH, NH), 7.05 (d， 2H, Ph-2,6-2H,
J=1.8Hz), 7.32 (d, IH, Ph-4-H, J=1.5Hz)。
表 6-47化合物： 熔点 166-168°C。 S(CDC13): 7.00 (s, 1H， NH), 7.20 (d, 1H， Ph-6-H, J=8.4Hz)， 7.57 (dd， IH, Ph-5-H, 3J=8.4Hz， V=1.5Hz), 7.78 (s， IH, Ph-3-H)。
表 6-48化合物： 熔点 197-199°C。 S(CDC13): 7.02 (s, 1H， NH), 7.45 (s, 1H， Ph-6-H),
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表 22-48化合物： 熔点 110-112°C。 5(CDCU): 2.03(s, 3H), 2.50(s, 3H), 6.50(d, IH), 7.05(t, IH), 7.24(d, 1H)， 8.73(s, IH), 9.06(s， 1H)。
表 22-50化合物： 熔点 191-193 °C。 5(CDC13): 2.29(s, 3H), 6.48(d， IH), 8.06(d， 1H)， 8.41(s， IH), 8.62(s, IH), 8.79(s, 1H)。
表 22-56化合物： 熔点 146-148°C。 5(CDC13): 1.86(s, 3H), 2.40(s, 3H), 7.18(m, 2H),
7.28(m, IH), 8.80(s， IH), 9.52(s, 1H)。
表 22-58化合物： 熔点 133-135°C。 S(CDC ): 2.03(s, 3H), 2.50(s, 3H), 6.53(d, IH), 7.06(t, IH), 7.21(d, 1H)， 8.74(s, IH), 9.08(s, 1H)。
表 22-61化合物： 熔点 206-208°C。 S(CDC1;): 2.25(s, 3H), 6.48(d， 1H)， 7.47(d, IH), 7.77(s, IH), 8.62(s, 1H)， 8.80(s, 1H)。
表 22-63化合物： 熔点 259-261 °C。 5(CDC13): 2.38(s, 3H), 6.54(d， IH), 7.70(d, 1H)， 8.50(s， IH), 8.62(s, IH), 10.51(s, 1H)。
表 22-80 化合物： 熔点 121-123 °C o 5(CDC13): 2.02(s, 3H), 2.40(s, 3H), 6.53(d, lH),7.10(d, IH), 7.27(s, IH), 8.74(s, IH), 9.03(s, 1H)。
表 22-86化合物： 橘红色油状物。 S(DMSO): 2.33(s, 3H), 6.92(d, 1H)， 7.26(s, IH),
7.78(d, 1H)， 8.63(s, IH), 9.54(s, 1H)。
表 22-88化合物： 熔点 204-205 °C。 5(CDCU): 2.31(s, 3H), 6.48(d， lH),7.43(d, IH), 8.26(s, IH), 8.54(s， 1H)， 10.36(s, 1H)。
表 22-89化合物： 熔点 185-186°C。 5(CDC13): 2.41(s, 3H), 6.56(d， lH),8.31(d, 1H)， 8.52(s, IH), 9.23(s, IH), 10.59(s, 1H)。
表 22-93化合物： 熔点 148-150°C。 5(CDC13): 2.12(s, 3H), 7.04(d, 2H), 8.70(s, 1H)， 8.87(s, 1H)。
表 22-94化合物：熔点 154-156°C。 S(CDC13): 2.21(s, 3H), 7.20(m, IH), 7.80(m, IH), 8.59(s, lH)，9.94(s， 1H)。
表 22-95化合物： 熔点 140-142°C。 6(CDCU): 2.17(s, 3H), 7.19(d, 2H)， 8.71(s, IH),
8.94(s, 1H)。
表 22-97化合物： 熔点 142-143°C。 5(CDC13): 2.20(s, 3H), 6.59(s， IH), 7.58(s, 1H)， 8.67(s, IH), 8.80(s， 1H)。
表 22-98化合物： 熔点 160-162 °C。 5(CDC13): 1.95(s, 3H), 7.41(s, 2H), 8.72(s, 1H)， 9.19(s, 1H)。
表 22-104化合物：熔点 180-182°C。 S(CDC13): 1.99(s, 3H), 7.69(s, 2H), 8.67(s, IH), 9.00(s, 1H)。
表 22-106化合物：熔点 169-171 °C 0 5(CDC ): 2.32(s, 3H), 6.42(s, 1H)， 8.20(s, IH), 8.60(s， IH), 8.62(s, 1H)。
表 22-107化合物：熔点 132-134°C。 5(CDC13): 1.95(s, 3H), 3.96(s, 3H), 8.05(s， 2H),
8.70(s, IH), 9.13(s, 1H)。
表 22-116化合物：熔点 216-219°C。 5(CDC13): 2.30(s, 3H), 7.88(s, 2H), 8.48(s， 1H)， 8.85(s， 1H)。
表 22-118化合物：熔点 169-171 °C。 S(CDC13): 2.26(s, 3H), 8.50(d， 2H), 8.99(s, IH), 10.14(s， 1H)。 表 22-119化合物：熔点 160-161 °C。 S(CDC13): 2.13(s， 3H), 2.54(s, 3H), 6.40(d, 1H)， 7.19(d, 1H)， 8.68(s， 1H)， 8.96(s， 1H)。
表 22-122化合物：熔点 135-137°C c 5(CDCl3): 2.16(s, 3H), 7.95(dd, IH), 8.26(t, 1H)， 8.63(s, IH), 8.82(s, 1H)。
表 22- 123化合物：熔点 151- 153 °C。 S(CDC13): 1.99(s, 3H), 8.3 l(d, 1H)， 8.47(d, IH),
8.66(s, IH), 9.00(s, 1H)。
表 22-124化合物： 熔点 96-97 °C。 5(CDC13): 2.21(s, 3H)， 5.08(m, 1H)， 6.59(s， 1H)， 7.49(s, IH), 8.66(s, IH), 8.78(s, 1H)。
表 22-125化合物：熔点 192-194 °C。 5(CDC13): 2.20(s, 3H), 7.05(s， 2H), 8.04(s, 1H)， 8.22(s, IH), 9.07(s, IH), 9.43(s, 1H)。
表 22-126化合物：熔点 125-127°C c S(CDC13): 1.94(s, 3H), 7.53(s, 2H), 8.75(s, 1H)， 9.29(s, 1H)。
表 22- 129化合物：熔点 151- 154°C。 S(CDC13): 1.97(s, 3H), 8.49(s, 2H), 8.68(s, IH), 9.03(s, 1H)。
表 22-130化合物：熔点 172-175 °C。 S(DMSO): 2.32(s, 3H)， 8.49(s, IH), 8.68(s， 2H)，
9.50(s， 1H)。
表 22-133化合物：熔点 131-132°C。 5(CDC13): 2.10(s, 3H), 6.99(t， 2H), 7.17(m, 1H)， 8.72(s, IH), 8.98(s， 1H)。
表 22- 139化合物：熔点 158-161 °C。 S(CDC13): 2.16(s, 3H), 2.61(s, 3H), 6.47(d, 1H)， 7.67(d, IH), 8.69(s, IH), 8.85(s， 1H)。
表 22-140化合物：熔点 137-139°C o 5(CDC13): 1.91(s, 3H)， 2.31(s, 3H), 8.10(s， 1H)， 8.21(s, 1H)， 8.73(s, 1H)， 9.20(s, 1H)。
表 22-152化合物：熔点 160-162°C。 S(CDC13): 2.18(s, 3H), 7.88(d， IH), 8.32(d, 1H)， 8.55(s， IH), 9.97(s, 1H)。
表 22-163化合物：熔点 241 -243 °C。 5(CDC13): 1.97(s, 3H), 7.83(s, 2H), 8.69(s， 1H)，
9.11(s, 1H)。
表 22- 164化合物： S(CDC13): 1.94(s, 3H), 3.03(d, 3H), 7.78(s, 2H), 8.70(s, IH), 9.14(s,
1H)。
表 22-169化合物：熔点 187-190°C。 5(CDC13): 2.18(s, 3H)， 8.23(s, 2H), 8.57(s, 1H)， 10.39(s, 1H)。
表 22-170化合物： 红色油状物。 S(CDC13): 2.27(s, 3H), 8.52(s, IH), 9.09(s， 2H), 10.93(s, 1H)。
表 22- 171化合物： 熔点 93-95 °C o S(CDC13): 2.19(s, 3H), 8.14(s， 2H), 8.56(s， 1H)， 10.42(s, 1H)。
表 22-172化合物：熔点 204-206 °C。 S(DMSO): 2.32(s, 3H), 7.03(s, IH), 8.73(s, 1H)，
8.86(s， 1H)， 10.40(s, 1H)。
表 22-180化合物：熔点 127-129°C。 5(CDC13): 2.36(s, 3H)， 6.55(s, IH), 8.40(s, 1H)， 8.54(s， IH), 10.31(s, 1H)。
表 22-207化合物：熔点 159-162°C。 5(CDC13): 2.16(s, 3H), 8.23(s, IH), 8.63(s, 1H)， 8.91(s, 1H)。 表 22-208化合物：熔点 133-135 °C o 5(CDC13): 2.07(s, 3H), 7.70(s, IH), 8.69(s， 1H): 9.22(s, 1H)。
表 23-22化合物： 熔点 136-138°C。 S(CDC13): 2.22(s, 3H), 6.70(d, 2H), 7.4 l(d, 1H): 8.00(d， IH), 8.16(d， 2H), 8.22(s, 1H)。
表 23-23化合物： 熔点 146-148°C。 S(CDC13): 2.19(s, 3H), 6.70(d, 2H), 7.36(d, 1H):
7.53(d, 2H), 7.96(d, 1H)， 8.20(s, 1H)。
表 23-24化合物： 熔点 72-74°C。 S(CDC13): 2.12(s, 3H), 6.75(d, 2H), 7.12(d, 2H) 7.25(d, 1H)， 7.98(d, 1H)， 8.46(s, 1H)。
表 23-63化合物：熔点 158-160°C。 5(CDC13): 2.30(s, 3H), 6.47(d, IH), 7.59(m, 2H): 7.94(d, 1H)， 8.60(s， 1H)， 10.21(s, 1H)。
表 23-77化合物： 熔点 136-138°C。 S(CDC13): 2.22(s, 3H), 6.75(d, IH), 7.03(s, IH) 7.45(d, 1H)， 7.67(d, 1H)， 7.99(d, 1H)， 8.16(s, 1H)。
表 23-80化合物： 红色油状物。 5(CDC13): 2.02(s, 3H), 2.38(s, 3H), 6.34(d, 1H): 7.00(d, 1H)， 7.18(m, 2H), 7.98(d, 1H)， 8.30(s, 1H)。
表 23-97化合物： 熔点 112-114°C。 5(CDC13): 2.18(s, 3H), 6.38(s, IH), 7.38(d, IH)
7.50(s, IH), 7.97(d, IH), 8.11(s, 1H)。
表 23-101化合物： 棕色油状物。 5(CDC13): 1.92(s, 3H), 7.22(d, IH), 7.58(s, 2H): 7.93(d, IH), 8.39(s, 1H)。
表 24-47化合物： 熔点 138-140°C。 S(CDC13): 2.58(s, 3H), 3.37(s, 3H), 7.23(d, IH) 7.48(s, IH), 7.57(d, IH), 8.08(s， 1H)。
表 24-170化合物：熔点 140-142°C。 5(CDC13): 2.58(s, 3H), 3.30(s, 3H), 8.38(s, 1H): 8.57(s, 2H)。
表 25-105化合物：熔点 134-136°C。 5(CDC13): 1.79(s, 3H), 3.96(s, 3H), 8.29(s, 2H): 8.74(s, lH)，9.18(s， 1H)。
表 26-105化合物：熔点 132-134°C。 5(CDC13): 2.11(s, 3H), 2.39(s, 3H), 8.29(s, 2H)
8.47(s, IH), 8.95(s， 1H)。
表 27-164化合物：熔点 216-218°C。 S(CDC13): 1.56(s, 3H), 3.04(m, 6H)， 7.80(s, 2H): 8.18(s, IH), 9.13(s, IH), 9.58(s， 1H)。
表 28-105化合物：熔点 178-180°C。 5(CDC13): 1.71(s, 3H), 2.86(s, 6H)， 8.29(s, 2H): 8.66(s， lH)，9.45(s， 1H)。
表 30-101化合物：熔点 155-157°C o 5(CDC13): 1.90(s, 3H), 7.66(s, 2H), 8.21(s, 1H): 8.98(s, lH)，9.19(s， 1H)。
表 30-104化合物：熔点 183-185 °C。 S(CDC13): 1.93(s, 3H), 7.68(s, 2H), 8.23(d, IH) 8.94(d， IH), 9.03(s, 1H)。
表 30-120化合物：熔点 175-177°C。 S(CDC13): 2.00(s, 3H), 7.54(d, IH), 7.7 l(d, 1H):
8.28(d, 1H)， 8.96(d， 1H)， 9.02(s, 1H)。
表 30-122化合物：熔点 108-110°C o5(CDCl3): 2.11(s, 3H), 7.95(dd, IH), 8.26(d, 1H): 8.31(d, IH), 8.79(s, IH), 8.92(d, 1H)。
抗肿瘤活性测定
实施例 22: 体外对肿瘤细胞抑制作用的检测实验 (MTT法)如下： 所用人癌肿瘤细胞株： 人肺癌 A549、 人白血病 HL-60等。
按常规设计五个不同的浓度， 即 100、 10、 1、 0.1、 0.01μΜ。 采用体外细胞培 养技术， 用常规 ΜΤΤ法测定供试样品对各人癌细胞生长的抑制率。
将细胞从培养箱中取出， 用 PBS液清洗两次， 用 0.25%胰蛋白酶溶液消化， 加 入培养基终止消化， 离心后用吸管吹打使之形成细胞悬液， 并于倒置显微镜下进行 计数。 将细胞配制成浓度为 5xl04/ml的细胞悬液， 在 96孔板每孔加入细胞 100μ1， 放置于 5%二氧化碳， 37 °C湿化空气中培养过夜， 加入上述稀释成不同浓度梯度的 待测药物， 令其作用 48 h后， 加入 MTT, 经反应 4小时， 活细胞将 MTT tetrazolium 成分还原产生 formazan, 之后加入 DMSO以溶解 formazan, 最后以 96孔平板读数仪 上测量 570 nm的吸光值。
部分测试结果如下:
表 31. 对人肺癌细胞 A549生长的抑制率 < ；%)
浓度 (μΜ)
化合物编号
100 10 1 0.1 0.01 表 6-1 19.8 20.4 16.9 12.1 13.1 表 6-23 93.8 93.7 2.5 -1.8 -0.8 表 6-35 92.7 58.6 1.0 -0.8 0.5 表 6-39 92.6 24.9 19.6 18.8 18.3 表 6-41 92.0 84.0 13.1 0.7 3.8 表 6-93 98.2 80.3 74.8 39.4 12.1 表 6-98 93.2 90.1 11.7 -0.7 -2.5 表 6-99 86.3 83.6 55.0 0 0 表 6-113 93.7 75.6 2.6 2.9 9.2 表 6-114 94.9 82.1 11.5 2.8 10.1 表 22-33 90.3 78.7 61.3 -1.1 -1.6 表 22-93 91.4 73.7 -0.2 -1.8 -2.2 表 22-101 97.5 66.4 19.1 21.4 13.7 表 22-105 89.8 80.6 49.9 8.8 16 表 22-120 92.1 86.8 9.8 0 0.8 表 22-121 89.5 51.2 9.9 12.4 6.2 表 22-153 85.2 60.6 14.7 0 3.7 表 22-208 91.3 83.2 2.4 -1.2 -1.0 表 25-105 93.7 78.0 0.9 2.2 3.1 表 28-105 89.6 54.9 2.7 5.3 4.1 表 29-105 91.9 94.2 72.7 -0.5 -0.2 表 30-104 91.8 78.4 -0.1 1.1 2.4 表 30-120 92.0 84.0 -0.7 -0.9 -1.5 表 32. 对人白血病细胞 HL60生长的抑制率 (；％) 化合物编号 浓度 (μΜ) 100 10 1 0.1 0.01 表 6-1 61.9 63.9 18.8 10.4 11.5 表 6-3 94.5 72.2 -2.1 -6.3 -7.1 表 6-10 77.1 78.5 9.8 16.1 21.8 表 6-23 90.6 93.2 23.1 10.8 2.3 表 6-35 89.9 72.3 -1.8 -5.0 -8.3 表 6-39 80.8 78.5 31.0 14.7 11.9 表 6-41 87.9 86.5 7.8 3.9 6.5 表 6-93 74.8 72.3 70.7 51.8 0 表 6-98 95.1 91.7 30.0 10.1 -2.5 表 6-99 54.8 56.5 60.2 34.2 8.6 表 6-109 94.4 52.4 2.9 2.2 0.1 表 6-113 93.1 85.4 9.3 8.8 -3.8 表 6-114 93.2 87.5 20.7 10.0 -0.4 表 6-205 91.9 59.5 5.8 12.6 -3.4 表 22-24 94.3 82.4 -9.3 -16.7 -22.4 表 22-33 81.2 66.2 54.3 -1.8 -4.9 表 22-61 89.8 85.7 11.0 7.8 5.2 表 22-88 94.1 79.1 -24.6 -32.9 -35.2 表 22-93 95.4 70.4 6.8 -7.1 -3.6 表 22-95 95.4 76.0 32.6 -4.0 0.3 表 22-98 91.0 77.7 9.5 1.3 -7.3 表 22-101 64.7 73.4 48.6 5.5 8.3 表 22-104 94.0 60.5 -2.1 -7.3 4.1 表 22-105 53.8 70.4 71.1 31.7 27.2 表 22-107 94.4 65.4 -7.0 -9.3 2.8 表 22-120 61.0 63.1 19.7 20.5 9.6 表 22-121 61.2 73.6 47.6 12.5 13 表 22-122 94.6 57.2 11.7 -1.9 6.3 表 22-153 65.8 73.4 59.6 7.3 12.9 表 22-207 90.5 61.9 0.4 -3.6 7.3 表 22-208 91.2 91.2 28.9 -14.0 -8.0 表 25-105 88.0 80.2 20.0 4.4 3.1 表 26-105 88.0 80.2 20.0 4.4 3.1 表 28-105 77.2 88.4 13.3 -3.7 4.9 表 29-105 91.5 95.1 94.7 70.2 11.2 表 30-101 80.7 57.3 -0.3 -14.2 -6.4 表 30-104 93.3 88.0 65.3 31.6 21.8 表 30-105 89.0 85.6 80.6 43.6 -6.8 表 30-120 95.7 95.9 70.6 39.2 23.6 表 30-122 82.4 61.3 18.0 7.4 10.7 实施例 23: 体外对肿瘤细胞抑制作用的检测实验 (CCK-8法)如下:
所用人癌肿瘤细胞株： 非小细胞肺癌 A549、 NCI-H1650和 NCI-H358, 白血病 HL-60、 CCRF-CEM禾 B MOLT-4, 结肠癌 HT-29和 COLO-205, 胰腺癌 BXPC-3、 肝癌 SK-HEP-1 , 宫颈癌 Hela、 膀胱癌 T24， 前列腺癌 DU-145和 PC-3， 骨肉瘤 MG-63, 乳 腺癌 MDA-MB-231 , 黑色素瘤 A375、 神经胶质瘤 U251、 鼻咽癌 CNE等。
按常规设计五个不同的浓度， 即 100、 10、 1、 0.1、 0.01μΜ。 采用体外细胞培 养技术， 用 CCK-8测定供试样品对各人癌细胞生长的抑制率。
将非小细胞肺癌 A549、 NCI-H1650和 NCI-H358, 结肠癌 ΗΤ-29和 COLO-205, 胰腺癌 BXPC-3、 肝癌 SK-HEP-1 , 宫颈癌 Hela、 膀胱癌 T24， 前列腺癌 DU-145和 PC-3, 骨肉瘤 MG-63, 乳腺癌 MDA-MB-231， 黑色素瘤 A375、 神经胶质瘤 U251、 鼻咽癌 CNE贴壁细胞从培养箱中取出， 轻轻晃动培养瓶， 于超净工作台内弃去培养 液， 用 PBS液清洗细胞两次， 然后用 0.25%胰蛋白酶溶液消化， 待细胞扁圆开始脱 落时加入培养基终止消化， 用吸管吹打使之形成细胞悬液， 将细胞悬液转移至离心 管中； 对于白血病 HL-60、 CCRF-CEM和 MOLT-4悬浮细胞直接从培养箱中取出， 转移至离心管中。 收集的细胞进行 lOOOrpm/min离心 5 min, 弃去上清； 加入适量 PBS清洗细胞 1 次， 弃去上清， 加入少量完全培养基， 进行血细胞计数板计数。 根 据计数浓度将各个贴壁细胞依次配制成浓度为 I X 105/ml的细胞悬液， 将悬浮细胞依 次配制成浓度为 2 X 105/ml 的细胞悬液 （白血病细胞株 HL-60、 CCRF-CEM 和 MOLT-4均为悬浮细胞且体积较小， 铺板浓度一般高于贴壁细胞） 。 在 96孔板每孔 加入细胞 5(^L (贴壁细胞 5000个 /孔， 悬浮细胞 10000个 /孔） ， 同时设置培养基空 白对照孔、 阴性对照孔（仅细胞不加药）、 药物培养基空白对照孔以及阳性药物对照 孔， 各孔均设 3个复孔； 然后放置于 5%二氧化碳， 37 °C湿化空气中培养过夜， 然后 加入上述稀释成不同浓度梯度的待测药物， 继续药物作用 48 h后， 按照 ΙΟμΙ^ /孔加 入 CCK-8, 经反应 2-4小时， 以 96孔平板读数仪上测量 450 nm的吸光值。
表 33. 对人肺癌细胞 A549生长的抑制率 (%)
浓度 (μΜ)
化合物编号
100 10 1 0.1 0.01 表 6-24 87.36 60.31 31.44 24.27 22.06 表 6-25 81.32 55.87 17.11 18.59 15.66 表 6-47 99.91 55.57 53.58 49.86 42.56 表 6-93 98.18 87.64 70.04 19.35 14.77 表 6-95 98.69 97.88 78.63 56.27 39.65 表 6-100 89.94 57.45 52.15 50.53 43.98 表 6-111 99.83 80.03 53.14 29.42 23.15 表 6-112 99.26 89.34 76.90 47.20 46.52 表 6-201 83.86 60.23 26.90 19.63 14.31 表 34. 对人白血病细胞 HL60生长的抑制率 (；％) 浓度 (μΜ)
化合物编号
100 10 1 0.1 0.01 表 6-24 95.11 56.72 48.39 17.55 0.00 表 6-25 84.30 92.02 84.06 42.54 11.52 表 6-43 78.53 73.80 38.45 31.60 23.65 表 6-45 80.30 52.09 39.89 27.78 0.00 表 6-47 98.51 83.33 41.47 34.70 7.02 表 6-93 93.71 87.80 82.05 44.96 30.19 表 6-95 96.40 94.99 94.76 43.28 0.00 表 6-100 97.42 49.85 39.47 26.90 14.24 表 6-111 99.28 95.16 79.31 41.52 13.70 表 6-112 96.45 97.63 91.55 59.46 48.31 表 6-201 98.14 86.76 75.70 48.61 40.59 表 35. 药物对各细胞株 5ο(μΜ)
肿瘤类型 细胞株 化合物表 6-93 吉非替尼 紫杉醇
Α549 0.715 33.688 83.528 非小细胞肺癌 NCI-H1650 1.366 16.260 0.420
NCI-H358 0.443 1.166 0.278
HL-60 0.085 34.445 <0.01 白血病 CCRF-CEM <0.01 12.691 <0.01
MOLT-4 0.167 25.839 <0.01
ΗΤ-29 0.224 18.310 >100 结肠癌
COLO-205 0.125 6.973 <0.01
DU-145 0.646 3.371 17.428 前列腺癌
PC-3 1.356 77.363 69.019 宫颈癌 Hela 1.509 35.442 <0.01 膀胱癌 T24 0.603 31.346 3.535 鼻咽癌 CNE 6.078 43.682 >100 神经胶质瘤 U251 1.616 26.801 >100 胰腺癌 BXPC-3 0.331 24.011 <0.01 肝癌 SK-HEP-1 0.489 9.074 0.047 乳腺癌 MDA-MB-231 0.175 >100 2.018 黑色素瘤 A375 0.160 35.463 55.345 骨肉瘤 MG-63 0.196 33.706 <0.01

Claims (1)

  1. 权 利 要 求 书
    1、 取代二苯胺类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用， 其特征在于化合物结构如 通式 I所示:
    式中:
    选自氢、 d-C8烷基、 8环烷基、 卤代 d-C8烷基、 d-C8烷基羰基、 卤代 Ci-Cs Ci-Cs Ci-Cs Ci-Cs \ ί Ci-Cs 烷硫基、 d-C8烷基磺酰基、 d-C8烷氧基 d-C8烷基、 d-C8烷氧基 d-C8烷基羰基、 Ci-Cs Ci-Cs Ci-Cs 基 基硫基、 C2-Cs― ¾¾¾ ¾¾¾¾ C2-Cs 基、 C2-C8炔基、 卤代 C2-C8烯基、 卤代 C2-C8炔基、芳基 d-C8烷基或 CO-X-C02R12， 其中 X选自（CHR12)n、 0 12=0 13或〔6¾， n=l-6;
    R2、 R6可相同或不同， 分别选自氢、 卤素、氰基、硝基、 COOH、 C(=0)NR12R13、 d-C8烷基、 卤代 d-C8烷基、 ^8烷氧基、 卤代 8烷氧基、 -¾烷硫基、 卤代 d-C8烷硫基、 C2-C8烯基、 C2-C8炔基、 d-C8烷基磺酰基、 d-C8烷基羰基、 d-C8 烷氧基羰基、 d-C8烷氧基 d-C8烷基、 d-C8烷氧基羰基 d-C8烷基、 未取代的或被 1-5个 R14取代的下述基团： 芳基、 芳甲基、 芳氧基、 芳氨基、 芳基羰基、 芳甲基羰 基、 芳氧基羰基、 芳基氨基羰基或杂芳基氧基， 且当取代基的个数大于 1时， R14可 相同或不同；
    R3、 R5可相同或不同， 分别选自氢、 卤素、氰基、硝基、 COOH、 C(=0)NR12R13、 d-C8烷基、 卤代 d-C8烷基、 ^8烷氧基、 卤代 8烷氧基、 d-C8烷基氨基、 卤 代 d-C8烷基氨基、 -¾烷硫基、 ¾代 -¾烷硫基、 C2-C8烯基、 C2-C8炔基、 d-C8 烷基磺酰基、 d-C8烷基羰基、 d-C8烷氧基羰基、 d-C8烷氧基 d-C8烷基、 -¾烷
    羰基氧基、 d-C8烷基磺酰基氧基、 d-C8烷氧基 8烷氧基、 卤代 8烷氧基卤 代 8烷氧基、 d-C8烷氧基羰基 8烷氧基、 未取代的或被 1-5个 R14取代的下 述基团： 芳基、 芳甲基、 芳氧基、 芳氨基、 芳基羰基、 芳甲基羰基、 芳氧基羰基、 芳 基氨基羰基或杂芳基氧基， 且当取代基的个数大于 1时， R14可相同或不同；
    R4选自氢、 卤素、氰基、硝基、 COOH、 C02Na、 C02NH4、 C(=0)NR12R13、 Ci-C8 烷基、 ¾代 8烷基、 8烷氧基、 ¾代^ 8烷氧基、 C2-C8烯基、 C2-C8炔基、 d-C8烷基磺酰基、 d-C8烷基羰基、 d-C8烷氧基羰基、 d-C8烷氧基 d-C8烷基、 d-C8 烷氧基羰基 d-C8烷基、 d-C8烷氧基 8烷氧基、 ¾代 8烷氧基¾代 8烷 氧基、 S02NR12R13、 未取代的或被 1-5个 R14取代的下述基团： 芳基、 芳甲基、 芳氧 基、 芳氨基、 芳基羰基、 芳甲基羰基、 芳氧基羰基、 芳基氨基羰基或杂芳基氧基， 且 当取代基的个数大于 1时， R14可相同或不同；
    R7选自氯或甲基；
    选自氢、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 COOH、 d-C8烷基、 卤代 d-C8烷基、 8烷氧基、 ¾代 8烷氧基、 d-C8烷基氨基、 ¾代 -¾烷基氨基、 d-C8烷硫 基、 卤代 8烷硫基、 d-C8烷基磺酰基、 8环烷基、 C2-C8二烷基氨基、 C3-C8 烯氧基、 ¾代 C3-C #氧基、 8炔氧基、 ¾代 8炔氧基、 8烷基羰基氧基、 -¾烷基羰基氨基、 d-C8烷基磺酰基氧基、 d-C8烷氧基 -¾烷氧基、 d-C8烷氧 基羰基 ^8烷氧基、 未取代的或被 1-5个 R14取代的下述基团： 芳氧基、 芳氨基、 芳甲基氧基、 芳甲基氨基、 杂芳基氧基或杂芳基氨基， 且当取代基的个数大于 1时， 4可相同或不同；
    R9选自氢、 卤素、 硝基、 氰基、 C(=0)NR12R13、 C(=S)NR12R13、 d-C8烷基氨基 羰基、 d-C8烷氧基羰基、 卤代 d-C8烷基或 d-C8烷基磺酰基；
    。选自氢、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 COOH、 d-C8烷基、 卤代 d-C8烷基、 8烷氧基、 ¾代 8烷氧基、 d-C8烷基氨基、 ¾代 -¾烷基氨基、 d-C8烷硫 基、 卤代 d-C8烷硫基、 d-C8烷基磺酰基、 C2-C8二烷基氨基、 C3-C8烯氧基、 卤代 C3-C #氧基、 -¾炔氧基、 ¾代 -¾炔氧基、 -¾烷基羰基氧基、 d-C8烷基羰 基氨基、 d-C8烷基磺酰基氧基、 d-C8烷氧基 -¾烷氧基或 d-C8烷氧基羰基 d-C8 烷氧基；
    Ru选自氰基或硝基；
    R12、 R13可相同或不同， 分别选自氢、 d-C6烷基或 C3-C6环烷基；
    R14选自卤素、 硝基、 氰基、 d-C6烷基、 卤代 d-C6烷基、 d-C6烷氧基、 卤代 Ci-C6 Ci-C6 Ci-C6 Ci-C6 C2-C6 \ ί C2-C6烯基、 C3-C6烯氧基、 ¾代 6烯氧基、 C2-C6炔基、 ¾代 ^ 6炔基、 C3-C6 炔氧基、 ¾代 6炔氧基、 ¾代 6烷硫基、 ¾代 6烷基羰基、 d-C6烷基氨 基、 1¾代 Ci-Ce^基 基、 C2-Cs― Ci-C6 \ ί Ci-C6¾¾¾ 羰基氨基、 d-C6烷基氨基羰基或 ¾代 d-C6烷基氨基羰基；
    或通式 I化合物的盐。
    2、 根据权利要求 1所述的应用， 其特征在于： 通式 I化合物中
    R7选自氯；
    R9、 Ru选自氰基；
    结构如
    式中:
    选自氢、 d-C8烷基、 8环烷基、 卤代 d-C8烷基、 d-C8烷基羰基、 卤代 d-C8烷基羰基、 d-C8烷氧基羰基、 8烷基氨基羰基、 d-C8烷基磺酰基、 d-C8 Ci-Cs Ci-Cs Ci-Cs Ci-Cs Ci-Cs C2-Cs 烯基、 C2-C8炔基、卤代 C2-C8烯基、卤代 C2-C8炔基、芳基 d-C8烷基或 CO-X-C02R12， 其中 X选自（CHR12)n、 CR12=CR13或 C6H4， n=l-6;
    R2、 R6可相同或不同， 分别选自氢、 卤素、氰基、硝基、 COOH、 C(=0)NR12R13、 d-C8烷基、 卤代 d-C8烷基、 ^8烷氧基、 卤代 8烷氧基、 -¾烷硫基、 卤代 d-C8烷硫基、 C2-C8烯基、 C2-C8炔基、 d-C8烷基磺酰基、 d-C8烷基羰基、 d-C8 烷氧基羰基、 d-C8烷氧基 d-C8烷基、 d-C8烷氧基羰基 d-C8烷基、 未取代的或被 1-5个 R14取代的下述基团： 芳基、 芳甲基、 芳氧基、 芳氨基、 芳基羰基、 芳甲基羰 基、 芳氧基羰基、 芳基氨基羰基或杂芳基氧基， 且当取代基的个数大于 1时， R14可 相同或不同；
    R3、 R5可相同或不同， 分别选自氢、 卤素、氰基、硝基、 COOH、 C(=0)NR12R13、 d-C8烷基、 卤代 d-C8烷基、 ^8烷氧基、 卤代 8烷氧基、 d-C8烷基氨基、 卤 代 d-C8烷基氨基、 -¾烷硫基、 ¾代 -¾烷硫基、 C2-C8烯基、 C2-C8炔基、 d-C8 烷基磺酰基、 d-C8烷基羰基、 d-C8烷氧基羰基、 d-C8烷氧基 d-C8烷基、 -¾烷 氧基羰基 8烷基、 8烷基羰基氧基、 d-c8烷氧基羰基氧基、 8烷基氨基 羰基氧基、 d-C8烷基磺酰基氧基、 d-C8烷氧基 8烷氧基、 ¾代 8烷氧基卤 代 8烷氧基、 d-C8烷氧基羰基 8烷氧基、 未取代的或被 1-5个 R14取代的下 述基团： 芳基、 芳甲基、 芳氧基、 芳氨基、 芳基羰基、 芳甲基羰基、 芳氧基羰基、 芳 基氨基羰基或杂芳基氧基， 且当取代基的个数大于 1时， R14可相同或不同；
    R4选自氢、 卤素、氰基、硝基、 COOH、 C02Na、 C02NH4、 C(=0)NR12R13、 Ci-C8 烷基、 卤代 d-C8烷基、 ^8烷氧基、 卤代 8烷氧基、 C2-C8烯基、 C2-C8炔基、 d-C8烷基磺酰基、 d-C8烷基羰基、 d-C8烷氧基羰基、 d-C8烷氧基 d-C8烷基、 d-C8 烷氧基羰基 d-C8烷基、 d-C8烷氧基 8烷氧基、 ¾代 8烷氧基¾代 8烷 氧基、 S02NR12R13、 未取代的或被 1-5个 R14取代的下述基团： 芳基、 芳甲基、 芳基 羰基、 芳甲基羰基、 芳氧基羰基或芳基氨基羰基， 且当取代基的个数大于 1 时， R14 可相同或不同；
    R8、 。可相同或不同， 分别选自氢、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 COOH、 d-C8 烷基、 ^代 d-C8烷基、 -¾烷氧基、 ^代 -¾烷氧基、 d-C8烷基氨基、 ^代 d-C8 烷基氨基、 -¾烷硫基、 ¾代 -¾烷硫基、 d-C8烷基磺酰基、 C2-C8二烷基氨基、 C3-C #氧基、 ¾代 8烯氧基、 8炔氧基、 ¾代 8炔氧基、 8烷基羰基 氧基、 d-C8烷基羰基氨基、 d-C8烷基磺酰基氧基、 d-C8烷氧基 d-C8烷氧基或 d-C8 烷氧基羰基 -¾烷氧基；
    R12、 R13可相同或不同， 分别选自氢、 d-C6烷基或 C3-C6环烷基；
    R14选自卤素、 硝基、 氰基、 d-C6烷基、 卤代 d-C6烷基、 d-C6烷氧基、 卤代 d-C6烷氧基、 d-C6烷硫基、 d-C6烷基羰基、 d-C6烷氧基羰基、 C2-C6烯基、 卤代 C2-C6烯基、 C3-C6烯氧基、 卤代 C3-C6烯氧基、 C2-C6炔基、 卤代 C2-C6炔基、 C3-C6 炔氧基、 ¾代 6炔氧基、 ¾代 6烷硫基、 ¾代 6烷基羰基、 d-C6烷基氨 基、 1¾代 Ci-Ce ^基 基、 C2-Cs― Ci-C6 \ ί Ci-C6 ¾¾¾ 羰基氨基、 d-C6烷基氨基羰基或 ¾代 d-C6烷基氨基羰基；
    或通式 II化合物的盐。
    3、 根据权利要求 2所述的应用， 其特征在于： 通式 II化合物中
    选自氢、 d-C4烷基、 C3-C6环烷基、 卤代 d-C4烷基、 d-C4烷基羰基、 卤代 C1-C4 C1-C4 C1-C4 C1-C4 C1-C4 C1-C4
    Ci-C4 Ci-C4 Ci-C4 c2-c4 ;J;希基、。2-。4块基、 C2-C4烯基、 卤代 C2-C4炔基、 苄基、 苯乙基、 CO-X-C02R12， 其中 X选自（CHR12)n、 0 12<¾3或〔6¾， n=l-3;
    R2、R6可相同或不同，分别选自氢、氯、溴、氟、氰基、硝基、 COOH、C(=0)NR12R13、 d-C4烷基、 卤代 d-C4烷基、 d-C4烷氧基、 卤代 d-C4烷氧基、 d-C4烷硫基、 卤代 C C4烷硫基、 C2-C4烯基、 C2-C4炔基、 d-C4烷基磺酰基、 d-C4烷基羰基、 Ci-C4 烷氧基羰基、 d-C4烷氧基 d-C4烷基、 d-C4烷氧基羰基 d-C4烷基、 未取代的或被 1-3个 R14取代的下述基团： 苯氧基、 苯氨基、 苯基羰基、 苄基羰基、 苯氧基羰基、 苯基氨基羰基或吡啶基氧基， 且当取代基的个数大于 1时， R14可相同或不同；
    R3、 R5可相同或不同，分别选自氢、氯、溴、氟、氰基、硝基、 COOH、 C(=0)NR12R13、
    C1-C4 C1-C4 C1-C4 C1-C4 C1-C4
    代 d-C4烷基氨基、 d-C4烷硫基、 ¾代 4烷硫基、 C2-C4烯基、 C2-C4炔基、 d-C4
    C1-C4 C1-C4 C1-C4 C1-C4 Ci-C4 ¾¾ 氧基羰基 ^4烷基、 未取代的或被 1-3个 R14取代的下述基团： 苯氧基、 苯氨基、 苯基羰基、 苄基羰基、 苯氧基羰基、 苯基氨基羰基或吡啶基氧基， 且当取代基的个数 大于 1时， R14可相同或不同；
    R4选自氢、氯、溴、氟、氰基、硝基、 COOH、 C02Na、 C02NH4、 C(=0)NR12R13、
    C1-C4 ^Μί Ci-C4 C1-C4 ^Μί Ci-C4 C2-C4 C2-C4 炔基、 d-C4烷基磺酰基、 d-C4烷基羰基、 d-C4烷氧基羰基、 d-C4烷氧基 d-C4烷 基、 d-C4烷氧基羰基 d-C4烷基、 d-C4烷氧基 d-C4烷氧基、 S02NHCH3、 S02N(CH3)2、 未取代的或被 1-3个 R14取代的下述基团： 苯基羰基、 苄基羰基、 苯氧基羰基或苯氨 基羰基， 且当取代基的个数大于 1时， R14可相同或不同；
    、 。可相同或不同， 分别选自氯、 溴、 氟、 羟基、 氰基、 硝基、 d-C4烷基、 卤代 d-C4烷基、 d-C4烷氧基、 卤代 d-C4烷氧基、 d-C4烷基氨基、 卤代 d-C4烷 基氨基、 d-C4烷硫基、 卤代 d-C4烷硫基、 d-C4烷基磺酰基、 C2-C6二烷基氨基、 C3-C4烯氧基、 ¾代 4烯氧基、 C3-C4炔氧基、 ¾代 4炔氧基、 d-C4烷基羰基 氧基、 d-C4烷基羰基氨基、 d-C4烷基磺酰基氧基、 d-C4烷氧基 d-C4烷氧基或 d-C4 院氧基羰基 Ci-C4院氧基；
    R12、 R13可相同或不同， 分别选自氢或 d-C4烷基；
    4选自氟、 氯、 溴、 硝基、 氰基、 d-C4烷基、 卤代 d-C4烷基、 d-C4烷氧基、 卤代 d-C4烷氧基、 d-C4烷硫基、 d-C4烷基羰基、 d-C4烷氧基羰基或 d-C4烷基氨 基羰基；
    或通式 II化合物的盐。
    4、 根据权利要求 3所述的应用， 其特征在于： 通式 II化合物中
    选自氢、 甲基、 乙酰基、 甲基磺酰基、 苄基或苯乙基；
    R2、 R6可相同或不同， 分别选自氢、 氟、 氯、 溴、氰基、硝基、 COOH、 CONH2、 CONHCH3、 CON(CH3)2、 CONHCH(CH3)2、 CONHC(CH3)3、 甲基、 乙基、 异丙基、 叔丁基、 氯甲基、 三氟甲基、 甲氧基、 乙氧基、 CF30、 CF3CH20、 甲硫基、 甲氧基 羰基或 CH3OCH2;
    R3、 R5可相同或不同， 分别选自氢、 氟、 氯、 溴、氰基、硝基、 COOH、 CONH2、 CONHCH3、 CON(CH3)2、 CONHCH(CH3)2、 CONHC(CH3)3、 甲基、 乙基、 异丙基、 叔丁基、 氯甲基、 三氟甲基、 甲氧基、 乙氧基、 CF30、 CF3CH20、 甲硫基、 甲氧基 羰基或 CH3OCH2;
    R4选自氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、 COOH、 C02Na、 C02NH4、 CONH2、 CONHCH3、 CON(CH3)2、 CONHCH(CH3)2、 CONHC(CH3)3、三氟甲基、三氟甲氧基、 甲氧基羰基、 乙氧基羰基、 甲基磺酰基、 S02NHCH3、 S02N(CH3)2 苯氧基羰基、 苯氨基羰基、 4-
    R8、 。可相同或不同， 分别选自氯、 氟、 甲氧基、 CF30、 CF3CH20、 甲基氨基、 二甲基氨基、 二乙基氨基、 CF3CH2NH、 C1CH2CH2NH、 甲硫基、 乙硫基、 甲基磺酰 基、乙基磺酰基、二甲基氨基、 CH2=CHCH20、 CH≡CCH20、 C1C≡CCH20、 IC≡CCH20、 CH3CO2、 CH3CONH、 CH3OCH2CH2O、 C2H5OCH2CH20、 CH3OC(=0)CH20 或 CH3OC(=0)CH2CH20;
    或其盐酸盐、 硫酸盐、 硝酸盐、 碳酸氢盐、 碳酸盐、 磷酸盐、 甲酸盐、 醋酸盐、 三氟乙酸盐、 苯磺酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲基磺酸盐、 苯甲酸盐、 柠檬酸盐、 苹果酸 盐、 酒石酸盐、 马来酸盐、 琥珀酸盐、 抗坏血酸盐或草酸盐。
    5、 根据权利要求 4所述的应用， 其特征在于： 通式 II化合物中
    Ri选自氢；
    R2选自氢、 氟、 氯、 溴、 甲基、 乙基、 硝基或氰基；
    R3选自氢、 氟、 氯、 溴、 甲基或三氟甲基；
    R4选自氢、 氟、 氯、 溴、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 甲氧基羰基、 氰基、 硝基、 COOH、 C02Na、 苯氨基羰基或 4-氯苯氨基羰基；
    R5选自氢、 氯、 溴、 甲基或三氟甲基；
    R6选自氢、 氟、 氯、 溴、 甲基、 乙基、 硝基或氰基；
    选自氯、 甲氧基、 甲基氨基、 二甲基氨基或二乙基氨基；
    R10选自氯、 甲氧基或甲基氨基；
    或其盐酸盐、 硫酸盐、 硝酸盐、 碳酸氢盐、 碳酸盐、 磷酸盐、 甲酸盐、 醋酸盐、 三氟乙酸盐、 苯磺酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲基磺酸盐、 苯甲酸盐、 柠檬酸盐、 苹果酸 盐、 酒石酸盐、 马来酸盐、 琥珀酸盐、 抗坏血酸盐或草酸盐。
    6、 根据权利要求 5所述的应用， 其特征在于： 通式 II化合物中
    Ri、 R3、 R5选自氢；
    R2、 Re选自氢、 氯或溴；
    R4选自氢、 氯、 溴、 硝基、 三氟甲基、 三氟甲氧基或甲氧基羰基；
    R8、 R10选自氯；
    或其盐酸盐、 硫酸盐、 硝酸盐、 碳酸氢盐、 碳酸盐、 磷酸盐、 甲酸盐、 醋酸盐、 三氟乙酸盐、 苯磺酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲基磺酸盐、 苯甲酸盐、 柠檬酸盐、 苹果酸 盐、 酒石酸盐、 马来酸盐、 琥珀酸盐、 抗坏血酸盐或草酸盐。
    7、 根据权利要求 6所述的应用， 其特征在于如下结构的化合物：
    8、 根据权利要求 1所述的应用， 其特征在于： 通式 I化合物中
    R7选自甲基；
    Rio选自氢；
    Ru选自硝基；
    结构如通式 III所示：
    式中：
    选自氢、 d-C8烷基、 8环烷基、 卤代 d-C8烷基、 d-C8烷基羰基、 卤代 Ci-Cs Ci-Cs Ci-Cs Ci-Cs \ ί Ci-Cs 烷硫基、 d-C8烷基磺酰基、 d-C8烷氧基 d-C8烷基、 d-C8烷氧基 d-C8烷基羰基、 d-C8烷氧基羰基 d-C8烷基、 d-C8烷基氨基硫基、 C2-C8二烷基氨基硫基或 CO-X-C02R12， 其中 X选自（CHR12)n、 CR12=CR13或 C6H4， n=l-6;
    R2、 R6可相同或不同， 分别选自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 C(=0)NR12R13、 d-C8 烷基、 卤代 d-C8烷基、 ^8烷氧基、 卤代 8烷氧基、 C2-C8烯基、 C2-C8炔基、 d-C8烷基磺酰基、 d-C8烷基羰基、 d-C8烷氧基羰基、 d-C8烷氧基 d-C8烷基、 d-C8 烷氧基羰基 d-C8烷基、 未取代的或被 1-5个 R14取代的下述基团： 芳基、 芳甲基、 芳氧基、芳氨基、芳基羰基、芳甲基羰基、芳氧基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氧基， 且当取代基的个数大于 1时， R14可相同或不同；
    R3、 R5可相同或不同， 分别选自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 C(=0)NR12R13、 d-C8 烷基、卤代 d-C8烷基、 d-C8烷氧基、卤代 d-C8烷氧基、 d-C8烷基氨基、卤代 d-C8 烷基氨基、 -¾烷硫基、 ¾代 -¾烷硫基、 C2-C8烯基、 C2-C8炔基、 d-C8烷基磺 酰基、 d-C8烷基羰基、 d-C8烷氧基羰基、 d-C8烷氧基 d-C8烷基、 -¾烷氧基幾 ¾ Ci-Cs Ci-Cs Ci-Cs Ci-Cs
    基、 d-C8烷基磺酰基氧基、 d-C8烷氧基 8烷氧基、 卤代 d-C8烷氧基卤代 d-C8 烷氧基、 d-C8烷氧基羰基 ^8烷氧基、 未取代的或被 1-5个 R14取代的下述基团： 芳基、 芳甲基、 芳氧基、 芳氨基、 芳基羰基、 芳甲基羰基、 芳氧基羰基、 芳基氨基幾 基或杂芳基氧基， 且当取代基的个数大于 1时， R14可相同或不同； R4选自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 COOH、 C(=0)NR12R13、 d-C8烷基、 卤代 d-C8 烷基、 -¾烷氧基、 ¾代 -¾烷氧基、 C2-C8烯基、 C2-C8炔基、 d-C8烷基磺酰基、 Ci-Cs Ci-Cs Ci-Cs Ci-Cs Ci-Cs Ci-Cs 烷基、 d-C8烷氧基 8烷氧基、 卤代 d-C8烷氧基卤代 8烷氧基、 未取代的或 被 1-5个 R14取代的下述基团： 芳基、 芳甲基、 芳氧基、 芳氨基、 芳基羰基、 芳甲基 羰基、 芳氧基羰基、 芳基氨基羰基或杂芳基氧基， 且当取代基的个数大于 1 时， R14 可相同或不同；
    选自氢、 卤素、 卤代 C C8烷基、 8烷氧基、 卤代 8烷氧基、 8烷 基氨基、 卤代 d-C8烷基氨基、 -¾烷硫基、 卤代 -¾烷硫基、 d-C8烷基磺酰基、 8环烷基、 c2-c8二烷基氨基、 c3-c #氧基、 ¾代 8烯氧基、 8炔氧基、 卤代 8炔氧基、 8烷基羰基氧基、 8烷基羰基氨基、 d-C8烷基磺酰基氧 基、 d-C8烷氧基 8烷氧基、 d-C8烷氧基羰基 8烷氧基、 未取代的或被 1-5 个 R14取代的下述基团： 芳氧基、 芳氨基、 芳甲基氧基、 芳甲基氨基、 杂芳基氧基或 杂芳基氨基， 且当取代基的个数大于 1时， R14可相同或不同；
    R9选自氢、 卤素、 硝基、 氰基、 C(=0)NR12R13、 C(=S)NR12R13、 d-C8烷基氨基 羰基、 d-C8烷氧基羰基、 卤代 d-C8烷基或 d-C8烷基磺酰基；
    R12、 R13可相同或不同， 分别选自氢或 d-C6烷基；
    R14选自卤素、 硝基、 氰基、 d-C6烷基、 卤代 d-C6烷基、 d-C6烷氧基、 卤代 Ci-C6 Ci-C6 Ci-C6 Ci-C6 C2-C6 \ ί C2-C6烯基、 C3-C6烯氧基、 ¾代 6烯氧基、 C2-C6炔基、 ¾代 ^ 6炔基、 C3-C6 炔氧基、 ¾代 6炔氧基、 ¾代 6烷硫基、 ¾代 6烷基羰基、 d-C6烷基氨 基、 1¾代 Ci-Ce ^基 基、 C2-Cs― Ci-C6 \ ί Ci-C6 ¾¾¾ 羰基氨基、 d-C6烷基氨基羰基或 ¾代 d-C6烷基氨基羰基；
    或通式 III化合物的盐。
    9、 根据权利要求 8所述的应用， 其特征在于： 通式 III化合物中
    选自氢、 d-C4烷基、 C3-C6环烷基、 d-C4烷基羰基、 卤代 d-C4烷基羰基、 d-C4烷氧基羰基、 d-C4烷硫基、 卤代 d-C4烷硫基、 d-C4烷基磺酰基、 d-C4烷氧 基 C1-C4焼基、 C1-C4焼氧基 C1-C4焼基幾基、 C1-C4焼氧基幾基 C1-C4焼基、 C1-C4焼 基氨基硫基、 C2-C4二烷基氨基硫基或 CO-X-C02R12，其中 X选自 (CHR12)n、CR12=CR13 或 C6H4， n=l-3;
    R2、 R6可相同或不同， 分别选自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 C(=0)NR12R13、 d-C4 烷基、 卤代 C C4烷基、 d-C4烷氧基、 卤代 d-C4烷氧基、 C2-C6烯基、 C2-C6炔基、 C1-C4 Ci-C4 Ci-C4 Ci-C4 Ci-C4 Ci-C4 烷氧基羰基 d-C4烷基、 未取代的或被 1-4个 R14取代的下述基团： 苯氧基、 苯氨基、 苯基羰基、 苄基羰基、 苯氧基羰基、 苯基氨基羰基或吡啶基氧基， 且当取代基的个数 大于 1时， R14可相同或不同；
    R3、 R5可相同或不同， 分别选自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 C(=0)NR12R13、 d-C4 烷基、 ^代 d-C4烷基、 d-C4烷氧基、 ^代 d-C4烷氧基、 d-C4烷基氨基、 ^代 d-C4 烷基氨基、 d-C4烷硫基、 ¾代 4烷硫基、 C2-C6烯基、 C2-C6炔基、 d-C4烷基磺 酰基、 d-C4烷基羰基、 d-C4烷氧基羰基或 d-C4烷氧基 d-C4烷基； R4选自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 COOH、 C(=0)NR12R13、 d-C4烷基、 卤代 d-C4 烷基、 ¾代 4烷氧基、 C2-C6烯基、 C2-C6炔基、 d-C4烷基磺酰基、 d-C4烷基羰 Ci-C4焼氧基幾基、 Ci-C4焼氧基 Ci-C4焼基、 Ci-C4焼氧基幾基 Ci-C4焼基、 C1-C4 烷氧基 d-C4烷氧基、 未取代的或被 1-4个 R14取代的下述基团： 苯氧基、 苯氨基、 苯基羰基、 苄基羰基、 苯氧基羰基、 苯氨基羰基或吡啶基氧基， 且当取代基的个数大 于 1时， R14可相同或不同；
    选自氢、 卤素、 d-c4烷氧基、 卤代 d-c4烷氧基、 d-c4烷基氨基、 卤代 d-c4 烷基氨基、 d-c4烷硫基、 ¾代 4烷硫基、 d-c4烷基磺酰基、 c2-c4二烷基氨基、
    C3-C4烯氧基、 ¾代 4烯氧基、 C3-C6炔氧基、 d-C4烷基羰基氧基、 d-C4烷基羰 基氨基、 d-C4烷基磺酰基氧基、 d-C4烷氧基 d-C4烷氧基、 d-C4烷氧基羰基 d-C4 烷氧基、 未取代的或被 1-3个 R14取代的下述基团： 苯氧基、 苯氨基、 苄基氧基、 苄 基氨基、 吡啶基氧基或吡啶基氨基， 且当取代基的个数大于 1时， R14可相同或不同； R9选自氯、 溴、 氟、 硝基、 氰基、 C(=0)NR12R13、 C(=S)NR12R13、 C02CH3、 三 氟甲基或甲基磺酰基；
    R12、 R13可相同或不同， 分别选自氢或 d-C3烷基；
    R14选自卤素、 硝基、 氰基、 d-C3烷基、 卤代 d-C3烷基、 d-C3烷氧基、 卤代
    Ci-C3 Ci-C3 Ci-C3 Ci-C3 C1-C3
    C2-C4― C1-C3 ¾¾¾M¾ ¾s¾ C1-C3 ；
    或通式 III化合物的盐。
    10、 根据权利要求 9所述的应用， 其特征在于： 通式 III化合物中
    选自氢、 甲基、 乙基、 环丙基、 甲酰基、 乙酰基、 三氟乙酰基、 甲氧基羰基、 乙氧基羰基、 三氯甲硫基、 甲基磺酰基、 乙基磺酰基、 甲氧基甲基、 乙氧基甲基、 甲 氧基乙基、 甲氧基甲基羰基、 甲氧基羰基甲基、 甲氨基硫基、 二甲氨基硫基、 COCH2C02H 、 COCH2CO2CH3 、 COCH2CH2CO2H 、 COCH2CH2CO2CH3 、 COCHCH3CO2H 、 COCHCH3CO2CH3 、 COC6H4C02H 、 COC6H4C02CH3 、 COCH=CHC02H或 COCH=CHC02CH3;
    R2、 R6可相同或不同， 分别选自氢、 氯、 溴、 氟、 氰基、 硝基、 C(=0)NH2、 C(=0)NHCH3、 C(=0)N(CH3)2 甲基、 乙基、 三氟甲基、 甲氧基、 乙氧基、 三氟甲氧 基、 甲基磺酰基、 乙基磺酰基、 乙酰基、 甲氧基羰基、 乙氧基羰基、 苯氧基、 苯氨基、 苯氧基羰基或苯氨基羰基；
    R3、 R5可相同或不同， 分别选自氢、 氯、 溴、 氟、 氰基、 硝基、 C(=0)NH2、 甲 基、 三氟甲基、 甲氧基、 三氟甲氧基、 甲氨基、 甲硫基、 甲基磺酰基、 乙基磺酰基、 乙酰基、 甲氧基羰基、 乙氧基羰基或甲氧基甲基；
    R4选自氢、 氯、 溴、 氟、 氰基、 硝基、 COOH、 C(=0)NH2、 C(=0)NHCH3、 C(=0)N(CH3)2 甲基、三氟甲基、七氟异丙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、 OCF2CHFCF3、 甲基磺酰基、 乙基磺酰基、 乙酰基、 甲氧基羰基、 乙氧基羰基、 苯氧基、 苯氨基、 苯 基羰基、苄基羰基、苯氧基羰基、苯氨基羰基、吡啶基氧基或 3-氯 -5-三氟甲基吡啶 -2- 基氧基；
    选自氢、 氯、 溴、 氟、 d-C3烷氧基、 卤代 d-C3烷氧基、 d-C3烷基氨基、 卤 代 d-C3烷基氨基、 甲硫基、 乙硫基、 二甲基氨基、 二乙基氨基、 甲氧基甲氧基、 苯 氧基、 苯氨基、 苄基氧基、 苄基氨基、 对氯苯氧基、 对氯苯氨基、 2-氯 -4-三氟甲基苯 氧基、 2-氯 -4-三氟甲基苯氨基、 3-氯 -5-三氟甲基吡啶 -2-基氧基或 3-氯 -5-三氟甲基吡 啶 -2-基氨基；
    R9选自硝基；
    或其盐酸盐、 硫酸盐、 硝酸盐、 碳酸氢盐、 碳酸盐、 磷酸盐、 甲酸盐、 醋酸盐、 三氟乙酸盐、 苯磺酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲基磺酸盐、 苯甲酸盐、 柠檬酸盐、 苹果酸 盐、 酒石酸盐、 马来酸盐、 琥珀酸盐、 抗坏血酸盐或草酸盐。
    11、 根据权利要求 10所述的应用， 其特征在于： 通式 III化合物中
    选自氢或甲基；
    R2、 R6可相同或不同， 分别选自氢、 氯、 溴、 氟、 氰基、 硝基、 C(=0)NH2、
    C(=0)NHCH3、 C(=0)N(CH3)2 甲基、 三氟甲基、 甲氧基羰基或苯氧基羰基；
    R3、 R5可相同或不同， 分别选自氢、 氯、 溴、 氟、 氰基、 硝基、 甲基、 三氟甲 基或甲氧基；
    R4选自氢、 氯、 溴、 氟、 氰基、 硝基、 COOH、 C(=0)NH2、 C(=0)NHCH3、 甲 基、 三氟甲基、 OCF2CHFCF3、 甲氧基羰基或 3-氯 -5-三氟甲基吡啶 -2-基氧基；
    选自氢、 氯、 甲氧基、 OCH2CF3、 甲氨基、 甲硫基或二甲基氨基；
    R9选自硝基；
    或其盐酸盐、 硫酸盐、 硝酸盐、 碳酸氢盐、 碳酸盐、 磷酸盐、 甲酸盐、 醋酸盐、 三氟乙酸盐、 苯磺酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲基磺酸盐、 苯甲酸盐、 柠檬酸盐、 苹果酸 盐、 酒石酸盐、 马来酸盐、 琥珀酸盐、 抗坏血酸盐或草酸盐。
    12、 根据权利要求 11所述的应用， 其特征在于： 通式 III化合物中
    Ri、 R3、 R5选自氢；
    R2选自氯或氟；
    R4选自氢、 氯、 氰基、 硝基或三氟甲基；
    R6选自氟、 氯、 氰基或硝基；
    选自氢、 氯或 OCH2CF3 ;
    R9选自硝基；
    或其盐酸盐、 硫酸盐、 硝酸盐、 碳酸氢盐、 碳酸盐、 磷酸盐、 甲酸盐、 醋酸盐、 三氟乙酸盐、 苯磺酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲基磺酸盐、 苯甲酸盐、 柠檬酸盐、 苹果酸 盐、 酒石酸盐、 马来酸盐、 琥珀酸盐、 抗坏血酸盐或草酸盐。
    13、 根据权利要求 12所述的应用， 其特征在于如下结构化合物：
    14、 根据权利要求 1-13 任意一项所述的应用， 其特征在于： 以所述的取代二苯 胺类化合物为活性成分制备成口服或非肠道途径的形式进行给药， 或通过体内移植 药物泵的形式进行给药。
    15、 根据权利要求 14所述的应用， 其特征在于： 药物活性成分为一种或两种以 上所述的取代二苯胺类化合物。
    16、 根据权利要求 15所述的应用， 其特征在于： 以所述的取代二苯胺类化合物 为活性成分制备治疗、 预防或缓解肿瘤的药物， 药物剂型为片剂、 丸剂、 胶囊、 冲 剂、 糖浆、 注射液或冻干粉针剂型。
    17、 根据权利要求 14-16任意一项所述的应用， 其特征在于， 将其应用于制备治 疗、预防或缓解结肠癌、肝癌、淋巴瘤、肺癌、食管癌、 乳腺癌、 中枢神经系统肿瘤、 黑色素瘤、 卵巢癌、 宫颈癌、 肾癌、 白血病、 前列腺癌、 胰腺癌、 膀胱癌、 直肠癌、 骨肉瘤、 鼻咽癌或胃癌药物中。
    18、 用于制备抗肿瘤药物的取代二苯胺类化合物， 结构如下：
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