CN104136021B - 取代二苯胺类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用 - Google Patents

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Abstract

提供了一种如通式I所示的取代二苯胺类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用。通式I化合物具有很好的抗肿瘤活性，尤其适用于治疗或缓解人体组织器官肿瘤细胞引起的癌症。所指癌症优选结肠癌、淋巴瘤、肺癌、食管癌、乳腺癌、中枢神经系统肿瘤、黑色素瘤、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、白血病、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、直肠癌、骨肉瘤、鼻咽癌或胃癌等。通式I化合物结构如式(I)：

Description

取代二苯胺类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种抗肿瘤药物领域。具体地涉及一种取代二苯胺类化合物作为抗肿瘤药物的应用。
背景技术
专利CN101391981A公开了如下通式所示的化合物可以作为合成一种具有荧光活性及潜在药物活性的新的多卤代吖啶酮类化合物的中间体，其中提及了化合物KC1(化合物代号IV-A)、KC2(化合物代号IV-B)、KC3(化合物代号IV-D)、KC4(化合物代号IV-E)、KC5(化合物代号IV-H)、KC6(化合物代号IV-C)，但没有任何生物活性报道；文献PesticideScience(1988)，24(2)，111-21报道了化合物KCl(其中代号为XXIX)在高剂量下对有关病害如葡萄霜霉病菌(Plasmoporaviticola)等有一定的活性。
现有技术报道了如下通式所示的化合物可以作为杀虫剂、杀螨剂、杀菌剂、除草剂、杀鼠剂或其他用途：
例如专利BR7900462、CH626323、CN1188757、DE2509416、DE2642147、DE2642148、EP26743、EP60951、GB1544078、GB1525884、JP58113151、JP64001774、JP01186849、WO2002060878、WO2005035498、WO2009037707、US3948957、US3948990、US4041172、US4152460、US4187318、US4215145、US4304791、US4316988、US4407820、US4459304、US4670596等，以及ACSSymposiumSeries(1992)，504(Synth.Chem.Agrochem.III)，336-48；JournaloftheChemicalSociety(1951)，110-15等公开了上述通式结构的化合物。
另外，杂志ChemischeBerichte(1962)，951711-21；ChemischeBerichte(1963)，96(7)，1936-44；JournalofOrganicChemistry(1954)，19，1641-5，JournaloftheChemicalSociety，Transactions(1913)，103982-8和JournaloftheChemicalSociety，Transactions(1921)，119，187-92等公开了如下化合物，但没有任何生物活性报道：
专利WO2012171484公开了如下通式所示的化合物作为农用杀菌剂：
专利WO2011116671公开了如下通式所示的化合物作为农用杀菌剂：
现有技术中，结构如本发明通式I所示的化合物未见作为制备抗肿瘤药物应用的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供结构如通式I所示的取代二苯胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的技术方案如下：
取代二苯胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，化合物结构如通式I所示：
式中：
R1选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷基羰基、卤代C1-C8烷基羰基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷基氨基羰基、C1-C8烷硫基、卤代C1-C8烷硫基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基羰基、C1-C8烷氧基羰基C1-C8烷基、C1-C8烷基氨基硫基、C2-C8二烷基氨基硫基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤代C2-C8烯基、卤代C2-C8炔基、芳基C1-C8烷基或CO-X-CO2R12，其中X选自(CHR12)n、CR12＝CR13或C6H4，n＝1-6；
R2、R6可相同或不同，分别选自氢、卤素、氰基、硝基、COOH、C(＝O)NR12R13、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、卤代C1-C8烷硫基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基羰基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基羰基C1-C8烷基、未取代的或被1-5个R14取代的下述基团：芳基、芳甲基、芳氧基、芳氨基、芳基羰基、芳甲基羰基、芳氧基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氧基，且当取代基的个数大于1时，R14可相同或不同；
R3、R5可相同或不同，分别选自氢、卤素、氰基、硝基、COOH、C(＝O)NR12R13、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、卤代C1-C8烷基氨基、C1-C8烷硫基、卤代C1-C8烷硫基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基羰基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基羰基C1-C8烷基、C1-C8烷基羰基氧基、C1-C8烷氧基羰基氧基、C1-C8烷基氨基羰基氧基、C1-C8烷基磺酰基氧基、C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基卤代C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基羰基C1-C8烷氧基、未取代的或被1-5个R14取代的下述基团：芳基、芳甲基、芳氧基、芳氨基、芳基羰基、芳甲基羰基、芳氧基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氧基，且当取代基的个数大于1时，R14可相同或不同；
R4选自氢、卤素、氰基、硝基、COOH、CO2Na、CO2NH4、C(＝O)NR12R13、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基羰基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基羰基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基卤代C1-C8烷氧基、SO2NR12R13、未取代的或被1-5个R14取代的下述基团：芳基、芳甲基、芳氧基、芳氨基、芳基羰基、芳甲基羰基、芳氧基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氧基，且当取代基的个数大于1时，R14可相同或不同；
R7选自氯或甲基；
R8选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、COOH、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、卤代C1-C8烷基氨基、C1-C8烷硫基、卤代C1-C8烷硫基、C1-C8烷基磺酰基、C3-C8环烷基、C2-C8二烷基氨基、C3-C8烯氧基、卤代C3-C8烯氧基、C3-C8炔氧基、卤代C3-C8炔氧基、C1-C8烷基羰基氧基、C1-C8烷基羰基氨基、C1-C8烷基磺酰基氧基、C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基羰基C1-C8烷氧基、未取代的或被1-5个R14取代的下述基团：芳氧基、芳氨基、芳甲基氧基、芳甲基氨基、杂芳基氧基或杂芳基氨基，且当取代基的个数大于1时，R14可相同或不同；
R9选自氢、卤素、硝基、氰基、C(＝O)NR12R13、C(＝S)NR12R13、C1-C8烷基氨基羰基、C1-C8烷氧基羰基、卤代C1-C8烷基或C1-C8烷基磺酰基；
R10选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、COOH、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、卤代C1-C8烷基氨基、C1-C8烷硫基、卤代C1-C8烷硫基、C1-C8烷基磺酰基、C2-C8二烷基氨基、C3-C8烯氧基、卤代C3-C8烯氧基、C3-C8炔氧基、卤代C3-C8炔氧基、C1-C8烷基羰基氧基、C1-C8烷基羰基氨基、C1-C8烷基磺酰基氧基、C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基或C1-C8烷氧基羰基C1-C8烷氧基；
R11选自氰基或硝基；
R12、R13可相同或不同，分别选自氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R14选自卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烯基、卤代C2-C6烯基、C3-C6烯氧基、卤代C3-C6烯氧基、C2-C6炔基、卤代C2-C6炔基、C3-C6炔氧基、卤代C3-C6炔氧基、卤代C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基氨基、卤代C1-C6烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C1-C6烷基羰基氨基、卤代C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基氨基羰基或卤代C1-C6烷基氨基羰基；
或通式I化合物的盐。
通式I所述的取代二苯胺类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用时进一步优选如下两类化合物。
第一类化合物为：通式I化合物中的R7选自氯，R9、R11选自氰基，结构如通式II所示：
式中：
R1选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷基羰基、卤代C1-C8烷基羰基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷基氨基羰基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基羰基、C1-C8烷氧基羰基C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤代C2-C8烯基、卤代C2-C8炔基、芳基C1-C8烷基或CO-X-CO2R12，其中X选自(CHR12)n、CR12＝CR13或C6H4，n＝1-6：
R2、R6可相同或不同，分别选自氢、卤素、氰基、硝基、COOH、C(＝O)NR12R13、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、卤代C1-C8烷硫基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基羰基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基羰基C1-C8烷基、未取代的或被1-5个R14取代的下述基团：芳基、芳甲基、芳氧基、芳氨基、芳基羰基、芳甲基羰基、芳氧基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氧基，且当取代基的个数大于1时，R14可相同或不同；
R3、R5可相同或不同，分别选自氢、卤素、氰基、硝基、COOH、C(＝O)NR12R13、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、卤代C1-C8烷基氨基、C1-C8烷硫基、卤代C1-C8烷硫基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基羰基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基羰基C1-C8烷基、C1-C8烷基羰基氧基、C1-C8烷氧基羰基氧基、C1-C8烷基氨基羰基氧基、C1-C8烷基磺酰基氧基、C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基卤代C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基羰基C1-C8烷氧基、未取代的或被1-5个R14取代的下述基团：芳基、芳甲基、芳氧基、芳氨基、芳基羰基、芳甲基羰基、芳氧基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氧基，且当取代基的个数大于1时，R14可相同或不同；
R4选自氢、卤素、氰基、硝基、COOH、CO2Na、CO2NH4、C(＝O)NR12R13、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基羰基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基羰基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基卤代C1-C8烷氧基、SO2NR12R13、未取代的或被1-5个R14取代的下述基团：芳基、芳甲基、芳基羰基、芳甲基羰基、芳氧基羰基或芳基氨基羰基，且当取代基的个数大于1时，R14可相同或不同；
R8、R10可相同或不同，分别选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、COOH、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、卤代C1-C8烷基氨基、C1-C8烷硫基、卤代C1-C8烷硫基、C1-C8烷基磺酰基、C2-C8二烷基氨基、C3-C8烯氧基、卤代C3-C8烯氧基、C3-C8炔氧基、卤代C3-C8炔氧基、C1-C8烷基羰基氧基、C1-C8烷基羰基氨基、C1-C8烷基磺酰基氧基、C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基或C1-C8烷氧基羰基C1-C8烷氧基；
R12、R13可相同或不同，分别选自氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R14选自卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烯基、卤代C2-C6烯基、C3-C6烯氧基、卤代C3-C6烯氧基、C2-C6炔基、卤代C2-C6炔基、C3-C6炔氧基、卤代C3-C6炔氧基、卤代C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基氨基、卤代C1-C6烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C1-C6烷基羰基氨基、卤代C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基氨基羰基或卤代C1-C6烷基氨基羰基；
或通式II化合物的盐。
通式II化合物中作为制备抗肿瘤药物应用时较优选的化合物为：
R1选自氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、卤代C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、卤代C2-C4烯基、卤代C2-C4炔基、苄基、苯乙基、CO-X-CO2R12，其中X选自(CHR12)n、CR12＝CR13或C6H4，n＝1-3；
R2、R6可相同或不同，分别选自氢、氯、溴、氟、氰基、硝基、COOH、C(＝O)NR12R13、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤代C1-C4烷硫基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、未取代的或被1-3个R14取代的下述基团：苯氧基、苯氨基、苯基羰基、苄基羰基、苯氧基羰基、苯基氨基羰基或吡啶基氧基，且当取代基的个数大于1时，R14可相同或不同；
R3、R5可相同或不同，分别选自氢、氯、溴、氟、氰基、硝基、COOH、C(＝O)NR12R13、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、卤代C1-C4烷基氨基、C1-C4烷硫基、卤代C1-C4烷硫基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、未取代的或被1-3个R14取代的下述基团：苯氧基、苯氨基、苯基羰基、苄基羰基、苯氧基羰基、苯基氨基羰基或吡啶基氧基，且当取代基的个数大于1时，R14可相同或不同；
R4选自氢、氯、溴、氟、氰基、硝基、COOH、CO2Na、CO2NH4、C(＝O)NR12R13、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、未取代的或被1-3个R14取代的下述基团：苯基羰基、苄基羰基、苯氧基羰基或苯氨基羰基，且当取代基的个数大于1时，R14可相同或不同；
R8、R10可相同或不同，分别选自氯、溴、氟、羟基、氰基、硝基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、卤代C1-C4烷基氨基、C1-C4烷硫基、卤代C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基、C2-C6二烷基氨基、C3-C4烯氧基、卤代C3-C4烯氧基、C3-C4炔氧基、卤代C3-C4炔氧基、C1-C4烷基羰基氧基、C1-C4烷基羰基氨基、C1-C4烷基磺酰基氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷氧基；
R12、R13可相同或不同，分别选自氢或C1-C4烷基；
R14选自氟、氯、溴、硝基、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基或C1-C4烷基氨基羰基；
或通式II化合物的盐。
通式II中作为制备抗肿瘤药物应用时进一步优选的化合物为：
R1选自氢、甲基、乙酰基、甲基磺酰基、苄基或苯乙基；
R2、R6可相同或不同，分别选自氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、COOH、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、CONHCH(CH3)2、CONHC(CH3)3、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、氯甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、CF3O、CF3CH2O、甲硫基、甲氧基羰基或CH3OCH2；
R3、R5可相同或不同，分别选自氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、COOH、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、CONHCH(CH3)2、CONHC(CH3)3、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、氯甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、CF3O、CF3CH2O、甲硫基、甲氧基羰基或CH3OCH2；
R4选自氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、COOH、CO2Na、CO2NH4、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、CONHCH(CH3)2、CONHC(CH3)3、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲基磺酰基、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、苯氧基羰基、苯氨基羰基、4-甲基苯氨基羰基或4-氯苯氨基羰基；
R8、R10可相同或不同，分别选自氯、氟、甲氧基、CF3O、CF3CH2O、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、CF3CH2NH、ClCH2CH2NH、甲硫基、乙硫基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、二甲基氨基、CH2＝CHCH2O、CH≡CCH2O、ClC≡CCH2O、IC≡CCH2O、CH3CO2、CH3CONH、CH3OCH2CH2O、C2H5OCH2CH2O、CH3OC(＝O)CH2O或CH3OC(＝O)CH2CH2O；
或其盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐、甲酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐或草酸盐。
通式II中作为制备抗肿瘤药物应用时更进一步优选的化合物为：
R1选自氢；
R2选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、硝基或氰基；
R3选自氢、氟、氯、溴、甲基或三氟甲基；
R4选自氢、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基羰基、氰基、硝基、COOH、CO2Na、苯氨基羰基或4-氯苯氨基羰基；
R5选自氢、氯、溴、甲基或三氟甲基；
R6选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、硝基或氰基；
R8选自氯、甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基或二乙基氨基；
R10选自氯、甲氧基或甲基氨基；
或其盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐、甲酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐或草酸盐。
通式II中作为制备抗肿瘤药物应用时再进一步优选的化合物为：
R1、R3、R5选自氢；
R2、R6选自氢、氯或溴；
R4选自氢、氯、溴、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或甲氧基羰基；
R8、R10选自氯；
或其盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐、甲酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐或草酸盐。
通式II中作为制备抗肿瘤药物应用时最优选的化合物为：
用于制备抗肿瘤药物应用时最优选的通式II化合物中，以下化合物的结构此前亦未见公开报道(见其后表6第112号化合物)：
通式I所述的取代二苯胺类化合物作为制备抗肿瘤药物应用时可以进一步优选的第二类化合物为：通式I中的R7选自甲基，R10选自氢，R11选自硝基，结构如通式III所示：
式中：
R1选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷基羰基、卤代C1-C8烷基羰基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷基氨基羰基、C1-C8烷硫基、卤代C1-C8烷硫基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基羰基、C1-C8烷氧基羰基C1-C8烷基、C1-C8烷基氨基硫基、C2-C8二烷基氨基硫基或CO-X-CO2R12，其中X选自(CHR12)n、CR12＝CR13或C6H4，n＝1-6；
R2、R6可相同或不同，分别选自氢、卤素、氰基、硝基、C(＝O)NR12R13、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基羰基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基羰基C1-C8烷基、未取代的或被1-5个R14取代的下述基团：芳基、芳甲基、芳氧基、芳氨基、芳基羰基、芳甲基羰基、芳氧基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氧基，且当取代基的个数大于1时，R14可相同或不同；
R3、R5可相同或不同，分别选自氢、卤素、氰基、硝基、C(＝O)NR12R13、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、卤代C1-C8烷基氨基、C1-C8烷硫基、卤代C1-C8烷硫基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基羰基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基羰基C1-C8烷基、C1-C8烷基羰基氧基、C1-C8烷氧基羰基氧基、C1-C8烷基氨基羰基氧基、C1-C8烷基磺酰基氧基、C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基卤代C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基羰基C1-C8烷氧基、未取代的或被1-5个R14取代的下述基团：芳基、芳甲基、芳氧基、芳氨基、芳基羰基、芳甲基羰基、芳氧基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氧基，且当取代基的个数大于1时，R14可相同或不同；
R4选自氢、卤素、氰基、硝基、COOH、C(＝O)NR12R13、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基羰基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基羰基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基卤代C1-C8烷氧基、未取代的或被1-5个R14取代的下述基团：芳基、芳甲基、芳氧基、芳氨基、芳基羰基、芳甲基羰基、芳氧基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氧基，且当取代基的个数大于1时，R14可相同或不同；
R8选自氢、卤素、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、卤代C1-C8烷基氨基、C1-C8烷硫基、卤代C1-C8烷硫基、C1-C8烷基磺酰基、C3-C8环烷基、C2-C8二烷基氨基、C3-C8烯氧基、卤代C3-C8烯氧基、C3-C8炔氧基、卤代C3-C8炔氧基、C1-C8烷基羰基氧基、C1-C8烷基羰基氨基、C1-C8烷基磺酰基氧基、C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基羰基C1-C8烷氧基、未取代的或被1-5个R14取代的下述基团：芳氧基、芳氨基、芳甲基氧基、芳甲基氨基、杂芳基氧基或杂芳基氨基，且当取代基的个数大于1时，R14可相同或不同；
R9选自氢、卤素、硝基、氰基、C(＝O)NR12R13、C(＝S)NR12R13、C1-C8烷基氨基羰基、C1-C8烷氧基羰基、卤代C1-C8烷基或C1-C8烷基磺酰基；
R12、R13可相同或不同，分别选自氢或C1-C6烷基；
R14选自卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烯基、卤代C2-C6烯基、C3-C6烯氧基、卤代C3-C6烯氧基、C2-C6炔基、卤代C2-C6炔基、C3-C6炔氧基、卤代C3-C6炔氧基、卤代C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基氨基、卤代C1-C6烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C1-C6烷基羰基氨基、卤代C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基氨基羰基或卤代C1-C6烷基氨基羰基；
或通式III化合物的盐。
通式III化合物中作为制备抗肿瘤药物应用时较优选的化合物为：
R1选自氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基羰基、卤代C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷硫基、卤代C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基硫基、C2-C4二烷基氨基硫基或CO-X-CO2R12，其中X选自(CHR12)n、CR12＝CR13或C6H4，n＝1-3；
R2、R6可相同或不同，分别选自氢、卤素、氰基、硝基、C(＝O)NR12R13、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、未取代的或被1-4个R14取代的下述基团：苯氧基、苯氨基、苯基羰基、苄基羰基、苯氧基羰基、苯基氨基羰基或吡啶基氧基，且当取代基的个数大于1时，R14可相同或不同；
R3、R5可相同或不同，分别选自氢、卤素、氰基、硝基、C(＝O)NR12R13、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、卤代C1-C4烷基氨基、C1-C4烷硫基、卤代C1-C4烷硫基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基或C1-C4烷氧基C1-C4烷基；
R4选自氢、卤素、氰基、硝基、COOH、C(＝O)NR12R13、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基、未取代的或被1-4个R14取代的下述基团：苯氧基、苯氨基、苯基羰基、苄基羰基、苯氧基羰基、苯氨基羰基或吡啶基氧基，且当取代基的个数大于1时，R14可相同或不同；
R8选自氢、卤素、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、卤代C1-C4烷基氨基、C1-C4烷硫基、卤代C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基、C2-C4二烷基氨基、C3-C4烯氧基、卤代C3-C4烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-C4烷基羰基氧基、C1-C4烷基羰基氨基、C1-C4烷基磺酰基氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷氧基、未取代的或被1-3个R14取代的下述基团：苯氧基、苯氨基、苄基氧基、苄基氨基、吡啶基氧基或吡啶基氨基，且当取代基的个数大于1时，R14可相同或不同；
R9选自氯、溴、氟、硝基、氰基、C(＝O)NR12R13、C(＝S)NR12R13、CO2CH3、三氟甲基或甲基磺酰基；
R12、R13可相同或不同，分别选自氢或C1-C3烷基；
R14选自卤素、硝基、氰基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基羰基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C3烷基氨基、C2-C4二烷基氨基、C1-C3烷基羰基氨基或C1-C3烷基氨基羰基；
或通式III化合物的盐。
通式III中作为制备抗肿瘤药物应用时进一步优选的化合物为：
R1选自氢、甲基、乙基、环丙基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、三氯甲硫基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基甲基羰基、甲氧基羰基甲基、甲氨基硫基、二甲氨基硫基、COCH2CO2H、COCH2CO2CH3、COCH2CH2CO2H、COCH2CH2CO2CH3、COCHCH3CO2H、COCHCH3CO2CH3、COC6H4CO2H、COC6H4CO2CH3、COCH＝CHCO2H或COCH＝CHCO2CH3；
R2、R6可相同或不同，分别选自氢、氯、溴、氟、氰基、硝基、C(＝O)NH2、C(＝O)NHCH3、C(＝O)N(CH3)2、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯氧基、苯氨基、苯氧基羰基或苯氨基羰基；
R3、R5可相同或不同，分别选自氢、氯、溴、氟、氰基、硝基、C(＝O)NH2、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲氨基、甲硫基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基或甲氧基甲基；
R4选自氢、氯、溴、氟、氰基、硝基、COOH、C(＝O)NH2、C(＝O)NHCH3、C(＝O)N(CH3)2、甲基、三氟甲基、七氟异丙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、OCF2CHFCF3、甲基磺酰基、乙基磺酰基、乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯氧基、苯氨基、苯基羰基、苄基羰基、苯氧基羰基、苯氨基羰基、吡啶基氧基或3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧基；
R8选自氢、氯、溴、氟、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷氧基、C1-C3烷基氨基、卤代C1-C3烷基氨基、甲硫基、乙硫基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲氧基甲氧基、苯氧基、苯氨基、苄基氧基、苄基氨基、对氯苯氧基、对氯苯氨基、2-氯-4-三氟甲基苯氧基、2-氯-4-三氟甲基苯氨基、3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧基或3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氨基；
R9选自硝基；
或其盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐、甲酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐或草酸盐。
通式III中作为制备抗肿瘤药物应用时更进一步优选的化合物为：
R1选自氢或甲基；
R2、R6可相同或不同，分别选自氢、氯、溴、氟、氰基、硝基、C(＝O)NH2、C(＝O)NHCH3、C(＝O)N(CH3)2、甲基、三氟甲基、甲氧基羰基或苯氧基羰基；
R3、R5可相同或不同，分别选自氢、氯、溴、氟、氰基、硝基、甲基、三氟甲基或甲氧基；
R4选自氢、氯、溴、氟、氰基、硝基、COOH、C(＝O)NH2、C(＝O)NHCH3、甲基、三氟甲基、OCF2CHFCF3、甲氧基羰基或3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧基；
R8选自氢、氯、甲氧基、OCH2CF3、甲氨基、甲硫基或二甲基氨基；
R9选自硝基；
或其盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐、甲酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐或草酸盐。
通式III中作为制备抗肿瘤药物应用时再进一步优选的化合物为：
R1、R3、R5选自氢；
R2选自氯或氟；
R4选自氢、氯、氰基、硝基或三氟甲基；
R6选自氟、氯、氰基或硝基；
R8选自氢、氯或OCH2CF3；
R9选自硝基；
或其盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐、甲酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐或草酸盐。
通式III中作为制备抗肿瘤药物应用时最优选的化合物为：
上面给出的通式I化合物的定义中，汇集所用术语一般代表如下取代基：
卤素：指氟、氯、溴或碘。
烷基：直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。
环烷基：取代或未取代的环状烷基，例如环丙基、环戊基或环己基，取代基如甲基、卤素等。
卤代烷基：直链或支链烷基，在这些烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代，例如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等。
烷氧基：直链或支链烷基，经氧原子键连接到结构上。
卤代烷氧基：直链或支链烷氧基，在这些烷氧基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代，例如氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基、三氟乙氧基等。
烷硫基：直链或支链烷基，经硫原子键连接到结构上。
卤代烷硫基：直链或支链烷硫基，在这些烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代，例如氯甲硫基、二氯甲硫基、三氯甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、氯氟甲硫基等。
烷基氨基：直链或支链烷基，经氮原子键连接到结构上。
卤代烷基氨基：直链或支链烷基氨基，在这些烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。
烯基：直链或支链烯类，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和不同的丁烯基、戊烯基和己烯基异构体。烯基还包括多烯类，如1，2-丙二烯基和2，4-己二烯基。
卤代烯基：直链或支链烯类，在这些烯基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。
炔基：直链或支链炔类，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和不同的丁炔基、戊炔基和己炔基异构体。炔基还包括由多个三键组成的基团，如2，5-己二炔基。
卤代炔基：直链或支链炔类，在这些炔基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。
烯氧基：直链或支链烯类，经氧原子键连接到结构上。
炔氧基：直链或支链炔类，经氧原子键连接到结构上。
烷基磺酰基：直链或支链烷基经磺酰基(-SO2-)连接到结构上，例如甲基磺酰基。
烷基羰基：烷基经羰基连接到结构上，例如CH3CO-，CH3CH2CO-。
烷基羰基氧基：例如CH3COO-，CH3CH2NHCOO-。
烷基羰基氨基：例如CH3CONH-，CH3CH2NHCONH-。
烷基磺酰基氧基：例如烷基-S(O)2-O-。
烷氧基羰基：烷基-O-CO-。
苯氨基羰基：苯基-NH-CO-。
芳基、芳甲基、芳氧基、芳氨基、芳基羰基、芳甲基羰基、芳氧基羰基和芳基氨基羰基等中的芳基部分包括苯基或萘基等。
杂芳基是含1个或多个N、O、S杂原子的五元环或六元环。例如呋喃基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基等。
表1、表2、表3、表4、表5分别列举了通式I中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8和R10的部分具体取代基，但它们并非仅限于这些取代基。
表1R1取代基
表2R2(R6)取代基
表3R3(R5)取代基
表4R4取代基
表5R8(R10)取代基
本发明具有抗肿瘤活性的通式II化合物通过表6-21中列出的具体化合物来说明，但并不限定本发明。
表6：通式II中，R1为H，R8、R10均为Cl，R2、R3、R4、R5、R6(以下简称为R2-R6)具体见下表，代表化合物编号为表6-1至表6-208。
表6
表7：通式II中，R1为CH3，R8、R10均为Cl，R2-R6具体见表6，代表化合物编号为表7-1至表7-208。
表8：通式II中，R1为H，R8、R10均为F，R2-R6具体见表6，代表化合物编号为表8-1至表8-208。
表9：通式II中，R1为H，R8为N(C2H5)2，R10为Cl，R2-R6具体见表6，代表化合物编号为表9-1至表9-208。
表10：通式II中，R1为H，R8为N(CH3)2，R10为Cl，R2-R6具体见表6，代表化合物编号为表10-1至表10-208。
表11：通式II中，R1为H，R8为NHCH3，R10为Cl，R2-R6具体见表6，代表化合物编号为表11-1至表11-208。
表12：通式II中，R1为H，R8为OCH3，R10为Cl，R2-R6具体见表6，代表化合物编号为表12-1至表12-208。
表13：通式II中，R1为H，R8为SCH3，R10为Cl，R2-R6具体见表6，代表化合物编号为表13-1至表13-208。
表14：通式II中，R1为H，R8、R10均为OCH3，R2-R6具体见表6，代表化合物编号为表14-1至表14-208。
表15：通式II中，R1为H，R8、R10均为N(CH3)2，R2-R6具体见表6，代表化合物编号为表15-1至表15-208。
表16：通式II中，R1为H，R8、R10均为NHCH3，R2-R6具体见表6，代表化合物编号为表16-1至表16-208。
表17：通式II中，R1为H，R8、R10均为SCH3，R2-R6具体见表6，代表化合物编号为表17-1至表17-208。
表18：通式II中，R1为H，R8为5O2CH3，R10为Cl，R2-R6具体见表6，代表化合物编号为表18-1至表18-208。
表19：通式II中，R1为H，R8为OCH2CH＝CH2，R10为Cl，R2-R6具体见表6，代表化合物编号为表19-1至表19-208。
表20：通式II中，R1为H，R8为OCH3，R10为F，R2-R6具体见表6，代表化合物编号为表20-1至表20-208。
表21：通式II中，R1为H，R8为N(CH3)2，R10为F，R2-R6具体见表6，代表化合物编号为表21-1至表21-208。
本发明中具有抗肿瘤活性的通式III化合物通过表22-30中列出的具体化合物来说明，但并不限定本发明。
表22：通式III中，R1为H，R8为Cl，R9为NO2，R2、R3、R4、R5、R6(以下简称为R2-R6)具体见下表，代表化合物编号为表22-1至表22-208。
表22
表23：通式III中，R1、R9均为H，R8为Cl，R2-R6具体见表22，代表化合物编号为表23-1至表23-208。
表24：通式III中，R1为CH3，R8为Cl，R9为NO2，R2-R6具体见表22，代表化合物编号为表24-1至表24-208。
表25：通式III中，R1为H，R8为OCH3，R9为NO2，R2-R6具体见表22，代表化合物编号为表25-1至表25-208。
表26：通式III中，R1为H，R8为SCH3，R9为NO2，R2-R6具体见表22，代表化合物编号为表26-1至表26-208。
表27：通式III中，R1为H，R8为NHCH3，R9为NO2，R2-R6具体见表22，代表化合物编号为表27-1至表27-208。
表28：通式III中，R1为H，R8为N(CH3)2，R9为NO2，R2-R6具体见表22，代表化合物编号为表28-1至表28-208。
表29：通式III中，R1为H，R8为OCH2CF3，R9为NO2，R2-R6具体见表22，代表化合物编号为表29-1至表29-208。
表30：通式III中，R1、R8均为H，R9为NO2，R2-R6具体见表22，代表化合物编号为表30-1至表30-208。
本发明所涉及的通式I化合物在现有技术中已有报道，可以方便地获得或者按照以下方法自制。反应式如下，式中各基团除另有说明外定义同前：
式中：X和Y不同，分别选自卤原子或氨基；Z选自卤原子；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11分别如前所述；R1如前所述，但R1≠H。
按照以上制备方法，中间体IV和中间体V在碱性条件下反应得到通式I中R1＝H的化合物I-a；将其与Z-R1反应，即可制得通式I中R1≠H的化合物I-b。
适宜的碱可选自如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠等。
反应在适宜的溶剂中进行，适宜的溶剂可选自如四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲苯、苯、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、丙酮或丁酮等。
反应温度可在室温至溶剂沸点温度之间，通常为20-100℃。
反应时间为30分钟至20小时，通常1-10小时。
中间体IV多为市售商品，也可以按公知方法制备，例如参照文献IndianJournalofChemistry，SectionB：OrganicChemistryIncludingMedicinalChemistry，45B(4)，972-975；2006，或者文献TetrahedronLetters，44(21)，4085-4088；2003，以及波兰专利PL174903等中报道的方法制得。
中间体V可以按公知方法制备，例如参照JP2003292476、US2010160695等介绍的方法得到。
通式I中R2、R4、R6、R9或R11五个取代基中至少有一个为氢的化合物，也可以通过将其硝化来得到增加一或多个硝基的通式I化合物。
还可以将通式I中R2、R4、R6、R7、R9、R11不为卤原子的取代二苯胺类化合物，通过卤化得到增加一或多个卤原子的通式I化合物。
通式I中R8、R10为烷氨基、烷氧基、烷硫基等的化合物，可以由相应的R8、R10为卤原子的通式I化合物与胺、醇或硫醇(或其盐)等反应制备，或者参照JournalofMedicinalChemistry，1978，21(9)，906-913中描述的方法制备。
通式I中R8、R10为烷基磺酰基、烷基羰基氧基等的化合物，可参照JournalofMedicinalChemistry，1978，21(9)，906-913中描述的方法制备。
通式I化合物的盐可以由通式I化合物与对应的酸按常规方法制得。适宜的酸选自盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸、甲酸、醋酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸、苯甲酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、抗坏血酸或草酸等；进一步优选盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲磺酸或对甲苯磺酸等。
本发明包括以上述通式I所包含的化合物为活性成分配制成的制剂成分以及其制剂组成的配制。制剂制备方法为：将本发明所涵盖的化合物溶解到水溶性的有机溶剂、非离子性的表面活性剂、水溶性的类脂、各种环糊精、脂肪酸、脂肪酸酯、磷脂或其组合溶剂中而制得制剂溶液；加入生理盐水或1-20％的碳水化合物。所述有机溶剂包括聚乙二醇(PEG)，乙醇，丙二醇或这些溶剂的组合溶剂。
本发明所述通式I中所涵盖的化合物及其盐和前药用于制备治疗、预防或缓解抗肿瘤药物或药物制剂，药物活性成分为一种或两种以上通式I所示的二苯胺类化合物。尤其适用于治疗或缓解人体组织或器官肿瘤细胞引起的癌症。所指癌症优选结肠癌、肝癌、淋巴瘤、肺癌、食管癌、乳腺癌、中枢神经系统肿瘤、黑色素瘤、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、白血病、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、直肠癌、骨肉瘤、鼻咽癌或胃癌等。
本发明合成的化合物可用于抗肿瘤药物的活性成分，可以单独使用，也可以与其它抗肿瘤、抗病毒药物联合用药。本发明所指的联合用药治疗过程中，包括运用至少一种本发明化合物以及其活性衍生物与其他一种或多种抗肿瘤抗病毒药物一起使用以增加总体疗效。联合用药时的药量和给药时间应根据不同的情况下所取得的最合理治疗效果而定。
所涵盖的药剂配伍包括通式I中的化合物的有效剂量。此处的“有效剂量”指的是对于所治疗对象能产生治疗效果所需要该化合物的用量。该有效剂量或剂量可以由有经验者根据不同情况的建议而不同。比如，所治疗的肿瘤种类不同，药物的用法不同；是否与其它的治疗方法如其他抗肿瘤药物或抗病毒药物共用等，剂量均可发生改变。可以制成任何可使用的制剂剂型。如果某些具有碱性或酸性化合物可形成无毒性的酸或盐，可以使用该化合物的盐的形式。药学中可使用的有机酸盐包括生理上可使用的负离子盐，如对甲基苯磺酸盐、甲基磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐或甘油磷酸盐等；可使用的无机盐包括氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐或磷酸盐等；如有像胺这样的碱性的化合物与合适的酸可以制成所述的盐的形式；羧酸类的化合物可以与碱金属或碱土金属形成可使用的盐。
本发明中通式I中涵盖的化合物一般易溶解到有机溶剂、水溶性溶剂以及有机溶剂和水溶性溶剂与水的混合溶剂中。水溶性溶剂优选醇、多聚乙二醇、N-甲基-2-吡咯啉酮、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈以及其合用。所述的醇优选甲醇，乙醇，异丙醇，丙三醇或乙二醇。本发明化合物可以与常用的制剂载体混合而制成制剂。化合物溶解到水溶性的有机溶剂、非质子性溶剂、水溶性类脂、环糊精、脂肪酸、磷脂中或这些溶剂的混合溶剂中而制得药物溶液；再加入生理盐水或1-20％的碳水化合物，如葡萄糖的水溶液。由此而制得的制剂稳定并用于动物和临床。
以上述通式I中化合物为活性成分制备成的产品药物，可以通过口服或非肠道途径给药，也可通过体内移植药物泵以及其他方法给药，此处所指的非肠道途径给药是指皮下皮内、肌肉内、静脉内、动脉内、心房内、滑膜内、胸骨内、鞘内、创伤部位内、颅内注射或滴注技术等。由技术人员运用常规的方法配比，混合最终成为所需要的药物剂型。可以是片剂、丸剂、胶囊、冲剂、糖浆、注射液、冻干粉针剂型、乳剂、粉剂、冻干粉、滴丸、乳悬液、水悬溶液、水溶液、胶体、胶体溶液、缓释制剂、纳米制剂或以其他形式的剂型用于动物或临床。
本发明通式I中的化合物用于治疗或缓解某一组织或器官的癌症药物的制备。所指癌症包括但不只限于结肠癌、肝癌、淋巴瘤、肺癌、食管癌、乳腺癌、中枢神经系统肿瘤、黑色素瘤、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、白血病、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、直肠癌、骨肉瘤、鼻咽癌或胃癌等。
具体实施方式
以下具体实施例用来进一步说明本发明，但本发明并非限于这些例子。(除另有注明外，所用原料均有市售)
合成实施例
实施例1：表6-1化合物的制备
向0.35g(3.76mmol)苯胺的40mlN，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入氢氧化钠0.30g(7.52mmol)，搅拌下缓缓加入2，4，5，6-四氯-1，3-苯二甲腈1.00g(3.76mmol)，加完后继续室温搅拌反应5h，TLC监测反应完毕后，将反应液倒入水中，有白色固体析出，抽滤，滤饼用30ml水洗两次，再用20ml石油醚洗两次，晾干得产品0.65g，即表6-1化合物。灰白色固体，熔点226-228℃。
1H-NMR(300MHz，内标TMS，溶剂CDCl3)δ(ppm)：7.22(d，2H，Ph-2，6-2H，J＝7.5Hz)，7.40-7.46(m，3H，Ph-3，4，5-3H)。
实施例2：表6-33化合物的制备
向1.03g(8mmol)2，6-二氟苯胺的40mlN，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入氢氧化钠0.64g(16mmol)，搅拌下缓缓加入2，4，5，6-四氯-1，3-苯二甲腈2.13g(8mmol)，加完后继续室温搅拌反应5h，TLC监测反应完毕后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相依次经水洗，饱和盐水洗，干燥，过滤，脱溶，残余物柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚(沸程60-90℃)，体积比为1∶4)纯化得产品1.65g，即表6-33化合物。浅黄色固体，熔点264-266℃。
1H-NMR(300MHz，内标TMS，溶剂CDCl3)δ(ppm)：6.70(s，1H，NH)，7.07(t，2H，Ph-3，5-2H，J＝8.1Hz)，7.37(m，1H，Ph-4-1H)。
实施例3：表6-39化合物的制备
合成方法同表6-1化合物，棕黑色固体，熔点209-212℃。
1H-NMR(300MHz，内标TMS，溶剂CDCl3)δ(ppm)：6.95(s，1H，NH)，7.20(d，1H，Ph-6-H，J＝8.1Hz)，7.36(dd，1H，Ph-5-H，3J＝8.7Hz，4J＝2.7Hz)，7.54(d，1H，Ph-3-H，J＝2.4Hz)。
实施例4：表6-91化合物的制备
先将0.68g(2mmol)表6-33化合物的20ml浓硫酸溶液置于冰浴中，搅拌下缓缓滴加配制好的混酸(硝酸和硫酸物质的量分别为4mmol和6mmol)，控制温度在20℃以下。滴加完毕后，继续反应5min，TLC监测反应完毕后，将反应液倒入冰水中，搅拌。冷至室温后，乙酸乙酯萃取，有机相依次经饱和盐水洗，干燥，过滤，脱溶，残余物柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚(沸程60-90℃)，体积比为1∶4)纯化得产品0.40g，即表6-91化合物。浅白色固体，熔点204-206℃。
1H-NMR(300MHz，内标TMS，溶剂CDCl3)δ(ppm)：6.70(s，1H，NH)，7.97-8.01(dd，2H，Ph-3，5-2H，3J＝10.8Hz，4J＝3.0Hz)。
实施例5：表6-93化合物的制备
向1.57g(8mmol)2，4，6-三氯苯胺的40mlN，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入氢氧化钠0.64g(16mmol)，搅拌下缓缓加入2，4，5，6-四氯-1，3-苯二甲腈2.13g(8mmol)，加完后继续室温搅拌反应5h，TLC监测反应完毕后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相依次经水洗，饱和盐水洗，干燥，过滤，脱溶，残余物柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚(沸程60-90℃)，体积比为1∶4)纯化得产品1.91g，即表6-93化合物。浅黄色固体，熔点182-184℃。
1H-NMR(300MHz，内标TMS，溶剂CDCl3)δ(ppm)：6.86(s，1H，NH)，7.48(s，2H，Ph-3，5-2H)。
实施例6：表6-99化合物的制备
向0.35g(1.3mmol)2，6-二氯-4-硝基苯胺的40ml的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入氢氧化钠0.10g(2.6mmol)，搅拌下缓缓加入2，4，5，6-四氯-1，3-苯二甲腈0.27g(1.3mmol)，加完后继续室温搅拌反应5h，TLC监测反应完毕后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相依次经水洗，饱和盐水洗，干燥，过滤，脱溶，残余物柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚(沸程60-90℃)，体积比为1∶4)纯化得产品0.48g，即表6-99化合物。浅黄色固体，熔点250-252℃。
1H-NMR(300MHz，内标TMS，溶剂CDCl3)δ(ppm)：6.93(s，1H，NH)，8.34(s，2H，Ph-3，5-2H)。
实施例7：表6-100化合物的制备
向10.33g(39mmol)4-氨基-3，5-二氯苯甲酸甲酯(制备方法参照WO2010060379，CN101337940)的60mlN，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入氢氧化钠3.12g(78mmol)，搅拌下缓缓加入2，4，5，6-四氯-1，3-苯二甲腈10.37g(39mmol)，加完后继续室温搅拌反应5h，TLC监测反应完毕后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相依次经水洗，饱和盐水洗，干燥，过滤，脱溶，残余物柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚(沸程60-90℃)，体积比为1∶5)纯化得产品13.65g，即表6-100化合物。浅黄色固体，熔点229-231℃。
1H-NMR(300MHz，内标TMS，溶剂CDCl3)δ(ppm)：3.96(s，3H，CH3)，6.92(s，1H，NH)，8.11(s，2H，Ph-2，6-2H)。
实施例8：表6-104化合物的制备
(1)表6-106化合物的制备
向13.31g(31mmol)表6-100化合物的120ml四氢呋喃和水的混合溶液(体积比为1∶1)中加入氢氧化钠2.45g(61mmol)，置于50℃的油浴中搅拌反应5h，TLC监测反应完毕后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相弃去，水相用稀盐酸调节pH值为5-6，有浅黄色固体析出，过滤，滤饼即为表6-106化合物，干燥，备用。
(2)表6-106a化合物的制备
向5.54g(12.72mmol)的表6-106化合物的100ml石油醚溶液中加入2滴DMF，然后加入氯化亚砜2.27g(19.08mmol)，置于85℃的油浴中回流反应2h，TLC监测反应完毕后，将反应液减压脱溶，所得产品为表6-106a化合物。
(3)表6-104化合物的制备
将0.40g(0.91mmol)表6-106a化合物滴加入对氯苯胺0.12g(0.91mmol)和三乙胺0.23g(2.27mmol)的干燥四氢呋喃(50ml)溶液中，置于45℃油浴中反应5h，TLC监测反应完毕后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相依次经饱和盐水洗，干燥，过滤，脱溶，残余物柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚(沸程60-90℃)，体积比为1∶3)纯化得化合物，白色固体0.23g，熔点275-276℃。
1H-NMR(300MHz，内标TMS，溶剂DMSO)δ(ppm)：7.31-7.35(m，2H，4-Cl-Ph-2，6-2H)，7.81(d，2H，4-Cl-Ph-3，5-2H，J＝9.0Hz)，8.13(dd，2H，Ph-2，6-2H，3J＝15.7Hz，4J＝1.2Hz)，10.50(d，1H，CONH，J＝12.9Hz)。
实施例9：表6-112化合物的制备
向2.63g(8mmol)2，4，6-三氯苯胺的40mlN，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入氢氧化钠0.64g(16mmol)，搅拌下缓缓加入2，4，5，6-四氯-1，3-苯二甲腈2.13g(8mmol)，加完后继续室温搅拌反应5h，TLC监测反应完毕后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相依次经水洗，饱和盐水洗，干燥，过滤，脱溶，残余物柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚(沸程60-90℃)，体积比为1∶4)纯化得产品3.22g，即表6-112化合物。褐色固体，熔点238-239℃。
1H-NMR(300MHz，内标TMS，溶剂CDCl3)δ(ppm)：6.86(s，1H，NH)，7.48(s，2H，Ph-3，5-2H)。
实施例10：表14-99化合物的制备
向0.55g(1.3mmol)表6-99化合物的20mlDMSO溶液中加入0.14g(2.5mmol)甲醇钠，置于95℃的油浴中反应8h，TLC监测反应完毕后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相依次经水洗，饱和盐水洗，干燥，过滤，脱溶，残余物柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚(沸程60-90℃)，体积比为1∶4)纯化得产品0.16g，即表14-99化合物。浅黄色固体，熔点151-153℃。
1H-NMR(300MHz，内标TMS，溶剂CDCl3)δ(ppm)：4.23(t，6H，OCH3，J＝6.6Hz)，6.78(br，1H，NH)，8.31(d，2H，Ph-3，5-2H，J＝3.9Hz)。
实施例11：表22-39化合物的制备
将0.81g(0.005mol)2，4-二氯苯胺分批加入到0.4g(0.01mol)60％的氢化钠的20mL四氢呋喃悬浮液中，加完后室温搅拌30min，向其中滴入1.56g(0.006mol)2，6-二氯-3，5-二硝基甲苯的30mL四氢呋喃溶液，约30min滴加完，继续室温搅拌5小时。TLC监测反应完毕后，将反应液过滤，滤液减压脱溶，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚(沸程60-90℃)，体积比为1∶20)纯化得表22-39化合物，黄色固体1.37g，熔点136-137℃。
1H-NMR(300MHz，内标TMS，溶剂CDCl3)δ(ppm)：2.14(s，3H)，6.53(d，1H)，7.17(d，1H)，7.49(s，1H)，8.68(s，1H)，8.93(s，1H)。
实施例12：表22-101化合物的制备
合成方法同表22-39化合物，熔点143-144℃。
1H-NMR(300MHz，内标TMS，溶剂CDCl3)δ(CDCl3)：1.98(s，3H)，7.66(s，2H)，8.70(s，1H)，9.10(s，1H)。
实施例13：表22-105化合物的制备
将0.83g(0.004mol)2，6-二氯-4-硝基苯胺分批加入到0.32g(0.008mol)60％的氢化钠的10mLN，N-二甲基甲酰胺(DMF)悬浮液中，加完后室温下搅拌30min，然后在30min内分批加入1.20g(0.0048mol)2，6-二氯-3，5-二硝基甲苯，室温下继续反应3小时。TLC监测反应完毕后，将反应液倒入50mL饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥减压脱溶，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚(沸程60-90℃)，体积比为1∶10)纯化得表22-105化合物，黄色固体1.20g，熔点157-158℃。
1H-NMR(300MHz，内标TMS，溶剂CDCl3)δ(ppm)：2.02(s，3H)，8.29(s，2H)，8.65(s，1H)，8.95(s，1H)。
实施例14：表22-120化合物的制备
合成方法同表22-39化合物，熔点148-150℃。
1H-NMR(300MHz，内标TMS，溶剂CDCl3)δ(ppm)：2.07(s，3H)，7.53(s，1H)，7.72(s，1H)，8.71(s，1H)，8.97(s，1H)。
实施例15：表22-121化合物的制备
将0.56g(0.0015mol)表22-39化合物溶于5mL浓硫酸(96％，下同)中并冷却至0℃，将0.15g发烟硝酸(95％)和3mL浓硫酸混合均匀后加入反应瓶，继续搅拌5min，TLC监测反应完毕，将反应液倒入冰水中，有固体析出，过滤，用水冲洗滤饼，干燥，得表22-121化合物，棕色固体0.59g，熔点156-158℃。
1H-NMR(300MHz，内标TMS，溶剂CDCl3)δ(ppm)：2.09(s，3H)，7.66(s，1H)，8.01(s，1H)，8.60(s，1H)，9.75(s，1H)。
实施例16：表22-153化合物的制备
合成方法同表22-39化合物，熔点204-206℃。
1H-NMR(300MHz，内标TMS，溶剂CDCl3)δ(ppm)：2.23(s，3H)，7.87(s，1H)，8.38(s，1H)，8.51(s，1H)，10.00(s，1H)。
实施例17：表22-206化合物的制备
按照实施例13的方法制得中间体M，再按照实例15的方法，将中间体M硝化得到表22-206化合物，红棕色固体，熔点136-138℃。
1H-NMR(300MHz，内标TMS，溶剂CDCl3)δ(ppm)：2.41(s，3H)，8.50(s，1H)，8.72(s，1H)，10.10(s，1H)。
实施例18：表24-39化合物的制备
将0.38g(0.001mol)表22-39化合物加入到0.10g(0.0025mol)60％的氢化钠的10mLDMF悬浮液中，搅拌1小时，加入0.43g(0.003mol)碘甲烷，反应5小时。TLC监测反应完毕后，将反应液倒入50mL饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，减压脱溶，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚(沸程60-90℃)，体积比为1∶10)纯化得表24-39化合物，黄色固体0.15g，熔点142-144℃。
1H-NMR(300MHz，内标TMS，溶剂CDCl3)δ(ppm)：2.54(s，3H)，3.31(s，3H)，7.09(d，1H)，7.25(d，2H)，8.04(s，1H)。
实施例19：表27-105化合物的制备
取0.42g表22-105化合物(0.001mol)于微波反应瓶中，用2.5mL的二甲基亚砜(DMSO)将其溶解，加入25％的甲胺水溶液1mL后盖上盖子，放入Biotage微波合成仪中，在150℃下反应40min。将反应液倒入50mL饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，减压脱溶，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚(沸程60-90℃)，体积比为1∶20)纯化得表27-105化合物，黄色固体0.25g，熔点218-219℃。
1H-NMR(300MHz，内标TMS，溶剂CDCl3)δ(ppm)：1.70(s，3H)，3.09(d，3H)，8.25(d，1H)，8.31(s，2H)，9.12(s，1H)，9.58(s，1H)。
实施例20：表29-105化合物的制备
取0.42g表22-105化合物(0.001mol)于微波反应瓶中，用3mL二甲基亚砜(DMSO)将其溶解，加入0.002mol三氟乙醇钠(由三氟乙醇和金属钠回流反应至钠全部溶解后，脱溶制得)后盖上盖子，放入Biotage微波合成仪中，在150℃下反应40min。将反应液倒入50mL饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，减压脱溶，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚(沸程60-90℃)，体积比为1∶20)纯化得表29-105化合物，黄色固体0.21g，熔点126-128℃。
1H-NMR(300MHz，内标TMS，溶剂CDCl3)δ(ppm)：1.83(s，3H)，4.42(q，2H)，8.30(s，2H)，8.85(s，1H)，9.20(s，1H)。
实施例21：表30-105化合物的制备
将0.83g(0.004mol)2，6-二氯-4-硝基苯胺分批加入到0.32g(0.008mol)氢化钠的10mLN，N-二甲基甲酰胺(DMF)悬浮液中，加完后室温下搅拌30min，然后在30min内分批加入1.04g(0.0048mol)2-氯-3，5-二硝基甲苯，室温下继续反应3小时。TLC监测反应完毕后，将反应液倒入50mL饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥减压脱溶，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚(沸程60-90℃)，体积比为1∶10)纯化得化合物表30-105，黄色固体0.96g，熔点146-148℃。
1H-NMR(300MHz，内标TMS，溶剂CDCl3)δ(ppm)：1.96(s，3H)，8.26(d，1H)，8.29(s，2H)，8.95(d，1H)，9.00(s，1H)。
本发明的其他化合物可以参照以上实施例制备。
部分化合物的物性数据及核磁数据(1HNMR，300MHz，内标TMS，ppm)如下：
表6-3化合物：熔点208-210℃。δ(CDCl3)：7.03(s，1H，NH)，7.27-7.38(m，3H，Ph-3，5，6-3H)，7.49-7.55(m，1H，Ph-4-H)。
表6-6化合物：熔点212-214℃。δ(CDCl3)：2.29(s，3H，CH3)，7.00(s，1H，NH)，7.15(d，H，Ph-6-H，J＝7.5Hz)，7.28-7.34(m，3H，Ph-3，4，5-3H)。
表6-10化合物：熔点258-260℃。δ(CDCl3)：7.12(s，1H，NH)，7.24(d，1H，Ph-6-H，J＝7.5Hz)，7.47(t，1H，Ph-4-H，J＝7.2Hz)，7.68(t，1H，Ph-5-H，J＝7.5Hz)，7.78(d，1H，Ph-3-H，J＝7.8Hz)。
表6-14化合物：熔点236-238℃。δ(CDCl3)：7.12(s，1H，NH)，7.28-7.40(m，1H，Ph-6-H)，7.41-7.52(m，2H，Ph-2，4-2H)，7.54-7.62(m，1H，Ph-5-H)。
表6-19化合物：熔点144-146℃。δ(CDCl3)：1.30(s，9H，t-C4H9)，6.65(m，2H，Ph-2，6-2H)，7.16(s，1H，NH)，7.18(m，2H，Ph-3，5-2H)。
表6-21化合物：熔点204-206℃。δ(CDCl3)：7.09(s，1H，NH)，7.22-7.32(m，4H，Ph-2，3，5，6-4H)。
表6-23化合物：熔点259-261℃。δ(CDCl3)：7.00(s，1H，NH)，7.17(d，2H，Ph-2，6-2H，J＝8.7Hz)，7.42(d，2H，Ph-3，5-2H，J＝9.0Hz)。
表6-25化合物：熔点246-248℃。δ(CDCl3)：2.29(s，3H，COOCH3)，7.08(s，1H，NH)，7.17(d，2H，Ph-3，5-2H，J＝8.7Hz)，8.10(d，2H，Ph-2，6-2H，J＝8.7Hz)。
表6-31化合物：熔点206-208℃。δ(CDCl3)：6.88(s，1H，NH)，6.99(t，2H，Ph-5，6-2H，J＝8.1Hz)，7.32(d，1H，Ph-3-H，J＝2.4Hz)。
表6-35化合物：熔点209-212℃。6.93(s，1H，NH)，7.34(t，1H，Ph-3-H，J＝9.0Hz)，7.52(d，1H，Ph-4-H，J＝7.2Hz)，7.58-7.65(m，1H，Ph-3-H)。
表6-38化合物：熔点218-220℃。δ(CDCl3)：7.03(s，1H，NH)，7.13(dd，1H，Ph-6-H，3J＝8.1Hz，4J＝0.9Hz)，7.28(t，1H，Ph-5-H，J＝8.1Hz)，7.47(dd，1H，Ph-4-H，3J＝8.1Hz，4J＝0.9Hz)。
表6-41化合物：熔点235-237℃。δ(CDCl3)：6.61(s，1H，NH)，7.36(t，1H，Ph-4-H，J＝7.2Hz)，7.45(d，2H，Ph-3，5-2H，J＝7.2Hz)。
表6-42化合物：熔点240-242℃。δ(CDCl3)：2.32(s，3H，Ph-CH3)，6.93(s，1H，NH)，7.22-7.35(m，3H，Ph-3，4，5-H)。
表6-44化合物：熔点238-242℃。δ(CDCl3)：6.95(s，1H，NH)，7.05(d，2H，Ph-2，6-2H，J＝1.8Hz)，7.32(d，1H，Ph-4-H，J＝1.5Hz)。
表6-47化合物：熔点166-168℃。δ(CDCl3)：7.00(s，1H，NH)，7.20(d，1H，Ph-6-H，J＝8.4Hz)，7.57(dd，1H，Ph-5-H，3J＝8.4Hz，4J＝1.5Hz)，7.78(s，1H，Ph-3-H)。
表6-48化合物：熔点197-199℃。δ(CDCl3)：7.02(s，1H，NH)，7.45(s，1H，Ph-6-H)，7.55(d，1H，Ph-4-H，J＝8.4Hz)，7.65(d，1H，Ph-3-H，J＝8.4Hz)。
表6-49化合物：熔点220-222℃。7.04(d，1H，Ph-6-H，J＝8.7Hz)，7.07(s，1H，NH)，8.20(dd，1H，Ph-5-H，3J＝9.0Hz，4J＝2.7Hz)，8.42(d，1H，Ph-3-H，J＝2.7Hz)。
表6-77化合物：熔点200-202℃。δ(CDCl3)：2.27(s，3H，Ph-2-CH3)，6.86(s，1H，NH)，7.07(d，1H，Ph-6-H，J＝8.4Hz)，7.23(dd，1H，Ph-5-H，3J＝8.4Hz，4J＝2.1Hz)，7.33(s，1H，Ph-3-H)。
表6-78化合物：熔点140-142℃。δ(CDCl3)：2.35(s，3H，CH3)，6.99(s，1H，NH)，7.08(d，1H，Ph-6-H，J＝8.1Hz)，7.19-7.25(m，1H，Ph-5-H)，7.46(d，1H，Ph-4-H，J＝8.7Hz)。
表6-80化合物：熔点198-200℃。δ(CDCl3)：2.23(s，3H，CH3)，2.34(s，3H，CH3)，6.95(s，1H，NH)，6.95(s，1H，Ph-6-H)，7.13-7.22(m，2H，Ph-3，4-2H)。
表6-83化合物：熔点204-205℃。δ(CDCl3)：2.36(s，3H，COOCH3)，3.92(s，3H，Ph-3-CH3)，6.85(s，1H，NH)，7.12(d，1H，Ph-5-1H，J＝8.4Hz)，7.92(d，1H，Ph-6-1H，J＝8.4Hz)，8.02(s，1H，Ph-2-1H)。
表6-84化合物：熔点216-218℃。δ(CDCl3)：2.16(s，3H，CH3)，3.89(s，3H，COOCH3)，7.39(t，1H，Ph-4-H，J＝7.8Hz)，7.51(d，1H，Ph-5-H，J＝7.8Hz)，7.93(d，1H，Ph-3-H，J＝7.8Hz)。
表6-85化合物：熔点242-243℃。δ(CDCl3)：7.07(s，1H，NH)，7.25(d，1H，Ph-6-H，J＝2.1Hz)，7.42(d，1H，Ph-2-H，J＝2.4Hz)，7.83(d，1H，Ph-5-H，J＝8.4Hz)。
表6-87化合物：熔点232-234℃。δ(CDCl3)：6.94(d，1H，Ph-6-H，J＝9.3Hz)，7.58(dd，1H，Ph-5-H，3J＝9.0Hz，4J＝2.7Hz)，8.26(d，1H，Ph-3-H，J＝2.7Hz)，9.36(s，1H，NH)。
表6-88化合物：熔点236-238℃。δ(DMSO)：7.02(dd，1H，Ph-6-H，3J＝9.6Hz，4J＝2.7Hz)，8.32(dd，1H，Ph-5-H，3J＝9.3Hz，4J＝2.7Hz)，8.63(d，1H，Ph-3-H，J＝2.7Hz)。
表6-95化合物：熔点201-203℃。δ(CDCl3)：6.91(s，1H，NH)，7.72(s，2H，Ph-3，5-2H)。
表6-98化合物：熔点259-261℃。δ(CDCl3)：6.91(s，1H，NH)，7.74(s，2H，Ph-3，5-2H)。
表6-103化合物：熔点267-269℃。δ(CDCl3)：7.28-7.30(m，1H，NHPh-4-H)，7.40(t，2H，NHPh-3，5-2H，J＝6.9Hz)，δ＝7.62(d，2H，NHPh-2，6-2H，J＝7.8Hz)，δ＝7.89-7.95(m，2H，NHCOPh-2，6-2H)。
表6-107化合物：熔点232-234℃。δ(CDCl3)：2.43(s，3H，Ph-CH3)，6.86(s，1H，NH)，8.14(s，1H，Ph-5-1H)，8.26(s，1H，Ph-3-1H)。
表6-108化合物：熔点196-198℃。δ(CDCl3)：2.55(s，3H，CH3)，6.99(s，1H，NH)，7.04(d，1H，Ph-6-H，J＝8.4Hz)，7.36(d，1H，Ph-5-H，J＝8.4Hz)。
表6-109化合物：熔点194-196℃。δ(CDCl3)：6.96(s，1H，NH)，7.67(d，1H，Ph-5-H，J＝2.1Hz)，7.77(d，1H，Ph-3-H，J＝2.4Hz)。
表6-110化合物：熔点197-199℃。6.86(s，1H，NH)，8.05(dd，1H，Ph-5-H，3J＝9.9Hz，4J＝2.7Hz)，8.28(d，1H，Ph-3-H，J＝2.4Hz)。
表6-113化合物：熔点248-250℃。δ(CDCl3)：6.95(s，1H，NH)，8.37(d，1H，Ph-3-H，J＝2.7Hz)，8.49(d，1H，Ph-5-H，J＝2.4Hz)。
表6-114化合物：熔点247-249℃。δ(CDCl3)：6.96(s，1H，NH)，8.51(s，2H，Ph-3，5-2H)。
表6-134化合物：熔点176-178℃。δ(CDCl3)：1.15-1.27(m，6H，CH3)，2.49(q，4H，CH2，J＝7.5Hz)，6.98(s，1H，NH)，7.14(d，1H，Ph-5-H，J＝8.4Hz)，7.47(d，1H，Ph-3-H，J＝8.4Hz)。
表6-152化合物：熔点222-223℃。δ(CDCl3)：2.22(s，3H，CH3)，2.34(s，3H，CH3)，6.88(s，1H，NH)，7.00(s，1H，Ph-6-H)，7.30(s，1H，Ph-3-H)。
表6-176化合物：熔点260-262℃。δ(CDCl3)：2.06(s，3H，CH3)，2.98(d，3H，NHCH3，J＝4.8Hz)，6.38(s，1H，CONH)，7.67(s，2H，Ph-3，5-2H)，9.38(s，1H，NH)。
表6-178化合物：熔点240-242℃。δ(CDCl3)：2.08(s，3H，CH3)，2.93(d，3H，NCH3，J＝5.1Hz)，6.22(s，1H，CONH)，7.35-7.38(m，2H，Ph-3，5-2H)，8.59(s，1H，NH)。
表6-180化合物：熔点180-182℃。δ(CDCl3)：2.69(s，3H，CH3)，7.12(s，1H，NH)，7.24-7.68(m，4H，Ph)。
表6-206化合物：熔点156-158℃。δ(CDCl3)：2.51(s，3H，CH3)，8.67(s，1H，Ph)，8.89(s，1H，NH)。
表9-8化合物：黄色油状物。δ(CDCl3)：1.13-1.21(m，6H，CH3)，3.46(q，4H，CH2，J＝7.2Hz)，6.90(s，1H，NH)，7.13(t，2H，Ph-2，6-2H，J＝7.5Hz)，7.31(d，1H，Ph-4-H，J＝7.5Hz)，7.42(t，2H，Ph-3，5-2H，J＝7.2Hz)。
表10-99化合物：熔点127-129℃。δ(CDCl3)：3.22(s，6H，CH3)，6.85(s，1H，NH)，8.32(s，2H，Ph-3，5-2H)。
表12-99化合物：熔点198-200℃。δ(CDCl3)：4.25(s，3H，CH3)，6.87(s，1H，NH)，8.32(s，2H，Ph-3，5-2H)。
表14-4化合物：熔点142-144℃。δ(CDCl3)：4.14(s，3H，OCH3)，4.17(t，3H，OCH3，J＝4.2Hz)，6.91(s，1H，Ph-NH-Ph)，7.18(d，2H，Ph-2，6-2H，J＝7.8Hz)，7.32(t，1H，Ph-4-H，J＝7.2Hz)，7.42(t，2H，Ph-3，5-2H，J＝7.5Hz)。
表16-2化合物：熔点176-178℃。δ(CDCl3)：3.26(d，3H，NCH3，J＝8.7Hz)，3.37(d，3H，NCH3J＝8.1Hz)，5.04(br，1H，Ph-NH-C)，5.26(br，1H，Ph-NH-C)，6.35(s，1H，Ph-NH-Ph)，7.04(d，2H，Ph-2，6-2H，J＝8.1Hz)，7.14(t，1H，Ph-4-H，J＝7.2Hz)，7.35(t，2H，Ph-3，5-2H，J＝7.5Hz)。
表22-11化合物：熔点158-160℃。δ(CDCl3)：2.10(s，3H)，6.83(d，4H)，7.12(m，2H)，7.34(m，4H)，8.56(s，1H)。
表22-22化合物：熔点172-174℃。δ(DMSO)：2.34(s，3H)，6.83(d，2H)，8.06(d，2H)，8.64(s，1H)，9.49(s，1H)。
表22-23化合物：熔点184-186℃。δ(CDCl3)：2.22(s，3H)，6.87(d，2H)，7.62(d，2H)，8.66(s，1H)，8.93(s，1H)。
表22-24化合物：熔点91-94℃。δ(CDCl3)：2.14(s，3H)，6.91(d，2H)，7.21(d，2H)，8.71(s，1H)，9.20(s，1H)。
表22-31化合物：熔点136-138℃。δ(CDCl3)：2.12(s，3H)，7.21(m，2H)，7.26(m，1H)，8.72(s，1H)，9.00(s，1H)。
表22-47化合物：熔点106-108℃。δ(CDCl3)：2.22(s，3H)，6.55(d，1H)，7.43(d，1H)，7.75(s，1H)，8.65(s，1H)，8.87(s，1H)。
表22-48化合物：熔点110-112℃。δ(CDCl3)：2.03(s，3H)，2.50(s，3H)，6.50(d，1H)，7.05(t，1H)，7.24(d，1H)，8.73(s，1H)，9.06(s，1H)。
表22-50化合物：熔点191-193℃。δ(CDCl3)：2.29(s，3H)，6.48(d，1H)，8.06(d，1H)，8.41(s，1H)，8.62(s，1H)，8.79(s，1H)。
表22-56化合物：熔点146-148℃。δ(CDCl3)：1.86(s，3H)，2.40(s，3H)，7.18(m，2H)，7.28(m，1H)，8.80(s，1H)，9.52(s，1H)。
表22-58化合物：熔点133-135℃。δ(CDCl3)：2.03(s，3H)，2.50(s，3H)，6.53(d，1H)，7.06(t，1H)，7.21(d，1H)，8.74(s，1H)，9.08(s，1H)。
表22-61化合物：熔点206-208℃。δ(CDCl3)：2.25(s，3H)，6.48(d，1H)，7.47(d，1H)，7.77(s，1H)，8.62(s，1H)，8.80(s，1H)。
表22-63化合物：熔点259-261℃。δ(CDCl3)：2.38(s，3H)，6.54(d，1H)，7.70(d，1H)，8.50(s，1H)，8.62(s，1H)，10.51(s，1H)。
表22-80化合物：熔点121-123℃。δ(CDCl3)：2.02(s，3H)，2.40(s，3H)，6.53(d，1H)，7.10(d，1H)，7.27(s，1H)，8.74(s，1H)，9.03(s，1H)。
表22-86化合物：橘红色油状物。δ(DMSO)：2.33(s，3H)，6.92(d，1H)，7.26(s，1H)，7.78(d，1H)，8.63(s，1H)，9.54(s，1H)。
表22-88化合物：熔点204-205℃。δ(CDCl3)：2.31(s，3H)，6.48(d，1H)，7.43(d，1H)，8.26(s，1H)，8.54(s，1H)，10.36(s，1H)。
表22-89化合物：熔点185-186℃。δ(CDCl3)：2.41(s，3H)，6.56(d，1H)，8.31(d，1H)，8.52(s，1H)，9.23(s，1H)，10.59(s，1H)。
表22-93化合物：熔点148-150℃。δ(CDCl3)：2.12(s，3H)，7.04(d，2H)，8.70(s，1H)，8.87(s，1H)。
表22-94化合物：熔点154-156℃。δ(CDCl3)：2.21(s，3H)，7.20(m，1H)，7.80(m，1H)，8.59(s，1H)，9.94(s，1H)。
表22-95化合物：熔点140-142℃。δ(CDCl3)：2.17(s，3H)，7.19(d，2H)，8.71(s，1H)，8.94(s，1H)。
表22-97化合物：熔点142-143℃。δ(CDCl3)：2.20(s，3H)，6.59(s，1H)，7.58(s，1H)，8.67(s，1H)，8.80(s，1H)。
表22-98化合物：熔点160-162℃。δ(CDCl3)：1.95(s，3H)，7.41(s，2H)，8.72(s，1H)，9.19(s，1H)。
表22-104化合物：熔点180-182℃。δ(CDCl3)：1.99(s，3H)，7.69(s，2H)，8.67(s，1H)，9.00(s，1H)。
表22-106化合物：熔点169-171℃。δ(CDCl3)：2.32(s，3H)，6.42(s，1H)，8.20(s，1H)，8.60(s，1H)，8.62(s，1H)。
表22-107化合物：熔点132-134℃。δ(CDCl3)：1.95(s，3H)，3.96(s，3H)，8.05(s，2H)，8.70(s，1H)，9.13(s，1H)。
表22-116化合物：熔点216-219℃。δ(CDCl3)：2.30(s，3H)，7.88(s，2H)，8.48(s，1H)，8.85(s，1H)。
表22-118化合物：熔点169-171℃。δ(CDCl3)：2.26(s，3H)，8.50(d，2H)，8.99(s，1H)，10.14(s，1H)。
表22-119化合物：熔点160-161℃。δ(CDCl3)：2.13(s，3H)，2.54(s，3H)，6.40(d，1H)，7.19(d，1H)，8.68(s，1H)，8.96(s，1H)。
表22-122化合物：熔点135-137℃。δ(CDCl3)：2.16(s，3H)，7.95(dd，1H)，8.26(t，1H)，8.63(s，1H)，8.82(s，1H)。
表22-123化合物：熔点151-153℃。δ(CDCl3)：1.99(s，3H)，8.31(d，1H)，8.47(d，1H)，8.66(s，1H)，9.00(s，1H)。
表22-124化合物：熔点96-97℃。δ(CDCl3)：2.21(s，3H)，5.08(m，1H)，6.59(s，1H)，7.49(s，1H)，8.66(s，1H)，8.78(s，1H)。
表22-125化合物：熔点192-194℃。δ(CDCl3)：2.20(s，3H)，7.05(s，2H)，8.04(s，1H)，8.22(s，1H)，9.07(s，1H)，9.43(s，1H)。
表22-126化合物：熔点125-127℃。δ(CDCl3)：1.94(s，3H)，7.53(s，2H)，8.75(s，1H)，9.29(s，1H)。
表22-129化合物：熔点151-154℃。δ(CDCl3)：1.97(s，3H)，8.49(s，2H)，8.68(s，1H)，9.03(s，1H)。
表22-130化合物：熔点172-175℃。δ(DMSO)：2.32(s，3H)，8.49(s，1H)，8.68(s，2H)，9.50(s，1H)。
表22-133化合物：熔点131-132℃。δ(CDCl3)：2.10(s，3H)，6.99(t，2H)，7.17(m，1H)，8.72(s，1H)，8.98(s，1H)。
表22-139化合物：熔点158-161℃。δ(CDCl3)：2.16(s，3H)，2.61(s，3H)，6.47(d，1H)，7.67(d，1H)，8.69(s，1H)，8.85(s，1H)。
表22-140化合物：熔点137-139℃。δ(CDCl3)：1.91(s，3H)，2.31(s，3H)，8.10(s，1H)，8.21(s，1H)，8.73(s，1H)，9.20(s，1H)。
表22-152化合物：熔点160-162℃。δ(CDCl3)：2.18(s，3H)，7.88(d，1H)，8.32(d，1H)，8.55(s，1H)，9.97(s，1H)。
表22-163化合物：熔点241-243℃。δ(CDCl3)：1.97(s，3H)，7.83(s，2H)，8.69(s，1H)，9.11(s，1H)。
表22-164化合物：δ(CDCl3)：1.94(s，3H)，3.03(d，3H)，7.78(s，2H)，8.70(s，1H)，9.14(s，1H)。
表22-169化合物：熔点187-190℃。δ(CDCl3)：2.18(s，3H)，8.23(s，2H)，8.57(s，1H)，10.39(s，1H)。
表22-170化合物：红色油状物。δ(CDCl3)：2.27(s，3H)，8.52(s，1H)，9.09(s，2H)，10.93(s，1H)。
表22-171化合物：熔点93-95℃。δ(CDCl3)：2.19(s，3H)，8.14(s，2H)，8.56(s，1H)，10.42(s，1H)。
表22-172化合物：熔点204-206℃。δ(DMSO)：2.32(s，3H)，7.03(s，1H)，8.73(s，1H)，8.86(s，1H)，10.40(s，1H)。
表22-180化合物：熔点127-129℃。δ(CDCl3)：2.36(s，3H)，6.55(s，1H)，8.40(s，1H)，8.54(s，1H)，10.31(s，1H)。
表22-207化合物：熔点159-162℃。δ(CDCl3)：2.16(s，3H)，8.23(s，1H)，8.63(s，1H)，8.91(s，1H)。
表22-208化合物：熔点133-135℃。δ(CDCl3)：2.07(s，3H)，7.70(s，1H)，8.69(s，1H)，9.22(s，1H)。
表23-22化合物：熔点136-138℃。δ(CDCl3)：2.22(s，3H)，6.70(d，2H)，7.41(d，1H)，8.00(d，1H)，8.16(d，2H)，8.22(s，1H)。
表23-23化合物：熔点146-148℃。δ(CDCl3)：2.19(s，3H)，6.70(d，2H)，7.36(d，1H)，7.53(d，2H)，7.96(d，1H)，8.20(s，1H)。
表23-24化合物：熔点72-74℃。δ(CDCl3)：2.12(s，3H)，6.75(d，2H)，7.12(d，2H)，7.25(d，1H)，7.98(d，1H)，8.46(s，1H)。
表23-63化合物：熔点158-160℃。δ(CDCl3)：2.30(s，3H)，6.47(d，1H)，7.59(m，2H)，7.94(d，1H)，8.60(s，1H)，10.21(s，1H)。
表23-77化合物：熔点136-138℃。δ(CDCl3)：2.22(s，3H)，6.75(d，1H)，7.03(s，1H)，7.45(d，1H)，7.67(d，1H)，7.99(d，1H)，8.16(s，1H)。
表23-80化合物：红色油状物。δ(CDCl3)：2.02(s，3H)，2.38(s，3H)，6.34(d，1H)，7.00(d，1H)，7.18(m，2H)，7.98(d，1H)，8.30(s，1H)。
表23-97化合物：熔点112-114℃。δ(CDCl3)：2.18(s，3H)，6.38(s，1H)，7.38(d，1H)，7.50(s，1H)，7.97(d，1H)，8.11(s，1H)。
表23-101化合物：棕色油状物。δ(CDCl3)：1.92(s，3H)，7.22(d，1H)，7.58(s，2H)，7.93(d，1H)，8.39(s，1H)。
表24-47化合物：熔点138-140℃。δ(CDCl3)：2.58(s，3H)，3.37(s，3H)，7.23(d，1H)，7.48(s，1H)，7.57(d，1H)，8.08(s，1H)。
表24-170化合物：熔点140-142℃。δ(CDCl3)：2.58(s，3H)，3.30(s，3H)，8.38(s，1H)，8.57(s，2H)。
表25-105化合物：熔点134-136℃。δ(CDCl3)：1.79(s，3H)，3.96(s，3H)，8.29(s，2H)，8.74(s，1H)，9.18(s，1H)。
表26-105化合物：熔点132-134℃。δ(CDCl3)：2.11(s，3H)，2.39(s，3H)，8.29(s，2H)，8.47(s，1H)，8.95(s，1H)。
表27-164化合物：熔点216-218℃。δ(CDCl3)：1.56(s，3H)，3.04(m，6H)，7.80(s，2H)，8.18(s，1H)，9.13(s，1H)，9.58(s，1H)。
表28-105化合物：熔点178-180℃。δ(CDCl3)：1.71(s，3H)，2.86(s，6H)，8.29(s，2H)，8.66(s，1H)，9.45(s，1H)。
表30-101化合物：熔点155-157℃。δ(CDCl3)：1.90(s，3H)，7.66(s，2H)，8.21(s，1H)，8.98(s，1H)，9.19(s，1H)。
表30-104化合物：熔点183-185℃。δ(CDCl3)：1.93(s，3H)，7.68(s，2H)，8.23(d，1H)，8.94(d，1H)，9.03(s，1H)。
表30-120化合物：熔点175-177℃。δ(CDCl3)：2.00(s，3H)，7.54(d，1H)，7.71(d，1H)，8.28(d，1H)，8.96(d，1H)，9.02(s，1H)。
表30-122化合物：熔点108-110℃。δ(CDCl3)：2.11(s，3H)，7.95(dd，1H)，8.26(d，1H)，8.31(d，1H)，8.79(s，1H)，8.92(d，1H)。
抗肿瘤活性测定
实施例22：体外对肿瘤细胞抑制作用的检测实验(MTT法)如下：
所用人癌肿瘤细胞株：人肺癌A549、人白血病HL-60等。
按常规设计五个不同的浓度，即100、10、1、0.1、0.01μM。采用体外细胞培养技术，用常规MTT法测定供试样品对各人癌细胞生长的抑制率。
将细胞从培养箱中取出，用PBS液清洗两次，用0.25％胰蛋白酶溶液消化，加入培养基终止消化，离心后用吸管吹打使之形成细胞悬液，并于倒置显微镜下进行计数。将细胞配制成浓度为5x104/ml的细胞悬液，在96孔板每孔加入细胞100μl，放置于5％二氧化碳，37℃湿化空气中培养过夜，加入上述稀释成不同浓度梯度的待测药物，令其作用48h后，加入MTT，经反应4小时，活细胞将MTTtetrazolium成分还原产生formazan，之后加入DMSO以溶解formazan，最后以96孔平板读数仪上测量570nm的吸光值。
部分测试结果如下：
表31.对人肺癌细胞A549生长的抑制率(％)
表32.对人白血病细胞HL60生长的抑制率(％)
实施例23：体外对肿瘤细胞抑制作用的检测实验(CCK-8法)如下：
所用人癌肿瘤细胞株：非小细胞肺癌A549、NCI-H1650和NCI-H358，白血病HL-60、CCRF-CEM和MOLT-4，结肠癌HT-29和COLO-205，胰腺癌BXPC-3、肝癌SK-HEP-1，宫颈癌Hela、膀胱癌T24，前列腺癌DU-145和PC-3，骨肉瘤MG-63，乳腺癌MDA-MB-231，黑色素瘤A375、神经胶质瘤U251、鼻咽癌CNE等。
按常规设计五个不同的浓度，即100、10、1、0.1、0.01μM。采用体外细胞培养技术，用CCK-8测定供试样品对各人癌细胞生长的抑制率。
将非小细胞肺癌A549、NCI-H1650和NCI-H358，结肠癌HT-29和COLO-205，胰腺癌BXPC-3、肝癌SK-HEP-1，宫颈癌Hela、膀胱癌T24，前列腺癌DU-145和PC-3，骨肉瘤MG-63，乳腺癌MDA-MB-231，黑色素瘤A375、神经胶质瘤U251、鼻咽癌CNE贴壁细胞从培养箱中取出，轻轻晃动培养瓶，于超净工作台内弃去培养液，用PBS液清洗细胞两次，然后用0.25％胰蛋白酶溶液消化，待细胞扁圆开始脱落时加入培养基终止消化，用吸管吹打使之形成细胞悬液，将细胞悬液转移至离心管中；对于白血病HL-60、CCRF-CEM和MOLT-4悬浮细胞直接从培养箱中取出，转移至离心管中。收集的细胞进行1000rpm/min离心5min，弃去上清；加入适量PBS清洗细胞1次，弃去上清，加入少量完全培养基，进行血细胞计数板计数。根据计数浓度将各个贴壁细胞依次配制成浓度为1×105/ml的细胞悬液，将悬浮细胞依次配制成浓度为2×105/ml的细胞悬液(白血病细胞株HL-60、CCRF-CEM和MOLT-4均为悬浮细胞且体积较小，铺板浓度一般高于贴壁细胞)。在96孔板每孔加入细胞50μL(贴壁细胞5000个/孔，悬浮细胞10000个/孔)，同时设置培养基空白对照孔、阴性对照孔(仅细胞不加药)、药物培养基空白对照孔以及阳性药物对照孔，各孔均设3个复孔；然后放置于5％二氧化碳，37℃湿化空气中培养过夜，然后加入上述稀释成不同浓度梯度的待测药物，继续药物作用48h后，按照10μL/孔加入CCK-8，经反应2-4小时，以96孔平板读数仪上测量450nm的吸光值。
表33.对人肺癌细胞A549生长的抑制率(％)
表34.对人白血病细胞HL60生长的抑制率(％)
表35.药物对各细胞株IC50(μM)

Claims (18)

1.取代二苯胺类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用，其特征在于化合物结构如通式I所示：
式中：
R1选自氢；
R2、R6可相同或不同，分别选自氢、卤素、氰基或硝基；
R3、R5选自氢；
R4选自氢、卤素、氰基、硝基、COOH、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基或C1-C8烷氧基羰基；
R7选自氯或甲基；
R8选自氢、卤素、C1-C8烷氧基或卤代C1-C8烷氧基；
R9选自硝基或氰基；
R10选自氢或氯；
R11选自氰基或硝基；
或通式I化合物的盐。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：通式I化合物中
R7选自氯；
R9、R11选自氰基；
结构如通式II所示：
式中：
R1选自氢；
R2、R6可相同或不同，分别选自氢、卤素、氰基或硝基；
R3、R5选自氢；
R4选自氢、卤素、氰基、硝基、COOH、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基或C1-C8烷氧基羰基；
R8选自氢、卤素、C1-C8烷基或卤代C1-C8烷基；
R10选自氯；
或通式II化合物的盐。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：通式II化合物中
R1选自氢；
R2、R6可相同或不同，分别选自氢、氯、溴、氟、氰基或硝基；
R3、R5选自氢；
R4选自氢、氯、溴、氟、氰基、硝基、COOH、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧基羰基；
R8选自氯、溴、氟、C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷氧基；
R10选自氯；
或通式II化合物的盐。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：通式II化合物中
R1选自氢；
R2、R6可相同或不同，分别选自氢、氟、氯或溴；
R3、R5选自氢；
R4选自氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、COOH、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基羰基或乙氧基羰基；
R8选自氯或氟；
R10选自氯；
或其盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐、甲酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐或草酸盐。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：通式II化合物中
R1选自氢；
R2选自氢、氟、氯或溴；
R3选自氢；
R4选自氢、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基羰基或硝基；
R5选自氢；
R6选自氢、氟、氯或溴；
R8选自氯；
R10选自氯；
或其盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐、甲酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐或草酸盐。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：通式II化合物中
R1、R3、R5选自氢；
R2、R6选自氢、氯或溴；
R4选自氢、氯、溴、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或甲氧基羰基；
R8、R10选自氯；
或其盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐、甲酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐或草酸盐。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于如下结构的化合物：
或其盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐、甲酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐或草酸盐。
8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：通式I化合物中
R7选自甲基；
R10选自氢；
R11选自硝基；
结构如通式III所示：
式中：
R1选自氢；
R2、R6可相同或不同，分别选自氢、卤素、氰基或硝基；
R3、R5选自氢；
R4选自氢、卤素、氰基、硝基、COOH、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基或C1-C8烷氧基羰基；
R8选自氢、卤素、C1-C8烷氧基或卤代C1-C8烷氧基、；
R9选自硝基或氰基；
或通式III化合物的盐。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：通式III化合物中
R1选自氢；
R2、R6可相同或不同，分别选自氢、卤素、氰基或硝基；
R3、R5选自氢；
R4选自氢、卤素、氰基、硝基、COOH、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧基羰基；
R8选自氢、卤素、C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷氧基；
R9选自硝基或氰基；
或通式III化合物的盐。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：通式III化合物中
R1选自氢；
R2、R6可相同或不同，分别选自氢、氯、溴、氟、氰基或硝基
R3、R5选自氢；
R4选自氢、氯、溴、氟、氰基、硝基、COOH、甲基、三氟甲基、七氟异丙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基羰基或乙氧基羰基；
R8选自氢、氯、溴、氟、C1-C3烷氧基或卤代C1-C3烷氧基；
R9选自硝基；
或其盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐、甲酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐或草酸盐。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于：通式III化合物中
R1选自氢；
R2、R6可相同或不同，分别选自氢、氯、溴、氟、氰基或硝基；
R3、R5选自氢；
R4选自氢、氯、溴、氟、氰基、硝基、甲基或三氟甲基；
R8选自氢、氯、甲氧基或OCH2CF3；
R9选自硝基；
或其盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐、甲酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐或草酸盐。
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于：通式III化合物中
R1、R3、R5选自氢；
R2选自氯或氟；
R4选自氢、氯、氰基、硝基或三氟甲基；
R6选自氟、氯、氰基或硝基；
R8选自氢、氯或OCH2CF3；
R9选自硝基；
或其盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐、甲酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐或草酸盐。
13.根据权利要求12所述的应用，其特征在于如下结构化合物：
14.根据权利要求1-13任意一项所述的应用，其特征在于：以所述的取代二苯胺类化合物为活性成分制备成口服或非肠道途径的形式进行给药，或通过体内移植药物泵的形式进行给药。
15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于：药物活性成分为一种或两种以上所述的取代二苯胺类化合物。
16.根据权利要求15所述的应用，其特征在于：以所述的取代二苯胺类化合物为活性成分制备治疗、预防或缓解肿瘤的药物，药物剂型为片剂、丸剂、胶囊、冲剂、糖浆、注射液或冻干粉针剂型。
17.根据权利要求14所述的应用，其特征在于，将其应用于制备治疗、预防或缓解结肠癌、肝癌、淋巴瘤、肺癌、食管癌、乳腺癌、中枢神经系统肿瘤、黑色素瘤、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、白血病、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、直肠癌、骨肉瘤、鼻咽癌或胃癌药物中。
18.用于制备抗肿瘤药物的取代二苯胺类化合物，结构如下：
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