CN104415038A - 具有抗肿瘤活性的苯醚类化合物的应用 - Google Patents

具有抗肿瘤活性的苯醚类化合物的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种如通式I所示的苯醚类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用，

Description

具有抗肿瘤活性的苯醚类化合物的应用
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种抗肿瘤药物领域。具体涉及苯醚类化合物作为抗肿瘤药物的应用。 
背景技术
本发明化合物已在专利CN1887847A、CN101119961A、WO2007000098A、US7947734A、KR100963911A、JP2008546815A中公开，具有杀菌和杀螨活性，但作为制备抗肿瘤药物的应用则无任何报道。 
发明内容
本发明的目的在于提供结构如通式I所示的苯醚类化合物在制备抗肿瘤药物的应用。 
本发明的技术方案如下： 
苯醚类化合物作为抗肿瘤药物的应用，化合物如氟嘧菌酯(fluoxastrobin)、烯肟菌酯(enoxastrobin)、嘧菌酯(azoxystrobin)、吡氟菌酯(bifujunzhi)、啶氧菌酯(picoxystrobin)、吡唑醚菌酯(pyraclostrobin)、氯啶菌酯(triclopyricarb)、烯肟菌胺(fenaminstrobin)、苯氧菌胺(metominostrobin)、肟醚菌胺(orysastrobin)、肟菌酯(trifloxystrobin)、嘧螨酯（fluacrypyrim）、苯噻菌酯、苯嘧菌酯、氰烯菌酯，以及结构如通式I所示的化合物： 
通式I如下， 
Q选自： 
R可相同或不同，分别选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-C12烷基、C3-C12环烷基、卤代C1-C12烷基、C2-C12烯基、卤代C2-C12烯基、C3-C12烯氧基、卤代C3-C12烯氧基、C2-C12炔基、卤代C2-C12炔基、C3-C12炔氧基、卤代C3-C12炔氧基、C1-C12烷氧基、卤代C1-C12烷氧基、C1-C12烷硫基、C1-C12烷基磺酰基、C1-C12烷基羰基、C1-C12烷氧基羰基、C1-C12烷氧基C1-C12烷基、卤代C1-C12烷氧基C1-C12烷基、C1-C12烷氧基羰基C1-C12烷基、未取代的或被1-5个如下基团进一步取代的芳基、芳基C1-C12烷基、芳氧基、芳基C1-C12烷氧基、杂芳基、杂芳基C1-C12烷基、杂芳基氧基或杂芳基C1-C12烷氧基：氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基或C1-C6烷氧基羰基；n选自1至5的整数；当n大于1时，R可相同或不同。 
本发明的化合物中，由于碳-碳双键和碳-氮双键连接不同的取代基而可以形成几何异构体(分别以Z和E来表示不同的构型)。本发明的通式(I)化合物包括Z型异构体和E型异构体及其任何比例的Z型异构体和E型异构体混合物。 
本发明所述化合物作为制备抗肿瘤药物应用时优选的化合物为：氟嘧菌酯、嘧菌酯、啶氧菌酯、吡唑醚菌酯、苯氧菌胺、肟醚菌胺、肟菌酯、嘧螨酯以及通式I所示的化合物， 
通式I中， 
Q选自Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7、Q8或Q9； 
R可相同或不同，分别选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、卤代C2-C6烯基、C3-C6烯氧基、卤代C3-C6烯氧基、C2-C6炔基、卤代C2-C6炔基、C3-C6炔氧基、卤代C3-C6炔氧基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、未取代的或被1-3个如下基团进一步取代的芳基、芳基C1-C6烷基、芳氧基、芳基C1-C6烷氧基、杂芳基、杂芳基C1-C6烷基、杂芳基氧基或杂芳基C1-C6烷氧基：氢、卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基羰基或C1-C4烷氧基羰基；n选自1至4的整数；当n大于1时，R可相同或不同。 
通式I中化合物作为制备抗肿瘤药物应用时较优选的化合物为：通式I化合物中 
Q选自Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7、Q8或Q9； 
R可相同或不同，分别选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基、卤代C1-C4烷氧基C1-C4烷基、未取代的或被1-3个如下基团进一步取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、苄基、苯氧基、苄氧基：氢、卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基羰基或C1-C4烷氧基羰基；n选自1至4的整数；当n大于1时，R可相同或不同。 
通式I中化合物作为制备抗肿瘤药物应用时进一步优选的化合物为：通式I化合物中 
Q选自Q1、Q2、Q3、Q4、Q5或Q6； 
R可相同或不同，分别选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4 烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、苯基、4-氯苯基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、苄基、对氯苄基、苯氧基、2,4-二氯苯氧基、2-氯-4-三氟甲基苯氧基、苄氧基：氢、卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷氧基；n选自1至3的整数；当n大于1时，R可相同或不同。 
通式I中化合物作为制备抗肿瘤药物应用时更进一步优选的化合物为： 
通式I化合物中 
Q选自Q1、Q2或Q3； 
R可相同或不同，分别选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、苯基、4-氯苯基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、苄基、对氯苄基、苯氧基、2,4-二氯苯氧基、2-氯-4-三氟甲基苯氧基、苄氧基：氢、卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷氧基；n选自1至3的整数；当n大于1时，R可相同或不同。 
通式I中化合物作为制备抗肿瘤药物应用时最优选的化合物为：通式I化合物中 
Q选自Q1、Q2或Q3； 
R可相同或不同，分别选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷氧基；n选自1至3的整数；当n大于1时，R可相同或不同。 
以所述的苯醚类化合物为活性成分制备成口服或非肠道途径的形式进行给药的药物，或通过体内移植药物泵的形式进行给药的药物。 
进一步的说，以所述的苯醚类化合物为活性成分制备治疗、预防或缓解肿瘤的药物，药物剂型为片剂、丸剂、胶囊、冲剂、糖浆、注射液或冻干粉针剂型。 
上述药物活性成分为一种或两种以上所述的苯醚类化合物。 
将其应用于制备治疗、预防或缓解结肠癌、肝癌、淋巴瘤、肺癌、食管癌、乳腺癌、中枢神经系统肿瘤、黑色素瘤、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、白血病、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、直肠癌、骨肉瘤、鼻咽癌或胃癌药物中。 
上面给出的通式I化合物的定义中，汇集所用术语一般代表如下取代基： 
卤素：指氟、氯、溴或碘。烷基：直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或叔丁基。环烷基：取代或未取代的环状烷基，例如环丙基、环戊基或环己基。取代基如甲基、卤素等。卤代烷基：直链或支链烷基，在这些烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代，例如，氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等。烯基：直链或支链烯类，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和不同的丁烯基、戊烯基和己烯基异构体。烯基还包括多烯类，如1,2-丙二烯基和2,4-己二烯基。卤代烯基：直链或支链烯类，在这些烯基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。炔基：直链或支链炔类，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和不同的丁炔基、戊炔基和己炔基异构体。炔基还包括由多个三键组成的基团，如2,5-己二炔基。卤代炔基：直链或支链炔类，在这些炔基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。烯氧基：直链或支链烯类，经氧原子键连接到结构上。卤代烯氧基：直链或支链烯氧基，在这些烯氧基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。炔氧基：直链或支链炔类，经氧原子键连接到结构上。卤代炔氧基：直链或支链炔氧基，在这些炔氧基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。烷氧基：直链或支链烷基，经氧原子键连接到结构上。卤代烷氧基：直链或支链烷氧基，在这些烷氧基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。例如，氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基、三氟乙氧基等。烷硫基：直链或支链烷基，经硫原子键连接到结构上。烷基磺酰基：直 链或支链烷基经磺酰基（-SO2-）连接到结构上，如甲基磺酰基。烷基羰基：烷基经羰基连接到结构上，如-COCH3，-COCH2CH3。烷氧基羰基：烷氧基经羰基连接到结构上。如-COOCH3，-COOCH2CH3。烷氧基烷基：烷氧基经烷基连接到结构上。如-CH2OCH2，-CH2OCH2CH3。卤代烷氧基烷基：烷氧基烷基的烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。如-CH2OCH2CH2Cl。烷氧基羰基烷基：如-CH2COOCH3，-CH2COOCH2CH3。（杂）芳基、（杂）芳基烷基、（杂）芳氧基或（杂）芳基烷氧基中的芳基部分包括苯基或萘基等。杂芳基是含1个或多个N、O、S杂原子的五元环或六元环。例如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、噻唑基、喹啉基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、噻二唑基、吡唑基、吡喃基、三唑基、四唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基等。（杂）芳基烷基：如苯甲基、苯乙基、对氯苯甲基、等。（杂）芳氧基：如苯氧基、吡啶氧基、嘧啶氧基、喹啉氧基等。（杂）芳基烷氧基：如-OCH2Ph，-OCH2Ph-Cl-4。 
本发明具有抗肿瘤活性的通式I化合物通过表1至表13中列出的具体化合物来说明，但并不限定本发明。 
通式I中，当Q选自Q1时，Rn具体见表1，代表化合物编号为表1-1至表1-54。 
                                      表1 
编号 Rn 编号 Rn 编号 Rn
1 H 19 4-COOCH3 37 2,6-2Cl
2 2-CH3 20 4-Ph 38 3,4-2Cl
3 3-CH3 21 4-(Py-2-yl) 39 3,5-2Cl
4 4-CH3 22 4-(Pyrimidin-2-yl) 40 2,5-2CH3
5 4-C2H5 23 4-(Ph-4-Cl) 41 2-Cl-4-CF3
6 4-n-C3H7 24 4-(Ph-2-Cl-4-CF3) 42 2-CH3-4-Cl
7 2-Cl 25 2-OPh 43 2,3,4-3Cl
8 3-Cl 26 3-OPh 44 2,3,5-3Cl
9 4-Cl 27 4-OPh 45 2,4,5-3Cl
10 4-OCH3 28 4-CH2Ph 46 3,4,5-3CH3
11 2-CF3 29 4-OCH2Ph 47 2,4,6-3Cl
12 3-CF3 30 2,3-2Cl 48 2,4,6-3Br
13 4-CF3 31 2,4-2Cl 49 2,4,6-3CH3
14 4-OCF3 32 2-Cl-3-CF3 50 2,6-2F-4-NO2
15 4-CN 33 4-Cl-3-CF3 51 2,6-2Cl-4-NO2
16 4-NO2 34 2,5-2Cl 52 2,6-2Cl-4-CF3
17 4-CH2OCH2CF3 35 2,6-2F 53 2,6-2Br-4-OCF3
18 4-COCH3 36 2-Cl-6-F 54 2-CH3-6-Cl-4-CF3
表2：通式I中，当Q选自Q2时，Rn具体见表1，代表化合物编号为表2-1至表2-54。 
表3：通式I中，当Q选自Q3时，Rn具体见表1，代表化合物编号为表3-1至表3-54。 
表4：通式I中，当Q选自Q4时，Rn具体见表1，代表化合物编号为表4-1至表4-54。 
表5：通式I中，当Q选自Q5时，Rn具体见表1，代表化合物编号为表5-1至表5-54。 
表6：通式I中，当Q选自Q6时，Rn具体见表1，代表化合物编号为表6-1至表6-54。 
表7：通式I中，当Q选自Q7时，Rn具体见表1，代表化合物编号为表7-1至表7-54。 
表8：通式I中，当Q选自Q8时，Rn具体见表1，代表化合物编号为表8-1至表8-54。 
表9：通式I中，当Q选自Q9时，Rn具体见表1，代表化合物编号为表9-1至表9-54。 
表10：通式I中，当Q选自Q19时，Rn具体见表1，代表化合物编号为表10-1至表10-54。 
表11：通式I中，当Q选自Q20时，Rn具体见表1，代表化合物编号为表11-1至表11-54。 
表12：通式I中，当Q选自Q21时，Rn具体见表1，代表化合物编号为表12-1至表12-54。 
表13：通式I中，当Q选自Q22时，Rn具体见表1，代表化合物编号为表13-1至表13-54。 
化合物表1-41：当Q选自Q1时,Rn选自2-Cl-4-CF3，即氟菌螨酯(flufenoxystrobin)。 
化合物表3-41：当Q选自Q3时,Rn选自2-Cl-4-CF3。 
化合物表2-32：当Q选自Q2时,Rn选自2-Cl-3-CF3。 
化合物表2-33：当Q选自Q1时,Rn选自4-Cl-3-CF3。 
化合物表2-2：当Q选自Q2时,Rn选自2-CH3，即醚菌酯(kresoxim-methyl)。 
化合物表3-40：当Q选自Q3时,Rn选自2,5-2CH3，即醚菌胺(dimoxystrobin)。 
化合物表8-40：当Q选自Q8时,Rn选自2,5-2CH3，即mandestrobin。 
本发明还包括其他甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂或杀螨剂，如氟嘧菌酯(fluoxastrobin)、烯肟菌酯(enoxastrobin)、嘧菌酯(azoxystrobin)、吡氟菌酯(bifujunzhi)、啶氧菌酯(picoxystrobin)、吡唑醚菌酯(pyraclostrobin)、氯啶菌酯(triclopyricarb)、烯肟菌胺(fenaminstrobin)、苯氧菌胺(metominostrobin)、肟醚菌胺(orysastrobin)、肟菌酯(trifloxystrobin)、嘧螨酯（fluacrypyrim）、苯噻菌酯、苯嘧菌酯、氰烯菌酯等。 
本发明化合物按照专利CN1887847A、CN101119961A、WO2007000098A、US7947734A、KR100963911A、JP2008546815A中公开的方法制备。 
本发明包括以具有抗肿瘤活性的化合物为活性成分配制成的制剂以及其组成。制剂制备方法为：将本发明所涵盖的化合物溶解到水溶性的有机溶剂、非离子性的表面活性剂、水溶性的类脂、各种环糊精、脂肪酸、脂肪酸酯、磷脂或其组合溶剂中而制得制剂溶液；加入生理盐水获1-20%的碳水化合物。所述有机溶剂包括聚乙二醇（PEG）,乙醇，丙二醇或这些溶剂的组合溶剂。 
本发明所述具有抗肿瘤活性的化合物所涵盖的化合物及立体异构体和前药用于制备治疗、预防或缓解抗肿瘤药物或药物制剂，药物活性成分为一种或两种以上本发明所述的具有抗肿瘤活性的化合物。尤其适用于治疗或缓解人体组织或器官肿瘤细胞引起的癌症。所指癌症优选结肠癌、肝癌、淋巴瘤、肺癌、食管癌、乳腺癌、中枢神经系统肿瘤、黑色素瘤、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、白血病、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、直肠癌或胃癌等。 
本发明合成的化合物可用于抗肿瘤药物的活性成分，可以单独使用，也可以与其它抗肿瘤、抗病毒药物联合用药。本发明所指的联合用药治疗过程中，包括运用至少一种本发明化合物以及其活性衍生物与其他一种或多种抗肿瘤抗病毒药物一起使用以增加总体疗效。联合用药时的药量和给药时间应根据不同的情况下所取得的最合理治疗效果而定。 
所涵盖的药剂配伍包括本发明所述的具有抗肿瘤活性的的化合物的有效剂量。此处的“有效剂量”指的是对于所治疗对象能产生治疗效果所需要该化合物的用量。该有效剂量或剂量可以由有经验者根据不同情况的建议而不同。比如，所治疗的肿瘤种类不同，药物的用法不同；是否与其它的治疗方法如其他抗肿瘤药物或抗病毒药物共用等，剂量均可发生改变。可以制成任何可使用的制剂剂型。如果某些具有碱性或酸性化合物并可形成无毒性的酸或盐，可以使用该化合物的盐的形式。药学中可使用的有机酸盐包括生理上可使用的负离子盐，如对甲基苯磺酸盐、甲基磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐或甘油磷酸盐等；可使用的无机盐包括氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐或磷酸盐等；如有像胺这样的碱性的化合物与合适的酸可以制成所述的盐的形式；羧酸类的化合物可以与碱金属或碱土金属形成可使用的盐。 
本发明所述的具有抗肿瘤活性的的化合物一般易溶解到有机溶剂、水溶性溶剂以及有机溶剂和水溶性溶剂与水的混合溶剂中。水溶性溶剂优选醇、多聚乙二醇、N-甲基-2-吡咯啉酮、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈以及其合用。所述的醇优选甲醇，乙醇，异丙醇，丙三醇或乙二醇。本发明化合物可以与常用的制剂载体混合而制成制剂。化合物溶解到水溶性的有机溶剂、非质子性溶剂、水溶性类脂、环糊精、脂肪酸、磷脂中或这些溶剂的混合溶剂中而制得药物溶液；再加入生理盐水获1-20%的碳水化合物，如葡萄糖的水溶液。由此而制得的制剂稳定并用于动物和临床。 
以上述所述的具有抗肿瘤活性的的化合物为活性成分制备成的产品药物，可以通过口服或非肠道途径给药，也可通过体内移植药物泵以及其他方法给药，此处所指的非肠道途径给药是指皮下皮内、肌肉内、静脉内、动脉内、心房内、滑膜内、胸骨内、鞘内、创伤部位内、颅内注射或滴注技术等。由技术人员运用常规的方法配比，混合最终成为所需要的药物剂型。可以是片剂、丸剂、胶囊、冲剂、糖浆、注射液、冻干粉针剂型、乳剂、粉剂、冻干粉、滴丸、乳悬液、水悬溶液、水溶液、胶体、胶体溶液、缓释制剂、纳米制剂或以其他形式的剂型用于动物或临床。 
本发明所述的具有抗肿瘤活性的的化合物用于治疗或缓解某一组织或器官的癌症药物的制备。所指癌症包括但不只限于结肠癌、肝癌、淋巴瘤、肺癌、食管癌、乳腺癌、中枢神经系统肿瘤、黑色素瘤、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、白血病、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、直肠癌、骨肉瘤、鼻咽癌或胃癌等。 
抗肿瘤活性测定 
体外对肿瘤细胞抑制作用的检测实验如下： 
所用人癌肿瘤细胞株：人膀胱癌LNCap、T24、J82，人前列腺癌PC-3，人白血病HL60等。 
实施例1：对人膀胱癌细胞J82、LNCap、T24，前列腺癌细胞PC-3的生长抑制率，采用体外细胞培养技术，将约1000到3000个细胞种入24孔板中，而后再每孔加入1毫升本领域技术人员熟知的能够培养试验用肿瘤细胞株的细胞培养液，在细胞培养箱中(CO25%,370℃)培养24小时后，再将适当浓度的上述制备所得物质待测药加入孔中，注意，加入液的体积不超过总体积的0.5%。让细胞继续在细胞培养箱中生长，一个星期后，将细胞培养液吸出，用冷的1毫升PBS洗一次。然后，用1%的福尔马林室温固定10分钟，再用冷的1毫升PBS洗一次。加入0.1%的结晶紫染色30分钟。结晶紫回收再利用。染好色的细胞用去离子水慢慢冲洗，室温晾干后，保存。按每个浓度处理的所剩细胞与无药处理的对照组的所剩细胞计算细胞抑制率。 
抑制率=每个浓度处理的所剩细胞/无药处理的对照组的所剩细胞×100% 
部分测试结果如下： 
对人膀胱癌LNCap、T24、J82，人前列腺癌PC-3的生长抑制率： 
10μM时，化合物表1-41对人膀胱癌LNCap、T24、J82，人前列腺癌PC-3的生长抑制率均为100%； 
5μM时，化合物表1-41对人膀胱癌LNCap，人前列腺癌PC-3的生长抑制率均为100%； 
2.5μM时，化合物表1-41对前列腺癌PC-3的生长抑制率为100%。 
上述人膀胱癌LNCap、T24、J82，人前列腺癌PC-3培养基均为OPTI-MEM。 
实施例2：对人白血病HL-60细胞的生长抑制率，用常规MTT法测定供试样品对各人癌细胞生长的抑制率。将细胞从培养箱中取出，用PBS液清洗两次，用0.25%胰蛋白酶溶液消化，加入本领域技术人员熟知的能够培养试验用肿瘤细胞株的培养基，使各细胞株终止消化，离心后用吸管吹打使之形成细胞悬液，并于倒置显微镜下进行计数。并用培养各癌肿瘤细胞株的培养基将细胞配制成浓度为5x104/ml的细胞悬液，在96孔板每孔加入细胞100μl， 放置于5%二氧化碳，37℃湿化空气中培养过夜，加入上述稀释成不同浓度梯度的待测药物，令其作用48h后，加入MTT，经反应4小时，活细胞将MTT tetrazolium成分还原产生formazan，之后加入DMSO以溶解formazan，最后以96孔平板读数仪上测量570nm的吸光值。 
部分测试结果见表14： 
表14对人白血病细胞HL60生长的抑制率(%) 
注，人白血病细胞HL60培养基为RMPI-1640。 

Claims (10)

1.取代苯醚类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用，其特征在于包括氟嘧菌酯、嘧菌酯、啶氧菌酯、吡唑醚菌酯、苯氧菌胺、肟醚菌胺、肟菌酯、嘧螨酯以及结构如通式I所示的化合物：
式中：
Q选自：
R可相同或不同，分别选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-C12烷基、C3-C12环烷基、卤代C1-C12烷基、C2-C12烯基、卤代C2-C12烯基、C3-C12烯氧基、卤代C3-C12烯氧基、C2-C12炔基、卤代C2-C12炔基、C3-C12炔氧基、卤代C3-C12炔氧基、C1-C12烷氧基、卤代C1-C12烷氧基、C1-C12烷硫基、C1-C12烷基磺酰基、C1-C12烷基羰基、C1-C12烷氧基羰基、C1-C12烷氧基C1-C12烷基、卤代C1-C12烷氧基C1-C12烷基、C1-C12烷氧基羰基C1-C12烷基、未取代的或被1-5个如下基团进一步取代的芳基、芳基C1-C12烷基、芳氧基、芳基C1-C12烷氧基、杂芳基、杂芳基C1-C12烷基、杂芳基氧基或杂芳基C1-C12烷氧基：氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基或C1-C6烷氧基羰基；n选自1至5的整数；当n大于1时，R可相同或不同；
及其立体异构体。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于化合物包括氟嘧菌酯、嘧菌酯、啶氧菌酯、吡唑醚菌酯、苯氧菌胺、肟醚菌胺、肟菌酯、嘧螨酯以及通式I所示的化合物，
通式I中，
Q选自Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7、Q8或Q9；
R可相同或不同，分别选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、卤代C2-C6烯基、C3-C6烯氧基、卤代C3-C6烯氧基、C2-C6炔基、卤代C2-C6炔基、C3-C6炔氧基、卤代C3-C6炔氧基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、未取代的或被1-3个如下基团进一步取代的芳基、芳基C1-C6烷基、芳氧基、芳基C1-C6烷氧基、杂芳基、杂芳基C1-C6烷基、杂芳基氧基或杂芳基C1-C6烷氧基：氢、卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基羰基或C1-C4烷氧基羰基；n选自1至4的整数；当n大于1时，R可相同或不同。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：通式I化合物中
Q选自Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7、Q8或Q9；
R可相同或不同，分别选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基、卤代C1-C4烷氧基C1-C4烷基、未取代的或被1-3个如下基团进一步取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、苄基、苯氧基、苄氧基：氢、卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基羰基或C1-C4烷氧基羰基；n选自1至4的整数；当n大于1时，R可相同或不同。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：通式I化合物中
Q选自Q1、Q2、Q3、Q4、Q5或Q6；
R可相同或不同，分别选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、苯基、4-氯苯基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、苄基、对氯苄基、苯氧基、2,4-二氯苯氧基、2-氯-4-三氟甲基苯氧基、苄氧基：氢、卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷氧基；n选自1至3的整数；当n大于1时，R可相同或不同。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：通式I化合物中
Q选自Q1、Q2或Q3；
R可相同或不同，分别选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、苯基、4-氯苯基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、苄基、对氯苄基、苯氧基、2,4-二氯苯氧基、2-氯-4-三氟甲基苯氧基、苄氧基：氢、卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷氧基；n选自1至3的整数；当n大于1时，R可相同或不同。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：通式I化合物中
Q选自Q1、Q2或Q3；
R可相同或不同，分别选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷氧基；n选自1至3的整数；当n大于1时，R可相同或不同。
7.根据权利要求1-6任意一项所述的应用，其特征在于：以所述的苯醚类化合物为活性成分制备成口服或非肠道途径的形式进行给药的药物，或通过体内移植药物泵的形式进行给药的药物。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：以所述的苯醚类化合物为活性成分制备治疗、预防或缓解肿瘤的药物，药物剂型为片剂、丸剂、胶囊、冲剂、糖浆、注射液或冻干粉针剂型。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：药物活性成分为一种或两种以上所述的苯醚类化合物。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，将其应用于制备治疗、预防或缓解结肠癌、肝癌、淋巴瘤、肺癌、食管癌、乳腺癌、中枢神经系统肿瘤、黑色素瘤、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、白血病、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、直肠癌、骨肉瘤、鼻咽癌或胃癌药物中。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105250303A (zh) * 2015-11-13 2016-01-20 首都医科大学附属北京口腔医院 嘧菌酯对口腔癌及癌前病变的干预作用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1887847A (zh) * 2005-06-28 2007-01-03 沈阳化工研究院 取代的对三氟甲基苯醚类化合物及其制备与应用
CN101269076A (zh) * 2007-03-22 2008-09-24 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 β-甲氧基丙烯酸酯类化合物作为新型STAT3抑制剂的医药用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1887847A (zh) * 2005-06-28 2007-01-03 沈阳化工研究院 取代的对三氟甲基苯醚类化合物及其制备与应用
WO2007000098A1 (fr) * 2005-06-28 2007-01-04 Sinochem Corporation P-trifluoromethylephenylethers substitues, leur preparation et leur utilisation
CN101119961A (zh) * 2005-06-28 2008-02-06 中国中化集团公司 取代的对三氟甲基苯醚类化合物及其制备与应用
CN101269076A (zh) * 2007-03-22 2008-09-24 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 β-甲氧基丙烯酸酯类化合物作为新型STAT3抑制剂的医药用途

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105250303A (zh) * 2015-11-13 2016-01-20 首都医科大学附属北京口腔医院 嘧菌酯对口腔癌及癌前病变的干预作用
CN105250303B (zh) * 2015-11-13 2018-05-18 首都医科大学附属北京口腔医院 嘧菌酯对口腔癌及癌前病变的干预作用

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