EA024197B1 - Соединения, ингибирующие металлоферменты - Google Patents

Соединения, ингибирующие металлоферменты Download PDF

Info

Publication number
EA024197B1
EA024197B1 EA201390704A EA201390704A EA024197B1 EA 024197 B1 EA024197 B1 EA 024197B1 EA 201390704 A EA201390704 A EA 201390704A EA 201390704 A EA201390704 A EA 201390704A EA 024197 B1 EA024197 B1 EA 024197B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
methyl
triazol
mmol
propan
Prior art date
Application number
EA201390704A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201390704A1 (ru
Inventor
Уильям Дж. Хоэкстра
Роберт Дж. Шотзингер
Стефен Уильям Рафферти
Original Assignee
Иннокрин Фармасьютикалс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Иннокрин Фармасьютикалс, Инк. filed Critical Иннокрин Фармасьютикалс, Инк.
Publication of EA201390704A1 publication Critical patent/EA201390704A1/ru
Publication of EA024197B1 publication Critical patent/EA024197B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Obesity (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (III)имеющим модулирующую активность по отношению к металлоферментам, а также относится к способам лечения заболеваний, нарушений или их симптомов, опосредованных такими металлоферментами.

Description

Уровень техники
Живые организмы развили строго отрегулированные процессы, которые особым образом импортируют металлы, транспортируют их к внутриклеточным местам хранения и, в конечном счете, транспортируют их к местам использования. Одной из наиболее важных функций металлов, таких как цинк и железо, в биологических системах является обеспечение активности металлоферментов. Металлоферменты представляют собой ферменты, которые вводят ионы металлов в активный центр фермента и используют металл как часть каталитического процесса. Более одной трети всех охарактеризованных ферментов являются металлоферментами.
Работа металлоферментов сильно зависит от присутствия иона металла в активном центре фермента. Хорошо известно, что агенты, которые связываются и инактивируют ион металла в активном центре, резко снижают активность фермента. Природа использует ту же самую стратегию для снижения активности определенных металлоферментов в промежутки времени, когда ферментативная активность является нежелательной. Например, белок ΤΙΜΡ (тканевый ингибитор металлопротеиназ) связывается с ионом цинка в активном центре различных матриксных металлопротеиназ и тем самым приостанавливает ферментативную активность. Фармацевтическая промышленность использует такой же подход для дизайна лекарственных средств. Например, противоопухолевый агент кетоконазол против рака простаты содержит 1-имидазольную группу, которая связывается с гемовым железом, присутствующим в активном центре фермента-мишени СУР17 (17-а-гидроксилаза, 17,20-лиаза), и тем самым инактивирует фермент. Другой пример включает группу цинк-связывающей гидроксамовой кислоты, которая включена в наиболее известные ингибиторы матриксных металлопротеиназ и деацетилазы гистонов. Другим примером является группа цинк-связывающей карбоновой кислоты, которая включена в наиболее известные ингибиторы ангиотензин-конвертирующих ферментов.
При разработке клинически безопасных и эффективных ингибиторов металлоферментов ключевым является применение наиболее подходящей металлсвязывающей группы для конкретной мишени и показания для лечения. Если используется слабо связывающая металлсвязывающая группа, активность может быть недостаточно оптимальной. С другой стороны, если используется очень сильно связывающая металлсвязывающая группа, селективность по отношению к ферменту-мишени по сравнению с родственными металлоферментами может быть недостаточно оптимальной. Отсутствие оптимальной селективности может послужить причиной клинической токсичности из-за непреднамеренного ингибирования этих нецелевых металлоферментов. Одним примером такой клинической токсичности является непреднамеренное ингибирование человеческих ферментов, участвующих в метаболизме лекарств, таких как СУР2С9, СУР2С19 и СУР3Л4, противоопухолевым агентом кетоконазол против рака простаты, который имеется в продаже в настоящее время. Полагают, что это нецелевое ингибирование вызвано, главным образом, неизбирательным связыванием используемого в настоящее время 1-имидазола с железом в активном центре СУР2С9, СУР2С19 и СУР3Л4. Другим примером является боль в суставах, которая наблюдалась во многих клинических исследованиях ингибиторов матриксных металлопротеиназ. Предполагается, что эта токсичность связана с ингибированием нецелевых металлоферментов из-за неизбирательного связывания группы гидроксамовой кислоты с цинком в нецелевых активных центрах.
Следовательно, поиск металлсвязывающих групп, которые могут обеспечить более хороший баланс активности и селективности, остается главной задачей и был бы важным в осуществлении лекарственных средств и способов, чтобы восполнить неудовлетворенные в настоящее время потребности в лечении и предотвращении заболеваний, нарушений и их симптомов.
Сущность изобретения
Изобретение направлено на соединения (например, любые из изображенных ниже), способы регулирования активности металлоферментов и способы лечения заболеваний, нарушений и их симптомов. Способы могут содержать описываемые здесь соединения.
Одним объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (III)
где X представляет собой СН или Ν; Υ представляет собой СН или Ν; К2 представляет собой изопропил, К3 представляет собой гидроксил, и К4 и К5 независимо друг от друга представляют собой Н, галоген, метокси, циклопропилокси, С1-С6-фторалкоксигруппу, содержащую 1-5 атомов фтора, трифторметил, метилтио или оксазолил, или их соли.
В одном аспекте соединение формулы (III) является таким, в котором X представляет собой СН или Ν; Υ представляет собой СН или Ν; и К4 и К5 независимо представляют собой Н, галоген, метокси, С1-С6фторалкоксигруппу, содержащую 1-5 атомов фтора, трифторметил, метилтио или оксазолил.
- 1 024197
В одном аспекте соединение формулы (III) является таким, в котором X = СН.
В одном аспекте соединение формулы (III) является таким, в котором X = N.
В одном аспекте соединение формулы (III) является таким, в котором Υ = СН.
В одном аспекте соединение формулы (III) является таким, в котором Υ = N.
В одном аспекте соединение формулы (III) является таким, в котором X = СН и Υ=Ν.
В одном аспекте соединение формулы (III) является таким, в котором X = N и Υ^Η.
В одном аспекте соединение формулы (III) является таким, в котором X = Υ = СН.
В одном аспекте соединение формулы (III) является таким, в котором X = Υ = Ν.
В одном аспекте соединение формулы III является таким, что соединение приобретает сродство к металлоферменту путем формирования одного или более из следующих типов химических взаимодействий или связей с металлом: сигма-связи, ковалентные связи, координационные-ковалентные связи, ионные связи, пи-связи, дельта-связи или дативные взаимодействия.
В одном аспекте соединение формулы III является таким, что соединение связывается с металлом.
В одном аспекте соединение формулы III является таким, что соединение связывается с железом, цинком, гемовым железом, марганцем, магнием, кластером сульфида железа, никелем, молибденом или медью.
В одном аспекте соединение формулы III является таким, что соединение ингибирует класс ферментов, выбранный из семейства цитохрома Р450, деацетилаз гистонов, матриксных металлопротеиназ, фосфодиэстераз, циклооксигеназ, карбоангидраз и синтаз оксида азота.
В одном аспекте соединение формулы III является таким, что соединение ингибирует фермент, выбранный из 4-гидроксифенилпируват диоксигеназы, 5-липоксигеназы, аденозин дезаминазы, алкогольдегидрогеназы, аминопептидазы п, ангиотензин-конвертирующего фермента, ароматазы (ί'.ΎΡ19). кальциневрина, карбамоилфосфат синтетазы, семейства карбоангидраз, катехол-О-метил трансферазы, семейства циклооксигеназ, дигидропиримидин дегидрогеназы-1, ДНК полимеразы, фарнезил-дифосфатсинтазы, фарнезил-трансферазы, фумарат редуктазы, ГАМК-аминотрансферазы, ГИФ-пролил гидроксилазы, семейства деацетилаз гистонов, интегразы ВИЧ, обратной транскриптазы ВИЧ-1, изолейцин тРНК лигазы, ланостерол деметилазы (СУР51), семейства матриксных металлопротеиназ, метионин аминопептидазы, нейтральной эндопептидазы, семейства синтаз оксида азота, фосфодиэстеразы III, фосфодиэстеразы IV, фосфодиэстеразы V, пируват: ферредоксин-оксидоредуктазы, почечной пептидазы, рибонуклеозиддифосфат-редуктазы, тромбоксан синтазы (СУР5а), тиреоидной пероксидазы, тирозиназы, уреазы и ксантиноксидазы.
В одном аспекте соединение формулы III является таким, что соединение ингибирует фермент, выбранный из 1-дезокси-Э-ксилулозо-5-фосфата редуктоизомеразы (0X^1, 17-альфа гидроксилазы (СУР17), альдостерон синтазы (СУР11В2), аминопептидазы р, летального фактора сибирской язвы, аргиназы, бета-лактамазы, цитохрома Р450 2А6, П-А1а-О-А1а-лигазы, дофамин-бета-гидроксилазы, эндотелин-конвертирующего фермента-1, глутамат карбоксипептидазы II, глутаминил циклазы, глиоксалазы, гем-оксигеназы, НРЮН^ Е1 хеликазы, индоламин 2,3-диоксигеназы, лейкотриен-А4-гидролазы, метионин аминопептидазы-2, пептид-деформилазы, фосфодиэстеразы VII, релаксазы, гидроксилазы ретиноевой кислоты (СУР26), ФНО-альфа конвертирующего фермента (ТАСЕ), УДФ-(3-О-(Р-3-гидроксимиристоил))-Жацетилглюкозамин деацетилазы (ЬрхС), сосудистого адгезивного белка-1 ^АР-1) и гидроксилазы витамина Ό (СУР24).
В одном аспекте соединение формулы III является таким, что соединение, как установлено, связывается с металлом.
В одном аспекте соединение формулы III является таким, что соединение, как установлено, связывается с железом, цинком, гемовым железом, марганцем, магнием, кластером сульфида железа, никелем, молибденом или медью.
В одном аспекте соединение формулы III является таким, что соединение, как установлено, ингибирует класс ферментов, выбранный из семейства цитохрома Р450, деацетилаз гистонов, матриксных металлопротеиназ, фосфодиэстераз, циклооксигеназ, карбоангидраз и синтаз оксида азота.
В одном аспекте соединение формулы III является таким, что соединение, как установлено, ингибирует фермент, выбранный из 4-гидроксифенилпируват диоксигеназы, 5-липоксигеназы, аденозин дезаминазы, алкогольдегидрогеназы, аминопептидазы п, ангиотензин-конвертирующего фермента, ароматазы (СУР19), кальциневрина, карбамоилфосфат синтетазы, семейства карбоангидраз, катехол-О-метил трансферазы, семейства циклооксигеназ, дигидропиримидин дегидрогеназы-1, ДНК полимеразы, фарнезил-дифосфат синтазы, фарнезил-трансферазы, фумарат редуктазы, ГАМК-аминотрансферазы, ГИФпролил гидроксилазы, семейства деацетилаз гистонов, интегразы ВИЧ, обратной транскриптазы ВИЧ-1, изолейцин тРНК лигазы, ланостерол деметилазы (СУР51), семейства матриксных металлопротеиназ, метионин аминопептидазы, нейтральной эндопептидазы, семейства синтаз оксида азота, фосфодиэстеразы III, фосфодиэстеразы IV, фосфодиэстеразы V, пируват: ферредоксин-оксидоредуктазы, почечной пептидазы, рибонуклеозид-дифосфат-редуктазы, тромбоксан синтазы (СУР5а), тиреоидной пероксидазы, тирозиназы, уреазы и ксантиноксидазы.
В одном аспекте описываемые здесь соединения являются такими, что соединение, как установле- 2 024197 но, является ингибитором СУР17.
В одном аспекте описываемые здесь соединения являются такими, что соединение, как установлено, имеет диапазон активности по отношению к ферменту-мишени и диапазон активности по отношению к нецелевому ферменту (например, СУР17 1С50<0,5 мкМ и 1С50>6,0 мкМ для СУР2С9, СУР2С19 и СУР3А4; СУР17 1С50<1,0 мкМ и 1С50>6,0 мкМ для СУР2С9, СУР2С19 и СУР3А4; СУР17 1С50<1,0 мкМ и 1С50>10,0 мкМ для СУР2С9, СУР2С19 и СУР3А4; СУР17 1С50<1,0 мкМ и 1С50>5,0 мкМ для СУР2С9, СУР2С19 и СУР3А4; СУР17 1С50<0,5 мкМ и 1С50>1,0 мкМ для СУР2С9, СУР2С19 и СУР3А4; СУР17 1С50<0,96 мкМ и 1С50>5,5 мкМ для СУР2С9, СУР2С19 и СУР3А4; СУР17 1С50<ХХ мкМ и 1С50>УУ мкМ ДЛЯ СУР2С9, СУР2С19 и СУР3А4, где XX представляет собой число меньше чем ΥΥ). В некоторых аспектах, например, XX в 2 раза, 5 раз, 10 раз, 50 раз, 100 или 1000 раз меньше чем ΥΥ).
Другим объектом является способ ингибирования активности металлофермента, включающий контактирование соединения формулы III с металлоферментом. В одном аспекте контактирование происходит ίη νίνο. В другом аспекте контактирование происходит ίη νίίτο.
Способ также может быть таким, в котором металлофермент содержит атом металла, который представляет собой железо, цинк, гемовое железо, марганец, магний, кластер сульфида железа, никель, молибден или медь;
в котором металлофермент является представителем класса ферментов, выбранного из семейства цитохрома Р450, деацетилаз гистонов, матриксных металлопротеиназ, фосфодиэстераз, циклооксигеназ, карбоангидраз и синтаз оксида азота; металлофермент представляет собой ароматазу (СУР19), циклооксигеназу, ланостерол деметилазу (СΥР51), синтазу оксида азота, тромбоксан-синтазу (СΥР5а), тиреоидную пероксидазу, 17-альфа гидроксилазу/17,20-лиазу (СУР17), альдостерон синтазу (СΥР11Β2), цитохром Р450 2А6, гемоксигеназу, индоламин 2,3-диоксигеназу, гидроксилазу ретиноевой кислоты (СΥР26) или гидроксилазу витамина Ό (СΥР24);
в котором металлофермент представляет собой 17-альфа гидроксилазу/17,20-лиазу (СУР17); в котором металлофермент представляет собой 4-гидроксифенилпируват диоксигеназу, 5липоксигеназу, аденозин дезаминазу, алкогольдегидрогеназу, аминопептидазу η, ангиотензинконвертирующий фермент, ароматазу (СΥР19), кальциневрин, карбамоилфосфат синтетазу, семейство карбоангидраз, катехол-О-метил трансферазу, семейство циклооксигеназ, дигидропиримидин дегидрогеназу-1, ДНК полимеразу, фарнезил-дифосфат синтазу, фарнезил-трансферазу, фумарат редуктазу, ГАМК-аминотрансферазу, ГИФ-пролил гидроксилазу, семейство деацетилаз гистонов, интегразу ВИЧ, обратную транскриптазу ВИЧ-1, изолейцин тРНК лигазу, ланостерол деметилазу (СΥР51), семейство матриксных металлопротеиназ, метионин аминопептидазу, нейтральную эндопептидазу, семейство синтаз оксида азота, фосфодиэстеразу III, фосфодиэстеразу IV, фосфодиэстеразу V, пируват: ферредоксиноксидоредуктазу, почечную пептидазу, рибонуклеозид-дифосфат-редуктазу, тромбоксан синтазу (СΥР5а), тиреоидную пероксидазу, тирозиназу, уреазу и ксантиноксидазу; или в котором металлофермент представляет собой 1-дезокси-Э-ксилулозо-5-фосфата редуктоизомеразу (^XΚ), 17-альфа гидроксилазу (СУР17), альдостерон синтазу (СΥР11Β2), аминопептидазу р, летальный фактор сибирской язвы, аргиназу, бета-лактамазу, цитохром Р450 2А6, И-АП-О-АП-лигазу, дофаминбета-гидроксилазу, эндотелин-конвертирующий фермент-1, глутамат карбоксипептидазу II, глутаминил циклазу, глиоксалазу, гемоксигеназу, ^ν^δν Е1 хеликазу, индоламин 2,3-диоксигеназу, лейкотриенА4-гидролазу, метионин аминопептидазу-2, пептид-деформилазу, фосфодиэстеразу VII, релаксазу, гидроксилазу ретиноевой кислоты (СΥР26), ФНО-альфа конвертирующий фермент (ТАСЕ), УДФ-(3-О-(К-3гидроксимиристоил))-Ы-ацетилглюкозамин деацетилазу (ЬрхС), сосудистый адгезивный белок-1 ^АР-1) или гидроксилазу витамина И (СΥР24).
Способы, соответствующие настоящему изобретению, могут также включать введение соединения субъекту.
Заявляемые здесь способы включают такие способы, в которых указанное соединение приведенной здесь формулы (III), как установлено, имеет диапазон активности по отношению к СΥР17 ГС50<0,5 мкМ и ГС50>6,0 мкМ для СУР2С9, СΥР2С19 и СΥР3А4; СΥР17 ТС50<1,0 мкМ и ГС50>6,0 мкМ для СΥР2С9, СУР2С19 и СУР3А4; СΥР17 ТС50<1,0 мкМ и ГС50>10,0 мкМ для СΥР2С9, СΥР2С19 и СΥР3А4; СΥР17 ТС50<1,0 мкМ и ГС50>5,0 мкМ для СΥР2С9, СΥР2С19 и СΥР3А4; СΥР17 ГС50<0,5 мкМ и ТС50>1,0 мкМ для СУР2С9, СУР2С19 и СΥР3А4; СΥР17 ГС50<0,96 мкМ и ГС50>5,5 мкМ для СΥР2С9, СΥР2С19 и СУР3А4; СУР17 IС50<XX мкМ и ^50>ΥΥ мкМ ДЛЯ СΥР2С9, СΥР2С19 и СΥР3А4, где XX представляет собой число меньше чем ΥΥ. В некоторых вариантах осуществления, например, XX является в 2 раза, 5 раз, 10 раз, 50 раз, 100 или 1000 раз меньше чем ΥΥ.
Заявляемые соединения включают такие, когда соединение, как установлено, приобретает сродство, по меньшей мере частично, к металлоферменту путем формирования одного или более из следующих типов химических взаимодействий или связей с металлом: сигма-связи, ковалентные связи, координационные-ковалентные связи, ионные связи, пи-связи, дельта-связи или дативные взаимодействия. Соединения также могут приобретать сродство через более слабые взаимодействия с металлом, такие как вандер-ваальсовые взаимодействия, катион-ρί взаимодействия, анион-ρί взаимодействия, диполь-дипольные взаимодействия, ион-дипольные взаимодействия. В одном варианте осуществления соединение, как ус- 3 024197 тановлено, имеет связывающее взаимодействие с металлом через 4-(1,2,3-триазольный) фрагмент; в другом варианте осуществления соединение, как установлено, имеет связывающее взаимодействие с металлом через N атом 4-(1,2,3-триазольного) фрагмента.
Способы определения металл-лиганд связывающих взаимодействий известны в уровне техники, что подтверждается ссылками, которые включают, например, Ргтщркк οί Вютогдатс СЬетМгу Ьу Ыррагб апб Вегд, ишуегкЬу §с1епсе Воокк, (1994); МесЬашктк οί Шогдатс РеасОопк Ьу Вако1о апб Реагкоп 1оЬп Абеу & 8опк 1пс.; 2пб ебШоп (§ер!етЬег 1967); Вю1ощса1 Шогдатс СЬет1к1гу Ьу Капо Вегбш, Наггу Сгау, Еб 5>беГек 1оап Уа1епбпе, ипуегкИу §с1епсе Воокк (2007); Хие е1 а1. №1иге СЬетюа1 Вю1оду, уо1. 4, по. 2, 107-109 (2008).
В некоторых случаях соединения изобретения выбраны из соединений формулы (III) (а также их фармацевтически приемлемые соли):
1-(6,7-диметоксинафтален-2-ил)-2-метил-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1-ол (1);
1-(6,7-диметоксиизохинолин-3-ил)-2-метил-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1-ол (2);
1- (6,7-бис-(дифторметокси)нафтален-2-ил)-2-метил-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1-ол (3);
2- метил-1-(6-(оксазол-5-ил)нафтален-2-ил)-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1-ол (4);
-(6,7-дихлорхинолин-2-ил)-2-метил-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1 -ол (5);
2-метил-1-(6-(метилтио)хинолин-2-ил)-1 -(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1 -ол (7);
-(6-циклопропоксихинолин-2-ил)-2-метил-1 -(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1 -ол (8);
-(7-хлор-6-(трифторметил)хинолин-2-ил)-2-метил-1 -(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1 -ол (9);
2-метил-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)нафтален-2-ил)пропан-1-ол (12);
-(6-(дифторметокси)нафтален-2-ил)-2-метил-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1 -ол (13);
-(6-метоксихинолин-2-ил)-2-метил- 1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан- 1-ол (14);
2-метил-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)хинолин-2-ил)пропан-1-ол (15);
1- (6,7-дифторхинолин-2-ил)-2-метил-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1-ол (16);
2- метил-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1-(6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)пропан-1-ол (17);
1-(6,7-бис-(дифторметокси)хинолин-2-ил)-2-метил-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1-ол (20).
В некоторых случаях соединения согласно изобретению формулы (III) (включая описанные выше соединения и их фармацевтически приемлемые соли) представляют собой (+) энантиомер, (-) энантиомер, (К)-энантиомер или (§)-энантиомер. В других вариантах осуществления изобретения соединение представляет собой преимущественно (например, >90%, >95%, >98%, >Ν%, где N представляет собой число больше чем 50) (+) энантиомер, (-) энантиомер, (К)-энантиомер или (§)-энантиомер.
В другом аспекте изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы III и фармацевтически приемлемый носитель.
В других аспектах изобретение обеспечивает способ модуляции активности металлоферментов в субъекте, включающий контактирование субъекта с соединением формулы III, в таком количестве и в таких условиях, которые являются достаточными, чтобы модулировать активность металлоферментов.
В одном аспекте изобретение обеспечивает способ лечения субъекта, страдающего от или подверженного нарушению или заболеванию, которые указаны здесь, включающий введение субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции соединения формулы III.
В одном аспекте изобретение обеспечивает способ лечения субъекта, страдающего от или подверженного нарушению или заболеванию, которые ассоциированы с металлоферментами, включающий введение субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции соединения формулы III.
В другом аспекте изобретение обеспечивает способ лечения субъекта, страдающего от или подверженного нарушению или заболеванию, которые ассоциированы с металлоферментами, где субъект был признан нуждающимся в лечении нарушения или заболевания, ассоциированных с металлоферментами, включающий введение указанному субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции соединения формулы III, так что указанный субъект лечится от указанного нарушения.
В другом аспекте изобретение обеспечивает способ лечения субъекта, страдающего от или подверженного нарушению или заболеванию, которые опосредованы металлоферментами, где субъект был признан нуждающимся в лечении нарушения или заболевания, опосредованных металлоферментами, включающий введение указанному субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции соединения формулы III, так что активность металлоферментов в указанном субъекте модулируется (например, снижается, ингибируется). В другом аспекте описанные здесь соединения предпочтительно нацелены на раковые клетки по сравнению с нетрансформированными клетками.
Способы, соответствующие настоящему изобретению, включают такие способы, в которых заболевание или нарушение опосредовано любой из 4-гидроксифенилпируват диоксигеназы, 5-липоксигеназы, аденозин дезаминазы, алкогольдегидрогеназы, аминопептидазы п, ангиотензин-конвертирующего фермента, ароматазы (СУР19), кальциневрина, карбамоилфосфат синтетазы, семейства карбоангидраз, катехол-О-метил трансферазы, семейства циклооксигеназ, дигидропиримидин дегидрогеназы-1, ДНК поли- 4 024197 меразы, фарнезил-дифосфат синтазы, фарнезил-трансферазы, фумарат редуктазы, ГАМКаминотрансферазы, ГИФ-пролил гидроксилазы, семейства деацетилаз гистонов, интегразы ВИЧ, обратной транскриптазы ВИЧ-1, изолейцин тРНК лигазы, ланостерол деметилазы (СУР51), семейства матриксных металлопротеиназ, метионин аминопептидазы, нейтральной эндопептидазы, семейства синтаз оксида азота, фосфодиэстеразы III, фосфодиэстеразы IV, фосфодиэстеразы V, пируват: ферредоксиноксидоредуктазы, почечной пептидазы, рибонуклеозид-дифосфат-редуктазы, тромбоксан синтазы (СУР5а), тиреоидной пероксидазы, тирозиназы, уреазы или ксантиноксидазы.
Способы, соответствующие настоящему изобретению, включают способы, в которых заболевание или нарушение опосредовано любой из 1-дезокси-И-ксилулозо-5-фосфата редуктоизомеразы (ΌΧΚ), 17альфа гидроксилазы (СУР17), альдостерон синтазы (СУР11В2), аминопептидазы р, летального фактора сибирской язвы, аргиназы, бета-лактамазы, цитохрома Р450 2А6, И-А1а-И-А1а-лигазы, дофамин-бетагидроксилазы, эндотелин-конвертирующего фермента-1, глутамат карбоксипептидазы II, глутаминил циклазы, глиоксалазы, гем-оксигеназы, ΗΡν/Ηδν Е1 хеликазы, индоламин 2,3-диоксигеназы, лейкотриен-А4-гидролазы, метионин аминопептидазы-2, пептид-деформилазы, фосфодиэстеразы VII, релаксазы, гидроксилазы ретиноевой кислоты (СУР26), ФНО-альфа конвертирующего фермента (ТАСЕ), УДФ-(3О-(К-3-гидроксимиристоил))-Ы-ацетилглюкозамин деацетилазы (ЬрхС), сосудистого адгезивного белка-1 №АР-1) или гидроксилазы витамина И (СУР24).
Способы, соответствующие настоящему изобретению, включают способы, в которых заболевание или нарушение представляет собой рак, сердечно-сосудистое заболевание, воспалительное заболевание, инфекционное заболевание, нарушение обмена веществ, офтальмологическое заболевание, заболевание центральной нервной системы (ЦНС), урологическое заболевание или заболевание желудочнокишечного тракта.
Способы, соответствующие настоящему изобретению, включают способы, в которых заболевание или нарушение представляет собой рак простаты, рак груди, эндометриоз, маточные фиброиды, воспалительная болезнь кишечника, псориаз, системную грибковую инфекцию, онихомикоз или сердечнососудистое заболевание.
Способы, соответствующие настоящему изобретению, включают способы, в которых субъект признан нуждающимся в особо назначенном лечении. Признание субъекта в необходимости такого лечении может быть суждением субъекта или специалиста в области медицины и может быть субъективным (например, мнение) или объективным (например, оценка путем теста или диагностики).
Другим объектом настоящего изобретения являются соединения:
1-(6-хлор-5-(трифторметил)хинолин-2-ил)-2-метил-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1-ол (6);
1- (6-(дифторметокси)-5-(тиофен-2-ил)хинолин-2-ил)-2-метил-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1-ол (10);
2- метил-1-(5-(тиофен-2-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)хинолин-2-ил)-1-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пропан1-ол (11);
-(5,6-дихлорхинолин-2-ил)-2-метил-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1 -ол (18);
1-(5-хлор-6-(дифторметокси)хинолин-2-ил)-2-метил-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1-ол (19);
1- (5-хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2-метил-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1-ол (21);
-(6-(4-фторфенил)-5-(трифторметил)хинолин-2-ил)-2-метил-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1 -ол (22) или
2- (1 -гидрокси-2-метил- 1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропил)-5 -(трифторметил)хинолин-6-карбонитрил (23) .
Подробное описание
Определения
Для того чтобы изобретение можно было легче понять, некоторым терминам для удобства сначала даются определения.
Используемый здесь термин лечение заболевания охватывает предотвращение, улучшение, облегчение и/или вылечивание нарушения и/или условий, которые могут вызвать нарушение. Термины лечащий и лечение относятся к способу облегчения или ослабления болезни и/или ее сопутствующих симптомов. В соответствии с настоящим изобретением, термин лечение включает предотвращение, блокирование, ингибирование, смягчение, защиту от, модуляцию, реверсирование эффектов и снижение частоты возникновения, например, пагубных эффектов нарушения.
Используемый здесь термин ингибирование охватывает предотвращение, снижение и остановку прогрессирования. Следует учесть, что термину ингибирование фермента (например, ингибирование металлофермента) дается определение и описание ниже.
Термин модулировать относится к повышениям или снижениям активности фермента в ответ на воздействие соединением по изобретению.
Термины изолированный, очищенный или биологически чистый относятся к материалу, который по существу или преимущественным образом не содержит компоненты, который обычно сопровождают его в его нативном (как он найден в природе) состоянии. Чистота и гомогенность обычно определяется с использованием методик аналитической химии, таких как гель-электрофорез в полиакриламидном
- 5 024197 геле или высокоэффективная жидкостная хроматография. В частности, в вариантах осуществления соединение является чистым по меньшем мере на 85%, более предпочтительно по меньшей мере на 90%, более предпочтительно по меньшей мере на 95%, и наиболее предпочтительно по меньшей мере на 99%.
Термин введение или вводящий включает пути введения соединения(й) субъекту с целью выполнения предназначенной им задачи. Примеры путей введения, которые могут быть использованы, включают инъекцию (подкожную, внутривенную, парентерально, внутрибрюшинно, интратекально), наружное, пероральное, ингаляция, ректальное и трансдермальное.
Термин эффективное количество включает количество, эффективное (при необходимых дозировках и в течение необходимых периодов времени) для достижения требуемого результата. Эффективное количество соединения может варьироваться в зависимости от факторов, таких как состояние болезни, возраст и вес субъекта, и способности соединения вызвать требуемый эффект в субъекте. Режимы дозирования могут быть отрегулированы для обеспечения оптимального терапевтического эффекта. Эффективное количество также представляет собой количество, в котором любые токсические или вредные эффекты (например, побочные эффекты) ингибирующего соединения перевешиваются благоприятными терапевтическими эффектами.
Используемые здесь фразы системное введение, введенный системно, периферическое введение и введенный периферически означают такое введение соединения(й), лекарственного средства или другого вещества, что оно поступает в систему пациента и, таким образом, подлежит метаболизму и другим подобным процессам.
Термин терапевтически эффективное количество относится к такому количеству вводимого соединения, которое является достаточным для предотвращения развития или облегчения в определенной степени одного или более из симптомов лечимого состояния или нарушения.
Терапевтически эффективное количество соединения (т.е. эффективная доза) может варьироваться от около 0,005 мкг/кг до около 200 мг/кг, предпочтительно от около 0,01 до около 200 мг/кг, более предпочтительно от около 0,015 до около 30 мг/кг массы тела. В других вариантах осуществления изобретения терапевтически эффективное количество может варьироваться от около 1,0 пМ до около 10 μΜ. Специалист в данной области техники понимает, что определенные факторы могут влиять на дозировку, требуемую для эффективного лечения субъекта, включая, но не ограничиваясь, тяжесть заболевания или расстройства, предыдущие случаи лечения, общее состояние здоровья и/или возраст субъекта и наличие других заболеваний. Более того, лечение субъекта терапевтически эффективным количеством соединения может включать однократное введение или, предпочтительно, может включать серию введений. В одном примере лечение субъекта проводится соединением в диапазоне между около 0,005 мкг/кг до около 200 мг/кг массы тела, один раз в день, в течение между около 1-10 недель, предпочтительно между 2-8 неделями, более предпочтительно между около 3-7 недель и еще более предпочтительно в течение около 4, 5 и 6 недель. В другом примере, лечение субъекта может проводиться ежедневно в течение нескольких лет на фоне хронического состояния или нарушения. Следует понимать, что эффективная доза соединения, используемая для лечения, может повышаться или понижаться в течение курса конкретного лечения.
Термин хиральный относится к молекулам, у которых есть свойство не совмещаться в пространстве со своим зеркальным отражением, в то время как термин ахиральный относится к молекулам, которые совмещаются в пространстве с их зеркальным отражением.
Термин диастереоизомеры относится к стереоизомерам с двумя или более центрами асимметрии, чьи молекулы не являются зеркальными отражениями друг друга.
Термин энантиомеры относится к двум стереоизомерам соединения, которые не являются совмещаемыми в пространстве зеркальными отражениями друг друга. Эквимолярная смесь двух энантиомеров называется рацемической смесью или рацематом.
Термин изомеры или стереоизомеры относится к соединениям, которые имеют идентичный химические состав, но отличаются расположением атомов или групп в пространстве.
Термин пролекарство включает соединения с фрагментами, которые могут метаболизироваться ίη νίνο. В целом, пролекарство метаболизируется ίη νίνο эстеразами или через другие механизмы до активных лекарств. Примеры пролекарств и их применений хорошо известны в уровне техники (см., например, Вегде е! а1. (1977) РЬагтасеиЬса1 ЗаЬк, 1. РЬагт. δοί. 66:1-19). Пролекарства могут быть получены ίη 811и во время финального выделения и очистки соединений, или путем отдельной реакции очищенного соединения в форме свободной кислоты или гидроксильной форме с подходящим эстерифицирующим агентом. Гидроксильные группы могут превращаться в сложные эфиры за счет обработки карбоновой кислотой. Примеры пролекарственных фрагментов включают замещенные и незамещенные, разветвленные или неразветвленные фрагменты, являющиеся низшими алкиловыми сложными эфирами (например, сложные эфиры пропионовой кислоты), низшие алкениловые сложные эфиры, ди-(низший алкил)-амино низшие алкиловые сложные эфиры (например, диметиламиноэтиловый сложный эфир), ациламино низшие алкиловые сложные эфиры (например, ацетилоксиметиловый сложный эфир), ацилокси низшие алкиловые сложные эфиры (например, пивалоилоксиметиловый сложный эфир), ариловые сложные эфиры (фениловый сложный эфир), арил-(низшие алкиловые) сложные эфиры (например, бензиловый сложный
- 6 024197 эфир), замещенные (например, метильными, галогеновыми, или метоксизаместителями) ариловые и ариловые-(низшие алкиловые) сложные эфиры, амиды, низшие алкиловые амиды, ди-(низшие алкиловые) амиды и гидроксиамиды. Предпочтительными пролекарственными фрагментами являются сложные эфиры пропионовой кислоты и сложные ацилэфиры. Пролекарства, которые превращаются в активные формы через другие механизмы ίη νίνο, также включены. В некоторых аспектах соединения по изобретению представляют собой пролекарства любой из приведенных здесь формул.
Термин субъект относится к животным, таким как млекопитающие, включая, но не ограничиваясь только ими, приматов (например, людей), коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей и т.п. В некоторых вариантах осуществления изобретения, субъектом является человек.
Термины а, ап и 1Пс относятся к одному или более при использовании в настоящей заявке, включая формулу изобретения. Таким образом, например, указание образец включает множество образцов, если только контекст явно не указывает обратное (например, множество образцов), и так далее.
Во всем описании и формуле изобретения слова содержат, содержит и содержащий используются в неограничивающем смысле, за исключением случаев, когда контекст свидетельствует о другом.
Под используемым здесь термином около, когда он относится к значению, подразумевается, что он охватывает варьирование в некоторых вариантах осуществления ±20%, в некоторых вариантах осуществления ±10%, в некоторых вариантах осуществления ±5%, в некоторых вариантах осуществления ±1%, в некоторых вариантах осуществления ±0,5%, и в некоторых вариантах осуществления ±0,1% от указанного значения, пока такое варьирование подходит для осуществления раскрытых способов или исполнения раскрытых композиций.
Применение слова ингибитор здесь означает молекулу, которая проявляет активность ингибирования металлофермента. Под термином ингибировать здесь подразумевается снижение активности металлофермента по сравнению с активностью металлофермента в отсутствие ингибитора. В некоторых вариантах осуществления изобретения термин ингибировать означает снижение активности металлофермента по меньшей мере на около 5%, по меньшей мере на около 10%, по меньшей мере на около 20%, по меньшей мере на около 25%, по меньшей мере на около 50%, по меньшей мере на около 60%, по меньшей мере на около 70%, по меньшей мере на около 80%, по меньшей мере на около 90%, или по меньшей мере на около 95%. В других вариантах осуществления изобретения ингибировать означает снижение активности металлофермента от около 5 до около 25%, от около 25 до около 50%, от около 50 до около 75%, или от около 75 до 100%. В некоторых вариантах осуществления изобретения, ингибировать означает снижение активности металлофермента на около 95-100%, например снижение активности на 95, 96, 97, 98, 99 или 100%. Такие снижения можно измерить, используя разнообразные методики, которые известны специалисту в данной области техники. Конкретные методы анализов для измерения индивидуальной активности описаны ниже.
Далее, соединения по изобретению включают олефины, имеющие любую геометрию: Ζ относится к конфигурации, которая называется οίδ (та же сторона) конфигурация, в то время как Е относится к конфигурации транс (противоположная сторона) конфигурация. Что касается классификации хиральных центров, терминам Ό и Ь (или плюс и минус) конфигурация даны определения в Рекомендациях ИЮПАК. Что же касается применения терминов диастереомер, рацемат, эпимер и энантиомер, они будут использоваться в их обычном контексте для описания стереохимии препаратов.
Используемый здесь термин алкил относится к прямоцепочечной или разветвленной углеводородной группе, содержащей 1-12 атомов углерода. Термин низший алкил относится к С1-С6-алкильной цепи. Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил и н-пентил. Алкильные группы могут быть необязательно замещенными одним или более заместителями.
Термин алкенил относится к ненасыщенной углеводородной цепи, которая может быть неразветвленной или разветвленной цепью, содержащей 2-12 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. Алкенильные группы могут быть необязательно замещенными одним или более заместителями.
Термин алкинил относится к ненасыщенной углеводородной цепи, которая может быть неразветвленной или разветвленной цепью, содержащей 2-12 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. Алкинильные группы могут быть необязательно замещенными одним или более заместителями.
Углероды δρ2 или δρ алкенильной группы и алкинильной группы, соответственно, могут быть необязательно местом присоединения алкенильных или алкинильных групп.
Термин алкокси относится к -О-алкильному радикалу.
Термин галоалкокси относится к -О-алкильному радикалу, замещенному одним или более галогеновыми заместителями. Примеры галоалкоксигрупп включают трифторметокси и 2,2,2-трифторэтокси.
Используемый здесь термин галоген, гал или гало означает -Р, -С1, -Вг или -I.
Термин циклоалкил относится к углеводородной 3-8 членной моноциклической или 7-14 членной бициклической кольцевой системе, имеющей по меньше мере одно насыщенное кольцо или имеющей по меньшей мере одно неароматическое кольцо, где неароматическое кольцо может иметь некоторую сте- 7 024197 пень ненасыщения. Циклоалкильные группы могут быть необязательно замещенными одним или более заместителями. В одном варианте осуществления изобретения 0, 1, 2, 3 или 4 атома каждого кольца циклоалкильной группы могут быть замещенными заместителем. Представительные примеры циклоалкильной группы включают циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклобутил, циклогептил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил, циклогексадиенил и т.п.
Термин арил относится к углеводородной моноциклической, бициклической или трициклической ароматической кольцевой системе. Арильные группы могут быть необязательно замещенными одним или более заместителями. В одном варианте осуществления изобретения 0, 1,2, 3, 4, 5 или 6 атомов каждого кольца арильной группы могут быть замещенными заместителем. Примеры арильных групп включают фенил, нафтил, антраценил, флуоренил, инденил, азуленил и т.п.
Термин гетероарил относится к ароматической 5-8-членной моноциклической, 8-12-членной бициклической или 11-14-членной трициклической кольцевой системе, имеющей 1-4 кольцевых гетероатома в случае моноциклической системы, 1-6 гетероатомов - в случае бициклической системы, или 1-9 гетероатомов - в случае трициклической системы, где указанные гетероатомы выбраны из О, Ν, или 8, а остальные атомы в кольцах являются углеродами (с соответствующим количеством атомов водорода, если не указано иначе). Гетероарильные группы могут быть необязательно замещенными одним или более заместителями. В одном варианте осуществления изобретения 0, 1, 2, 3 или 4 атома каждого кольца гетероарильной группы могут быть замещенными заместителем. Примеры гетероарильных групп включают пиридил, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, оксадиазолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, хинолинил, пиразолил, изотиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, изохинолинил, индазолил и т.п.
Термин азот-содержащий гетероарил относится к гетероарильной группе, имеющей 1-4 кольцевых гетероатома азота в случае моноциклической группы, 1-6 кольцевых гетероатома азота - в случае бициклической группы, или 1-9 кольцевых гетероатома азота - в случае трициклической группы.
Термин гетероциклоалкил относится к неароматической 3-8-членной моноциклической, 7-12членной бициклической или 10-14-членной трициклической кольцевой системе, содержащей 1-3 гетероатома в случае моноциклической системы, 1-6 гетероатомов - в случае бициклической системы, или 19 гетероатомов - в случае трициклической системы, где указанные гетероатомы выбраны из О, Ν, 8, В, Р или 8ί, и где неароматическая кольцевая система является полностью насыщенной. Гетероциклоалкильные группы могут быть необязательно замещенными одним или более заместителями. В одном варианте осуществления изобретения, 0, 1, 2, 3 или 4 атома каждого кольца гетероциклоалкильной группы могут быть замещенными заместителем. Представительные гетероциклоалкильные группы включают пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,3-диоксоланил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тиенил и т.п.
Термин алкиламино относится к аминозаместителю, который дополнительно замещен одной или двумя алкильными группами. Термин аминоалкил относится к алкильному заместителю, который дополнительно замещен одной или более аминогруппами. Термин гидроксиалкил или гидроксилалкил относится к алкильному заместителю, который дополнительно замещен одной или более гидроксильными группами. Алкильная или арильная часть групп алкиламино, аминоалкил, меркаптоалкил, гидроксиалкил, меркаптоалкокси, сульфонилалкил, сульфониларил, алкилкарбонил и алкилкарбонилалкил может быть необязательно замещенной одним или более заместителями.
Кислоты и основания, полезные в способах, соответствующих настоящему изобретению, известны в уровне техники. Кислотные катализаторы являются любыми кислотными химическими веществами, которые могут быть неорганическими (например, соляная, серная, азотная кислоты, трихлорид алюминия) или органическими (например, камфорсульфокислота, п-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, трифлат иттербия) по своей природе. Кислоты используются либо в каталитических, либо в стехиометрических количествах для ускорения химических реакций. Основания представляют собой любое основное химическое вещество, которое может быть неорганическим (например, бикарбонат натрия, гидроксид калия) или органическим (например, триэтиламин, пиридин) по природе. Основания используются либо в каталитических, либо в стехиометрических количествах для ускорения химических реакций.
Алкилирующие агенты представляют собой любой реактив, который способен влиять на алкилирование рассматриваемой функциональной группы (например, атом кислорода спирта, атом азота аминогруппы). Алкилирующие агенты известны из уровня техники, включая приводимые здесь ссылки, и включают алкилгалогениды (например, метилиодид, бензилбромид или хлорид), алкилсульфаты (например, метилсульфат), или другие комбинации алкильная группа-замещаемая группа, известные из уровня техники. Замещаемые группы представляют собой любые стабильные группы, которые могут отсоединиться от молекулы в ходе реакции (например, в ходе реакции отщепления, реакции замещения) и известны из уровня техники, в том числе из приводимых здесь ссылок, и включают галогениды (например, I-, С1-, Вг-, Р-), гидрокси, алкокси (например, -ОМе, -Θ-1-Ви). ацилокси анионы (например, -ОАс, -ОС(О)СРз), сульфонаты (например, мезил, тозил), ацетамиды (например, -NΗС(О)Ме), карбаматы (например, ^Ме)С(О)О1-Ви), фосфонаты (например, -ОР(О)(ОЕ1)2), воду или спирты (протонная среда), и
- 8 024197
т.п.
В некоторых вариантах осуществления изобретения заместители на любой группе (как, например, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, циклоалкил, гетероциклоалкил) могут быть на любом атоме этой группы, где любая группа, которая может быть замещенной (как, например, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, циклоалкил, гетероциклоалкил), может быть необязательно замещенной одним или более заместителями (которые могут быть одними и теми же или разными), при этом каждый замещает атом водорода. Примеры подходящих заместителей включают, но не ограничиваются только ими, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероаралкил, арил, гетероарил, галоген, галоалкил, циано, нитро, алкокси, галоалкокси, арилокси, гидроксил, гидроксилалкил, оксо (т.е. карбонил), карбоксил, формил, алкилкарбонил, алкилкарбонилалкил, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, арилоксикарбонил, гетероарилокси, гетероарилоксикарбонил, тио, меркапто, меркаптоалкил, арилсульфонил, амино, аминоалкил, диалкиламино, алкилкарбониламино, алкиламинокарбонил, алкоксикарбониламино, алкиламино, ариламино, диариламино, алкилкарбонил, или ариламино-замещенный арил; арилалкиламино, аралкиламинокарбонил, амидо, алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, диалкиламиносульфонил, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, имино, карбамидо, карбамил, тиоуреидо, тиоцианато, сульфоамидо, сульфонилалкил, сульфониларил, меркаптоалкокси, Ν-гидроксиамидинил, или Ν'-арил, Ν''-гидроксиамидинил, тиоалкокси, циклоалкокси, фторалкокси, содержащий 1-5 атомов фтора, карбоксамидо, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.
Соединения по изобретению могут быть получены путем известного из уровня техники органического синтеза. Способы оптимизации условий реакций, при необходимости минимизация конкурирующих побочных продуктов, известны в уровне техники. Для оптимизации реакции и увеличения масштаба предпочтительно могут использоваться оборудование для высокоскоростного параллельного синтеза и управляемые компьютером микрореакторы (например, Эемдп апб ΘρΙίιηίζαΙίοη ίη Отдашс δνηΐΐιοβίβ. 2ά Εάίίίοη, Саткоп К., Εά, 2005; Екесаег 8аепсе Ыб.; .ТаЬпксЬ, К. с1 а1., Апдете. СЬет. Ιηΐ. Εά. Епд1. 2004, 43: 406; и ссылки в этой публикации). Дополнительные схемы реакций и условия могут быть определены специалистом в данной области техники с помощью коммерчески доступного программного обеспечения базы данных, ищущей по структуре, например 8с1Ртбет® (подразделение СА8 Американского химического общества) и СтоввРЬе ВеПкет® (Е1веу1ет ΜΌΕ), или через поиск по ключевому слову, используя поисковую службу Интернет, такую как Соод1е®, или базы данных с ключевым словами, такую как И8 Ра1еп1 апб Тгабетагк ОГПсе 1ех1 ба!аЬаве.
Специалист поймет, что способы синтеза соединений приведенных здесь формул будут понятны специалистам в данной области техники, включая те, которые иллюстрируются здесь на схемах и в примерах. Кроме того, различные стадии синтеза могут осуществляться в другой последовательности, чтобы получить необходимые соединения. Кроме того, растворители, температуры, длительности реакций и т.п., описанные здесь, приведены только в иллюстративных целях, и специалист в данной области техники поймет, что варьирование условиями реакций может привести к получению желаемых соединений согласно настоящему изобретению.
Описываемые здесь соединения также могут содержать связи (например, углерод-углеродные связи), где вращение вокруг связи ограничено вокруг этой конкретной связи, например ограничение, вызванное присутствием кольца или двойной связи. Соответственно, все цис/транс и Е/Ζ изомеры явным образом включены в настоящее изобретение. Описываемые здесь соединения также могут быть представлены в множественных таутомерных формах, в таких случаях изобретение явным образом включает все таутомерные формы описанных здесь соединений, даже если только единственная таутомерная форма может быть представлена. Все такие изомерные формы таких описываемых здесь соединений явным образом включены в настоящее изобретение. Все кристаллические формы и полиморфы описываемых здесь соединений явным образом включены в настоящее изобретение. Также включены экстракты и фракции, содержащие соединения по изобретению. Термин изомеры предназначен включать диастереоизомеры, энантиомеры, региоизомеры, структурные изомеры, вращательные изомеры, таутомеры и т.п. Для соединений, которые содержат один или более стереогенный центр, например для хиральных соединений, способы по изобретению могут осуществляться с энантиомерно обогащенным соединением, рацематом или смесью диастереомеров.
Предпочтительные энантиомерно обогащенные соединения имеют энантиомерный избыток, равный 50% или более, более предпочтительно соединение имеет энантиомерный избыток, равный 60, 70, 80, 90, 95, 98 или 99% или больше. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения только один энантиомер или диастереомер хирального соединения по изобретению вводится в клетки или субъекту.
Способы лечения
В одном аспекте изобретение обеспечивает способ модуляции активности металлоферментов клетки в субъекте, включающий контактирование субъекта с соединением формулы ΙΙΙ, в таком количестве и в таких условиях, которые являются достаточными, чтобы модулировать активность металлоферментов.
- 9 024197
В одном варианте осуществления изобретения модуляция представляет собой ингибирование.
В другом аспекте изобретение обеспечивает способ лечения субъекта, страдающего от или подверженного нарушению или заболеванию, которые опосредованы металлоферментами, включающий введение субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции соединения формулы III.
В других аспектах изобретение обеспечивает способ лечения субъекта, страдающего от или подверженного нарушению или заболеванию, которые опосредованы металлоферментами, где субъект был признан нуждающимся в лечении от нарушения или заболевания, опосредованных металлоферментами, включающий введение указанному субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции соединения формулы III, так что указанный субъект лечится от указанного нарушения.
В некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает способ лечения заболевания, нарушения или их симптома, где нарушение представляет собой рак, сердечно-сосудистое заболевание, воспалительное заболевание или инфекционное заболевание. В других вариантах осуществления изобретения заболевание, нарушение или их симптом представляет собой нарушение обмена веществ, офтальмологическое заболевание, заболевание центральной нервной системы (ЦНС), урологическое заболевание или заболевание желудочно-кишечного тракта. В некоторых вариантах осуществления изобретения, болезнь представляет собой рак простаты, рак груди, андроген-зависимые раки, эстроген-зависимые раки, воспалительное кишечное заболевание, псориаз, системную грибковую инфекцию, онихомикоз, гиперплазию надпочечников, гипертрофию простаты, вирилизм, гирсутизм, облысение по мужскому типу, истинное преждевременное половое созревание, эндометриоз, миому матки, рак матки, фиброиды матки, мастопатию, синдром поликистозных яичников, бесплодие, акне, функциональный яичниковый гиперандрогенизм, гиперандрогенизм с хронической ановуляцией, гиперандрогенемия, преждевременное половое созревание, избыток гормонов надпочечников или андрогенов.
В некоторых вариантах осуществления изобретения субъектом является млекопитающее, предпочтительно примат или человек.
В другом варианте осуществления изобретение обеспечивает описанный выше способ, в котором эффективное количество соединения формулы III является таким, как описано выше.
В другом варианте осуществления изобретение обеспечивает описанный выше способ, в котором соединение формулы III вводится внутривенно, внутримышечно, подкожно, интрацеребровентрикулярно, перорально или наружно.
В другом варианте осуществления изобретение обеспечивает описанный выше способ, в котором соединение формулы III проявляет селективность в отношении диапазона активности по отношению к ферменту-мишени и диапазона активности по отношению к нецелевому ферменту (например, СУР17 ГС50<0,5 мкМ и ГС50>6,0 мкМ для СУР2С9, СУР2С19 и СУР3Л4; СУР17 ТС50<1,0 мкМ и ГС50>6,0 мкМ для СУР2С9, СУР2С19 и СУР3Л4; СУР17 ТС50<1,0 мкМ и ГС50>10,0 мкМ для СУР2С9, СУР2С19 и СУР3Л4; СУР17 ΣΟ50<1,0 мкМ и ГС50>5,0 мкМ для СУР2С9, СУР2С19 и СУР3Л4; СУР17 ГС50<0,5 мкМ и ΣΟ50>1,0 мкМ для СУР2С9, СУР2С19 и СУР3Л4; СУР17 ГС50<0,96 мкМ и ГС50>5,5 мкМ для СУР2С9, СУР2С19 и СУР3Л4; СУР17 ГС50<ХХ мкМ и ГС50>УУ мкМ для СУР2С9, СУР2С19 и СУР3Л4, где XX представляет собой число меньше чем ΥΥ). В некоторых аспектах, например, XX является в 2 раза, 5 раз, 10 раз, 50 раз, 100 раз или 1000 раз меньше чем ΥΥ.
Используемый здесь термин СΥР17-ассоциированное заболевание означает физиологическое или патологическое состояние, которое зависит от активности СΥР17. Неограничивающие примеры СΥР17ассоциированных заболеваний включают рак простаты, рак груди, гиперплазию надпочечников, гипертрофию простаты, вирилизм, гирсутизм, облысение по мужскому типу, истинное преждевременное половое созревание, эндометриоз, миому матки, рак матки, мастопатию, синдром поликистозных яичников, бесплодие, акне, функциональный яичниковый гиперандрогенизм, гиперандрогенизм с хронической ановуляцией, гиперандрогенемию, преждевременное половое созревание, избыток гормонов надпочечников или андрогенов.
Другим объектом настоящего изобретения является применение описанного здесь соединения в производстве лекарственного средства для применения в лечении нарушения или заболевания, опосредованных металлоферментами. Другим объектом настоящего изобретения является применение описанного здесь соединения для применения в лечении нарушения или заболевания, опосредованных металлоферментами.
Фармацевтические композиции
В одном аспекте изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы III и фармацевтически приемлемый носитель.
В одном аспекте изобретение обеспечивает набор, содержащий эффективное количество соединения формулы III, в единичной лекарственной форме, совместно с инструкциями по введению соединения субъекту, страдающему от или подверженному заболеванию или нарушению, которые опосредованы металлоферментами, включая рак, солидную опухоль, заболевание сердечно-сосудистой системы, воспалительное заболевание, инфекционное заболевание. В других вариантах осуществления изобретения за- 10 024197 болевание, нарушение или их симптом представляет собой нарушение обмена вещества, офтальмологическое заболевание, заболевание центральной нервной системы (ЦНС), урологическое заболевание или заболевание желудочно-кишечного тракта.
Под термином фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемый носитель подразумевается, что он включает соли активных соединений, которые получены с относительно нетоксичными кислотами или основаниями, в зависимости от конкретных заместителей, находящихся на описанных здесь соединениях. Когда соединения, соответствующие настоящему изобретению, содержат относительные кислотные функциональные группы, соли присоединения основания могут быть получены путем контактирования нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством необходимого основания, либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения основания включают натриевую, калиевую, кальциевую, аммониевую, органическую аминную или магниевую соль, или подобную соль. Когда соединения, соответствующие настоящему изобретению, содержат относительно основные функциональные группы, соли присоединения кислоты могут быть получены путем контактирования нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством необходимой кислоты, либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты включают соли, образованные из неорганических кислот, подобно соляной, бромисто-водородной, азотной, угольной, ортофосфорной, серной, йодисто-водородной или фосфористой кислот, а также гидрокарбонаты, гидрофосфаты, дигидрофосфаты или гидросульфаты и т.п., а также соли, образованные из относительно нетоксичных органических кислот, подобно уксусной, пропионовой, изомасляной, малеиновой, малоновой, бензойной, янтарной, пробковой, фумаровой, молочной, миндальной, фталевой, бензолсульфоновой, п-толилсульфоновой, лимонной, винной, метансульфоновой и т.п. Также включены соли аминокислот, такие как аргинат и т.п., и соли органических кислот, подобно глюкуроновой или галактуроновой кислот и т.п. (см., например, Вегде с1 а1., 1оитпа1 о£ РЬагтасеийса1 8шепсе 66:1-19 (1977)). Некоторые конкретные соединения по настоящему изобретению содержат как основные, так и кислотные функциональные группы, которые позволяют соединениям превращаться либо в соли присоединения основания, либо в соли присоединения кислоты. Для настоящего изобретения подходят другие фармацевтически приемлемые носители, известные специалистам в данной области техники.
Нейтральные формы соединений могут быть восстановлены путем контактирования соли с основанием или кислотой и выделения исходной формы соединения общеизвестным образом. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, а в остальном соли эквивалентны исходной форме соединения при применении в целях настоящего изобретения.
Некоторые соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут обеспечиваться в пролекарственной форме. Пролекарства соединений, описанных выше, представляют собой такие соединения, которые легко подвергаются химическим изменениям в физиологических условиях с получением соединений, соответствующих настоящему изобретению. Кроме того, пролекарства могут превращаться в соединения, соответствующие настоящему изобретению, с помощью химических или биохимических способов в среде ех νίνο. Например, пролекарства могут медленно превращаться в соединения, соответствующие настоящему изобретению, при помещении в резервуар трансдермальной терапевтической системы с подходящим ферментом или химическим реагентом.
Некоторые соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут существовать в несольватированных формах, также как в сольватированных формах, включая гидратированные формы. В основном, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам, и подразумевается, что они входят в объем настоящего изобретения. Некоторые соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут существовать в многообразных кристаллических или аморфных формах. В основном, все физические формы являются эквивалентными для применений, предусмотренных настоящим изобретением, и подразумевается, что они входят в объем настоящего изобретения.
Изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения, описываемого в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель. В одном варианте осуществления изобретения, соединение вводится субъекту, используя фармацевтически приемлемый состав, например фармацевтически приемлемый состав, который обеспечивает замедленную доставку соединения субъекту в течение по меньшей мере 12, 24, 36, 48 ч, одной недели, двух недель, трех недель или четырех недель после введения фармацевтически приемлемого состава субъекту.
Фактические дозы и режим введения активных компонентов фармацевтических композиций, соответствующих настоящему изобретению, могут варьироваться, с тем чтобы получить количество активного компонента, которое эффективно для достижения требуемого терапевтического ответа для конкретного пациента, композиции и режима введения, и при этом не является токсичным (или неприемлемо токсичным) для пациента.
При применении по меньшей мере одно соединение, соответствующее настоящему изобретению, вводится в фармацевтически эффективном количестве субъекту, нуждающемуся в этом, в фармацевтическом носителе путем внутривенной, внутримышечной, подкожной или интрацеребровентрикулярной
- 11 024197 инъекции, либо путем перорального введения или наружного применения. В соответствии с настоящим изобретением, соединение, соответствующее изобретению, может вводиться одно или в сочетании со вторым, другим терапевтическим агентом. Под выражением в сочетании с подразумевается вместе, по существу, одновременно или последовательно. В одном варианте осуществления изобретения, соединение, соответствующее настоящему изобретению, вводится кратковременно. Соединение, соответствующее настоящему изобретению, может поэтому вводиться в течение короткого курса лечения, такого как от около 1 дня до около 1 недели. В другом варианте осуществления изобретения, соединение, соответствующее настоящему изобретению, может вводиться в течение более длительного периода времени, чтобы улучшить состояние хронических болезней, такого как, например, от около одной недели до нескольких месяцев, в зависимости от состояния, подвергаемого лечению.
Под используемым здесь термином фармацевтически эффективное количество подразумевается количество соединения, соответствующего настоящему изобретению, которое является достаточно большим, чтобы значительно модифицировать в положительную сторону состояние, подвергаемое лечению, но при этом достаточное маленьким, чтобы избежать серьезных побочных эффектов (при разумном соотношении полезный эффект/риск), по результатам тщательной медицинской оценки. Фармацевтически эффективное количество соединения, соответствующего настоящему изобретению, будет варьироваться в зависимости от конкретной поставленной задачи, возраста и физического состояния пациента, подвергаемого лечению, тяжести первопричинного заболевания, длительности лечения, природы конкурентной терапии и конкретного используемого соединения. Например, терапевтически эффективное количество соединения, соответствующего настоящему изобретению, введенного ребенку или новорожденному, будет снижено пропорционально в соответствии с тщательной медицинской оценкой. Эффективное количество соединения по изобретению будет, таким образом, представлять собой минимальное количество, которое обеспечивает требуемый эффект.
Несомненное практическое преимущество настоящего изобретения заключается в том, что соединение может вводиться любым удобным образом, таким как внутривенный, внутримышечный, подкожный, пероральный или интрацеребровентрикулярный пути введения или наружное применение, такое как в форме кремов или гелей. В зависимости от пути введения, может понадобиться, чтобы активные компоненты, которые содержат соединение по изобретению, были покрыты веществом, чтобы защитить соединение от действия ферментов, кислот и других природных условий, которые могут инактивировать соединение. Для того чтобы ввести соединение по изобретению путем введения отличным от парентерального, соединение может быть покрыто или введено с веществом для предотвращения инактивации.
Соединение может быть введено парентерально или интраперитонеально. Дисперсии также могут быть приготовлены, например, в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях, а также в маслах.
Некоторые примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтических носителей, представляют собой сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетаты целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; стеариновые кислоты; стеарат магния; сульфат кальция; растительные масла, такие как арахисовые масла, хлопчатниковое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и какао-масло; полиолы, такие как пропиленгликоль, глицерин, сорбитол, маннитол и полиэтиленгликоль; агар; альгиновые кислоты; апирогенную воду; изотонический раствор; и фосфатно-солевой буфер; сухое обезжиренное молоко; также как другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических составах, такие как, например, Витамин С, эстроген и эхинацея. Также могут присутствовать смачивающие вещества и смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия, а также красители, ароматизаторы, наполнители, средства для таблетирования, стабилизаторы, антиоксиданты и консерванты. Солюбилизаторы, включая, например, кремофор и бета-циклодекстрины, также могут использоваться в описываемых здесь фармацевтических композициях.
Фармацевтические композиции, содержащие активные соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут быть изготовлены посредством процессов обычного смешивания, растворения, гранулирования, изготовления драже, отмучивания, эмульгирования, инкапсулирования, включения или лиофилизации. Композиции могут быть составлены обычным образом, используя один или более физиологически приемлемых носителей, разбавителей, наполнителей или вспомогательных средств, которые облегчают обработку активных соединений в препараты, которые могут применяться фармацевтически.
Фармацевтические композиции, соответствующие настоящему изобретению, могут принимать форму, подходящую для практически любого режима введения, включая, например, наружный, окулярный, пероральный, буккальный, системный, назальный, инъекционный, трансдермальный, ректальный, вагинальный и т.п., или форму, подходящую для введения путем ингаляции или инсуффляции.
Для наружного применения активное(ые) соединение(я) могут быть введены в растворы, гели, мази, кремы, суспензии и т.п.
Составы для системного введения включают составы, разработанные для введения путем инъекции, например подкожной, внутривенной, внутримышечной, интратекальной или внутрибрюшинной инъекции, а также составы, разработанные для трансдермального, трансмукозального, перорального или ле- 12 024197 гочного введения.
Пригодные инъецируемые препараты включают стерильные суспензии, растворы или эмульсии активного соединения(й) в водных или масляных средах. Композиции также могут содержать рецептурные добавки, такие как суспендирующий, стабилизирующий и/или диспергирующий агент. Составы для инъекции могут быть представлены в единичной лекарственной форме (например, в ампулах или в многодозовых контейнерах) и могут содержать включенные консерванты.
В альтернативном случае, инъецируемый состав может быть представлен в порошкообразной форме для разведения до применения подходящей средой, включая, но не ограничиваясь только ими, стерильную апирогенную воду, буфер, раствор декстрозы и т.п. С этой целью активное(ые) соединение(я) может быть высушено с помощью любой известной в уровне техники методики, такой как лиофилизация, и восстановлен до применения.
Для трансмукозального введения, в составе используются пенетранты, соответствующие барьеру, который необходимо преодолеть. Такие пенетранты известны в уровне техники.
Для перорального введения, фармацевтические композиции могут принимать форму, например, пастилок для рассасывания, таблеток или капсул, получаемых традиционным образом с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, такими как связывающие вещества (например, прежелатинизированный маисовый крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидроортофосфат кальция); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); разрыхлители (например, картофельный крахмал или крахмалгликолят натрия); или смачивающие вещества (например, лаурилсульфат натрия). Таблетки могут быть покрыты с помощью хорошо известных в уровне техники методов, например, сахарными или кишечнорастворимыми покрытиями.
Жидкие препараты для перорального введения могут принимать форму, например, эликсиров, растворов, сиропов или суспензий, либо они могут быть представлены в форме сухого продукта для разведения водой или другой подходящей средой до применения. Такие жидкие препараты могут быть получены традиционным образом с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие агенты (например, сорбитовый сироп, производные целлюлозы или гидрированные пищевые жиры); эмульгирующие агенты (например, лецитин или аравийская камедь); неводные среды (например, миндальное масло, сложноэфирные масла, этиловый спирт или фракционированные растительные масла); и консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота). Препараты также могут содержать буферные соли, консерванты, ароматизаторы, красители и подсластители в случае необходимости.
Препараты для перорального введения могут быть составлены подходящим образом, чтобы обеспечить контролируемое высвобождение активного соединения или пролекарства, как хорошо известно.
Для буккального введения композиции могут принимать форму таблеток или пастилок для рассасывания, составленных традиционным образом.
Для ректального и вагинального пути введения активное(ые) соединение(я) может быть введено в форму растворов (для удерживающих клизм), суппозиториев или мазей, содержащих традиционные основы для суппозиториев, такие как какао-масло или другие глицериды.
Для назального введения или введения путем ингаляции или инсуффляции, активное(ые) соединение(я) может быть удачно доставлено в форме спрея-аэрозоля из находящихся под давлением упаковок или небулайзера с применением подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, фторуглеродов, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением, единицу дозирования можно задать путем установки клапана для доставки дозируемого количества. Капсулы и картриджи для применения в ингаляторе или инсуффляторе (например, капсулы и картриджи, состоящие из желатина) могут быть приготовлены с содержанием порошкообразной смеси соединения и подходящей порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал.
Конкретный пример состава в форме водной суспензии, который подходит для назального введения с использованием коммерчески доступных устройств назальных спреев, включает следующие ингредиенты: активное соединение или пролекарство (0,5-20 мг/мл); бензалкония хлорид (0,1-0,2 мг/мл); полисорбат 80 (Τ\νΕΕΝ® 80; 0,5-5 мг/мл); карбоксиметилцеллюлозу натрия или микрокристаллическую целлюлозу (1-15 мг/мл); фенилэтанол (1-4 мг/мл); и декстрозу (20-50 мг/мл). Показатель рН готовой суспензии можно довести до диапазона от около рН 5 до рН 7, при этом типичным является показатель рН около рН 5,5.
Для окулярного введения активное(ые) соединение(я) может быть введено в форму раствора, эмульсии, суспензии и т.п., пригодных для введения в глаз. В уровне техники известны разнообразные среды, подходящие для введения соединений в глаз. Конкретные неограничивающие примеры описаны в американских патентах И8 6261547; И8 6197934; И8 6056950; И8 5800807; И8 5776445; И8 5698219; И8 5521222; И8 5403841; И8 5077033; И8 4882150 и И8 4738851, каждый из которых включен сюда путем ссылки во всей полноте.
Для пролонгированной доставки активное(ые) соединение(я) может быть введено в форму депо- 13 024197 препарата для введения путем имплантации или внутримышечной инъекции. Активный компонент может быть объединен с подходящим полимерными или гидрофобными веществами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменными смолами, или может быть представлен в форме труднорастворимых производных, например в форме труднорастворимой соли. В альтернативном случае могут использоваться трансдермальные системы доставки, изготовленные в виде лейкопластыря или пластырной повязки, которая медленно высвобождает активное(ые) соединение(я) для впитывания через кожу. С этой целью могут применяться усилители проникновения для облегчения трансдермального проникновения активного(ых) соединения(й). Подходящие трансдермальные повязки описаны, например, в американских патентах И8 5407713; И8 5352456; И8 5332213; И8 5336168; И8 5290561; И8 5254346; И8 5164189; И8 5163899; И8 5088977; И8 5087240; И8 5008110 и И8 4921475, каждый из которых включен сюда путем ссылки во всей полноте.
В альтернативном случае, другие фармацевтические системы доставки могут использоваться. Липосомы и эмульсии являются хорошо известными примерами носителей, которые могут использоваться для доставки активного(ых) соединения(й) или пролекарства (пролекарств). Некоторые органические растворители, такие как диметилсульфоксид (ДМСО), также могут применяться.
Фармацевтические композиции, при желании, могут быть представлены в упаковке или устройстве с дозатором, которые могут содержать одну или более лекарственных форм с однократной дозировкой, содержащих активное(ые) соединение(я). Упаковка может, например, содержать металлическую или пластиковую фольгу, как, например, блистерная упаковка. Упаковка или устройство с дозатором могут сопровождаться инструкциями для введения.
Активное(ые) соединение(я), соответствующие настоящему изобретению, или их композиции, в основном, будут применяться в количестве, эффективно для достижения намеченного результата, например в количестве, эффективном для лечения или предотвращения конкретной болезни, которая подвергается лечению. Соединение(я) может вводиться терапевтически для достижения терапевтической пользы или профилактически для достижения профилактической пользы. Под терапевтической пользой подразумевается уничтожение или улучшение первопричинного заболевания, подвергаемого лечению, и/или уничтожение или улучшение одного или более симптомов, ассоциированных с первопричинным заболеванием, так что пациент свидетельствует об улучшении самочувствия или состояния, несмотря на то, что пациент все еще может быть болен обсуждаемым заболеванием. Например, введение соединения пациенту, страдающему от аллергии, обеспечивает терапевтическую пользу не только когда первопричинный аллергический ответ уничтожен или улучшен, но также когда пациент свидетельствует о снижении тяжести или длительности симптомов, ассоциированных с аллергией в результате воздействия аллергена. В качестве другого примера, терапевтическая польза в контексте астмы включает улучшение дыхания после возникновения астматического приступа, или снижение частоты или тяжести астматических приступов. Терапевтическая польза также включает остановку или замедления прогрессирования заболевания, вне зависимости от того, наступило ли улучшение.
Для профилактического введения соединение может вводиться пациенту при риске развития одной из ранее описанных болезней. Пациентом, у которого есть риск развития болезни, может быть пациент, имеющий показатели, относящие пациента в специальную выделенную группу риска, что определяется соответствующим медицинским работником или группой работников. Пациентом, у которого есть риск развития болезни, также может быть пациент, который обычно или повседневно находится в условиях, в которых может произойти развитие первопричинного заболевания, которое может лечиться путем введения ингибитора металлоферментов в соответствии с настоящим изобретением. Другими словами, пациент с риском развития заболевания - это пациент, который обычно или повседневно подвергается условиям, вызывающим заболевание или нарушение, или может быть однократно подвержен в течение ограниченного периода времени. В альтернативном случае, можно осуществить профилактическое введение, чтобы избежать возникновения симптомов у пациента с установленным диагнозом наличия первопричинного заболевания.
Количество введенного соединения будет зависеть от множества факторов, включая, например, конкретное показание для лечения, режим введения, независимо от того является ли желаемая польза профилактической или терапевтической, тяжесть показания для лечения, а также возраст и вес пациента, биодоступность конкретного активного соединения и т.п. Определение эффективной дозы находится в компетенции специалиста в данной области техники.
Эффективные дозы можно первично оценить из анализов ίη νίίτο. Например, начальная доза для применения на животных может быть установлена такой, чтобы достигнуть концентрации активного соединения в циркулирующей крови или сыворотке, которая равна или выше 1С50 конкретного соединения, что измеряется в анализе ίη νίίτο, таком как анализ ίη νίίτο на культивируемых человеческих мезангиальных клетках (СНМС) или мышиных тучных клетках костного мозга (ВММС) и других анализах ίη νίίτο, описанных в разделе Примеры. Вычисление доз для достижения таких концентраций в циркулирующей крови или сыворотке, учитывая биодоступность конкретного соединения, находится в компетенции специалистов в области техники. Для получения обзорной информации смотри публикацию авторов Είη§1 & ΧνοοάόιίΓν. Сспсщ1 Ρτίηοίρίθδ, в Οοοбтаη анб Сбтан'х ТЬе РЬагтасеийса1 Ва818 ο£ ТЬетареибсз, СЬар1ет 1, ρρ. 1-46, 1а1ез1 ебЬюп Ρη^ινιοι-ιοη Рте88, и приведенные в ней ссылки, которые
- 14 024197
СЬар!ег 1, рр. 1-46, 1а1ез1 ейПюн. Радатопоп Ргекк, и приведенные в ней ссылки, которые включены сюда путем ссылки.
Начальные дозы можно оценить из данных, полученных ίη νίνο, как, например, на животных моделях. Животные модели, пригодные для исследования эффективности соединений для лечения или предотвращения различных заболеваний, хорошо известны в уровне техники.
Размеры дозы обычно будут в диапазоне от около 0,0001 или 0,001 или 0,01 мг/кг/день до около 100 мг/кг/день, но могут быть выше или ниже, в зависимости от, среди прочих факторов, активности соединения, его биодоступности, режима введения и различных факторов, которые обсуждались выше. Размер дозы и интервал введения могут быть подобраны индивидуально для создания уровней содержания соединения(й) в плазме, которые являются достаточными для поддержания терапевтического или профилактического эффекта. В случаях местного введения или селективного поглощения, как, например, местное наружное применение, эффективная местная концентрация активного(ых) соединения(й) может не быть связана с концентрацией в плазме. Специалисты в области техники смогут оптимизировать эффективные дозы для местного введения без необходимости проведения неоправданного экспериментирования.
Соединение(я) может вводиться один раз в сути, немного или несколько раз в день, или даже много раз в день, в зависимости от, среди прочих факторов, показания для лечения и мнения лечащего врача.
Предпочтительно соединение(я) будет обеспечивать терапевтическую или профилактическую пользу, не вызывая значительного токсического воздействия. Токсичность соединения(й) может быть определена, используя стандартные фармацевтические приемы. Соотношение доз, обеспечивающих токсический и терапевтический (или профилактический) эффект, представляет собой терапевтический индекс. Соединение(я), которые имеют высокие терапевтические индексы, являются предпочтительными.
Описание перечня химических групп, когда дается любое определение переменной в настоящей заявке, включает значения этой переменной, представляющие собой любую одну группу или комбинацию перечисленных групп. Описание варианта выполнения переменной, даваемое в настоящей заявке, включает этот вариант выполнения как любой один вариант выполнения или в комбинации с любыми другими вариантами выполнения или их фрагментами. Описание варианта осуществления, даваемое в настоящей заявке, включает этот вариант осуществления как любой один вариант осуществления или в комбинации с любыми другими вариантами осуществления или их фрагментами.
Примеры
Настоящее изобретение далее будет продемонстрировано на конкретных примерах, которые не должны рассматриваться как ограничивающие.
Основные экспериментальные методики
Значения переменных в структурах на приведенных здесь схемах соответствуют переменным в соответствующих положениях формул, которые описаны в настоящем изобретении.
Синтез 4-(1,2,3-триазолов)
Синтез 4-замещенных 1,2,3-триазольных мишеней (III) можно осуществить, используя представленный для примера синтез, который описывается ниже (например, схема А, схема 1). Широкий ряд Р4 и К5-замещенных нафталенов может быть получен, начиная с функционализированных гало- и алкоксинафталеновых исходных веществ (например, вещество А). Вещество А можно получить путем ацилирования по Фриделю-Крафтсу 2,3-диметоксинафталена с изобутирил хлоридом/алюминий трихлоридом. Добавление лигированного 1-Ы-(2-(триметилсилилэтоксиметил-1,2,3,-триазола к кетону А дает промежуточное соединение в виде третичного спирта, с которого можно снять защитную группу с помощью источника фторид-ионов (например, фторид цезия) с получением 1. Для получения соединений III, в которых К4 или К5 представляют собой арил или гетероарил, эти группы могут быть добавлены к промежуточным соединениям в виде Вг-нафталенов (К4 или К5 = Вг) по методике кросс-сочетания Сузуки [арилВ(ОН)2 или гетероарил-В(ОН)2, катализатор: ацетат палладия (II)].
В некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает промежуточные соединения формул, приведенных в настоящей заявке, и способы превращения таких соединений в соединения формул, приведенных в настоящей заявке (например, в схеме А, А1-А2; А2-А3; А1-А3), которые включают вступление в реакцию соединения, соответствующего настоящему изобретению, с одним или более реагентами в одной или более реакциях химического преобразования (включая те, которые описываются здесь), обеспечивая тем самым соединения любой из приведенных здесь формул или их промежуточное соединение.
Методы синтеза, описанные здесь, также могут дополнительно включать стадии, либо до, либо после любой из стадий, описанной на любой схеме, для добавления или удаления подходящих защитных
- 15 024197 групп, чтобы позволить синтезу соединения формул, приведенных в настоящей заявке, пройти окончательно. Способы, описываемые здесь, предполагают превращение соединений одной формулы в соединения другой формулы (например, в схеме А, А1-А2; А2-А3; А1-А3). Процесс превращения относится к одному или более химическим преобразованиям, которые могут осуществляться ίη δίΐιι, или с выделением промежуточных соединений. Преобразования могут включать реагирование исходных соединений или промежуточных соединений с дополнительными реагентами, используя методики и условия, известные в уровне техники, которые включают те, которые описываются в приведенных здесь ссылках. Промежуточные соединения могут использоваться с или без очистки (например, путем фильтрации, дистилляции, сублимации, кристаллизации, измельчения, твердофазной экстракции и хроматографии).
Схема А
Схема 1
Пример 1
1-(6,7-Диметоксинафтален-2-ил)-2-метил-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1-ол (1)
К перемешанному раствору ^2-(триметилсилил)этоксиметил-1,2,3-триазола (0,25 г, 1,2 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (ТНР) (7 мл) добавили н-бутиллитий (п-ВиЫ) (0,86 мл, 1,38 ммоль, 1,6М раствор) при -78°С. После перемешивания в течение 1 ч при -78°С соединение А (0,421 г, 1,63 ммоль) в ТНР (7 мл) добавили при -78°С, и давали реакционной смеси согреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением раствора ΝΗ4Ο и смесь подвергали экстракции этилацетатом (2x25 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над безводным №2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении, получая В (0,25 г) в виде сиропа. Сырой продукт был взят на следующую стадию без дополнительной очистки.
Получение ^2-(триметилсилил)этоксиметил-1,2,3-триазола
К перемешанному раствору 1,2,3-триазола (2,0 г, 28,9 ммоль) в ТНР (10 мл) добавили порциями NаΗ (1,065 г, 43,1 ммоль) при 0°С в инертной атмосфере. После перемешивания в течение 45 мин при 0°С 2-(триметилсилил)этоксиметил-С1 (δΕΜ-СТ; 7,6 мл, 43,1 ммоль) добавили в реакционную смесь. После окончания добавления, реакционной смеси давали согреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. Реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением воды и смесь подвергали экстракции этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над безводным №2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное соединение. Сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии с элюированием 10%-й смесью ЕЮАс/гексан, получая ^2-(триметилсилил)этоксиметил-1,2,3-триазол (3,5 г, 17,5 ммоль, 61%) в виде жидкости. Масс-спектр: т/ζ 200 [М++1].
К перемешанному раствору соединения В (0,15 г, 0,32 ммоль) в ТНР (30 мл) добавили тетра-нбутиламмония фторид (ТВАР) (1,5 мл, 1М в ТНР) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали ίη уасио; полученный осадок подвергали распределительной экстракции в системе вода-дихлорметан. Органическая фаза была отделена и водный слой был подвергнут экстракции дихлорметаном (2x25 мл); объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили на безводным №2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (δίΟ2, 100-200 меш), получая соединение 1 (25 мг, 0,07 ммоль, 25%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 11,4 (шс, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,65 (д, Σ= 8,5 Гц, 1Н), 7,49 (д, Σ= 8,0 Гц, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 3,98 (с, 6Н), 2,81 (м, 1Н), 0,96 (д, Σ = 6,5 Гц, 3Н), 0,83 (д, Σ = 6,5 Гц, 3Н). ВЭЖХ: 98,6%. Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 326, 398 [М+Н]+.
- 16 024197
Пример 2
1-(6,7-Диметоксиизохинолин-3-ил)-2-метил-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1-ол (2)
Раствор соединения С (1,0 г, 4,2 ммоль в насыщенном метанольном растворе хлороводорода (120 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение 50 ч. После расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ) летучие вещества выпаривали при пониженном давлении. Полученный осадок растворили в ледяной воде и создавали основную среду с рН ~ 10, используя насыщенный водный раствор К2СО3, и затем подвергали экстракции хлороформом СНС13 (6x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили на безводным Ыа28О4, и концентрировали при пониженном давлении, получая сложный эфир Ό (0,85 г, 3,38 ммоль, 85%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 6,59 (с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 4,06-3,98 (м, 2Н), 3,83 (с, 6Н), 3,78 (с, 3Н), 3,73-3,71 (м, 1Н), 2,99 (дд, 1= 4,5, 16 Гц, 1Н), 2,89 (дд, I = 8,5, 16 Гц, 1Н). Масс-спектр: т/ζ 252 [М++1].
К перемешанному раствору сложного эфира Ό (0,65 г, 2,58 ммоль) в нитробензоле (30 мл) добавили §8 (0,20 г, 6,47 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали при 140°С в течение 14 ч. После расходования исходного вещества, нитробензол выпаривали при пониженном давлении. Полученный осадок растворили в холодном 1Ν растворе НС1 и промывали дважды толуолом. В водном слое создавали основную среду с рН ~ 10, используя насыщенный раствор К2СО3, и подвергали экстракции этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над безводным №28О4, и концентрировали при пониженном давлении, получая соединение Е (0,43 г, 1,74 ммоль, 67,2%) в виде твердого вещества грязновато-белого цвета. 1Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 9,12 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 4,07-4,03 (м, 9Н). Масс-спектр: т/ζ 248 [М++1].
К перемешанному раствору соединения Е (0,20 г, 0,809 ммоль) в МеОН (5 мл) добавили раствор №ЮН (0,097 г, 2,42 ммоль) в Н2О (1 мл) при 0°С. Реакционной смеси давали согреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Полученный осадок растворяли в воде, подкисляли 1Ν раствором НС1 и перемешивали в течение 15 мин при 0°С. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме, получая кислоту Р (0,13 г, 0,55 ммоль, 69%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, ИМ§О-й6): δ 9,10 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 3,94 (с, 6Н).
К перемешанному раствору кислоты Р (2,0 г, 8,58 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавили 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид (ЕИС1) (2,46 г, 12,8 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (НОВТ) (1,15 г, 8,58 ммоль), Ν-метилморфолин (ΝΜΜ) (3,7 мл, 34,3 ммоль) и ^О-диметилгидроксиламин гидрохлорид (1,25 г, 12,8 ммоль) при 0°С в инертной атмосфере. После окончания добавления, реакционной смеси давали согреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 ч. Реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением ледяной воды и подвергали реакционную смесь экстракции этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии, элюируя смесью ЕЮАс/гексан, с получением амида Вайнреба О (1,6 г, 5,79 ммоль, 70%) в виде сиропа. !Н ЯМР (500 МГц, СПС13): δ 9,02 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 4,05 (с, 6Н), 3,81 (с, 3Н), 3,47 (с, 3Н). Масс-спектр: т/ζ 277 [М++1].
К перемешанному раствору соединения Н (0,43 г, 2,17 ммоль) в эфире (10 мл) добавили третбутиллитий П-ВиЫ) (2,13 мл, 3,6 ммоль) по каплям при -70°С в инертной атмосфере. После перемешивания в течение 1 ч при -70°С амид Вайнреба О (0,20 г, 0,72 ммоль) в ТНР (5 мл) был добавлен в реакционную смесь. После перемешивания в течение дополнительных 30 мин при -70°С реакцию в реакционной смеси останавливали водой и подвергали экстракции этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии, получая кетон I (0,11 г, 0,27 ммоль, 38,3%) в виде сиропа. 1Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 9,18 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,83-7,78 (м, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 5,77 (с, 2Н), 4,15 (с, 3Н), 4,14 (с, 3Н), 3,74-3,66 (м, 2Н), 1,00-0,94 (м, 2Н), 0,0-0,00 (м, 9Н). Масс-спектр: т/ζ 415 [М++1].
К перемешанному раствору кетона I (0,12 г, 0,28 ммоль) в ТНР (3 мл) добавили изопропилмагний
- 17 024197 хлорид (0,72 мл, 1,44 ммоль) по каплям при 0°С в инертной атмосфере. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре, реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением воды и подвергали экстракции этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая спирт ί (55 мг, 0,12 ммоль, 74%) в виде сиропа. 1Н ЯМР анализ сырого продукта показал все требуемые пики наряду с некоторыми примесями. Сырой продукт был взят напрямую на следующую стадию без дополнительной очистки. Масс-спектр: т/ζ 459 [М++1].
К перемешанному раствору спирта I (0,24 г, 0,52 ммоль) в ТНР (5 мл) добавили тетра-н-бутиламмония фторид (ТВАР) (0,05 мл, 0,052 ммоль, 1М в ТНР) и СδР (0,15 г, 1,04 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали при температуре флегмы в течение 12 ч. Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырой продукт очищали посредством колоночной хроматография с элюированием 30%-й смесью ЕЮАс/гексан, получая соединение 2 (90 мг, 0,27 ммоль, 52%) в виде белого твердого вещества. 'Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8,87 (с, 1Н), 7,88-7,81 (м, 2Н), 7,18 (с, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 4,01 (с, 6Н), 2,74-2,66 (м, 1Н), 0,97 (д, I = 6,6 Гц, 3Н), 0,71 (д, I = 6,6 Гц, 3Н). ВЭЖХ: 93,55%. Масс-спектр: т/ζ 329 [М++1].
(+)-Энантиомер соединения (2)
Показатели ВЭЖХ для получения хирального соединения:
Колонка: СЫга1рак 1С, 250x4,6 мМ, 5-ткгоп
Подвижная фаза: А) н-Гексан, В) Изопропанол
Изократическое элюирование: А:В (95:5)
Скорость потока 1,00 мл/мин
ВЭЖХ: 99,2% (11 мг, выделенные в виде белого порошка).
Оптическое вращение [а]с: + 7,6° (с = 0,5 % в МеОН).
(-)-Энантиомер соединения (2)
Показатели ВЭЖХ для получения хирального соединения:
Колонка: СЫга1рак 1С, 250x4,6 мМ, 5-ткгоп
Подвижная фаза: А) н-Гексан, В) Изопропанол
Изократическое элюирование: А:В (95:5)
Скорость потока 1,00 мл/мин
ВЭЖХ: 99,8% (12 мг, выделенные в виде белого порошка).
Оптическое вращение [а]с: - 5,8° (с = 0,5 % в МеОН).
Пример 3
-(6,7-бис-(Дифторметокси)нафтален-2-ил)-2-метил-1 -(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1 -ол (3)
К перемешанному раствору соединения А (18 г, 69 ммоль) в дихлорметане (180 мл) добавили ВВг3 (87,2 г, 348 ммоль) по каплям при -40°С. После окончания добавления продолжали перемешивание в течение 1 ч при -40°С и 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в холодную воду и водный слой затем подвергали экстракции дихлорметаном (2х 200 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (100 мл), рассолом (100 мл) и сушили над безводным Ыа28О4. После фильтрования и выпаривания растворителя при пониженном давлении сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии (§Ю2, 100-200 меш), получая соединение К (9,0 г, 39 ммоль, 56%) в виде бурого твердого вещества. !Н ЯМР (200 МГц, СЭС13): δ 8,29 (с, 1Н), 7,88 (дд, I = 8,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,68 (д, I = 8,6 Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 5,88 (шс, 2Н), 3,79-3,63 (м, 1Н), 1,27 (д, 1=6,8 Гц, 6Н).
К перемешанному раствору соединения К (5,0 г, 21,7 ммоль) в диметилформамиде (50 мл) добавили этилбромдифторацетат (17,6 г, 86,6 ммоль) и К2СО3 (18 г, 130 ммоль) и смесь перемешивали при 110°С в течение 48 ч. Реакционную смесь выливали в холодную воду и водный слой затем подвергали экстракции дихлорметаном (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (50 мл), рассолом (50 мл) и сушили над безводным Ыа28О4. После фильтрования и выпаривания растворителя при пониженном давлении сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии (§Ю2, 100-200 меш), получая соединение Ь (2,3 г, 4,3 ммоль, 32%) в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8,40 (с, 1Н), 8,05 (дд, I = 8,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,86 (д, I = 9,0 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 6,67 (ΐ, ЦН = 73 Гц, 1Н), 6,65 (ΐ, ЦН = 73 Гц, 1Н), 3,72-3,65 (м, 1Н), 1,27 (д, 1= 7,0 Гц, 6Н).
- 18 024197
К перемешанному раствору М-§ЕМ-1,2,3-триазола (2,25 г, 11,8 ммоль) в сухом эфире (25 мл) добавили ΐ-ВиЫ (0,69 г, 10,7 ммоль) по каплям при -78°С в инертной атмосфере. После перемешивания в течение 1 ч при -78°С соединение Ь (1,5 г, 2,83 ммоль) в сухом эфире (25 мл) добавили в реакционную смесь и перемешивание продолжали в течение одного дополнительного часа при -78°С. Реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением насыщенного раствора ЫН4С1 и подвергали реакционную смесь экстракции этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая соединение М (2,0 г) в виде густого сиропа. Сырой продукт брали на следующую стадию без дополнительной очистки.
К перемешанному раствору соединения М (3,0 г, 5,6 ммоль) в ТНР (30 мл) добавили ТВАР (1,48 г, 5,67 ммоль, 1М в ТНР) и СзР (2,58 г, 16,8 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Смесь концентрировали ίη уасио; полученный осадок подвергали распределительной экстракции в системе вода-дихлорметан. Органическую фазу отделяли и водный слой подвергали экстракции дихлорметаном (2x25 мл); объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии (δίθ2, 100-200 меш), получая соединение 3 (2,2 г, 5,5 ммоль, 61%) в виде белого твердого вещества. 'Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 11,4 (Ьг, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,76-7,61 (м, 5Н), 6,60 (ΐ, Ц,Н = 74 Гц, 2Н). 2,88 (шс, 1Н), 2,86-2,80 (м, 1Н), 0,97 (д, ί= 7,0 Гц, 3Н), 0,80 (д, ί = 7,0 Гц, 3Н). ВЭЖХ: 96%. Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 398 [М+Н]+.
(+)-Энантиомер соединения (3)
Показатели ВЭЖХ для получения хирального соединения:
Колонка: СЫга1рак 1С, 250x4,6 мМ, 5-ткгоп
Подвижная фаза: А) н-Гексан, В) Изопропанол
Изократическое элюирование: А:В (95:5)
Скорость потока 1,00 мл/мин
ВЭЖХ: 98,1% (15 мг, выделенные в виде белого порошка).
Оптическое вращение [а]с: + 41,5° (с = 0,5 % в МеОН).
(-)-Энантиомер соединения (3)
Показатели ВЭЖХ для получения хирального соединения:
Колонка: СЫга1рак 1С, 250x4,6 мМ, 5-ткгоп
Подвижная фаза: А) н-Гексан, В) Изопропанол
Изократическое элюирование: А:В (95:5)
Скорость потока 1,00 мл/мин
ВЭЖХ: 99,5% (13 мг, выделенные в виде белого порошка).
Оптическое вращение [а]с: - 54° (с = 0,5% в МеОН).
Пример 4
2-Метил-1 -(6-(оксазол-5 -ил)нафтален-2-ил)-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1-ол (4)
К перемешанному раствору 6-гидрокси-2-нафтонитрила N (3,0 г, 17,7 ммоль) в ДХМ (90 мл) добавили триэтиламин (2,68 г, 26,5 ммоль) и трифторметансульфоновый ангидрид (7,5 г, 26,5 ммоль) при 0°С и перемешивание продолжалось в течение одного дополнительного часа при 0°С. Реакционную смесь подвергали распределительной экстракции в системе вода-дихлорметан; органическую фазу отделяли, сушили над безводным №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии (δίθ2, 100-200 меш) с элюированием 3%-й смесью ЕЮАс/гексан, получая спирт О (4,2 г, 13,9 ммоль, 78%) в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (200 МГц, СОС13): δ 8,30 (с, 1Н), 8,00 (видимый т, 2Н), 7,83 (д, ί = 2,6 Гц, 1Н), 7,74 (дд, ί = 8,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,51 (дд, ί = 8,8, 2,2 Гц, 1Н).
Получение 5-(трибутилстаннил)-2-(триизопропилсилил)оксазола (Р)
К перемешанному раствору оксазола (3,0 г, 43,4 ммоль) в диэтиловом эфире (90 мл) добавили пВиЫ (28 мл, 47,8 ммоль, 1,6М в гексане) по каплям при -78°С в инертной атмосфере. После перемешивания в течение дополнительных 45 мин при - 78°С триизопропил трифторметан сульфонат (11,1 мл, 43,4 ммоль) добавили медленно в реакционную смесь при - 78°С. После окончания добавления, реакционной смеси давали медленно согреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. Реакцию в
- 19 024197 реакционной смеси останавливали добавлением н-гексана и выпаривали при пониженном давлении летучие вещества. Полученный сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии, получая 2-триизопропилсилил-оксазол (8,0 г, 35,5 ммоль, 81%) в виде сиропа. 'Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,81 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 1,45-1,37 (м, 3Н), 1,80-1,56 (м, 18Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 226 [М+Н]+.
К перемешанному раствору 2-триизопропилсилил-оксазола (2,5 г, 11,1 ммоль) в диэтиловом эфире (50 мл) добавили 1ег1-ВиЫ (10,4 мл, 17,0 ммоль, 1,6М в гексане) по каплям при -78°С в инертной атмосфере. После перемешивания в течение одного дополнительного часа при -78°С, три-н-бутилстаннил хлорид (5,7 г, 17,0 ммоль) медленно добавили в реакционную смесь при -78°С. После окончания добавления реакционной смеси давали медленно согреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением воды и подвергали экстракции посредством ЕЮАс. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая соединение Р (5,0 г, 9,7 ммоль, 87%) в виде сиропа. Массспектр (ИЭР): т/ζ 516 [М+Н]+.
Соединение О (2,5 г, 8,27 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (100 мл) и смесь продували аргоном в течение 20 мин. Рб(РРЬ3)4 (0,152 г, 0,20 ммоль) добавили и следом соединение Р (6,3 г, 12,4 ммоль) в 1,4диоксане (20 мл) в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 120°С. Реакционную смесь подвергали выпариванию ίη νасиο и полученный сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии (δίΟ2, 100-200 меш), получая соединение О (1,5 г, 3,9 ммоль, 48%) в виде твердого вещества. Ή ЯМР (200 МГц, ΟΌΟ13): δ 8,22 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,99-7,87 (м, 3Н), 7,67-7,61 (м, 2Н), 1,58-1,42 (м, 3Н), 1,25-1,19 (м, 18Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 377 [М+Н]+.
К перемешанному раствору соединения О (1,5 г, 3,98 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (60 мл) добавили изо-пропиллитий (ί-РгЫ) (14,1 мл, 9,9 ммоль, 0,7М в диэтиловом эфире) по каплям при -78°С в инертной атмосфере и смесь перемешивали в течение одного дополнительного часа при -78°С. Реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением насыщенного раствора ΝΗ4Ο1 и перемешивали в течение 1 ч. Органическую фазу отделяли и водную фазу подвергали экстракции диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над безводным Ν;·ι2δΟ.·ι и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное соединение. Сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии с получением соединения К (1,1 г, 2,6 ммоль, 65%) в виде твердого вещества. Ή ЯМР (200 МГц, С1)С1;): δ 8,45 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,09-7,93 (м, 3Н), 7,80 (дд, 1= 8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 3,80-3,69 (м, 1Н), 1,54-1,39 (м, 3Н), 1,31-1,20 (м, 24Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 421,9 [М+Н]+.
К перемешанному раствору соединения К (1,1 г, 2,61 ммоль) в ТНР (21 мл) добавили 2 N НС1 (11 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течении 30 мин при комнатной температуре. Основность реакционной смеси повышали насыщенным раствором №-1НСО3 и подвергали реакционную смесь экстракции посредством ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой и рассолом, сушили над безводным №2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное соединение. Сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии (δίΟ2, 100-200 меш) с элюированием 20%-й смесью ЕЮАс/гексан, получая соединение δ (0,6 г, 2,26 ммоль, 87%) в виде белого твердого вещества. Ή ЯМР (200 МГц, СПС13): δ 8,46 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,10-7,92 (м, 4Н), 7,80 (дд, 1= 8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 3,79-3,66 (м, 1Н), 1,30 (д, I = 6,8 Гц, 6Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 266 [М+Н]+.
К перемешанному раствору ^1^ЕМ-1,2,3-триазола (Н, 0,45 г, 2,26 ммоль) в сухом эфире (6 мл) добавили 1-ВиЫ (1,3 мл, 2,26 ммоль) по каплям при -78°С в инертной атмосфере. После перемешивания в течение 1 ч при -78°С, соединение δ (0,17 г, 0,63 ммоль) в ТНР (5 мл) добавили в реакционную смесь и перемешивание продолжалось в течение дополнительных 2 ч при комнатной температуре. Реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением насыщенного раствора ΝΉ4Ο и подвергали экстракции этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над безводным №2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении, получая соединение Т (0,26 г) в виде сиропа. Сырой продукт брали на следующую стадию без дополнительной очистки.
К перемешанному раствору соединения Т (0,2 г, 0,43 ммоль) в ТНР (4 мл) добавили ТВАР (0,21 мл, 1М в ТНР) и СкР (0,09 г, 1,29 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали ίη νасиο; полученный осадок растворили в воде. Водный слой подвергали экстракции посредством ЕЮАс (2x50 мл); объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над безводным №2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии (δίΟ2, 100-200 меш) с элюированием 15%-й смесью ЕЮАс/гексан, получая соединение 4 (35 мг, 0,10 ммоль, 24%) в виде твердого вещества. 'Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8,47 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,96 (д, 1= 8,5 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1= 8,5 Гц, 1Н), 7,81 (д, I = 8,5 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,75-7,67 (м, 2Н), 5,70 (с, 1Н), 2,74 (м, 1Н), 0,83 (д, I = 7,0 Гц, 3Н), 0,67 (д, I = 7,0 Гц, 3Н). ВЭЖХ: 97%. Массспектр (ИЭР): т/ζ 335 [М+Н]+.
- 20 024197
Пример 5
1-(6,7-Дихлорхинолин-2-ил)-2-метил-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1-ол (5)
К смеси 3-нитробензолсульфоната натрия (90 г, 401,2 ммоль) в концентрированной Н28О4 (50 мл) и Н2О (30 мл) добавили глицерин (18,7 г, 203,2 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 мин при 150°С. 3,4-Дихлор-анилин и (10,0 г, 61,7 ммоль) был добавлен в реакционную смесь и перемешивание продолжалось в течение 12 ч при 150°С. Уровень рН реакционной смеси доводили до ~9 посредством 50%-го водного раствора №ЮН при 0°С и подвергали экстракции посредством ЕЮАс (2x250 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (100 мл) и рассолом (100 мл), сушили над безводным №-ь8О4, фильтровали и концентрировали ίη уасио. Сырой продукт очищали путем перекристаллизации с использованием этанола, получая соединение V (смесь 5,6- и 6,7-региоизомеров) (8 г, 40 ммоль, 65%) в виде твердого вещества.
К перемешанному раствору соединения V (смесь 5,6- и 6,7-региоизомеров) (10,0 г, 50,5 ммоль) в ЕЮАс (200 мл) добавили метахлорпероксибензойную кислоту (т-СРВА) (17,4 г, 101 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Осажденное твердое вещество отфильтровывали и сушили ίη уасио, получая соединение (смесь 5,6- и 6,7-региоизомеров) (2,3 г, 10,7 ммоль, 21%) в виде твердого вещества.
К перемешанному раствору соединения (смесь 5,6- и 6,7-региоизомеров) (2,3 г, 10,7 ммоль) в МеСN (40 мл) добавили тетраэтиламин (ТЕА) (5,8 мл, 7,63 ммоль), затем триметилсилилцианид (ТМ8СЦ) (5,7 мл, 37,6 ммоль), при комнатной температуре в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешали при комнатной температуре в течение 12 ч. Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении и сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии (8Ю3, 60-120 меш), получая соединение X в виде смеси 5,6- и 6,7-региоизомеров (2,0 г, 9,0 ммоль, 80%). После перекристаллизация твердого вещества из горячего МеС^ 5,6-региоизомер осаждали и собирали посредством фильтрования. Фильтрат концентрировали ίη уасио, получая чистое соединение X (6,7-региоизомер) (1 г, 4,5 ммоль, 40%) в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (200 МГц, СОС13): δ 8,31 (с, 1Н), 8,24 (д, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,71 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н).
К перемешанному раствору соединения X (1,0 г, 4,5 ммоль) в толуоле (60 мл) добавили каталитическое количество СиВг (0,06 г, 0,45 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Реакционную смесь охладили до 0°С; изопропилмагний бромид (11,2 мл, 11,2 ммоль, 1М в диэтиловом эфире) затем добавили по каплям в реакционную смесь и перемешивание продолжалось в течение дополнительных 20 мин при 0°С. Реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением холодной воды и фильтровали через целит. Фильтрат подвергали экстракции этилацетатом (2 х50 мл); объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над безводным №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая соединение Υ (0,6 г, 2,24 ммоль, 50%) в виде твердого вещества. 'Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8,33 (с, 1Н), 8,18 (д, 1 = 9,0 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1= 8,0 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 4,32-4,26 (м, 1Н), 1,26 (д, 1= 7,0 Гц, 6Н).
К перемешанному раствору ^1-8ЕМ-1,2,3-триазола (Н, 0,76 г, 3,82 ммоль) в сухом диэтиловом эфире (6 мл) добавили 1-ВиЫ (1,7М в пентане, 2,2 мл, 3,82 ммоль) по каплям при -70°С в инертной атмосфере. После перемешивания в течение 1 ч при -70°С, раствор соединения Υ (0,17 г, 0,63 ммоль) в диэтиловом эфире (5 мл) добавили в реакционную смесь и перемешивание продолжалось в течение одного дополнительного часа при -70°С. Реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением насыщенного раствора ΝΗ30 и подвергали экстракции этилацетатом (2х 50 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над безводным №-ь8О3 и концентрировали при пониженном давлении, получая соединение Ζ (0,18 г) в виде твердого вещества. Сырой продукт брали на следующую стадию без дополнительной очистки. Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 466 [М+Н]+.
К перемешанному раствору соединения Ζ (0,4 г, 0,85 ммоль) в ТНР (10 мл) добавили ТВАР (0,4 мл, 1М в ТНР) и СТР (0,38 г, 2,57 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч. Реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением воды и подвергали экстракции посредством ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над безводным №28О4, и концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии (8Ю3, 100-200 меш) с элюированием 15%-й смесью ЕЮАс/гексан, получая соединение 5 (50 мг, 0,14 ммоль, 38%) в виде твердого вещества. Ή ЯМР (500 МГц, СПС13): δ 8,23 (с, 1Н), 8,07 (д, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 7,93-7,91 (м, 2Н), 7,82 (с,
- 21 024197
1Н), 6,28 (с, 1Н), 2,83 (м, 1Н), 0,97 (д, I = 7,0 Гц, 3Н), 0,63 (д, 1= 7,0 Гц, 3Н). ВЭЖХ: 95,8%. Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 337 [М+Н]+.
Пример 6
1-(6-Хлор-5-(трифторметил)хинолин-2-ил)-2-метил-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил) пропан-1-ол (6)
К перемешанному раствору 4-хлор-3-(трифторметил)анилина (АА) (10,0 г, 51,28 ммоль) в глицерине (120 мл) добавили 5и1Рат1х (173 г, 768 ммоль), Ре8О4-7Н2О (2,9 г, 10,43 ммоль) и борную кислоту (5 г, 80,9 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°С и медленно добавили по порциям концентрированную Н2§О4 (35 мл) в инертной атмосфере. Реакционную смесь нагревали до 140-145°С и перемешивали в течение 3 ч. После расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, реакцию останавливали добавлением водного ЫаНСОз и подвергали экстракции СН2С12 (3x300 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (300 мл), рассолом (200 мл), сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, используя 30%-ю смесь ЕЮАс/гексан в качестве элюента, с получением хинолина АВ (смесь 5,6- и 6,7-региоизомеры) (65 г, 280,6 ммоль, 55%) в виде окрашенной в желтый цвет жидкости. Образование продукта подтверждали посредством грубого анализа 'Н-ЯМР и брали далее на следующую стадию.
К перемешанному раствору хинолина АВ (13 г, 56,27 ммоль) в ЕЮАс (100 мл) при 0°С добавили тСРВА (24,2 г, 140,28 ммоль) (60%-я дисперсия в воде) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. После расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали раствором ЕЮАс и сушили при пониженном давлении, получая Ν-оксид АС (10 г) в виде неочищенного желтоватого твердого вещества. Этот продукт напрямую брали в следующую реакцию без дополнительного исследования.
К перемешанному раствору Ν-оксида АС (10 г, 40,48 ммоль) в АСN (100 мл) добавили Εΐ3Ν (19 мл, 141,7 ммоль) и затем триметилсилил цианид (ΤΜδΡΝ) (19,4 мл, 141,7 ммоль) при 0°С в инертной атмосфере. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), удаляли летучие вещества при пониженном давлении и сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, используя 5% ЕЮАс/гексан в качестве элюента, с получением требуемого соединения АО (5,6-изомер) (1,8 г, 7,01 ммоль, 17,3%) в виде желтоватого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8,75 (д, I = 8,5 Гц, 1Н), 8,25 (д, I = 9,5 Гц, 1Н), 7,87 (д, I = 9,0 Гц, 1Н), 7,83 (д, I = 9,0 Гц, 1Н).
К перемешанному раствору соединения АО (1,0 г, 3,9 ммоль) в толуоле (15 мл) добавили каталитическое количество СиВг при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Реакционную смесь охлаждали до 78°С; изопропилмагний бромид (9,5 мл, 9,7 ммоль) затем добавили по каплям в реакционную смесь и перемешивание продолжалось в течение дополнительных 30 мин при -78°С. После расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением насыщенного раствора ΝΠ·|0 и подвергали экстракции посредством ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, используя 10%-ю смесь ЕЮАс/гексан в качестве элюента, с получением кетона АЕ (0,6 г, 1,98 ммоль, 54,5%) в виде желтоватого твердого вещества. Этот продукт напрямую брали в следующую реакцию без дополнительного исследования.
К перемешанному раствору §ЕМ-триазола (0,79 г, 3,96 ммоль) в сухом эфире (10 мл) добавили по каплям 1еП-ВиЫ (1,9 мл, 37,48 ммоль) при -78°С и перемешивали в течение 1 ч. Раствор кетона АЕ (0,3 г, 9,96 ммоль) в эфире (10 мл) добавили в реакционную смесь при 0°С и перемешивание продолжалось в течение дополнительных 20 мин. После расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением насыщенного раствора МН4С1 и подвергали реакционную смесь экстракции посредством ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (30 мл), сушили над безводным №ь5О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая соединение АР (0,5 г) в виде неочищенной желтоватой сиропообразной массы. Этот продукт напрямую брали в следующую реакцию без дополнительной очистки и исследования.
К перемешанному раствору соединения АР (0,5 г, 1,0 ммоль) в ТНР (10 мл) добавили СТР (0,462 г,
- 22 024197
3,0 ммоль) и затем 1М раствор ΤΒΆΡ (0,26 г, 1,00 ммоль) в ΤΗΡ при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 18 ч. После расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением воды (50 мл) и подвергали экстракции посредством ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2x50 мл), раствором рассола (50 мл), сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, используя 30%-ю смесь ЕЮАс/гексан в качестве элюента, с получением соединения 6 (52 мг, 0,14 ммоль, 14%) в виде грязновато-белого твердого вещества. 'Н ЯМР (500 МГц, СЭСЕ): δ 11,60-11,58 (шс, 1Η), 8,61 (д, I = 9,0 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1= 9,5 Гц, 1Н), 8,05-8,03 (м, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,76 (д, I = 9,0 Гц, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 2,83-2,82 (м, 1Н), 0,97 (д, I = 6,5 Гц, 3Н), 0,65 (д, I = 7,0 Гц, 3Н). ВЭЖХ: 96,22%. Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 370 [М+].
Пример 7
2-Метил-1-(6-(метилтио) хинолин-2-ил)-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил) пропан-1-ол(7)
К перемешанному раствору 6-бромхинолина (АО) (15 г, 72,11 ммоль) в ЕЮАс (200 мл) при 0°С добавили тСРВА (24,8 г, 143,7 ммоль) (60%-ю дисперсию в воде) и перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. После расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали раствором ЕЮАс и высушивали при пониженном давлении, получая Ν-оксид АН (14 г) в виде сырого продукта. Этот продукт напрямую брали в следующую реакцию без дополнительного исследования. Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 226 [М++2].
К перемешанному раствору Ν-оксида АН (14 г, неочищенный) в АСN (100 мл) добавили ЕЛ3Ы (30,9 мл, 218,7 ммоль) и затем ΤΜδί,’Ν (27 мл, 218,7 ммоль) при 0°С в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), летучие вещества удаляли при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии, используя 20%-ю смесь ЕЮАс/гексан в качестве элюента, с получением соединения АI (8 г, 34,3 ммоль, 54,7%) в виде буроватого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, СЭСЕ): δ 8,23 (д, I = 8,5 Гц, 1Н), 8,07 (д, 1= 2 Гц, 1Η), 8,04 (д, I = 9,5 Гц, 1Н), 7,91 (дд, I = 2,0, 9,0 Гц, 1Н), 7,72 (д, I = 8,5 Гц, 1Н).
К перемешанному раствору соединения А1 (6 г, 25,64 ммоль) в толуоле (100 мл) добавили каталитическое количество СиВг при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Реакционную смесь охлаждали до 0°С; затем в реакционную смесь добавили по каплям изопропилмагний бромид (64 мл, 64,10 ммоль) и перемешивание продолжалось в течение одного дополнительного часа. После расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением насыщенного раствора ΝΗ4Ο и подвергали экстракции посредством ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Να3δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии, используя 10%-ю смесь ЕЮАс/гексан в качестве элюента, с получением кетона АЛ (3 г, 10,78 ммоль, 41,89%) в виде грязновато-белого твердого вещества. !Н ЯМР (500 МГц, СНС13): δ 8,18-8,12 (м, 2Н), 8,06-8,03 (м, 2Н), 7,84 (дд, I = 2,0, 9,0 Гц, 1Η), 4,36-4,31 (м, 1Н), 1,26 (д, 1=7 Гц, 6Н). ЖХ/МС: т/ζ 280,0 [М++2] при 13,44 ΚΤ (чистота 83,06%).
К перемешанному раствору 1-(6-бромхинолин-2-ил)-2-метилпропан-1-она (АЛ) (2 г, 7,19 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавили Ν;·ιδ(.Ή3 (0,75 мг, 10,79 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°С. После расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), реакционную смесь разбавляли водой и подвергали экстракции посредством ЕЮАс (2x30 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным ΝαΑΟ.-ι. фильтровали и концентрировали ίη уасио. Полученный сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием 5%-й смесью ЕЮАс/гексан, получая соединение АК (0,7 г, 2,85 ммоль, 39,77%) в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8,13-8,08 (м, 2Н), 8,05 (д, Л= 9,0 Гц, 1Н), 7,63 (дд, Л = 2,5, 9,0 Гц, 1Н), 7,52 (д, Л = 2,0 Гц, 1Н), 4,38-4,33 (м, 1Н), 2,61 (с, 3Н), 1,26 (д, Л = 7,5 Гц, 6Н).
К перемешанному раствору §ЕМ-триазола (1,5 г, 7,34 ммоль) в сухом эфире (20 мл) добавили по каплям п-ВиЫ (4,3 мл, 7,34 ммоль) (1,6М раствор в гексане) и давали перемешаться при -78°С в течение 1 ч в инертной атмосфере. Раствор 2-метил-1-(6-(метилтио)хинолин-2-ил)пропан-1-она (АК) (0,3 г, 1,22 ммоль) в эфире (10 мл) добавили в реакционную смесь при -78°С и перемешивание продолжалось в те- 23 024197 чение дополнительных 2 ч при 0°С. После расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением насыщенного раствора ИН4С1 и подвергали экстракции посредством ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили над безводным №ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая соединение АЬ (1 г) в виде неочищенной сиропообразной массы, окрашенной в желтый цвет. Этот продукт напрямую брали в следующую реакцию без дополнительного исследования.
К перемешанному раствору 2-метил-1-(6-(метилтио)хинолин-2-ил)-1-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пропан-1-ола (АЬ) (1 г, 2,25 ммоль) в ТНР (20 мл) добавили СкР (1,02 г, 6,75 ммоль) и затем ТВАР (2,24 мл, 2,25 ммоль) (1М раствор в ТНР) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 16 ч. После расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и подвергали экстракции посредством ЕЮАс (3x30 мл). Объединенный органический слой промывали водой, сушили над безводным №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, используя 30%-ю смесь ЕЮАс/гексан в качестве элюента, с получением соединения 7 (70 мг, 0,22 ммоль, 9,9%). 'Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 11,65-11,63 (шс, 1Н), 8,04 (д, 1= 8,5 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1= 9,0 Гц, 1Н), 7,80 (шс, 2Н), 7,59 (дд, I = 2,0, 9,0 Гц, 1Н), 7,52-7,51 (м, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 2,82-2,80 (м, 1Н), 2,58 (с, 3Н), 0,97 (д, I = 6,5 Гц, 3Н), 0,63 (д, I = 6,5 Гц, 3Н). ВЭЖХ: 95,12%. Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 315 [М++1].
Пример 8
1-(6-Циклопропоксихинолин-2-ил)-2-метил-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1-ол (8)
К перемешанному раствору 6-гидроксихинолина (АМ) (0,5 г, 3,44 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавили КО'Ви (1,15 г, 10,32 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре, циклопропилбромид (1,24 г, 10,32 ммоль) добавили в реакционную смесь и нагревали при 80°С в течение 24 ч. После расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и подвергали экстракции посредством ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над безводным №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, получая соединение АN (0,1 г, 0,54 ммоль, 15,7%) в виде слегка желтого твердого вещества. !Н ЯМР (200 МГц, СЭС13): δ 8,78-8,76 (м, 1Н), 8,10-7,98 (м, 2Н), 7,43-7,33 (м, 3Н), 3,91-3,82 (м, 1Н), 0,94-0,85 (м, 4Н).
К перемешанному раствору соединения АN (0,1 г, 0,54 ммоль) в ЕЮАс (5 мл) добавили т-СРВА (0,18 г, 1,08 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. После расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, получая Ν-оксид АО (0,1 г, 0,49 ммоль, 92,1%) в виде слегка красноватого твердого вещества. Это соединение напрямую использовали в следующей реакции.
К перемешанному раствору Ν-оксида АО (0,1 г, 0,49 ммоль) в АСN (5 мл) добавили Е!^ (2,6 мл, 1,71 ммоль) и затем ΤΜδΤ’Ν (0,25 мл, 1,71 ммоль) при 0°С в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении и сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, получая соединение АР (80 мг, 0,36 ммоль, 73%) в виде грязновато-белого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8,18 (д, 1= 8,5 Гц, 1Н), 8,05 (д, I = 9,0 Гц, 1Н), 7,65 (д, I = 8,0 Гц, 1Н), 7,47 (дд, I = 8,5, 2,5 Гц 1Н), 7,42 (с, 1Н), 3,91-3,88 (м, 1Н), 0,93-0,85 (м, 4Н).
К перемешанному раствору соединения АР (0,2 г, 0,95 ммоль) в толуоле (5 мл) добавили каталитическое количество СиВг при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Реакционную смесь охлаждали до 78°С; изопропилмагний бромид (2,4 мл, 2,37 ммоль) затем добавили по каплям в реакционную смесь и перемешивание продолжалось в течение одного дополнительного часа при 0°С. После расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением насыщенного раствора ΝΉ4Ο и подвергали экстракции ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, рассолом, сушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием 20%-й смесью ЕЮАс/гексан, получая кетон Ар (0,1 г, 0,39 ммоль, 41,66%) в виде
- 24 024197 низкоплавкого желтого твердого вещества. 'Н ЯМР (500 МГц, СЭСЕ): δ 8,15 (д, 1= 8,5 Гц, 1Н), 8,10-8,06 (м, 2Н), 7,42-7,40 (м, 2Н), 4,38-4,34 (м, 1Н), 3,90-3,88 (м, 1Н), 1,26 (д, 1= 7,0 Гц, 6Н), 0,90-0,85 (м, 4Н).
К перемешанному раствору 8ЕМ-триазола (0,62 г, 3,13 ммоль) в сухом эфире (6 мл) добавили по каплям (сП-ВнЫ (2,9 мл, 11,89 ммоль, 1,6М раствор в гексане) и дали перемешаться при -78°С в течение 1 ч в инертной атмосфере. Раствор 1-(6-циклопропоксихинолин-2-ил)-2-метилпропан-1-она (АО) (0,2 г, 0,78 ммоль) в эфире (6 мл) добавили в реакционную смесь при -78°С и перемешивание продолжалось в течение дополнительных 30 мин. После расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением насыщенного раствора ЫН4С1 и подвергали экстракции посредством Е(ОАс (3x15 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием 30%-й смесью Е(ОАс/гексан, получая соединение АК (0,35 г) в виде неочищенной желтоватой густой сиропообразной массы. Этот продукт использовали в стадии снятия защиты без дополнительного исследования.
К перемешанному раствору 1-(6-циклопропоксихинолин-2-ил)-2-метил-1-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пропан-1-ола (АК) (0,35 г, 0,77 ммоль) в ТНР (5 мл) добавили СкР (0,42 г, 3,08 ммоль) и затем ТВАР (1 мл, 0,77 ммоль, 1М раствор в ТНР) при комнатной температуре и перемешивали с обратным холодильником в течение 12 ч в инертной атмосфере. После расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением воды (20 мл) и подвергали экстракции посредством ЕЮАс (3x30 мл). Объединенный органический слой промывали водой, рассолом и сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, используя 30%-ю смесь Е(ОАс/гексан в качестве элюента, с получением соединения 8 (85 мг, 0,26 ммоль, 33%) в виде грязновато-белого твердого вещества. ’Н ЯМР (500 МГц, СЭСЕ): δ 11,82-11,60 (шс, 1Н), 8,08 (д, 1= 9,0 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1= 10,0 Гц, 1Н), 7,81 (шс, 2Н), 7,38-7,36 (м, 2Н), 6,62 (с, 1Н), 3,85-3,84 (м, 1Н), 2,82-2,80 (м, 1Н), 0,98 (д, I = 7,0 Гц, 3Н), 0,87-0,83 (м, 4Н), 0,64 (д, I = 7,0 Гц, 3Н). ВЭЖХ: 98,3%. Массспектр (ИЭР): т/ζ 325,9 [М++1].
Пример 9
-(7-Хлор-6-(трифторметил)хинолин-2-ил)-2-метил-1 -(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1 -ол (9)
К перемешанному раствору 3-хлор-4-(трифторметил)анилина (А§) (10 г, 51,2 ммоль) в глицерине (120 мл) добавили ыйГапих (17,3 г, 76,8 ммоль), Ре8О4-7Н2О (2,9 г, 10,7 ммоль) и затем борную кислоту (5,06 г, 81,9 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°С; концентрированную кислоту Н2§О4 (35 мл) добавили в реакционную смесь и нагревали при 145°С в течение 3 ч. После расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением холодной воды и нейтрализовали добавлением ЫаНСО3. Водный слой подвергали экстракции СН2С12 (3x500 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (100 мл), рассолом (100 мл), сушили над безводным Ыа28О4, фильтровали и концентрировали ίη уасио. Полученный сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием 30%-й смесью ЕЮАс/гексан, получая соединение АТ (смесь 5,6- и 6,7-региоизомеров) (4 г, 17,2 ммоль, 34%) в виде сиропа.
К перемешанному раствору соединения АТ (смесь 5,6- и 6,7-региоизомеров) (4 г, 17,2 ммоль) в ЕЮАс (20 мл) добавили т-СРВА (7,4 г, 43 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. После расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием 10%-й смесью МеОН/СН2С12, получая соединение Аи (смесь 5,6- и 6,7-региоизомеров) (2 г, 8,06 ммоль, 47,6%) в виде желтого твердого вещества.
К перемешанному раствору соединения Аи (смесь 5,6- и 6,7-региоизомеров) (5,0 г, 20,1 ммоль) в АСЫ (50 мл) добавили Е(3Ы (7,1 г, 70,3 ммоль) и затем ТМ§СЫ (6,9 г, 70,3 ммоль) при 0°С в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Выпаривали летучие вещества при пониженном давлении и сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием 8%-й смесью ЕЮАс/гексан, получая соединение АV (6,7изомер) (2,0 г, 7,75 ммоль, 38,4%) в виде бурого твердого вещества.
- 25 024197
К перемешанному раствору соединения АУ (0,3 г, 1,16 ммоль) в толуоле (10 мл) добавили каталитическое количество СиВг (30 мг) при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Реакционную смесь охлаждали до -40°С; затем в реакционную смесь добавили по каплям изопропилмагний бромид (0,5 г, 3,48 ммоль) и перемешивание продолжалось в течение одного дополнительного часа. Реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением насыщенного раствора ΝΗ4Ο и фильтровали реакционную смесь через целитовую подушку. Фильтрат подвергали экстракции этилацетатом (2x25 мл); объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над безводным №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием 3%-й смесью ЕЮАс/гексан, получая кетон Λ\ν (0,11 г, 0,36 ммоль, 31%) в виде желтого твердого вещества. Ή ЯМР (500 МГц, СПС13): δ 8,36 (с, 1Н), 8,35 (д, I = 9 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,20 (д, I = 8,5 Гц, 1Н), 4,31-4,28 (м, 1Н), 1,29-1,26 (м, 6Н).
К перемешанному раствору 8ЕМ-триазола (1,0 г, 5,32 ммоль) в сухом эфире (20 мл) добавили по каплям 1ег1-ВиЫ (3,12 мл, 5,32 ммоль) при -78°С и перемешивали в течение 4 ч. Раствор 1-(7-хлор-6(трифторметил)хинолин-2-ил)-2-метилпропан-1-она (Λν) (0,4 г, 1,32 ммоль) в эфире (10 мл) добавили в реакционную смесь при -78°С и перемешивание продолжалось в течение дополнительных 30 мин. После расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением насыщенного раствора ΝΗ4Ο и водный слой подвергали экстракции СН2С12 (2x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая соединение АХ (1,3 г) в виде неочищенной бледно-желтой жидкости. Это вещество использовали в следующей стадии без дополнительного исследования.
К перемешанному раствору соединения АХ (1,3 г, 2,6 ммоль) в ТНР (26 мл) при комнатной температуре добавили СкР (1,1 г, 7,8 ммоль) и затем ТВАР (2,5 мл, 2,6 ммоль, 1М в ТНР) и перемешивали с обратным холодильником в течение 16 ч. После расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением воды (100 мл) и подвергали экстракции посредством ЕЮАс (2x30 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием 10%-й смесью ЕЮАс/гексан и очищали посредством препаративной ТСХ, получая соединение 9 (65 мг, 0,17 ммоль, 6,7%) в виде желтоватой густой сиропообразной массы. ΊI ЯМР (500 МГц, СПС13): δ 8,26-8,20 (м, 3Н), 8,03 (д, 1= 8,5 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 2,86-2,84 (м, 1Н), 0,97 (д, 1= 6,5 Гц, 3Н), 0,63 (д, I = 6,5 Гц, 3Н). ВЭЖХ: 93,67%. Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 369 [М+-1].
Схема 10
Пример 10
1-(6-(Дифторметокси)-5-(тиофен-2-ил)хинолин-2-ил)-2-метил-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1-ол (10)
К перемешанному раствору хинолин-6-ола (АМ) (2,0 г, 13,77 ммоль) в АсОН (20 мл) добавили по каплям Вг2 (0,194 мл, 13,77 ммоль) при комнатной температуре и перемешивание продолжалось в течение одного дополнительного часа. За течением реакции следили с помощью ТСХ. Реакционную смесь выливали в ледяную воду, реакцию останавливали добавлением насыщенного раствора №-1Н8О3 и подвергали экстракции посредством ЕЮАс (2x50 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, используя 30%-ю смесь ЕЮАс/гексан в качестве элюента, с получением соединения АУ (1,3 г, 5,80 ммоль, 43%) в виде грязновато-белого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8,80 (д, I = 4,0 Гц, 1Н), 8,37 (д, I = 8,0 Гц 1Н), 8,03 (д, 1= 9,0 Гц, 1Н), 7,52-7,47 (м, 2Н), 6,19-6,17 (шс, 1Н). ЖХ/МС: т/ζ 225,9 [М++1] при 5,12 КТ (чистота 92,56%).
К перемешанному раствору соединения АУ (1,1 г, 4,91 ммоль) в ЕЮАс (30 мл) при 0°С добавили мета-хлорбензойную кислоту (тСРВА) (2,1 г, 12,27 ммоль) (60%-я дисперсия в воде) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали ЕЮАс и сушили при пониженном давлении, получая Ν-оксид АК (1 г, 4,16 ммоль, 84%) в виде чистого грязновато-белого твердого вещества. Ή ЯМР (500 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 11,24 (с, 1Н), 8,46-8,44 (м, 2 Н), 7,90 (д, 1= 8,5 Гц, 1Н), 7,52-7,49 (м, 2 Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 240 [М+], 242 [М++2].
К перемешанному раствору Ν-оксида А2 (0,9 г, 3,72 ммоль) в АСN (30 мл) добавили Е!^ (1,87 мл, 12,98 ммоль) и затем ТΜδСN (1,87 мл, 12,98 ммоль) при 0°С в инертной атмосфере. Полученную реак- 26 024197 ционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), летучие вещества удаляли при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии, используя 30%-ю смесь ЕЮАс/гексан в качестве элюента, с получением соединения ВА (0,9 г, 3,61 ммоль, 97%) в виде грязновато-белого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, СЭСЕ,): δ 8,47 (д, I = 8,5 Гц, 1Н), 8,09 (д, 1= 9,5 Гц, 1Н), 7,77 (д, I = 9,0 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1= 9,5 Гц, 1Н), 6,21-6,20 (шс, 1Н).
К перемешанному раствору соединения ВА (9 г, 36 ммоль) в ДМФА (90 мл) добавили ВгСР2СО2Ыа (28,3 г, 144 ммоль) и К2СО3 (29,8 г, 216 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали при 80°С в течение 4 ч. После расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали посредством ЕЮАс (3х 300 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, используя 8%-ю смесь ЕЮАс/гексан в качестве элюента, с получением соединения ВВ (7 г, 23,41 ммоль, 65,4%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 'Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8,76 (д, 1= 8,0 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1= 9,0 Гц, 1Н), 7,83 (д, I = 9,0 Гц, 1Н), 7,78 (д, I = 9,0 Гц, 1Н), 6,72 (ί, I = 72,5 Гц, 1Н).
К перемешанному раствору соединения ВВ (4,8 г, 16,05 ммоль) в толуоле (50 мл) добавили каталитическое количество СиВг при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Реакционную смесь охлаждали до -78°С; затем в реакционную смесь добавили по каплям изопропилмагний бромид (40,1 мл, 40,13 ммоль) и перемешивание продолжалось в течение дополнительных 30 мин при -78°С. После расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением насыщенного раствора ЫН4С1 и подвергали экстракции ЕЮАс (2х 100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, используя 2%-ю смесь ЕЮАс/гексан в качестве элюента, с получением кетона ВС (2 г, 5,81 ммоль, 36%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, СЭСЕ,): δ 8,69 (д, I = 9,0 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1= 9,0 Гц, 1Н), 8,20 (д, I = 9,0 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1= 9,5 Гц, 1Н), 6,69 (ί, I = 73,0 Гц, 1Н), 4,35-4,30 (м, 1Н), 1,27 (д, 1=7 Гц, 6Н). ЖХ/МС: т/ζ 344,1 [М++1] 5,18 КТ (чистота 88,39%).
Раствор соединения ВС (1,0 г, 2,90 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) продували аргоном в течение 30 мин. Затем Рб(РРЬ3)4 (0,335 г, 0,29 ммоль) и трибутил(тиофен-2-ил)станнан (1,38 мл, 4,06 ммоль) добавили в реакционную смесь и продували аргоном в течение дополнительных 10 мин. Полученную реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 24 ч. После расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), летучие вещества выпаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле и затем путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение ВЭ (0,9 г, 2,59 ммоль, 90%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8,26 (д, I = 9,0 Гц, 2Н), 8,08 (д, I = 8,5 Гц, 1Н), 7,73 (д, I = 9,5 Гц, 1Н), 7,57 (д, I = 5,5 Гц, 1Н), 7,26-7,23 (м, 1Н), 7,13 (д, 1= 2,5 Гц, 1Н), 6,47 (ί, 1= 73,5 Гц, 1Н), 4,39-4,33 (м, 1Н), 1,27 (д, 1= 7,5 Гц, 6Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 348,3 [М++1].
К перемешанному раствору §ЕМ-триазола (0,68 мл, 3,45 ммоль) в сухом эфире (10 мл) добавили по каплям 1-ВнЫ (2 мл, 3,45 ммоль) при -78°С и перемешивали в течение 1 ч. Раствор 1-(6-(дифторметокси)5-(тиофен-2-ил)хинолин-2-ил)-2-метилпропан-1-она (ΒΌ) (0,3 г, 0,86 ммоль) в эфире (10 мл) добавили в вышеуказанную реакционную смесь и перемешивание продолжалось в течение дополнительных 30 мин при -78°С. Реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением насыщенного раствора ЫН4С1 и подвергали экстракции ЕЮАс (2х50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, используя 5%-ю смесь ЕЮАс/гексан в качестве элюента, получая соединение ВЕ (0,4 г, 0,73 ммоль, 84%) в виде твердого вещества. Это вещество использовали в следующей стадии без дополнительного исследования.
К перемешанному раствору соединения ВЕ (0,409 г, 0,747 ммоль) в сухом ТНР (20 мл) добавили СвР (0,331 г, 2,19 ммоль) и затем ТВАР (0,732 мл, 0,732 ммоль) (1М раствор в ТНР) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 70°С. После расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением воды (40 мл) и подвергали экстракции ЕЮАс (2 х50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, используя 20%-ю смесь ЕЮАс/гексан в качестве элюента, с получением соединения 10 (90 мг, 0,216 ммоль, 30%) в виде белого твердого вещества. Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8,18-8,14 (м, 2Н), 7,81 (с, 1Н), 7,68 (д, I = 9,0 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,22-7,20 (м, 1Н), 7,10 (д, I = 3,0 Гц, 1Н), 6,42 (ί, 1= 74,0 Гц, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 2,88-2,78 (м, 1Н), 0,97 (д, I = 6,5 Гц, 3Н), 0,65 (д, I = 6,0 Гц, 3Н). ВЭЖХ: 99,46%. Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 417 [М++1].
- 27 024197
Схема 11
Пример 11
2-Метил-1-(5-(тиофен-2-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)хинолин-2-ил)-1-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пропан-1-ол (11)
К перемешанному раствору соединения ВА (6 г, 24,09 ммоль) в ДМФА (90 мл) добавили 2,2,2трифторэтил 4-метилбензолсульфонат (9,1 г, 35,83 ммоль) и К2СО3 (6,6 г, 47,82 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали при 90°С в течение 24 ч. За течением реакции следили с помощью ТСХ; реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали посредством ЕЮАс (3x300 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, рассолом, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, используя 30%-ю смесь ЕЮАс/гексан в качестве элюента, с получением требуемого 5,6изомера соединения ВР (2,5 г, 7,55 ммоль, 32%) в виде низкоплавкого желтоватого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8,71 (д, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1 = 9,5 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1 = 9,0 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1= 9,5 Гц, 1Н), 4,66-4,59 (м, 2Н).
К перемешанному раствору соединения ВР (2,5 г, 7,55 ммоль) в толуоле (60 мл) добавили каталитическое количество СиВг при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Реакционную смесь охлаждали до 78°С; изопропилмагний бромид (22 мл, 22,65 ммоль) затем добавили по каплям в реакционную смесь и перемешивание продолжалось в течение дополнительных 30 мин при -5°С. После расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением насыщенного раствора ΝΗ40 и подвергали экстракции ЕЮАс (2 х100 мл). Объединенные органические экстракты промывали раствором рассола (100 мл), сушили над безводным Ν;·ι2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, используя 30%-ю смесь ЕЮАс/гексан в качестве элюента, с получением кетона ВО (1,5 г, 3,98 ммоль, 53%) в виде густой красноватой сиропообразной массы. 1Н ЯМР (500 МГц, СЭСЕ): δ 8,65 (д, 1= 9,0 Гц, 1Н), 8,21-8,19 (м, 2Н), 7,52 (д, 1= 9,5 Гц, 1Н), 4,62-4,57 (м, 2Н), 4,35-4,29 (м, 1Н), 1,27 (д, 1 = 7,0 Гц, 6Н).
Раствор соединения ВО (2 г, 5,31 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) продували аргоном в течение 10 мин. Затем Рб(РРй3)4 (0,61 г, 0,53 ммоль) и Ви38и-тиофен (2,9 мл, 7,96 ммоль) добавили в реакционную смесь и продували аргоном в течение дополнительных 20 мин. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 80°С. После расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), выпаривали летучие вещества при пониженном давлении. Сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, используя 15%-ю смесь ЕЮАс/гексан в качестве элюента, с получением соединения ВН (1,0 г, 2,63 ммоль, 67%) в виде грязновато-белого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8,26-8,22 (м, 2Н), 8,04 (д, 1= 9,0 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1 = 9,0 Гц, 2Н), 7,22-7,21 (м, 1Н), 7,12-711 (м, 1Н), 4,39-4,34 (м, 3Н), 1,26 (д, 1= 7,0 Гц, 6Н).
К перемешанному раствору 8ЕМ-триазола (0,55 г, 2,6 ммоль) в сухом эфире (15 мл) добавили по каплям 1сг1-Вии (1,5 мл, 2,5 ммоль) при -78°С и перемешивали в течение 1 ч. Раствор соединения ВН (0,3 г, 0,65 ммоль) в эфире (10 мл) добавили в реакционную смесь при -78°С и перемешивание продолжалось в течение дополнительных 30 мин при -78°С. Реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением насыщенного раствора ΝΗ40 (50 мл) и подвергали экстракции ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (50 мл), сушили над безводным Ν;·ι2δΟ2 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, используя 15%-ю смесь ЕЮАс/гексан в качестве элюента, с получением соединения В1 (0,35 г) в виде неочищенного грязновато-белого твердого вещества. Это вещество использовали в следующей стадии без дополнительного исследования.
К перемешанному раствору соединения В1 (0,35 г, 0,60 ммоль) в ТНР (10 мл) добавили СЭР (0,28 г, 1,8 ммоль) и затем 1М раствор ТВАР (0,6 мл, 0,60 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 12 ч. После расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением воды (100 мл) и подвергали экстракции ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (100 мл), сушили над безводным Ν;·ι2δΟ2 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, используя 20%-ю смесь ЕЮАс/гексан в качестве элюента, с получением соединения 11 (85 мг, 0,18 ммоль, 31%) в виде
- 28 024197 грязновато-белого твердого вещества. 'Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 12,10-11,30 (шс, 1Н), 8,19 (д, 1 = 9,5 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1 = 9,5 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1 = 5,0 Гц, 2Н), 7,54-7,50 (м, 2Н), 7,21-7,19 (м, 1Н), 7,10-7,09 (м, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,34-4,29 (м, 2Н), 2,82-2,79 (м, 1Н), 0,97 (д, 1 = 6,5 Гц, 3Н), 0,65 (д, 1 = 7,0 Гц, 3Н). Массспектр (ИЭР): т/ζ 449 [М++1]. ВЭЖХ: 94,03%.
Следующие соединения в примерах были синтезированы, используя методики, аналогичные описанным выше, с использованием модифицированных соответствующим образом реагентов и/или исходных веществ.
Пример12
2-Метил-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)нафтален-2-ил)пропан-1-ол (12)
Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 366 [М++1]. Время удерживания ВЭЖХ: 2,45 мин.
Пример 13
-(6-(Дифторметокси)нафтален-2-ил)-2-метил-1 -(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1 -ол (13)
Время удерживания ВЭЖХ: 4,96 мин.
Пример 14
1-(6-Метоксихинолин-2-ил)-2-метил-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1-ол (14)
Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 299 [М++1]. Время удерживания ВЭЖХ: 1,82 мин.
Пример 15
2-Метил-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)хинолин-2-ил)пропан-1-ол (15)
Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 367 [М++1]. Время удерживания ВЭЖХ: 2,40 мин. Пример 16
-(6,7-Дифторхинолин-2-ил)-2-метил-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1 -ол (16)
Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 305 [М++1]. Время удерживания ВЭЖХ: 2,28 мин.
Пример 17
2-Метил-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1-(6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)пропан-1-ол (17)
Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 353 [М++1]. Время удерживания ВЭЖХ: 2,52 мин. Пример 18
1-(5,6-Дихлорхинолин-2-ил)-2-метил-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1-ол (18)
- 29 024197
Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 337 [М++1]. Время удерживания ВЭЖХ: 2,72 мин.
Пример 19
-(5-Хлор-6-(дифторметокси)хинолин-2-ил)-2-метил-1 -(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1 -ол (19)
Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 369 [М++1]. Время удерживания ВЭЖХ: 2,55 мин.
Пример 20
1-(6,7-бис-(Дифторметокси)хинолин-2-ил)-2-метил-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1-ол (20)
Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 401 [М++1]. Время удерживания ВЭЖХ: 2,48 мин.
Пример 21
1-(5-Хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2-метил-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1-ол (21)
Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 387 [М++1]. Время удерживания ВЭЖХ: 2,88 мин.
Пример 22
-(6-(4-Фторфенил)-5-(трифторметил)хинолин-2-ил)-2-метил- 1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1 -ол (22)
Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 431 [М++1]. Время удерживания ВЭЖХ: 2,92 мин.
Пример 23
2-(1-Гидрокси-2-метил-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропил)-5-(трифторметил)хинолин-6-карбонитрил (23)
Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 360 [М+-1]. Время удерживания ВЭЖХ: 2,38 мин.
Пример 24. Активность металлоферментов
А. Ингибирование СУР17
Активность СУР17 исследовали по следующей методике. Растворы каждого тестируемого соединения и ингибитора изофермента (кетоконазола) были приготовлены по отдельности в концентрациях 2700, 540, 90, 18, 3, 0,6 и 0,1 мкМ путем последовательного разведения с помощью системы ^ΜδΟ:АСN (50:50 об./об.). Растворы отдельно взятого тестируемого соединения и ингибитора изофермента затем разбавляли в 20 раз деионизированной водой (50:950 об./об.) до концентраций 135, 27, 4,5, 0,9, 0,15, 0,03
- 30 024197 и 0,005 мкМ. Процентное содержание органического растворителя, которое приходится на смесь с тестируемым соединением или ингибитором в готовой реакционной смеси, составляет 1%. Объединенную суспензию микросом семенников крыс (20 мг/мл) разбавили фосфатным буфером с получением суспензии с концентрацией 1,25 мг/мл. Раствор ΝΛΌΡΗ приготовили в фосфатном буфере в концентрации 2,5Х. Стоковый раствор субстрата приготовили в смеси ^Μ§Ο:ΜеСN (50:50 об./об.), смешали и разбавили фосфатным буфером с получением единого раствора, содержащего субстрат в концентрации 5 мкМ. Процентное содержание органического растворителя, которое приходится на субстратную смесь в готовой реакционной смеси, составляет 1%. Раствор субстрата и микросомальную суспензию объединяли в объемной соотношении 1:1, смешивали и распределяли по реакционным лункам планшета для ПЦР. Раствор отдельно взятого тестируемого соединения или ингибитора в каждой концентрации добавили в лунки и смешивали путем повторяющихся циклов всасывания/сбрасывания. Для получения активных контролей пустой разбавитель для тестируемого соединения добавили вместо раствора тестируемого соединения. Реакционным смесям давали уравновеситься при 37°С в течение приблизительно двух минут, до того как добавили раствор ΝΛΌΡΗ с целью инициации реакции, с последующим смешиванием реакционной смеси пипеткой. Соединения, соответствующие настоящему изобретению, демонстрируют величины 1С50 в интервале, показанном в таблице ниже.
Пример 25. Селективность по отношению к металлоферментам
А. Ингибирование печеночных ферментов цитохром Р450
Растворы каждого тестируемого соединения готовились по отдельности в концентрациях 20000, 6000, 2000, 600, 200 и 60 μΜ путем последовательного разведения смесью ^Μ§Ο:ΜеСN (50:50 об./об.). Растворы отдельно взятых тестируемых соединений затем разбавляли в 20 раз смесью ИМ§О:МеС№деионизированная вода (5:5:180 об./об./об.) до концентраций 1000, 300, 100, 30, 10 и 3 μΜ. Смеси ингибиторов изоферментов (сульфафеназол, транилципромин и кетоконазол в качестве специфических ингибиторов изоферментов 2С9, 2С19 и 3А4 соответственно) были приготовлены с содержанием каждого ингибитора в концентрациях 6000, 2000, 600, 200, 60, 20, 6 и 2 μΜ путем последовательного разведения смесью ΟΜδΟ:Λί’Ν (50:50 об./об.). Смешанные растворы ингибиторов затем были разбавлены в 20 раз смесью ИМ§О:МеС№деионизированная вода (5:5:180 об./об./об.) до концентраций 300, 100, 30, 10, 3, 1, 0,3 и 0,1 μΜ. Процентное содержание органического растворителя, которое приходится на тестируемое соединение или смесь ингибиторов в готовой реакционной смеси, составляло 2% об./об.
Объединенную суспензию человеческих печеночных микросом (20 мг/мл) разбавляли фосфатным буфером с получением суспензии с концентрацией 5 мг/мл. Раствор ΝΛΌΡΗ готовили в фосфатном буфере в концентрации 5 мМ. Отдельные стоковые растворы каждого субстрата готовили в смеси ОМ8О:МеС0 (50:50 об./об.), смешивали и разбавляли в фосфатном буфере с получением единого раствора, содержащего каждый субстрат в концентрации, в пять раз большей от экспериментально определенной концентрации Кт. Процентное содержание органического растворителя, которое приходится на смесь субстратов в готовой реакционной смеси, составляло 1% об./об.
Раствор субстратов и микросомальную суспензию объединяли в объемном соотношении 1:1, смешивали и распределяли по реакционным лункам планшета для ПЦР. Растворы индивидуальных тестируемых соединений или объединенные растворы ингибиторов в каждой концентрации добавили в лунки и смешали путем повторяющихся циклов всасывания-сбрасывания. Для получения активных контролей пустой фосфатный буферный раствор для тестируемого соединения добавили вместо раствора тестируемого соединения. Реакционным смесям давали уравновеситься при 37°С в течение приблизительно двух минут, после чего добавили раствор ΝΛΌΡΗ с целью инициации реакции, с последующим смешиванием реакционной смеси пипеткой. Десять минут спустя после добавления ΝΛΌΡΗ реакции в реакционных смесях останавливали добавлением холодного ацетонитрила. Образцы смешивали путем кругового взбалтывания приблизительно в течение одной минуты и центрифугировали при относительной центробежной силе 2900 в течение 10 мин. Часть супернатанта анализировали посредством градиентной обращенно-фазовой ВЭЖХ с детекцией путем масс-спектрометрии с тремя квадрупольными линзами в сочетании с ионизацией электрораспылением в режиме регистрации положительных ионов.
Данные располагали на кривые сигмоидальные кривые доза-ответ и ингибиторную активность каждого тестируемого соединения определяли в виде величины 1С50.
Результаты
Пример СУР171С50* СУР2С9* СУР2С19* СУРЗА4
1 0,18 39 33 57
2 0,96 33 5,5 23
3 0,22 12 19 23
4 0,51
Кетоконазол 0,40 40 19 0,15
*СУР 1С50 значения выражены в μΜ.
- 31 024197
Включение ссылок
Содержимое всех ссылок (включая литературные ссылки, выданные патенты, опубликованные патентные заявки и параллельно рассматриваемые патентные заявки), приведенных по всему описанию данной заявки, включены сюда явным образом во всей их полноте путем ссылки.
Эквиваленты
Специалисты в уровне техники определят или имеют возможность найти, используя не более чем обычное экспериментирование, многие эквиваленты конкретных вариантов осуществления изобретения, описанных здесь. Такие эквиваленты предназначены быть охватываемыми следующей формулой изобретения.

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, имеющее структуру формулы (III) в котором X представляет собой СН или Ν, Υ представляет собой СН или Ν,
    К2 представляет собой изопропил,
    К3 представляет собой гидроксил, и
    Кд и К5 независимо представляют собой Н, галоген, метокси, циклопропилокси, С1-С6-фторалкоксигруппу, содержащую 1-5 атомов фтора, трифторметил, метилтио или оксазолил, или его соль.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором X = СН и Υ = СН.
  3. 3. Соединение по п.1, в котором X = СН и Υ = Ν.
  4. 4. Соединение по п.1, в котором X = Ν и Υ = СН.
  5. 5. Соединение по п.1, которое представляет собой:
    1-(6,7-диметоксинафтален-2-ил)-2-метил-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1-ол (1);
    1-(6,7-диметоксиизохинолин-3-ил)-2-метил-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1-ол (2);
    1- (6,7-бис-(дифторметокси)нафтален-2-ил)-2-метил-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1-ол (3);
    2- метил-1 -(6-(оксазол-5-ил)нафтален-2-ил)-1 -(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1-ол (4);
    1 -(6,7-дихлорхинолин-2-ил)-2-метил-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1 -ол (5);
    2-метил-1 -(6-(метилтио)хинолин-2-ил)-1 -(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1 -ол (7);
    1 -(6-циклопропоксихинолин-2-ил)-2-метил-1 -(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1 -ол (8);
    1 -(7-хлор-6-(трифторметил)хинолин-2-ил)-2-метил-1 -(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1 -ол (9);
    2-метил-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)нафтален-2-ил)пропан-1-ол (12);
    1 -(6-(дифторметокси)нафтален-2-ил)-2-метил-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1 -ол (13);
    1 -(6-метоксихинолин-2-ил)-2-метил- 1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан- 1-ол (14);
    2-метил-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)хинолин-2-ил)пропан-1-ол (15);
    1- (6,7-дифторхинолин-2-ил)-2-метил-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1-ол (16);
    2- метил-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1-(6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)пропан-1-ол (17);
    1-(6,7-бис-(дифторметокси)хинолин-2-ил)-2-метил-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1-ол (20); или их соль.
  6. 6. Способ лечения субъекта, страдающего от или подверженного нарушению или заболеванию, связанным с металлоферментами, который включает введение субъекту эффективного количества соединения, определенного в п.1, где нарушение или заболевание, связанное с металлоферментами, опосредовано 17-альфа гидроксилазой (СУР17) и где заболевание или нарушение представляет собой рак простаты, рак груди, андроген-зависимый рак, эстроген-зависимый рак, гиперплазию надпочечников, гипертрофию простаты, вирилизм, гирсутизм, облысение по мужскому типу, истинное преждевременное половое созревание, эндометриоз, миому матки, рак матки, мастопатию, синдром поликистозных яичников, бесплодие, акне, функциональный яичниковый гиперандрогенизм, гиперандрогенизм с хронической ановуляцией, гиперандрогенемию, преждевременное половое созревание, избыток гормонов надпочечников или андрогенов или маточные фиброиды.
  7. 7. Фармацевтическая композиция для лечения рака простаты, рака груди, андроген-зависимого рака, эстроген-зависимого рака, гиперплазии надпочечников, гипертрофии простаты, вирилизма, гирсутизма, облысения по мужскому типу, истинного преждевременного полового созревания, эндометриоза, миомы матки, рака матки, мастопатии, синдрома поликистозных яичников, бесплодия, акне, функционального яичникового гиперандрогенизма, гиперандрогенизма с хронической ановуляцией, гиперандрогенемии, преждевременного полового созревания, избытка гормонов надпочечников или андрогенов или маточных фиброидов, содержащая соединение по п.1 или его соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  8. 8. Соединение, которое выбирается из группы, состоящей из:
    - 32 024197
    1- (6-хлор-5-(трифторметил)хинолин-2-ил)-2-метил-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1-ол (6);
    1 -(6-(дифторметокси)-5-(тиофен-2-ил)хинолин-2-ил)-2-метил- 1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан- 1-ол (10);
    2- метил-1-(5-(тиофен-2-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)хинолин-2-ил)-1-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пропан1-ол (11);
    1 -(5,6-дихлорхинолин-2-ил)-2-метил-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1 -ол (18); 1-(5-хлор-6-(дифторметокси)хинолин-2-ил)-2-метил-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1-ол (19);
    1- (5-хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2-метил-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1-ол (21);
    1 -(6-(4-фторфенил)-5-(трифторметил)хинолин-2-ил)-2-метил- 1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1 -ол (22);
    2- (1-гидрокси-2-метил- 1-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропил)-5 -(трифторметил)хинолин-6-карбонитрил (23), или его соль.
EA201390704A 2010-11-13 2011-11-10 Соединения, ингибирующие металлоферменты EA024197B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41339510P 2010-11-13 2010-11-13
PCT/US2011/060166 WO2012064943A2 (en) 2010-11-13 2011-11-10 Metalloenzyme inhibitor compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201390704A1 EA201390704A1 (ru) 2014-04-30
EA024197B1 true EA024197B1 (ru) 2016-08-31

Family

ID=46051557

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201390704A EA024197B1 (ru) 2010-11-13 2011-11-10 Соединения, ингибирующие металлоферменты

Country Status (13)

Country Link
US (5) US8389543B2 (ru)
EP (2) EP2638021B1 (ru)
JP (2) JP5828343B2 (ru)
KR (2) KR20180039185A (ru)
CN (2) CN103339115B (ru)
AU (2) AU2011326487B2 (ru)
BR (1) BR112013011830B1 (ru)
CA (1) CA2817691C (ru)
EA (1) EA024197B1 (ru)
ES (1) ES2703498T3 (ru)
PT (1) PT2638021T (ru)
TW (1) TWI600647B (ru)
WO (1) WO2012064943A2 (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101823275B1 (ko) 2010-08-04 2018-03-08 펠피큐어 파마슈티걸즈 아이엔씨 전립선 암종의 치료를 위한 병용 요법
US8389543B2 (en) * 2010-11-13 2013-03-05 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
DK2804858T3 (da) * 2012-01-20 2020-03-16 Mycovia Pharmaceuticals Inc Metalloenzym-inhibitorforbindelser
MX2015006156A (es) 2012-11-20 2015-08-05 Vertex Pharma Compuestos utiles como inhibidores de endolamina 2,3-dioxigenasa.
WO2014158875A1 (en) * 2013-03-14 2014-10-02 Pellficure Pharmaceuticals Inc. Novel therapy for prostate carcinoma
WO2015070366A1 (en) * 2013-11-12 2015-05-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryl linked imidazole and triazole derivatives and methods of use thereof for improving the pharmacokinetics of a drug
US9738613B2 (en) 2015-05-18 2017-08-22 National Central University Substituted 1,2,3-triazoles as antitumor agents
NZ754364A (en) 2016-12-22 2023-04-28 Calithera Biosciences Inc Compositions and methods for inhibiting arginase activity
JP2020506895A (ja) 2017-01-17 2020-03-05 ボード オブ レジェンツ, ザ ユニバーシティ オブ テキサス システムBoard Of Regents, The University Of Texas System インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼおよび／またはトリプトファンジオキシゲナーゼの阻害剤として有用な化合物
US20210292410A1 (en) 2017-12-07 2021-09-23 Morphosys Ag Treatment paradigm for an anti-cd19 antibody and venetoclax combination treatment
WO2019113312A1 (en) * 2017-12-08 2019-06-13 Innocrin Pharmaceuticals, Inc. Anticancer compound process
WO2019182743A1 (en) * 2018-03-20 2019-09-26 Innocrin Pharmaceuticals, Inc. Compositions for the treatment of brain tumors
WO2020018670A1 (en) 2018-07-17 2020-01-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase
WO2020077197A1 (en) * 2018-10-11 2020-04-16 Innocrin Pharmaceuticals, Inc. Compositions for the treatment of brain tumors
CN110256342B (zh) * 2019-07-16 2022-06-07 河南省科学院化学研究所有限公司 一种2-氰基喹啉衍生物的合成方法
CN114957215B (zh) * 2022-01-13 2023-03-21 渤海大学 亚甲基桥连喹啉和1,2,3-三唑双杂环化合物及其制备方法与应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070219218A1 (en) * 2004-07-16 2007-09-20 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
WO2008124092A2 (en) * 2007-04-03 2008-10-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted benzene fungicides
US20090123372A1 (en) * 2007-04-05 2009-05-14 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Development of molecular imaging probes for carbonic anhydrase-ix using click chemistry
US20090216027A1 (en) * 2002-08-22 2009-08-27 Syngenta Crop Protection, Inc. Microbiocidal (e.g. fungicidal) 1,2,3-triazole derivatives
WO2009105140A2 (en) * 2007-12-11 2009-08-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
WO2010032874A1 (ja) * 2008-09-19 2010-03-25 住友化学株式会社 農業用組成物

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5087240A (en) 1983-08-18 1992-02-11 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug patch with conductive fibers
US4921475A (en) 1983-08-18 1990-05-01 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug patch with microtubes
US4738851A (en) 1985-09-27 1988-04-19 University Of Iowa Research Foundation, Inc. Controlled release ophthalmic gel formulation
US5163899A (en) 1987-03-20 1992-11-17 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug delivery system
US5312325A (en) 1987-05-28 1994-05-17 Drug Delivery Systems Inc Pulsating transdermal drug delivery system
GB8804164D0 (en) 1988-02-23 1988-03-23 Tucker J M Bandage for administering physiologically active compound
US4882150A (en) 1988-06-03 1989-11-21 Kaufman Herbert E Drug delivery system
US5008110A (en) 1988-11-10 1991-04-16 The Procter & Gamble Company Storage-stable transdermal patch
US5088977A (en) 1988-12-21 1992-02-18 Drug Delivery Systems Inc. Electrical transdermal drug applicator with counteractor and method of drug delivery
US5521222A (en) 1989-09-28 1996-05-28 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic pharmaceutical vehicles
IE66203B1 (en) 1989-12-04 1995-12-13 Searle & Co System for transdermal albuterol administration
US5077033A (en) 1990-08-07 1991-12-31 Mediventures Inc. Ophthalmic drug delivery with thermo-irreversible gels of polxoxyalkylene polymer and ionic polysaccharide
ATE141502T1 (de) 1991-01-15 1996-09-15 Alcon Lab Inc Verwendung von karrageenan in topischen ophthalmologischen zusammensetzungen
US5352456A (en) 1991-10-10 1994-10-04 Cygnus Therapeutic Systems Device for administering drug transdermally which provides an initial pulse of drug
CA2123809A1 (en) 1991-12-18 1993-06-24 Debra L. Wilfong Multilayered barrier structures
ATE132381T1 (de) 1992-01-29 1996-01-15 Voelkl Franz Ski Ballspielschläger, insbesondere tennisschläger
IL114193A (en) 1994-06-20 2000-02-29 Teva Pharma Ophthalmic pharmaceutical compositions based on sodium alginate
ES2094688B1 (es) 1994-08-08 1997-08-01 Cusi Lab Manoemulsion del tipo de aceite en agua, util como vehiculo oftalmico y procedimiento para su preparacion.
IT1283911B1 (it) 1996-02-05 1998-05-07 Farmigea Spa Soluzioni oftalmiche viscosizzate con polisaccaridi della gomma di tamarindo
US5800807A (en) 1997-01-29 1998-09-01 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic compositions including glycerin and propylene glycol
US6261547B1 (en) 1998-04-07 2001-07-17 Alcon Manufacturing, Ltd. Gelling ophthalmic compositions containing xanthan gum
WO1999054309A1 (en) * 1998-04-23 1999-10-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Naphthalene derivatives, their production and use
US6197934B1 (en) 1998-05-22 2001-03-06 Collagenesis, Inc. Compound delivery using rapidly dissolving collagen film
JP2003530438A (ja) * 2000-04-12 2003-10-14 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物および方法
JP2005508951A (ja) * 2001-10-12 2005-04-07 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物および方法
KR20060052799A (ko) * 2003-07-10 2006-05-19 오에스아이 파마슈티컬스, 인코포레이티드 시토크롬 ｐ４５０ 억제제로서 나프틸렌 유도체
US7504424B2 (en) * 2004-07-16 2009-03-17 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
US20110118219A1 (en) * 2008-03-25 2011-05-19 University Of Maryland, Baltimore Novel prodrugs of c-17-heteroaryl steroidal cyp17 inhibitors/antiandrogens: synthesis, in vitro biological activities, pharmacokinetics and antitumor activity
EP2362872A4 (en) * 2008-10-28 2012-05-30 Biomarin Pharm Inc DECAHYDRO-1H-INDENOCHINOLINONE AND DECAHYDRO-3H-CYCLOPENTAPHENANTHRIDINONE CYP17 HEMMER
US20110178065A1 (en) * 2010-01-15 2011-07-21 Biomarin Pharmaceutical Inc. Novel cyp17 inhibitors
US8389543B2 (en) * 2010-11-13 2013-03-05 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090216027A1 (en) * 2002-08-22 2009-08-27 Syngenta Crop Protection, Inc. Microbiocidal (e.g. fungicidal) 1,2,3-triazole derivatives
US20070219218A1 (en) * 2004-07-16 2007-09-20 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
WO2008124092A2 (en) * 2007-04-03 2008-10-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted benzene fungicides
US20090123372A1 (en) * 2007-04-05 2009-05-14 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Development of molecular imaging probes for carbonic anhydrase-ix using click chemistry
WO2009105140A2 (en) * 2007-12-11 2009-08-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
WO2010032874A1 (ja) * 2008-09-19 2010-03-25 住友化学株式会社 農業用組成物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2012064943A3 (en) 2012-07-05
WO2012064943A2 (en) 2012-05-18
ES2703498T3 (es) 2019-03-11
JP2014501717A (ja) 2014-01-23
US8623892B2 (en) 2014-01-07
AU2017203691A1 (en) 2017-06-15
CA2817691A1 (en) 2012-05-18
CN106243051A (zh) 2016-12-21
EP3483147A1 (en) 2019-05-15
US20170143694A1 (en) 2017-05-25
EA201390704A1 (ru) 2014-04-30
CN103339115B (zh) 2016-08-31
PT2638021T (pt) 2019-01-10
JP2016094390A (ja) 2016-05-26
US8389543B2 (en) 2013-03-05
AU2011326487A1 (en) 2013-06-06
CN106243051B (zh) 2019-03-08
BR112013011830B1 (pt) 2022-03-15
AU2011326487B2 (en) 2017-03-02
KR20130116286A (ko) 2013-10-23
US20140121248A1 (en) 2014-05-01
US20130184309A1 (en) 2013-07-18
US20180221364A1 (en) 2018-08-09
TWI600647B (zh) 2017-10-01
KR20180039185A (ko) 2018-04-17
CN103339115A (zh) 2013-10-02
EP2638021B1 (en) 2018-09-26
EP2638021A4 (en) 2014-05-07
EP2638021A2 (en) 2013-09-18
JP5828343B2 (ja) 2015-12-02
CA2817691C (en) 2020-09-01
BR112013011830A2 (pt) 2020-09-01
KR101848077B1 (ko) 2018-04-11
TW201240975A (en) 2012-10-16
US20120129886A1 (en) 2012-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA024197B1 (ru) Соединения, ингибирующие металлоферменты
EA024341B1 (ru) Соединения, ингибирующие металлоферменты
EA025266B1 (ru) Соединения, ингибирующие металлоферменты
EA026209B1 (ru) Соединения, ингибирующие металлоферменты
US11040034B2 (en) Metalloenzyme inhibitor compounds
EA025406B1 (ru) Соединения, ингибирующие металлоферменты
US11919883B2 (en) Metalloenzyme inhibitor compounds
AU2015231270A1 (en) Antifungal compound process
EP3908319B1 (en) Metalloenzyme inhibitor compounds
US20220370415A1 (en) Compositions for the treatment of brain tumors
WO2019182743A1 (en) Compositions for the treatment of brain tumors