BR112020003276A2 - métodos de diagnóstico e tratamento da síndrome do olho seco e composições para tratamento de um olho humano - Google Patents

Abstract

  A presente invenção refere-se a composições oculares para o tratamento do olho seco, a métodos de fabricação dessas composições e a conjuntos compreendendo uma pluralidade de diferentes composições oculares, cada uma tendo uma composição definida. Em exemplos preferidos, a invenção refere-se a composições compreendendo pelo menos um óleo natural, em que um primeiro elemento do conjunto de composições é eficaz no tratamento do olho seco em um primeiro paciente com um conjunto particular de sintomas, e um segundo elemento do conjunto de composições é eficaz no tratamento do olho seco em um segundo paciente com um conjunto diferente de sintomas. A invenção também se refere a métodos de fabricação e ao uso das composições, e a composições de cuidados da pele para uso em torno dos olhos, como as pálpebras superior e inferior, com um lubrificante, composição de base não irritante compreendendo pelo menos um óleo natural.

Description

UT? Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTO-

DOS DE DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DA SÍNDROME DO OLHO SECO E COMPOSIÇÕES PARA TRATAMENTO DE UM OLHO HU- MANO". PEDIDOS DE PATENTE RELACIONADOS

[0001] Este pedido de patente reivindica prioridade ao pedido de patente provisório nº de série 62/547,553, depositado em 18 de agosto de 2018.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[0002] A presente invenção refere-se a métodos de diagnóstico e tratamento da síndrome do olho seco (DES) em um olho humano, e a composições concebidas para tratar a síndrome do olho seco diagnos- ticada. Mais particularmente, a invenção se refere a métodos incluindo testes para determinar se um paciente humano tem a síndrome do olho seco e, em caso afirmativo, para determinar a extensão ou gravidade da síndrome do olho seco no olho ou olhos do paciente; questionamento ao paciente quanto às sensibilidades e/ ou outros problemas que o pa- ciente tem que possam afetar o tratamento da síndrome do olho seco com medicação nos olhos; e a provisão, com base nos testes e no ques- tionamento, de uma composição de tratamento para tratar a síndrome do olho seco do paciente. Por "composição de tratamento” se entende uma formulação oftálmica tópica desenvolvida como um tratamento para auxiliar no alívio dos sintomas e/ou causas da síndrome do olho seco.

[0003] A síndrome do olho seco (também chamada doença do olho seco), ou simplesmente olho seco, é uma aflição relativamente comum em seres humanos, e é uma condição em que uma pessoa não tem lágrimas de qualidade suficientes para lubrificar e nutrir os olhos. Lágri- mas são necessárias para manter a saúde da superfície anterior dos olhos e para fornecer uma visão clara. A cada piscar de olhos, as lágri- mas se espalham pela córnea. As lágrimas fornecem lubrificação, redu- zem o risco de infecção ocular, lavam os corpos estranhos dos olhos e mantêm a superfície dos olhos suave e clara. O excesso de lágrimas nos olhos flui para dentro de pequenos dutos de drenagem (dutos de lágrimas) nos cantos internos das pálpebras, que drenam para a parte de trás do nariz.

[0004] Uma pessoa que sofre de olho seco pode produzir poucas lágrimas e/ ou suas lágrimas podem não ter uma composição normal - ou seja, por exemplo, a qualidade das lágrimas (pH, viscosidade, tonici- dade ou teor de proteínas ou lipídios pode variar de uma faixa normal de valores). Essas alterações podem ser devido à idade, cirurgia, resul- tado de várias condições médicas, ou como um efeito colateral de um medicamento.

[0005] Os olhos secos podem ocorrer quando a produção de lágri- mas e a drenagem não estão em equilíbrio; no entanto, a falta de quan- tidade de lágrimas suficiente é apenas uma causa da doença do olho seco. A ocorrência de poucas lágrimas também pode ser devido à eva- poração causada por exposição a condições ambientais, como vento e climas secos, e pode ser agravada pela falta de lipídios suficientes nas lágrimas. A inflamação ou outra irritação da superfície dos olhos pode resultar do olho seco crônico ou levar à doença do olho seco, e fármacos e agentes anti-inflamatórios com atividade anti-inflamatória também po- dem ser usados para tratar o olho seco.

[0006] As lágrimas são compostas de três camadas: uma camada de óleo externa, uma camada de água intermediária e uma camada de proteínas interna contendo mucina, uma proteína das lágrimas. A ca- mada de óleo ajuda a evitar a evaporação da camada de água, e as mucinas na camada de interna de muco ajudam as lágrimas a se espa-

lharem de maneira uniforme pela córnea. Deficiências em qualquer des- sas camadas podem fazer com que as lágrimas evaporem muito rapi- damente ou não se espalhem de maneira uniforme pela córnea. A forma mais comum de olho seco pode resultar quando a camada de água é insuficiente; essa condição é chamada de ceratoconjuntivite sicca.

[0007] O olho seco é um problema comum e, muitas vezes, crônico, particularmente em adultos mais velhos, e pode resultar em uma grande variedade de problemas oculares. Por exemplo, irritação ocular relativa- mente pequena, uma sensação de areia nos olhos, olhos arranhando ou queimação nos olhos, excesso de lacrimejamento (em resposta à irritação), visão turva, e podem ocorrer danos permanentes à córnea, se não tratado.

[0008] Os tratamentos para olhos secos geralmente visam restabe- lecer ou manter a quantidade normal de lágrimas nos olhos para mini- mizar a secura e o desconforto relacionado, e manter a saúde dos olhos.

[0009] O Pedido de Patente Europeu EP 3 266 446 A1; Publicação de Patente US 2016/0143977 A1; Patente US nº 9,314,528 B2; e Pa- tente US nº 8,957,048 B2 descrevem composições oftálmicas. Tiffany, J.M,., Arch. Soc. Oftalmol ESP, 2006; 81:363.366 descreve a tensão de superfície nas lágrimas.

[0010] Como o desconforto ocular é relativamente comum e pode resultar de outras condições além da síndrome do olho seco (DES; às vezes também chamada DED (doença do olho seco)), é importante que os testes, incluindo uma avaliação da quantidade e qualidade da lágrima do paciente, sejam feitos para determinar a causa do desconforto e a extensão (ou gravidade) da condição que causa o desconforto. Em mui- tos casos, este tipo de teste não é feito. Muitas vezes, a pessoa que sofre do desconforto ocular se automedica, instilando colírios de lágri- mas artificiais genéricos ao(s) olho(s) afetado(s). Mesmo que as lágri- mas artificiais sejam identificadas como úteis para tratamento do olho seco, essas lágrimas artificiais genéricas podem não ser eficazes para o tratamento de um paciente específico e/ ou podem ser irritantes, des- confortáveis e/ ou não tratar adequadamente da qualidade necessária das lágrimas exigidas pelo paciente específico.

[0011] Um preceito amplamente difundido na comunidade médica oftálmica é que os parâmetros mensuráveis das lágrimas de um paci- ente com base nos sinais e sintomas não são preditivos da gravidade da síndrome do olho seco, ou sua resposta à terapia. Como resultado, a prática geralmente é tratar a doença do olho seco usando uma abor- dagem de "tentativa e erro”, com o profissional médico do tratamento prescrevendo ou recomendando uma composição de tratamento, como uma formulação de lágrima artificial ou bálsamo de pálpebra, e, em se- guida, avaliando os resultados em uma data posterior, e ou continuando a recomendar a mesma composição de tratamento, ou tentando uma composição de tratamento diferente até que resultados benéficos sejam observados ou relatados pelo paciente. Por exemplo, foi pensado, em geral, que quanto mais grave a doença de olho seco do paciente, mais viscosa deve ser a composição de tratamento. Por conseguinte, um mé- todo sistemático e lógico para o tratamento do olho seco por cada paci- ente individual não estava disponível.

[0012] Os depositantes resolveram esse problema da forma des- crita neste documento, e agora mostram que essa visão é equivocada, e que a doença do olho seco pode ser tratada com base, pelo menos em parte, na avaliação dos sintomas de um paciente e na qualidade das lágrimas, e nesses parâmetros mensuráveis das lágrimas de um paci- ente como, sem limitação: o índice de refração, a tensão de superfície, a gravidade específica, a densidade, viscosidade, o tempo de ruptura do filme lacrimal, a tonicidade e o pH. A presente invenção é concebida, em parte, para a avaliação dos conjuntos preditivos desses parâmetros,

e a formulação de composições com base nos dados do paciente, inclu- indo esses parâmetros que podem efetivamente tratar de forma particu- lar a síndrome do olho seco em pacientes individuais.

SUMÁRIO E DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0013] No presente pedido de patente, a menos que indicado de outra forma, cada um e todos os intervalos de valores (concentrações, viscosidades e similares) indicados neste relatório descrito, inclusive nas reivindicações, pretendem incluir especificamente o intervalo in- teiro, e não apenas a(s) extremidade(s). Por exemplo, um intervalo indi- cado como O a 10 tem a finalidade de revelar todos os números inteiros entre O e 10, por exemplo, 1, 2, 3, 4, etc., todos os números fracionários entre O e 10 com três algarismos significativos, por exemplo, 1,5; 2,3; 4,57, etc., e as extremidades O e 10. Além disso, um intervalo associado a grupos químicos substituintes, por exemplo, "C1 a C5 hidrocarbone- tos”, pretende incluir especificamente e revelar os C1 e C5 hidrocarbo- netos, bem como C2, C3 e C4 hidrocarbonetos.

[0014] Foram descobertos novos métodos de diagnóstico e/ou tra- tamento da síndrome do olho seco (DES) e composições de lágrima artificial para tratar os olhos de um ser humano que sofre da síndrome do olho seco. Esses métodos e composições proporcionam uma subs- tancial eficácia geral em fornecer um maior conjunto de opções de tra- tamento adequado e produzir efeitos terapêuticos mais desejáveis. Além disso, são obtidos outros importantes benefícios empregando os atuais métodos e composições. Por exemplo, a segurança e o conforto do paciente são aumentados.

[0015] Em particular, os presentes métodos oferecem redução dos riscos de efeitos colaterais e/ou reações alérgicas com o uso dos méto- dos da invenção. Os prestadores de serviços médicos, como médicos, podem vantajosamente selecionar uma composição de tratamento de lágrima artificial a partir de uma série de alternativas formuladas de forma diferente, que diferem quanto à qualidade das lágrimas e, assim, oferecem maior flexibilidade na prescrição ou administração de compo- sições de lágrimas artificiais úteis no tratamento de pacientes diferentes e específicos e subpopulações de pacientes. Os presentes métodos po- dem ser facilmente praticados.

[0016] Além disso, as presentes composições podem ser conveni- entemente fornecidas como um conjunto de diferentes opções de for- mulação de lágrimas artificiais para permitir que o médico que prescreve selecione dentre as composições mais adequadas, por exemplo, a com- posição compatível e mais eficaz para uso pelo paciente específico que está sendo tratado.

[0017] Além disso, a síndrome do olho seco pode resultar de condi- ções das pálpebras, como a inflamação blefarite, escamação, irritação ou infecção da parte interna das pálpebras. Assim, em alguns exemplos, a presente invenção se refere a um conjunto de diferentes opções de formulação de tratamento para o olho seco, para permitir que o médico selecione a composição mais adequada dentre elas, por exemplo, a mais eficaz e compatível, para uso pelo paciente específico sendo tra- tado, com base em uma avaliação da visão e sintomas de DES do pa- ciente. Nesse caso, as opções de formulação de tratamento para o olho seco podem não ser limitadas a "lágrimas artificiais”, mas podem incluir bálsamos, maquiagem e base para olhos e outras formulações tópicas com uma viscosidade maior do que a de uma típica lágrima artificial. Assim, em alguns exemplos, pode ser aplicado diretamente às pálpe- bras um bálsamo, loção ou composição similar mais viscosa para olhos. As depositantes verificaram que alguns componentes de aumento da viscosidade das composições da presente invenção podem fornecer uma ampla viscosidade consideravelmente abaixo dos limites de con- forto ou tolerância comumente assumidos para administração tópica

7IT7 ocular desses componentes. Além disso, os bálsamos, loções e simila- res de alta viscosidade são preferencialmente formulados, se possível, para ter um grau de clareza e índice de refração, de modo que ofereçam embaçamento reduzido, ou nenhum, quando espalhados das pálpebras para a superfície ocular. De preferência, as composições de alta visco- sidade podem alcançar reduzida viscosidade em uma superfície ocular por diluição com as lágrimas do paciente, ou (em composições com um componente polímero de aumento da viscosidade, sensível à tempera- tura) por uma mudança de temperatura em comparação à sua coloca- ção sobre ou sob a pálpebra.

[0018] Alguns componentes de aumento da viscosidade, como po- límeros do tipo Carbopolº, polímeros do tipo Noveonº e polímeros do tipo Pemulenº, têm uma carga negativa que também permite a sua boa aderência às superfícies da pele. As depositantes verificaram que esses compostos podem ser usados em concentrações cerca de 5 vezes mais baixas em óleo-em-água ou água-em-óleo, ou cerca de 10 vezes mais baixas do que muitos outros componentes de aumento da viscosidade, e em emulsões com óleos a concentrações inferiores a 1% (p/v), ou in- feriores a 0,5% (p/v), ou inferiores a 0,25% (p/v), ou inferiores a cerca de 0,2% (p/v), ou inferiores a cerca de 0,15% (p/v), ou inferiores a cerca de 0,1% (p/v), ou inferiores a cerca de 0,05% (p/v), ou inferiores a cerca de 0,02% (p/v), ou inferiores a cerca de 0,01% (p/v).

[0019] Em geral, as lágrimas artificiais de preferência têm uma vis- cosidade em um intervalo de aproximadamente 2 centipoise (cP) a cerca de 8 cP, ao passo que as emulsões normalmente têm uma visco- sidade em um intervalo de cerca de 1,2 cP a cerca de 250 cP, ou cerca de 4 cP a cerca de 100 cP. Géis e pomadas (como os que podem ser usados em preparações para pálpebras para o tratamento de, por exem- plo, inflamação das pálpebras, escamação, blefarite ou em preparações de maquiagem a serem aplicadas nas pálpebras ou ao redor) podem ter uma viscosidade no intervalo de cerca de 100 cP a cerca de 2000 cP ou mais.

[0020] Em resumo, os atuais métodos e composições fornecem substancial eficiência geral na identificação das necessidades e preocu- pações específicas do paciente humano envolvido; e tratam das neces- sidades e preocupações proporcionando uma composição bem ade- quada para cada paciente.

[0021] Em um aspecto da presente invenção, os presentes métodos envolvem o diagnóstico e o tratamento da síndrome do olho seco em um paciente humano. Esses métodos incluem a avaliação de sinais e sintomas. Um "sintoma" é um fenômeno que é experimentado subjeti- vamente pelo indivíduo afetado por uma doença, enquanto um "sinal” é um fenômeno que pode ser objetivamente detectado por outra pessoa que não seja o indivíduo acometido pela doença.

[0022] Assim, por exemplo, testar as lágrimas do paciente para de- terminar a quantidade e a qualidade das lágrimas e se um determinado paciente tem síndrome do olho seco é a avaliação de um sinal.

[0023] Consulta ao paciente quanto à presença, grau ou extensão da sensibilidade, por exemplo, desconforto, alergias, etc., e/ou um ou mais outros problemas que o paciente tenha em relação ao tratamento da síndrome do olho seco, por exemplo, ao uso de colírios, por exemplo, colírios medicamentosos, instilados nos olhos do paciente, constitui uma avaliação dos sintomas.

[0024] Vários métodos foram discutidos para padronizar os méto- dos de diagnóstico para detecção da síndrome do olho seco. Assim, o relatório "Tear Film and Ocular Surface Society (TFOS) Dry Eye Workshop" ("DEWS 11”) (consulte, J.S. Wolffsohn et al., The Ocular Sur- face xxx, 544-579 (2017) indica que o diagnóstico da doença do olho seco (DED) é multifatorial, em que nenhum teste é considerado um "pa-

drão ouro”. Os requerentes alegam que um diagnóstico clínico da do- ença do olho seco inclui uma avaliação tanto dos sintomas quanto dos sinais.

SINTOMAS

[0025] Os "sintomas" podem ser avaliados usando questionários para o paciente, como o Ocular Surface Disease Index (OSDIº), con- sulte Schiffman, R.M,, et al., Arch. Ophthalmol. 118:615-621 (2000). O OSDIº (copyright 1995 allergan, Inc.) é atualmente o questionário mais amplamente usado. Outras pesquisas, como o Dry Eye Questionnaire (DEQ) (consulte Begley C.G., et al., Cornea, 21 :664-670 (2002) e IDEEL (consulte Abetz L. et al., Health Qual. Life Outcomes, 9:111 (2011) também podem ser usadas, juntamente com escalas analógicas visuais para sintomas individuais como secura, sensação de areia nos olhos, sensação de corpo estranho, fotofobia, etc. A maior parte das pesquisas soma pontos para vários desses sintomas individuais para gerar uma pontuação abrangente. Também são usados testes para al- terações visuais e funções visuais (que podem ser mais quantitativos).

[0026] Embora questionários como o OSDI sejam comumente usa- dos para avaliar os sintomas do paciente, esses questionários, que ge- ralmente têm perguntas, como: "em uma escala de 1 a 10, qual a gravi- dade é seu desconforto nos olhos?” são suscetíveis a diferentes inter- pretações por pessoas diferentes. Por exemplo, a doença olho seco é geralmente mais grave à noite, e menos intensa no período da manhã. Portanto, se a pergunta for feita apenas na parte da manhã, os sintomas podem ser reportados abaixo da realidade. Importante, o desconforto pode ocorrer esporadicamente em alguns pacientes, enquanto pode ser constante em outros. O desconforto moderado que ocorre ao longo do dia, todos os dias pode ser mais problemático do que dor intensa que dura alguns segundos, uma vez a cada vários meses. Essa propensão para diferentes interpretações da questão pode contribuir para a baixa correspondência da determinação dos sintomas com base no questio- nário à presença e gravidade da doença do olho seco.

[0027] Como resultado, as Depositantes acreditam que é impor- tante que as pesquisas e questionários usados para fins de coleta de sintomas de indivíduos, a fim de diagnosticar a presença ou a severi- dade da doença do olho seco, tenham uma componente temporal, para determinar quando ocorre o resultado reportado.

[0028] Assim, um questionário ideal pode conter questões tempo- rais como "Por quanto tempo seus olhos ficam irritados ou incomoda- dos”, ou um médico ou profissional médico poderia avaliar o sintoma durante um período de tempo definido, fazendo perguntas como "nas últimas 4 horas, como foi a irritação ou incômodo em seus olhos”.

[0029] Sintomas específicos podem ser consultados, como ardor, queimação, sensibilidade à luz, sensação de areia e assim por diante. No entanto, uma vez que os sintomas variam de paciente para paciente e de hora a hora, uma pergunta mais geral sobre os sintomas, como "como está a irritação ou incômodo em seus olhos agora” pode ser mais preditiva da gravidade da doença.

[0030] Os dados temporais dos sintomas devem ser combinados com os dados não temporais dos sintomas. Por exemplo, a soma total dos dados não temporais dos sintomas pode ser multiplicada pela soma total dos dados temporais dos sintomas, para obter uma pontuação to- tal. Em alternativa, e atualmente preferível, a soma dos dados não tem- porais pontuados dos sintomas pode ser multiplicada pela soma dos da- dos temporais pontuados dos sintomas, para obter uma pontuação total.

SINAIS

[0031] Os sinais podem ser selecionados a partir de uma variedade de parâmetros, que têm relevância para a presença de gravidade da DES.

[0032] A estabilidade do filme lacrimal pode ser medida pelo Tempo de Ruptura da Lágrima (TBUT) e a taxa de evaporação do filme lacrimal. O TBUT pode ser determinado visualmente por instilação de um corante de fluoresceína usando, por exemplo, uma micropipeta ou uma tira im- pregnada de fluoresceína. Como pode ser difícil controlar o volume ins- tilado com tiras, foram propostos o uso de tiras estreitas (1 mm) e o uso de aplicadores estéreis secos. Também a estabilidade do filme lacrimal pode ser determinada medindo a distorção de um padrão refletido, ou usando um dispositivo automatizado capaz de medir a topografia e de formar imagens externas avançadas, como o dispositivo Oculus'Y.

[0033] A evaporação não é medida rotineiramente na prática clínica, embora estejam disponíveis alguns dispositivos bastante simples para determinação direta ou indiretamente. Por exemplo, a evaporação do filme lacrimal causa o resfriamento da superfície ocular, e a termografia infravermelha é capaz de medir a temperatura da superfície ocular de maneira não invasiva e fornecer um resultado quantitativo objetivo.

[0034] O volume de lágrimas pode ser avaliado com meniscometria, usando tomografia de coerência óptica (OCT), o teste do fio de fenol vermelho, ou diferentes versões do teste de Schirmer.

[0035] A composição do filme lacrimal pode ser avaliada usando: a) determinação da osmolalidade do filme lacrimal, que ge- ralmente aumenta com a gravidade da doença; b) testes de cristalização das lágrimas, em que as lágrimas secas em uma lâmina de vidro para microscópio formam um padrão de cristal característico "tipo samambaia”, que é compacto e denso em olhos saudáveis, mas ausente ou fragmentado em olhos doentes.

c) vários métodos analíticos para avaliar os marcadores de inflamação (MMP-9 (metaloproteinase da matriz 9), lactoferrina, citoci- nas e quimiocinas, HLA- DR (antígeno leucocitário humano-antígeno D relacionado)).

[0036] Os danos na superfície ocular podem ser avaliados usando uma série de diferentes corantes vitais (fluoresceína, rosa bengala, lis- samina verde) e métodos de pontuação (por exemplo, DEWS Il lista 5 diferentes métodos de pontuação com coloração).

[0037] Pálpebras: As glândulas meibomianas são avaliadas quanto à função, e podem ser imageadas por vários métodos. A disfunção das glândulas meibomianas é um subconjunto da Doença do Olho Seco; normalmente as glândulas meibomianas secretam meibum, uma subs- tância oleosa que impede a evaporação das lágrimas.

[0038] Métodos inovadores adicionais para diagnosticar e caracte- rizar a DES foram adiantados no encontro de 2018 da Association for Research in Vision and Ophthalmology ("ARVO 2018”). Por exemplo, Molina et a/. discutiram a realização de uma análise metagenômica do microbioma na superfície do olho de pacientes saudáveis e aqueles com DED. Os resultados puderam determinar diferenças taxonômicas na flora microbiana que distinguem indivíduos saudáveis daqueles que so- frem de DES. Molina et al., "Metagenomic analysis of microbial species (microbiome) on the surface of the eye in DED”", Posterboard BOO78, Resumo nº 900-B0078 Encontro 2018 da ARVO, Honolulu, HI, (29 de abril de 2018).

[0039] Fortinberry et al. reportam o isolamento e sequenciamento de microRNAs de vesículas extracelulares em lágrimas de indivíduos com potencial para regular a inflamação da superfície ocular associada à doença do olho seco. Fortinberry et al., "RNA analysis from microve- sicles released from the ocular surfasse - relating to inflammatory state of the eye”, Quadro BOO88, Resumo nº 910-B0088 Encontro 2018 da ARVO, Honolulu, HI, (29 de abril de 2018).

[0040] Berg et al. descreveram em um resumo retirado um imuno- ensaio "lab-on-a-chip” para avaliar o desempenho analítico da medição da Melatoproteinase da Matriz 9 (MMP-9) como um biomarcador para DES em uma população de pacientes com olho seco em 8 níveis de amostra (0, 25, 409, 100, 250, 500 e 1000 ng / ml) usando um imunoen- saio fluorescente e um volume de amostra de cerca de 100 nl. Berg et al., "Analytical Performance of a Quantitative MMP-9 Tear Fluid Analysis on a Nanoliter Lab-on-a-Chip Immunoassay Platform”, Quadro BO0117, Resumo nº 939-B0117 Encontro de 2018 da ARVO, Honolulu, HI, (29 de abril de 2018).

[0041] Huang et al. descrevem os métodos de medição dos níveis de linfotoxina alfa (LTA) no filme lacrimal como uma indicação da pre- sença da DES. Huang et al., "Measurement of Iymphotoxin alpha (LTA) in tear film - reduced in DED”, Quadro BO 133, Resumo nº 955-B0133 Encontro de 2018 da ARVO, Honolulu, HI, (29 de abril de 2018).

[0042] Foulks, Gary N. e Pfugfelder, Stephen C, Am. J. Ophthalmol. 157:6 1122-1129 (junho de 2014) revisam novas abordagens para iden- tificação de biomarcadores correlacionados ao DES e a resposta ao tra- tamento, relatados na tabela abaixo: Biomarcadores da doença do olho seco com correlação clínica mode- rada a alta ou com resposta ao tratamento-* HLA-DR Presença diminuída com tratamento | 45,56 A neneramemeneime 1 MMP-9 Gravidade do sintoma, coloração da | 31 e Es conjuntiva com lissamina verde EGF nas Lágrimas Coloração da superfície ocular com | 40,65 rosa bengala, coloração da córnea com O ease | com lissamina verde rosa bengala, coloração da córnea com fluoresceína, coloração da conjuntiva com lissamina verde

I1L-8, MIP-1a, IL-18 nas lá- | Coloração da córnea com fluoresceína, | 40 CÚ Goumodscmeacnteamt | CXCL9, CXCL11 (I-TAC) | Secreção basal das lágrimas, ceratoe- Edo bet Proteínas S100A8, e A9 | Em indivíduos com MGD, sensação de | 43 Lactoferrina e Lipocalina | areia, embaçamento transitório, dor mens pálpebras MUC16 mRNA Menisco lacrimal 67 MUC16 celular Coloração com lissamina verde; questi- MUC16 lágrimas onários dos sintomas do olho seco *Coeficiente de correlação > 0,35 HLA-DR = antígeno leucocitário humano-antígeno DR, CSA = Ciclosporina A, MMP-9 = metaloproteinase da matriz 9, EGF = fator de crescimento epidérmico, IL-6 = interleucina 6, IL-1 = interleucina 1, MIP-1a = proteína inflamatória macrofágica 1, MGD: disfunção da glân- dula meibomiana, CXCL9 = ligante 9 de quimiocina (motivo C-X-C), MUC = mucina. Referências são reportadas pelo número na nota de rodapé em Foulks, Gary N. e Pfugfelder, Stephen C, Am. J. Ophthalmol. 157:6 1122-1129 (junho de 2014); cada publicação correlacionada a esses nú- meros da nota de rodapé na referência citada é aqui individualmente incorporada por referência em sua totalidade.

MATRIZ EXEMPLIFICATIVA

[0043] A viscosidade é uma propriedade física das lágrimas (inclu- indo formulações de lágrima artificial) que se correlaciona inversamente com a tolerabilidade do paciente. Uma viscosidade superior tende a ofuscar a visão e uma formulação altamente viscosa de lágrima artificial tende a causar uma sensação desagradavelmente "pegajosa”. Essas duas qualidades tendem a causar uma baixa adesão do paciente, o que é contraproducente, independentemente do bom funcionamento tera- pêutico da formulação; o valor terapêutico de um agente terapêutico efi- caz é irrelevante se o paciente não irá usá-lo.

[0044] As depositantes também descobriram que a tolerabilidade do paciente de uma lágrima artificial é diretamente proporcional à sua cla- reza (ou seja, o percentual de transmitância de luz a 580 nm). Uma for- mulação de lágrima artificial de aparência clara próxima do índice de refração natural é mais aceitável para os pacientes do que emulsões turvas, de baixa transmitância, que tendem a serem associadas à visão turva e perturbações visuais.

[0045] Além disso, o efeito terapêutico de cura é proporcional à vis- cosidade e inversamente proporcional à tensão de superfície. Isso acon- tece porque as lágrimas artificiais de maior viscosidade tendem a aderir à superfície ocular de forma mais eficaz, assim protegendo a superfície ocular dos efeitos de secagem, promovendo a cura. Uma tensão de su- perfície mais baixa permite que a preparação de lágrima se espalhe de forma mais eficaz. Um aumento no teor de lipídios (por exemplo, através da adição de determinados óleos) pode reduzir a tensão de superfície, assim aumentando a espalhabilidade das lágrimas. Quando um óleo, mistura de óleos ou outros componentes das lagrimas têm um efeito anti-inflamatório, essa maior espalhabilidade pode, assim, oferecer um melhor efeito anti-inflamatório.

[0046] Em um método exemplificativo, a coloração da superfície ocular com fluoresceína, rosa bengala, lissamina verde e/ ou outros co- rantes pode ser medida com o uso de escalas padronizadas, como (ou com base em) o teste diagnóstico e modelo descritos por Bron et al., Grading of Corneal and Conjunctival Staining in the Context of other Dry Eye Tests, Cornea 22(7) 640-=50 (2003), em que é proposta uma escala de 1-5.

[0047] Ou é possível usar a coloração da superfície ocular.

SINTOMAS

[0048] Em uma escala de 0-10

[0049] Como está a irritação ou o incômodo em seus olhos?

[0050] O = sem nenhuma irritação ou incômodo

[0051] 10 = com muita irritação ou incômodo

[0052] Em uma escala de 0-10

[0053] Com que frequência seus olhos ficam irritados ou incomoda- dos durante o dia e à noite?

[0054] O = não ficam

[0055] 10 = constantemente, o tempo todo

[0056] Pontuação do sintoma = gravidade x tempo com pontuação resultante de 0-100

[0057] NOTA: Conforme discutido anteriormente, os testes genéti- cos ou avaliação dos marcadores da doença na superfície ocular e lá- grimas podem ser usados para quantificar a gravidade dos sinais.

[0058] As depositantes usam atualmente uma matriz em que a tole- rabilidade do paciente é equilibrada com o potencial de cura em uma única forma, avaliando os sintomas e sinais do paciente de gravidade da doença. A conclusão de uma avaliação dos sinais de um paciente (coloração da córnea ou outras medidas objetivas da gravidade da do- ença; que podem ser listadas ao longo do eixo Y da matriz) é caracteri- zada como um Sinal de Baixa Gravidade ou Sinal de Alta Gravidade, enquanto a conclusão de uma avaliação dos sintomas de um paciente (que podem ser listados ao longo do eixo X da matriz) também é carac- terizada como Sintoma de Baixa Gravidade ou Sintoma de Alta Gravi- dade. Por "conclusão”, significa que vários sintomas e/ ou sinais são avaliados e classificados como uma indicação da gravidade da doença.

Assim, a matriz resultante pode aparecer, por exemplo, como a seguir:

MATRIZ Baixa Gravidade dos | Alta Gravidade dos Sin- an Sons O ana O Baixa Coloração da Cór- | Formulação À Formulação B nea ou outra medida da Conc. Padrão de óleo Conc. Padrão de Óleo Tensão de Superfície Tensão de Superfície Normal Normal Alta Coloração da Cór- | Formulação C Formulação D nea ou outra medida da gravidade da doença Baixa viscosidade Alta Viscosidade Alta conc. De Óleo Alta Conc. de Óleo Baixa Tensão de Superfí- | Baixa Tensão de Superfí-

[0059] Assim, quatro diferentes formulações de lágrima artificial po- dem ser produzidas de acordo com a matriz: A) a formulação A tem baixa viscosidade, uma quantidade padrão de óleo e uma tensão de superfície normal para proporcionar conforto e lubrificação. Um paciente com baixa coloração de córnea tem um filme lacrimal relativamente normal, intacto, o que indica que a ten- são de superfície do filme lacrimal é relativamente baixa. Em Tiffany et al., CUR. EYE RES., 8(5):507-15 (maio de 1998), foi encontrada uma correlação negativa entre a tensão de superfície e o tempo de ruptura não invasiva da lágrima (NIBUT) tanto para os olhos secos quanto olhos normais. Nesse estudo, o valor médio reportado (+/- o desvio padrão) da tensão de superfície foi de 43,6 +/- 2,7 mNewtons (N)/m para lágri- mas de olhos normais e 49,6 +/- 2,2 mN/m para lágrimas de olhos secos. Todos os valores de NIBUT para lágrimas de olhos secos foram abaixo de 20 seg (8,9 +/- 5,1 seg., média +/- SD, n = 35), enquanto 53% dos valores normais foram de 30 segundos ou mais; B) a formulação B é uma formulação de lágrima artificial em resposta ao sintoma de alta gravidade e ao sinal de baixa gravidade. O sinal de baixa gravidade indica que o filme lacrimal permanece relativa- mente intacta. Essa formulação tem uma maior viscosidade (que pode aumentar o NIBUT e oferecer maior lubrificação, ajudando o filme lacri- mal a aderir à superfície ocular), uma quantidade de óleo padrão e uma tensão de superfície normal; C) a formulação C é uma formulação de lágrima artificial em resposta ao sintoma de baixa gravidade e ao sinal de alta gravidade. Nessa situação, o paciente pode não experimentar um alto grau de des- conforto ocular ou dano da visão, mas os sinais objetivos indicam que o paciente está sofrendo da DES. A formulação tem baixa viscosidade, mas uma maior quantidade de óleo (para evitar a evaporação do filme lacrimal) e tensão de superfície normal; D) a formulação D é uma formulação de lágrima artificial em resposta tanto ao sintoma de alta gravidade quanto ao sinal de alta gra- vidade, e é uma lágrima artificial com alta viscosidade, maiores quanti- dades de óleo e tensão superficial menor que a normal; E) adicionalmente, para os pacientes com a) uma super-os- molalidade lacrimal medida maior do que 340 mOsms/L, ou b) um menor tempo de ruptura lacrimal, conforme avaliado pelo clínico, inferior ou igual a cerca de 4 segundos, uma "Formulação E" pode ser disponibili- zada como uma modificação da Formulação D. A Formulação E é hipo- osmolal, com alta concentração de óleo, alta viscosidade e baixa tensão de superfície. Além disso, a Formulação E pode conter agentes de pro- teção de superfície.

[0060] Como um exemplo desse conjunto de composições terapêu- ticas, em que a Clareza (Percentual de Transmitância a 580 nm)/N é uma medida da tolerabilidade do paciente e N/ST é uma medida da efi- cácia terapêutica, o conjunto indicado de formulações terapêuticas pode ser produzido.

Formulação Viscosidade | Tensão de Super- | %º de Transmitân- | Clareza/N | N/ST e mem fam A 5 50 18,00 0,10 Baixa Viscosidade Conc. de Óleo Padrão Tensão de Superfície Normal B 50 50 1,80 1,00 Alta Viscosidade Conc. de Óleo Padrão s Tensão de Superfície Normal 3 c 5 40 30 0,13 Baixa Viscosidade Alta Conc. de Óleo Baixa Tensão de Superfície D 50 40 30 1,25 Alta Viscosidade Alta Conc. de Óleo Baixa Tensão de Superfície

-Continuação- Formulação Viscosidade | Tensão de Super- | %º de Transmitân- | Clareza/N | N/ST a ame emo E 50 40 30 1,25 Alta Viscosidade Alta Conc. de Óleo Baixa Tensão de Superfície Baixa Osmolalidade (inferior a cerca de 300 mOsmol/L) Ss

[0061] É importante notar que as mesmas Formulações A-E de base podem ser produzidas mais viscosas para S uso como formulações tópicas de "lágrima para pálpebra” para tratamento da secura das pálpebras e blefarite. Por exemplo, um melhorador da viscosidade (tal como, sem limitação, metilcelulose (MC), hidroxipropil metilceloluse (HPMC), hidroxietil celulose (HEC), Carbopol&, PemulenO, NoveonGO, álcool polivinílico, polietileno glicol, polioxie- tileno polioxipropileno glicol (PEPPG), sais de ácido hialurônico como hialuronato de sódio e polivinil pirrolidona) pode ser adicionado à formulação para aumentar a viscosidade da formulação para esse fim.

[0062] Essas formulações podem ser aplicadas à superfície ocular como um lubrificante para pálpebras, e os ingredientes ativos absorvi- dos à pálpebra mediante administração ou, devido à pouca espessura da pálpebra, através da aplicação à superfície externa da pálpebra - essa aplicação permitirá à formulação penetrar na pálpebra e tratar a superfície ocular a partir de dentro.

[0063] Além disso, as formulações A-E (e suas versões mais visco- sas) podem ser incorporadas como parte de produtos cosméticos, tais como, sem limitação, bases de maquiagem, sombras, delineadores, rí- mel e similares. As composições terapeuticamente benéficas serão ab- sorvidas à pele (como as pálpebras, a pele ao redor dos olhos, a con- juntiva, etc.) para auxiliar no alívio dos sintomas e sinais da DES. Essas composições de maquiagem podem ser aplicadas à superfície externa da pálpebra (como na sombra para os olhos ou base de maquiagem) e deixadas penetrar na pálpebra e lubrificar a superfície ocular dessa forma. Além disso, uma vez que a maquiagem para olhos e pele muitas vezes pode, inadvertidamente, entrar nos olhos, causando irritação aos olhos, a presente invenção fornece composições de maquiagem con- tendo composições terapêuticas para o tratamento da doença do olho seco, que irão aliviar um pouco essa irritação.

[0064] Portanto, como pode ser visto com o uso dessa avaliação de matriz exemplificativa dos sinais e sintomas do paciente, usando as pre- sentes métodos. Com base em um tratamento, é então fornecida uma composição para uso nos olhos do paciente para tratar a síndrome do olho seco particular do paciente e a tolerância a medicamentos oculares viscosos - por exemplo, sensação de corpo estranho, etc.

[0065] A composição de tratamento fornecida ao paciente é seleci- onada a partir de uma série de composições diferentes. Cada uma das diferentes composições inclui água e um componente hidrofóbico, muito preferencialmente os componentes contêm pelo menos um componente de óleo natural, que vantajosamente pode ter uma atividade biocida (an- tifúngica, antiparasitária, antiviral e/ou antimicrobiana) quando colocado em um olho humano.

[0066] Em uma forma de realização, o componente hidrofóbico é selecionado a partir de óleo de jojoba, seus derivados hidrofóbicos, óleo de abacate e seus derivados hidrofóbicos, óleo de oliva e seus deriva- dos hidrofóbicos, oleuropeína e seus derivados hidrofóbicos, óleo da ár- vore do chá e seus derivados hidrofóbicos, óleo da semente de algodão e seus derivados hidrofóbicos, óleo de girassol e seus derivados hidro- fóbicos, óleo de milho e seus derivados hidrofóbicos, óleo de linhaça e seus derivados hidrofóbicas, óleo de colza e seus derivados hidrofóbi- cos, óleo de argan e seus derivados hidrofóbicos, óleo de rícino e seus derivados hidrofóbicos, óleo de soja e seus derivados hidrofóbicos, óleo de cominho e seus derivados hidrófobicos, óleo de alecrim e seus deri- vados hidrofóbicos, óleo de hortelã e seus derivados hidrofóbicos, óleo de girassol e seus derivados hidrofóbicos, óleo de eucalipto e seus de- rivados hidrofóbicos, óleo de bergamota e seus derivados hidrofóbicos, óleo de funcho e seus derivados hidrófobicos, óleo de gergelim e seus derivados, hidrofóbicos, óleo de ginseng e seus derivados hidrofóbicos, óleo de jujuba e seus derivados hidrofóbicos, óleo de quiabo e seus de- rivados hidrofóbicos, óleo de bergamota e seus derivados hidrofóbicos, óleo de mentol e seus derivados hidrofóbicos, um ou mais outros óleos naturais, derivados hidrofóbicos dos um ou mais outros óleos naturais e misturas de quaisquer desses óleos.

[0067] Por "derivado”, deve ser entendido um composto químico da composição que é ou contém um radical que é estruturalmente seme- lhante ao composto de referência. Assim, um "derivado" de acordo com essa definição pode, em determinadas circunstâncias, incluir um precur- sor sintético para, bem como um composto derivado de, o composto de referência.

[0068] De preferência, as composições terapêuticas da presente in- venção incluem óleo de abacate ou um seu derivado, isoladamente ou em combinação com outro óleo natural. Ainda mais preferivelmente, as composições terapêuticas incluem uma combinação de um óleo de aba- cate e óleo de rícino.

[0069] Em outra forma de realização, as composições terapêuticas compreendem óleo de rícino e pelo menos um óleo adicional, como um óleo mineral ou óleo vegetal.

[0070] Em alguns exemplos, os componentes hidrofóbicos vantajo- samente também podem ter efeito anti-inflamatório e outro efeito bené- fico, como: A) redução do edema induzida por agentes inflamatórios, re- dução da infiltração de neutrófilos, redução ou melhora das alterações histopatológicas causadas por óleo de cróton, redução de óxido nítrico (NO) e liberação do fator alfa de necrose tumoral (TNF-alfa). Por exem- plo, vários estudos mostraram a ação anti-inflamatória da cera líquida de jojoba. Habashy et al., Pharm Res. 51 (2):95-105 (fevereiro de 2005); B) atividade anti-inflamatória em modelos da osteoartrite, como mostrado pela diminuição da expressão gênica da interleucina-1- beta (IL-1B), TNF-alfa, ciclo-oxigenase-2 (COX-2) e interleucina-8 (IL- 8), diminuição da síntese da prostaglandina E2 (PGE2) e inibição da translocação do fator nuclear kappa beta (NF-kB) em condrócitos articu- lares de articulações do carpo equino após incubação com insaponificá- veis de abacate / soja e galato de epigalocatequina (ECGC) e posterior ativação com TNF-alfa e IL-1beta, Ownby et al., J. Inflamm. 28(11):8 (março de 28, 2014); C) aumento da cicatrização e da atividade anti-inflamatória do óleo de abacate em modelos de ferida cutânea incisional e excisional reportados em ratos Wistar. De Oliveira et a/., Evid. Evid. Based Com- plement. Internal. Med., 2013:472382 (2013);

D) atividade anti-inflamatória de ácidos graxos ômega-3 apli- cados em compressas para as pálpebras contra disfunção da glândula meibomiana e doença do olho seco. Thode, et al., Drugs 75 (11):177-85 (julho de 2015); E) óleos de ratita (avestruz, ema e emu) e o óleo da árvore do chá são reportados como redutores da viabilidade de células mono- nucleares do sangue e inibidores do IFNy, e parecem reduzir o cresci- mento e a proliferação de células do queratinócito, e promover a cicatri- zação. Bennett et al., Pout. Sci. 94(9): 2288-96 (setembro de 2015); F) atividades antioxidante, anti-inflamatória, antimicrobiana e antiviral da oleuropeína. Syed Haris Omar, Sci. Pharm. 78(2):133-154 (abril-junho de 2010).

[0071] O teste (ou avaliação) é preferencialmente realizado por ou sob a supervisão de um profissional médico, por exemplo, um médico, optometrista, técnico oftálmico, enfermeiro, profissional de enfermagem, assistente do médico ou outro profissional médico ou uma pessoa com formação comparável.

[0072] O teste pode vantajosamente incluir um ou mais testes para determinar se o paciente tem síndrome do olho seco, as características da síndrome do olho seco presentes no paciente em exame e qual a gravidade da síndrome no paciente. Esse tratamento também pode identificar uma ou mais composições de tratamento, por exemplo, bál- samos, emulsões ou formulações de lágrima artificial, quem pode ser adequadas para tratar o paciente em exame.

[0073] Os testes podem incluir pelo menos uma determinação e, de preferência, várias determinações, quanto à quantidade e/ou à quali- dade das lágrimas no olho ou olhos do paciente, e o efeito dessas lágri- mas sobre os olhos do paciente. Por exemplo, podem ser realizados testes para determinar um ou mais, ou dois ou mais ou três ou mais dentre a viscosidade, o pH, a tonicidade e/ ou a osmolalidade, o teor de proteína (por exemplo, mucina), índice de refração, tensão de superfí- cie, gravidade específica, e outra propriedade ou propriedades das lá- grimas nos olhos do paciente. Esses testes podem incluir manchas na córnea, a determinação do tempo de ruptura da lágrima, determinação do grau de vermelhidão da conjuntiva e o teste de Schirmer, e um ou mais outros testes para ajudar a determinar a quantidade e as caracte- rísticas das lágrimas do paciente. Além disso, o teste de preferência in- clui uma avaliação visual dos olhos do paciente, para fazer uma avalia- ção qualitativa da extensão ou gravidade da síndrome do olho seco nos olhos do paciente.

[0074] Questionamento do paciente, por exemplo, através do uso de uma entrevista e/ ou uma lista de verificação preenchida pelo paci- ente, quanto aos sintomas da DES, tal como o grau, se presente, de sensibilidade e/ou outras condições e/ou problemas que o paciente tem que podem afetar o curso do tratamento da síndrome do olho seco, e a adequação, ou falta dela, de qualquer produto de lágrima artificial usado no passado pelo paciente. Por exemplo, e sem limitação, o paciente pode ser questionado sobre a presença de alergias, sensibilidade pas- sada em decorrência do uso de colírios nos olhos, reações adversas a medicamentos, por exemplo, qualquer reação adversa a um ou mais dos componentes da composição ou composições que estão sendo contemplados para uso no tratamento da DES do paciente.

[0075] Os resultados dos testes e questionamento são considera- dos, de preferência, por um profissional médico, como parte de um plano de tratamento. Com base nos testes e no questionamento, é for- necida uma composição de tratamento para uso nos olhos do paciente para tratar a DES do paciente.

[0076] Essa composição de tratamento é selecionada a partir de uma série ou uma pluralidade de diferentes composições oftálmicas tó- picas com base no índice de refração, clareza, tensão de superfície,

gravidade específica, H, tonicidade e/ ou osmolalidade, teor de proteína (por exemplo, mucina) e qualquer outra propriedade ou propriedades das lágrimas nos olhos do paciente. Em outras palavras, o estado da síndrome do olho seco do paciente e as sensibilidades individuais ou específicas, condições e/ ou outros problemas do paciente que podem afetar o tratamento dos olhos do paciente, por exemplo, a sensibilidade a alguns colírios ou medicamentos nos olhos do paciente, são conside- rados e formam pelo menos uma parte significativa ou mesmo substan- cialmente toda a base para proporcionar uma composição de tratamento específica dentre uma pluralidade de composições de tratamento para tratar a DES do paciente.

[0077] Em um exemplo da presente invenção, uma composição de tratamento para tratar um olho de um ser humano é composta por água e um ou mais componentes hidrofóbicos selecionados do grupo que consiste em óleo de jojoba, derivados do óleo de jojoba, óleo de aba- cate, derivados do óleo de abacate, óleo de oliva e suas misturas, e óleo de rícino e seus derivados, o componente hidrofóbico estando presente em uma quantidade eficaz para tratar de forma benéfica a síndrome do olho seco quando colocado em um olho de um ser humano acometido pela síndrome do olho seco.

[0078] Essa composição é altamente eficaz no tratamento da sín- drome do olho seco. É importante notar que relativamente poucas des- sas composições são eficazes para tratar uma vasta gama de pacientes humanos que têm DES em variadas gravidades e aqueles que têm uma grande variedade de outros problemas, como questões relativas ao con- forto, e, portanto, a adesão do paciente ao regime de tratamento, o que pode afetar o tratamento da síndrome do olho seco.

[0079] Em outras palavras, verificou-se que um conjunto ou série de cerca de 4 ou cerca de 5, ou cerca de 6, ou cerca de 7, ou cerca de 8,

Ou cerca de 9, ou cerca de 10, diferentes composições tópicas, oftálmi- cas de tratamento de lágrima artificial podem ser formuladas em confor- midade com a presente invenção, pelo menos uma delas irá tratar de forma eficaz e confortável cerca de 90%, ou cerca de 95%, ou cerca de 98% dos pacientes que sofrem da síndrome do olho seco.

[0080] Em algumas formulações compreendendo polímeros de ácido poliacrílico de alto peso molecular (aqui referidos e vendidos sob os nomes comerciais CarbopolO, NoveonO e PemulenO; mas esses no- mes também significando que incluem (a menos que especificamente indicado de outra forma) os mesmos ou similares compostos vendidos sob outros nomes comerciais como estabilizantes de emulsão genéri- cos), verificou-se inesperadamente que produzir formulações para tra- tamento do olho seco contendo de cerca de 0,1% (p/v) a cerca de 0,5% de um óleo natural requer cerca de 10 vezes menos PemulenO do que poderia ser esperado em uma formulação de tratamento do olho seco, como um colírio, uma emulsão para olhos, como uma emulsão para olhos ou pálpebras.

[0081] Cada uma das diferentes composições da série de composi- ções tem uma combinação diferente de componentes, por exemplo, di- ferentes componentes e/ ou diferentes concentrações dos mesmos componentes, de composição para composição. As diferentes combina- ções de elementos presentes nas composições são fornecidos de acordo com a gravidade da síndrome do olho seco do paciente e a pre- sença de sensibilidade e/ou desconforto e/ ou um ou mais outros pro- blemas que o paciente tenha, por exemplo, em relação ao uso de colírio nos olhos do paciente.

[0082] Uma ou mais ou todas de uma série de composições de tra- tamento pode ser substancialmente livre de esteroides. Por "substanci- almente livre de esteroides”, deve ser entendido sem esteroides, ou com uma quantidade de um esteroide sem efeito terapêutico discernível so- bre a doença do olho seco. Em outro exemplo, uma ou mais ou todas as composições podem incluir uma quantidade útil ou eficaz de um es- teroide. Em alguns exemplos, as composições de tratamento podem não ter qualquer componente terapêutico adicional (qualquer fármaco regulamentado pela agência federal do Departamento de Saúde e Ser- viços Humanos dos Estados Unidos (FDA)). Em outros exemplos, as composições de tratamento da presente invenção podem incluir uma ou mais composições terapêuticas.

[0083] Em um exemplo, uma ou mais ou todas da série de compo- sições podem incluir uma ciclosporina, por exemplo, ciclosporina A, em uma quantidade eficaz para pelo menos auxiliar no tratamento da sín- drome do olho seco em um paciente ao qual a composição é adminis- trada. Um ou mais ou todas as composições em uma série de composi- ções podem ser substancialmente livres de ciclosporina. Por "substan- cialmente livre de ciclosporina”, deve ser entendido sem ciclosporina, ou com uma quantidade de um ciclosporina sem efeito terapêutico dis- cernível sobre a doença do olho seco. A quantidade, se for o caso, da ciclosporina, por exemplo, ciclosporina A, presente em pelo menos uma das composições presentes pode, em determinados exemplos, ser em um intervalo, em peso, de cerca de 0,05 % a cerca de 2,0%, ou cerca de 0,05% a cerca de 1,5%, ou cerca de 0,1% a cerca de 1,0%, ou cerca de 0,2% a cerca de 1%.

[0084] Como mencionado acima, uma ou mais das composições podem incluir uma quantidade de óleo de jojoba, o que significa incluir óleo de jojoba (cera de jojoba líquida), derivados do óleo de jojoba, por exemplo, derivados hidrofóbicos do óleo de jojoba, e misturas de dois ou mais deles. O componente de óleo de jojoba pode estar presente, como o único óleo, ou em combinação com um ou mais óleos, em uma ou mais ou todas de uma série de composições em um intervalo de cerca de 0,05% (p/v) a cerca de 1,0% (p/v), ou cerca de 0,1% (p/v) a cerca de 0,75% (p/v) ou cerca de 0,1% (p/v) a cerca de 0,5% (p/v), ou cerca de 0,1% (p/v) a cerca de 0,25% (p/v). Se presente, a concentração do componente de óleo de jojoba pode variar ou ser a mesma em cada composição da série de composições. Uma ou mais dessas composi- ções pode ser livre do componente de óleo de jojoba.

[0085] Como mencionado acima, uma ou mais das composições pode incluir uma quantidade de componente de óleo de abacate, o que significa incluir óleo de abacate, derivados do óleo de abacate, por exemplo, derivados hidrofóbicos do óleo de abacate, e misturas de dois ou mais deles. O componente de óleo de abacate pode estar presente, como o único óleo, ou em combinação com um ou mais óleos, em uma ou mais ou todas de uma série de composições em um intervalo de cerca de 0,05% (p/v) a cerca de 1,0% (p/v), ou cerca de 0,1% (p/v) a cerca de 0,75% (p/v) ou cerca de 0,1% (p/v) a cerca de 0,5% (p/v), ou cerca de 0,1% (p/v) a cerca de 0,25% (p/v). Se presente, a concentração do componente de óleo de abacate pode variar ou ser a mesma em cada composição da série de composições. Uma ou mais dessas com- posições pode ser livre do componente de óleo de abacate.

[0086] Como mencionado acima, uma ou mais das composições pode incluir uma quantidade de componente de óleo da árvore de chá, o que significa incluir óleo da árvore de chá, derivados do óleo da árvore de chá, por exemplo, derivados hidrofóbicos do óleo da árvore de chá, e misturas de dois ou mais deles. O componente de óleo da árvore de chá pode estar presente, como o único óleo, ou em combinação com um ou mais óleos, em uma ou mais ou todas de uma série de composi- ções em um intervalo de cerca de 0,05% (p/v) a cerca de 1,0% (p/v), ou cerca de 0,1% (p/v) a cerca de 0,75% (p/v) ou cerca de 0,1% (p/v) a cerca de 0,5% (p/v), ou cerca de 0,1% (p/v) a cerca de 0,25% (p/v). Se presente, a concentração do componente de óleo da árvore de chá pode variar ou ser a mesma em cada composição da série de composições. Uma ou mais dessas composições pode ser livre do componente de óleo da árvore de chá.

[0087] Como mencionado acima, uma ou mais das composições pode incluir uma quantidade de componente de óleo de argan, o que significa incluir óleo de argan, derivados do óleo de argan, por exemplo, derivados hidrofóbicos do óleo de argan, e misturas de dois ou mais deles. O componente de óleo de argan pode estar presente, como o único óleo ou em combinação com um ou mais óleos, em uma ou mais ou todas de uma série de composições em um intervalo de cerca de 0,05% (p/v) a cerca de 1,0 % (p/v), ou cerca de 0,1% (p/v) a cerca de 0,75% (p/v) ou cerca de 0,1% (p/v) a cerca de 0,5% (p/v), ou cerca de 0,1% (p/v) a cerca de 0,25% (p/v). Se presente, a concentração do com- ponente de óleo de argan pode variar ou ser a mesma em cada compo- sição da série de composições. Uma ou mais dessas composições pode ser livre do componente de óleo de argan.

[0088] Como mencionado acima, uma ou mais das composições pode incluir uma quantidade de componente de oleuropeína, o que sig- nifica incluir oleuropeína, derivados da oleuropeína, por exemplo, deri- vados hidrofóbicos da oleuropeína, e misturas de dois ou mais deles. O componente de oleuropeína pode estar presente, como o único óleo ou em combinação com um ou mais óleos, em uma ou mais ou todas de uma série de composições em um intervalo de cerca de 0,05% (p/v) a cerca de 1,0 % (p/v), ou cerca de 0,1% (p/v) a cerca de 0,75% (p/v) ou cerca de 0,1% (p/v) a cerca de 0,5% (p/v), ou cerca de 0,1% (p/v) a cerca de 0,25% (p/v). Se presente, a concentração do componente de oleuropeína pode variar ou ser a mesma em cada composição da série de composições. Uma ou mais dessas composições pode ser livre do componente de oleuropeína.

[0089] Como mencionado acima, uma ou mais das composições

31U7T7 pode incluir uma quantidade de óleo de rícino, o que significa incluir de- rivados do óleo de rícino, por exemplo, derivados hidrofóbicos do óleo de rícino, e misturas de dois ou mais deles. O componente de óleo de rícino pode estar presente, como o único óleo ou em combinação com um ou mais óleos, em uma ou mais ou todas de uma série de composi- ções em um intervalo de cerca de 0,05% (p/v) a cerca de 1,0 % (p/v), ou cerca de 0,1% (p/v) a cerca de 0,75% (p/v) ou cerca de 0,1% (p/v) a cerca de 0,5% (p/v), ou cerca de 0,1% (p/v) a cerca de 0,25% (p/v). Se presente, a concentração do componente de óleo de rícino pode variar Ou ser a mesma em cada composição da série de composições. Uma ou mais dessas composições pode ser livre do componente de óleo de rícino.

[0090] De um modo geral, as lágrimas naturais têm um pH de cerca de 7,4, mas podem tolerar valores de pH ligeiramente ácidos. Embora a tonicidade e a osmolaridade sejam frequentemente confundidas, tonici- dade é a medida do gradiente de pressão osmótica entre duas soluções, e é, portanto, influenciada apenas pelos solutos que não podem atra- vessar uma membrana semipermeável, uma vez que esses são os úni- cos solutos que influenciam o gradiente de pressão osmótica em equilí- brio. A osmolaridade das lágrimas naturais é de cerca de 290 mOsm (correspondente a cerca de 0,9% (p/v) de cloreto de sódio; a córnea externa pode tolerar soluções equivalentes a um intervalo de cerca de 0,5% a cerca de 1,8% de cloreto de sódio (p/v). Em alguns casos da síndrome do olho seco, o líquido lacrimal pode ser hipertônico, e uma hiperosmolaridade lacrimal hipotônica existe e pode exigir correções quando a osmolalidade for igual a ou maior que cerca de 340 mOsm/1. Um composição de tratamento hipo-osmolalar (por exemplo, a menos de cerca de 300 mOsmol/L) pode ser usada para neutralizar essa con- dição.

[0091] Uma vez que as composições de lágrima artificial não con- têm, em formas de realização preferidas, proteína, um componente de aumento da viscosidade pode ser adicionado quando a viscosidade nor- malmente fornecida pela mucina é necessária. Uma vantagem dos com- ponentes de aumento da viscosidade adicionados é que a composição de tratamento de lágrima artificial pode permanecer na superfície da córnea por um período de tempo mais longo do que seria sem o com- ponente de aumento da viscosidade. A viscosidade da composição de tratamento pode variar de cerca de 1,0 a cerca de 100 cP; de preferên- cia de mais do que 1 cP a cerca de 60 cP; mais preferivelmente de cerca de 1,1 cP a cerca de 55 cP; mais preferivelmente de cerca de 1,2cP a cerca de 50 cP. Em alguns exemplos, a composição de tratamento pode compreender colírios ou lágrimas artificiais com uma viscosidade entre cerca de 1 cP e cerca de 3 cP. A baixa viscosidade é inferior a cerca de cP, ao passo que a alta viscosidade é maior ou igual a cerca de 15 cP. A tensão de superfície normal é maior que cerca de 40 dinas/cm. À baixa tensão de superfície é menor ou igual a cerca de 40 dinas/cm.

[0092] As composições de tratamento podem incluir uma quanti- dade de pelo menos um componente adicional eficaz para fornecer um benefício ao paciente a quem a composição de tratamento é adminis- trada. Nesses exemplos, qualquer componente oftalmicamente aceitá- vel pode ser incluído em uma ou mais das presentes composições, para fornecer um benefício desejado à(s) composição(ões) e/ ou ao paciente.

[0093] Por exemplo, a composição de tratamento pode compreen- der um ou mais solutos orgânicos ou inorgânicos como um agente de tonicidade (como sais de sódio ou de potássio de cloreto, hialuronato, acrilato, glicerina e semelhantes); tampões, como sais de metal de bo- rato ou fosfato, para manter o pH dentro de limites fisiologicamente acei- táveis; melhoradores da viscosidade (tais como, sem limitação, metilce- lulose (MC), hidroxipropil metilcelulose (HPMC), hidroxietil celulose

(HEC), CarbopolO, PemulenO, NoveonGO, álcool polivinílico, polietileno glicol, polioxietileno polioxipropileno glicol (PEPPG), sais do ácido hia- lurônico como hialuronato de sódio e polivinil pirrolidona); tensoativos, como ésteres de polioxietileno sorbitano e seus derivados (por exemplo, Polysorbate& 80), estearato de polioxil 40, óleo de rícino hidrogenado de polioxil 40, suas misturas e similares. Alguns destes agentes podem ter mais de uma função nas composições de tratamento do presente pedido; por exemplo, todos os solutos contribuem para a tonicidade total de um líquido, e agentes como o CMC, HPMC, PemulenO e CarbopolO são agentes de aumento da viscosidade, mas também podem funcionar como estabilizantes de emulsão.

[0094] Em alguns exemplos, as composições de tratamento da pre- sente invenção podem conter um agente biocida como um conservante, tal como cloreto de benzalcônio (BAK), cloreto de benzetônio ou outro conservante de amônio quaternário, metil e etil parabenos, sais fenil- mercúricos como acetato de fenilmercúrio e nitrato de fenilmercúrico, perborato de sódio, clorobutanol, hexetidina, complexo de oxicloro es- tabilizado (Purite&) e timerosal estabilizado. No entanto, em outros exemplos, as composições de tratamento da presente invenção podem ser formulações sem conservantes disponíveis, por exemplo, como for- mulações de doses unitárias estéreis ou várias doses estéreis com apli- cadores concebidos para manter a esterilidade tanto quanto possível.

[0095] A pesquisa demonstrou que, mesmo nas baixas concentra- ções, tradicionalmente usadas, os biocidas podem ser citotóxicas para as células da córnea mediante o uso repetido. Assim, o BAK, que é o biocida mais comumente usado em preparações oftálmicas, pode levar à separação do epitélio da córnea nas concentrações usadas (variando de cerca de 0,004% a 0,02% (p/v)) . Embora eficaz contra alguns vírus, fungos e protozoários, ele não é eficaz contra todos os potenciais con- taminantes, mais notavelmente cepas de Pseudomonas aeruginosa.

Um agente quelante como EDTA (ácido etilenodiamina tetracético) pode ser adicionado para superar a resistência do P. aeruginosa, mas o pró- prio EDTA é prejudicial para o tecido da córnea. Outros biocidas, como Purite& ou perclorato, são muito menos prejudiciais aos tecidos ocula- res, mas podem ter menos atividade biocida eficaz.

[0096] Portanto, em alguns exemplos da presente invenção, é de- sejável adicionar um componente hidrofóbico compreendendo um ou mais óleos naturais ou substância similar (todos serão chamados de "óleos" neste documento), tais como (sem limitação) óleo de jojoba, óleo de abacate, óleo da árvore de chá, óleo de coco, argan, oleuropeína, óleo da semente de algodão, óleo de girassol, óleo de milho, óleo de linhaça, óleo de colza, óleo da árvore de chá, óleo de argan, óleo de rícino, óleo de soja, óleo de cominho, óleo de alecrim, óleo de hortelã, Óleo de girassol, óleo de eucalipto, óleo de bergamota, óleo de funcho, óleo de gergelim, óleo de mentol, óleo de ginseng, óleo de jujuba, óleo de quiabo; óleos (além dos listados acima) adequados para uso oftál- mico contendo terpenoides, ou óleo de oliva, como um biocida secun- dário com atividade biocida ou antimicrobiana. Esses agentes podem permitir uma redução da concentração do biocida primário e/ou agente quelante (tal como a combinação de BAK e EDTA).

[0097] Em outros exemplos, as composições de tratamento da pre- sente invenção podem ser fornecidas como uma composição não con- servada em formas de dosagem unitária estéreis.

[0098] Em ainda outros exemplos da invenção, as composições de tratamento aqui descritas podem fornecer uma formulação de carreador ou veículo para a inclusão de agentes terapêuticos ativos para adminis- tração tópica ao olho. Por exemplo, há uma série de fármacos que po- dem ter efeito novo quando formulados nas presentes formulações de- vido a uma ou mais dentre uma série de características, incluindo a in-

teração única dos óleos ou ceras líquidas preferidas com o radical fár- Maco, as novas características de conforto ocular dessas formulações, e a vantajosa plataforma de administração de fármacos fornecida pelas formulações.

[0099] Esses fármacos podem incluir, sem limitação, fármacos anti- inflamatórios, especialmente onde essas formulações (por exemplo, com óleos e ceras que têm as suas próprias atividades anti-inflamató- rias) podem aumentar o efeito anti-inflamatório e/ou melhorar a entrega e a tolerabilidade do fármaco. Agentes anti-inflamatórios benéficos: me- totrexato; lifitegraste; fármacos anti-inflamatórios não esteroidais, como o diclofenaco de sódio, flubiprofeno sódico, cetorolaco de trometamina, bronfenaco e aprafenaco; fármacos antialérgicos, como cetotifeno, aza- lastina, epinastina, olapatadina e alcaftidina; corticosteroides como di- fluprednato, acetato de prednisolona, loteprednol, fluorometalona e de- xametasona; inibidores da calcineurina, como tacrolimus e ciclosporina; e outros fármacos anti-inflamatórios, como metotrexato e rapamicina.

[0100] As presentes formulações também podem ser úteis na for- mulação de agentes biológicos de proteínas de moléculas grandes, onde a emulsão em óleo poderia melhorar a estabilização da proteína. Isso seria particularmente novo considerando que os óleos pode causar agregação, ou seja, instabilidade da proteína. Os óleos sendo usados são exclusivos para os olhos, e são úteis em concentrações inferiores às formulações anteriores. Os óleos, juntamente com os outros ingredi- entes, têm um surpreendente impacto estabilizante. Isso pode ser usado para melhorar a absorção e a entrega de proteínas, como o infliximabe, adalimumabe, etanercepte, bevacizumabe, ranabizumabe e afliber- cepte.

[0101] Além disso, as propriedades calmantes da presente formula- ção podem ser vantajosamente usadas para combater a irritação repor- tada como sendo propriedades de alguns agentes terapêuticos tópicos oculares. Por exemplo, essas formulações, com ou sem conservantes, podem ser usadas na formulação de fármacos, como brimonidina, brin- zolamida, pilocarpina, travaproste, latanoproste, bimatoproste, taflu- proste, iodo povidona e nitrato de prata.

[0102] Outros exemplos específicos de óleos que podem ser usa- dos sozinhos, ou em combinação com outros óleos, nas composições de tratamento da presente invenção incluem óleo de abacate, óleo da semente de algodão, óleo de girassol, óleo de milho, óleo de linhaça, Óleo de colza, óleo da árvore do chá, óleo de argan, óleo de rícino, óleo de soja, óleo de cominho, óleo de alecrim, óleo de hortelã, óleo de gi- rassol, óleo de eucalipto, óleo de bergamota, óleo de funcho, óleo de gergelim, óleo de ginseng, óleo de jujuba, óleo de quiabo e/ou um ou mais outros óleos, por exemplo, óleos naturais, que têm um efeito anti- microbiano quando colocados no olho do paciente.

[0103] A composição de tratamento pode ser fornecida em qualquer forma adequada, por exemplo, na forma de uma solução, uma mistura, uma emulsão ou uma microemulsão.

[0104] Em um exemplo, a invenção se refere a testes de um paci- ente quanto à presença de sinais e sintomas da DES, tal como através de testes das lágrimas do paciente, entrevista com o paciente, seleção de uma composição de tratamento de lágrima artificial adequada dentre um conjunto, por exemplo, de 4 a 7, diferentes composições de trata- mento, e fornecendo ao paciente uma composição de tratamento ade- quada de lágrima artificial, bálsamo ou emulsão selecionada, pelo me- nos em parte, a partir dos testes e avaliação.

[0105] As propriedades da lágrima que podem ser testadas incluem O Índice de refração (RI), a tensão de superfície (ST), a gravidade espe- cífica (SG), a viscosidade, o teor de proteínas, a concentração lipídica, a osmolalidade, o tempo de ruptura da lágrima e a tonicidade. A DES também pode ser avaliada por exame do paciente através da medição de sinais clínicos e sintomas do paciente, incluindo a coloração da cór- nea, hiperemia conjuntival, coloração conjuntival, produção de lágrima, tempo de ruptura da lágrima e gravidade do sintomas, incluindo dor, desconforto, visão distorcida e o Índice de Doença da Superfície Ocular (OSDI). Além disso, a inflamação das pálpebras pode ser avaliada e pontuada. Esses parâmetros podem ser comparados aos valores nor- mais e usados na preparação das composições de tratamento da pre- sente invenção.

[0106] Há considerável variabilidade de paciente para paciente na gravidade e natureza da DES. Pacientes individuais podem se benefi- ciar de um tratamento diferente e da terapia de reposição de lágrimas. Significativamente, os presentes inventores verificaram que a Clareza ("C”; % de transmitância a 580 nm) e SG podem ser usados para carac- terizar a composição de formulações tópicas oftalmológicas a partir de um potencial terapêutico. O índice de refração de uma lágrima artificial deve ser preferencialmente semelhante ao índice de refração do filme lacrimal normal: por exemplo, cerca de 1,337. Além do efeito terapêutico de longo prazo da terapia de reposição de lágrimas para a superfície ocular, deve-se considerar o efeito adverso das formulações de lágrimas sobre a visão. Esses valores, determinados usando um espectrofotôme- tro, um refratômetro e picnômetro, contribuíram para uma nova forma de caracterizar tanto os efeitos curativos sobre a superfície ocular quanto o potencial de obscurecimento visual dessas formulações, uma vez que elas capturam as contribuições de todos os ingredientes, inclu- sive as preparações contendo óleo, e o RI pode ajudar a definir a clareza óptica de uma preparação. Com o uso de técnicas, como a correspon- dência do índice de refração de preparações multifásicas ou a prepara- ção de microemulsões para obter a clareza óptica, essa abordagem pode ajudar a minimizar o embaçamento visual após a instalação da composição de tratamento e/ ou fornecer ao paciente seu produto "op- ticamente personalizado” preferido.

[0107] Será entendido que, embora o aumento da viscosidade de uma formulação de lágrima possa aumentar seu potencial de cura, essa viscosidade aumentada pode simultaneamente diminuir a capacidade do paciente de tolerar a composição.

[0108] Entender essa relação permite aos inventores selecionar uma variedade de formulações com diferentes propriedades combina- das com critérios da doença do paciente individual, minimizando o im- pacto de cada formulação sobre a visão.

[0109] Em alguns casos, se, após a etapa de administração, a com- posição de tratamento se mostrar ineficaz e/ ou insatisfatória como um tratamento para a síndrome do olho seco do paciente, a etapa de admi- nistração pode ser refinada por reavaliação dos parâmetros específicos do paciente e uso de uma nova composição dentre o conjunto ou série de diferentes composições de tratamento sendo fornecidas. Isso pode ser repetido, se necessário, até que uma composição seja fornecida ao paciente, que seja a composição de tratamento de lágrima artificial mais eficaz e satisfatória disponível dentre o conjunto para a síndrome do olho seco do paciente.

[0110] Em uma forma de realização do presente método, duas ou mais das composições podem ser usadas sequencialmente para tratar a síndrome de olho seco do paciente. Por exemplo, durante um período de tempo durante o dia, os olhos do paciente podem ser expostos a duras condições que requeiram o uso de uma composição de trata- mento de olho seco para suavizar essas condições adversas, de modo a controlar efetivamente a síndrome do olho seco relativamente grave nos olhos do paciente assim causada. Durante períodos menos estres- santes, por exemplo, durante a noite e/ou na preparação para dormir, a síndrome do olho seco pode ser menos grave. A síndrome do olho seco experimentada por um paciente nesses períodos pode ser substancial- mente mais leve. Nesses períodos, uma composição de tratamento de lágrima artificial mais leve pode ser usada para suavizar a síndrome do olho seco do paciente enquanto for mais confortável para o paciente o uso, de forma que a síndrome do olho seco possa ser curada.

[0111] Colocando em termos mais gerais, as diferentes composi- ções de tratamento de lágrima artificial selecionadas a partir do conjunto de cerca de 4 a cerca de 10 composições de tratamento de lágrima ar- tificial podem ser empregadas quando o olho ou olhos são submetidos a diferentes condições. A flexibilidade de poder usar mais de uma com- posição de tratamento depende, por exemplo, do ambiente ao qual o olho está exposto, e permite que o paciente efetivamente controle a sín- drome do olho seco que ele ou ela está experimentando, independen- temente da alteração das condições às quais os olhos podem ser ex- postos e da gravidade da síndrome do olho seco nos olhos do paciente.

[0112] De preferência, o componente hidrofóbico é composto de um ou mais óleos vegetais naturais, seus derivados hidrofóbicos e simila- res. Exemplos de materiais de óleo úteis incluem, sem limitação, óleos vegetais, óleos animais, óleos minerais, óleos sintéticos e similares e suas misturas. O componente hidrofóbico pode incluir um ou mais glice- rídeos de ácidos graxos superiores. Muito preferivelmente, pelo menos um óleo é selecionado a partir de um óleo vegetal. Excelentes resulta- dos são obtidos quando o componente hidrofóbico é selecionado a partir do grupo que consiste em óleo de jojoba, derivados hidrofóbicos do óleo de jojoba, óleo de rícino, derivados hidrofóbicos do óleo de rícino, óleo de abacate, derivados hidrofóbicos do óleo de abacate e suas misturas. Formas de realização muitas preferidas da presente invenção incluem óleo de abacate. Outras formas de realização preferidas incluem óleo de rícino e pelo menos um óleo adicional - mais preferivelmente, o óleo adicional é de origem vegetal.

[0113] Podem ser empregados nas composições de tratamento da presente invenção componentes que são eficazes para realizar duas ou mais funções nas composições atualmente úteis. Por exemplo, tal como indicado acima, carboximetilcelulose (CMC), HPMC, PemulenGO e Car- bopolO são agentes de aumento da viscosidade, mas também podem funcionar como estabilizantes. Por exemplo, podem ser empregados componentes que são eficazes tanto como emulsificantes quanto como tensoativos podem ser empregados, e/ou podem ser empregados com- ponentes que são eficazes tanto como componentes polieletrólitos quanto como componentes de aumento da viscosidade. A composição de tratamento específica escolhida para uso no tratamento de um dado paciente na presente invenção é vantajosamente selecionada levando em conta vários fatores presentes na aplicação específica em mãos, por exemplo, o tratamento desejado da síndrome do olho seco do paciente a ser alcançado, as propriedades desejadas das composições a serem usadas, por exemplo, tendo em conta as sensibilidades do paciente ao qual a composição será administrada, e fatores similares.

[0114] Em alguns exemplos, as composições terapêuticas da pre- sente invenção podem ser úteis por si só, ou como uma base para tra- tamentos de pele, como cremes hidratantes ou cosméticos para uso próximos aos olhos. Ao contrário de cosméticos como sombras ou deli- neadores de olhos comuns, as presentes composições são lubrificantes para os olhos, e, assim, tratamentos de pele e cosméticos produzidos usando essas composições resultam em irritação ocular reduzida em caso de contato acidental do cosmético com os olhos. Isso pode ser particularmente vantajoso quando um paciente tem uma doença do olho seco coexistente, uma vez que os ingredientes aplicados à pálpebra po- dem penetrar na pálpebra para chegar ao olho.

[0115] Além disso, as presentes composições podem ser úteis para o tratamento da parte externa das pálpebras, como um auxiliar hidra- tante para a pele, que, ao contrário de outros produtos, não obstrui os poros ou glândulas. Essas composições também podem conter compo- nentes antibacterianos para tratamento ou prevenção de infecções, como a blefarite.

[0116] As composições presentemente úteis são vantajosamente oftalmologicamente aceitáveis. Cada um dos componentes ou materiais nas composições presentemente úteis é, de referência, oftalmologica- mente aceitável na concentração usada nas composições presente- mente úteis. Uma composição, componente ou material é oftalmologi- camente aceitável quando ela é compatível com o tecido ocular, isto é, não causa efeitos prejudiciais significativos ou indevidos quando colo- cada em contato com os tecidos oculares.

[0117] Essas composições têm um pH dentro do intervalo de cerca de 6 a cerca de 10, de preferência em um intervalo de cerca de 7,0 a cerca de 8,0, e mais preferivelmente em um intervalo de cerca de 7,2 a cerca de 7,6, ou cerca de 7,4, ou similares.

[0118] Os presentes métodos fornecem, de preferência, uma etapa de administração compreendendo a administração tópica de uma das composições presentemente úteis à superfície da córnea do olho ou olhos de um paciente humano. A administração pode variar da instilação ao uso de um cotonete ou dedo.

[0119] Cada uma e todas as características descritas neste docu- mento, cada uma e todas as combinações de duas ou mais dessas ca- racterísticas estão incluídas no âmbito de aplicação da presente inven- ção, desde que as características incluídas nessa combinação não se- jam mutuamente inconsistentes.

[0120] As composições presentemente úteis podem incluir um ou mais outros componentes em quantidades eficazes para facilitar a utili-

dade e a eficácia dos presentes métodos e/ou das composições presen- temente úteis. Exemplos de um ou mais outros componentes desse tipo incluem, sem limitação, componentes emulsificantes, componentes ten- soativos, componentes de tonicidade, componentes polieletrólitos, com- ponentes de estabilidade da emulsão, componentes indutores da visco- sidade, componentes demulcentes, componentes antioxidantes, ácidos e/ou bases para ajustar o pH da composição, componentes de tampo- namento, componentes conservantes e similares. Uma lista de ingredi- entes inativos oftalmológicos pode ser encontrada no site da agência federal do Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos Estados Unidos (FDA) no banco de dados cder Inactive Ingredient, acessível no link www.fda.gov/ downloads/ aboutfda/ centersoffices/ officeofmedical- productsandtobacco/ cde r/ucml 35691 .pdf. Essa lista de ingredientes inativos é incorporada aqui por referência.

[0121] Em uma forma de realização, as composições presente- mente úteis são substancialmente livres de conservantes. Assim, as composições presentemente úteis podem ser esterilizadas e mantidas em uma condição estéril antes do uso, por exemplo, desde que em um pacote selado ou de alguma forma mantido em condições substancial- mente estéreis.

[0122] Qualquer componente emulsificante adequado pode ser em- pregado nas composições presentemente úteis, desde que esse com- ponente emulsificante seja eficaz na formação e/ou manutenção de uma emulsão ou microemulsion, ao mesmo sem apresentar efeito ou efeitos prejudiciais significantes ou indevidos sobre as composições durante o armazenamento ou uso.

[0123] Além disso, as composições presentemente úteis, bem como cada um dos componentes das presentes composições na concentra- ção presente na composição são vantajosamente oftalmologicamente aceitáveis.

[0124] Componentes emulsificantes úteis podem ser selecionados a partir desses componente que são convencionalmente usados e bem conhecidos na técnica. Exemplos desses componentes emulsificantes incluem, sem limitação, componentes ativos em superfície ou compo- nentes tensoativos, que podem ser de natureza aniônica, catiônica, não iônica ou anfotérica. Em geral, o componente emulsificante inclui um constituinte hidrofóbico e um constituinte hidrofílico. Vantajosamente, o componente emulsificante é solúvel em água nas composições presen- temente úteis. De preferência, o componente emulsificante é não iônico. Exemplos específicos de componentes emulsificantes adequados in- cluem, sem limitação, PolysorbateO 80, éteres de polioxialquileno alqui- leno, éteres de óxido de polialquileno de álcoois alquílicos, éteres de óxido de polialquileno de alquilfenois, outros emulsificantes/tensoativos, de preferência emulsificantes/tensoativos não iônicos, úteis em compo- sições oftalmológicas e semelhantes, e suas misturas.

[0125] O componente emulsificante está presente em uma quanti- dade eficaz na formação de uma emulsão e/ ou na manutenção do com- ponente hidrofóbico em emulsão com a água ou componente aquoso. Em uma forma de realização preferida, o componente emulsificante está presente em um intervalo de porcentagem de peso de cerca de 0,01% a cerca de 5%, mais preferivelmente de cerca de 0,02% a cerca de 2%, e ainda mais preferivelmente de cerca de 0,05% a cerca de 1,5% em peso das composições presentemente úteis. Preferivelmente, o(s) com- ponente(s) tensoativo(s), se presente(s), é/são não iônicos e apenas presentes em uma concentração suficiente para emulsificar as fases hi- drofóbica e hidrofílica.

[0126] Polieletrólitos ou componentes de estabilização da emulsão podem ser incluídos nas composições presentemente úteis. Esses com- ponentes podem ser eficazes na manutenção do equilíbrio eletrolítico nas emulsões presentemente úteis, assim estabilizando as emulsões e impedindo que as emulsões se decomponham antes do uso. Em uma forma de realização, as composições presentemente úteis incluem um componente polianiônico eficaz como um componente de estabilização de emulsão. Exemplos de componentes polianiônicos adequados úteis nas composições presentemente úteis incluem, sem limitação, deriva- dos aniônicos de celulose, polímeros contendo ácido acrílico aniônico, polímeros contendo ácido metacrílico não aniônico, polímeros contendo aminoácidos aniônicos e suas misturas.

[0127] Uma classe útil de componentes polianiônicos inclui um ou mais materiais poliméricos com várias cargas aniônicas. Exemplos in- cluem, mas não se limitam a: carbóxi metilceluloses de metal carbóxi alquil metilceluloses de metal carboximetil hidroxietilceluloses de metal carboximetil amidos de metal carboximetil hidroxietil amidos de metal poliacrilamidas hidrolisadas e poliacrilonitrila heparinas glicosaminoglicanos ácido hialurônico sulfato de condroitina sulfato de dermatano peptídeos e polipeptídeos ácido algínico alginatos de metal homopolímeros e copolímeros de um ou mais dentre: ácidos acrílicos e metacrílicos acrilatos e metacrilatos de metal ácido vinilsulfônico vinilsulfonato de metal aminoácidos, como o ácido aspártico, ácido glutâmico e similares sais de metais de aminoácidos ácido p-estirenossulfônico p-estirenossulfonato de metal ácidos sulfônicos de 2-metacriloil oxietila 2-metacriloil oxietil sulfonatos de metal ácidos sulfônicos de 3-metacriloilóxi-2-hidroxipropila 3-metacriloilóxi-2-hidroxipropil sulfonatos de metal ácidos sulfônicos de 2-acrilamido-2-metilpropano 2-acrilamido-2-metilpropano sulfonatos de metal ácido alilsulfônico alilsulfonato de metal e similares.

[0128] Um componente de estabilização de emulsão especialmente útil inclui poliacrilatos reticulados, como materiais carbômeros e Pemu- lenO. PemulenO é uma marca registrada da B.F. Goodrich para emulsi- ficantes poliméricos. Materiais PemulenO incluem polímeros reticulados de acrilato/acrilato de alquila CIO-30, ou copolímeros de alto peso mo- lecular de ácido acrílico e um metacrilato de alquila de cadeia longa re- ticulado com alil éteres de pentaeritritol. Carbômeros incluem polímeros de poliacrilato de diferentes pesos moleculares.

[0129] Os componentes polianiônicos presentemente úteis também podem ser usados para fornecer uma viscosidade adequada às compo- sições presentemente úteis. Assim, os componentes polianiônicos po- dem ser úteis na estabilização das emulsões presentemente úteis e no fornecimento de um grau adequado de viscosidade para as composi- ções presentemente úteis.

[0130] O polieletrólito ou componente de estabilização de emulsão pode estar vantajosamente presente em uma quantidade eficaz para, pelo menos, auxiliar na estabilização das composições sob a forma de emulsões. Por exemplo, um polieletrólito / componente de estabilização de emulsão pode estar presente em uma quantidade em um intervalo de cerca de 0,01% em peso ou menos a cerca de 1% em peso ou mais, de preferência de cerca de 0,02% em peso a cerca de 0,5% em peso da composição. As depositantes descobriram que, alguns componentes de estabilização de emulsões, como PemulenGO, podem ser usados em concentrações surpreendentemente baixas, como abaixo de 0,2%(p) ou abaixo de 0,1% em peso, para fornecer uma viscosidade adequada- mente alta para a composição terapêutica.

[0131] Agentes tensoativos solubilizantes adequados para uso of- talmológico tópico de balcão podem incluir Polysorbate& 80, óleo de rí- cino hidrogenado de polioxietileno 60 (também conhecido como óleo de rícino hidrogenado de PEG 60), tiloxapol monoestearatos de polietileno- glicol, bem como óleo de rícino hidrogenado de PEG 40, e polímero re- ticulado de acrilatos/acrilato de alquila CIO-30 (por exemplo, Pemu- lenO).

[0132] Qualquer componente de tonicidade adequado pode ser em- pregado em conformidade com a presente invenção. Componentes de tonicidade inorgânicos ou orgânicos podem ser empregados. Compo- nentes ou agentes de tonicidade orgânicos úteis incluem, sem limitação, glicerina, manitol, sorbitol e semelhantes e suas misturas. Componentes de tonicidade inorgânicos úteis podem incluir sais, como sais de metais alcalinos de ânions, como citrato, clorato, borato, fosfato e hialuronato. As composições presentemente úteis, por exemplo, emulsões ou mi- croemulsões, podem estar, de preferência, dentro do intervalo de mais ou menos cerca de 20%, ou cerca de 10% de serem isotônicas; no en- tanto, em outros exemplos, uma ou mais dentre o conjunto de composi- ções de tratamento pode ser hipotônica ou hipertônica, respectiva- mente, a fim de restaurar as lágrimas hipertônicas ou hipotônicas de um paciente para uma condição essencialmente isotônica in situ.

[0133] Assim, a tonicidade de uma ou mais composições na plurali- dade das composições pode ser variada para facilitar que uma ou mais composições sejam úteis para um determinado grupo ou classe de pa- cientes.

[0134] Componentes demulcentes oftalmológicos podem ser incluí- dos em quantidades eficazes nas composições presentemente úteis. Por exemplo, componentes demulcentes oftalmológicos, como carboxi- metilcelulose, outros polímeros de celulose, dextrano 70, gelatina, glice- rina, polietileno glicóis (por exemplo, PEG 300 e PEG 400), Polysor- bate& 80, propileno glicol, álcool polivinílico, povidona e semelhantes e suas misturas, podem ser usados nas presentes composições oftalmo- lógicas úteis para tratamento do olho seco.

[0135] Os componentes demulcentes estão preferencialmente pre- sentes nas composições terapêuticas, por exemplo, as composições de lágrima artificial, em uma quantidade eficaz para melhorar a lubricidade das composições presentemente úteis. A quantidade de componente demulcente nas presentes composições pode estar em um intervalo de, pelo menos, cerca de 0,01% ou cerca de 0,02% a cerca de 0,5% ou cerca de 1,0% em peso da composição, dependendo, em parte, do de- mulcente específico (ou combinações de demulcentes) usado.

[0136] Muitos dos polieletrólitos / componentes de estabilização de emulsões podem também ser eficazes como componentes demulcen- tes, e vice-versa. Os componentes emulsificantes / tensoativos também podem ser eficazes como componentes demulcentes, e vice-versa.

[0137] As composições presentemente úteis podem incluir uma quantidade eficaz de um componente conservante. Qualquer conser- vante adequado ou combinação de conservantes pode ser usada. Exemplos de conservantes adequados incluem, sem limitação, cloreto de benzalcônio (BAK), cloreto de benzetônio, ou outro conservante de amônio quaternário, metil e etil parabenos, sais fenilmercúricos como acetato de fenilmercúrio e nitrato de fenilmercúrio, sais de perborato,

clorobutanol, hexetidina, sais de perclorato, complexo de oxicloro esta- bilizado (PuriteG&), timerosal estabilizado e semelhantes e suas mistu- ras. As quantidades de componentes conservantes incluídas nas pre- sentes composições são eficazes na conservação das composições e podem variar de acordo com o componente conservante específico usado, a composição específica envolvida, a aplicação específica en- volvida e fatores semelhantes. As concentrações dos conservantes são frequentemente no intervalo de cerca de 0,00001% a cerca de 0,05%, ou cerca de 0,1% (p/v) da composição, embora outras concentrações de alguns conservantes possam ser empregadas. Geralmente, é dese- jável usar a menor concentração de um conservante (ou mistura de con- servantes) capaz de proporcionar a eficácia necessária do conservante, pois muitos conservantes podem ser citotóxicos em concentrações mais elevadas. Conservantes à base de cloro e boro podem ser menos cito- tóxicos do que BAK e outros sais de amônio quaternário.

[0138] Muitos exemplos úteis de componentes conservantes pre- sentes na invenção incluem, mas não se limitam a, componentes clorito. Exemplos específicos de componentes de clorito como conservantes em conformidade com a presente invenção incluem o dióxido de cloro estabilizado (SCD), cloritos de metal, como os cloritos de metais alcali- nos e metais alcalino-terrosos e similares, e suas misturas. O clorito de sódio de qualidade técnica (ou qualidade USP) é um componente con- servante muito útil. A exata composição química de muitos componen- tes de clorito, por exemplo, SCD, não é completamente compreendida. A fabricação ou a produção de alguns componentes de clorito é descrita na Patente US de McNicholas nº 3,278,447, que é incorporada em sua totalidade por referência nesse documento. Exemplos específicos de produtos SCD úteis incluem aqueles vendidos sob a marca Dura Klor& da Rio Linda Chemical Company, Inc., e aqueles vendidos sob a marca Anthium Dioxide& da International Dioxide, Inc. Um SCD especialmente útil é um produto vendido sob a marca Bio-Cide& da Bio-Cide Internati- onal, Inc., bem como um produto identificado por Allergan, Inc., da marca PuriteO.

[0139] Outros conservantes úteis incluem peptídeos antimicrobia- nos. Entre os peptídeos antimicrobianos que podem ser usados, estão incluídos, sem limitação, defensinas, peptídeos relacionados a defensi- nas, cecropinas, peptídeos relacionados a cecropinas, magaininas e peptídeos relacionados a magaininas e outros polímeros de aminoáci- dos com atividades antibacteriana, antifúngica e/ ou antiviral. Misturas de peptídeos antimicrobianos ou misturas de peptídeos antimicrobianos com outros conservantes também estão incluídas no âmbito de aplica- ção da presente invenção.

[0140] A atividade(s) antimicrobiana(s) também pode ser inerente como uma atividade biológica de um ou mais óleos, ceras ou outro com- ponente hidrofóbico da composição, ou pode estar compreendida em um agente incluído especialmente para essa finalidade. Nesses casos, pode ser possível considerar o componente hidrofóbico como um con- servante secundário ou antimicrobiano, e, consequentemente, reduzir a concentração (e a possibilidade de efeitos citotóxicos adversos) do an- timicrobiano ou conservante principal.

[0141] Além disso, ou alternativamente, em alguns exemplos, é muito desejável incluir componentes com uma atividade anti-inflamató- ria nas presentes composições. Essa(s) atividade(s) anti-inflamatória(s) pode ser inerente como uma atividade biológica de um ou mais óleos, ceras ou outro componente hidrofóbico da composição, ou pode estar compreendida em um agente incluído especialmente para essa finali- dade.

[0142] As composições presentes podem, em alguns exemplos, ser fornecidas como composições sem conservantes, por exemplo, em re- cipientes estéreis e de uso único. Em outros exemplos, o tipo e/ ou a quantidade de qualquer um dos conservantes pode ser diferentes na série de composições. Essa flexibilidade na constituição da série de composições pode ser útil na escolha da composição de tratamento cor- reta ou melhor para um paciente individual.

[0143] As composições da presente invenção podem incluir agentes ou componentes de modificação da viscosidade, tais como polímeros de celulose, incluindo hidroxipropil metil celulose (HPMC), hidroxietil ce- lulose (HEC), etil hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, metil celu- lose e carboximetil celulose; carbômeros (por exemplo, Carbopol€ e se- melhantes); álcool polivinílico; polivinil pirrolidona; alginatos; carrageni- nas; e gomas guar, caraia, agarose, alfarroba, tragacanto e xantana. Esses componentes de modificação da viscosidade são empregados, se aplicável, em uma quantidade eficaz para fornecer uma viscosidade desejada para as presentes composições. A concentração desses mo- dificadores da viscosidade irá variar normalmente entre cerca de 0,01% a cerca de 5% p/v da composição total, embora possam ser usadas ou- tras concentrações de determinados componentes de modificação da viscosidade.

[0144] As composições presentemente úteis podem ser produzidas usando métodos convencionais e bem conhecidos, úteis na produção de produtos oftalmológicos, por exemplo, soluções, emulsões óleo-em- água e similares.

[0145] Em um exemplo, a fase oleosa da emulsão pode ser combi- nada com quaisquer outros componentes hidrofóbicos na fase de mate- riais oleosos. A fase oleosa e a água podem ser separadamente aque- cidas a uma temperatura adequada. Essa temperatura pode ser a mesma em ambos os casos, geralmente alguns graus até cerca de 10ºC acima da temperatura de fusão do(s) ingrediente(s) com o mais alto ponto de fusão, no caso de uma fase oleosa sólida ou semissólida para componentes emulsificantes na fase oleosa. Quando a fase oleosa é sU7T7 um líquido à temperatura ambiente, uma temperatura adequada para a preparação de uma composição pode ser determinada por experimen- tação de rotina, em que é determinado o ponto de fusão dos ingredien- tes além da fase oleosa. Nos casos em que todos os componentes da fase oleosa ou fase aquosa são solúveis à temperatura ambiente, o aquecimento pode não ser necessário. Agentes não emulsificantes que são solúveis em água são dissolvidos nos componentes solúveis em água e óleo, incluindo os componentes tensoativos dissolvidos na fase oleosa.

[0146] Em um exemplo, uma emulsão óleo em água é criada da se- guinte forma: a fase oleosa final é suavemente misturada em uma fase intermediária, de preferência água deionizada, ou ao final da fase aquosa para criar uma dispersão adequada, e o produto é deixado es- friar com ou sem agitação. No caso em que a fase oleosa final é mistu- rada suavemente em uma fase intermédia aquosa, o concentrado de emulsão resultante é posteriormente misturado na razão adequada com a da fase aquosa final. Nesses casos, o concentrado de emulsão e a fase aquosa final podem não estar na mesma temperatura ou aquecidos acima da temperatura ambiente, uma vez que a emulsão já pode estar formada nesse ponto.

[0147] Emulsões estáveis são formadas e dispersas pela aplicação de energia a uma mistura de líquidos imiscíveis. Uma emulsão "estável” faz referência a uma emulsão em que as fases hidrofóbica e hidrofílica não se separam substancialmente dentro de um período de tempo, como 30 dias, ou mais preferivelmente 60 dias, ou mais preferivelmente 90 dias, ou mais preferivelmente 6 meses, ou mais preferivelmente um ano ou mais.

[0148] A mistura suave, como descrito acima, envolve a aplicação de quantidades relativamente baixas de energia. Isso pode ser vanta- joso ao usar materiais com um relativamente alto peso molecular (Mw),

visto que a mistura suave gera comparativamente poucas e relativa- mente fracas forças de cisalhamento para causar a ruptura dessas mo- léculas de grande MW.

[0149] Dependendo de uma série de fatores, incluindo a viscosi- dade dos componentes da emulsão e da emulsão resultante como é formada, e das características físicas e químicas desses componentes (incluindo, além da viscosidade: peso molecular, polaridade, carga, hi- drofobicidade/hidrofilidade/anfofilicidade, etc.), uma maior quantidade de energia pode ser necessária para formar uma emulsão estável, na qual todos os componentes permanecem homogeneamente dispersos em uma emulsão estável.

[0150] Métodos de alta energia incluem mistura de alta energia, alto cisalhamento (por exemplo, usando um misturador Silverston), microflu- idização (aplicação de alta pressão para gerar elevadas forças de cisa- lhamento) e métodos de ultrassonicação. Esses métodos podem ser usados para reduzir o tamanho do glóbulo em uma emulsão (ou seja, o tamanho das gotas de óleo em uma emulsão óleo-em-água) e para as- segurar a dispersão homogênea dos ingredientes na emulsão. As altas forças de cisalhamento também podem causar o cisalhamento de ma- cromoléculas e polímeros de alto peso molecular, como PemulenO e algumas celuloses e derivados de celulose, assim diminuindo sua vis- cosidade.

[0151] As emulsões óleo-em-água da presente invenção podem ser esterilizadas após o preparo usando calor, por exemplo, esterilização por vapor em autoclave, ou podem ser filtradas com esterilização usando, por exemplo, um filtro estéril de 0,22 mícrons. A esterilização empregando um filtro de esterilização pode ser usada quando o tama- nho das gotículas da emulsão (ou glóbulos ou partículas) e as caracte- rísticas assim permitem. A distribuição do tamanho das gotículas da emulsão não precisa ser totalmente abaixo do ponto de corte do tama- nho de partícula da membrana de filtração estéril de 0,22 mícron para que possa ser filtrada com esterilização. Nos casos em que a distribui- ção do tamanho de gotículas da emulsão está acima do ponto de corte do tamanho de partículas da membrana de filtração estéril de 0,22 mí- cron, a emulsão deve ser capaz de deformação ou alteração ao passar através da membrana de filtração e, em seguida, reforma após a pas- sagem. Essa propriedade é facilmente determinada por testes de rotina das distribuições do tamanho de gotículas da emulsão e o percentual de óleo total nas composições antes e após a filtragem. Alternativa- mente, pode ser aceitável uma perda de uma pequena quantidade de material em tamanho de gotículas maiores.

[0152] As emulsões óleo-em-água são, de preferência, termodina- micamente estáveis. Em alguns exemplos, as emulsões podem não ser composições transparentes isotrópicas, como microemulsões ou emul- sões de índice de refração correspondente. Em outros exemplos pre- sentemente preferidos, as emulsões são transparentes ou translúcidas. As emulsões da presente invenção vantajosamente têm uma vida útil superior a 30 dias, ou mais preferivelmente de 60 dias, ou mais preferi- velmente de 90 dias, ou mais preferivelmente de 6 meses, ou mais pre- ferivelmente um ano ou mais à temperatura ambiente.

[0153] Em outros exemplos, as composições da presente invenção podem ser uma microemulsão. As microemulsões são uma dispersão de fases aquosas e não aquosas na presença de um tensoativo e co- tensoativo, de forma a reduzir a tensão de superfície na interface entre as fases. Essas emulsões podem ter alta estabilidade, pequeno tama- nho de gotículas (por exemplo, cerca de 100 nm ou menos de diâmetro) e uma aparência transparente. Em contraste com as emulsões comuns, as microemulsões podem se formar mediante a simples mistura dos

B4/77 componentes, e não exigem as condições de alto cisalhamento geral- mente usadas na formação de emulsões comuns. Os três tipos básicos de microemulsões são direto (óleo disperso em água, o/w), invertido (água dispersa em óleo w/o) e bicontínuo. A fase aquosa pode conter sais, enquanto a fase hidrofóbica pode incluir mais de um óleo.

[0154] Por exemplo, os óleos podem incluir uma ou mais cera ou óleo de ocorrência natural. Em exemplo particularmente preferido, a fase hidrofóbica de uma emulsão ou microemulsão compreende "óleo” de jojoba, que na verdade é uma cera líquida composta de ésteres de cera de cadeia longa, ou um óleo de abacate. Qualquer desses óleos pode estar presente como o único óleo em uma composição terapêutica, ou pode ser combinado com um ou mais óleos adicionais (de preferên- cia vegetal).

[0155] Os componentes dos ésteres da cera de jojoba incluem ál- coois de cadeia longa esterificados com ácidos graxos de cadeia longa, com um total de 38 a 44 átomos de carbono. Exemplos de ácidos graxos de cadeia longa incluem os ácidos graxos gadoleico, palmítico, palmito- leico, esteárico, oleico, linoleico, araquídico, linolênico, eicosenóico, be- hênico, erúcico, lignocérico, láctico, decanóico, acético e mirístico. Os ácidos graxos normalmente possuem cadeias de carbono de C12 a C30, com ou sem vários graus de saturação ou insaturação. Os compo- nentes do álcool do éster de cera contêm cadeias de carbono entre C16e C32, com ou sem vários graus de saturação ou insaturação. O componente álcool pode ser eicos-11-enol, docos-13-enol, tetracos-15- enol, álcool miristílico, álcool estearoil octildodecílico ou álcool cetílico. A jojoba foi identificada como quimicamente semelhante ao óleo de es- perma de baleia e como tendo uma atividade antimicrobiana contra vírus envelopados, mofo, fungos e bactérias. Veja, por exemplo, a Patente US nº 4,585,656 e 6,559,182, cada um aqui incorporada por referência neste documento.

[0156] O óleo de abacate é cerca de 71% (p) de ácidos graxos mo- nossaturados, cerca de 13% de ácidos graxos poli-insaturados e cerca de 16% de ácidos graxos saturados, e contém ácidos graxos palmítico, palmitoleico, esteárico, oleico, linoleico e linolênico, e quantidades me- nores de campesterol, beta-sitosterol e estigmasterol e fitoquímicos bi- oativos, incluindo terpenoides, glutationa, carotenoides, fenóis, taninos, lecitina, esterolina, D-mano-heptulose e persenona A e B. Deve ser en- tendido que esses percentuais podem diferir um pouco com base em fatores que podem incluir a variedade de abacate usada, o grau farma- cêutico do óleo de abacate usado e o método de extração. Estudos clí- nicos mostraram que uma dieta rica em abacate reduz o colesterol LDL e os triglicerídeos e aumenta o colesterol HDL em comparação com di- etas ricas em carboidratos ou outras dietas sem abacate em pacientes hipercolesterolêmicos.

[0157] Métodos de produção de microemulsões são bem conheci- das na arte; alguns métodos são revelados nas publicações a seguir. Gerbacia e Rosano, J. Coll. & Interface Sci. (44), 242-248; Rosano, Pa- tente US nº 4,146,499; Evitts, Publicação de Patente Europeia EP 0480690 A1, e Kawashima et al., Patente US nº 6,582,718, cada uma delas é aqui incorporada por referência.

[0158] Os exemplos não limitantes a seguir ilustram determinados aspectos da presente invenção.

[0159] EXEMPLO 1

[0160] São preparadas várias composições de tratamento de lá- grima artificial diferentes. Cada composição de tratamento de acordo com a presente invenção é adequada para uso no tratamento da sín- drome do olho seco em seres humanos.

TABELA 1

COMPOSIÇÕES % p/v

[Componente — 6 TE TT TI TK Te TE TN] [Seo deja RR E e a e er [leo de abate o [o Ir A O q oa Tor oi Tonicidade 0,68 0,68 0,68 0,68 0,68 0,68 0,68 0,68

[Nac as aranna semana ||) Ec ami) ae a [cartola seo ATA To Ea fee e | 02 [02 [o | - S Óleos naturais: argan ou oleurope- 0,1 0,1 0,1

QÚn8 a [Borato de Na Decafídrtado — | om | om [ 04 | 04 | os | om [| oa [o [Ba 605 | 6005 | aos | o,005 | o005 | 0005 | os | [eortedeNa O TT IT A ro]

[0161] Como pode ser visto acima, em algumas das composições exemplificadas (por exemplo, as Composições G, H e L), um único óleo é usado, enquanto em outras composições (as Composições K, Me N), mais de um óleo é usado e, em ainda outras, (as Composições | e J), não é usado óleo. Assim, podem ser produzidas várias composições terapêuticas para olho seco, cada uma delas para atender a um con- junto diferente de sintomas do paciente e propriedades da lágrima. Em- bora todas as composições aqui exemplificadas contenham um agente antimicrobiano (BAK ou clorito de sódio), será entendido que versões sem conservantes (por exemplo, estéreis) dessas ou outras composi- ções também podem ser produzidas). A concentração do componente de indução da viscosidade (neste caso, compostos como CarbopolO, PemulenO, HPMC e PEG) pode ser variada conforme necessário.

[0162] Embora as composições da presente invenção não sejam assim limitadas, em exemplos preferidos, o intervalo de viscosidades das várias composições terapêuticas é de cerca de 3, 5, 7, 10, 15e 20 centipoise (cP), a gravidade específica de cada uma das composições é entre cerca de 0,7 e cerca de 1,1; o índice de refração de cada uma das composições é entre cerca de 1,20 a cerca de 1,8, com um intervalo preferido sendo de cerca de 1,33 - cerca de 1,57. EXEMPLO 2

[0163] Um grupo de pacientes, cada um deles indicando que ele/ela sofre algum grau de desconforto nos olhos, é reunido e selecionado para testes para determinar a presença ou a ausência da síndrome do olho seco.

[0164] Os testes são realizados por pessoal médico qualificado, ex- periente em reconhecer a presença e a gravidade da síndrome do olho seco no(s) olho(s) de um paciente. Lágrimas são recolhidas a partir de, a quantidade de lágrimas determinada, e a qualidade das lágrimas é analisada quanto ao pH, osmolalidade, teor de proteína, equilíbrio hidro- fóbico / hidrofílico e viscosidade, e comparada aos valores médios para indivíduos não afetados pela síndrome do olho seco.

[0165] Como resultado desses testes, determina-se que algumas pessoas não têm a síndrome do olho seco, e que outras têm a síndrome do olho seco. Em particular, subgrupos podem ser identificados entre as pessoas que são identificadas como tendo a síndrome do olho seco.

[0166] Os pacientes do subgrupo A têm quantidade abaixo do nor- mal de lágrimas, porém níveis normais de proteína, indicando que a ca- mada mucóide (viscosa) das lágrimas está intacta, uma osmolaridade na faixa normal, uma razão normal de componentes hidrofóbicos para hidrofílicos nas lágrimas, e um pH de aproximadamente 7,4. Com base nessas verificações, uma composição de tratamento de lágrima artificial com valores aproximados de pH, osmolalidade, razão de componentes hidrofóbicos para hidrofílicos e viscosidade de lágrimas naturais é preli- minarmente concluída como sendo potencialmente ideal, tanto do ponto de vista do tratamento eficaz quanto do conforto do paciente.

[0167] Os pacientes do subgrupo B têm quantidade abaixo do nor- mal de lágrimas e proteína, e a viscosidade das lágrimas é abaixo do normal. A osmolalidade das lágrimas está no intervalo normal, e há uma razão normal de componentes hidrofóbicos para hidrofílicos nas lágri- mas, e um pH de aproximadamente 7,4. Os pacientes reportam uma sensação de areia nos olhos. Com base nessas verificações, uma com- posição de tratamento de lágrima artificial com valores aproximados de pH, osmolalidade, razão de componentes hidrofóbicos para hidrofílicos, e de lágrimas naturais, e aumento da viscosidade em comparação a lágrimas normais (assim permitindo que as lágrimas se espalhem de forma mais uniforme pela córnea), é preliminarmente concluída como sendo potencialmente ideal, tanto do ponto de vista do tratamento eficaz quanto do conforto do paciente.

[0168] Os pacientes do subgrupo C têm quantidade abaixo do nor- mal de lágrimas. A proteína e a viscosidade das lágrimas também é nor- mal. A osmolalidade das lágrimas é equivalente a cerca de 1,8% (p/v) de cloreto de sódio (hipertônico). Há uma razão normal de componentes hidrofóbicos para hidrofílicos nas lágrimas; no entanto, o pH das lágri- mas é de cerca de 6,2. Os pacientes reportam uma sensação de ardên- cia nos olhos. Com base nessas verificações, uma composição trata- mento de lágrima artificial tamponada a pH fisiológico (aproximada- mente 7,4) e com a razão aproximada de componentes hidrofóbicos para hidrofílicos das lágrimas naturais, e ligeiramente hipotônica (por exemplo, equivalente a cerca de 0,5% (p/v) de clorito de sódio) em re- lação às lágrimas normais, é preliminarmente concluída como sendo potencialmente ideal, tanto do ponto de vista do tratamento eficaz quanto do conforto do paciente.

[0169] Os pacientes do subgrupo D têm quantidade normal de lágri- mas. A proteína e a viscosidade das lágrimas também é normal. A os- molalidade das lágrimas é equivalente a cerca de 0,5% (p/v) de cloreto de sódio (hipertônico). Há uma razão acima do normal de componentes hidrofóbicos para hidrofílicos nas lágrimas; o pH das lágrimas é de cerca de 7,4. Os pacientes reportam uma sensação de ardência nos olhos. Com base nessas verificações, uma composição tratamento de lágrima artificial com uma razão normal de componentes hidrofóbicos para hi- drofílicos das lágrimas naturais, e ligeiramente hipertônica (por exem- plo, equivalente a cerca de 1,8% (p/v) de cloreto de sódio) em relação às lágrimas normais, é preliminarmente concluída como sendo potenci- almente ideal, tanto do ponto de vista do tratamento eficaz quanto do conforto do paciente.

[0170] Os pacientes do subgrupo E têm quantidade normal de lágri- mas. A proteína e a viscosidade das lágrimas também são abaixo do ideal. A osmolalidade das lágrimas é equivalente a cerca de 0,5% (p/v)

de cloreto de sódio (hipertônico). Há uma razão acima do normal de componentes hidrofóbicos para hidrofílicos nas lágrimas; o pH das lá- grimas é de cerca de 7,4. Os pacientes reportam uma sensação de quei- mação nos olhos. Com base nessas verificações, uma composição de tratamento de lágrima artificial com uma viscosidade ligeiramente supe- rior à normal, uma razão normal de componentes hidrofóbicos para hi- drofílicos de lágrimas naturais, e sendo ligeiramente hipertônica (por exemplo, equivalente a cerca de 1,8% (p/v) de cloreto de sódio) em comparação às lágrimas normais, é preliminarmente concluída como sendo potencialmente ideal, tanto do ponto de vista do tratamento eficaz quanto do conforto do paciente.

[0171] Cada membro do grupo de pacientes positivos para a sín- drome do olho seco é entrevistado quanto a seus olhos, em especial, se seus olhos são sensíveis a qualquer coisa, inclusive medicamentos e colírios colocados nos olhos, se é conhecida qualquer alergia e/ ou ou- tras sensibilidades que pudessem afetar a abordagem do tratamento para lidar com a síndrome do olho seco.

[0172] Esses questionamentos são suficientemente detalhados para identificar quaisquer problemas específicos que possam surgir ou se tornar evidentes durante o tratamento da síndrome do olho seco da pessoa. Como resultado do questionamento das pessoas dessa forma, cada uma das pessoas é identificada como: (a) uma pessoa que tem apenas um pequeno problema ou nenhuma problema de conforto em usar colírios nos olhos; (b) uma pessoa que tem problemas significantes de conforto em usar colírios nos olhos.

[0173] Como resultado dos testes e questionamentos acima, cada pessoa que foi testada e indagada, como observado acima, é fornecida com uma das Composições A-E, com base nos resultados dos testes e questionamentos.

[0174] O uso dessa abordagem de testes/questionamento em com- binação com diferentes composições de tratamento, por exemplo, as Composições A-E, para tratar a síndrome do olho seco proporciona uma abordagem altamente eficaz para tratar a síndrome do olho seco de uma maneira que é individualmente selecionada para tratar o sistema de olho seco enquanto, ao mesmo tempo, leva em conta os problemas de con- forto e segurança da pessoa que está sendo tratada. EXEMPLO 3

[0175] É preparado um conjunto de diferentes composições ocula- res à base de cuidados com a pele A a Y, conforme apresentado na tabela abaixo. Cada uma das composições oculares à base de cuidados com a pele pode ser usada sozinha para o condicionamento e hidrata- ção da pele ou, em alternativa, como a base para a adição de aditivos cosméticos, como sombra de olhos ou pigmentos de delineadores, e outros ingredientes são adequados para o uso em pacientes que sofrem da síndrome do olho seco ou para evitar a irritação nos olhos.

TABELA 2 COMPOSIÇÕES OCULARES/DERMATOLÓGICAS % P/V [om = |o|Pr|/o|R|s|T|u|v]|w|x|»y| [6180 dejesaa [ees EE s Tos TA a e [Oleo deabaçato = [oa [ossos [or [oa [or or [or] | Oeos naturais: aan ou oleurapeina | = | - [028/02 on | - [or or |--A [FSmugelo ou Caropoia so — [05 [ 05 | 08 [10 [10 [05 [02 [os JT XX [FPemueno [een [oo [oo [oo [oo [or [oo oo |--A aee ara o o dos os o aros [Pere e e o [oas os | | Dc) [Pego es [es es [os Tos [os os os Ts) [Be 606 [0.005 [0,005 | 0,005 | 0.005 [0.005 [0.005] - 0.010 (a.9%o [0%] [coroa TT cc Ter = mOmol)

[0176] Neste exemplo, preparações e Simulgel& (uma família de polímeros de acrilato) contêm Polysorbate& 80. Se o Sumulgel& for usado, o Polysorbate&O só deve ser adicionado se e conforme neces- sário para alcançar a concentração final de 0,25% (p/v). Além disso, nestes exemplos, os espessantes SimulgelO&O ou CarbopolO, PemulenO, HPMC, CMC (carboximetilcelulose) devem ser ajustados às respectivas proporções entre si dadas aqui para alcançar a viscosidade desejada. EXEMPLO 4

[0177] A fim de determinar parâmetros de formulação adequados, três formulações oculares tópicas são produzidas para ter as seguintes composições finais: TABELA 3 Componente A B Cc D E F Y%lplvy) | %(plvy) | %(plv) | %(ply) | %(plv) | %(plv) Óleo de abacate 0,100 0,300 0,500 Pod Óleo de jojoba Pod | 0,100 0,300 0,500 Polysorbate& 80 0,050 0,075 0,100 0,050 0,075 0,100 Pemulen& TR-2NF | 0,100 0,200 0,300 0,100 0,200 0,300 0,600 0,600 0,600 0,600 0,600 0,600 EDTA 0,100 0,100 0,100 0,100 0,100 0,100 NaOH a 0,1 N ApH7,A | ApH7,A | ADpH7,4 | ApH7,4 | ApH7,A4 | ApH7A

[0178] Formulações são produzidas como a seguir: 1,00 g de glice- rina foi adicionado em 80 g de água à temperatura ambiente, e mistu- rado em uma proveta com uma barra de agitação magnética. PemulenO&O é adicionado (Formulações A e D: 100 mg; Formulações B e E: 200 mg; Formulações C e F: 300 mg) durante continuação da mistura.

[0179] Polysorbate& é adicionado (Formulações A e D: 50 mg; For- mulações B e E: 75 mg; Formulações C e F: 100 mg) durante continua- ção da mistura com aquecimento por 15 minutos e, em seguida, resfri- amento. Óleo de abacate é adicionado às Formulações A (100 mg), B

(300 mg) e C (500 mg), e óleo de jojoba às Formulações D (100 mg), E (300 mg) e F (500 mg), durante continuação da mistura.

[0180] 20 ul de uma solução de BAK a 50% (p/v) são adicionados à mistura, seguidos de 100 mg de EDTA dissódico, durante continuação da mistura. NaOH a 0,1 N é adicionado para levar o pH da formulação a 7,4 + 0,3. Finalmente, a água é, então, adicionada para levar a um volume total de 100 ml.

[0181] As Formulações B, C, E e F são bastante viscosas, formando um gel ou pasta que não pode ser vertido, com bolhas de ar presas em seu interior. As Formulações A e D eram líquidos cinza-claros, viscosos, opacos. EXEMPLO 5

[0182] A elevada viscosidade das Formulações A-F do Exemplo 4 é surpreendente, sobretudo tendo em conta as baixas concentrações de PemulenO; um novo conjunto de formulações contendo quantidades menores de PemulenO e a variação da ordem de adição dos compo- nentes que é feita. Além disso, a mistura é feita com o uso de um mis- turador suspenso IKA, em vez de usar as placas de agitação magnética e barras de agitação.

[0183] Três formulações (G, G1 e H) são feitas usando as formula- ções A e D anteriores como pontos de partida. As Formulações G e G1 contêm óleo de abacate e outros ingredientes em quantidades idênticas, mas diferem na ordem de adição do Pemulen€. A Formulação H contém óleo de jojoba. TABELA 4 Componente G G1 F ses e x oesdratate | ato | ata [ade A gÇ

Componente G G1 F A em xe e senso — | os | os | om

[0184] Todas as formulações são iniciadas com 800 g de água em uma proveta. O eixo e o impulsor do misturador IKA são inseridos na mistura das amostras e a velocidade de mistura ajustada para 375 rom (suficiente para puxar o material flutuante para baixo da superfície sem salpicos, minimizando a quantidade de ar que entra na mistura).

[0185] Para a Formulação G, a ordem dos ingredientes é: glicerina, PolysorbateG, óleo de abacate, ácido bórico, BAK, EDTA e NaOH a 1 N a pH 7,4; todos os ingredientes são adicionados à mistura. PemulenO é, então, adicionado (10 ml de uma solução a 1 mg/ml em água). A água é, então, adicionada a um volume final de 1000 ml.

[0186] A Formulação G1 é preparada da mesma maneira que a For- mulação G1, exceto que o PemulenO é adicionado após a adição de EDTA; o pH da mistura é, então, ajustado com NaOH a 1N a pH 7,2 N, e levado ao volume (1000 ml) com água.

[0187] A Formulação H é preparada da mesma maneira que a For- mulação G, exceto que o óleo de jojoba é substituído por óleo de aba- cate.

[0188] Imediatamente após a mistura, a Formulação G1 parece ser a dispersão mais uniforme, sem partículas ou sólidos não dissolvidos observáveis, como visto em ambas as Formulações G e H. A Formula- ção G1 tem uma viscosidade de 1,1 cP, uma tensão de superfície de 31 dinas/cm e um percentual de transmitância a 580 nm de 4,4.

[0189] As amostras são divididas em alíquotas e incubadas a 25ºC e 40ºC durante 2 semanas, e observadas no momento 0, uma semana e 2 semanas. O pH, a osmolalidade e a viscosidade permanecem inal- teradas em todas as amostras em ambas as temperaturas. EXEMPLO 6

[0190] A Formulação G1 é acessada como a formulação de lágrima artificial candidata superior no Exemplo 5, no que diz respeito à aparên- cia e viscosidade. Duas novas formulações, G2 e |, são feitas com base nos resultados do Exemplo 5; essas formulações são feitas usando óleo de abacate para preservar o rigor experimental e a congruência com o Exemplo 5; no entanto, as Depositantes acreditam que resultados se- melhantes podem ser obtidos usando outros óleos com pouca ou ne- nhuma experimentação adicional. Como no Exemplo 5, a mistura é feita com o uso de um misturador suspenso IKA, em vez de usar as placas de agitação magnética e barras de agitação.

[0191] A Formulação G2 é feita em uma proveta de 1 litro (Proveta de "fase aquosa” A); 700 g de água são adicionados. Ácido bórico e EDTA são adicionados com mistura a 348 rpm; o pH da mistura é, então, ajustado a pH 7,4 com NaOH a 1N.

[0192] Em uma proveta separada (Proveta de "fase oleosa” B), 500 mg de Polysorbate& são adicionados a 100 g de água e misturados até a dissolução. 10 mg de Pemullen& são adicionados durante a mistura a 348 rpm; quando o PemulenGO é dissolvido, 200 ul de solução de BAK a 50% (p) em água são adicionados durante a mistura, seguidos por 10 g de glicerina e 1 g de óleo de abacate.

[0193] Os Conteúdos do Copo B são adicionados a um Copo A du- rante mistura a 380 rpm, e a mistura continuou durante a noite à tempe- ratura ambiente. O pH foi medido e NaOH a 1 N adicionado para ajustar pH para 7,37 e, em seguida, a mistura foi então transferida para um balão volumétrico, e água adicionada a 1 litro.

[0194] A Formulação | é produzida como a seguir:

[0195] Uma solução de Pemulen a 1 mg/g é feita em água. Cerca de 80 g de água são adicionados a uma proveta, e 100 mg de Pemulen são adicionados e misturados usando uma barra de agitação magnética até a dissolução, em seguida levados a 100 g com água.

[0196] Em uma proveta separada, cerca de 25 g de água são adici- onados com 500 mg de Polysorbate&O e misturados com uma barra de agitação de forma a não incorporar ar à solução.

[0197] 10 g de Solução Pemulen& são transferidos para uma pe- quena proveta com uma barra de agitação, e a solução agitada durante a adição de 250 ul (250 mg) de NaOH a 18%. O PemulenO& é adicionado ao NaOH nesta fase, em uma tentativa de causar alguma hidrólise limi- tada do Pemulen & a fim de reduzir a viscosidade da solução um pouco antes da sua incorporação à fase oleosa. Uma mistura homogênea não foi obtida nesta fase sem mistura. A solução foi, então, misturada com calor por 90 minutos. A solução foi mantida a aproximadamente 40ºC. 1 g de óleo de abacate foi gentilmente aquecido a cerca de 30ºC, em seguida adicionado à solução Pemulen& com mistura. A mistura é con- tinuada até a formação de uma solução homogênea suave. A tempera- tura é mantida a 25ºC-30"ºC.

[0198] Um tampão de ácido bórico é preparado por adição de 800 g de água a uma proveta de 1 litro a, em seguida, foram adicionados os seguintes ingredientes em sequência: 1 g de glicerina, 6 g de ácido bó- rico, 1 g de EDTA, NaOH a 1 N para ajuste do pH a 7,39. Todo o conte- údo da solução de PolysorbateO é, então, adicionado, com mistura. À mistura Pemulen&/ óleo quente é então adicionada à solução de tam- ponamento sob agitação moderada, e a proveta lavada com solução de tamponamento. Por fim, 100 mg de BAK são adicionados a partir de uma solução estoque de BAK a 50%, e o pH final determinado a 7,59.

As concentrações finais dos ingredientes são conforme estabelecidas na Tabela 5. TABELA 5 Ingrediente Form. G-1 Form. | A Gm asseio os os BA oogs

[0199] A aparência das Formulação G2 e | é semelhante. Ambas são soluções cinza-claras turvas com partículas brancas não dissolvi- das. Das duas formulações, a Formulação | contém partículas menores, enquanto a Formulação G2 contém partículas grandes e pequenas. EXEMPLO 7

[0200] Considera-se que os resultados obtidos com as Formulações G2 e | indicam que pode ser possível uma redução na concentração de BAK, e pode ajudar na estabilidade da formulação. A ordem de adição dos componentes também será modificada produzindo uma solução es- toque de PemulenO em tampão de borato adicionar aos outros ingredi- entes, e os componentes serão misturados através de um misturador de alta velocidade Silverson com uma tela de emulsão para auxílio no processo de emulsificação.

[0201] Seis litros de tampão de borato a 0,6% (p) são feitos como a seguir. A 4,8 litros de água, são adicionados 36 g ácido brie durante agitação, e o pH ajustado para aproximadamente 7,3, usando NaOH a 1N. O buffer é, então, levado a 6 litros com água adicional.

PREPARAÇÃO DA FORMULAÇÃO J

[0202] Uma proveta de 4 litros é adicionada com 1,6 g do tampão de borato a 0,6% (p), e misturados com 20 g de glicerina usando uma barra de agitação magnética. 1 g de Polysorbate&O é adicionado com mistura continuada. 2 g de EDTA dissódico di-hidratado são adiciona- dos à mistura. Quando todos os componentes estão visualmente dissol- vidos, o agitador magnético é removido, e a tela de mistura de emulsão do misturador Silverson é inserida à solução. A velocidade do mistura- dor Silverson é ajustada de modo a puxar o material flutuante para baixo da superfície sem salpicos, e para minimizar o ar que entra na água.

[0203] 2 g de óleo de abacate são, então, adicionados à mistura. Uma solução PemulenG& (0,02 g/g) é produzida usando 400 g de tampão de borato a 0,6% (p) para dissolver 10 g de PemulenGO, então a solução é levada a 500 g usando tampão de borato a 0,6% (p). 10 g de solução PemulenO a 0,02% (p) sao adicionados à mistura dos outros ingredien- tes com mistura.

[0204] 0,2 ml de uma solução de BAK a 50% (p) é adicionado à mistura, dando uma concentração final de BAK de 0,005% (p). A mistura é, então, levada a 2 litros usando o tampão de borato a 0,6% (p).

PREPARAÇÃO DA FORMULAÇÃO K

[0205] A Formulação K é preparada da mesma maneira que a For- mulação J, exceto que 30 g da solução de tampão de borato PemulenO&O a 0,02% (p) são adicionados à mistura de água, glicerina, EDTA, Polys- orbate& OP e óleo de abacate, com mistura, tal como descrito em relação à formulação J. 0,2 ml de uma solução de BAK a 50% (p) é adicionado a essa mistura, dando uma concentração de BAK final de 0,005% (p). À mistura é, então, levada a 2 litros usando o tampão de borato a 0,6% (Pp).

PREPARAÇÃO DA FORMULAÇÃO L

[0206] A Formulação L é preparada da mesma maneira que a Amostra J, exceto que 50 g da solução de tampão de borato PemulenO a 0,02% (p) são adicionados à mistura de água, glicerina, EDTA, Polys- orbate& OP e óleo de abacate, com mistura, tal como descrito em relação à formulação J. 0,2 ml de uma solução de BAK a 50% (p) é adicionado a essa mistura, dando uma concentração de BAK final de 0,005% (p). À mistura é levada a 2 litros usando o tampão de borato a 0,6% (p).

[0207] As concentrações finais dos ingredientes são conforme es- tabelecidas na Tabela 6. TABELA 6 eee rarmey | Form K | Form l | ss os | os | os |

[0208] Essas formulações são, então, testadas quanto à estabilidade no momento O e após uma semana e duas semanas a 25ºC e 40ºC. EXEMPLO 8

[0209] As formulações exemplificativas listadas abaixo na Tabela 7 são produzidas e misturadas substancialmente conforme definido no Exemplo 7:

TABELA 7 Form.1 Form.2 Form.3 Form.4 Form.5 Form.6 Form.7 RS Gm [Gm [Ga Ga ca cam [óleo de mentor aa o OO“ [óteo de eucalipto o o TA [óleo de funero TA RA [óteo de bargameta o o [óleo de gergeim O ATT ARA [óteo de notei

TESTE NR A O [ÁcidoBérico — | 06 | 086 [| os | os | os | o6 | 06 | [Bark 0005 | 0,005 | 0,005 | 0005 | 0,005 | 0,005 | 0005 | [N00BatN = [ApH74 [ApHTA [ApHTA [ApHTA ApHTA ApH7A ApH7TA| láge — es as aos os os | os | os)

EXEMPLO 9

[0210] Soluções estoque de PemulenT“Y a 0,04% mg/ml e Hypromel- lose'y a 8 mg/ml (hidroxipropilmetilcelulose) são preparadas incorpo- rando os polímeros em DI quente, As soluções são, em seguida, arma- zenadas a 5ºC durante a noite.

[0211] As fases oleosas da Formulação T e Formulação U são pre- paradas por mistura dos óleos com Polysorbate& quente a 55 º C até 65ºC. As fases oleosas são, então, emulsionadas com solução aquosa de glicerina a 40 mg/ml, usando um misturador de alto cisalhamento Silverson por cerca de 1 hora a 55ºC até 65ºC, para obter uma emulsão homogênea. Os componentes aquosos restantes e o Pemulen'" e Hypromellose'"Y são adicionados por mistura às emulsões homogêneas para formar a Formulação T e a Formulação U. A Formulação T, que contém óleo de abacate como o único óleo, é uma emulsão opaca uni- forme com uma espuma branca sobre a superfície. A Formulação U, que contém óleo de abacate e óleo de rícino, é uma emulsão uniforme translúcida, sem espuma na superfície.

TABELA 8 Form.M Form.N Form.O Form.P Form.Q Form.R Form.T Form.U a 0 AO mo a o o Tm sas TR a Ow as Feet TO RR OP" FR A ER II DR ans

S ss OS Perborato de sódio mono-hi- 0,02 0,02 0,02 0,02

ÍA E as | os Tas os EDTA, dissódico, di-hidra- 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 at O O [me amTa | ApRTA [ ApATA | ADATA | ApRTA | ApaTa | BATA |

TAITT

[0212] Essas formulações são testadas quanto ao pH, osmolali- dade, tensão de superfície e % de transmitância (clareza), e os resulta- dos estão resumidos abaixo. Teste Form. | Form. | Form. | Form. | Form. | Form. | Form. | Form. M N o P Q R T U pH 7A 74 | 74 7A 7,1 7,2 77 | 77 71 7,2 77 | 77 Osmolalidade NA | N/A | NA | N/A | 293 | 295 | 286 | 287 (mMOsm/kg) Viscosidade (cP) —| 1,30 | 1,33 | 136 | 140 | 474 | 470 | 46 | 435 | % de transmitância 135 | 103 | 11,3 [| 103 | 4,2 5,9 3,8 | 97,9 a 578 nm

[0213] Assim, não apenas a clareza da Formulação U aumentou muito em comparação à Formulação T, mas há uma leve diminuição na viscosidade quando 0,1% de óleo de abacate é substituído em uma For- mulação U idêntica, com 0,05% de óleo de abacate e 0,05% de óleo de rícino. Caso contrário, as características físico-químicas testadas das duas formulações são semelhantes.

[0214] Além disso, a presença do óleo de rícino (por exemplo, a Formulação O) proporciona uma diminuição da tensão de superfície em relação às Formulações de óleo único M, Q e R. Curiosamente, a adição de óleo de rícino como um segundo componente de óleo (por exemplo, a formulação N que também continha o óleo de jojoba) alcança igual- mente uma redução da tensão de superfície. Vale notar que os dados da tensão de superfície para as Formulações O (óleo de rícino apenas) e N (óleo de jojoba com rícino) alcançam diminuição equivalente da ten- são de superfície, e sugerem que a adição de óleo de rícino pode ter um efeito predominante que governa a tensão de superfície se usado isola- damente ou em combinação com outros óleos, como óleos vegetais tais como óleo de abacate e óleo de jojoba. EXEMPLO 10

[0215] Como um modelo de um conjunto potencial de composições terapêuticas a serem usadas com os métodos da presente invenção, os resultados obtidos usando as composições terapêuticas testadas e se- lecionadas G-1, M, N, O, P, Q, R, T e U foram classificados, juntamente com os parâmetros de viscosidade (N), a tensão de superfície (TS) e a Clareza (Percentual de Transmitância a 580 nm) determinados para es- sas composições. Como explicado em detalhes acima, a tolerabilidade do paciente foi determinada como proporcional à Clareza/N, enquanto o efeito de cura terapêutica foi determinado como proporcional a N/ST. Formulação (& tipo | Viscosidade (cP) | Tensão de Super- Clareza (Percentual de de óleo) fície (dinas/cm) Transmitância a 580 nm)

TT

ECO Nba fr)

E aaa Teco)

[0216] Assim, entre essas formulações, todas são de baixa viscosi- dade (inferior a cerca de 15 cP), tornando todas elas a Formulação A ou Formulação C com base na viscosidade apenas.

[0217] As Formulações G-1, N, S e P são, todos, de baixa tensão de superfície. Assim, essas Formulações estão dentro da Formulação de Matriz C, com base na baixa tensão de superfície e baixa viscosi- dade. A Formulação M está no limite da tensão de superfície normal versus baixa.

[0218] As Formulações Q, R, T e U têm, todas, uma tensão de su- perfície maior do que o normal, e estariam dentro da Formulação de Matriz A, com base na tensão de superfície normal e baixa viscosidade.

[0219] Essas formulações (G-1, M, N, O, P, Q, R, T e U) podem ainda ser alteradas para tratar pacientes cujos sintomas e sinais colo- cam sua formulação terapêutica ideal dentro dos Quadrantes de Matriz B ou D, aumentando a viscosidade e/ou diminuindo a tensão de super- fície (por exemplo, aumentando a concentração de óleo na formulação). A tensão de superfície diminuída das lágrimas auxilia na espalhabilidade da gota sobre a superfície ocular, e aumentando o tempo de ruptura da lágrima.

[0220] Os exemplos anteriores são apenas para fins de ilustração de vários exemplos que incorporam os elementos revelados na presente invenção. Na medida em que uma pluralidade de invenções pode estar aqui revelada, qualquer dessas invenções deve ser entendida como aqui revelada individualmente, em combinação com outras característi- cas ou invenções aqui reveladas, ou sem qualquer característica ou ca- racterísticas não explicitamente reveladas como essenciais para essa invenção. Por exemplo, as invenções descritas neste relatório descritivo podem ser praticadas dentro de elementos, ou em combinação com ou- tras características, elementos, métodos ou estruturas descritas neste documento. Além disso, as características aqui ilustradas como estando presentes em um determinado exemplo devem, em outros exemplos da presente invenção, estar explicitamente ausentes da invenção, ou po- dem ser combinadas com as características descritas neste pedido de patente, de uma forma não ilustrada neste pedido de patente ou pre- sente neste exemplo em particular. O escopo da invenção deve ser de- terminado exclusivamente pela linguagem das reivindicações.

[0221] Assim, as várias descrições da invenção aqui fornecidas ilus- tram os exemplos presentemente preferidos da invenção; no entanto, será entendido que a invenção não é limitada aos exemplos fornecidos, ou às configurações e formas específicas e à relação de elementos, a menos que as reivindicações indiquem especificamente o contrário.

T7ITT Com base na presente invenção, um técnico versado na matéria irá ime- diatamente conceber outras alternativas aos exemplos específicos, de tal forma que a presente invenção será compreendida para fornecer uma descrição por escrito de cada uma dessas alternativas, como se cada uma tivesse sido especificamente descrita.

[0222] Os termos das reivindicações devem ser intrinsecamente de- finidos não apenas por uma definição específica no relatório descritivo, mas também com referência às Figuras como entendido por aquele de conhecimento comum na arte à luz da presente invenção.

[0223] Cada publicação e documento de patente aqui citado é aqui incorporado individualmente por referência em sua totalidade para todos os fins, como se cada um estivesse individualmente indicado.

Claims (64)

REIVINDICAÇÕES

1. Método de diagnóstico e tratamento da síndrome do olho seco, caracterizado pelo fato de que compreende: testar as lágrimas de um paciente para determinar se o pa- ciente tem a síndrome do olho seco e, em caso afirmativo, determinar as características da síndrome do olho seco presentes no olho ou olhos do paciente; questionar o paciente quanto ao grau de sensibilidade que ele (paciente) tem que afetaria a escolha do medicamento a ser usado no tratamento da síndrome do olho seco no olho ou olhos do paciente; e fornecer, com base nos testes e no questionamento, uma composição de tratamento para uso nos olhos do paciente para tratar a síndrome do olho seco do paciente, a composição de tratamento sendo selecionada a partir de uma série de diferentes composições compre- endendo água e um componente de óleo natural selecionado do grupo que consiste em óleo de jojoba, óleo de abacate, óleo da árvore de chá, Óleo de coco, argan, oleuroleupeína, óleo da semente de algodão, óleo de girassol, óleo de milho, óleo de linhaça, óleo de colza, óleo da árvore de chá, óleo de argan, óleo de rícino, óleo de soja, óleo de cominho, Óleo de alecrim, óleo de hortelã, óleo de girassol, óleo de eucalipto, óleo de bergamota, óleo de funcho, óleo de gergelim, óleo de mentol, óleo de ginseng, óleo de jujuba, óleo de quiabo; derivados oftalmologica- mente aceitáveis de um ou mais desses óleos, e suas misturas.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido óleo material é o óleo de abacate.

3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que compreende óleo de rícino.

4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que compreende um componente selecionado a partir do grupo que consiste em metilcelulose (MC), hi- droxipropil metilceloluse (HPMC), hidroxietil celulose (HEC), CarbopolO, PemulenO, NoveonG, álcool polivinílico, polietileno glicol, polioxietileno polioxipropileno glicol (PEPPG), um sal do ácido hialurônico e polivinil pirrolidona); tensoativos, como ésteres de polioxietileno sorbitano e seus derivados (por exemplo, Polysorbate& 80), estearato de polioxila 40, óleo de rícino hidrogenado de polioxila 40 e suas misturas.

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que os testes são realizados por um profissional médico (por exemplo, médico, pessoa treinada por um médico ou outro profissional médico para condução desses testes).

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que os testes incluem testes para determinar tanto a quantidade quanto a qualidade das lágrimas no olho ou os olhos do paciente; e, por conseguinte, fazer uma determinação do estado geral do olho ou olhos do paciente, como essa condição se rela- ciona com o paciente com a síndrome do olho seco.

7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que os testes são realizados para determinar um ou mais dentre a quantidade das lágrimas nos olhos do paciente, a tonicidade dessas lágrimas, o pH dessas lágrimas, a visco- sidade dessas lágrimas, a razão de componentes hidrofóbicos para hi- drofílicos nas lágrimas, a quantidade de proteína nas lágrimas, a quan- tidade de lipídios nessas lágrimas, o índice de refração dessas lágrimas, o tempo de ruptura do filme lacrimal, a gravidade específica dessas lá- grimas e a aparência dos olhos do paciente.

8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a série de composições com- preende cerca de cinco ou menos composições diferentes.

9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que cada composição diferente da série de composições tem uma combinação diferente de componentes com base na composição das lágrimas do paciente ou no grau de sen- sibilidade ocular que o paciente tem.

10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a composição de tratamento é substancialmente livre de esteroides.

11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma composição da série de composições inclui uma quantidade eficaz de um esteroide.

12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma composição da série de composições inclui um componente fármaco em uma quan- tidade eficaz para, pelo menos, auxílio no tratamento da síndrome do olho seco.

13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma composição da série de composições é substancialmente isenta de uma ciclospo- rina.

14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma composição da série de composições inclui um componente óleo de jojoba selecio- nado a partir do grupo que consiste em óleo de jojoba, derivados do óleo de jojoba e suas misturas em uma concentração de cerca de 0,05% (p/v) a de cerca de 1% (p/v).

15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma composição na série de composições inclui um componente óleo de abacate seleci- onado a partir do grupo que consiste em óleo de abacate, derivados do óleo de abacate e suas misturas em uma concentração de cerca de 0,01% (p/v) a cerca de 2% (p/v).

16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma composição de uma série de composições inclui um componente óleo da árvore de chá selecionado a partir do grupo que consiste em óleo da árvore de chá, derivados do óleo da árvore de chá e suas misturas em uma con- centração de cerca de 0,01% (p/v) a cerca de 2% (p/v).

17. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma composição da série de composições inclui um componente óleo de argan selecionado a partir do grupo que consiste em óleo de argan, derivados do óleo de argan e suas misturas em uma concentração de cerca de 0,01 % (p/v) a de cerca de 2% (p/v).

18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma composição na série de composições inclui um componente de oleuropeína selecio- nado a partir do grupo que consiste em oleuropeína, derivados de oleu- ropeína e suas misturas em uma concentração de cerca de 0,05 % (p/v) a cerca de 1 % (p/v).

19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a composição de tratamento inclui uma quantidade de pelo menos um componente adicional eficaz para fornecer um benefício ao paciente a quem a composição de trata- mento é fornecida.

20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um componente adicional é selecionado a partir do grupo que consiste em óleo da se- mente de algodão, óleo de hortelã, óleo de girassol, óleo de eucalipto, óleo de bergamota, óleo de funcho, óleo de gergelim, óleo de mentol, óleo de milho, óleo de linhaça, óleo de colza, óleo de soja, óleo de oliva,

óleo de cominho, óleo de alecrim, óleo de girassol, um ou mais outros óleos naturais com um efeito antimicrobiano quando colocado no olho do paciente e suas misturas.

21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que cada composição de trata- mento da série de diferentes composições compreende uma forma se- lecionada a partir do grupo que consiste em uma solução, emulsão e uma microemulsão.

22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que, após a etapa de administra- ção, caso o paciente não tenha recebido um tratamento eficaz e satis- fatório para a síndrome do olho seco do paciente, a etapa de adminis- tração é repetida com uma composição diferente da série de composi- ções.

23. Composição para tratamento de um olho de um ser hu- mano, caracterizada pelo fato de que compreende: água; e um componente hidrofóbico selecionado a partir do grupo que consiste em óleo de jojoba, óleo de abacate, óleo da árvore de chá, óleo de coco, argan, oleuroleupeína, óleo da semente de algodão, óleo de girassol, óleo de milho, óleo de linhaça, óleo de colza, óleo da árvore de chá, óleo de argan, óleo de rícino, óleo de soja, óleo de cominho, óleo de alecrim, óleo de hortelã, óleo de girassol, óleo de eucalipto, óleo de bergamota, óleo de funcho, óleo de gergelim, óleo de mentol, óleo de ginseng, óleo de jujuba, óleo de quiabo; derivados e/ ou misturas de dois ou mais de qualquer um desses, o componente hidrofóbico estando presente em uma quantidade eficaz para tratar de forma vantajosa a síndrome do olho seco quando colocado em um olho de um ser humano acometido com a síndrome do olho seco.

24. Composição, de acordo com a reivindicação 23, caracte- rizada pelo fato de que compreende um componente selecionado a par- tir do grupo que consiste em metilcelulose (MC), hidroxipropil metilcelo- luse (HPMC), hidroxietil celulose (HEC), CarbopolO, PemulenO, No- veonO, álcool polivinílico, polietileno glicol, polioxietileno polioxipropi- leno glicol (PEPPG), um sal do ácido hialurônico e polivinil pirrolidona), ésteres de polioxietileno sorbitano e seus derivados, estearato de poli- oxila 40, óleo de rícino hidrogenado de polioxila 40 e suas misturas.

25. Composição, de acordo com a reivindicação 23 ou 24, caracterizada pelo fato de que é substancialmente livre de um compo- nente de ciclosporina.

26. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 23 a 25, caracterizada pelo fato de que compreende uma solu- ção, uma emulsão ou uma microemulsão.

27. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 23 a 26, caracterizada pelo fato de que é uma emulsão substan- cialmente livre.

28. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 23 a 27, caracterizada pelo fato de que o componente hidrofó- bico está presente em uma quantidade maior que cerca de 0,25% em peso da composição.

29. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 23 a 28, caracterizada pelo fato de que compreende ainda uma quantidade eficaz de um componente emulsificante.

30. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 23 a 29, caracterizada pelo fato de que compreende ainda uma quantidade eficaz de um tensoativo.

31. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 23 a 30, caracterizada pelo fato de que compreende ainda uma quantidade eficaz de um componente de tonicidade.

32. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 23 a 31, caracterizada pelo fato de que o componente de tonici- dade compreende um componente de tonicidade orgânico.

33. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 23 a 32, caracterizada pelo fato de que a composição compre- ende ainda um componente polieletrólito em uma quantidade eficaz na estabilização da composição.

34. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 23 a 33, caracterizada pelo fato de que tem um pH de cerca de 7,0 a cerca de 8,0.

35. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 23 a 34, caracterizada pelo fato de que tem um pH de cerca de 7,2 a cerca de 7,6.

36. Composição, de acordo com a reivindicação 22, caracte- rizada pelo fato de que a composição compreende um óleo natural tendo uma atividade biocida.

37. Composição, de acordo com a reivindicação 36, caracte- rizada pelo fato de que o referido óleo natural é selecionado a partir do grupo que consiste em óleo de colza, óleo de jojoba, óleo da árvore de chá, óleo de abacate, óleo de argan, oleuropeína, óleo de coco, óleo de oliva e suas misturas.

38. Composição, de acordo com a reivindicação 37, caracte- rizada pelo fato de que o referido óleo natural é combinado com um conservante principal.

39. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 23 a 35, caracterizada pelo fato de que compreende óleo de abacate e um componente selecionado a partir do grupo que consiste em metilcelulose (MC), hidroxipropil metilceloluse (HPMC), hidroxietil celulose (HEC), Carbopol&, PemulenO, NoveonO, álcool polivinílico, polietileno glicol, polioxietileno polioxipropileno glicol (PEPPG), um sal do ácido hialurônico e polivinil pirrolidona), ésteres de polioxietileno sor- bitano e seus derivados, estearato de polioxila 40, óleo de rícino hidro- genado de polioxila 40 e suas misturas.

40. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 23 a 35 ou 39, caracterizada pelo fato de que compreende óleo de jojoba e um componente selecionado a partir do grupo que consiste em metilcelulose (MC), hidroxipropil metilceloluse (HPMC), hidroxietil celulose (HEC), Carbopol&, PemulenO, NoveonO, álcool polivinílico, polietileno glicol, polioxietileno polioxipropileno glicol (PEPPG), um sal do ácido hialurônico e polivinil pirrolidona), ésteres de polioxietileno sor- bitano e seus derivados, estearato de polioxila 40, óleo de rícino hidro- genado de polioxila 40 e suas misturas.

41. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 23 a 35 ou 39, caracterizada pelo fato de que compreende óleo de hortelã um componente selecionado a partir do grupo que consiste em metilcelulose (MC), hidroxipropil metilceloluse (HPMC), hidroxietil celulose (HEC), Carbopol&, PemulenO, NoveonO, álcool polivinílico, polietileno glicol, polioxietileno polioxipropileno glicol (PEPPG), um sal do ácido hialurônico e polivinil pirrolidona), ésteres de polioxietileno sor- bitano e seus derivados, estearato de polioxila 40, óleo de rícino hidro- genado de polioxila 40 e suas misturas.

42. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 23 a 35 ou 39, caracterizada pelo fato de que compreende óleo de eucalipto e um componente selecionado a partir do grupo que con- siste em metilcelulose (MC), hidroxipropil metilceloluse (HPMC), hidro- xietil celulose (HEC), CarbopolO, PemulenO, NoveonGO, álcool polivini- lico, polietileno glicol, polioxietileno polioxipropileno glicol (PEPPG), um sal do ácido hialurônico e polivinil pirrolidona), ésteres de polioxietileno sorbitano e seus derivados, estearato de polioxila 40, óleo de rícino hi- drogenado de polioxila 40 e suas misturas.

43. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 23 a 35 ou 39, caracterizada pelo fato de que compreende óleo de bergamota e um componente selecionado a partir do grupo que con- siste em metilcelulose (MC), hidroxipropil metilceloluse (HPMC), hidro- xietil celulose (HEC), CarbopolO, PemulenO, NoveonGO, álcool polivini- lico, polietileno glicol, polioxietileno polioxipropileno glicol (PEPPG), um sal do ácido hialurônico e polivinil pirrolidona), ésteres de polioxietileno sorbitano e seus derivados, estearato de polioxila 40, óleo de rícino hi- drogenado de polioxila 40 e suas misturas.

44. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 23 a 35 ou 39, caracterizada pelo fato de que compreende óleo de funcho e um componente selecionado a partir do grupo que consiste em metilcelulose (MC), hidroxipropil metilceloluse (HPMC), hidroxietil celulose (HEC), Carbopol&, PemulenO, NoveonO, álcool polivinílico, polietileno glicol, polioxietileno polioxipropileno glicol (PEPPG), um sal do ácido hialurônico e polivinil pirrolidona), ésteres de polioxietileno sor- bitano e seus derivados, estearato de polioxila 40, óleo de rícino hidro- genado de polioxila 40 e suas misturas.

45. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 23 a 35 ou 39, caracterizada pelo fato de que compreende óleo de gergelim e um componente selecionado a partir do grupo que con- siste em metilcelulose (MC), hidroxipropil metilceloluse (HPMC), hidro- xietil celulose (HEC), CarbopolO, PemulenO, NoveonGO, álcool polivini- lico, polietileno glicol, polioxietileno polioxipropileno glicol (PEPPG), um sal do ácido hialurônico e polivinil pirrolidona), ésteres de polioxietileno sorbitano e seus derivados, estearato de polioxila 40, óleo de rícino hi- drogenado de polioxila 40 e suas misturas.

46. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 23 a 35 ou 39, caracterizada pelo fato de que compreende óleo de mentol e um componente selecionado a partir do grupo que consiste em metilcelulose (MC), hidroxipropil metilceloluse (HPMC), hidroxietil celulose (HEC), Carbopol&, PemulenO, NoveonO, álcool polivinílico, polietileno glicol, polioxietileno polioxipropileno glicol (PEPPG), um sal do ácido hialurônico e polivinil pirrolidona), ésteres de polioxietileno sor- bitano e seus derivados, estearato de polioxila 40, óleo de rícino hidro- genado de polioxila 40 e suas misturas.

47. Pluralidade de diferentes composições para tratamento de um olho de um ser humano acometido com a síndrome do olho seco, cada composição caracterizada pelo fato de que compreende: água; um componente hidrofóbico selecionado a partir do grupo que consiste em óleo de jojoba, óleo de abacate, óleo da árvore de chá, Óleo de coco, argan, oleuroleupeína, óleo da semente de algodão, óleo de girassol, óleo de milho, óleo de linhaça, óleo de colza, óleo da árvore de chá, óleo de argan, óleo de rícino, óleo de soja, óleo de cominho, Óleo de alecrim, óleo de hortelã, óleo de girassol, óleo de eucalipto, óleo de bergamota, óleo de funcho, óleo de gergelim, óleo de mentol, óleo de ginseng, óleo de jujuba, óleo de quiabo; derivados e/ ou misturas de dois ou mais de qualquer um desses, o componente hidrofóbico estando presente em uma quantidade eficaz para tratar de forma vantajosa a síndrome do olho seco quando colocado em um olho de um ser humano acometido com a síndrome do olho seco.

48. Pluralidade de composições, de acordo com a reivindica- ção 47, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 3 a cerca de 10 composições diferentes.

49. Pluralidade de composições, de acordo com a reivindica- ção 47 ou 48, caracterizada pelo fato de que cada composição diferente compreende: água; e pelo menos um de um componente hidrofóbico diferente e uma quantidade diferente do componente hidrofóbico.

50. Composições, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 47 a 49, caracterizada pelo fato de que pelo menos uma das diferentes composições é substancialmente livre de ciclosporina.

51. Composições, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 47 a 50, caracterizadas pelo fato de que pelo menos uma das composições é substancialmente livre de esteroides.

52. Composições, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 47 a 51, caracterizadas pelo fato de que pelo menos uma das diferentes composições compreende uma solução, uma emulsão ou uma microemulsão.

53. Composições, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 47 a 52, caracterizada pelo fato de que pelo menos uma das diferentes composições é substancialmente livre de emulsão ou microe- mulsão.

54. Composições, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 47 a 53, caracterizadas pelo fato de que pelo menos uma das diferentes composições inclui o componente hidrofóbico em uma quan- tidade maior que cerca de 0,5% em peso da composição.

55. Composições, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 47 a 54, caracterizadas pelo fato de que em pelo menos uma das diferentes composições, um componente ciclosporina é solubilizado no componente hidrofóbico presente na composição.

56. Composições, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 47 a 55, caracterizadas pelo fato de que pelo menos uma das diferentes composições compreende ainda uma quantidade eficaz de um componente emulsificante.

57. Composições, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 47 a 56, caracterizadas pelo fato de que pelo menos uma das diferentes composições compreende ainda uma quantidade eficaz de um componente de tonicidade.

58. Composições, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 47 a 57, caracterizadas pelo fato de que pelo menos uma das diferentes composições compreende ainda uma quantidade eficaz de um componente de tonicidade orgânico.

59. Composições, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 47 a 58, caracterizadas pelo fato de que pelo menos uma das diferentes composições compreende um componente polieletrólito em uma quantidade eficaz na estabilização da composição.

60. Composições, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 47 a 59, caracterizadas pelo fato de que pelo menos uma das diferentes composições tem um pH de cerca de 7,0 a cerca de 8,0.

61. Composições, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 47 a 60, caracterizadas pelo fato de que pelo menos uma das diferentes composições tem um pH de cerca de 7,2 a cerca de 7,6.

62. Composições, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 47 a 61, caracterizadas pelo fato de que pelo menos uma das diferentes composições compreende um componente selecionado a partir do grupo que consiste em metilcelulose (MC), hidroxipropil metil- celoluse (HPMC), hidroxietil celulose (HEC), CarbopolO, PemulenO, No- veonO, álcool polivinílico, polietileno glicol, polioxietileno polioxipropi- leno glicol (PEPPG), um sal do ácido hialurônico e polivinil pirrolidona), ésteres de polioxietileno sorbitano e seus derivados, estearato de poli- oxila 40, óleo de rícino hidrogenado de polioxila 40 e suas misturas.

63. Composição para tratamento de um olho de um ser hu- mano, caracterizada pelo fato de que compreende: água; um primeiro componente hidrofóbico compreendendo óleo de abacate, e um segundo componente hidrofóbico selecionado a partir do grupo que consiste em óleo de jojoba, óleo da árvore de chá, óleo de coco, oleuropeína, óleo da semente de algodão, óleo de girassol, óleo de milho, óleo de linhaça, óleo de colza, óleo da árvore de chá, óleo de argan, óleo de rícino, óleo de soja, óleo de cominho, óleo de alecrim, óleo de hortelã, óleo de girassol, óleo de eucalipto, óleo de bergamota, óleo de funcho, óleo de gergelim, óleo de mentol, óleo de ginseng, óleo de jujuba, óleo de quiabo; derivados e/ ou misturas de dois ou mais de qualquer um desses.

64. Composição, de acordo com a reivindicação 63, caracte- rizada pelo fato de que o segundo componente hidrofóbico é óleo de rícino.