DE3750934T2

DE3750934T2 - Behandlung von nicht-Akne-entzündlichen und -infektiösen Hautkrankheiten.

Info

Publication number: DE3750934T2
Application number: DE3750934T
Authority: DE
Inventors: Carl Richard Thornfeldt
Original assignee: Individual
Current assignee: Neutrogena LLC
Priority date: 1986-01-17
Filing date: 1987-01-13
Publication date: 1995-05-11
Anticipated expiration: 2007-01-14
Also published as: JPH07309751A; JP2505983B2; EP0593093A1; EP0229654A2; DE3750934D1; EP0229654B1; DE229654T1; EP0229654A3; EP0593093B1; DE3751780D1; DE3751780T2; JPS62215522A; JPH0745401B2; US4713394A

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf die Benutzung von Dikarbonsäuren mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von nicht-Akne-entzündlichen Dermatosen und Tinea cruris. Insbesondere ist diese Erfindung auf Zustände gerichtet, die die Entzündung der Adnexe, der Haut und der Epidermis umfaßt, welche Dermatosen wie Akne rosacea, periorale Dermatitis, Ekzeme, seborrhoische Dermatitis, Psoriasis und Tinea cruris beinhaltet.
Die vorliegende Erfindung liegt in der Entdeckung, daß Dikarbonsäuren bei der Behandlung dieser Zustände effektiv sind und stellt eine Abweichung von den Arten von Hauterscheinungen dar, bei denen solche Säuren früher als effektiv offenbart wurden.
Die U.S. Patente mit den Nummern 42 92 326 (Nazarro-Porro, 29. September 1981) und 43 86 104 (Nazarro-Porro, 31. Mai 1983) offenbaren die Benutzung von Dikarbonsäuren bei der Behandlung von Akne und melanozytischen hyperpigmentären Dermatosen. Akne ist eine Anomalie der Talgdrüsen mit entzündlichen Papeln, Pusteln und Zysten und mit nicht-entzündlichen Mitessern. Sie befällt Jugendliche und junge Erwachsene. Melanozytische hyperpigmentäre Störungen sind nicht-entzündliche Zustände, die ein Übermaß an Melaninbildung in der Haut-umfassen. Die erzeugenden Zellen können gutartig, präkanzerös oder bösartig sein.
Nicht-Akne entzündliche Dermatosen unterscheiden sich völlig von der Akne auf mehreren Weisen, welche die Verteilung und Morphologie von Läsionen, die mikroskopischen pathologischen Stellen, das Fehlen von spontanem Rückgang, die Arten der und die Reaktion auf Behandlung und die empfänglichsten Altersgruppen beinhalten.
JRCS Med. Sci., Band 13, Nr. 8, 1985, 783-784 beschreibt die Hemmung der vaccinalen Virus-Wiederholung bei Azelainsäure und deren heilsame Effekte bei der Behandlung von hauthyperpigmentären Störungen und Akne vulgaris. J. invest. Dermatol., Band 84, Nr. 5, 1985, 438, Zusammenfassung Nr. 27 offenbart einen antibakteriellen Effekt von Azelainsäure.
Akne rosacea ist eine chronische Krankheit des Errötungsgebiets des Gesichts und ist durch eine erhöhte vaskuläre Reaktion gekennzeichnet. Sie beginnt als eine auffällige, periodisch auftretende Errötung, die, gefolgt von Gefäßerweiterungen, permanent wird. Später entwickeln sich Papeln und Pusteln, jedoch keine Mitesser. Sie tritt am gewöhnlichsten bei Frauen mit einem Alter von über 30 Jahren auf. Antibiotika und Kortikosteroide werden gewöhnlich zur Behandlung benutzt, jedoch ist die Reaktion im allgemeinen mangelhaft.
Periorale Dermatitis tritt vorwiegend bei jungen Frauen auf und ist durch Hautrötungen, Papeln, Papulovesicula und periodisch auftretende ekzematöse Flecken des Kinns, der Nasenlippenfalte und der Oberlippe gekennzeichnet. Oft ist Jucken und Brennen vorhanden. Die übliche Behandlung umfaßt Antibiotika und Kortikosteroide.
Seborrhoische Dermatitis ist eine histopathologisch ekzematöse Dermatose, die durch mangelhaft abgegrenzte schuppige erythematöse Flecken mit gelblichen fettigen Schuppen gekennzeichnet ist. "Schuppen" sind eine milde Form dieses Zustandes, die auf der Kopfhaut lokalisiert sind. Diese Krankheit kann eine, mehrere oder alle der folgenden Stellen umfassen: Kopfhaut, Augenbrauen, Glabella, Paranasal- und Kinnfalten, Ohren und retroaurikuläre Furchen, prästernale interskapulare Bereiche, Schambereiche und intergluteale Falten. Kortikosteroide mit Teer, Schwefel oder Antibiotika bringen in einigen Fällen eine vorübergehende Eindämmung.
Psoriasis ist eine gewöhnliche chronische wuchernde Hautkrankheit, die dadurch gekennzeichnet ist, daß die keratinozytische epidermale Durchgangszeit um das neunfache vergrößert ist. Die Läsionen sind scharf abgegrenzte dicke erythematöse Flecke mit üppiger weißer Schuppe. Die am gewöhnlichsten umfaßten Stellen beinhalten Ellenbogen, Knie, Kopfhaut, Genitalien und Gesäßfalte. Nagelanomalien sind sehr häufig, und Gelenkkrankheiten treten in großen Abständen auf. Die Therapie reicht von äußerlichem Teer, Anthralin und Kortikosteroiden bis zu systemischem Methotrexat, Psoralen und Ultraviolett-A-Licht und Ultraviolett-B-Licht
Ekzematöse Dermatitis ist ein pathologischer Zustand von epidermaler Spongiosus, welche das Endresultat einer Vielfalt von Krankheiten ist. Diese beinhalten atopische Diathese, allergische und reizende Kontaktreaktionen, photoallergische und phototoxische Reaktionen, Arzneimittelexantheme und starke Asteatosis. Die Stelle des Exanthems hängt von der anfallenden Krankheit ab. Die gegenwärtige Therapie umfaßt äußerliche und systemische Kortikosteroide und äußerliches Teer.
Tinea cruris ist eine Pilz- oder Pilz/Hefeinfektion der Leistengegend oder der schambereiche. Die infektiösen Organismen können sich auf andere Hautbereiche ausweiten und können auf andere Menschen übertragen werden. Die gegenwärtige Therapie umfaßt äußerliche und systemische Antibiotika.
Dies sind Beispiele für Zustände, für die entdeckt wurde, daß Dikarbonsäuren innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung eine wirkungsvolle Behandlung bei äußerlicher Anwendung sind.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die Dikarbonsäuren der vorliegenden Erfindung sind einschließlich diejenigen, die 7 bis 13 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugte Säuren sind gesättigte aliphatische Säuren, insbesondere der geradkettigen Art. Diejenigen mit 8-10 Kohlenstoffatomen sind die am bevorzugtesten Beispiele beinhalten Azelain (1,9-Azelain)-säure, Suberin (1,8-Oktandikarbon)-säure, Sebazin (1,10-Sebazin)-säure und Pimelin (1,7-Pimelin)-säure. Die Erfindung erstreckt sich auch auf Mercaptoderivate solcher Säuren zusammen mit Mono- und Dimercaptoderivaten sowie Salzen wie, zum Beispiel, Natrium.
Die Verbindungen werden im allgemeinen in dermatologischen Abstimmungen angewendet. Diese beinhalten jede der verschiedenen bekannten Mixturen und Kombinationen, die äußerlich angewendet werden können und die ein gleichmäßiges Verteilen des Wirkstoffes auf die befallene Fläche erlauben. Beispiele beinhalten Cremes, Lotionen, Lösungen, Salben und Unguenta.
Die Konzentration der Dikarbonsäure in der Abstimmung ist unkritisch und kann über einen großen Bereich variieren. Tatsächlich kann die Säurenkonzentration bis zur Obergrenze der Unlöslichkeit in jeder gegebenen Abstimmung reichen. Jedoch werden in den meisten Fällen die besten Ergebnisse innerhalb eines Bereiches von 2 bis 40 Gewichtprozent, vorzugsweise von 15 bis 20 Gewichtprozent erreicht.
Die Abstimmung kann fakultativ zusätzliche Bestandteile beinhalten, zusammen mit den beiden, die biologisch aktiv und biologisch inaktiv sind. In einigen Fällen sind keratolytische Mittel besonders nützlich als zusätzliche Wirkstoffe. Beispiele sind Salizylsäure, Schwefel und Retinoidderivate. Fakultative Konzentrationen werden unter den keratolytischen Mitteln variieren. Zum Beispiel wird Salizylsäure vorzugsweise bei 0,5% bis 5,0% benutzt, während Schwefel vorzugsweise bei 2,0% bis 10,0% benutzt wird. Geeignete Konzentrationsbereiche für ein bestimmtes keratolytisches Mittel werden dem Fachmann ersichtlich sein. Beispiele von inaktiven Bestandteilen sind Benetzungsmittel, Schaumerzeuger, Weichmacher und Lösungsmittel.
Der Ausdruck "therapeutisch effektive Menge" wird hierbei benutzt, um jede Menge zu bezeichnen, die eine wesentliche Verbesserung eines Krankheitszustandes (wie zum Beispiel ein Abklingen einer Läsion) verursacht, wenn sie wiederholt über einen Zeitraum an der befallenen Fläche angewendet wird.
Die Menge wird mit dem behandelten Zustand, dem Stadium des Fortschrittes und der Art und Konzentration der angewendeten Abstimmung variieren. Geeignete Mengen werden in jedem gegebenen Fall dem Fachmann oder denjenigen, die fähig zu einer Bestimmung durch eine Routineuntersuchung sind, leicht ersichtlich sein.
Die Zusammensetzungen werden im allgemeinen äußerlich an der befallenen Fläche angewendet, d. h. lokalisierte Anwendung an dem Hautbereich, an dem die Entzündung oder Anomalie manifestiert ist.
Die folgenden Beispiele sind für verdeutlichende Zwecke geboten.

BEISPIEL 1 - ABSTIMMUNGEN

Abstimmung A: Ein Gefäß wurde mit 10 Gramm Azelainsäure und 10 Milliliter von absolutem Äthylalkohol beschickt und langsam erhitzt, bis es warm war. 50 Milliliter eines Vehiculum/N oder eines Lösungsmittels G wurde zur sich ergebenden Lösung zugegeben. Diese sind identische rezeptfreie Lösungsmittelmixturen aus 47,5% Äthylalkohol, 4% Isopropylalkohol und gereinigtem Wasser, Laureth-4, und Propylenglykol. Das Vehiculum/N wird von Neutrogena Dermatologicals aus Los Angeles, Kalifornien, erhalten. Das Lösungsmittel G wird von Syosset Laboratories, Inc. aus Syosset, New York, erhalten.
Abstimmung B: Ein Pfund Cetaphil Creme und 90 Gramm Azelainsäure wurden getrennt erhitzt, bis beide verflüssigt waren (ungefähr zwei Stunden). Cetaphil Creme ist eine kommerziell erhältliche rezeptfreie Mixtur aus Wasser, Äthylalkohol, Propylenalkohol, Natriumlaurylsulfat, Stearylalkohol, Methylparaben, Propylparaben und Butylparaben, die von Owen Laboratories, San Antonio, Texas erhältlich ist. Sobald die Creme und die Säure verflüssigt waren, wurde die Säure langsam in die Creme geschlagen, um eine gleichmäßige homogene Creme auszubilden.

BEISPIEL 2 - ANWENDUNG

Vier Patienten mit perioraler Dermatitis und zehn Patienten mit Akne rosacea, die sich als refraktär gegenüber den Standardtherapien erwiesen, wendeten zweimal am Tag entweder die vorstehende Abstimmung A oder Abstimmung B auf den befallenen Flächen an. Nach vier bis zwölf Wochen einer solchen Anwendung hatten sich alle Läsionen der perioralen Dermatitis und acht von den zehn der Akne rosacea geklärt.

BEISPIEL 3 - ANWENDUNG

Sechzehn an refraktärer seborrhoischer Dermatitis der Kopfhaut leidende Patienten wendeten zweimal am Tag Abstimmung A an ihrer Kopfhaut an. Über von sechs Tagen bis zweiundvierzig Tagen reichenden Zeiträume der Benutzung zeigten vierzehn der sechzehn Patienten entweder einen beträchtlichen Rückgang oder eine vollständige Klärung des Zustandes.

BEISPIEL 4 - ANWENDUNG

Drei an ekzematöser Dermatitis des Gesichts und/oder der Extremitäten leidende Patienten wendeten dreimal täglich 6 Wochen lang Abstimmung B an den Läsionen an. Die Läsionen klärten sich beträchtlich oder vollständig.

BEISPIEL 5 - ANWENDUNG

Vierzehn an Psoriasis leidende Patienten wurden zweimal täglich entweder mit der Abstimmung A oder Abstimmung B behandelt, die auf die Läsionen auf einer Hälfte des Körpers aufgetragen wurde. Die behandelten Läsionen verbesserten sich beträchtlich nach vier bis zwölf Wochen, jedoch hatte sich das gesamte Jucken aufgelöst.

BEISPIEL 6 - ANWENDUNG

Drei Patienten mit Tinea cruris klärten sich vollständig nach zweiwöchiger, zweimal täglicher Benutzung der Abstimmung A oder B.

Claims

1. Benutzung einer Verbindung, die aus der Dikarbonsäuren mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, Mercaptoderivate davon und Salze davon umfassenden Gruppe gewählt ist, zum Herstellen eines Medikaments für die äußerliche Behandlung von Haut, die an Tinea cruris oder nicht-Akne-, nichtinfektiösen entzündlichen Dermatosen aus der Akne rosacea, periorale Dermatitis, seborrhoische Dermatitis, Psoriasis und ekzematöse Dermatitis umfassenden Gruppe leidet.

2. Benutzung gemäß Anspruch 1, in der die Dikarbonsäuren geradkettig sind.

3. Benutzung gemäß Anspruch 1, in der die Dikarbonsäuren geradkettig sind und 8 bis 10 Kohlenstoffatome umfassen.

4. Benutzung gemäß Anspruch 1, in der die Verbindung eine geradkettige Dikarbonsäure mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen ist.

5. Benutzung gemäß Anspruch 1, in der die Verbindung aus der Azelainsäure, Mercaptoderivate davon und Salze davon umfassenden Gruppe gewählt ist.

6. Benutzung gemäß Anspruch 1, in der die Verbindung Azelainsäure ist.

7. Benutzung gemäß Anspruch 1, in der die Verbindung in der Form einer dermatologischen Abstimmung ist, von der die Verbindung von 2% bis 40% nach Gewicht umfaßt.

8. Benutzung gemäß Anspruch 1, in der die Verbindung in der Form einer dermatologischen Abstimmung ist, von der die Verbindung von 15% bis 20% nach Gewicht umfaßt.

9. Benutzung gemäß Anspruch 1, in der die Verbindung in einer Form aus der eine Creme, ein Unguentum, eine Salbe und eine Lösung umfassenden Gruppe ausgewählt ist.

10. Benutzung gemäß Anspruch 1, in der die Verbindung in der Form einer dermatologischen Abstimmung ist, die weiter eine therapeutisch effektive Menge eines keratolytischen Mittels umfaßt.

11. Benutzung gemäß Anspruch 1, in der die Verbindung in der Form einer dermatologischen Abstimmung ist, von der die Verbindung von 15% bis 20% nach Gewicht und weiter ein keratolytisches Mittel umfaßt.

12. Benutzung einer Verbindung, die aus der geradkettige Dikarbonsäuren mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, Mercaptoderivate davon und Salze davon umfassenden Gruppe gewählt ist, zum Herstellen einer dermatologischen Abstimmung, die von 2% bis 40% nach Gewicht der Verbindung enthält für die äußerliche Behandlung von Haut, die an nicht-Akne, nicht-infektiösen entzündlichen Dermatosen aus der Akne rosacea, periorale Dermatitis, seborrhoische Dermatitis, Psoriasis und ekzematöse Dermatitis umfassenden Gruppe leidet.