CN114901265A - 用于癌症治疗的btk抑制剂和mdm2抑制剂的组合 - Google Patents

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Abstract

用于治疗癌症的治疗方法和药物组合物，所述癌症包括B细胞血液学恶性，选自慢性淋巴细胞白血病(CLL)，小淋巴细胞白血病(SLL)，非霍奇金淋巴瘤(NHL)，弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，滤泡性淋巴瘤(FL)，外套细胞淋巴瘤(MCL)，霍奇金淋巴瘤，B细胞急性成淋巴细胞白血病(B‑ALL)，伯基特淋巴瘤和沃尔丹斯特伦巨球蛋白血症(WM)。

Description

用于癌症治疗的BTK抑制剂和MDM2抑制剂的组合
发明领域
用鼠双微体2同源物(MDM2)抑制剂和BTK抑制剂的组合治疗癌症的方法。
发明背景
p53是肿瘤抑制基因和转录因子，其通过活化许多基因的转录应答细胞应激，所述基因牵涉于细胞周期停止、细胞凋亡、衰老和DNA修复中。与并不频繁导致p53活化的正常细胞不同，肿瘤细胞处于各种发作的持续细胞应激下，所述发作包括缺氧和促细胞凋亡的致癌基因活化。从而，在肿瘤中灭活p53途径存在强选择性优势，并且已提出消除p53功能可以是肿瘤生存的前提。作为对该概念的支持，三组研究者已使用小鼠模型展示了p53功能缺失是维持已建立的肿瘤的持续要求。在研究者对具有灭活p53的肿瘤恢复p53功能的情况下，肿瘤消退。
p53在50％的实体肿瘤和10％的液体肿瘤中通过突变和/或损失灭活。p53途径的其它关键成员也在癌症中被遗传地或表观遗传地改变。MDM2(一种癌蛋白)抑制p53功能并且其通过基因放大活化，所述基因放大的发生率据报告高达10％。MDM2又被另一肿瘤抑制基因p14ARF抑制。已表明的是，p53下游的变质可以在p53 WT肿瘤(p53野生型)中负责至少部分灭活p53途径。作为对该概念的支持，某些p53WT肿瘤显得展示降低的凋亡能力，但是它们发生细胞周期停止的能力保持不变。一种癌治疗策略牵涉使用结合MDM2并且中和其与p53相互作用的小分子。MDM2通过三种机理抑制p53活性：1)充当E3泛素连接酶以促进p53降解；2)结合至并阻断p53转录性活化域；和3)将p53从核输出至细胞质。这三种机理全部会被中和MDM2-p53相互作用阻断。尤其是，该治疗策略能对作为p53 WT的肿瘤应用，并且对小分子MDM2抑制剂的研究已在体外和在体内均产生有希望的肿瘤生长减少。此外，在患有p53-灭活性肿瘤患者中，通过MDM2抑制在正常组织中稳定化野生型p53可能允许选择性保护正常组织免于有丝分裂中毒。如本文所用MDM2意指人类MDM2蛋白而p53意指人类p53蛋白。应注意人类MDM2还能够称为HDM2或hMDM2。数种MDM2抑制剂在人类临床试验中用于治疗各种癌症。
布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是在B细胞和骨髓细胞中表达的Tec家族非受体蛋白激酶。BTK在信号转导途径中的功能是充分建立的，所述信号转导途径通过B细胞抗原受体(BCR)和FcεR1在肥大细胞上连接而活化。此外还指出BTK作为在Toll样受体信号转导中的下游靶标的功能。人类中的BTK功能突变引起称为XLA的原发性免疫缺陷病，其特征是B细胞发展中的缺陷，其中在祖B细胞与前B细胞阶段之间存在阻断。这引起B淋巴细胞在人类中几乎完全缺失，导致全部类型血清免疫球蛋白的显著减少。这些发现支持BTK在自身免疫性疾病中调节自抗体产生中的关键作用。此外，BTK的调节可以影响B细胞的促炎性细胞因子和趋化因子的BCR-诱导产生，指出BTK在治疗自身免疫性疾病中的广泛潜力。
由于报告了BTK在FcεR-介导的肥大细胞活化中的调节作用，BTK抑制剂还可以显示治疗变态反应的潜力(Gilfillan,Immunological Reviews,2009,288,149-169)。
另外，还报告BTK牵涉于RANKL-诱导的破骨细胞分化(Shinohara,Cell,2008,132,794-806)中并且因此还可以对治疗骨吸收障碍有意义。
功能障碍性B细胞具有重要作用的其它疾病是B细胞恶性。实际上，在临床中将抗-CD20疗法有效地用于治疗滤泡性淋巴瘤、弥漫大B-细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病(Lim,Haematologica,2010,95,135-143)。据报告的BTK在调节B细胞的增殖和凋亡中的作用指出BTK抑制剂还有可能用于治疗B细胞淋巴瘤。BTK的抑制显得尤其对B细胞淋巴瘤相关，原因是长期活化的BCR信号转导(Davis,Nature,2010,463,88-92)。
本发明涉及在人类受试者中用MDM2抑制剂和BTK抑制剂治疗癌症的方法。
发明概要
本发明涉及治疗癌症的方法，包括向有需要的人类受试者共同给予一种或多种包含治疗有效量的(1)MDM2抑制剂或其药学上可接受的盐和(2)布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂或其药学上可接受的盐的组合物。
在一种实施方式中，MDM2抑制剂在给予BTK抑制剂之前给予。
在一种实施方式中，MDM2抑制剂与给予BTK抑制剂同时给予。
在一种实施方式中，MDM2抑制剂在给予BTK抑制剂之后给予受试者。
在一种实施方式中，MDM2抑制剂选自列于表1的化合物或其药学上可接受的盐。
在一种实施方式中，MDM2抑制剂是式(I)化合物或式(II)化合物：
Figure BDA0003717265010000031
在一种实施方式中，MDM2抑制剂的治疗有效量选自5mg，10mg，12.5mg，15mg，20mg，25mg，50mg，60mg，70mg，75mg，100mg，120mg，125mg，140mg，150mg，175mg，180mg，200mg，210mg，225mg，240mg，250mg，275mg，280mg，300mg，325mg，350mg，360mg，375mg，400mg，420mg，425mg，450mg，475mg，480mg，490mg，500mg，525mg，540mg，550mg，560mg，600mg，630mg和700mg。
在一种实施方式中，BTK抑制剂选自列于表2的化合物或其药学上可接受的盐。
在一种实施方式中，BTK抑制剂是式(III)化合物(伊布替尼)或式(IV)化合物(阿可替尼)：
Figure BDA0003717265010000041
在一种实施方式中，BTK抑制剂的治疗有效量选自5mg，10mg，12.5mg，15mg，20mg，25mg，50mg，60mg，70mg，75mg，100mg，120mg，125mg，140mg，150mg，175mg，180mg，200mg，210mg，225mg，240mg，250mg，275mg，280mg，300mg，325mg，350mg，360mg，375mg，400mg，420mg，425mg，450mg，475mg，480mg，490mg，500mg，525mg，540mg，550mg，560mg，600mg，630mg和700mg。
在一种实施方式中，癌症是B细胞血液学恶性。
在一种实施方式中，B细胞血液学恶性选自慢性淋巴细胞白血病(CLL)，小淋巴细胞白血病(SLL)，非霍奇金淋巴瘤(NHL)，弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，滤泡性淋巴瘤(FL)，外套细胞淋巴瘤(MCL)，霍奇金淋巴瘤，B细胞急性成淋巴细胞白血病(B-ALL)，伯基特淋巴瘤和沃尔丹斯特伦巨球蛋白血症(WM)。
在一种实施方式中，癌症选自骨髓纤维化，多发性骨髓瘤和急性髓性白血病。
在又一方面，本发明涉及包含治疗有效量的MDM2抑制剂或其药学上可接受的盐和(2)布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂或其药学上可接受的盐的药物组合物，用于治疗癌症。
在一种实施方式中，MDM2抑制剂选自列于表1的化合物或其药学上可接受的盐。
在一种实施方式中，MDM2抑制剂是式(I)化合物或式(II)化合物：
Figure BDA0003717265010000051
在一种实施方式中，MDM2抑制剂的治疗有效量选自5mg，10mg，12.5mg，15mg，20mg，25mg，50mg，60mg，70mg，75mg，100mg，120mg，125mg，140mg，150mg，175mg，180mg，200mg，210mg，225mg，240mg，250mg，275mg，280mg，300mg，325mg，350mg，360mg，375mg，400mg，420mg，425mg，450mg，475mg，480mg，490mg，500mg，525mg，540mg，550mg，560mg，600mg，630mg和700mg。
在一种实施方式中，BTK抑制剂选自列于表2的化合物或其药学上可接受的盐。
在一种实施方式中，BTK抑制剂是式(III)化合物(伊布替尼)或式(IV)化合物(阿可替尼)：
Figure BDA0003717265010000061
在一种实施方式中，BTK抑制剂的治疗有效量选自5mg，10mg，12.5mg，15mg，20mg，25mg，50mg，60mg，70mg，75mg，100mg，120mg，125mg，140mg，150mg，175mg，180mg，200mg，210mg，225mg，240mg，250mg，275mg，280mg，300mg，325mg，350mg，360mg，375mg，400mg，420mg，425mg，450mg，475mg，480mg，490mg，500mg，525mg，540mg，550mg，560mg，600mg，630mg和700mg。
在一种实施方式中，癌症是B细胞血液学恶性。
在一种实施方式中，B细胞血液学恶性选自慢性淋巴细胞白血病(CLL)，小淋巴细胞白血病(SLL)，非霍奇金淋巴瘤(NHL)，弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，滤泡性淋巴瘤(FL)，外套细胞淋巴瘤(MCL)，霍奇金淋巴瘤，B细胞急性成淋巴细胞白血病(B-ALL)，伯基特淋巴瘤和沃尔丹斯特伦巨球蛋白血症(WM)。
在一种实施方式中，癌症选自骨髓纤维化，多发性骨髓瘤和急性髓性白血病。
在又一方面，本发明涉及包含布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂和MDM2抑制剂或其药学上可接受的盐的组合。
在一种实施方式中，组合呈药物组合物形式。
在一种实施方式中，组合呈试剂盒形式，所述试剂盒包含两种或更多种药物组合物和任选为同时、分开或依次给予所述药物组合物提供指导的包装插页或标签，其中所述两种或更多种药物组合物一起包含MDM2抑制剂和BTK抑制剂或其药学上可接受的盐。
在一种实施方式中，MDM2抑制剂选自列于表1的化合物或其药学上可接受的盐。
在一种实施方式中，MDM2抑制剂是式(I)化合物或式(II)化合物：
Figure BDA0003717265010000071
在一种实施方式中，MDM2抑制剂的治疗有效量选自5mg，10mg，12.5mg，15mg，20mg，25mg，50mg，60mg，70mg，75mg，100mg，120mg，125mg，140mg，150mg，175mg，180mg，200mg，210mg，225mg，240mg，250mg，275mg，280mg，300mg，325mg，350mg，360mg，375mg，400mg，420mg，425mg，450mg，475mg，480mg，490mg，500mg，525mg，540mg，550mg，560mg，600mg，630mg和700mg。
在一种实施方式中，BTK抑制剂选自列于表2的化合物或其药学上可接受的盐。
在一种实施方式中，BTK抑制剂是式(III)化合物(伊布替尼)或式(IV)化合物(阿可替尼)：
Figure BDA0003717265010000081
在一种实施方式中，BTK抑制剂的治疗有效量选自5mg，10mg，12.5mg，15mg，20mg，25mg，50mg，60mg，70mg，75mg，100mg，120mg，125mg，140mg，150mg，175mg，180mg，200mg，210mg，225mg，240mg，250mg，275mg，280mg，300mg，325mg，350mg，360mg，375mg，400mg，420mg，425mg，450mg，475mg，480mg，490mg，500mg，525mg，540mg，550mg，560mg，600mg，630mg和700mg。
在一种实施方式中，癌症是B细胞血液学恶性。
在一种实施方式中，B细胞血液学恶性选自慢性淋巴细胞白血病(CLL)，小淋巴细胞白血病(SLL)，非霍奇金淋巴瘤(NHL)，弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，滤泡性淋巴瘤(FL)，外套细胞淋巴瘤(MCL)，霍奇金淋巴瘤，B细胞急性成淋巴细胞白血病(B-ALL)，伯基特淋巴瘤和沃尔丹斯特伦巨球蛋白血症(WM)。
在一种实施方式中，癌症选自骨髓纤维化，多发性骨髓瘤和急性髓性白血病。
附图说明
与附图结合阅读时将更佳地理解前述发明概要以及下述发明详述。
图1说明在用MDM2抑制剂—式(I)化合物治疗AML患者(N＝16，可评价的)之后母细胞在外周血液中的变化。
图2说明在用MDM2抑制剂—式(I)化合物治疗AML患者(N＝19，可评价的)之后母细胞在骨髓中的变化。
图3说明在BTK抑制之后淋巴细胞进入外周循环的活动。Ibr＝伊布替尼；Veh＝媒介物。
发明详述
虽然本文显示和描述了本发明的优选实施方式，所述实施方式仅作为实例提供且不期望另外限制本发明的范围。可以用本发明所述实施方式的各种备择对象来实施本发明。
除非另有定义，本文所用的全部技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员一般理解的相同含义。
术语"与...组合给予"和"共同给予"如本文所用涵盖向受试者给予两种或更多种活性药物成分从而两种试剂和/或它们的代谢物在受试者中同时存在。共同给予包括在分开的组合物中同时给予，在分开的组合物中在不同时间给予，或在存在两种或更多种试剂的组合物中给予。
术语"组合"或"药物组合"在本文定义为指用于组合给予的在一个剂量单元形式中的固定组合、非固定组合或套盒，其中治疗剂可以同时独立地或在时间段内分开地一起给予，其优选允许组合伴侣显示合作效果、例如增效效果。从而，本公开药物组合的单独化合物能同时或依次给予。
另外，本公开的药物组合可以呈固定组合形式或呈非固定组合形式。
术语"有效量"或"治疗有效量"是指如本文描述的活性药物成分或活性药物成分的组合的量，其足以施行期望的应用包括但不限于疾病治疗。治疗有效量可以取决于期望的应用(体外或体内)，或治疗的受试者和疾病状况(例如受试者体重、年龄和性别)，疾病状况的严重性，给药方式和本领域普通技术人员能够容易确定的其它因素而变化。该术语还适用于在靶标细胞中诱导特异性应答(例如血小板粘附和/或细胞迁移减少)的剂量。特定剂量将取决于选择特定化合物，待遵循的剂量给药方案，化合物是否与其它化合物组合给予，给药时机，所给予的组织和携带化合物的物理递送系统而变化。
术语"对映体富集的"、"对映体纯的"和"非外消旋"如本文所用是指组合物，其中一种对映体的重量百分比大于该一种对映体在外消旋组合物的对照混合物的量(例如大于1:1重量)。例如，(S)-对映体的对映体富集制剂，意指化合物制剂，其具有大于50％重量、比如至少75％重量、比如至少80％重量的(S)-对映体(相对(R)-对映体)。在某些实施方式中，富集能够显著大于80％重量，提供"实质上对映体富集的"、"实质上对映体纯的"或"实质上非外消旋"的制剂，其是指具有至少85％重量、比如至少90％重量和比如至少95％重量的一种对映体(相对另一种对映体)的组合物制剂。术语"非对映体富集的"和"非对映体纯的"如本文所用是指组合物，其中一种非对映体的重量百分比大于该一种非对映体在非对映体的对照混合物中的量。在某些实施方式中，富集能够显著大于80％重量，提供"实质上非对映体富集的"或"实质上非对映体纯的"制剂，其是指具有至少85％重量、比如至少90％重量和比如至少95％重量的一种非对映体(相对其它非对映体)的组合物制剂。
在某些实施方式中，就每单位质量的治疗效用而言，对映体富集的组合物具有比该组合物的外消旋混合物更高的效能。对映体能够通过本领域技术人员已知的方法从混合物分离，包括手性高压液体色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶；或者某些对映体能够通过不对称合成制备。参见例如Jacques,Enantiomers,Racemates and Resolutions,Wiley Interscience,New York(1981)；E.L.Eliel and S.H.Wilen,Stereochemistry ofOrganic Compounds,Wiley-Interscience,New York(1994)。
"对映体纯度"如本文所用是指表示为特定对映体相对另一种对映体存在的百分比的相对量。例如，如果可以潜在具有(R)-或(S)-异构构型的化合物作为外消旋混合物存在，则关于(R)-或(S)-异构体的对映体纯度是约50％。如果该化合物具有相对另一种占优势的一种异构形式，例如80％(S)-和20％(R)-，则关于(S)-异构形式的化合物对映体纯度是80％。化合物的对映体纯度能够以本领域已知的许多方式确定，包括但不限于使用手性载体的色谱法，偏振光旋转的偏振测量，使用包括但不限于含镧系元素的手性配合物或Pirkle醇的手性位移试剂的核磁共振谱，或用手性化合物比如Mosher酸来衍生化合物随后进行色谱法或核磁共振谱。
术语"固定组合"意指治疗剂例如组合的单独化合物呈单独个体或剂型形式。
术语"IC50"是指半数最大抑制性浓度，也即所希望活性50％的抑制。术语"EC50"是指实现半数最大应答的药物浓度。
"异构体"是具有相同分子式的不同化合物。"立体异构体"是仅原子空间排列方式不同-也即具有不同立体化学构型的异构体。"对映体"相互呈非可重叠镜像的一对立体异构体。一对对映体的1:1混合物是"外消旋"混合物。术语"(±)"用来酌情指定外消旋混合物。"非对映异构体"是具有至少2个不对称原子但并非互为镜像的立体异构体。绝对立体化学根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统指定。在化合物是纯对映体的情况下，各手性碳的立体化学能够通过R或S指定。绝对构型未知的经拆分化合物能够取决于它们旋转钠D线波长平面偏振光的方向(右旋-或左旋)指定为(+)或(-)。本文描述的某些化合物含有一个或多个不对称中心和能够从而产生对映体、非对映体和其它立体异构形式，其能够在绝对立体化学方面定义为(R)-或(S)-。本申请的化学个体、药物组合物和方法意在包括全部所述可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间体混合物。光学活性的(R)-和(S)-异构体能够用手性合成子或手性试剂制备或者用常规技术拆分。在本文描述的化合物含有烯式双键或其它几何不对称中心的情况下，除非另有指定，期望该化合物包括E和Z几何异构体两者。
在一种实施方式中，本文描述的化合物包括异构体、立体异构体和其对映体。
术语"非固定组合"意指治疗剂例如组合的单独化合物作为分开的个体或剂型同时或无特定时间限制地依次给予患者，其中优选所述给予在受试者例如有需要的哺乳动物或人类体内提供治疗有效水平的两种治疗剂。
"药学上可接受的载体"或"药学上可接受的赋形剂"期望包括任意的各种溶剂，分散介质，包衣，抗细菌和抗真菌剂，等渗剂和吸收延缓剂。所述介质和试剂对于活性药物成分的用途是本领域熟知的。除了任何常规介质或试剂与活性药物成分不相容的情况，预期其在本发明治疗组合物中使用。补充活性成分还能够掺入所述的组合物。除非文本另有指定或清楚指出，提及用于本公开药物组合的治疗剂包括该化合物的游离碱和该化合物的全部药学上可接受的盐。
术语"药学上可接受的盐"是指衍生自本领域已知的各种有机和无机平衡离子的盐。药学上可接受的酸加成盐能够用无机酸和有机酸形成。能够自其衍生盐的无机酸包括例如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸。
能够自其衍生盐的有机酸包括例如乙酸，丙酸，羟基乙酸，丙酮酸，草酸，马来酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，苦杏仁酸，甲磺酸，乙磺酸，对-甲苯磺酸和水杨酸。药学上可接受的碱加成盐能够用无机和有机碱形成。能够自其衍生盐的无机碱包括例如钠，钾，锂，铵，钙，镁，铁，锌，铜，锰和铝。能够自其衍生盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺，取代的胺包括天然取代的胺，环状胺和碱性离子交换树脂。特定的实例包括异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺和乙醇胺。在所选实施方式中，药学上可接受的碱加成盐选自铵，钾，钠，钙和镁盐。术语"共晶"是指衍生自本领域已知的许多成共晶剂的分子复合物。不同于盐，共晶一般不牵涉在共晶与药物之间的质子转移，而是牵涉在晶体结构中成共晶剂与药物之间的分子间相互作用比如成氢键、芳族环堆积作用或色散力。
术语"QD"、"qd"或"q.d."意指每天一次、一次每天或每日一次。术语"BID"、"bid"或"b.i.d."意指每天二次、二次每天或每日二次。术语"TID"、"tid"或"t.i.d."意指每天三次、三次每天或每日三次。术语"QID"、"qid"、或"q.i.d."意指每天四次、四次每天或每日四次。
"溶剂化物"是指与一种或多种药学上可接受的溶剂分子物理结合的化合物。
"治疗效果"如本文所用的术语涵盖如上文描述的治疗益处和/或预防性益处。预防性效果包括延缓或消除疾病或病况的出现，延缓或消除疾病或病况的症状发作，减缓、停止或逆转疾病或病况进展，或者其任意组合。
在本文使用范围来描述例如物理或化学特性比如分子量或化学式的情况下，期望包括范围的全部组合和子组合和其中特定实施方式。在提及数字或数字范围的情况下使用术语"约"意指所述的该数字或数字范围是实验可变性内(或在统计学实验误差内)的近似值，并且从而该数字或数字范围可以变化例如所述数字或数字范围的1％至15％。术语"包含"(和有关术语比如"包括"或"含有"或"具有"或"囊括")包括"由"所述特征"组成"或"基本上由"所述特征"组成"的那些实施方式比如任何物质组合物、方法或过程的实施方式。
本发明化合物也包括结晶和无定形形式，包括例如化合物的多晶型物，假多晶型物，溶剂化物，水合物，未溶剂化的多晶型物(包括无水物)，构象多晶型物和无定形形式，及其组合。"晶型"和"多晶型物"期望包括化合物的全部结晶和无定形形式，包括例如多晶型物，假多晶型物，溶剂化物，水合物，未溶剂化的多晶型物(包括无水物)，构象多晶型物和无定形形式，及其组合，除非指出特别的结晶或无定形形式。
化合物的共同给予
布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)牵涉于B-细胞生长、移动和粘附的调节中。BTK在细胞运输中的重要性通过借助淋巴细胞增多进行的克隆收缩得到强调，所述淋巴细胞增多在B-细胞恶性包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)中对酶抑制剂伊布替尼(BTK抑制剂)是典型的。通过伊布替尼抑制BTK降低CXCR4而不是CXCR5、CD49d和其它粘附/归巢受体的表面膜(sm)水平。降低的smCXCR4水平引起CLL细胞从脾脏和淋巴结进入循环的快速再分布。具有因BTK抑制受损的smCXCR4的CLL细胞不能回归脾脏。这些功能变化主要是由于在Ser339的CXCR4磷酸化抑制，其直接通过阻断BTK酶活性且间接通过影响下游靶标PLCγ2和PKCμ功能而介导，以及最终PIM-1和BTK本身的合成。Chen,Leukemia 2016,30,833-843。
还发现CXCR4的表达在患骨髓纤维化伴髓样化生的患者CD34+细胞上下调。Rosti,Blood Cells,Molecules and Diseases,2007,38,280-286。阻断CXCR4受体显得能够使造血干细胞"移动"进入血流作为外周血液干细胞。
如说明用MDM2抑制剂治疗AML的临床试验结果的图1-2所示，外周血液中100％的母细胞被消灭，与之相比在骨髓中的百分比显著更低。因此，不受理论限制，MDM2抑制剂和BTK抑制剂的组合会显示治疗B-细胞恶性和髓性疾病的增效效果。
因此，本发明涉及作为药物特别有用的药物组合或药物组合物。特别地，本公开的组合或组合物能够用于治疗癌症中。在一种实施方式中，癌症是B细胞血液学恶性，其选自慢性淋巴细胞白血病(CLL)，小淋巴细胞白血病(SLL)，非霍奇金淋巴瘤(NHL)，弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，滤泡性淋巴瘤(FL)，外套细胞淋巴瘤(MCL)，霍奇金淋巴瘤，B细胞急性成淋巴细胞白血病(B-ALL)，伯基特淋巴瘤和沃尔丹斯特伦巨球蛋白血症(WM)。在一种实施方式中，癌症选自骨髓纤维化，多发性骨髓瘤和急性髓性白血病。在一种实施方式中，癌症是骨髓增殖瘤(MPN)选自真性红细胞增多(PV)，骨髓纤维化，原发性骨髓纤维化，血小板增多症，原发性血小板增多症(ET)，特发性骨髓纤维化，全身性肥大细胞增多(SM)，慢性中性粒细胞白血病(CNL)，脊髓发育不良综合征(MDS)，和系统性肥大细胞病(SMCD)。本发明也涉及本公开的药物组合或药物组合物用于制备用于治疗癌症的药物的用途，并且涉及用于在有需要的受试者中治疗癌症的方法，包括向受试者给予治疗有效量的根据本公开的药物组合或根据本公开的药物组合物。
本发明涉及治疗癌症的方法，包括向有需要的人类受试者共同给予包含治疗有效量的(1)MDM2抑制剂或其药学上可接受的盐和(2)布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂或其药学上可接受的盐的一种或多种组合物。
在一种实施方式中，MDM2抑制剂在给予BTK抑制剂之前给予。
在一种实施方式中，MDM2抑制剂与给予BTK抑制剂同时给予。
在一种实施方式中，MDM2抑制剂在给予BTK抑制剂之后给予受试者。
在一种实施方式中，MDM2抑制剂选自列于表1的化合物或其药学上可接受的盐。
表1：MDM2抑制剂
Figure BDA0003717265010000151
Figure BDA0003717265010000161
在一种实施方式中，MDM2抑制剂是式(I)化合物或式(II)化合物：
Figure BDA0003717265010000171
在一种实施方式中，MDM2抑制剂的治疗有效量选自5mg，10mg，12.5mg，15mg，20mg，25mg，50mg，60mg，70mg，75mg，100mg，120mg，125mg，140mg，150mg，175mg，180mg，200mg，210mg，225mg，240mg，250mg，275mg，280mg，300mg，325mg，350mg，360mg，375mg，400mg，420mg，425mg，450mg，475mg，480mg，490mg，500mg，525mg，540mg，550mg，560mg，600mg，630mg和700mg。
在一种实施方式中，BTK抑制剂选自列于表2的化合物或其药学上可接受的盐。
表2：BTK抑制剂
Figure BDA0003717265010000172
Figure BDA0003717265010000181
Figure BDA0003717265010000191
Figure BDA0003717265010000201
Figure BDA0003717265010000211
Figure BDA0003717265010000221
Figure BDA0003717265010000231
Figure BDA0003717265010000241
Figure BDA0003717265010000251
在一种实施方式中，BTK抑制剂是式(III)化合物(伊布替尼)或式(IV)化合物(阿可替尼)：
Figure BDA0003717265010000261
在一种实施方式中，BTK抑制剂的治疗有效量选自5mg，10mg，12.5mg，15mg，20mg，25mg，50mg，60mg，70mg，75mg，100mg，120mg，125mg，140mg，150mg，175mg，180mg，200mg，210mg，225mg，240mg，250mg，275mg，280mg，300mg，325mg，350mg，360mg，375mg，400mg，420mg，425mg，450mg，475mg，480mg，490mg，500mg，525mg，540mg，550mg，560mg，600mg，630mg和700mg。
在一种实施方式中，癌症是B细胞血液学恶性。
在一种实施方式中，B细胞血液学恶性选自慢性淋巴细胞白血病(CLL)，小淋巴细胞白血病(SLL)，非霍奇金淋巴瘤(NHL)，弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，滤泡性淋巴瘤(FL)，外套细胞淋巴瘤(MCL)，霍奇金淋巴瘤，B细胞急性成淋巴细胞白血病(B-ALL)，伯基特淋巴瘤和沃尔丹斯特伦巨球蛋白血症(WM)。
在一种实施方式中，癌症选自骨髓纤维化，多发性骨髓瘤和急性髓性白血病。
在一种实施方式中，癌症是骨髓增殖瘤(MPN)，其选自真性红细胞增多(PV)，骨髓纤维化，原发性骨髓纤维化，血小板增多症，原发性血小板增多症(ET)，特发性骨髓纤维化，全身性肥大细胞增多(SM)，慢性中性粒细胞白血病(CNL)，脊髓发育不良综合征(MDS)，和系统性肥大细胞病(SMCD)。
在一种实施方式中，癌症是骨髓纤维化，其选自原发性骨髓纤维化(PMF)，后真性红细胞增多骨髓纤维化(后PV MF)，和后原发性血小板增多症骨髓纤维化(后ET MF)。
在一种实施方式中，原发性骨髓纤维化(PMF)选自纤维化前期/早期阶段PMF和明显纤维化阶段PMF。
在一种实施方式中，MPN选自慢性中性粒细胞白血病(CNL)，慢性嗜酸性白血病，慢性髓单核细胞白血病(CMML)，非典型慢性髓性白血病(aCML)，幼年型单核细胞白血病(JMML)，嗜酸性细胞增多综合征(HES)，和脊髓发育不良/骨髓增殖瘤伴环形成高铁红细胞和血小板增多(MDS/MPN-RS-T)。
在一种实施方式中，本发明涉及治疗癌症的方法，包括向有需要的人类受试者共同给予一种或多种组合物，所述组合物包含治疗有效量的(1)MDM2抑制剂或其药学上可接受的盐和(2)布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂或其药学上可接受的盐，其中MDM2抑制剂是式(I)化合物而BTK抑制剂是伊布替尼。在一种实施方式中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐以选自下述的剂量每日给予一次：60mg，120mg，180mg，240mg，300mg，360mg，420mg和480mg。在一种实施方式中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐在28天给药周期的第1至7天给予。在一种实施方式中，伊布替尼或其药学上可接受的盐以选自下述的剂量每日给予一次：70mg，140mg，210mg，280mg，350mg，420mg，490mg和560mg。在一种实施方式中，癌症是B细胞血液学恶性。在一种实施方式中，B细胞血液学恶性选自慢性淋巴细胞白血病(CLL)，小淋巴细胞白血病(SLL)，非霍奇金淋巴瘤(NHL)，弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，滤泡性淋巴瘤(FL)，外套细胞淋巴瘤(MCL)，霍奇金淋巴瘤，B细胞急性成淋巴细胞白血病(B-ALL)，伯基特淋巴瘤和沃尔丹斯特伦巨球蛋白血症(WM)。在一种实施方式中，癌症是骨髓增殖瘤(MPN)，选自真性红细胞增多(PV)，骨髓纤维化，原发性骨髓纤维化，血小板增多症，原发性血小板增多症(ET)，特发性骨髓纤维化，全身性肥大细胞增多(SM)，慢性中性粒细胞白血病(CNL)，脊髓发育不良综合征(MDS)，和系统性肥大细胞病(SMCD)。在一种实施方式中，癌症是骨髓纤维化，选自原发性骨髓纤维化(PMF)，后真性红细胞增多骨髓纤维化(后PV MF)，和后原发性血小板增多症骨髓纤维化(后ET MF)。在一种实施方式中，原发性骨髓纤维化(PMF)选自纤维化前期/早期阶段PMF和明显纤维化阶段PMF。在一种实施方式中，MPN选自慢性中性粒细胞白血病(CNL)，慢性嗜酸性白血病，慢性髓单核细胞白血病(CMML)，非典型慢性髓性白血病(aCML)，幼年型单核细胞白血病(JMML)，嗜酸性细胞增多综合征(HES)，和脊髓发育不良/骨髓增殖瘤伴环形成高铁红细胞和血小板增多(MDS/MPN-RS-T)。在一种实施方式中，癌症选自骨髓纤维化，多发性骨髓瘤和急性髓性白血病。
在一种实施方式中，本发明涉及治疗癌症的方法，包括向有需要的人类受试者共同给予一种或多种组合物，所述组合物包含治疗有效量的(1)MDM2抑制剂或其药学上可接受的盐和(2)布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂或其药学上可接受的盐，其中MDM2抑制剂是式(I)化合物而BTK抑制剂是阿可替尼。在一种实施方式中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐以选自下述的剂量每日给予一次：60mg，120mg，180mg，240mg，300mg，360mg，420mg和480mg。在一种实施方式中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐在28天给药周期的第1至7天给予。在一种实施方式中，阿可替尼或其药学上可接受的盐以选自下述的剂量每日给予两次：50mg，100mg，150mg和200mg。在一种实施方式中，癌症是B细胞血液学恶性。在一种实施方式中，B细胞血液学恶性选自慢性淋巴细胞白血病(CLL)，小淋巴细胞白血病(SLL)，非霍奇金淋巴瘤(NHL)，弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，滤泡性淋巴瘤(FL)，外套细胞淋巴瘤(MCL)，霍奇金淋巴瘤，B细胞急性成淋巴细胞白血病(B-ALL)，伯基特淋巴瘤和沃尔丹斯特伦巨球蛋白血症(WM)。在一种实施方式中，癌症是骨髓增殖瘤(MPN)，选自真性红细胞增多(PV)，骨髓纤维化，原发性骨髓纤维化，血小板增多症，原发性血小板增多症(ET)，特发性骨髓纤维化，全身性肥大细胞增多(SM)，慢性中性粒细胞白血病(CNL)，脊髓发育不良综合征(MDS)，和系统性肥大细胞病(SMCD)。在一种实施方式中，癌症是骨髓纤维化，选自原发性骨髓纤维化(PMF)，后真性红细胞增多骨髓纤维化(后PV MF)，和后原发性血小板增多症骨髓纤维化(后ET MF)。在一种实施方式中，原发性骨髓纤维化(PMF)选自纤维化前期/早期阶段PMF和明显纤维化阶段PMF。在一种实施方式中，MPN选自慢性中性粒细胞白血病(CNL)，慢性嗜酸性白血病，慢性髓单核细胞白血病(CMML)，非典型慢性髓性白血病(aCML)，幼年型单核细胞白血病(JMML)，嗜酸性细胞增多综合征(HES)，和脊髓发育不良/骨髓增殖瘤伴环形成高铁红细胞和血小板增多(MDS/MPN-RS-T)。在一种实施方式中，癌症选自骨髓纤维化，多发性骨髓瘤和急性髓性白血病。
在一种实施方式中，本发明涉及治疗癌症的方法，包括向有需要的人类受试者共同给予一种或多种组合物，所述组合物包含治疗有效量的(1)MDM2抑制剂或其药学上可接受的盐和(2)布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂或其药学上可接受的盐，其中MDM2抑制剂是式(II)化合物而BTK抑制剂是伊布替尼。在一种实施方式中，式(II)化合物或其药学上可接受的盐以选自下述的剂量每日给予一次：60mg，120mg，180mg，240mg，300mg，360mg，420mg和480mg。在一种实施方式中，式(II)化合物或其药学上可接受的盐在28天给药周期的第1至7天给予。在一种实施方式中，伊布替尼或其药学上可接受的盐以选自下述的剂量每日给予一次：70mg，140mg，210mg，280mg，350mg，420mg，490mg和560mg。在一种实施方式中，癌症是B细胞血液学恶性。在一种实施方式中，B细胞血液学恶性选自慢性淋巴细胞白血病(CLL)，小淋巴细胞白血病(SLL)，非霍奇金淋巴瘤(NHL)，弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，滤泡性淋巴瘤(FL)，外套细胞淋巴瘤(MCL)，霍奇金淋巴瘤，B细胞急性成淋巴细胞白血病(B-ALL)，伯基特淋巴瘤和沃尔丹斯特伦巨球蛋白血症(WM)。在一种实施方式中，癌症是骨髓增殖瘤(MPN)，选自真性红细胞增多(PV)，骨髓纤维化，原发性骨髓纤维化，血小板增多症，原发性血小板增多症(ET)，特发性骨髓纤维化，全身性肥大细胞增多(SM)，慢性中性粒细胞白血病(CNL)，脊髓发育不良综合征(MDS)，和系统性肥大细胞病(SMCD)。在一种实施方式中，癌症是骨髓纤维化，选自原发性骨髓纤维化(PMF)，后真性红细胞增多骨髓纤维化(后PV MF)，和后原发性血小板增多症骨髓纤维化(后ET MF)。在一种实施方式中，原发性骨髓纤维化(PMF)选自纤维化前期/早期阶段PMF和明显纤维化阶段PMF。在一种实施方式中，MPN选自慢性中性粒细胞白血病(CNL)，慢性嗜酸性白血病，慢性髓单核细胞白血病(CMML)，非典型慢性髓性白血病(aCML)，幼年型单核细胞白血病(JMML)，嗜酸性细胞增多综合征(HES)，和脊髓发育不良/骨髓增殖瘤伴环形成高铁红细胞和血小板增多(MDS/MPN-RS-T)。在一种实施方式中，癌症选自骨髓纤维化，多发性骨髓瘤和急性髓性白血病。
在一种实施方式中，本发明涉及治疗癌症的方法，包括向有需要的人类受试者共同给予一种或多种组合物，所述组合物包含治疗有效量的(1)MDM2抑制剂或其药学上可接受的盐和(2)布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂或其药学上可接受的盐，其中MDM2抑制剂是式(II)化合物而BTK抑制剂是阿可替尼。在一种实施方式中，式(II)化合物或其药学上可接受的盐以选自下述的剂量每日给予一次：60mg，120mg，180mg，240mg，300mg，360mg，420mg和480mg。在一种实施方式中，式(II)化合物或其药学上可接受的盐在28天给药周期的第1至7天给予。在一种实施方式中，阿可替尼或其药学上可接受的盐以选自下述的剂量每日给予两次：50mg，100mg，150mg和200mg。在一种实施方式中，癌症是B细胞血液学恶性。在一种实施方式中，B细胞血液学恶性选自慢性淋巴细胞白血病(CLL)，小淋巴细胞白血病(SLL)，非霍奇金淋巴瘤(NHL)，弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，滤泡性淋巴瘤(FL)，外套细胞淋巴瘤(MCL)，霍奇金淋巴瘤，B细胞急性成淋巴细胞白血病(B-ALL)，伯基特淋巴瘤和沃尔丹斯特伦巨球蛋白血症(WM)。在一种实施方式中，癌症是骨髓增殖瘤(MPN)，选自真性红细胞增多(PV)，骨髓纤维化，原发性骨髓纤维化，血小板增多症，原发性血小板增多症(ET)，特发性骨髓纤维化，全身性肥大细胞增多(SM)，慢性中性粒细胞白血病(CNL)，脊髓发育不良综合征(MDS)和系统性肥大细胞病(SMCD)。在一种实施方式中，癌症是骨髓纤维化，选自原发性骨髓纤维化(PMF)，后真性红细胞增多骨髓纤维化(后PV MF)和后原发性血小板增多症骨髓纤维化(后ET MF)。在一种实施方式中，原发性骨髓纤维化(PMF)选自纤维化前期/早期阶段PMF和明显纤维化阶段PMF。在一种实施方式中，MPN选自慢性中性粒细胞白血病(CNL)，慢性嗜酸性白血病，慢性髓单核细胞白血病(CMML)，非典型慢性髓性白血病(aCML)，幼年型单核细胞白血病(JMML)，嗜酸性细胞增多综合征(HES)，和脊髓发育不良/骨髓增殖瘤伴环形成高铁红细胞和血小板增多(MDS/MPN-RS-T)。在一种实施方式中，癌症选自骨髓纤维化，多发性骨髓瘤和急性髓性白血病。
在又一方面，本发明涉及包含治疗有效量的MDM2抑制剂或其药学上可接受的盐和(2)布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂或其药学上可接受的盐的药物组合物，用于治疗癌症。
在一种实施方式中，MDM2抑制剂选自列于表1的化合物或其药学上可接受的盐。
在一种实施方式中，MDM2抑制剂是式(I)化合物或式(II)化合物：
Figure BDA0003717265010000311
在一种实施方式中，MDM2抑制剂的治疗有效量选自5mg，10mg，12.5mg，15mg，20mg，25mg，50mg，60mg，70mg，75mg，100mg，120mg，125mg，140mg，150mg，175mg，180mg，200mg，210mg，225mg，240mg，250mg，275mg，280mg，300mg，325mg，350mg，360mg，375mg，400mg，420mg，425mg，450mg，475mg，480mg，490mg，500mg，525mg，540mg，550mg，560mg，600mg，630mg和700mg。
在一种实施方式中，BTK抑制剂选自列于表2的化合物或其药学上可接受的盐。
在一种实施方式中，BTK抑制剂是式(III)化合物(伊布替尼)或式(IV)化合物(阿可替尼)。
在一种实施方式中，BTK抑制剂的治疗有效量选自5mg，10mg，12.5mg，15mg，20mg，25mg，50mg，60mg，70mg，75mg，100mg，120mg，125mg，140mg，150mg，175mg，180mg，200mg，210mg，225mg，240mg，250mg，275mg，280mg，300mg，325mg，350mg，360mg，375mg，400mg，420mg，425mg，450mg，475mg，480mg，490mg，500mg，525mg，540mg，550mg，560mg，600mg，630mg和700mg。
在一种实施方式中，癌症是B细胞血液学恶性。
在一种实施方式中，B细胞血液学恶性选自慢性淋巴细胞白血病(CLL)，小淋巴细胞白血病(SLL)，非霍奇金淋巴瘤(NHL)，弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，滤泡性淋巴瘤(FL)，外套细胞淋巴瘤(MCL)，霍奇金淋巴瘤，B细胞急性成淋巴细胞白血病(B-ALL)，伯基特淋巴瘤和沃尔丹斯特伦巨球蛋白血症(WM)。
在一种实施方式中，癌症选自骨髓纤维化，多发性骨髓瘤和急性髓性白血病。
在一种实施方式中，癌症是骨髓增殖瘤(MPN)，选自真性红细胞增多(PV)，骨髓纤维化，原发性骨髓纤维化，血小板增多症，原发性血小板增多症(ET)，特发性骨髓纤维化，全身性肥大细胞增多(SM)，慢性中性粒细胞白血病(CNL)，脊髓发育不良综合征(MDS)，和系统性肥大细胞病(SMCD)。
在一种实施方式中，癌症是骨髓纤维化，选自原发性骨髓纤维化(PMF)，后真性红细胞增多骨髓纤维化(后PV MF)，和后原发性血小板增多症骨髓纤维化(后ET MF)。
在一种实施方式中，原发性骨髓纤维化(PMF)选自纤维化前期/早期阶段PMF和明显纤维化阶段PMF。
在一种实施方式中，MPN选自慢性中性粒细胞白血病(CNL)，慢性嗜酸性白血病，慢性髓单核细胞白血病(CMML)，非典型慢性髓性白血病(aCML)，幼年型单核细胞白血病(JMML)，嗜酸性细胞增多综合征(HES)，和脊髓发育不良/骨髓增殖瘤伴环形成高铁红细胞和血小板增多(MDS/MPN-RS-T)。
在一种实施方式中，本发明涉及包含治疗有效量的MDM2抑制剂或其药学上可接受的盐和(2)布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂或其药学上可接受的盐的药物组合物，用于治疗癌症，其中MDM2抑制剂是式(I)化合物而BTK抑制剂是伊布替尼。在一种实施方式中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐以选自下述的剂量每日给予一次：60mg，120mg，180mg，240mg，300mg，360mg，420mg和480mg。在一种实施方式中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐在28天给药周期的第1至7天给予。在一种实施方式中，伊布替尼或其药学上可接受的盐以选自下述的剂量每日给予一次：70mg，140mg，210mg，280mg，350mg，420mg，490mg和560mg。
在一种实施方式中，本发明涉及包含治疗有效量的MDM2抑制剂或其药学上可接受的盐和(2)布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂或其药学上可接受的盐的药物组合物，用于治疗癌症，其中MDM2抑制剂是式(I)化合物而BTK抑制剂是阿可替尼。在一种实施方式中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐以选自下述的剂量每日给予一次：60mg，120mg，180mg，240mg，300mg，360mg，420mg和480mg。在一种实施方式中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐在28天给药周期的第1至7天给予。在一种实施方式中，阿可替尼或其药学上可接受的盐以选自下述的剂量每日给予两次：50mg，100mg，150mg和200mg。
在一种实施方式中，本发明涉及包含治疗有效量的MDM2抑制剂或其药学上可接受的盐和(2)布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂或其药学上可接受的盐的药物组合物，用于治疗癌症，其中MDM2抑制剂是式(II)化合物而BTK抑制剂是伊布替尼。在一种实施方式中，式(II)化合物或其药学上可接受的盐以选自下述的剂量每日给予一次：60mg，120mg，180mg，240mg，300mg，360mg，420mg和480mg。在一种实施方式中，式(II)化合物或其药学上可接受的盐在28天给药周期的第1至7天给予。在一种实施方式中，伊布替尼或其药学上可接受的盐以选自下述的剂量每日给予一次：70mg，140mg，210mg，280mg，350mg，420mg，490mg和560mg。
在一种实施方式中，本发明涉及包含治疗有效量的MDM2抑制剂或其药学上可接受的盐和(2)布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂或其药学上可接受的盐的药物组合物，用于治疗癌症，其中MDM2抑制剂是式(II)化合物而BTK抑制剂是阿可替尼。在一种实施方式中，式(II)化合物或其药学上可接受的盐以选自下述的剂量每日给予一次：60mg，120mg，180mg，240mg，300mg，360mg，420mg和480mg。在一种实施方式中，式(II)化合物或其药学上可接受的盐在28天给药周期的第1至7天给予。在一种实施方式中，阿可替尼或其药学上可接受的盐以选自下述的剂量每日给予两次：50mg，100mg，150mg和200mg。
在又一方面，本发明涉及包含布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂和MDM2抑制剂或其药学上可接受的盐的组合。
在一种实施方式中，组合呈药物组合物形式。
在一种实施方式中，组合呈试剂盒形式，所述试剂盒包含两种或更多种药物组合物和任选为同时、分开或依次给予所述药物组合物提供指导的包装插页或标签，其中所述两种或更多种药物组合物一起包含MDM2抑制剂和BTK抑制剂或其药学上可接受的盐。
在一种实施方式中，MDM2抑制剂选自列于表1的化合物或其药学上可接受的盐。
在一种实施方式中，MDM2抑制剂是式(I)化合物或式(II)化合物。
在一种实施方式中，MDM2抑制剂的治疗有效量选自5mg，10mg，12.5mg，15mg，20mg，25mg，50mg，60mg，70mg，75mg，100mg，120mg，125mg，140mg，150mg，175mg，180mg，200mg，210mg，225mg，240mg，250mg，275mg，280mg，300mg，325mg，350mg，360mg，375mg，400mg，420mg，425mg，450mg，475mg，480mg，490mg，500mg，525mg，540mg，550mg，560mg，600mg，630mg和700mg。
在一种实施方式中，BTK抑制剂选自列于表2的化合物或其药学上可接受的盐。
在一种实施方式中，BTK抑制剂是式(III)化合物(伊布替尼)或式(IV)化合物(阿可替尼)。
在一种实施方式中，BTK抑制剂的治疗有效量选自5mg，10mg，12.5mg，15mg，20mg，25mg，50mg，60mg，70mg，75mg，100mg，120mg，125mg，140mg，150mg，175mg，180mg，200mg，210mg，225mg，240mg，250mg，275mg，280mg，300mg，325mg，350mg，360mg，375mg，400mg，420mg，425mg，450mg，475mg，480mg，490mg，500mg，525mg，540mg，550mg，560mg，600mg，630mg和700mg。
在一种实施方式中，癌症是B细胞血液学恶性。
在一种实施方式中，B细胞血液学恶性选自慢性淋巴细胞白血病(CLL)，小淋巴细胞白血病(SLL)，非霍奇金淋巴瘤(NHL)，弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，滤泡性淋巴瘤(FL)，外套细胞淋巴瘤(MCL)，霍奇金淋巴瘤，B细胞急性成淋巴细胞白血病(B-ALL)，伯基特淋巴瘤和沃尔丹斯特伦巨球蛋白血症(WM)。
在一种实施方式中，癌症选自骨髓纤维化，多发性骨髓瘤和急性髓性白血病。
在一种实施方式中，癌症是骨髓增殖瘤(MPN)，选自真性红细胞增多(PV)，骨髓纤维化，原发性骨髓纤维化，血小板增多症，原发性血小板增多症(ET)，特发性骨髓纤维化，全身性肥大细胞增多(SM)，慢性中性粒细胞白血病(CNL)，脊髓发育不良综合征(MDS)，和系统性肥大细胞病(SMCD)。
在一种实施方式中，癌症是骨髓纤维化，选自原发性骨髓纤维化(PMF)，后真性红细胞增多骨髓纤维化(后PV MF)，和后原发性血小板增多症骨髓纤维化(后ET MF)。
在一种实施方式中，原发性骨髓纤维化(PMF)选自纤维化前期/早期阶段PMF和明显纤维化阶段PMF。
在一种实施方式中，MPN选自慢性中性粒细胞白血病(CNL)，慢性嗜酸性白血病，慢性髓单核细胞白血病(CMML)，非典型慢性髓性白血病(aCML)，幼年型单核细胞白血病(JMML)，嗜酸性细胞增多综合征(HES)，和脊髓发育不良/骨髓增殖瘤伴环形成高铁红细胞和血小板增多(MDS/MPN-RS-T)。
在一种实施方式中，本发明涉及包含布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂和MDM2抑制剂或其药学上可接受的盐的组合，其中MDM2抑制剂是式(I)化合物而BTK抑制剂是伊布替尼。在一种实施方式中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐以选自下述的剂量每日给予一次：60mg，120mg，180mg，240mg，300mg，360mg，420mg和480mg。在一种实施方式中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐在28天给药周期的第1至7天给予。在一种实施方式中，伊布替尼或其药学上可接受的盐以选自下述的剂量每日给予一次：70mg，140mg，210mg，280mg，350mg，420mg，490mg和560mg。
在一种实施方式中，本发明涉及包含布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂和MDM2抑制剂或其药学上可接受的盐的组合，其中MDM2抑制剂是式(I)化合物而BTK抑制剂是阿可替尼。在一种实施方式中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐以选自下述的剂量每日给予一次：60mg，120mg，180mg，240mg，300mg，360mg，420mg和480mg。在一种实施方式中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐在28天给药周期的第1至7天给予。在一种实施方式中，阿可替尼或其药学上可接受的盐以选自下述的剂量每日给予两次：50mg，100mg，150mg和200mg。
在一种实施方式中，本发明涉及包含布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂和MDM2抑制剂或其药学上可接受的盐的组合，其中MDM2抑制剂是式(II)化合物而BTK抑制剂是伊布替尼。在一种实施方式中，式(II)化合物或其药学上可接受的盐以选自下述的剂量每日给予一次：60mg，120mg，180mg，240mg，300mg，360mg，420mg和480mg。在一种实施方式中，式(II)化合物或其药学上可接受的盐在28天给药周期的第1至7天给予。在一种实施方式中，伊布替尼或其药学上可接受的盐以选自下述的剂量每日给予一次：70mg，140mg，210mg，280mg，350mg，420mg，490mg和560mg。
在一种实施方式中，本发明涉及包含布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂和MDM2抑制剂或其药学上可接受的盐的组合，其中MDM2抑制剂是式(II)化合物而BTK抑制剂是阿可替尼。在一种实施方式中，式(II)化合物或其药学上可接受的盐以选自下述的剂量每日给予一次：60mg，120mg，180mg，240mg，300mg，360mg，420mg和480mg。在一种实施方式中，式(II)化合物或其药学上可接受的盐在28天给药周期的第1至7天给予。在一种实施方式中，阿可替尼或其药学上可接受的盐以选自下述的剂量每日给予两次：50mg，100mg，150mg和200mg。
用于口服给予的药物组合物
在所选实施方式中，本发明提供用于口服给予包含MDM2抑制剂和BTK抑制剂的组合的药物组合物。
在所选实施方式中，本发明提供用于口服给予的固体药物组合物，含有：(i)包含有效量的MDM2抑制剂和BTK抑制剂的组合，和与之组合的(ii)适于口服给予的药物赋形剂。在所选实施方式中，组合物还含有(iii)有效量的至少一种额外的活性成分。
在所选实施方式中，药物组合物可以是适于口服的液体药物组合物。适于口服给予的本发明药物组合物能够作为下述形式存在：离散剂型比如胶囊、扁囊剂或片剂，或各自含有预先确定量的粉末或颗粒活性成分的液体或气雾剂喷雾剂，在含水或非水液体中的溶液或悬浮液，水包油乳液或油包水液体乳液。所述剂型能够通过任何方法制备，但是全部方法包括将活性成分与构成一种或多种必需成分的载体结合的步骤。通常，组合物制备如下：将活性成分与液体载体或细分固体载体或两者均匀且密切地混合，然后如果需要则将产品构造为所希望形式。例如，片剂能够通过压缩或模塑制备，任选使用一种或多种附加成分。压制片剂能够制备如下：在适宜机械中压缩自由流动形式的活性成分比如粉末或颗粒，任选与赋形剂比如但不限于粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂或分散剂混合。模塑片剂能够制备如下：在适宜机械中模塑用惰性液体稀释剂湿润的粉化化合物的混合物。
本发明还涵盖干燥的药物组合物和剂型，原因是水能够促进某些化合物降解。例如，在药物领域中可以加水(例如5％)充当模拟长期贮藏的手段以便确定比如存放期或配制剂的时间稳定性的特征。本发明的干燥的药物组合物和剂型能够用无水或含低水分的成分以及低水分或低湿度条件制备。如果在制备、包装，和/或贮藏期间期望与水分和/或湿度的实质接触，则能够干燥含有乳糖的本发明的药物组合物和剂型。可以制备并储存干燥的药物组合物使得其无水性质得到保持。相应地，干燥的组合物可以用已知预防暴露于水的物质包装使得它们能够包括在适宜的处方试剂盒中。适宜包装的实例包括但不限于密封箔材，塑料等，单元剂型容器，泡罩包装和条带包装。
MDM2抑制剂和BTK抑制剂的组合能够根据常规药物混合技术在与药物载体的密切混合物中进一步组合。取决于希望给予的制剂形式，载体能够呈各式各样的形式。在制备用于口服剂型的组合物中，能够将任何通常的药用介质用作载体，例如在口服液体制剂(比如悬浮液、溶液和酏剂)或气雾剂的情况下的水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；或者载体比如淀粉、糖、微结晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘结剂和崩解剂能够在口服固体制剂的情况下使用，在某些实施方式中不使用乳糖。例如，对于固体口服制剂适宜的载体包括粉末，胶囊和片剂。如果希望，片剂能够通过标准含水或非水技术包衣。
适用于药物组合物和剂型中的粘结剂包括但不限于玉米淀粉，马铃薯淀粉或其它淀粉，明胶，天然和合成胶比如阿拉伯胶，藻酸钠，藻酸，其它藻酸盐，粉化黄蓍胶，瓜耳胶，纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)，聚乙烯吡咯烷酮，甲基纤维素，预胶化淀粉，羟基丙基甲基纤维素，微晶纤维素，及其组合。
用于本文公开的药物组合物和剂型的适宜填料的实例包括但不限于滑石，碳酸钙(例如颗粒或粉末)，微晶纤维素，粉化纤维素，葡聚糖结合剂，高岭土，甘露醇，硅酸，山梨糖醇，淀粉，预胶化淀粉，及其组合。
在本发明组合物中可以使用崩解剂来提供在暴露于含水环境时崩解的片剂。崩解剂过多可以产生在瓶中崩解的片剂。过少则可以不足以发生崩解，从而改变活性成分从剂型释放的速率和程度。从而，可以使用既不过少也不过多从而有害地改变活性成分释放的足量崩解剂来形成本文公开的化合物的剂型。所用的崩解剂量可以基于配制剂类型和给药模式变化，并且可以是本领域普通技术人员可容易辨别的。约0.5至约15重量百分比的崩解剂或约1至约5重量百分比的崩解剂可以用于药物组合物中。能够用来形成本发明药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂，藻酸，碳酸钙，微晶纤维素，交联羧甲纤维素钠，交聚维酮，聚克立林钾，淀粉羟乙酸钠，马铃薯或木薯淀粉，其它淀粉，预胶化淀粉，其它淀粉，粘土，其它藻胶，其它纤维素，胶或其组合。
能够用来形成本发明药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙，硬脂酸镁，矿物油，轻质矿物油，甘油，山梨糖醇，甘露醇，聚乙二醇，其它二醇，硬脂酸，月桂基硫酸钠，滑石，氢化植物油(例如花生油，棉籽油，向日葵油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油)，硬脂酸锌，油酸乙酯，月桂酸乙酯，琼脂，或其组合。额外的润滑剂包括例如syloid硅胶，合成二氧化硅的凝结气雾剂，或其组合。润滑剂能够任选地以药物组合物的小于约1重量百分比的量加入。
在含水悬浮液和/或酏剂希望用于口服给予的情况下，其中的必需活性成分可以与下述组合：各种甜味剂或调味剂，着色物质或染料，和如果希望的乳化和/或助悬剂，以及稀释剂比如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种组合。
片剂能够是未经包覆的或通过已知技术包覆以延缓崩解和胃肠道中的吸收并且由此提供更长时间段的持续作用。例如，能够使用延时物质比如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。用于口服用途的配制剂还能够作为硬明胶胶囊存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者作为软明胶胶囊存在，其中活性成分与水或油介质例如花生油、液状石蜡或橄榄油混合。
能够用来形成本发明药物组合物和剂型的表面活性剂包括但不限于亲水表面活性剂，亲油表面活性剂，及其组合。也即，可以使用亲水表面活性剂的混合物，可以使用亲油表面活性剂的混合物，或者可以使用至少一种亲水表面活性剂和至少一种亲油表面活性剂的混合物。
适宜的亲水表面活性剂可以一般具有至少10的HLB值，而适宜的亲油表面活性剂可以一般具有等于或小于约10的HLB值。用来表征非离子两亲化合物的相对亲水性和疏水性的经验参数是亲水-亲油平衡("HLB"值)。具有较低HLB值的表面活性剂更亲油或疏水并且在油中具有更高的溶解度，而具有较高HLB值的表面活性剂更亲水并且在水溶液中具有更高的溶解度。亲水表面活性剂一般被认为是具有大于约10的HLB值的那些化合物，以及一般不适用HLB等级的阴离子、阳离子或两性离子化合物。类似地，亲油(也即疏水)表面活性剂是具有等于或小于约10的HLB值的化合物。然而，表面活性剂的HLB值仅是粗略指导，一般用来促进配制工业、药物和化妆品乳液。
亲水表面活性剂可以是离子或非离子型。适宜的离子型表面活性剂包括但不限于烷基铵盐；夫西地酸盐；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油酯衍生物；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；卡尼汀脂肪酸酯盐；烷基硫酸酯的盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸盐(acylactylates)；一-和二-乙酰化的酒石酸一-和二-甘油酯；琥珀酰化的一-和二-甘油酯；柠檬酸一-和二-甘油酯；及其组合。
在前述的组中，离子型表面活性剂示例地包括：卵磷脂，溶血卵磷脂，磷脂，溶血磷脂及其衍生物；卡尼汀脂肪酸酯盐；烷基硫酸酯的盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸盐；一-和二-乙酰化的酒石酸一-和二-甘油酯；琥珀酰化的一-和二-甘油酯；柠檬酸一-和二-甘油酯；及其组合。
离子型表面活性剂可以是离子化形式的卵磷脂，溶血卵磷脂，磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰甘油，磷脂酸，磷脂酰丝氨酸，溶血磷脂酰胆碱，溶血磷脂酰乙醇胺，溶血磷脂酰甘油，溶血磷脂酸，溶血磷脂酰丝氨酸，PEG-磷脂酰乙醇胺，PVP-磷脂酰乙醇胺，脂肪酸的乳酸酯，硬脂酰基-2-乳酸酯，硬脂酰基乳酸酯，琥珀酰化的甘油单酯，一/二乙酰化的酒石酸甘油一/二酯，柠檬酸甘油一/二酯，胆碱基肌氨酸，己酸盐/酯，辛酸盐/酯，癸酸盐/酯，月桂酸盐/酯，肉豆蔻酸盐/酯，棕榈酸盐/酯，油酸盐/酯，蓖麻油酸盐/酯，亚油酸盐/酯，亚麻酸盐/酯，硬脂酸盐/酯，月桂基硫酸盐/酯，十四烷基硫酸盐/酯，多库酯，月桂酰基卡尼汀，棕榈酰基卡尼汀，肉豆蔻酰卡尼汀，及其盐和组合。
亲水非离子型表面活性剂可以包括但不限于烷基(葡)糖苷；烷基麦芽糖苷；烷基硫糖苷；月桂基聚乙二醇甘油酯；聚氧化烯烃烷基醚比如聚乙二醇烷基醚；聚氧化烯烃烷基酚比如聚乙二醇烷基酚；聚氧化烯烃烷基酚脂肪酸酯比如聚乙二醇脂肪酸单酯和聚乙二醇脂肪酸二酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧化烯烃脱水山梨糖醇脂肪酸酯比如聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯；多元醇与由甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和固醇组成的组的至少一个成员的亲水转酯基化产品；聚氧乙烯固醇、衍生物及其类似物；聚氧基乙基化的维生素及其衍生物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；及其组合；聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯以及多元醇与由甘油三酯、植物油和氢化植物油组成的组的至少一个成员的亲水转酯基化产品。多元醇可以是甘油，乙二醇，聚乙二醇，山梨糖醇，丙二醇，季戊四醇或糖。
其它亲水-非离子型表面活性剂包括但不限于PEG-10月桂酸酯，PEG-12月桂酸酯，PEG-20月桂酸酯，PEG-32月桂酸酯，PEG-32二月桂酸酯，PEG-12油酸酯，PEG-15油酸酯，PEG-20油酸酯，PEG-20二油酸酯，PEG-32油酸酯，PEG-200油酸酯，PEG-400油酸酯，PEG-15硬脂酸酯，PEG-32二硬脂酸酯，PEG-40硬脂酸酯，PEG-100硬脂酸酯，PEG-20二月桂酸酯，PEG-25甘油基三油酸酯，PEG-32二油酸酯，PEG-20甘油基月桂酸酯，PEG-30甘油基月桂酸酯，PEG-20甘油基硬脂酸酯，PEG-20甘油基油酸酯，PEG-30甘油基油酸酯，PEG-30甘油基月桂酸酯，PEG-40甘油基月桂酸酯，PEG-40棕榈仁油，PEG-50氢化蓖麻油，PEG-40蓖麻油，PEG-35蓖麻油，PEG-60蓖麻油，PEG-40氢化蓖麻油，PEG-60氢化蓖麻油，PEG-60玉米油，PEG-6癸酸酯/辛酸酯甘油酯，PEG-8癸酸酯/辛酸酯甘油酯，聚甘油-10月桂酸酯，PEG-30胆固醇，PEG-25植物固醇，PEG-30大豆固醇，PEG-20三油酸酯，PEG-40脱水山梨糖醇油酸酯，PEG-80脱水山梨糖醇月桂酸酯，聚山梨酸酯20，聚山梨酸酯80，POE-9月桂基醚，POE-23月桂基醚，POE-10油烯基醚，POE-20油烯基醚，POE-20硬脂基醚，生育酚PEG-100琥珀酸酯，PEG-24胆固醇，聚甘油-10油酸酯，吐温40，吐温60，蔗糖单硬脂酸盐，蔗糖单月桂酸酯，蔗糖单棕榈酸酯，PEG 10-100壬基酚系列，PEG15-100辛基苯酚系列，和泊洛沙姆。
适宜的亲油表面活性剂仅示例地包括：脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙酰化的甘油脂肪酸酯；低级醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；脱水山梨糖醇脂肪酸酯；聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯；固醇和固醇衍生物；聚氧基乙基化的固醇和固醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；一-和二-甘油酯的乳酸衍生物；多元醇与由甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和固醇组成的组的至少一个成员的疏水转酯基化产品；油可溶的维生素/维生素衍生物；及其组合。在该组中，优选的亲油表面活性剂包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯及其组合，或者是多元醇与由植物油、氢化植物油和甘油三酯组成的组的至少一个成员的疏水转酯基化产品。
在一种实施方式中，组合物可以包括增溶剂来确保本发明化合物的良好溶剂化和/或溶解并且最小化本发明化合物的沉淀。对于非口服使用的组合物比如注射用组合物来说，这能够是特别重要的。还可以加入增溶剂来增加亲水药物和/或其它组分比如表面活性剂的溶解度或者使组合物保持为稳定或均质的溶液或分散液。
适宜的增溶剂的实例包括但不限于下述：醇和多元醇，比如乙醇、异丙醇、丁醇、苄醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇及其异构体、甘油、季戊四醇、山梨糖醇、甘露醇、卡必醇(transcutol)、异山梨醇二甲基醚、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素和其它纤维素衍生物、环糊精和环糊精衍生物；具有约200至约6000平均分子量的聚乙二醇的醚，比如四氢糠醇PEG醚(四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol))或甲氧基PEG；酰胺和其它含氮化合物，比如2-吡咯烷酮、2-哌啶酮、ε-己内酰胺、N-烷基吡咯烷酮、N-羟基烷基吡咯烷酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己内酰胺、二甲基乙酰胺和聚乙烯基吡咯烷酮；酯，比如丙酸乙酯、柠檬酸三丁基酯、乙酰基柠檬酸三乙基酯、乙酰基柠檬酸三丁基酯、柠檬酸三乙基酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三乙酸甘油酯、丙二醇一乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、ε-己内酯及其异构体、δ-戊内酯及其异构体、β-丁内酯及其异构体；和本领域已知的其它增溶剂，比如二甲基乙酰胺、异山梨醇二甲基醚、N-甲基吡咯烷酮、单辛精(monooctanoin)、二甘醇一乙基醚和水。
还可以使用增溶剂的混合物。实例包括但不限于三乙酸甘油酯，柠檬酸三乙基酯，油酸乙酯，辛酸乙酯，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，N-羟基乙基吡咯烷酮，聚乙烯基吡咯烷酮，羟丙基甲基纤维素，羟丙基环糊精，乙醇，聚乙二醇200-100，四氢呋喃聚乙二醇醚，卡必醇，丙二醇和异山梨醇二甲基醚。特别优选的增溶剂包括山梨糖醇，甘油，三乙酸甘油酯，乙醇，PEG-400，四氢呋喃聚乙二醇醚和丙二醇。
能够包括的增溶剂的量不受特别限制。给定增溶剂的量可以局限于生物学可接受的量，其可以由本领域技术人员容易地确定。在某些环境中，可以有利地包括相对生物学可接受的量远为过量的增溶剂量以例如使药物浓度最大化，并且在向患者提供组合物之前用常规技术比如蒸馏或蒸发除去过量增溶剂。从而，如果存在，增溶剂能够呈10％、25％、50％、100％或多至约200％重量的重量比，按药物和其它赋形剂的组合重量计。如果希望，还可以使用很少量的增溶剂，比如5％、2％、1％或更少。一般地，增溶剂可以以约1％至约100％，更一般约5％至约25％重量的量存在。
组合物能够还包括一种或多种药学上可接受的添加剂和赋形剂。所述添加剂和赋形剂包括但不限于防粘剂，消泡剂，缓冲剂，聚合物，抗氧化剂，防腐剂，螯合剂，粘度调节剂，张力剂，调味剂，着色剂，增香剂，遮光剂，助悬剂，粘结剂，填料，增塑剂，润滑剂，及其组合。
此外，可以将酸或碱掺入组合物以促进处理、增强稳定性或用于其它原因。药学上可接受的碱的实例包括氨基酸，氨基酸酯，氢氧化铵，氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸氢钠，氢氧化铝，碳酸钙，氢氧化镁，硅酸镁铝，合成的铝硅酸盐，合成的水化方解石(hydrocalcite)，氢氧化镁铝，二异丙基乙胺，乙醇胺，乙二胺，三乙醇胺，三乙胺，三异丙醇胺，三甲胺，三(羟基甲基)氨基甲烷(TRIS)等。还适宜的碱是药学上可接受的酸的盐，所述酸比如乙酸，丙烯酸，己二酸，藻酸，烷磺酸，氨基酸，抗坏血酸，苯甲酸，硼酸，丁酸，碳酸，柠檬酸，脂肪酸，甲酸，富马酸，葡萄糖酸，氢醌磺酸，异抗坏血酸，乳酸，马来酸，草酸，对-溴苯基磺酸，丙酸，对-甲苯磺酸，水杨酸，硬脂酸，琥珀酸，单宁酸，酒石酸，巯基乙酸，甲苯磺酸，尿酸等。还能够使用多质子酸的盐比如磷酸钠，磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。在碱是盐的情况下，阳离子能够是任何方便的和药学上可接受的阳离子比如铵、碱金属和碱土金属。实例可以包括但不限于钠，钾，锂，镁，钙和铵。
适宜的酸是药学上可接受的有机或无机酸。适宜的无机酸的实例包括盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，硝酸，硼酸，磷酸等。适宜的有机酸的实例包括乙酸，丙烯酸，己二酸，藻酸，烷磺酸，氨基酸，抗坏血酸，苯甲酸，硼酸，丁酸，碳酸，柠檬酸，脂肪酸，甲酸，富马酸，葡萄糖酸，氢醌磺酸，异抗坏血酸，乳酸，马来酸，甲磺酸，草酸，对-溴苯基磺酸，丙酸，对-甲苯磺酸，水杨酸，硬脂酸，琥珀酸，单宁酸，酒石酸，巯基乙酸，甲苯磺酸和尿酸。
用于注射的药物组合物
在所选实施方式中，本发明提供用于注射的药物组合物，包含组合和适于注射的药物赋形剂，所述组合包含MDM2抑制剂和BTK抑制剂。
本发明组合物为了注射给予可以掺入的形式包括含水或油悬浮液或乳液，使用芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油，以及酏剂、甘露醇、右旋糖或无菌水溶液，和相似的药物媒介物。
在盐水中的水溶液也常规地用于注射。还可以使用乙醇，甘油，丙二醇和液体聚乙二醇(及其适宜的组合)，环糊精衍生物和植物油。能够例如通过使用包衣比如卵磷脂保持合适的流动性，在分散液的情况下还通过使用表面活性剂用于保持所需的颗粒尺寸。能够由各种抗细菌和抗真菌剂例如羟苯酯类、三氯叔丁醇、酚、山梨酸和硫柳汞进行微生物作用的预防。
无菌可注射溶液制备如下：在适当的溶剂中以所需的量掺入MDM2抑制剂和BTK抑制剂以及视需要的上文枚举的各种其它成分，随后过滤灭菌。一般地，分散液制备如下：将各种灭菌的活性成分掺入含有基础分散介质和来自上文枚举那些的所需其它成分的无菌媒介物中。在无菌粉末用于制备无菌可注射溶液的情况下，某些希望的制备方法是真空-干燥和冷冻-干燥技术，其从预先无菌过滤的溶液产生活性成分和任何额外希望成分的粉末。
给予包含MDM2抑制剂和BTK抑制剂的组合能够通过便于将化合物递送至作用位点的任何方法进行。这些方法包括口服途径，十二指肠内途径，肠胃外注射(包括静脉内、动脉内、皮下、肌内、血管内或输注)，局部(例如透皮施用)，经由借助导管或支架的局部递送。
示范性肠胃外给予形式包括活性化合物在无菌水溶液例如含水丙二醇或右旋糖溶液中的溶液或悬浮液。如果希望，所述剂型能够被适宜地缓冲。
本发明也提供试剂盒。试剂盒包括在适宜包装中的单独或组合的MDM2抑制剂和BTK抑制剂，以及书面材料，其能够包括使用指南、临床研究的讨论和副作用的列举。所述试剂盒还可以包括信息，比如科学文献、包装插页材料、临床试验结果和/或这些的总结等，其指出或建立组合物的活性和/或优势，和/或其描述剂量给药、施用、副作用、药物相互作用或对卫生保健提供者有用的其它信息。所述信息可以是基于各种研究的结果，例如牵涉体内模型的使用实验动物的研究和基于人类临床试验的研究。试剂盒可以还含有又一活性药物成分。适宜的包装和额外的用品(例如液体制剂的测量杯、最小化空气暴露的箔材包裹等)是本领域已知的并且可以包括在试剂盒中。本文描述的试剂盒能够提供、销售和/或推荐给健康提供者，包括内科医师、护士、药剂师、处方职员等。在所选实施方式中，试剂盒还可以直接销售给消费者。在一种实施方式中，本发明提供包含组合的试剂盒，所述组合包含MDM2抑制剂和BTK抑制剂，用于治疗癌症。在一种实施方式中，癌症是B细胞血液学恶性。在一种实施方式中，B细胞血液学恶性选自慢性淋巴细胞白血病(CLL)，小淋巴细胞白血病(SLL)，非霍奇金淋巴瘤(NHL)，弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，滤泡性淋巴瘤(FL)，外套细胞淋巴瘤(MCL)，霍奇金淋巴瘤，B细胞急性成淋巴细胞白血病(B-ALL)，伯基特淋巴瘤和沃尔丹斯特伦巨球蛋白血症(WM)。在一种实施方式中，癌症是骨髓增殖瘤(MPN)，选自真性红细胞增多(PV)，骨髓纤维化，原发性骨髓纤维化，血小板增多症，原发性血小板增多症(ET)，特发性骨髓纤维化，全身性肥大细胞增多(SM)，慢性中性粒细胞白血病(CNL)，脊髓发育不良综合征(MDS)，和系统性肥大细胞病(SMCD)。在一种实施方式中，癌症是骨髓纤维化，选自原发性骨髓纤维化(PMF)，后真性红细胞增多骨髓纤维化(后PV MF)，和后原发性血小板增多症骨髓纤维化(后ET MF)。在一种实施方式中，原发性骨髓纤维化(PMF)选自纤维化前期/早期阶段PMF和明显纤维化阶段PMF。在一种实施方式中，MPN选自慢性中性粒细胞白血病(CNL)，慢性嗜酸性白血病，慢性髓单核细胞白血病(CMML)，非典型慢性髓性白血病(aCML)，幼年型单核细胞白血病(JMML)，嗜酸性细胞增多综合征(HES)，和脊髓发育不良/骨髓增殖瘤伴环形成高铁红细胞和血小板增多(MDS/MPN-RS-T)。在一种实施方式中，癌症选自骨髓纤维化，多发性骨髓瘤和急性髓性白血病。
剂量和剂量给药方案
给予的MDM2抑制剂和BTK抑制剂的量将独立地取决于治疗的人类、障碍或病况的严重性、给药速率、化合物的布置和处方医师的判断。然而，有效剂量的范围是约0.001至约100mg每kg体重每天，比如约1至约35mg/kg/天，在单独或分开的剂量中。对于70kg的人，这会达到约0.05至7g/天，比如约0.05至约2.5g/天。在某些情况下，在前述范围的下限以下的剂量水平可以过于充足，而在另外的情况下可以使用更大的剂量而不导致任何有害副作用-例如将所述更大剂量分为数个小剂量用于在整天当中给予。
在某些实施方式中，MDM2抑制剂和BTK抑制剂以单次给予独立地给予。一般地，所述给予将是口服或通过注射-例如静脉内注射，以便快速地引入试剂。然而，可以酌情使用其它途径。MDM2抑制剂和BTK抑制剂的单次给予还可以用于治疗急性病况。
在一种实施方式中，剂量给予可以是一次，两次，三次，四次，五次，六次或大于六次每天。在一种实施方式中，剂量给予可以选自一次每天，两次每天，三次每天，四次每天，五次每天，六次每天，隔天一次，一次每周，两次每周，三次每周，四次每周，两周一次，和每月一次。在某些实施方式中，MDM2抑制剂和BTK抑制剂每周独立地给予三次，包括每星期一、星期三和星期五。
MDM2抑制剂和BTK抑制剂的给予可以独立地持续所需的时长。在某些实施方式中，MDM2抑制剂和BTK抑制剂独立地给予持续大于1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31或更多天。在某些实施方式中，MDM2抑制剂和BTK抑制剂独立地给予持续小于28，14，7，6，5，4，3，2或1天。在某些实施方式中，MDM2抑制剂和BTK抑制剂独立地给予持续约14天，约21天，约28天，约35天，约42天，约49天或约56天。在某些实施方式中，MDM2抑制剂和BTK抑制剂在持续的基础上独立地长期性地给予-例如用于治疗慢性效果。在又一实施方式中，MDM2抑制剂和BTK抑制剂的给予独立地持续小于约7天。在又一实施方式中，给予持续大于约6，10，14，28天，两个月，三个月，四个月，五个月，六个月，七个月，八个月，九个月，十个月，十一个月或一年。在某些实施方式中，给予持续大于约一年，两年，三年，四年或五年。在某些实施方式中，将连续的剂量给予实现和保持所需的时长。
在某些实施方式中，MDM2抑制剂和BTK抑制剂的有效剂量独立地是下述的范围：约1mg至约500mg，约10mg至约300mg，约20mg至约250mg，约25mg至约200mg，约10mg至约200mg，约20mg至约150mg，约30mg至约120mg，约10mg至约90mg，约20mg至约80mg，约30mg至约70mg，约40mg至约60mg，约45mg至约55mg，约48mg至约52mg，约50mg至约150mg，约60mg至约140mg，约70mg至约130mg，约80mg至约120mg，约90mg至约110mg，约95mg至约105mg，约150mg至约250mg，约160mg至约240mg，约170mg至约230mg，约180mg至约220mg，约190mg至约210mg，约195mg至约205mg，或约198至约202mg。在某些实施方式中，MDM2抑制剂或BTK抑制剂的有效剂量独立地是约25mg，约50mg，约60mg，约70mg，约75mg，约100mg，约120mg，约125mg，约140mg，约150mg，约175mg，约180mg，约200mg，约210mg，约225mg，约240mg，约250mg，约275mg，约280mg，约300mg，约325mg，约350mg，约360mg，约375mg，约400mg，约420mg，约425mg，约450mg，约475mg，约480mg，约490mg，约500mg，约540mg，约560mg，约600mg，约630mg，或约700mg。
在某些实施方式中，MDM2抑制剂或BTK抑制剂的有效剂量独立地是下述的范围：约0.01mg/kg至约4.3mg/kg，约0.15mg/kg至约3.6mg/kg，约0.3mg/kg至约3.2mg/kg，约0.35mg/kg至约2.85mg/kg，约0.15mg/kg至约2.85mg/kg，约0.3mg至约2.15mg/kg，约0.45mg/kg至约1.7mg/kg，约0.15mg/kg至约1.3mg/kg，约0.3mg/kg至约1.15mg/kg，约0.45mg/kg至约1mg/kg，约0.55mg/kg至约0.85mg/kg，约0.65mg/kg至约0.8mg/kg，约0.7mg/kg至约0.75mg/kg，约0.7mg/kg至约2.15mg/kg，约0.85mg/kg至约2mg/kg，约1mg/kg至约1.85mg/kg，约1.15mg/kg至约1.7mg/kg，约1.3mg/kg mg至约1.6mg/kg，约1.35mg/kg至约1.5mg/kg，约2.15mg/kg至约3.6mg/kg，约2.3mg/kg至约3.4mg/kg，约2.4mg/kg至约3.3mg/kg，约2.6mg/kg至约3.15mg/kg，约2.7mg/kg至约3mg/kg，约2.8mg/kg至约3mg/kg，或约2.85mg/kg至约2.95mg/kg。
在某些实施方式中，MDM2抑制剂或其药学上可接受的盐以10至700mg BID的剂量给予，包括25mg，50mg，60mg，70mg，75mg，100mg，120mg，125mg，140mg，150mg，175mg，180mg，200mg，210mg，225mg，240mg，250mg，275mg，280mg，300mg，325mg，350mg，360mg，375mg，400mg，420mg，425mg，450mg，475mg，480mg，490mg，500mg，540mg，560mg，600mg，630mg，或700mg BID的剂量。
在某些实施方式中，MDM2抑制剂或其药学上可接受的盐以10至700mg QD的剂量给予，包括25mg，50mg，60mg，70mg，75mg，100mg，120mg，125mg，140mg，150mg，175mg，180mg，200mg，210mg，225mg，240mg，250mg，275mg，280mg，300mg，325mg，350mg，360mg，375mg，400mg，420mg，425mg，450mg，475mg，480mg，490mg，500mg，540mg，560mg，600mg，630mg，或700mg QD的剂量。
在某些实施方式中，BTK抑制剂或其药学上可接受的盐以10至700mg BID的剂量给予，包括25mg，50mg，60mg，70mg，75mg，100mg，120mg，125mg，140mg，150mg，175mg，180mg，200mg，210mg，225mg，240mg，250mg，275mg，280mg，300mg，325mg，350mg，360mg，375mg，400mg，420mg，425mg，450mg，475mg，480mg，490mg，500mg，540mg，560mg，600mg，630mg，或700mg BID的剂量。
在某些实施方式中，BTK抑制剂或其药学上可接受的盐以10至700mg QD的剂量给予，包括25mg，50mg，60mg，70mg，75mg，100mg，120mg，125mg，140mg，150mg，175mg，180mg，200mg，210mg，225mg，240mg，250mg，275mg，280mg，300mg，325mg，350mg，360mg，375mg，400mg，420mg，425mg，450mg，475mg，480mg，490mg，500mg，540mg，560mg，600mg，630mg，或700mg QD的剂量。
MDM2抑制剂或BTK抑制剂的有效量可以通过具有相似效用的试剂的任何接受给药模式以单剂量或多剂量给予，包括颊、舌下和透皮途径、通过动脉内注射、经静脉内、经肠胃外、经肌肉内、经皮下或口服。
在某些实施方式中，MDM2抑制剂或BTK抑制剂独立地间歇地给予受试者，称为间歇给予。"间歇给予"意指治疗有效剂量的MDM2抑制剂和/或BTK抑制剂的给予时间段，随后是中断的时间段，其然后跟随又一给予时间段等。在各给予时间段中，给予频率能够独立地选自三次每日，两次每日，每日，一次每周，两次每周，三次每周，四次每周，五次每周，六次每周或每月。在一种实施方式中，MDM2抑制剂是式(I)或式(II)化合物。在一种实施方式中，MDM2抑制剂选自列于表1的化合物。在一种实施方式中，BTK抑制剂是式(III)或式(IV)化合物。在一种实施方式中，BTK抑制剂选自列于表2的化合物。
"中断的时间段"或"中断时间段"或"休息时间段"意指MDM2抑制剂和/或BTK抑制剂的给予中断的时间长度。中断的时间段可以比给予时间段更长或更短或者与给予时间段相同。例如，在给予时间段包括三次每日、两次每日、每日、一次每周、两次每周、三次每周、四次每周、五次每周、六次每周或每月给予的情况下，中断时间段可以是至少约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29天、一个月、两个月、三个月、四个月或更多天。在中断时间段期间，可以给予不同于MDM2抑制剂和BTK抑制剂的其它治疗剂。
在一种实施方式中，MDM2抑制剂间歇地给予人类；而BTK抑制剂非间歇地给予人类。在一种实施方式中，BTK抑制剂间歇地给予人类；而MDM2抑制剂非间歇地给予人类。在一种实施方式中，MDM2抑制剂和BTK抑制剂均间歇地给予人类。在一种实施方式中，MDM2抑制剂和BTK抑制剂均非间歇地给予人类。
实施例
现参照下述实施例来描述本文涵盖的实施方式。这些实施例仅出于示例意图提供并且本文涵盖的公开不应解释为局限于这些实施例，而是应解释为涵盖由于本文提供的教导而变得明显的任意各种变化。
实施例1：式(I)化合物和伊布替尼的组合使用
用磷酸缓冲盐水将ABC-类型DLBCL细胞系TMD-8细胞悬浮为1×108细胞/mL。将0.1mL的制备细胞悬浮液经皮下移植至各NOD-SCID小鼠(雌性，6周龄)。在肿瘤接种之后第6天，在确认平均肿瘤体积超过100mm3之后，将小鼠基于其肿瘤体积值分组(6只小鼠每组)。通过强迫给予将25mg/kg或50mg/kg式(I)化合物或者100mg/kg或200mg/kg伊布替尼口服给予小鼠。对于组合使用组，通过强迫给予将25mg/kg或50mg/kg式(I)化合物和100mg/kg或200mg/kg伊布替尼依次口服给予。从分组日期(18天在肿瘤接种之后)开始，给予每天进行一次持续5个连续天(在肿瘤接种之后18至22天)，并且在2天药物假期之后，每天进行一次持续4个连续天(在肿瘤接种之后25至28天)。随时间用电子数字测径器测量肿瘤的主轴(mm)和短轴(mm)。在评价日期(在肿瘤接种之后29天)的肿瘤生长抑制％(TGI％)会根据如下所示的计算公式计算，用于评价。另外，随时间用小动物自动称测量体重并且根据如下所示的计算公式计算体重变化％，目的是研究药物给予对体重的影响。此外，在剂量计算中使用末次体重测量的结果。
TGI(％)＝(1-A/B)X 100
A：化合物-给予组在评价日期的平均肿瘤体积(*)
B：未经处理的对照组在评价日期的平均肿瘤体积(*)
*：肿瘤体积按照1/2×[肿瘤主轴]×[肿瘤短轴]×[肿瘤短轴]计算。
体重变化(％)＝平均的个体体重变化％ (5)
每一个体的体重变化％＝(1-BWn/BWs)×100
BWn：第n天的体重
BWs：开始给予当天的体重

Claims (30)

1.治疗癌症的方法，包括向有需要的人类受试者共同给予一种或多种组合物，所述组合物包含治疗有效量的(1)MDM2抑制剂或其药学上可接受的盐和(2)布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的方法，其中MDM2抑制剂在给予BTK抑制剂之前给予。
3.权利要求1的方法，其中MDM2抑制剂与给予BTK抑制剂同时给予。
4.权利要求1的方法，其中MDM2抑制剂在给予BTK抑制剂之后给予受试者。
5.权利要求1至4中任一项的方法，其中MDM2抑制剂选自列于表1的化合物或其药学上可接受的盐。
6.权利要求5的方法，其中MDM2抑制剂的治疗有效量选自5mg，10mg，12.5mg，15mg，20mg，25mg，50mg，60mg，70mg，75mg，100mg，120mg，125mg，140mg，150mg，175mg，180mg，200mg，210mg，225mg，240mg，250mg，275mg，280mg，300mg，325mg，350mg，360mg，375mg，400mg，420mg，425mg，450mg，475mg，480mg，490mg，500mg，525mg，540mg，550mg，560mg，600mg，630mg和700mg。
7.权利要求1至4中任一项的方法，其中BTK抑制剂选自列于表2的化合物或其药学上可接受的盐。
8.权利要求7的方法，其中BTK抑制剂的治疗有效量选自5mg，10mg，12.5mg，15mg，20mg，25mg，50mg，60mg，70mg，75mg，100mg，120mg，125mg，140mg，150mg，175mg，180mg，200mg，210mg，225mg，240mg，250mg，275mg，280mg，300mg，325mg，350mg，360mg，375mg，400mg，420mg，425mg，450mg，475mg，480mg，490mg，500mg，525mg，540mg，550mg，560mg，600mg，630mg和700mg。
9.权利要求1至8中任一项的方法，其中所述癌症是B细胞血液学恶性。
10.权利要求9的方法，其中所述B细胞血液学恶性选自慢性淋巴细胞白血病(CLL)，小淋巴细胞白血病(SLL)，非霍奇金淋巴瘤(NHL)，弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，滤泡性淋巴瘤(FL)，外套细胞淋巴瘤(MCL)，霍奇金淋巴瘤，B细胞急性成淋巴细胞白血病(B-ALL)，伯基特淋巴瘤和沃尔丹斯特伦巨球蛋白血症(WM)。
11.权利要求1至8中任一项的方法，其中所述癌症选自骨髓纤维化，多发性骨髓瘤和急性髓性白血病。
12.药物组合物，包含治疗有效量的MDM2抑制剂或其药学上可接受的盐和(2)布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂或其药学上可接受的盐，用于治疗癌症。
13.权利要求12的药物组合物，其中MDM2抑制剂是选自表1的化合物中的任一种或其药学上可接受的盐。
14.权利要求13的药物组合物，其中MDM2抑制剂的治疗有效量选自5mg，10mg，12.5mg，15mg，20mg，25mg，50mg，60mg，70mg，75mg，100mg，120mg，125mg，140mg，150mg，175mg，180mg，200mg，210mg，225mg，240mg，250mg，275mg，280mg，300mg，325mg，350mg，360mg，375mg，400mg，420mg，425mg，450mg，475mg，480mg，490mg，500mg，525mg，540mg，550mg，560mg，600mg，630mg和700mg。
15.权利要求12的药物组合物，其中BTK抑制剂是选自表2的化合物中的任一种或其药学上可接受的盐。
16.权利要求15的药物组合物，其中BTK抑制剂的治疗有效量选自5mg，10mg，12.5mg，15mg，20mg，25mg，50mg，60mg，70mg，75mg，100mg，120mg，125mg，140mg，150mg，175mg，180mg，200mg，210mg，225mg，240mg，250mg，275mg，280mg，300mg，325mg，350mg，360mg，375mg，400mg，420mg，425mg，450mg，475mg，480mg，490mg，500mg，525mg，540mg，550mg，560mg，600mg，630mg和700mg。
17.权利要求12至16中任一项的药物组合物，其中是癌症是B细胞血液学恶性。
18.权利要求17的药物组合物，其中所述B细胞血液学恶性选自慢性淋巴细胞白血病(CLL)，小淋巴细胞白血病(SLL)，非霍奇金淋巴瘤(NHL)，弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，滤泡性淋巴瘤(FL)，外套细胞淋巴瘤(MCL)，霍奇金淋巴瘤，B细胞急性成淋巴细胞白血病(B-ALL)，伯基特淋巴瘤和沃尔丹斯特伦巨球蛋白血症(WM)。
19.权利要求12至16中任一项的方法，其中所述癌症选自骨髓纤维化，多发性骨髓瘤和急性髓性白血病。
20.一种组合，包含布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂和MDM2抑制剂，或其药学上可接受的盐。
21.权利要求20的组合，呈药物组合物形式。
22.权利要求20的组合，呈试剂盒形式，所述试剂盒包含两种或更多种药物组合物和任选为同时、分开或依次给予所述药物组合物提供指导的包装插页或标签，其中所述两种或更多种药物组合物一起包含MDM2抑制剂和BTK抑制剂或其药学上可接受的盐。
23.权利要求20至22中任一项的组合，其中MDM2抑制剂是选自表1化合物中任一种的化合物或其药学上可接受的盐。
24.权利要求23的组合，其中MDM2抑制剂的治疗有效量选自5mg，10mg，12.5mg，15mg，20mg，25mg，50mg，60mg，70mg，75mg，100mg，120mg，125mg，140mg，150mg，175mg，180mg，200mg，210mg，225mg，240mg，250mg，275mg，280mg，300mg，325mg，350mg，360mg，375mg，400mg，420mg，425mg，450mg，475mg，480mg，490mg，500mg，525mg，540mg，550mg，560mg，600mg，630mg和700mg。
25.权利要求20至22中任一项的组合，其中BTK抑制剂是选自表2化合物中任一种的化合物或其药学上可接受的盐。
26.权利要求25的组合，其中BTK抑制剂的治疗有效量选自5mg，10mg，12.5mg，15mg，20mg，25mg，50mg，60mg，70mg，75mg，100mg，120mg，125mg，140mg，150mg，175mg，180mg，200mg，210mg，225mg，240mg，250mg，275mg，280mg，300mg，325mg，350mg，360mg，375mg，400mg，420mg，425mg，450mg，475mg，480mg，490mg，500mg，525mg，540mg，550mg，560mg，600mg，630mg和700mg。
27.权利要求20至26中任一项的组合，用于治疗癌症。
28.权利要求27的组合，其中所述癌症是B细胞血液学恶性。
29.权利要求27的组合，其中所述B细胞血液学恶性选自慢性淋巴细胞白血病(CLL)，小淋巴细胞白血病(SLL)，非霍奇金淋巴瘤(NHL)，弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，滤泡性淋巴瘤(FL)，外套细胞淋巴瘤(MCL)，霍奇金淋巴瘤，B细胞急性成淋巴细胞白血病(B-ALL)，伯基特淋巴瘤和沃尔丹斯特伦巨球蛋白血症(WM)。
30.权利要求27的方法，其中所述癌症选自骨髓纤维化，多发性骨髓瘤和急性髓性白血病。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JOP20220168A1 (ar) * 2020-01-08 2023-01-30 Telios Pharma Inc طرق علاج الطحال
US20240024314A1 (en) 2020-01-08 2024-01-25 Telios Pharma, Inc. Methods of Treating Splenomegaly
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WO2024041614A1 (en) * 2022-08-25 2024-02-29 Beigene Switzerland Gmbh Solid forms comprising (s) -7- (1-acryloylpiperidin-4-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrimidine-3-carboxamide, and oxalic acid, compositions and methods of use thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107530336A (zh) * 2015-04-13 2018-01-02 第三共株式会社 组合mdm2抑制剂和btk抑制剂的治疗方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG10201902429PA (en) * 2013-11-11 2019-04-29 Amgen Inc Combination therapy including an mdm2 inhibitor and one or more additional pharmaceutically active agents for the treatment of cancers
US10272083B2 (en) * 2014-01-21 2019-04-30 Acerta Pharma B.V. Methods of treating chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic leukemia using a BTK inhibitor
WO2016079216A1 (en) * 2014-11-20 2016-05-26 Sandoz Ag Physical forms of ibrutinib, a bruton's kinase inhibitor
KR20210019422A (ko) * 2018-04-30 2021-02-22 카토스 테라퓨틱스, 인크. 암 치료 방법

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107530336A (zh) * 2015-04-13 2018-01-02 第三共株式会社 组合mdm2抑制剂和btk抑制剂的治疗方法

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