KR20230055785A - 약물 방출 속도가 개선된 니세르골린을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 약물 방출 속도가 개선된 니세르골린을 함유하는 약제학적 조성물과 그 제조 방법에 관한 것으로서, 기존의 오리지널 의약품에서 관찰되는 용출 지연 현상을 개선한 제제를 제조하기 위하여(일반 정제와 유사한 용출 패턴을 가지기 위해), 당의 코팅에서 젤라틴 및 검류를 제외한 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 1 분 내 붕해가 완료되어 약 7 ~ 8 분에 붕해가 완료되는 오리지널 의약품 사미온정과 다르게 5 분까지의 지연없이(lag time) 용출된다. 또한, 나정 처방에서 사용되는 희석제의 비율과 붕해제의 양을 선정하여 약제학적 조성물이 용해된 이후 나정 용출시에도, 쌓임 현상 등으로 인하여 발생하는 용출 지연 등을 방지할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 1 분 내 붕해가 완료되어 약 7 ~ 8 분에 붕해가 완료되는 오리지널 의약품 사미온정과 다르게 5 분까지의 지연없이(lag time) 용출된다. 또한, 나정 처방에서 사용되는 희석제의 비율과 붕해제의 양을 선정하여 약제학적 조성물이 용해된 이후 나정 용출시에도, 쌓임 현상 등으로 인하여 발생하는 용출 지연 등을 방지할 수 있다.
Description
본 발명은 약물 방출 속도가 개선된 니세르골린을 함유하는 약제학적 조성물과 그 제조 방법에 관한 것이다.
니세르골린(Nicergoline)은 맥각(ergot) 유도체인 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물로서, 화합물명은 [(8베타)-10-메톡시-1,6-디메틸레르골린-8-일]메틸-5-브로모피리딘-3-카르복실레이트([(8β)-10-Methoxy-1,6-dimethylergolin-8-yl]methyl 5-bromopyridine-3-carboxylate)이다.
<화학식 1>
니세르골린은 강력하고 선택적인 α-1A 아드레날린 수용체 길항제로 혈관을 확장시켜 동맥혈의 흐름을 증가시키고 혈소판 응집을 억제하여, 뇌혈관 장애 (뇌동맥 경화증, 혈전증 및 뇌 색전증), 말초혈관 장애, 레이노 증후군(Raynaud's disease), 혈관성 편두통, 망막 혈관 질환 : 당뇨성 망막 병증, 황반 변성 및 망막 혈관 경화증, 전정기관 문제(어지러움, 이명, 청각장애)에 사용한다. 연구에 따르면 나이든 뇌에서 신경 성장 인자를 증가시키는 효과가 있어 우리나라에서는 퇴행성 혈관 치매의 일차 치료에 사용한다.
상기 니세르골린은 5mg, 10mg 및 30mg 용량으로 사미온정으로 시판되고 있고, 당의정 및 필름코팅정이 있다.
우리나라 등록특허공보 10-0406117호, 10-0418321호, 국제공개특허공보 WO 2001/66081호, WO 2008/084717호 등에는 니세르골린을 함유하는 당의정이 개시되어 있다.
일반적인(통상적인) 당의정의 경우 당의 코팅 시 젤라틴 및 검류를 사용한다. 젤라틴 및 검류는 물속에서 가교화되는데 이로 인하여 부형제의 구조가 견고한 수불용성의 형태로 전환되어 용출 시 지연 현상(혹은 lag time)이 발생한다. 이러한 현상으로 인하여 제품 성상 및 용출 양상 뿐만 아니라 생체 이용률에도 변화가 생길 가능성이 있다. 또한 가속 안정성 조건 및 수분 노출 조건에서 수분 흡수로 물성 변화가 생겨 형태가 변질 되어 안정성에 영향을 끼칠 수 있다.
본 발명자들은 시판 중인 니세르골린 당의정 (이하 사미온정 10 mg)의 경우 당의 코팅층에 젤라틴이 포함되어 당의 코팅층의 붕해 지연으로 인하여 lag time이 일어나는 것을 확인하였다.
그런데, 니세르골린은 Tmax가 1.5 ~ 3 시간인 속방성 제제로 당의정의 경우 이러한 용출 지연 현상으로 인하여 빠른 약효 현상을 저해 할 수 있다.
따라서, 당의정이면서 용출 지연없이 필름코팅정과 유사하게 빠른 효과를 볼 수 있는 우수한 제제의 개발이 필요하다.
놀랍게도, 본 발명자들은 당의 코팅에서 젤라틴 및 검류를 제외한 처방을 설계한 정제가 필름코팅정인 사미온정의 용출률과 동등한 정도의 용출률을 나타냄을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 약물 방출 속도가 개선된 니세르골린을 함유하는 당의코팅 정제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 니세르골린 경구용 제제를 제공함에 있어서,
1) 니세르골린을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물
2) 붕해제 및 희석제를 포함하는 약학 조성물
3) 붕해제의 양은 9 중량% 미만인 약학조성물
4) 희석제로 인산수소칼슘 및 미결정셀룰로오스를 포함하는 약학조성물
5) 인산수소칼슘 및 미결정셀룰로오스의 비율은 1:1 내지 1:5인 약학조성물
6) 코팅액에 젤라틴 및 검류를 포함하지 않는 당의코팅정
7) 코팅 비율이 나정 대비 70 중량 % 미만인 당의코팅정
을 제공한다.
본 발명은 젤라틴/검류를 제외한 정제로서, 용출시험에서 당의코팅층은 1분 내 붕해가 완료 되어 약 7 ~ 8 분에 붕해가 완료되는 오리지널 의약품 사미온정과 다르게 5분까지의 지연없이(lag time) 용출된다.
또한, 나정 처방에서 사용되는 희석제의 비율과 붕해제의 양을 선정하여 당의 코팅층이 용해된 이후 나정 용출시에도, 쌓임 현상 등으로 인하여 발생하는 용출 지연 등을 방지하고자 하였다.
본 발명은 젤라틴/검류를 제외하고 니세르골린 함유 정제를 제조함으로써, 필름코팅정인 사미온정의 용출률과 동등한 용출률을 나타내므로 당의정이면서 용출 지연없이 필름코팅정과 유사하게 빠른 효과를 볼 수 있는 우수한 제제로 유용하다.
도 1은 본 발명에 따른 실시예 1 내지 4, 비교예 2 내지 4 및 시판 제품인 니세르골린 필름코팅정(사미온정 30mg, 비교예 1)으로 붕해제 양 별 용출 평가 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명에 따른 실시예 1, 5, 6, 7, 8과 비교예 5, 6으로 인산수소칼슘 및 미결정세룰로오스 중량비에 대한 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명에 따른 실시예 6, 9, 비교예 7 및 시판 제품인 니세르골린 당의정(사미온정 10mg, 비교예 8)에 대한 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명에 따른 실시예 9 내지 11, 비교예 9 및 시판 제품인 니세르골린 필름코팅정(사미온정 30mg, 비교예 1)으로 당의 코팅 양 별 용출 평가 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명에 따른 실시예 1, 5, 6, 7, 8과 비교예 5, 6으로 인산수소칼슘 및 미결정세룰로오스 중량비에 대한 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명에 따른 실시예 6, 9, 비교예 7 및 시판 제품인 니세르골린 당의정(사미온정 10mg, 비교예 8)에 대한 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명에 따른 실시예 9 내지 11, 비교예 9 및 시판 제품인 니세르골린 필름코팅정(사미온정 30mg, 비교예 1)으로 당의 코팅 양 별 용출 평가 결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1 내지 4>
본 발명의 붕해제 양에 따른 나정의 제조
하기 표 1에 기재된 성분 및 함량을 통상의 방법으로 니세르골린 나정을 제조하고 각각 실시예 1 내지 실시예 4로 하였다. 실시예 1 내지 실시예 4는 나정 대비 붕해제 양을 각각 1 중량%, 3 중량%, 5 중량% 및 7 중량%로 하고, 희석제인 인산수소칼슘과 미결정셀룰로오스는 동일 양으로 제조한 것이다. 구체적으로 니세르골린, 인산수소칼슘, 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조한 다음, 스테아르산마그네슘을 혼합하여 최종 혼합물을 얻고 적합한 정제 프레스 상에서 압착시켜 정제를 제조하였다.
<실시예 5 내지 8>
본 발명의 희석제 비율에 따른 나정의 제조
하기 표 2에 기재된 성분 및 함량을 실시예 1과 동일한 방법으로 니세르골린 나정을 제조하고 각각 실시예 5 내지 실시예 8로 하였다. 실시예 5 내지 실시예 8은 실시예 1과 희석제 중량비를 달리한 것으로서 희석제인 인산수소칼슘 및 미결정셀룰로오스 중량비를 각각 1:2, 1:3, 1:4 및 1:5로 제조한 것이다.
<실시예 9 내지 11>
코팅액에 젤라틴 및 검류를 포함하지 않는 당의코팅정 제조
하기 표 3에 기재된 성분 및 함량으로 당의 코팅액에 젤라틴 및 검류를 포함하지 않는 당의코팅정 제조하고 각각 실시예 9 내지 실시예 11으로 하였다. 실시예 9 내지 실시예 11은 나정 대비 당의 코팅 중량%를 각각 10 중량%, 30 중량% 및 50 중량%로 한 것이다.
구체적으로 니세르골린, 인산수소칼슘, 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조한 다음, 스테아르산마그네슘을 혼합하여 최종 혼합물을 얻고 적합한 정제 프레스 상에서 압착시켜 정제를 제조한다. 이후 히드록시프로필셀룰로오스를 에탄올에 넣고 교반하여 만튼 코팅액을 스프레이하여 방수코팅을 한다. 이후, 약 65도로 가온된 정제수에 마크로골 6000, 백당, 탈크, 침강탄산칼슘, 산화티탄을 넣어 얻은 당의코팅액을 방수코팅이 완료된 정제에 급배기가 차단된 상태에서 분사, 혼합, 건조하여 당의 코팅정을 제조한다.
<비교예 1>
시판 중인 필름코팅 정제
시판 중인 니세르골린 30mg 함유 필름코팅 정제를 구입하여 비교예 1로 하였다.
<비교예 2 내지 4>
본 발명과 붕해제 양의 범위를 달리한 나정의 제조
하기 표 4에 기재된 성분 및 함량을 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 니세르골린 나정을 제조하여 각각 비교예 2 내지 비교예 4로 하였다. 비교예 2 내지 비교예 4는 상기 실시예 1에서 나정 대비 붕해제 양을 각각 0 중량%, 9 중량% 및 11중량%로 한 것이다.
<비교예 5 및 6>
본 발명과 희석제 비율을 달리한 나정의 제조
하기 표 5에 기재된 성분 및 함량을 실시예 1과 동일한 방법으로 니세르골린 나정을 제조하여 각각 비교예 5, 비교예 6으로 하였다. 비교예 5 및 6은 상기 실시예 1에서 희석제인 인산수소칼슘 및 미결정셀룰로오스 중량비를 각각 2:1, 3:1로 제조한 것이다.
<비교예 7>
코팅액에 젤라틴 및 검류를 포함하는 당의코팅정 제조
하기 표 6에 기재된 성분 및 함량을 실시예 9와 동일한 방법으로 니세르골린 당의정을 제조하여 비교예 7로 하였다. 약 65도로 가온 된 정제수에 아카시아 검, 젤라틴, 마크로골, 백당, 탈크, 침강탄산칼슘, 산화티탄을 넣어 얻은 당의코팅액을 급배기가 차단된 상태에서 분사, 혼합, 건조하여 당의 코팅정을 제조한다.
<비교예 8>
시판 당의정
현재 국내에 시판 중인 니세르골린 당의정(사미온정 10 mg)을 구입하여 비교예 8로 하였다.
<비교예 9>
본 발명과 나정 대비 당의 코팅 중량%를 달리한 당의정의 제조
하기 표 7에 기재된 성분 및 함량을 실시예 9와 동일한 방법으로 당의 코팅액에 젤라틴 및 검류를 포함하지 않는 당의코팅정 제조하고 비교예 9로 하였다. 비교예 9는 나정 대비 당의 코팅 중량%를 70 중량%로 한 것이다.
<실험예 1>
붕해시간 및 용출률 평가
1)
붕해제 양에 따른 용출률 평가
본 발명에 따른 붕해제 함유량 범위의 용출률을 평가하기 위하여 실시예 1 내지 4, 비교예 1 내지 4에 대하여 아래의 시험 조건으로 시험하고 그 결과를 도 1에 나타내었다. 또한, 붕해시간을 측정하여 표 8에 나타내었다.
<시험 조건>
시험 방법 : 실시예 1 내지 4, 비교예 1 내지 4의 정제를 각각 1 정씩 취하여 용출시험을 진행한다.
<용출시험 조건>
- 용출시험액: pH4.5액, 900 mL
- 온도: 37.0 ℃
- 시험법: 대한민국약전 패들법, 50 rpm
<액체크로마토그래피 조건>
- 칼럼: 안지름 4.6 mm, 길이 150 mm의 스테인레스관에 3.5 ㎛의 액체 크로마토그래프용 C18 phases를 충진한 칼럼
- 칼럼 온도: 40 ℃
- 시료 주입량: 10 μL
- 이동상: pH 5.0 Buffer : ACN = 60 : 40
- 유속: 1.0 mL/분
- 검출기: 자외부 흡광 광도계 (측정파장 288 nm)
상기 표 8에서, 붕해제를 사용하지 않은 비교예 2의 경우 나정의 붕해가 완료되는데 약 1분 30초가 소요되었고, 붕해제를 첨가한 실시예 1 내지 실시예 4, 비교예 3 내지 비교예 4의 경우 물에 넣는 순간부터 붕해가 시작되어 10 초 이내에 붕해가 완료되는 것을 확인하였다.
또한, 도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 붕해제인 크로스카르멜로오스나트륨 양별로 용출률에 영향을 미치는 것을 확인 할 수 있었다. 붕해제가 없는 비교예 2의 경우 붕해에 소요되는 시간이 느려 용출 지연이 발생하였기 때문에 당의 코팅 후 용출률이 낮아지는 것을 고려하여 해당 약학 조성물에서는 붕해제가 첨가되는 것이 바람직하다.
앞서 말한 바와 같이 붕해제가 첨가된 실시예 1 내지 실시예 4와 비교예 3 내지 비교예 4의 붕해 시간은 10초 내외로 확인되어, 붕해제 양의 증가 시에도 붕해 속도가 동일함을 확인하였다. 하지만 붕해제의 양이 9 중량% 이상인 비교예 3 내지 비교예 4의 경우 초반 용출률은 붕해제의 양이 9% 미만인 실시예 1내지 실시예 4와 유사하지만, 이후 15분이 지난 시점에서는 오히려 용출률이 낮으며, 용출 시간에 따른 증가 폭이 감소하는 현상을 확인하였다. 이처럼 희석제의 비율이 동일할 때, 9 중량% 이상의 붕해제를 사용하면 용출구의 바닥에 쌓이게 되는 불용성 부형제의 양이 많아지기 때문에 용출률에 영향을 끼쳐 용출 지연이 발생하게 되므로 해당 약학 조성물에서 바람직한 ?해제의 양은 9 중량% 미만이 바람직하다.
2)
인산수소칼슘 및 미결정세룰로오스 중량비에 따른 용출률 평가
본 발명의 인산수소칼슘 및 미결정세룰로오스 중량비에 따른 용출률을 평가하기 위하여 실시예 1, 5 내지 8, 비교예 1, 5 및 6에 대하여 상기 시험 조건으로 시험하고 그 결과를 도 2에 나타내었다. 또한, 붕해시간을 측정하여 표 9에 나타내었다.
상기 표 9에서 알 수 있는 바와 같이, 인산수소칼슘과 미결정셀룰로오스의 비율이 붕해 시간에는 큰 영향을 끼치지 않아 실시예 1, 실시예 5 내지 8, 비교예 5,6 의 붕해 시간은 모두 10초 이내로 큰 차이가 없는 것을 확인하였으나, 인산수소칼슘은 용출액인 pH 4.5액에서 완전히 녹지 않고, 밀도가 높아 용출 시 쌓임 현상이 일어나 용출률이 떨어지는 양상을 확인하였다. 따라서 위 표의 결과로 인산수소칼슘과 미결정셀룰로오스의 비율은 인산수소칼슘을 미결정셀룰로오스 대비 과량 사용하지 않은 것이 바람직함을 알 수 있다.
또한, 용출 시험 결과를 나타낸 도 2에서, 실시예 1과 비교예 5, 6의 결과로 미루어 보아 희석제의 총량이 동일할 경우, 인산수소칼슘의 비율이 미결정셀룰로오스 대비 높아질수록 용출률이 감소하는 것을 확인하였다.
실시예 1, 실시예 5 내지 실시예 8의 결과로, 미결정셀룰로오스의 양이 증가함과 관계없이 용출률이 유사한 것을 확인 할 수 있었다. 미결정셀룰로오스는 수불용성 물질로 용해되지 않은 채 용출액 상에 존재하게되나, 본 발명에서 사용하고 있는 미결정셀룰로오스는 밀도가 낮아 상대적으로 인산수소칼슘 대비 쌓임 현상 적어 용출률에 크게 영향을 주지 않음을 확인하였다.
따라서 도 2의 결과로부터 희석제 인산수소칼슘과 미결정셀룰로오스의 비율은 1 : 1 내지 1 : 5가 바람직함을 알 수 있다.
3)
코팅액에 젤라틴 및 검류 포함 여부에 따른 용출률 평가
본 발명에 따른 코팅액에 젤라틴 및 검류를 포함하지 않는 당의코팅정의 용출률을 평가하기 위하여 실시예 6 및 9, 비교예 7 및 8에 대하여 위 시험 조건으로 시험하고 그 결과를 도 3에 나타내었다. 또한, 붕해시간을 측정하여 표 10에 나타내었다.
도 3과 표 10의 결과로부터, 당의 코팅액에 젤라틴 및 검류가 포함된 비교예 7과 비교예 8의 경우, 젤라틴 및 검류가 물속에서 가교화되어 당의 코팅층의 붕해 지연으로 인하여 7 ~ 8 분내 붕해가 완료되어 lag time이 일어나는 것을 확인하였고, 이후 쌓임 현상으로 인하여 지속적으로 용출 지연 현상이 일어나는 것을 확인하였다.
그러나 젤라틴 및 검류가 포함되지 않은 본 발명에 따른 실시예 9의 경우 30 초 이내 붕해가 완료되고 용출지연이나 쌓임 현상 없이 당의 코팅을 진행하지 않은 실시예 6과 유사성인자가 50 이상으로 유사한 용출률을 보이는 것을 확인하였다.
4) 나정 대비 당의 코팅 중량%에 따른 용출률 평가
본 발명의 유효성분인 니세르골린은 Tmax가 1.5~3시간인 속방성 제제로, 젤라틴 및 검류가 포함된 당의 코팅액을 사용하여 당의 코팅을 진행할 시 상기 도 3의 용출 시험 결과에서 보여진 바와 같이 용출 지연 현상으로 인하여 빠른 약효 현상을 저해 할 수 있다. 따라서 위 결과로 젤라틴 및 검류가 포함되지 않은 당의 코팅액을 선정하고 그 양을 한정하기 위하여 실시예 9 내지 11, 비교예 1 및 9에 대하여 추가 시험을 진행하고 그 결과를 도 4에 나타내었고, 비교예 1 대비 유사성 인자를 표 11에 나타내었다.
도 4와 표 11의 결과와 같이, 당의 코팅을 나정 대비 10 중량% 내지 50 중량% 진행한 실시예 9 내지 실시예 11 의 경우, 비교예 1과 유사성인자가 50 이상으로 유사하여 필름 코팅 수준의 당의 코팅을 확보하였다. 당의 코팅을 나정 대비 70 중량% 진행한 비교예 9의 경우, 당의 코팅 두께가 두꺼워 코팅 층의 붕해가 지연되며 불용성 부형제의 쌓임 현상으로 인하여 용출이 지연되는 것을 확인하였다.
따라서 상기 결과로 본 발명에 따른 젤라틴 및 검류가 없는 당의 코팅액을 사용 시 당의 코팅 양은 70 % 미만이 바람직한 것으로 사료된다.
Claims (6)
- 니세르골린을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 붕해제 및 희석제를 포함하는 약학 조성물.
- 제 2 항에 있어서, 붕해제의 양은 9 중량% 미만인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
- 제 2 항에 있어서, 희석제로 인산수소칼슘 및 미결정셀룰로오스를 포함하는 약학조성물.
- 제 2 항에 있어서, 인산수소칼슘 및 미결정셀룰로오스의 비율은 1:1 내지 1:5인 약학조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 약학조성물은 정제, 캡슐, 필름코팅정, 다중압축정,장용정, 저작정, 나정 및 당의코팅정으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
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