CN104623671A

CN104623671A - 含有乙酰胆碱酯酶抑制剂和二甲双胍的复方药用组合物

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Publication number: CN104623671A
Application number: CN201510066439.9A
Authority: CN
Inventors: 贡岳松; 徐云根
Original assignee: 徐云根; 贡岳松
Current assignee: Nanjing Qianhand Co-founding Biological Technology Co.,Ltd.
Priority date: 2015-02-09
Filing date: 2015-02-09
Publication date: 2015-05-20
Anticipated expiration: 2035-02-09
Also published as: CN104623671B

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及以多奈哌齐、加兰他敏或石杉碱甲等乙酰胆碱酯酶抑制剂和二甲双胍为活性成分的复方药用组合物、其制备方法及其治疗用途。药效学试验显示，本发明的复方药物组合物可用于阿尔茨海默型痴呆症的预防和治疗，并且复方药物联合使用在疗效上具有协同作用。

Description

含有乙酰胆碱酯酶抑制剂和二甲双胍的复方药用组合物

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及以多奈哌齐(Donepezil)、加兰他敏(Galanthamine)或石杉碱甲(Huperzine A)等乙酰胆碱酯酶抑制剂和二甲双胍(Metformin)为活性成分的复方药用组合物、其制备方法及其治疗用途。

背景技术

2013年全球有4400万阿尔茨海默(老年痴呆症,Alzheimer’s disease,AD)患者，预计到2030将有7600万患者。目前全球每年的AD治疗费用估计在3150亿美元。2013年我国的AD患者总数约有900万，居世界首位。截至2013年底，全国60岁及以上老年人口2.02亿人，占总人口的14.9％。超过60岁人口AD患病率估计在3％，85岁以上人口的患病率估计40％，有效的预防和治疗方法的发现极为重要，目前美国FDA批准的用于冶疗AD的药物主要有二类：乙酰胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐、加兰他敏、他克林(Tacrine)或利斯的明(Rivastigmine)和兴奋性氨基酸受体拮抗剂如美金刚(Memantine)。石杉碱甲是我国上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂，用于AD的治疗。

随着AD病症的发展，大脑神经细胞死亡，失去了神经细胞之间的联结，导致认知障碍的恶化，但是现有的药物并不能改善AD神经细胞功能，只是有限的短期的改善或稳定症状。

多奈哌齐为乙酰胆碱酯酶抑制剂，主要用于记忆、思维、语言、判断和其它认知障碍的患者，是唯一可用于轻度、中度和重度阿尔茨海默症状患者的药物。乙酰胆碱酯酶抑制剂通过抑制乙酰胆碱的降解，提高乙酰胆碱的浓度，促进神经细胞与神经细胞之间的信号传递，提高学习记忆。大约50％的用药病人能将症状恶化推迟6到12个月。

二甲双胍是胰岛素信号增敏剂，临床用于II型糖尿病的治疗。

发明内容

本发明公开了一种治疗阿尔茨海默型痴呆症的复方药物组合物，药物活性成分由乙酰胆碱酯酶抑制剂和二甲双胍组成，药效学实验证明，两者联用能协同治疗阿尔茨海默型痴呆症。所述乙酰胆碱酯酶抑制剂优选多奈哌齐、加兰它敏、石杉碱甲或其中任一药物的药学上可接受的盐。本发明所述二甲双胍既可以是二甲双胍也可以是二甲双胍的药学上可接受的盐。

其中乙酰胆碱酯酶抑制剂与二甲双胍的摩尔比优选1︰25～1︰2000。更优选1︰30～1︰500。最优选1︰60～1︰400。

药学上可接受的盐优选盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、醋酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或对甲苯磺酸盐。更优选盐酸盐。

最优选的复方制剂其活性成分由盐酸多奈哌齐和盐酸二甲双胍组成。单位制剂中优选含盐酸多奈哌齐1mg～10mg，含盐酸二甲双胍100mg～1000mg。更优选单位制剂中含盐酸多奈哌齐2.5mg～7.5mg，含盐酸二甲双胍250mg～750mg。

本发明的复方药物组合物可制成各种制剂。如普通片、普通胶囊、缓释片或胶囊、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、滴丸、脂质体、固体分散体、液体制剂等。

药效学试验证明，本发明的复方药物组合物可用于阿尔茨海默型痴呆症的预防和治疗，并且由多奈哌齐和二甲双胍联合使用在疗效上具有协同作用。下面是本发明复方药物组合物的部分药效学试验及结果，鉴于目前多奈哌齐和二甲双胍上市的都是其盐酸盐，故本药效学试验采用其盐酸盐。多奈哌齐和二甲双胍的其他药学上可接受的盐具有同样的疗效。

一、复方药物组合物对阿尔茨海默型痴呆症Tg2576小鼠的空间学习记忆功能的影响

分组给药：实验动物用8个月的转基因Amyloid-AD(老年斑阿茨海默型痴呆症)Tg2576小鼠40只，这些小鼠被随机分为4组，每阻10只，分别为：痴呆模型溶媒空白组(A)；盐酸多奈哌齐+盐酸二甲双胍组(B)；盐酸多奈哌齐组(C)；盐酸二甲双胍组(D)；10只正常小鼠溶媒空白对照组(正常对照组,E)。一周给药六天，每日二次灌胃，每次给药：盐酸多奈哌齐(1mg/kg)+盐酸二甲双胍(50mg/kg)，盐酸多奈哌齐(1mg/kg)，盐酸二甲双胍(50mg/kg)，用药1个月后进行Morris水迷宫实验测定小鼠的空间记忆。

实验方法：空间学习记忆能力测试，训练分3个过程。获得性训练：将水池分为4个象限，平台隐藏于一个象限区的中间。每只动物每天训练4次，两次训练时间间隔15～20min，连续训练6天。同时测定小鼠寻找平台(安全岛)的潜服期，来分析盐酸多奈哌齐合用盐酸二甲双胍对小鼠学习的影响。

实验结果见图1。图1显示盐酸二甲双胍能显著提高盐酸多奈哌齐对阿尔茨海默型痴呆症Tg2576小鼠的空间学习记忆功能，盐酸多奈哌齐与盐酸二甲双胍两者合用其冶疗老年痴呆症的效果明显强于两个药物的单用效果。图中*P<0.05或**P<0.01是两者合用与其中单用相同剂量的盐酸多奈哌齐的比较结果，°P<0.05或°°P<0.01是两者合用与其中单用相同剂量的盐酸二甲双胍的比较结果，^#P<0.05或^##P<0.01是单用盐酸多奈哌齐和单用盐酸二甲双胍与空白对照组的比较结果。采用ANOVA统计Mean±SD。

本试验表明盐酸多奈哌齐与盐酸二甲双胍两者合用治疗老年痴呆症产生协同增强效果。

本发明还探讨了盐酸多奈哌齐与盐酸二甲双胍不同的配比组合以及氢溴酸加兰他敏(2mg/kg)和盐酸二甲双胍(75mg/kg)合用对阿尔茨海默型痴呆症Tg2576小鼠的空间学习记忆功能的影响，实验方法同前。实验结果见表1。表1结果表明盐酸多奈哌齐与盐酸二甲双胍两者合用其冶疗老年痴呆症的效果明显强于两个药物的单用效果。单用盐酸多奈哌齐或单用盐酸二甲双胍与Tg2576痴呆症小鼠溶媒空白组比，能显著改善小鼠的学习功能(^#P<0.05,^##P<0.01)；盐酸多奈哌齐与盐酸二甲双胍两者合用与其中单用相同剂量的盐酸多奈哌齐比(*P<0.05,**P<0.01)，或两者合用与其中单用相同剂量的盐酸二甲双胍比(^¤P<0.05,^¤¤P<0.01)，均显示出增效作用。氢溴酸加兰他敏和盐酸二甲双胍两者合用与其中单用相同剂量的氢溴酸加兰他敏比(*P<0.05,**P<0.01)，或两者合用与其中单用相同剂量的盐酸二甲双胍比(^¤P<0.05,^¤¤P<0.01)，也显示出增效作用。

表1.不同用药剂量和组合对阿尔茨海默型痴呆症Tg2576小鼠的空间学习记忆功能的影响

二、复方药物组合物对转基因3xTg阿茨海默型痴呆症小鼠的空间学习记忆功能的影响

分组给药：实验动物用8个月的转基因3xTg阿茨海默型痴呆症小鼠小鼠40只，这些小鼠被随机分为4组，每阻10只，分别为：痴呆模型溶媒空白组(A)；盐酸多奈哌齐+盐酸二甲双胍组(B)；盐酸多奈哌齐组(C)；盐酸二甲双胍组(D)；10只正常小鼠溶媒空白对照组(正常对照组,E)。一周给药六天，每日二次灌胃，每次给药：盐酸多奈哌齐(1mg/kg)+盐酸二甲双胍(50mg/kg)，盐酸多奈哌齐(1mg/kg)，盐酸二甲双胍(50mg/kg)，用药1个月后进行Morris水迷宫实验测定小鼠的空间记忆。

实验方法：空间学习记忆能力测试，训练分3个过程。获得性训练：将水池分为4个象限，平台隐藏于一个象限区的中间。每只动物每天训练4次，两次训练时间间隔15～20min，连续训练6天。同时测定小鼠寻找平台的潜服期，来分析盐酸多奈哌齐合用盐酸二甲双胍对小鼠学习的影响。

实验结果见图2。图2显示盐酸多奈哌齐与盐酸二甲双胍两者合用其冶疗老年痴呆症的效果明显强于两个药物的单用效果。图中*P<0.05或**P<0.01是两者合用与其中单用相同剂量的盐酸多奈哌齐的比较结果，°P<0.05或°°P<0.01是两者合用与其中单用相同剂量的盐酸二甲双胍的比较结果，^#P<0.05或^##P<0.01是单用盐酸多奈哌齐和单用盐酸二甲双胍与空白对照组的比较结果。采用ANOVA统计Mean±SD。

本发明还探讨复方药物中两个药物不同的配比组合对转基因3xTg阿茨海默型痴呆症小鼠的空间学习记忆功能的影响，每组AD小鼠为10只，用药及记忆测试如前述。

实验结果见表2。表2结果表明盐酸多奈哌齐与盐酸二甲双胍两者合用其冶疗老年痴呆症的效果明显强于两个药物的单用效果。单用盐酸多奈哌齐或单用盐酸二甲双胍与3xTg痴呆症小鼠空白组比，能显著改善小鼠的学习功能(^#P<0.05,^##P<0.01)；盐酸多奈哌齐与盐酸二甲双胍两者合用与其中单用相同剂量的盐酸多奈哌齐比(*P<0.05,**P<0.01)，或两者合用与其中单用相同剂量的盐酸二甲双胍比(^¤P<0.05,^¤¤P<0.01)，均显示出增效作用。

表2.不同用药剂量和组合对3xTg阿尔茨海默型痴呆症小鼠的空间学习记忆功能的影响

综上所述，乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐和二甲双胍联合使用具有协同治疗阿尔茨海默型痴呆症的功效。

附图说明

图1是药物对阿尔茨海默型痴呆症Tg2576小鼠的空间学习记忆功能的影响

图2是药物对转基因3xTg阿茨海默型痴呆症小鼠的空间学习记忆功能的影响

具体实施方式

实施例1

盐酸多奈哌齐和盐酸二甲双胍复方片剂

处方：普通片(按1000片计)

组分	用量
		盐酸多奈哌齐	5g
盐酸二甲双胍	500g
		微晶纤维素	45g
交联羧甲基纤维素钠	10g
		硬脂酸镁	4g
2％羟丙甲纤维素(固体重量)	6g

制备方法：

(1)将盐酸多奈哌齐、盐酸二甲双胍、微晶纤维素分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀后，与2％羟丙甲纤维素预混并湿法制粒；

(2)对湿法制粒制得的颗粒进行干燥并整粒，得到干燥颗粒；

(3)将干燥颗粒与交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁总混，得到总混颗粒；

(4)将总混颗粒进行压片，得到片剂。

实施例2

盐酸多奈哌齐和盐酸二甲双胍双层片剂

处方：双层片(按1000片计)

制备方法：

(1)将盐酸多奈哌齐、微晶纤维素、淀粉分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀后，与2％羟丙甲纤维素预混并湿法制粒；

(2)盐酸二甲双胍、微晶纤维素分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀后，与2％羟丙甲纤维素预混并湿法制粒；

(3)对湿法制粒制得的A层和B层颗粒分别进行干燥并整粒，得到A层和B层的干燥颗粒；

(4)将A层和B层的干燥颗粒分别与交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁总混，得到A层和B层的总混颗粒；

(5)将A层和B层的总混颗粒采用双层压片机进行压片，得到双层片。

实施例3

盐酸多奈哌齐和盐酸二甲双胍胶囊剂

处方：胶囊剂(按1000粒计)

组分	用量
		盐酸多奈哌齐	5g
盐酸二甲双胍	250g
		微晶纤维素	30g
硬脂酸镁	10g
		2％羟丙甲纤维素(固体重量)	10g

制备方法：

(1)将盐酸多奈哌齐、盐酸二甲双胍、微晶纤维素分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀后，与2％羟丙甲纤维素预混并湿法制粒。

(2)对湿法制粒制得的颗粒进行干燥并整粒，得到干燥颗粒；

(3)将干燥颗粒与硬脂酸镁进行总混，得到总混颗粒；

(4)将总混颗粒采用胶囊充填机进行胶囊充填，得到胶囊剂。

Claims

1.一种治疗阿尔茨海默型痴呆症的药物组合物，含药物活性成分和药学上可接受的载体，其特征是所述的药物活性成分由乙酰胆碱酯酶抑制剂和二甲双胍组成，其中二甲双胍是二甲双胍或其药学上可接受的盐。

2.权利要求1的药物组合物，其中乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐、加兰它敏、石杉碱甲或其药学上可接受的盐。

3.权利要求2的药物组合物，其中乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐或其药学上可接受的盐。

4.权利要求1的药物组合物，其中乙酰胆碱酯酶抑制剂与二甲双胍的摩尔比为1︰25～1︰2000。

5.权利要求4的药物组合物，其中乙酰胆碱酯酶抑制剂与二甲双胍的摩尔比为1︰30～1︰500。

6.权利要求1的药物组合物，其中乙酰胆碱酯酶抑制剂与二甲双胍的摩尔比为1︰60～1︰400。

7.权利要求1、2或3的药物组合物，其中药学上可接受的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、醋酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或对甲苯磺酸盐。

8.权利要求7的药物组合物，其中药学上可接受的盐是盐酸盐。

9.权利要求3的药物组合物，其中单位制剂中含盐酸多奈哌齐1mg～10mg，含盐酸二甲双胍100mg～1000mg。

10.权利要求9的药物组合物，其中单位制剂中含盐酸多奈哌齐2.5mg～7.5mg，含盐酸二甲双胍250mg～750mg。