CN112654367A - 用于年龄相关性和/或变性疾病的药物组合 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物组合，其用于治疗、预防和/或稳定化年龄相关性疾病和/或变性疾病。尤其是，所述药物组合包含双胍和乙酰胆碱酯酶抑制剂和/或其N‑氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物。本发明还涉及所述药物组合用于预防、稳定化和/或减少年龄相关性病诉和/或变性病诉的用途；和用于改善寿命和/或健康幅度的度量的用途。
Description
发明领域
本发明涉及用于治疗、预防和/或稳定化年龄相关性疾病和/或变性疾病的药物组合。尤其是，所述药物组合包含双胍和乙酰胆碱酯酶抑制剂和/或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物。本发明也涉及所述药物组合用于预防、稳定化和/或减少年龄相关性病诉和/或变性病诉；和用于改善寿命和/或健康幅度的度量的用途。
发明背景
衰老是细胞、组织和器官水平的功能逐渐损失和劣化，导致生理学完整性的进行性损失、对疾病和外部应激原的增加易感性并最终导致死亡。由于全球人群衰老正在增加，年龄相关性疾病的发生率逐年扩张。于是，已进行许多尝试以试图治疗年龄相关性疾病，以及试图延缓复杂衰老过程的发作。作为结果，已鉴定了可能靶向以拓展寿命和健康幅度的许多年龄相关性途径。例如，压倒性的证据显示在营养素-传感途径比如胰岛素/胰岛素类生长因子(IGF)信号传导或雷帕霉素(mTOR)信号传导途径的机理性靶标中的单基因突变扩展无脊椎动物的寿命和健康幅度。这些途径也已在哺乳动物模型中评价，其中已通过基因操作或药物扩展健康幅度和寿命。尽管这带来了新干预手段的希望，包括通过调节保守衰老途径延缓衰老过程和延缓年龄相关性疾病出现的药物，但不幸的是迄今为止除了一些对症治疗以外并不存在显示有效延缓人类衰老过程的已知干预手段。毕竟，除了通过药物治疗现有疾病和障碍之外，对保持健康和延缓衰老的手段的需要和要求也在增加。
在过去几十年，数种模型生物已被用来研究复杂的衰老科学。秀丽隐杆线虫(Caenhorhabditis elegans)(C.elegans)是普遍用于研究衰老和年龄相关性疾病的模型动物，其具有显著优势比如短生命循环、简单的实验操作和丰富的基因资源。此外，它是已完成全基因组测序的第一种多细胞有机体，其基因组包含2/3的人类疾病相关性基因并且转基因疾病模型能够通过GFP标记和全基因组RNAi技术容易地阻碍，可能在个体水平进行对变性病理和潜在药物的系统且完整的生命周期跟踪研究，这对研究衰老和年龄相关性疾病是特别重要的。因此，秀丽隐杆线虫的使用显著促进了对年龄相关性病理学机理的解释和活性化合物的开发。
二甲双胍已广泛使用且经批准用为治疗II型糖尿病的抗糖尿病药物。它增加胰岛素敏感性，和由此改善细胞水平的胰岛素作用而不影响胰岛素分泌。还已显示二甲双胍对数种心血管风险因素发挥正面效果。另外，已显示二甲双胍还靶向许多衰老机理。特别是对于衰老，二甲双胍导致降低的胰岛素水平，降低的IGF-1信号传导，抑制mTOR，在电子运输链中抑制线粒体复合体I和降低反应性氧类的内源产生，激活AMP-活化的激酶(AMPK)，和降低DNA损伤。二甲双胍也显示有利地影响与年龄相关性病况比如炎症、自体吞噬和细胞衰老发展密切有关的代谢和细胞过程(Barzilai et al.,Cell Metab.2016)。使用秀丽隐杆线虫模型系统，还确认了二甲双胍在II型糖尿病中的健康促进和寿命延长效果。
人类研究还已显示二甲双胍显著降低糖尿病性患者的癌症风险(Fuming etal.Oncol Lett.2018)和降低冠状疾病风险(Hong et al.,Diabetes Care.2014)。然而，全部这些效果都是在以至少1500mg/天或更多的显著高治疗剂量给予二甲双胍的情况下观察到的。此外，迄今为止并未鉴定二甲双胍与又一化合物组合对年龄相关性疾病的增效效果。
加兰他敏(别构调节烟酸受体的一种乙酰胆碱酯酶抑制剂)广泛已知用作给予阿尔茨海默病患者的药物。在秀丽隐杆线虫中，加兰他敏显示以在人类中的相似方式促进胆碱能药物神经传递，和在转基因秀丽隐杆线虫阿尔茨海默病模型中救援瘫痪表型(Xin etal.,Plos One,2013)，但是并未描述加兰他敏在秀丽隐杆线虫中对运动、移动或其它形式的年龄相关性下降的效果。在人类中，已显示加兰他敏显著降低心肌梗死导致的死亡(
et al.,2013)。另外，加兰他敏在代谢综合征受试者中减轻炎症和胰岛素抗性(Consolim-Colombo et al.；JCI Insight.2017)。然而，全部这些效果都是在以至少24mg/天或更多的显著高治疗剂量给予加兰他敏的情况下观察到的。另外，对于加兰他敏来说，并未鉴定加兰他敏与又一化合物相组合对年龄相关性疾病的增效效果。
在本发明中，发明人鉴定了用双胍(二甲双胍)和与之组合的乙酰胆碱酯酶抑制剂(加兰他敏)对年龄相关性疾病的加强的和甚至增效效果。尤其是，该效果甚至在以其亚治疗剂量给予所述化合物中的至少一种或所述化合物两者的情况下观察到。
发明概要
本发明提供药物组合包含双胍，和/或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物，和乙酰胆碱酯酶抑制剂，和/或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物。对于本发明典型的是所述药物组合用于年龄相关性和/或变性疾病的治疗、预防、稳定、延缓发作和/或减少症状。此外，也公开所述药物组合用于预防、稳定化和/或减少年龄相关性病诉和/或变性病诉的用途和所述药物组合用于改善寿命和/或健康幅度的度量的用途。
根据本发明全部不同实施方式的药物组合包含双胍和/或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物，和乙酰胆碱酯酶抑制剂和/或其N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物。在进一步的实施方式中，双胍是二甲双胍，也称为1,1-二甲基-双胍或N,N-二甲基-双胍。在本发明其它进一步的实施方式中，乙酰胆碱酯酶抑制剂选自包含下述的组：加兰他敏，多奈哌齐，利凡斯的明和美金刚。在还进一步的实施方式中，根据本发明的药物组合包含二甲双胍和与之组合的加兰他敏、多奈哌齐、利凡斯的明和/或美金刚，和/或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物。在甚至进一步的实施方式中，根据本发明的药物组合包含二甲双胍和加兰他敏和/或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物。在仍又一实施方式中，根据本发明的药物组合包含二甲双胍和多奈哌齐，和/或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物，或者二甲双胍和美金刚，和/或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物，或者二甲双胍和利凡斯的明，和/或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物。在又一实施方式中，本发明包含二甲双胍和与之组合的加兰他敏和多奈哌齐和/或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物；或二甲双胍和与之组合的加兰他敏和美金刚和/或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物；或二甲双胍和与之组合的加兰他敏和利凡斯的明和/或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物；或二甲双胍和与之组合的多奈哌齐、利凡斯的明和美金刚和/或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物。在甚至进一步的实施方式中，本发明包含二甲双胍和与之组合的加兰他敏、多奈哌齐和美金刚和/或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在本发明的第一目的中，药物组合在上文所述的其全部不同实施方式中用于受试者中年龄相关性和/或变性疾病的治疗、预防、稳定化、延缓发作和/或减少症状。
在进一步的实施方式中，所述年龄相关性和/或变性疾病选自包含下述的组：免疫疾病，炎性疾病，内分泌和代谢病，循环系统疾病，关节病，消化系统疾病，线粒体相关疾病，神经肌骨骼系统疾病，肌肉减少症和虚弱。
在进一步和更优选的方面，年龄相关性和/或变性疾病选自包含下述的组：神经肌骨骼系统的年龄相关性和/或变性疾病，虚弱，炎性疾病和/或内分泌和代谢性疾病。在仍又一实施方式中，药物组合根据其全部实施方式用于选自神经肌骨骼系统疾病和/或虚弱的年龄相关性和/或变性疾病的治疗、预防、稳定化、延缓发作和/或减少症状。在本发明的上下文中，神经肌骨骼系统的年龄相关性和/或变性疾病选自锥体束外和运动障碍，肌神经连接和肌肉疾病，主要影响中枢神经系统的全身性萎缩，肌营养不良，杜兴肌营养不良，脊髓性肌萎缩和有关疾病，运动神经元病比如肌萎缩性侧索硬化，异常不随意运动，步态和移动异常，共济失调，线粒体相关性神经肌骨骼疾病和肌肉减少症。
从而，在特定方面，药物组合根据其全部实施方式用于虚弱的治疗、预防、稳定化、延缓发作和/或减少症状。
在又一特定方面，药物组合根据其全部实施方式用于肌肉减少症的治疗、预防、稳定化、延缓发作和/或减少症状。
在还又一特定的方面，药物组合根据其全部实施方式用于锥体束外和运动障碍，肌神经连接和肌肉疾病，主要影响中枢神经系统的全身性萎缩，肌营养不良，杜兴肌营养不良，脊髓性肌萎缩和有关疾病，运动神经元病比如肌萎缩性侧索硬化，异常不随意运动，步态和移动异常，或共济失调的治疗、预防、稳定、延缓发作和/或减少。
如前文所述和在特别的实施方式中，药物组合根据其全部实施方式用于线粒体相关性神经肌骨骼疾病的治疗、预防、稳定化、延缓发作和/或减少症状。所述线粒体相关性神经肌骨骼疾病选自中央轴空病和视神经萎缩1型(OPA1)相关性疾病。所述OPA1相关性疾病选自视神经萎缩，OPA1相关性高血压，和OPA1相关性萎缩。
在又一方面，药物组合根据其全部不同实施方式用于年龄相关性和/或变性炎性疾病；尤其是炎性与细胞因子水平增加有关的疾病的治疗、预防、稳定、延缓发作和/或减少症状。
在仍又一实施方式中，药物组合根据其全部不同实施方式用于年龄相关性和/或变性内分泌和代谢性疾病的治疗、预防、稳定、延缓发作和/或减少症状。在进一步的实施方式中，所述年龄相关性和/或变性内分泌和代谢性疾病选自肥胖，高血压，代谢性综合征；尤其是肌肉减少性肥胖。
在又一方面，根据本发明的药物组合用于年龄相关性免疫疾病比如年龄相关性免疫应答降低(例如接种应答)或功能障碍，细菌传染病和病毒传染病的治疗、预防、稳定、延缓发作和/或减少。
在又一方面，根据本发明的药物组合用于年龄相关性内分泌和代谢病比如肥胖，肌肉减少性肥胖，代谢性综合征，II型糖尿病和早衰的治疗、预防、稳定、延缓发作和/或减少。
在进一步的方面，根据本发明的药物组合用于年龄相关性循环系统疾病比如动脉粥样硬化，缺血性心脏病，外周动脉疾病或卒中的治疗、预防、稳定、延缓发作和/或减少。
在仍又一实施方式中，根据本发明的药物组合用于年龄相关性关节病比如类风湿性关节炎或骨关节炎的治疗、预防、稳定、延缓发作和/或减少。
在又一实施方式中，本发明的药物组合用于年龄相关性消化系统疾病比如炎性肝病，消化道障碍或便秘的治疗、预防、稳定、延缓发作和/或减少。
如上文所述，对于本发明典型的是所述药物组合用于根据全部不同实施方式的年龄相关性和/或变性疾病的治疗、预防、稳定化、延缓发作和/或减少症状。在本发明的特别方面中，药物组合根据其全部实施方式用于所述年龄相关性和/或变性疾病的预防或延缓发作。在又一方面，药物组合根据其全部实施方式用于治疗年龄相关性和/或变性疾病。在仍又一方面，药物组合根据其全部实施方式用于稳定化根据全部不同实施方式的年龄相关性和/或变性疾病。在仍又一方面，药物组合根据其全部实施方式用于根据全部实施方式的年龄相关性和/或变性疾病的减少症状。在进一步的方面，所述年龄相关性和/或变性疾病选自神经肌骨骼系统的年龄相关性和/或变性疾病，肌肉减少症和/或虚弱。
在第二目的中，本发明提供药物组合的用途，其用于预防、稳定化和/或减少年龄相关性病诉，变性功能障碍和/或变性病诉。在特定方面，本发明还提供药物组合的用途，其用于预防、稳定化和/或减少年龄相关性病诉，变性功能障碍和/或变性病诉，其选自包含下述的组：肌无力，降低的肌强度，神经肌肉变性，移动受损，和全身无力。在进一步的方面，本发明提供药物组合的用途，其用于预防、稳定化和/或减少年龄相关性病诉，变性功能障碍和/或变性病诉，其选自包含下述的组：肌无力，降低的肌强度，神经肌肉变性，移动受损。在又一特别方面和鉴于本发明，年龄相关性病诉是全身无力。
在第三目的中，本发明提供药物组合的用途，其用于改善寿命和/或健康幅度的度量。在进一步的方面，改善的寿命和/或健康幅度的度量选自包含下述的组：相对在给予药物组合之前的受试者情况或相对对照群体，年龄相关性病废的功能改善，年龄相关性病废恶化的稳定，年龄相关性病诉的缓和或稳定，变性功能障碍和变性病诉的缓和或稳定。
本发明不同实施方式用途的药物组合包含双胍和/或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物，和乙酰胆碱酯酶抑制剂和/或其N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物。在进一步的实施方式中，双胍是二甲双胍，也称为1,1-二甲基-双胍或N,N-二甲基-双胍。在本发明其它进一步的实施方式中，乙酰胆碱酯酶抑制剂选自包含下述的组：加兰他敏，多奈哌齐，利凡斯的明和美金刚。在还进一步的实施方式中，根据本发明的药物组合包含二甲双胍和与之组合的加兰他敏、多奈哌齐、利凡斯的明和/或美金刚，和/或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物。在甚至进一步的实施方式中，根据本发明的药物组合包含二甲双胍和加兰他敏和/或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物。在仍又一实施方式中，根据本发明的药物组合包含二甲双胍和多奈哌齐，和/或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物，或者二甲双胍和利凡斯的明，和/或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物，或者二甲双胍和美金刚，和/或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物。
鉴于本发明年龄相关性病诉，变性功能障碍和/或变性病诉包括但不限于肌无力，降低的肌强度，神经肌肉变性，移动受损，免疫应答受损，代谢性失衡，全身无力，和虚弱。在特别方面和鉴于本发明，年龄相关性病诉，变性功能障碍和/或变性病诉选自肌无力，降低的肌强度，神经肌肉变性，移动受损。在又一特别方面和鉴于本发明，年龄相关性病诉是全身无力。
在进一步的实施方式中，本发明提供如上文所述的药物组合的用途，其用于虚弱的预防、恶化的稳定、延缓发作和/或减少，其中虚弱的减少或虚弱恶化的稳定选自包含下述参数组：力量增加，力量损失的稳定，瘦体重增加，体重损失的稳定，移动改善，移动减少的稳定，精力增加，精力损失的稳定，活动水平增加，活动损失的稳定，耐力增加，耐力损失的稳定，对感觉信号的行为应答增强，对感觉信号的行为应答的稳定，一种或多种炎性标记物或生物标记物的降低或稳定，葡萄糖稳态和代谢或异化状态的改善，神经传递或神经肌肉传递的改善，和凝血活化的一种或多种生物标记的降低，其中减少或稳定是相对在给予药物组合之前的受试者情况或相对对照群体。
在其它进一步的实施方式中，本发明提供如上文所述的药物组合用于虚弱的治疗、预防、恶化的稳定、延缓发作和/或减少，其中虚弱的减少或虚弱恶化的稳定选自包含下述参数组：力量增加，力量损失的稳定，瘦体重增加，体重损失的稳定，移动改善，移动减少的稳定，精力增加，精力损失的稳定，活动水平增加，活动损失的稳定，耐力增加，耐力损失的稳定，对感觉信号的行为应答增强，对感觉信号的行为应答的稳定，一种或多种炎性标记物或生物标记物的降低或稳定，葡萄糖稳态和代谢或异化状态的改善，神经传递或神经肌肉传递的改善，和凝血活化的一种或多种生物标记的降低，其中减少或稳定是相对在给予药物组合之前的受试者情况或相对对照群体。
在又一实施方式中，本发明提供如上文所述的药物组合的用途，其用于改善寿命和/或健康幅度的度量，其中改善的寿命和/或健康幅度的度量选自包含下述的组：相对在给予药物组合之前的受试者情况或相对对照群体，年龄相关性病废的功能改善，年龄相关性病废恶化的稳定，年龄相关性病诉的缓和或稳定，变性功能障碍和变性病诉的缓和或稳定。
在又一实施方式中，改善的寿命和/或健康幅度的度量按照本发明包含一种或多种参数的改善，所述参数选自胆固醇水平，甘油三酯水平，高密度脂蛋白水平，低密度脂蛋白水平，瘦蛋白水平，脂连蛋白水平，炎性参数，时间vs生物学年龄参数和血压，免疫衰老，其中所述寿命和/或健康幅度的度量的改善是相对在给予药物组合之前的受试者情况或相对对照群体。
在还又一实施方式中，本发明提供上文公开的药物组合的用途，其用于改善寿命和/或健康幅度的度量，尤其是用于增强在施用应激原期间保持稳态的能力和/或减少在施用应激原之后返回稳态所需的时间。
在本发明的全部不同实施方式中，根据本发明的药物组合能够以治疗或亚治疗日剂量给予受试者，尤其是人类受试者。在还又一实施方式中，本发明药物组合的至少一种组分以亚治疗剂量给予受试者。在又一实施方式中，根据本发明的药物组合的至少一种组分以治疗剂量给予。在仍又一实施方式中，药物组合的一种组分以亚治疗剂量给予，而其它组分以治疗剂量给予。在又一实施方式中，本发明药物组合的全部组分以亚治疗剂量给予受试者。
在优选的实施方式中，在药物组合中，双胍或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或其溶剂化物以亚治疗剂量给予，优选最大约1500mg/天每受试者的亚治疗日剂量；更优选约5mg/天每受试者或更多和最大约1500mg/天每受试者的亚治疗日剂量；甚至更优选约5mg/天至约1000mg/天每受试者的亚治疗日剂量，甚至更优选约5mg/天至约850mg/天每受试者、或约5mg/天至约800mg/天每受试者、或约5mg/天至约750mg/天每受试者、或约5mg/天至约700mg/天每受试者、或约5mg/天至约500mg/天每受试者的亚治疗日剂量。
在又一实施方式中，在药物组合中，双胍或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物还能够以治疗剂量给予，优选大于1500mg/天每受试者的治疗日剂量；甚至更优选大于1500mg/天和小于3000mg/天每受试者的治疗日剂量。
在又一优选的实施方式中，在药物组合中，乙酰胆碱酯酶抑制剂或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或其溶剂化物以亚治疗剂量给予，优选小于约16mg/天每受试者的亚治疗日剂量；甚至更优选大于约0.08mg/天和小于约16mg/天每受试者、优选小于约12mg/天每受试者的亚治疗剂量。在又一实施方式中，乙酰胆碱酯酶抑制剂或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或其溶剂化物以大于约2mg/天和小于约16mg/天每受试者、优选小于约12mg/天每受试者的亚治疗日剂量给予。
在又一实施方式中，在药物组合中，乙酰胆碱酯酶抑制剂或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或其溶剂化物以治疗剂量给予，优选大于16mg/天每受试者的治疗日剂量；甚至更优选16mg/天至24mg/天每受试者的治疗日剂量。
在又一优选的实施方式中，根据本发明的药物组合是药物组合，其包含优选二甲双胍的双胍和选自加兰他敏、多奈哌齐、利凡斯的明或美金刚的乙酰胆碱酯酶抑制剂，其中双胍和乙酰胆碱酯酶抑制剂都是以亚治疗剂量给予。在所述情况下，双胍以最大约1500mg/天每受试者，优选最大约1000mg/天每受试者的亚治疗日剂量；更优选约5mg/天或更多和最大约1500mg/天每受试者的亚治疗日剂量；甚至更优选约5至约1000mg/天每受试者的亚治疗日剂量给予。也在所述情况下，乙酰胆碱酯酶抑制剂以小于约16mg/天每受试者的亚治疗日剂量；甚至更优选以大于约0.08mg/天和小于约16mg/天每受试者、优选小于约12mg/天每受试者的亚治疗日剂量给予。在甚至更优选的实施方式中，以大于约2mg/天和小于约16mg/天每受试者、优选小于约12mg/天每受试者的亚治疗日剂量给予。在甚至更优选的实施方式中，以3mg/天至12mg/天每受试者的亚治疗日剂量给予。
在本发明的又一方面，药物组合在本发明的全部不同实施方式中制备用于口服给药或任何其它非侵入性给药。
根据本发明不同实施方式的药物组合的进一步特征在于，双胍和乙酰胆碱酯酶抑制剂或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物分开地配制成药物组合物。在进一步的方面，双胍和乙酰胆碱酯酶抑制剂或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物同时给予受试者。另选地，双胍和乙酰胆碱酯酶抑制剂或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物在不同时间点给予。
在又一方面，双胍和乙酰胆碱酯酶抑制剂或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物在本发明药物组合中在单一药物配制剂中配制。
本发明能够概括于下述编号的实施方式：
1.用于受试者中年龄相关性和/或变性疾病的治疗、预防、稳定化、延缓发作和/或减少症状的药物组合，所述药物组合包含：
-双胍，和/或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物，和
-乙酰胆碱酯酶抑制剂，和/或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.根据实施方式1的用途的药物组合，其中双胍是二甲双胍。
3.根据实施方式1的用途的药物组合，其中乙酰胆碱酯酶抑制剂选自包含下述的组：加兰他敏，多奈哌齐，利凡斯的明和美金刚；优选加兰他敏。
4.根据实施方式1至3中任一种的用途的药物组合，其中年龄相关性和/或变性疾病选自包含下述的组：免疫疾病，内分泌和代谢病，循环系统疾病，关节病，消化系统疾病，神经肌骨骼系统疾病，炎性疾病，和虚弱。
5.根据实施方式4的用途的药物组合，其中免疫疾病选自包含下述的组：年龄相关性免疫应答降低(例如接种应答)，年龄相关性免疫功能障碍，细菌传染病和病毒传染病。
6.根据实施方式4的用途的药物组合，其中内分泌和代谢性疾病选自包含下述的组：肥胖，肌肉减少性肥胖，代谢性综合征，II型糖尿病，早衰；尤其是肌肉减少性肥胖。
7.根据实施方式4的用途的药物组合，其中循环系统疾病选自包含下述的组：动脉粥样硬化，缺血性心脏病，外周动脉疾病，和卒中。
8.根据实施方式4的用途的药物组合，其中关节病选自包含下述的组：类风湿性关节炎和骨关节炎。
9.根据实施方式4的用途的药物组合，其中消化系统疾病选自包含下述的组：胃炎，消化性溃疡疾病，炎性肝病，消化道障碍，和便秘。
10.根据实施方式1至3的用途的药物组合，其中年龄相关性和/或变性疾病选自神经肌骨骼系统的年龄相关性和/或变性疾病，虚弱，炎性疾病，和/或内分泌和代谢性疾病。
11.根据实施方式1的用途的药物组合，其用于神经肌骨骼系统的年龄相关性和/或变性疾病和/或虚弱的治疗、预防、稳定化、延缓发作和/或减少症状。
12.根据实施方式11的用途的药物组合，其中神经肌骨骼系统疾病选自包含下述的组：锥体束外和运动障碍，肌神经连接和肌肉疾病，主要影响中枢神经系统的全身性萎缩，肌营养不良，杜兴肌营养不良，脊髓性肌萎缩和有关疾病，运动神经元病比如肌萎缩性侧索硬化，异常不随意运动，步态和移动异常，共济失调，线粒体相关性神经肌骨骼病，和肌肉减少症。
13.根据实施方式11的用途的药物组合，其中神经肌骨骼系统疾病选自包含下述的组：锥体束外和运动障碍，肌神经连接和肌肉疾病，主要影响中枢神经系统的全身性萎缩，肌营养不良，杜兴肌营养不良，脊髓性肌萎缩和有关疾病，运动神经元病比如肌萎缩性侧索硬化，异常不随意运动，步态和移动异常，或共济失调,。
14.根据实施方式11的用途的药物组合，其中神经肌骨骼系统疾病是肌肉减少症。
15.根据实施方式11的用途的药物组合，其中神经肌骨骼系统疾病
16.根据实施方式1的用途的药物组合，其中年龄相关性和/或变性疾病是线粒体相关性神经肌骨骼疾病；尤其是选自中央轴空病和视神经萎缩1型(OPA1)相关性疾病的线粒体相关性神经肌骨骼病。
17.药物组合用于预防、稳定化和/或减少年龄相关性病诉和/或变性病诉的用途，所述药物组合包含：
-双胍，或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物，和
-乙酰胆碱酯酶抑制剂，或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物。
18.药物组合用于改善寿命和/或健康幅度的度量的用途，所述药物组合包含：
-双胍，或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物，和
-乙酰胆碱酯酶抑制剂，其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物。
19.根据实施方式18的药物组合的用途，其中改善的寿命和/或健康幅度的度量选自包含下述的组：相对在给予药物组合之前的受试者情况或相对对照群体，年龄相关性病废的功能改善，年龄相关性病废恶化的稳定，年龄相关性病诉的缓和或稳定和/或变性病诉。
20.根据实施方式17或19的药物组合的用途，其中年龄相关性病诉和/或变性病诉选自包含下述的组：肌无力，降低的肌强度，神经肌肉变性，移动受损，免疫应答降低或受损，代谢性失衡，全身无力，虚弱。
21.根据实施方式17或19的药物组合的用途，其中年龄相关性病诉和/或变性病诉选自包含下述的组：肌无力，降低的肌强度，神经肌肉变性，和移动受损。
22.根据实施方式17或19的药物组合的用途，其中年龄相关性病诉和/或变性病诉是全身无力。
23.根据实施方式20的药物组合的用途，其中虚弱的减少或虚弱恶化的稳定选自由下述组成的参数组：力量增加，力量损失的稳定，瘦体重增加，体重损失的稳定，移动改善，移动减少的稳定，精力增加，精力损失的稳定，活动水平增加，活动损失的稳定，耐力增加，耐力损失的稳定，对感觉信号的行为应答增强，对感觉信号的行为应答的稳定，一种或多种炎性标记物或生物标记物的降低或稳定，葡萄糖稳态和代谢或异化状态的改善，神经传递或神经肌肉传递的改善，和凝血活化的一种或多种生物标记的降低，其中减少或稳定是相对在给予药物组合之前的受试者情况或相对对照群体。
24.根据实施方式18的药物组合的用途，其中改善的寿命和/或健康幅度的度量包含一种或多种参数的改善，所述参数选自胆固醇水平，甘油三酯水平，高密度脂蛋白水平，低密度脂蛋白水平，瘦蛋白水平，脂连蛋白水平，炎性参数，时间vs生物学年龄参数和血压，免疫衰老，其中所述寿命和/或健康幅度的度量的改善是相对在给予药物组合之前的受试者情况或相对对照群体。
25.根据实施方式18的药物组合的用途，其中寿命和/或健康幅度的度量的改善包含增强在施用应激原期间保持稳态能力和/或减少在施用应激原之后返回稳态所需的时间。
26.根据实施方式17至25中任一种的药物组合的用途，其中双胍是二甲双胍。
27.根据实施方式17至26中任一种的药物组合的用途，其中乙酰胆碱酯酶抑制剂选自包含下述的组：加兰他敏，多奈哌齐，利凡斯的明和美金刚。
28.根据实施方式1至16中任一项的用途的药物组合或根据实施方式17至27中任一项的药物组合的用途，其中药物组合制备用于口服给药或任何其它非侵入性给药。
29.根据前述实施方式中任一种的用途的药物组合或药物组合的用途，其中双胍和乙酰胆碱酯酶抑制剂或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物分开地配制成药物组合物。
30.根据前述实施方式中任一种的用途的药物组合或药物组合的用途，其中双胍和乙酰胆碱酯酶抑制剂或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物在单一药物配制剂中配制。
31.根据前述实施方式中任一种的用途的药物组合或药物组合的用途，其中双胍和乙酰胆碱酯酶抑制剂或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物同时给予。
32.根据前述实施方式中任一种的用途的药物组合或药物组合的用途，其中双胍和乙酰胆碱酯酶抑制剂或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物在不同时间点给予。
33.根据前述实施方式中任一种的用途的药物组合或药物组合的用途，其中双胍和乙酰胆碱酯酶抑制剂或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物以亚治疗剂量给予受试者。
34.根据前述实施方式中任一种的用途的药物组合或药物组合的用途，其中受试者是人类受试者。
附图说明
虽然特别提及附图，需强调的是所显示的详细情况仅是实例且仅用于示例性讨论本发明不同实施方式的意图。提供它们的原因是其据信是本发明原理和概念方面最有用且容易的描述。在这方面，并未尝试去比基础理解本发明所需更加详细地显示本发明的结构细节。说明以及附图使得本领域技术人员清楚本发明的数种形式可以如何体现在实践中。
图1.用秀丽隐杆线虫寿命测试来评价单剂量二甲双胍、加兰他敏以及二甲双胍和加兰他敏组合的寿命延长效果。显示从多次测试汇集的数据，其测量秀丽隐杆线虫生存。在成虫期第一天开始处理，向动物给药1次。完整寿命数据示于表1。
图2.用秀丽隐杆线虫寿命测试来评价重复剂量给药二甲双胍，加兰他敏以及二甲双胍和加兰他敏的组合的寿命延长效果。在成虫期第一天开始处理，向动物反复给药。完整寿命数据示于表1。
图3.向秀丽隐杆线虫单次剂量给药加兰他敏和/或二甲双胍正面地影响多个运动参数(也即在衰老期间的平均活动(A)和最大活动(B))，以及平均‘健康天’数(C)。后者是健康幅度参数，定义为动物活动高于未处理的对照条件(在相同测试中)的平均最大活动的15％的天数。在小图A和B中，基线活动(也即在蓝光刺激之前)显示在虚线左侧，而刺激活性(也即在蓝光刺激之后)显示在虚线右侧。误差线指出SEM。统计学显著性水平(和百分比变化)相对未处理对照在各图底部指出。相对‘25mM Met+100μM Gal’的统计学显著性经由额外线指出。*pANOVA<0.05，**pANOVA<0.01，***pANOVA<0.001，NS不显著。
图4.向秀丽隐杆线虫重复剂量给药加兰他敏和/或二甲双胍正面地影响在繁殖后成虫中的多个运动和行为参数(平均速度(A)，最大速度(B)，分数跑动(C)，单元占有率(D))。误差线指出SEM。统计学显著性水平(和百分比变化)相对未处理对照在各图底部指出。相对‘25mM Met+100μM Gal’的统计学显著性经由额外线指出。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，NS不显著。完整运动数据示于表2。
图5.25mM Met与乙酰胆碱酯酶抑制剂Don和Riv或乙酰胆碱酯酶抑制剂类化合物Mem的组合诱导与25mM Met与乙酰胆碱酯酶抑制剂Gal的组合很相似的运动表型(平均速度(A)，最大速度(B)，分数跑动(C)，单元占有率(D))。统计学显著性水平(和百分比变化)相对未处理对照在各图底部指出。*p<0.05，NS不显著。完整运动数据示于表3。
图6.细胞保护性谷胱甘肽S-转移酶4(gst-4)基因的转录被Met和Gal以增效方式活化。显示的是秀丽隐杆线虫中体内基因转录测试的数据。各圆圈(生物学重复)由上千头动物组成。误差线指出SEM。显示的是从三个独立测试汇集的数据。统计学显著性水平(和百分比变化)相对未处理对照在底部指出。相对‘25mM Met+100μM Gal’的统计学显著性经由额外线指出。***pANOVA<0.001，NS不显著。
图7.用Met和Gal的组合处理的成虫秀丽隐杆线虫显示与未处理对照动物相比改善的肌肉形态。(A)长径比代表肌丝长度和宽度的度量，而(B)平滑度代表完美肌丝轮廓的度量。统计学显著性水平(和百分比变化)相对未处理的对照条件指出。*pANOVA<0.05，NS不显著。
图8.用二甲双胍和加兰他敏的组合处理的肌肉特异性Opa1-/-小鼠保持脂肪量，恢复代谢和预防肝皮脂腺病。
测量在他莫昔芬处理之后用和不用二甲双胍+加兰他敏补充的雌性Opa1f/f(对照)，Opa1-/-小鼠的(A)体重，(B)瘦体重和(C)脂肪量。(D)测量用和不用二甲双胍+加兰他敏补充的雄性Opa1f/f，Opa1-/-小鼠的白色脂肪组织(WAT)含量。(E)食物消耗。(F-H)对组合处理的体内代谢应答。(F)氧消耗(VO2)(G)二氧化碳产生(VCO2)(H)能量消耗(I)骨骼肌肉IL6炎性水平。数据是平均值±SEM，雌性：n＝2-4，雄性：n＝3，*p<0.05，**p<0.01，****p<0.0001。
图9.二甲双胍和加兰他敏两者的组合改善肌肉特异性Opa1-/-小鼠的身体指标。
测量在他莫昔芬处理之后分别60和50天用和不用二甲双胍+加兰他敏处理的雌性Opa1-/-小鼠的(A)活动平板上跑动时间指数和(B)抓握强度。(C-F)对腓肠肌体内进行的力-频率曲线。用和不用二甲双胍+加兰他敏处理的雌性和雄性Opa1-/-小鼠分别在强直性收缩期间产生的(C-D)绝对力和(E-F)最大比力。数据代表平均值±SEM，雌性：n＝2-4，雄性：n＝3，*p<0.05，**p<0.01。
图10.二甲双胍和加兰他敏两者的组合部分保持Opa1-/-小鼠的肌肉质量。
(A-F)雌性和雄性对照(Opa1f/f)、用和不用二甲双胍+加兰他敏处理补充的Opa1-/-小鼠分别的肌肉重量。雌性对照(Opa1f/f)、用和不用二甲双胍+加兰他敏处理的Opa1-/-小鼠的(A，D)胫骨前肌(B，E)腓肠肌(C，F)比目鱼肌(G)肌纤维数定量和(H)去神经NCAM-阳性纤维定量。数据是平均值±SEM，雌性：n＝2-4，雄性：n＝3，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001和****p<0.0001。
发明详述
本发明涉及药物组合用于年龄相关性和/或变性疾病，尤其是神经肌骨骼系统的年龄相关性和/或变性疾病、肌肉减少症和/或虚弱的治疗、预防、稳定化、延缓发作和/或减少症状。
按照本发明，术语"治疗"或"处理"是指引起治愈性治疗的作用或指疾病或病况症状严重性的减少或降低或指疾病或障碍的爆发频率减少。术语包括障碍的缓解性治疗(也即导致障碍缓解的治疗)。术语"治疗"或"处理"包括给予试剂，其中疾病或病况至少部分改善或改进行，和/或存在至少一种临床症状的一些减轻、缓和或减少，和/或存在病况或疾病的进展延缓，和/或预防或延缓病况或疾病的发作。从而，术语"治疗"和"处理"是指预防性和治疗性的治疗方案。术语"治疗"在本文中与术语"治疗方法"可互换地使用并且指治疗和预防性/防止性的措施。需要治疗的那些可以包括已经具有特定医学障碍的个体以及可以最终获得障碍的那些(也即需要预防性措施的那些)。
如本文所用，"防止"或"预防"是指方法，其降低疾病或病况或症状的发展风险。预防包括降低发展疾病或病况的风险和/或预防症状恶化或疾病进展或者降低症状恶化或疾病或病况进展的风险。
如本文所用年龄相关性或变性疾病症状的"稳定化"是指条件，其中症状严重性的数量和/或程度既不存在降低也不存在升高。
如本文所用"组合"是指两个或更多项之间的任何联合。联合能够是空间上的或是指将两个或更多项用于相同目的。
如本文所用，"组合物"是指两种或更多种产品或化合物(例如试剂、调节剂、调整剂等)的任何混合物。其能够是溶液，悬浮液，液体，粉末或糊剂，含水或非水配制剂或其任何组合。
本发明从而涉及药物组合，包含双胍，和/或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物；和乙酰胆碱酯酶抑制剂，和/或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物。
N-氧化物形式意在包含化合物，其中一个或数个氮原子被氧化为所谓的N-氧化物。
为了药物用途，本发明化合物可以用作游离酸或碱，和/或呈药学上可接受的酸加成和/或碱加成盐(例如用无毒的有机或无机酸或碱获得)形式，呈水合物、溶剂化物和/或复合物形式，和/或呈前药或前体药物比如酯形式。如本文所用和除非另有说明，术语"溶剂化物"包括任何组合，其可以通过本发明化合物与适宜的无机溶剂(例如水合物)或有机溶剂比如但不限于醇、酮酯等形成。所述盐，水合物，溶剂化物等及其制备对技术人员来说是清楚的；例如参见描述于US-A-6,372,778，US-A-6,369,086，US-A-6,369,087和US-A-6,372,733的盐、水合物、溶剂化物等。
本发明化合物的药学上可接受的盐，即呈水、油可溶或可分散产品形式，包括从例如无机或有机酸或碱形成的常规无毒盐或季铵盐。所述酸加成盐的实例包括乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊烷丙酸盐，葡糖酸氢盐，十二烷基硫酸盐，乙烷磺酸盐，富马酸盐，葡庚酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙烷磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，2-萘-磺酸盐，烟酸盐，草酸盐，双羟萘酸盐，果胶酯酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐，和十一酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐比如钠和钾盐、碱土金属盐比如钙和镁盐，与有机碱比如二环己胺盐、N-甲基-D-葡萄糖胺的盐，和与氨基酸比如精氨酸、赖氨酸等的盐。此外，碱性含氮基团可以用试剂季铵化，比如低级烷基卤，比如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；硫酸二烷基比如二甲基、二乙基、二丁基酯；和硫酸二戊基酯，长链卤化物比如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯、溴和碘，芳烷基卤比如苄基和苯乙基溴等。其它药学上可接受的盐包括硫酸盐乙醇盐和硫酸盐。
一般地，为了药物用途，本发明化合物可以配制为药物制剂或药物组合物，其包含至少一种本发明化合物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和/或助剂，和任选地一种或多种其它药学活性的化合物。
通过非限制性实例，上述配制剂可以呈适于口服给药，肠胃外给药(比如静脉内、肌内或皮下注射或静脉内输注)，局部给药(包括眼)，通过吸入、皮肤贴剂、植入物、栓剂给药等的形式。所述适宜给药形式-其取决于给药方式可以是固体、半固体或液体-以及用于其制备的方法和载体、稀释剂和赋形剂，对技术人员来说是清楚的；可再次参考例如US-A-6,372,778，US-A-6,369,086，US-A-6,369,087和US-A-6,372,733，以及标准手册，比如最新版的Remington’s Pharmaceutical Sciences。
按照本发明，"年龄相关性疾病"是指异常病况，其表征为在老年人中更频繁发生的身体器官、部分、结构或系统障碍或功能错误。此外，如本文所用，"变性疾病"是指疾病，其是基于变性细胞变化的影响组织或器官的连续过程的结果，其将随时间越来越劣化。
按照本发明，年龄相关性和/或变性疾病包括但不限于免疫疾病，内分泌和代谢病，循环系统疾病，关节病，消化系统疾病，神经肌骨骼系统疾病包括肌肉减少症和虚弱。免疫疾病选自包含下述的组：年龄相关性免疫功能障碍，年龄相关性免疫应答降低，比如例如对接种的免疫应答降低)，细菌传染病，病毒传染病。内分泌和代谢病选自包含下述的组：肥胖，代谢性综合征，II型糖尿病和早衰。循环系统疾病选自包含下述的组：动脉粥样硬化，缺血性心脏病，外周动脉疾病，和卒中(strike)。关节病选自包含下述的组：类风湿性关节炎和骨关节炎。消化系统疾病选自包含下述的组：胃炎，消化性溃疡疾病，炎性肝病，消化道障碍，和便秘。神经肌骨骼系统疾病选自包含下述的组：锥体束外和运动障碍，肌神经连接和肌肉疾病，主要影响中枢神经系统的全身性萎缩，肌营养不良，杜兴肌营养不良，脊髓性肌萎缩和有关疾病，运动神经元病比如肌萎缩性侧索硬化，异常不随意运动，步态和移动异常，共济失调，线粒体相关疾病，和肌肉减少症。
线粒体功能障碍疾病牵涉于神经变性、成瘤、内分泌和心血管疾病中。在本发明中，年龄相关性和/或变性线粒体相关疾病是与下述有关的疾病：线粒体功能受损或混乱，尤其是导致神经肌骨骼功能障碍的那些。所述疾病选自中央轴空病和视神经萎缩1型(OPA1)相关性疾病。中央轴空病是与线粒体功能受损有关的遗传性神经肌肉障碍。该疾病表征为沿肌肉纤维纵轴("中央核")移动的氧化活性降低区域，并且是先天肌病的临床特征。OPA 1位于线粒体内膜并且帮助调节线粒体稳定性和能量输出。OPA1基因突变已与视神经萎缩1型关联，其是引起视敏度进行性损失的显性遗传性视神经病、在许多情况致盲。
如本文所用"肌肉减少症"意指骨骼肌肉重量、品质和强度的损失。肌肉减少症可以导致虚弱，例如老年人虚弱。
术语"虚弱"是指不利的、主要为老年医学的健康条件，其能够包括低机能储备、加速的骨质疏松症、容易疲劳、降低的肌强度、对疾病的高易感性和性欲降低(例如参见Bandeen-Roch et al,The Journals of Gerontology Series A:Biological Sciencesand Medical Sciences 61:262-266,2006)。虚弱能够表征为符合下述五种特质中的三种：无意的体重损失，肌无力，行走速度缓慢，疲惫和低体力活动。此外，虚弱的降低或虚弱恶化的稳定表征为一种或多种下述参数：力量增加，力量损失的稳定，瘦体重增加，体重损失的稳定，移动改善，移动减少的稳定，精力增加，精力损失的稳定，活动水平增加，活动损失的稳定，耐力增加，耐力损失的稳定，对感觉信号的行为应答增强，对感觉信号的行为应答的稳定，一种或多种炎性标记物或生物标记物的降低或稳定，葡萄糖稳态和代谢或异化状态的改善，神经传递或神经肌肉传递的改善，和凝血活化的一种或多种生物标记的降低，其中减少或稳定是相对在给予药物组合之前的受试者情况或相对对照群体。
本发明还涉及药物组合的用途，其用于预防、稳定化和/或减少年龄相关性病诉和/或变性病诉。这些选自包含下述的组：肌无力，降低的肌强度，神经肌肉变性，移动受损，免疫应答受损，代谢性失衡，全身无力，虚弱。
如本文所用，术语"肌无力"是指病况，其中一种或多种肌肉的强度降低。术语"肌肉强度"是指肌肉或肌肉组产生张力或通过骨骼系统发力的能力。
术语"骨骼肌肉"包括骨骼肌肉组织及其组成部分，比如骨骼肌肉纤维(即快或慢骨骼肌肉纤维)，包含骨骼肌肉纤维的肌原纤维，包含肌原纤维的骨骼肌节，和上述骨骼肌节的各种组成部分。
术语"神经肌肉变性"是指影响神经和/或肌肉的任何部分的任何变性。
术语"移动受损"是指物理移动受损并且是指身体或身体一个或多个肢端的独立的、有目的的物理运动的任何受限。
按照本发明，"免疫应答受损"是指身体对病原体包括细菌和病毒或者癌症的(细胞性和/或体液性)免疫学反应降低。
如本文所用，"代谢性失衡"是指任何病况，其与升高水平的血浆葡萄糖或血浆脂质有关。
术语"全身无力"是指虚弱状态或病况，包括疲劳、肌无力和功能受限的症状。
如本文所用，术语"变性病诉"用于最终引起变性疾病的任何不适或病诉。
如本文所用，术语衰老征兆的"抑制发展"或术语"延缓发作"意指衰老征兆的延缓发作、减缓进展或减少表现。
如本文所用，术语"改善指标"是指指标的任何方面，包括认知指标或身体指标，比如但不限于独立生活，照顾(一些但不一定全部)个人需要，能走动或以其他方式移动，或与他人互动的能力。
此外，本发明涉及本发明药物组合的用途，其用于改善寿命和/或健康幅度的度量。术语"寿命"如本文所用是指在个体组中观察到的最大寿命。另选地，寿命也是指在个体组中期望的平均寿命。
术语"健康幅度"是指时间段，在此期间个体符合一种或多种健康幅度的选择度量。"健康幅度"的增加是指根据所述度量与对照群体的健康时间段相比健康时间段的延长。健康幅度的增加能够测量如下：例如确定个体持续符合健康幅度的所选度量的时间长度。另选地，增加健康幅度能够确定如下：测量一种或多种健康幅度的选择度量的改善程度，其与个体持续符合健康幅度的选择度量的时间长度增加相关。另选地，健康幅度是生命时间段，在此期间个体功能完全且未患慢性疾病。
如本文所用，"对照群体"是指并未用本发明组合治疗的群体，其中该群体的成员具有用本发明组合治疗的受试者的一种或多种特征和/或病况。从而，例如，如果受试者治疗的是虚弱，则有关对照群体会患虚弱；和如果受试者治疗的是任何年龄相关性疾病，则有关对照群体会患相同的年龄相关性疾病。
术语"炎性标记物"是指内源条件，通常是指出炎症存在的分子的存在、水平和/或形式。例如，C-反应性蛋白质(CRP)是炎性标记物，其已显示预测患和不患心血管疾病的个体的未来心血管事件。牵涉于导致动脉粥样硬化血栓形成的炎性过程的炎性标记物包括例如CRP，脂连蛋白，单核细胞化学引诱蛋白1(MCP-1)中，CD40配体，和脂蛋白相关的磷脂酶A(2)(Lp-PLA(2))。
术语"葡萄糖稳态"是指普通(非病理学)葡萄糖水平的状态或对其的倾向，其应答各种刺激而适当变化。葡萄糖稳态的示例性度量包括进食刺激的胰岛素，葡萄糖和高血糖素类肽-1(GLP-1)水平。
术语"凝血活化的生物标记"是指内源条件，通常是指导致凝血形成的途径活化的分子的存在、水平和/或形式。凝血活化的示例性生物标记包括例如凝血酶原片段1和2，凝血酶-抗-凝血酶复合物，和纤维蛋白降解产品。
术语"免疫衰老"是指自然衰老导致的免疫系统的逐渐劣化。其牵涉受试者应答感染和(特别通过接种)发展长期免疫记忆的能力。例如，免疫衰老包括老年人群的接种应答降低。
术语"受试者"如本文所用是指动物比如哺乳动物例如人类，其已是或将是治疗、观察或实验的目标。本文描述的方法能够用于人类治疗和兽医学应用两者。在某些实施方式中，受试者是哺乳动物，和在某些进一步的实施方式中，受试者是人类。在优选的实施方式中，受试者是人类受试者。在甚至更优选的实施方式中，受试者是患年龄相关性疾病的人类受试者，例如患年龄相关性疾病的大于50岁的人类受试者。在又一实施方式中，受试者是患变性疾病的人类受试者。在仍又一实施方式中，受试者是患年龄相关性疾病和变性疾病的人类受试者。
在本发明的全部不同实施方式中，根据本发明的药物组合能够以治疗或亚治疗日剂量给予受试者，尤其是人类受试者。
术语"亚治疗剂量"用来描述双胍和/或乙酰胆碱酯酶抑制剂的量时是指所述化合物的剂量在单独给予患者时并不提供对所治疗疾病的希望治疗效果。这还能够称为"增效有效量"，指在化合物一起给予的情况下观察到增效。
在一种实施方式中，给予的双胍或乙酰胆碱酯酶抑制剂的量是比治疗有效量少约20％。在一种实施方式中，给予双胍或乙酰胆碱酯酶抑制剂的量比治疗有效量少约50％。另选地，给予双胍或乙酰胆碱酯酶抑制剂的量比治疗有效量少约25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％或90％。
例如，二甲双胍的治疗有效量，取决于患者和/或条件比如体重，能够是约2000mg/天或约2500mg/天。相应地，二甲双胍对人类患者的合计亚治疗日剂量是约400mg/天或约500mg/天。在又一实施方式中，对人类患者的合计亚治疗日剂量是约1000mg/天或约1250mg/天。
还例如，加兰他敏的治疗有效量，取决于患者和/或条件比如体重，能够是约16mg/天或约24mg/天。相应地，加兰他敏对人类患者的合计亚治疗日剂量是约3.20mg/天或约4.80mg/天。在又一实施方式中，对人类患者的合计亚治疗日剂量是约8mg/天或约12mg/天。
本发明涉及包含两种不同化合物的药物组合。在该上下文中，两种(或更多中)化合物药理学效果的不同分析方式是可获得的且在本领域广泛接受的。例如，术语"增效效果"是指现象，其中组合的效果量大于个体效果的加和。由于该定义很严格，特别是考虑到生物学可变性，将应用最高单试剂(HSA)模型(Borisy,PNAS,2013)。根据该模型，药物组合视为增效的条件是组合效果显著大于任何单一药物在混合物中相同浓度下的最大效果。在本发明的上下文中，本发明药物组合的增效效果被认为有关并且引起生理学效果。
在本发明实验部分中，发明人使用研究衰老的模型生物秀丽隐杆线虫(Carreteroet al.,Curr Top Med Chem 2017；Kenyon,Nature 2010)。秀丽隐杆线虫(Ccaenorhabditis elegans)是小线虫，其已成为生物学研究中最深入研究的模型之一。自20世纪下半叶以来，生命科学中的许多基础发现都是在该线虫中获得的，包括发现寿命促进性基因途径。这些途径在演化期间保持相对不变，从而允许在简单无脊椎动物比如秀丽隐杆线虫中进行分析。
在秀丽隐杆线虫衰老期间发生的数种变化与人类衰老是共通的，包括皮肤弹性降低、肌肉重量减少、肌肉完整性损失、移动损失和对感染的易感性增加。额外地，多种形式的学习和记忆在秀丽隐杆线虫和哺乳动物中均随年龄下降。另外，衰老和年龄相关性疾病背后的主要基因和生物化学网络显得在进化上是良好保守的。于是，适宜的模型生物比如秀丽隐杆线虫允许以相对流水线和高通量的途径研究和理解这些现象。目前，秀丽隐杆线虫被全世界研究者用来解释牵涉于长寿中的进化保守的信号转导途径，并且评价旨在减轻人类衰老的干预手段的治疗潜力。实际上，秀丽隐杆线虫组合了微生物的实验优势(即易于处理和实验操作)和多细胞情景的益处(即复杂过程比如有机体衰老、发病机理和行为的建模)。
测量秀丽隐杆线虫衰老的最常见方法基于人工检查细菌涂层琼脂板上的蠕虫生存。
此外，肌肉特异性视神经萎缩1型(OPA1)小鼠模型用于如下所示的实施例中。该转基因小鼠模型有效重述肌肉减少症相关性肌肉损失和力量的关键病理生理学方面，并且显示过早衰老(例如白发、脊柱后凸)。特别是骨骼肌肉的OPA1缺失引起线粒体功能障碍，增加的氧化应激和炎症。此外，OPA1小鼠模型是受承认的涉及OPA1的线粒体相关疾病比如视神经萎缩和视神经萎缩致高血压的小鼠模型(Archer,2013,New Engl J Med 369:23)。
实施例
实施例1：秀丽隐杆线虫模型
物质和方法
有关化学品
加兰他敏氢溴酸盐(Gal；CAS 1953-04-4，编号PHR1623)，多奈哌齐盐酸盐(Don；CAS 120011-70-3，编号PHR1584)，美金刚盐酸盐(Mem；CAS 41100-52-1，编号PHR1886)和1,1-二甲基双胍盐酸盐(Met；CAS 1115-70-4，编号D150959)购自Sigma-Aldrich(SaintLouis，USA)。利凡斯的明酒石酸盐(Riv；CAS 129101-54-8，编号A18484M)由InterquimS.A.(Barcelona，Spain)供给。储备溶液在超纯Milli-Q水中于3.8mg/mL(Gal)，416mg/mL(Don)，216mg/mL(Mem)，和100mg/mL(Riv)制备。
使用秀丽隐杆线虫的寿命测试
野生型秀丽隐杆线虫N2品系得自隐杆线虫属基因中心(University ofMinnesota，USA)并于20℃在接种薄层大肠杆菌(Escherichia coli)OP50的标准线虫生长培养基(NGM)中培养，除非另有说明。秀丽隐杆线虫的寿命与先前描述方法1,2类似地测量。成虫期第一天总是记录为第0天。FUdR(5-氟-2’-脱氧尿苷，Sigma-Aldrich)用于全部寿命测试以避免产生后代。进行多个独立测试。每个测试每个条件使用至少100头动物以确保充足的统计学能力。
在‘单次剂量给药测试’期间，使用WorMotel平台来进行秀丽隐杆线虫的长期反复成像3。该半自动化平台允许秀丽隐杆线虫衰老表型的无偏见纵向监测，包括生存以及运动定量的每日测量。从成虫期开始，将动物限制在筛选板的单独孔中(也即如3描述制备的微加工WorMotel芯片)，孔中接种了大肠杆菌HT115(DE3)作为食物来源并补充了不同剂量的相应化合物(表1)。测试四个重复筛选板，各筛选板上(在随机化位置)呈现全部四个测试条件。在实验持续时间内将动物保持在相同筛选板上(也即30天)。死亡时间确定为非零运动的最终时间。应注意该成像平台与重复剂量给药并不相容。使用统计学软件R来构建Kaplan-Meier生存曲线，计算平均值和中位数寿命和进行全部有关的统计学分析。为了比较两种条件的生存，使用log-排名测试(也即生存包的survdiff函数，经由Benjamini-Hochberg方法调节用于多个比较)。相应p-值称为plog-排名。
在‘重复剂量给药测试’期间，遵循本领域的标准方法(也即人工检查虫龄同步群体在细菌涂层琼脂板上的生存2)，其是稳健的且在技术上相对简单。简言之，在成虫期开始，将动物转移至标准NGM测试板(未处理对照)或补充了不同剂量的相应化合物的NGM测试板(表1)。将动物转移至新鲜标准NGM测试板或补充了不同剂量的相应化合物的新鲜NGM测试板，第一周进行三次和此后每周进行一次(总持续时间33天)。该剂量给药计划符合隐杆线虫属干预测试计划(CITP)4的标准化方案。将Met加至NGM随后高压灭菌，而将Gal移取至接种测试板上(在将动物转移至测试板上的至少2小时之前)。将相同体积的液体加至全部板，以及未处理对照和Met条件的板(即模拟处理)。校正爬离测试板或死于内部孵化的动物。每1至2天给活虫和死虫数打分。
运动测试
秀丽隐杆线虫运动的特征是正弦曲线运动(即身体弯曲)，并且在成虫生命期间逐渐减少。与其它动物一样，保持协调运动被视为主要健康幅度参数5。更特别地，最大运动活性是秀丽隐杆线虫的一般适应性和健康的良好指示6，而在生命中段的运动活性下降速率已显示可预测最终寿命7。
A.基于WorMotel的运动追踪(单次剂量给药)
在蓝光刺激之前和之后，定量(如3描述)各成像时间段的平均和最大运动活性。所得活性值分别称为‘基线运动’和‘刺激运动’。高度移动的动物产生高活性值，而缓慢移动或较老的动物产生低活性值。动物的‘平均活动’代表在整个实验持续时间对该动物检测到的运动活性值的平均值。‘最大活动’代表对动物检测到的最高的最大运动活性值，不受检测天限制。‘健康天’定义为观察到活动物的活性大于在相同技术重复(即芯片)上展示的未处理对照条件的平均最大活动的15％的总天数。‘健康天’的增加指示基于运动的健康幅度增加。结果用单向和双向ANOVAs分析，在GraphPad Prism软件中使用多个比较的Holm-Sidak校正。全部相应p-值称为pANOVA。
B.基于照相机的运动追踪(重复剂量给药)
为了更加详细地定量运动效果，运用与标准petri板相容的秀丽隐杆线虫自动化追踪系统。多照相机追踪系统允许经由基于路径的图像分析客观定量平均运动速度，最大运动速度和多个行为参数。该系统与Peymen等人8类似地运用。进行两个不同测试。在第一测试(表2)中，测试Gal、Met和两种化合物的组合的运动效果。这允许试验Gal与Met之间对多个运动参数的增效效果。在第二测试(表3)中，表征Met与不同的乙酰胆碱酯酶抑制剂(也即Gal、Don和Riv)的组合，以及Met与乙酰胆碱酯酶抑制剂类化合物Mem的组合的运动效果。如此，能够试验是否存在乙酰胆碱酯酶抑制剂整体(与Met组合)的类别效果。
同步的野生型动物从L4阶段(即第0天)在不同剂量的相应化合物和FUdR存在下生长，直至开始测量。经由转移至新鲜的化合物处理的NGM板向动物再给药三次(在第2、4和7天)。在成像之前，对于每个重复将20头良好饲喂的活动物从其培养板人工转移未接种的NGM板，和在5分钟之后转移至又一未接种的NGM板用于成像。图像采集用StreamPix 6多摄像头软件(GigE PRO GP11004M照相机配KOWA LM16JC10M透镜)以2fps和恒定曝光进行11分钟，此后用定制颗粒追踪MATLAB代码来追踪虫。对于每头移动动物(也即在成像时间段期间移动至少2分钟的动物)，计算平均和最大运动速度，以及行为测量参数‘单元占有率’和‘分数跑动’。后者代表检测到跑动(与停止或转动相反)的动物的时间分数。单元占有率是定量虫的空间搜寻效率的度量。单元占有率值代表在成像时间段期间虫所访问的独特单元(1mm2方格)数。两种行为参数均在衰老期间下降。实验重复三次(或重复四次)进行，每次重复每个条件使用20头虫。结果用多个t检验分析，在GraphPad Prism软件中将Holm-Sidak校正用于多个比较。相应p-值称为p。
体内基因活性测试
秀丽隐杆线虫的透明身体允许经由转基因荧光报告子进行体内基因转录的直接和非侵入性测量9。我们测量了gst-4p：：GFP秀丽隐杆线虫GFP报告子的转录从而研究受Met和/或Gal影响的细胞内信号转导网络。额外地，我们测试了Met和Gal是否具有对gst-4基因转录活化的增效或加强效果。
gst-4基因编码细胞保护性的和代谢药物的酶谷胱甘肽S-转移酶4(GST-4)。Gst-4是哺乳动物核因子E2-相关性因子(Nrf2)蛋白家族的直系同源物SKN-1的直接靶标，所述家族是牵涉于保护对抗氧化和异生物应激中的关键转录因子。应答氧化损伤，SKN-1/Nrf2在细胞质中被PMK-1/p38 MAPK(尤其)磷酰化，此后其迁移至细胞核从而诱导宽范围抗氧化和解毒的酶比如gst-4的表达。在秀丽隐杆线虫衰老研究，gst-4的转录活化常常用作SKN-1活性的读数。然而，已显示gst-4还能够通过表皮生长因子(EGF)信号转导途径经由EOR-1转录活化，其是类似哺乳动物前髓细胞白血病锌指蛋白(PLZF)的BTB/锌指转录因子。解毒GST酶的上调是长寿秀丽隐杆线虫的共同特征并且不仅在蠕虫中而且还跨物种(包括人类)与长寿相关10。
GFP荧光用先前描述的自动化方法11定量。简言之：具有基因型Is[gst-4(1491bp)：：gfp；unc-119(+)]；Is[unc-54p：：mCherry；unc-119(+)]的JMET69动物在存在和不存在药物(也即Met和/或Gal)的情况下在接种大肠杆菌OP50的NGM板上从L1生长至L4龄后期，随后转移至96孔板荧光定量。显示背景校正值。未使用BCA标准化。在统计学上经由单向ANOVA比较平均值，在GraphPad Prism软件中使用Sidak多个比较检验。相应p-值称为pANOVA。
定量秀丽隐杆线虫的肌肉形态和劣化
秀丽隐杆线虫肌肉质量和功能随衰老的进行性损失显示与人类肌肉减少症很相似的进展12。肌节是负责肌肉收缩的基础肌肉单元。秀丽隐杆线虫的肌节由含有肌球蛋白和肌动蛋白的交替长丝组成，类似脊椎动物的肌节。虽然肌节肌丝在幼年动物体壁中以平行对称行组织，但肌节肌丝在较老动物中变得逐渐瓦解、具有更无规律的形状和取向。
通过使用具有肌球蛋白重链与荧光GFP融合的转基因报告子品系(品系RW1596；myo-3p：：MYO-3：：GFP)，能够体内可视化秀丽隐杆线虫的肌肉结构。与共焦显微技术和生物信息学分析组合，这不仅提供定性的而且还定量的读数，用于评价肌肉纤维的组织水平。定量肌肉劣化的分析方法已在Prof.Bart Braeckman的实验室优化(UGent；未公开的数据)。我们使用该技术来证实用Gal和/或Met处理的动物是否显示类似更年轻的未处理个体的肌肉表型。
同步的RW1596动物在不同剂量的相应化合物(参见图7)和FUdR存在下从L4龄(也即第0天)开始生长。在第7天，经由转移至新鲜化合物处理的NGM板向动物再给药1次。测量在成虫后期(也即第14天)进行，每个条件使用至少30头动物。
对于每头动物，提取两种形态学的测量参数‘长径比’和‘平滑度’。
长径比是肌节一般尺度的度量(也即延长的形状)。该值越高则肌节更长。长径比计算为肌节中单个肌丝的主轴长度(＝长度)和次轴长度(＝宽度)的比率。随动物变老，长径比下降。平滑度是肌丝轮廓平滑度的度量。该值越低，则肌丝边缘越‘锯齿状’和‘变形’。平滑度以人为指定单位表示。值1相应于肌肉长丝(即成虫早期)中观察到的最大平滑度，而值0相应于在很老(第18天)的对照虫中观察到的平滑度。经由双尾Student t检验在统计学上比较两个条件，使用GraphPad Prism软件。
结果
二甲双胍和加兰他敏的组合对寿命延长的增效效果
单独化合物的单次剂量给药与未处理对照相比显著增加秀丽隐杆线虫生存(Met：plog-排名＝0.00215；Gal：plog-排名＝0.000176)(图1，表1)。为了试验药物增效，使用较高的单一活性(HSA)模型13。根据该模型，药物组合视为增效的条件是组合效果显著大于任何单一药物的最大效果。用该模型，发现的药物增效是用25mM Met和100μM Gal处理与单独化合物相比引起生存的进一步增加(Met：plog-排名＝0.049；Gal：plog-排名＝0.0244)(图1)。
对于反复给药Met和Gal的动物观察到组合Met和Gal的更强加强效果(图2，表1)。再次，两种药物(Met和Gal)的组合诱导最强寿命延长：平均寿命与未处理对照相比增加22.1％(plog-排名<1E-6)，与Gal处理组相比增加12.5％(plog-排名＝0.000006)和与25mM Met处理组相比增加8.3％(plog-排名＝0.037)。用Gal和Met组合处理的动物的最大寿命与未处理对照相比增加29％，与Gal处理组相比增加23％和与Met处理组相比增加17％。总的来说，Met和Gal药物组合诱导比其任何单独组分所产生的最大效果显著更高的生存效果(表1)，这指示在Met与Gal之间的增效效果。
表1.得自秀丽隐杆线虫寿命测试的详细生存数据。用Met、Gal以及用Met和Gal的组合处理显著增强成虫秀丽隐杆线虫的生存。显示从多次测试汇集的数据。N各条件观察到的死亡总数，SEM平均值的标准误差，LS寿命，MLS寿命平均值，*plog-排名<0.05，**plog-排名<0.01，***plog-排名<0.001，****plog-排名<0.0001。中位数寿命(中位数LS)定义为50％动物仍存活的天数(也即生存曲线的50th分位数)。最大寿命(最大LS)定义为10％动物仍存活的天数(也即生存曲线的90th分位数)。
向秀丽隐杆线虫单次剂量给药加兰他敏和二甲双胍的组合正面地影响运动和基于运动的健康幅度
用单独化合物(Gal和Met)单次处理秀丽隐杆线虫显著增加在成虫期间的多个运动活性参数(图3)。例如，与未处理对照相比，Gal显著将最大基线活性增加15％(pANOVA＝0.0054)，而Met将最大基线活性增加35％(pANOVA<0.0001)。Gal和Met的组合诱导最大基线活性的最大百分比增加：与未处理对照相比增加41％(pANOVA<0.0001)。此外，与至少一种单一化合物处理相比，对用Met和Gal组合处理的动物观察到大多数运动参数的显著改善效果(图3)。单一化合物均未诱导比Gal和Met组合显著更佳的效果，这指示将Gal和Met两者组合的情况下改善的效力。
与未处理对照比较，Gal和Met的组合将健康天总数(也即基于运动的健康幅度)增加30％，其比Met的观察效果(+14％，pANOVA＝0.037)显著更佳但并不与Gal的观察效果(+20％，pANOVA＝0.095)显著不同(图3C)。总体来说，在衰老期间的运动活性以及基于运动的健康幅度(也即动物显示肌肉功能健康水平的生命时间段)在用Met和Gal组合处理的动物中显著增强。
向秀丽隐杆线虫重复剂量给药加兰他敏和二甲双胍的组合以增效方式正面地影响运动和行为参数
为了进一步研究对基于运动的健康幅度的效果，在用Gal、Met和组合重复剂量给药之后，在繁殖后秀丽隐杆线虫成虫中定量了四种运动和行为参数。对用25mM Met和100μMGal的组合处理的动物观察到全部四种参数的最高水平(即类似更年轻个体的运动表型)(表2，图4)。在用该Met和Gal组合处理的动物中，与未处理对照相比，平均运动速度增加141％(p<0.000001)，最大速度增加24％(p<0.001)，跑动消耗时间分数增加46％(p<0.000001)和单元占有率增加239％(p<0.000001)。实际上，这些四种基于运动的参数的年龄相关性下降被Met和Gal的组合显著缓和。此外，与单一化合物处理比较，对于参数‘平均运动速度’和‘单元占有率’观察到在Met与Gal之间的显著增效效果(表2，图4)。总的来说，结果指出Met和Gal的组合比Met或Gal单独更能够改善基于运动的健康幅度。
随后，为了评价化合物混合策略的广泛程度，测试了用乙酰胆碱酯酶抑制剂组的其它成员(总是与Met组合)处理的秀丽隐杆线虫动物的运动。25mM Met与其它乙酰胆碱酯酶抑制剂(也即Don和Riv)或乙酰胆碱酯酶抑制剂类化合物(也即Mem)的组合诱导与25mMMet与乙酰胆碱酯酶抑制剂Gal的组合相似的运动表型(图5，表3)。在考虑全部四种测试条件的情况下(表3)，在化合物处理之间实质上无显著差异(pANOVA＝0.25)。在进行的16次统计学比较(也即多次t检验)中，仅1次是显著的：在Mem与Met组合的情况下，最大运动速度降低(-14.5％；p＝0.0036)，其是与Met与Gal组合的条件相比(表3)。然而，我们发现运动和行为参数的全部15种其它统计学比较并无显著差异(图5)。于是，在与Met组合的情况下，全部测试乙酰胆碱酯酶抑制剂显得以相似方式起作用。
表2.在重复剂量给药Gal和Met以及两者的组合之后，成虫中期秀丽隐杆线虫(也即繁殖后第7天的成虫)的运动显著增强。显示从多次重复汇集的数据。粗体指出在Gal与Met之间的显著增效效果(根据HSA模型定义)。显著性(相对未处理的对照条件)指出如下：NS不显著，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。N测试动物的总量，SEM平均值的标准误差，#进行的重复测试次数。分数跑动代表动物跑动(与停止或转动相反)消耗的时间分数。单元占有率指出蠕虫在成像时间段期间访问的独特单元数(1mm2方格)。数据相应于图4。
表3.将Met与不同的乙酰胆碱酯酶抑制剂(也即Don、Riv和Gal)或乙酰胆碱酯酶抑制剂类化合物(也即Mem)组合引起相似运动表型。显著性(相对Met 25+Gal 100条件)指出如下：NS不显著，*p<0.05。运动在成虫期第7天定量，类似表2展示的数据。显示从多次重复汇集的数据。N测试动物的总量，SEM平均值的标准误差，#进行的重复测试次数。Gal(100μM)，Don(80.92μM)，Riv(57.12μM)和Mem(132.2μM)的最终浓度是基于它们的最大每日临床剂量。数据相应于图5。
谷胱甘肽S-转移酶4转录受Gal和Met以增效方式增加
在药物处理之后测试虫龄同步的秀丽隐杆线虫群体的谷胱甘肽S-转移酶4(gst-4)转录水平。如文献14所期望，用Met处理的动物显示与未处理对照相比显著较高的gst-4转录水平(+26％，pANOVA<0.0001，图6)。用仅100μM Gal处理未诱导gst-4转录显著增加(+9％，pANOVA＝0.37)。但是，25mM Met和100μM Gal的组合诱导gst-4转录的最强活化。荧光信号与100μM Gal比较增加62％(pANOVA<0.0001)而与用仅25mM Met处理相比增加28％(pANOVA<0.0001)。于是发现，Gal和Met增效地起作用从而活化gst-4转录。在其它独立测试中高度一致且鲁棒地观察该效果，存在和不存在氧化应激均如此(数据未显示)。gst-4活化指示对氧化应激和异生物质的增强保护(解毒)，以及促寿命转录因子Nrf2/SKN-1和/或PLZF/EOR-1的活化。如前文所述，GST酶上调关联多个物质(包括人类)的长寿并且是长寿秀丽隐杆线虫的共同特征。于是，gst-4的增效活化符合先前观察到的Gal与Met之间对寿命的增效效果。因此，由于gst-4活化防范氧化应激，将用未标记的自动化生存得分方法(FLASS)研究Gal和Met的组合对耐热应激和氧化应激的效果，该方法自动化用死亡相关荧光来确定死亡中位数时间的生存测试，如先前描述15。
秀丽隐杆线虫的肌肉形态被Gal和Met的组合改善
与未处理对照条件的动物相比，用Gal和Met的组合处理的秀丽隐杆线虫在成虫后期显示肌肉形态的定量和定性改善(图7A-B)。与未处理对照相比，用25mM Met和100μM Gal的组合处理的秀丽隐杆线虫具有显著增加的肌节长径比(+7.7％，p＝0.045，图7A)。本质上，其肌节的一般尺度(也即长径比)类似更年轻的个体。用仅25mM Met或用仅100μM Gal处理未诱导长径比显著增加(图7A)。
定量的其它形态学肌肉度量是肌丝轮廓平滑度。与未处理对照条件相比，对用25mM Met和100μM Gal的组合处理的动物观察到肌丝轮廓平滑度增加55％(图7B)。但是，仅观察到趋势(p＝0.076)，大致是由于该参数的较高生物学可变性。然而，在代表性微观图像上注意到用Gal和Met的组合处理的动物肌节中的肌丝具有比未处理动物的那些更规律的形状和取向。更特别地，用Gal和Met的组合处理的动物的肌丝倾向于平行对称地组织，与之相对未处理动物的肌丝倾向于具有某种更不规则的形状和取向。这意味着用Gal和Met的组合处理的动物中改善的肌肉功能，其符合先前在这些动物中观察到的运动速率增强(参见上文)。
实施例2：小鼠模型
导言
基于组分二甲双胍和加兰他敏靶向牵涉于衰老和虚弱的已知途径的证据，我们研究该组合在肌肉特异性视神经萎缩1型(OPA1)小鼠模型中对肌肉减少症和肌肉强度的效果以及对衰老参数总体变化的效果。该转基因小鼠模型有效重述肌肉减少症相关性肌肉损失和力量的关键病理生理学方面并且显示早熟的衰老(例如白发，脊柱后凸)16。特别是骨骼肌肉的OPA1缺失引起线粒体功能障碍，增加的氧化应激和炎症。
物质和方法
OPA1小鼠模型
Opa1-/-小鼠的一般情况和特征详细描述于它处16,17。OPA1的可诱导肌肉特异性缺失获得如下：将Opa1fl/fl谱系与携带人类骨骼肌动蛋白促进剂(HSA)驱动的Cre-ER的小鼠杂交。通过口服给药含他莫昔芬的食物激活他莫昔芬诱导的CreLoxP重组(Tam400/Cre ERHarlan)，所述食物不受限地提供5周。动物随摄入食物如指示地接受1mg的他莫昔芬每天。实验对雌性和雄性小鼠两者进行。
膳食
肌肉特异性OPA1敲除小鼠用笼养食物(Mucedola S.R.L.的标准膳食证书)或补充二甲双胍和加兰他敏的笼养食物保持。配制该组合以提供2.5mg加兰他敏和410mg二甲双胍kg-1体重的日剂量。研究膳食购自Mucedola S.R.L.
身体组成和能量学的临床前测试
身体组成变化发生在整个人类寿命中。总的来说，老龄在早期与逐渐增加的脂肪量以及瘦体重和骨矿物密度降低有关，而在生命的更晚阶段人类开始失去体重尤其是脂肪储存。
体重和身体组成
每周一次或两周一次/每周二次监测体重。活小鼠瘦体重和脂肪量的度量通过EchoMRI-100(EchoMRI，Houston TX，USA)评价。
代谢性评价
小鼠代谢速率通过间接量热法用PhenoMaster代谢笼系统(TSE，Berlin，德国)评价，其提供氧消耗(VO2)和二氧化碳产生(VCO2)的直接测量。基于这些参数，计算能量消耗18。此外，监测食物消耗。
神经肌肉功能和指标的临床前测试
神经肌肉功能和指标是评价老年人总体健康的关键临床结果，原因是它们与不利健康事件比如跌倒、抑郁、病废和死亡高度相关。
身体指标
老年人的功能下降(常常与运动和认知能力下降和实质发病有关)被视为老年成人的关键健康决定因素。在小鼠中，已开发一组测试来评价衰老小鼠的行为结果。
活动平板.同心训练方案由下述组成：活动平板(Biological Instruments，LE8710Panlab Technology 2B)奔跑至疲惫，具有于13cm/s的5°下降常数。记录各小鼠的总跑动时间。
抓握强度.抓握强度测试进行如下：允许小鼠握住栅格并随后从尾部牵拉小鼠并记录直至释放的时间。
体内力测量在活动物中用305B肌肉杠杆系统进行(Aurora Scientific，ON，加拿大)，如先前描述19。简言之，力/频率方案由一系列增加频率的刺激组成(单脉冲，20Hz，40Hz，55Hz，75Hz，100Hz和150Hz)。各刺激依次进行>30秒，施加电压的范围是4至6V，各训练的持续时间设定为200ms而各单脉冲的持续时间设定为200us。
肌肉组织、肝和白色脂肪组织的收获
在诱导之后67天，处死小鼠并用标准化解剖方法收集肌肉(腓肠肌、胫骨前肌、比目鱼肌)。清洁肌肉组织的过量脂肪和结缔组织，在分析天平上称量，和收集用于进一步分析。保留肌肉组织用于组织学和RNA。收集并保留肝用于组织学。收集白色脂肪组织和在分析天平上称量。
基因表达
用TRIzol(Invitrogen)从肌肉分离总RNA。用SuperScript III逆转录酶(Invitrogen)产生互补DNA。如描述16通过qPCR确定基因表达。用下述引物进行定量PCR：IL6Fw：TAGTCCTTCCTACCCCAATTTCC；IL6Rv：TTGGTCCTTAGCCACTCCTTC GAPDHFw：CACCATCTTCCAGGAGCGAG；GAPDHRv：CCTTCTCCATGGTGGTGAAGAC。
组织学和免疫荧光
腓肠肌和肝的冷冻切片用琥珀酸脱氢酶(SDH)和油红O染料分别染色。腓肠肌的总肌纤维数计算自整个后肢截面，基于组装的马赛克图像(20X放大率)进行。对于免疫染色，使用NCAM的抗体(1:200稀释于阻断缓冲剂，Millipore，St.Louis，MO)。用缀合至Cy3的WGA来鉴定肉膜。图像用Leica DFC300-FX数字电荷耦合器件照相机和Leica DC Viewer软件捕获。
统计学方法和增效定义
全部数据呈现为平均值±SEM。2组之间的比较通过双尾Student t检验完成。为了组差异的统计学分析进行了单向ANOVA，使用多个比较的适当校正(Tukey多个比较测试，GraphPad Prism软件)。用重复测量ANOVA来评价两(或更多)组之间的显著时间过程变化。P值低于0.05则视为显著。
结果
用二甲双胍和加兰他敏的组合处理的肌肉特异性Opa1-/-小鼠保持脂肪量，恢复代谢和预防肝皮脂腺病
用二甲双胍和加兰他敏的组合处理对雌性Opa1-/-小鼠的体重(图8A)和瘦体重(图8B)并无效果。然而，在经处理的雌性Opa1-/-小鼠中随年龄推进保持了脂肪量(图8C)，其在啮齿动物和人类研究中已与增加生存关联20,21,22。平行地，经处理的雄性Opa1-/-小鼠部分预防白色脂肪组织损失(图8D)。尽管经处理的雌性Opa1-/-小鼠具有与未处理Opa1-/-小鼠相比增加的脂肪量，但是该组摄入相同量的卡路里(图8E)。随后，通过用PhenoMaster代谢笼系统评价体内代谢探索了在体重与代谢速率之间的关系。间接量热法揭示加兰他敏和二甲双胍的组合使得氧消耗和二氧化碳产生正常化：特别是在光照阶段期间，雌性Opa1-/-小鼠与对照小鼠比较(图8F-G)。平行地，经处理的雌性Opa1-/-小鼠与未处理Opa1-/-小鼠相比精力消耗增加，尽管脂肪量增加(图8H)。因此，在经处理的Opa1-/-小鼠中观察到的增加脂肪量不能通过食物摄入或能量消耗来解释。这些数据表明用加兰他敏和二甲双胍组合处理纠正在未处理Opa1-/-小鼠中观察到的极度禁食表型。随后，为了评价这些小鼠中的肝皮脂腺病，进行了油红O染色。未处理雌性Opa1-/-小鼠显示肝皮脂腺病，其在经处理的Opa1-/-小鼠中得到完全预防。IL6在雌性Opa1-/-经处理小鼠中的肌肉表达水平相对对照水平标准化，指示降低的炎症(图8I)。
二甲双胍和加兰他敏的组合改善肌肉特异性Opa1-/-小鼠的身体指标。
随后，确定身体指标(重要的健康幅度标记物)是否在经处理的Opa1-/-小鼠中保持。为了确定这些动物的身体健康，使用包括活动平板、抓握强度和力测量。经处理的雌性Opa1-/-小鼠跑动三次，长度与未处理Opa1-/-小鼠相同(图9A)。此外，观察到该组合处理对抓握强度的显著效果(图9B)。处理显示在经处理的雌性Opa1-/-小鼠中在强直性收缩期间产生的绝对力(图9C)和对最大比力(图9E)增加，但是该效果并不显著。在雌性中缺少显著性可能是不足的数量和更高的生物学可变性的结果。然而，在雄性Opa1-/-处理的小鼠中观察到与未处理Opa1-/-小鼠相比绝对力和最大比力的显著增加(图9D-F)，指出在处理的Opa1-/-小鼠中肌无力的降低。总的来说，这些测试指出加兰他敏和二甲双胍的组合改善Opa1-/-小鼠的一般健康，其与较低的全部原因死亡率和心血管死亡率相关23。
二甲双胍和加兰他敏的组合部分保持Opa1-/-小鼠的肌肉质量
未处理和处理的Opa1-/-小鼠的肌肉与对照小鼠相比均较小，在雌性(图10A-C)和雄性(图10D-F)中均如此。在雌性中，胫骨前肌(糖解类型II(快颤搐)纤维)在处理的Opa1-/-小鼠中部分保持(图10A)，而在雄性中，腓肠肌和比目鱼肌在处理的Opa1-/-小鼠中部分复苏(图10E)。这是重要的发现，原因在于年龄相关的肌萎缩在糖解肌肉(胫骨前肌、腓肠肌)中比氧化肌肉(例如比目鱼肌)更高。琥珀酸脱氢酶(SDH)染色在雌性Opa1-/-未处理小鼠比较对照和Opa1-/-未处理动物中增加，指示增加的氧化代谢。然而，在未处理Opa1-/-小鼠中肌纤维类型IIA细胞质区域不含线粒体(文件组织病理学数据)，其是类似中央轴空病的局域化模式，并且其在处理的Opa1-/-小鼠中得到保持。与SDH染色相符，在未处理Opa1-/-动物中观察到类型IIA纤维与对照和处理的Opa1-/-小鼠相比增加(图10G)。随后，检查了神经黏附分子(NCAM)的表达，该分子富集于神经肌肉接点(NMJ)的突触后膜但大致不存在于成熟肌纤维中。然而，在神经分布损失之后，NCAM沿整个肌肉纤维重表达。重要地，在普通衰老期间发生的并且与肌萎缩加速同时发生的肌纤维神经分布损失在经处理的雌性Opa1-/-小鼠中得到部分预防，如减少的NCAM阳性纤维所示(图10H)。此外，也评价这些小鼠的骨健康。数个参数(例如小梁骨体积，小梁连接性和小梁骨矿物密度和皮质厚度)用微-CT评价。
Opa1-/-小鼠进一步用单独组分加兰他敏和二甲双胍单独处理，并且进行如上文描述的相同分析。
二甲双胍和加兰他敏的组合对生理学、代谢和功能健康轨迹的纵向影响
组合药物(二甲双胍+加兰他敏)对生理学、代谢和功能健康轨迹的效果将在两个品系、两种性别的小鼠的整个寿命中测量，其称为小鼠-2的纵向衰老研究(SLAM-2)。该研究设置基于the National Institute on Aging(NIH，USA)的SLAM-1研究，其检验相同衰老和年龄相关性表型但不加干预。SLAM-2将是非常广泛的研究，在12月龄小鼠中开始测量。在整个生命的不同终点进行各种测试，其主要集中于具有人类健康高相关性的四种关键衰老表型：代谢(例如糖尿病，NAFLD，代谢性综合征)、神经肌肉(例如肌肉减少症，骨质疏松症，NMJ稳定性)、心血管(例如心力衰竭)和认知(例如阿尔茨海默氏)，原因是这些领域是病废、死亡和发病的主要原因。SLAM-2的结果将揭示的是，在使用已知对健康衰老具有正面效果的化合物干预的情况下，与SLAM-1的基线结果相比生物学和生理学参数的轨迹如何变化。
此外，在分开的研究中，检查两种单独化合物以及组合药物对健康幅度和寿命的效力。以定期间隔，每周和每月在动物整个寿命中纵向进行类似描述于SLAM-2的那些的一系列测试。
二甲双胍和加兰他敏的组合对促进恢复改善的效果
与未应激的研究平行，在应激(恢复性)模型的情景下检查二甲双胍和加兰他敏的组合的效果。与人类衰老有关的三种普遍临床病恙是肥胖相关性II型糖尿病(受营养过度诱导)，肌肉减少症(长期卧床休息)和神经肌肉接点不稳定性(创伤、手术)。能够用来检查这些并发症+/-二甲双胍和加兰他敏两者的组合的三种良好确立且时间有效的小鼠模型分别是(I)高脂肪膳食(HFD)饲喂小鼠，(II)后肢悬吊，和(III)坐骨神经神经粉碎或切断。在这些模型的情景下，在幼龄和中龄小鼠中进行一系列标准化的短期测试以确定二甲双胍和加兰他敏的组合对促进恢复改善的有效性。
实施例3：人类研究
A.在肌肉减少性肥胖患者中的概念证明研究
进行该探索性概念证明研究以评价二甲双胍和加兰他敏的组合对肌肉减少性肥胖患者的肌肉质量和肌肉强度的肌肉减少性参数具有何种程度的有利影响。还意在评价不同剂量的二甲双胍和加兰他敏对待评价参数的效果，包括衰老的生物标记。该研究是随机化、双盲、安慰剂对照的24周概念证明研究，包括使用3个增加剂量水平的3个连续8周处理时间段。
二甲双胍作为即释、持续释放、延缓释放或受控释放配制剂提供，允许提供250mg(剂量水平1)，500mg(剂量水平2)和1000mg(剂量水平3)的日剂量。加兰他敏作为即释或持续释放配制剂提供，允许提供3mg(剂量水平1)，6mg(剂量水平2)和12mg(剂量水平3)的日剂量。二甲双胍和加兰他敏的组合作为固定组合提供，例如250mg二甲双胍和3mg加兰他敏(剂量水平1)，500mg二甲双胍和6mg加兰他敏(剂量水平2)以及1000mg二甲双胍和12mg加兰他敏(剂量水平3)。将提供匹配的安慰剂配制剂。
B.进行全髋关节成形术的肌肉减少性患者的概念证明研究
该探索性概念证明研究设计用来评价二甲双胍和加兰他敏的组合对髋部计划进行全髋部关节成形术(THA)的肌肉减少症患者肌肉质量和肌肉强度的肌肉减少性参数具有何种程度的有利影响。其还设计用来评价用二甲双胍和加兰他敏的组合治疗的患者是否在THA之后体验更佳的功能结果及其程度。该研究是随机化、双盲、安慰剂对照的24周探索性概念证明研究，包括在手术之前的12周治疗期和在手术之后的12周治疗期。
二甲双胍和加兰他敏的组合将作为固定组合提供，例如250mg二甲双胍和3mg加兰他敏(剂量水平1)，500mg二甲双胍和6mg加兰他敏(剂量水平2)和1000mg二甲双胍和12mg加兰他敏(剂量水平3)。将提供匹配的安慰剂配制剂。治疗部分在手术之前和部分在手术之后。
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Claims (23)
1.用于受试者中年龄相关性和/或变性疾病的治疗、预防、稳定化、延缓发作和/或减少症状的药物组合，所述药物组合包含：
-双胍，和/或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物，和
-乙酰胆碱酯酶抑制剂，和/或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物，
和其中年龄相关性和/或变性疾病是神经肌骨骼系统疾病，虚弱，炎性疾病，和/或内分泌和代谢性疾病。
2.根据权利要求1的药物组合，用于神经肌骨骼系统的年龄相关性和/或变性疾病和/或虚弱的治疗、预防、稳定化、延缓发作和/或减少症状。
3.根据前述权利要求中任一项的用途的药物组合，其中神经肌骨骼系统的年龄相关性和/或变性疾病选自包含下述的组：锥体束外和运动障碍，肌神经连接和肌肉疾病，主要影响中枢神经系统的全身性萎缩，肌营养不良，杜兴肌营养不良，脊髓性肌萎缩和有关疾病，运动神经元病比如肌萎缩性侧索硬化，异常不随意运动，步态和移动异常，共济失调，线粒体相关性神经肌骨骼病，和肌肉减少症。
4.根据前述权利要求中任一项的用途的药物组合，其中神经肌骨骼系统的年龄相关性和/或变性疾病是锥体束外和运动障碍，肌神经连接和肌肉疾病，主要影响中枢神经系统的全身性萎缩，肌营养不良，杜兴肌营养不良，脊髓性肌萎缩和有关疾病，运动神经元病比如肌萎缩性侧索硬化，异常不随意运动，步态和移动异常，或共济失调。
5.根据权利要求3的用途的药物组合，其中神经肌骨骼系统的年龄相关性和/或变性疾病是肌肉减少症。
6.根据权利要求3的用途的药物组合，其中神经肌骨骼系统的年龄相关性和/或变性疾病是线粒体相关性神经肌骨骼病；尤其是选自中央轴空病和视神经萎缩1型(OPA1)相关性疾病的线粒体相关性神经肌骨骼病。
7.根据权利要求1的用途的药物组合，其中年龄相关性和/或变性炎性疾病是与细胞因子水平增加有关的疾病。
8.根据权利要求1的用途的药物组合，其中年龄相关性和/或变性内分泌和代谢性疾病是肥胖；尤其是肌肉减少性肥胖。
9.根据前述权利要求中任一项的用途的药物组合，其中双胍是二甲双胍。
10.根据前述权利要求中任一项的用途的药物组合，其中乙酰胆碱酯酶抑制剂选自包含下述的组：加兰他敏，多奈哌齐，利凡斯的明和美金刚。
11.根据权利要求10的用途的药物组合，其中乙酰胆碱酯酶抑制剂是加兰他敏。
12.药物组合用于预防、稳定化和/或减少年龄相关性病诉和/或变性病诉的用途，所述药物组合包含：
-双胍，或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物，和
-乙酰胆碱酯酶抑制剂，或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物。
13.药物组合用于改善寿命和/或健康幅度的度量的用途，所述药物组合包含：
-双胍，或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物，和
-乙酰胆碱酯酶抑制剂，其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中改善的寿命和/或健康幅度的度量选自包含下述的组：相对在给予药物组合之前的受试者情况或相对对照群体，年龄相关性病废的功能改善，年龄相关性病废恶化的稳定，年龄相关性病诉的缓和或稳定，变性功能障碍和变性病诉的缓和或稳定。
14.根据权利要求12或13的药物组合的用途，其中年龄相关性病诉和/或变性病诉选自包含下述的组：肌无力，降低的肌强度，神经肌肉变性，移动受损，免疫应答受损，代谢性失衡，全身无力。
15.根据权利要求12的药物组合的用途，其中年龄相关性病诉和/或变性病诉选自包含下述的组：肌无力，降低的肌强度，神经肌肉变性，和移动受损。
16.根据权利要求12的药物组合的用途，其中年龄相关性病诉和/或变性病诉是全身无力。
17.根据权利要求13的药物组合的用途，其中改善的寿命和/或健康幅度的度量包括一种或多种参数的改善，所述参数选自胆固醇水平、甘油三酯水平、高密度脂蛋白水平、低密度脂蛋白水平、瘦蛋白水平、脂连蛋白水平、炎性参数、和血压、免疫衰老，其中所述寿命和/或健康幅度的度量相对在给予药物组合之前的受试者情况或相对对照群体有改善。
18.根据权利要求12至17中任一项的药物组合的用途，其中双胍是二甲双胍。
19.根据权利要求12至18中任一项的药物组合的用途，其中乙酰胆碱酯酶抑制剂选自包含下述的组：加兰他敏，多奈哌齐，利凡斯的明，和美金刚。
20.根据权利要求19的药物组合的用途，其中乙酰胆碱酯酶抑制剂是加兰他敏。
21.根据权利要求1至11中任一项的用途的药物组合，或根据权利要求12至20中任一项的药物组合的用途，其中双胍和乙酰胆碱酯酶抑制剂以亚治疗剂量给予受试者。
22.根据前述权利要求中任一项的用途的药物组合或药物组合的用途，其中受试者是人类受试者。
23.根据前述权利要求中任一项的用途的药物组合或药物组合的用途，其中双胍和乙酰胆碱酯酶抑制剂或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物分开配制成药物组合物或在单一药物组合物中配制。
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