KR20210042312A - 노화-관련 질환 및/또는 퇴행성 질환에 사용하는 약제학적 결합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 노화-관련 질환 및/또는 퇴행성 질환의 치료, 예방 및/또는 안정화에 사용하기 위한 약제학적 결합물에 관한 것이다. 특히, 상기 약제학적 결합물은 비구아니드 및 아세틸콜린에스터라제 억제제 및/또는 이의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다. 추가로 본 발명은 또한 노화-관련 불편사항 및/또는 퇴행성 불편사항의 예방, 안정화 및/또는 감소를 위한; 그리고 수명 및/또는 건강 수명의 수치 개선을 위한 상기 약제학적 결합물의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 노화-관련 질환 및/또는 퇴행성 질환의 치료, 예방 및/또는 안정화에 사용하기 위한 약제학적 결합물에 관한 것이다. 특히, 상기 약제학적 결합물은 비구아니드 및 아세틸콜린에스터라제 억제제 및/또는 이의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다. 본 발명은 또한 노화-관련 불편사항 및/또는 퇴행성 불편사항의 예방, 안정화 및/또는 감소; 및 수명 및/또는 건강 수명의 수치를 개선하기 위한 상기 약제학적 결합물의 용도에 관한 것이다.
노화는 세포, 조직 및 기관 수준에서 점진적인 기능 상실과 악화로, 생리학적 완전성의 점진적 상실, 질병 및 외부 스트레스 요인에 대한 감수성 증가, 및 결국 사망으로 이어진다. 세계 인구 고령화가 증가함에 따라, 노화-관련 질환의 발병률이 매년 증가하고 있다. 따라서, 노화-관련 질환을 치료하기 위한 시도, 및 노화의 복잡한 과정의 시작을 지연하고자 하는 시도가 많이 이루어졌다. 그 결과, 수명과 건강 수명을 연장하기 위해 표적화될 수 있는 다수의 노화-관련 경로가 확인되었다. 예컨대, 인슐린/인슐린 유사 성장 인자(IGF) 신호전달 또는 라파마이신(mTOR) 신호전달 경로의 기계적 표지와 같은 영양-감지 경로에서 단일 유전자 돌연변이가 척추동물에서 수명을 연장하고 건강 수명을 확장한다는 압도적인 증거가 있다. 이러한 경로는 또한 유전자 조작이나 약물에 의해 건강 기간과 수명이 연장된 포유류 모델에서 평가되었다. 이는 노화 과정을 늦추고 보존된 노화 경로를 조절하여 노화관련 질환의 출현을 늦추는 약물을 포함하여 새로운 개입에 대한 희망을 불러일으키지만, 현재까지, 일부 증상 치료를 제외하고, 불행하게도, 인간 노화 과정을 효율적으로 늦추는 것으로 나타난 공지된 개입은 없다. 결국, 기존 질병과 장애를 약으로 치료하는 것 이외에도, 건강을 유지하고 노화를 늦추기 위한 대책의 필요성과 수요가 증가하고 있다.
지난 수 십년 동안, 복잡한 노화 과학에 대한 더 많은 통찰력을 얻기 위해 여러 모델 유기체가 사용되어 왔다. 예쁜꼬마 선충(Caenhorhabditis elgance, C. elegance)은 노화 및 노화-관련 질환을 연구하기 위해 통상적으로 사용되는 모델 동물 유기체이며, 이는 짧은 수명 주기, 단순한 실험 조작, 및 풍부한 유전적 자원과 같은 두드러진 장점을 가지고 있다. 또한, 전체 게놈 서열분석이 완료된 최초의 다세포 유기체로서, 전체 게놈은 2/3의 인간 질병-관련 유전자를 포함하며, 이식유전자 질환 모델은 GFP 라벨링 및 전체-게놈 RNAi 기술을 통해 쉽게 차단될 수 있으며, 노화 및 노화-관련 질환의 연구에 특히 중요한, 개인 수준에서 퇴행성 병리 및 잠재적 약물에 대한 체계적이고 완전한 평생 추적 연구가 가능하다. 따라서, C. 엘레강스(C. elegance)의 사용은 노화-관련 병리학적 메커니즘의 설명과 활성 화합물의 개발을 크게 촉진한다.
메트포민은 널리 사용되고 있으며 제2형 당뇨병의 치료를 위한 항-당뇨병 약물로 승인되었다. 이는 인슐린 감수성을 증가시켜, 인슐린 분비에 영향을 미치지 않고 세포 수준에서 인슐린 작용을 향상시킨다. 또한 메트포민은 여러 심혈관 위험 요인에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 나타났다. 또한, 메트포민은 여러 노화 메커니즘을 표적으로 삼는 것으로 나타났다. 특히 노화의 경우, 메트포민은 인슐린 수치 감소, IGF-1 신호전달 감소, mTOR 억제, 전자 수송 사슬에서 미토콘드리아 복합체 I의 억제 및 활성 산소 종의 내인성 생산 감소, AMP-활성화 키나제(AMPK)의 활성화, 및 DNA 손상 감소를 유발한다. 메트포민은 또한 노화-관련 병태, 예컨대 염증, 자가포식, 및 세포 노화의 발달과 밀접하게 관련된 대사 및 세포 과정에 유리하게 영향을 미치는 것으로 나타났다(문헌[Barzilai et al., Cell Metab. 2016]). C. 엘레강스 모델 시스템을 사용하여, 제2형 당뇨병에서 메트포민의 건강 증진 및 생명 유지 효과도 또한 확인되었다.
인간 연구에 따르면 메트포민은 또한 당뇨병 환자에서 암 위험을 현저하게 감소시키고(문헌[Fuming et al. Oncol Lett. 2018]) 관상동맥 질환의 위험을 낮추는 것(문헌[Hong et al., Diabetes Care. 2014])으로 나타났다. 그러나, 메트포민을 적어도 1500 mg/일 이상의 상당히 높은 치료 용량으로 투여하는 경우 모든 이러한 효과가 관찰되었다. 또한, 지금까지, 노화-관련 질환에 대한 다른 화합물과 결합된 메트포민의 상승효과는 관찰되지 않았다.
니코틴 수용체를 알로스테릭으로 조절하는 아세틸콜린에스터라제 억제제인 갈란타민은 알츠하이머 병 환자에게 투여되는 약물로 널리 공지되어 있다. C. 엘레강스에서, 갈란타민은 인간과 유사한 방식으로 콜린성 신경전달을 촉진하고, 유전자이식 C. 엘레강스 알츠하이머 병 모델에서 마비 표현형을 구제하는 것으로 나타났지만(문헌[Xin et al., Plos One, 2013]), C. 엘레강스에서 갈란타민에 대한 운동, 이동성 또는 다른 형태의 노화-관련 쇠퇴에 대한 효과는 없었다. 인간에서, 갈란타민이 심근경색으로 인한 사망을 크게 감소시키는 것으로 나타났다(문헌[Nordstrom et al., 2013]). 또한, 갈란타민은 대사 증후군 대상의 염증 및 인슐린 저항성을 완화한다(문헌[Consolim-Colombo et al.; JCI Insight. 2017]). 그러나, 이러한 모든 효과는 갈란타민을 적어도 24 mg/일 이상의 상당히 높은 치료 용량으로 투여하였을 때 관찰되었다. 또한, 갈란타민의 경우에도, 갈란타민이 다른 화합물과 결합될 때 노화-관련 질환에 대한 상승 효과는 확인되지 않았다.
본 발명에서, 본 발명자들은 아세틸콜린에스터라제 억제제인 갈란타민과 함께 비구아니드 메트포민을 사용하여 노화-관련 질환에서 강화 효과 및 심지어 상승 효과를 확인하였다. 특히, 이러한 효과는 적어도 하나의 화합물, 또는 두 화합물 모두를 치료 용량 이하로 투여하는 경우에도 관찰되었다.
본 발명은 비구아니드, 및/또는 이의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 아세틸콜린에스터라제 억제제 및/또는 이의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 결합물을 제공한다. 본 발명에 있어서 통상적인 것은 상기 약제학적 결합물이 노화-관련 및/또는 퇴행성 질환의 치료, 예방, 안정화, 발병 지연 및/또는 증상 감소에 사용하기 위한 것이라는 점이다. 또한, 노화-관련 불편사항 및/또는 퇴행성 불편사항의 예방, 안정화, 및/또는 감소를 위한 상기 약제학적 결합물의 용도 및 수명 및/또는 건강 수명의 수치를 개선하기 위한 상기 약제학적 결합물의 용도가 또한 개시된다.
본 발명의 모든 여러 실시형태에 따른 약제학적 결합물은 비구아니드 및/또는 이의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 아세틸콜린에스터라제 억제제 및/또는 이의 N-옥시드, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다. 추가 실시형태에서, 비구아니드는 1,1-디메틸-비구아니드 또는 N,N-디메틸-비구아니드라고도 지칭되는 메트포민이다. 본 발명의 또 다른 추가의 실시형태에서, 아세틸콜린에스터라제 억제제는 갈란타민, 도네페질, 리바스티그민 및 메만틴을 포함하는 군으로부터 선택된다. 추가의 실시형태에서, 본 발명에 따른 약제학적 결합물은 갈란타민, 도네페질, 리바스티그민 및/또는 메만틴, 및/또는 이의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 결합된 메트포민을 포함한다. 추가의 실시형태에서, 본 발명에 따른 약제학적 결합물은 메트포민 및 갈란타민 및/또는 이의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명에 따른 약제학적 결합물은 메트포민 및 도네페질 및/또는 이의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 메트포민 및 메만틴 및/또는 이의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 메트포민 및 리바스티그민 및/또는 이의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명은 갈란타민 및 도네페질 및/또는 이의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 결합된 메트포민; 또는 갈란타민 및 메만틴 및/또는 이의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 결합된 메트포민; 또는 갈란타민 및 리바스티그민 및/또는 이의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 결합된 메트포민; 도네페질, 리바스티그민 및 메만틴 및/또는 이의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 결합된 메트포민을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명은 갈란타민, 도네페질 및 메만틴 및/또는 이의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 결합된 메트포민을 포함한다.
본 발명의 제1 목적으로, 상기 본원에서 기술된 모든 이의 여러 실시형태에서의 약제학적 결합물은 대상에서 노화-관련 및/또는 퇴행성 질환의 치료, 예방, 안정화, 발병 지연 및/또는 증상 감소에 사용하기 위한 것이다.
추가 실시형태에서, 상기 노화-관련 및/또는 퇴행성 질환은 면역 질환, 염증성 질환, 내분비 및 대사 질환, 순환계 질환, 관절병증, 소화계 질환, 미토콘드리아 관련 질환, 신경-골격근계 질환, 근육감소증 및 노쇠를 포함하는 군으로부터 선택된다.
추가 및 보다 바람직한 양태에서, 노화-관련 및/또는 퇴행성 질환은 신경-골격근계, 노쇠, 염증성 질환 및/또는 내분비 및 대사 장애의 노화-관련 및/또는 퇴행성 질환을 포함하는 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, 모든 이의 실시형태에 따른 약제학적 결합물은 신경-골격근계 질환 및/또는 노쇠로부터 선택되는 노화-관련 및/또는 퇴행성 질환의 치료, 예방, 안정화, 발병 지연 및/또는 증상 감소에 사용하기 위한 것이다. 본 발명의 맥락에서, 신경-골격근계의 노화-관련 및/또는 퇴행성 질환은 피라미드바깥길(extrapyramidal) 및 운동 장애, 신경근 접합부 및 근육 질환, 주로 중추 신경계에 영향을 미치는 전신 위축증, 근이영양증, 뒤쉔 근이영양증, 척수성 근육 위축 및 관련 질환, 운동 신경 질환 예컨대 근위축성 측삭 경화증, 비정상적인 불수의 운동, 보행 및 이동성 이상, 운동 실조, 미토콘드리아 관련 근육신경-근골격 질환 및 근육감소증으로부터 선택된다.
따라서, 구체적인 양태에서, 모든 이의 실시형태에 따른 약제학적 결합물은 노쇠의 치료, 예방, 안정화, 발병 지연 및/또는 증상 감소에 사용하기 위한 것이다.
또 다른 구체적인 양태에서, 모든 이의 실시형태에 따른 약제학적 결합물은 근육감소증의 치료, 예방, 안정화, 발병 지연 및/또는 증상 감소에 사용하기 위한 것이다.
또 다른 구체적인 양태에서, 모든 이의 실시형태에 따른 약제학적 결합물은 피라미드바깥길 및 운동 장애, 신경근 접합부 및 근육 질환, 주로 중추 신경계에 영향을 미치는 전신 위축증, 근이영양증, 뒤쉔 근이영양증, 척수성 근육 위축 및 관련 질환, 운동 신경 질환 예컨대 근위축성 측삭 경화증, 비정상적인 불수의 운동, 보행 및 이동성 이상, 또는 운동 실조의 치료, 예방, 안정화, 발병 지연 및/또는 증상 감소에 사용하기 위한 것이다.
이미 전술된 바와 같이, 그리고 특정 실시형태에서, 모든 이의 실시형태에 따른 약제학적 결합물은 미토콘드리아 관련 근육신경-근골격 질환의 치료, 예방, 안정화, 발병 지연 및/또는 증상 감소에 사용하기 위한 것이다. 상기 미토콘드리아 관련 근육신경-근골격 질환은 중심 핵 병 및 시신경 위축 1(OPA1) 관련 질환으로부터 선택된다. 상기 OPA1 관련된 것은 시신경 위축, OPA1 관련 고혈압, 및 OPA1 관련 위축으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 모든 이의 여러 실시형태에 따른 약제학적 결합물은 노화-관련 및/또는 퇴행성 염증성 질환; 특히 증가된 사이토카인 수치과 관련된 염증성 질환의 치료, 예방, 안정화, 발병 지연 및/또는 증상 감소에 사용하기 위한 것이다.
또 다른 실시형태에서, 모든 이의 여러 실시형태에 따른 약제학적 결합물은 노화-관련 및/또는 퇴행성 내분비 및 대사 장애의 치료, 예방, 안정화, 발병 지연 및/또는 증상 감소에 사용하기 위한 것이다. 추가 실시형태에서, 상기 노화-관련 및/또는 퇴행성 내분비 및 대사 장애는 비만, 고혈압, 대사 증후군; 특히 근감소성 비만으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 결합물은 노화-관련 면역 질환, 예컨대 노화-관련 감소된 면역 반응(예컨대 예방접종에 대한 반응) 또는 기능장애, 박테리아 감염 질환 및 바이러스 감염 질환의 치료, 예방, 안정화, 발병 지연 및/또는 증상 감소에 사용하기 위한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 결합물은 노화-관련 내분비 및 대사 질환, 예컨대 비만, 근감소성 비만, 대사 증후군, 2형 당뇨병 및 조로증의 치료, 예방, 안정화, 발병 지연 및/또는 증상 감소에 사용하기 위한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 결합물은 순환계의 노화-관련 질환, 예컨대 죽상동맥경화증, 허혈성 심장 질환, 말초 동맥 질환, 또는 뇌졸중의 치료, 예방, 안정화, 발병 지연 및/또는 증상 감소에 사용하기 위한 것이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명에 따른 약제학적 결합물은 노화-관련 관절병증, 예컨대 류마티스 관절염 또는 골관절염의 치료, 예방, 안정화, 발병 지연 및/또는 증상 감소에 사용하기 위한 것이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 결합물은 소화계의 노화-관련 질환 예컨대 염증성 간질환, 소화관 장애, 또는 변비의 치료, 예방, 안정화, 발병 지연 및/또는 증상 감소에 사용하기 위한 것이다.
전술한 바와 같이, 본 발명에 있어서 통상적인 것은 상기 약제학적 결합물이 모든 여러 실시형태에 따른 노화-관련 및/또는 퇴행성 질환의 치료, 예방, 안정화, 발병 지연 및/또는 증상 감소에 사용하기 위한 것이라는 점이다. 본 발명의 특정 양태에서, 모든 이의 실시형태에 따른 약제학적 결합물은 상기 노화-관련 및/또는 퇴행성 질환의 예방 또는 발병 지연에 사용하기 위한 것이다. 또 다른 양태에서, 모든 이의 실시형태에 따른 약제학적 결합물은 노화-관련 및/또는 퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 것이다. 또 다른 양태에서, 모든 이의 실시형태에 따른 약제학적 결합물은 모든 여러 실시형태에 따른 노화-관련 및/또는 퇴행성 질환의 안정화에 사용하기 위한 것이다. 또 다른 양태에서, 모든 이의 실시형태에 따른 약제학적 결합물은 모든 이의 실시형태에 따른 노화-관련 및/또는 퇴행성 질환의 증상 감소에 사용하기 위한 것이다. 또 다른 양태에서, 상기 노화-관련 및/또는 퇴행성 질환은 신경-골격근계, 근육감소증 및/또는 노쇠의 노화-관련 및/또는 퇴행성 질환으로부터 선택된다.
제2 목적으로, 본 발명은 노화-관련 불편사항, 퇴행성 기능장애 및/또는 퇴행성 불편사항의 예방, 안정화 및/또는 감소를 위한 약제학적 결합물의 용도를 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 근육 약화, 근력 감소, 신경-근육 퇴행, 운동성 손상, 및 일반적인 약화를 포함하는 군으로부터 선택되는 노화-관련 불편사항, 퇴행성 기능장애 및/또는 퇴행성 불편사항의 예방, 안정화 및/또는 감소를 위한 약제학적 결합물의 용도를 추가로 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 근육 약화, 근력 감소, 신경-근육 퇴행, 운동성 손상을 포함하는 군으로부터 선택되는 노화-관련 불편사항, 퇴행성 기능장애 및/또는 퇴행성 불편사항의 예방, 안정화 및/또는 감소를 위한 약제학적 결합물을 제공한다. 또 다른 특정 양태에서, 그리고 본 발명의 측면에서, 노화-관련 불편사항은 일반적인 약화이다.
제3 목적으로, 본 발명은 수명 및/또는 건강 수명의 수치를 개선하기 위한 약제학적 결합물의 용도를 제공한다. 또 다른 양태에서, 수명 및/또는 건강 수명의 수치 개선은, 약제학적 결합물의 투여 이전의 대상의 상태에 비해 또는 대조군 집단에 비해 노화-관련 장애의 기능 개선, 노화-관련 장애 악화의 안정화, 노화-관련 불편사항의 완화 또는 안정화, 퇴행성 기능장애 및 퇴행성 불편사항의 완화 또는 안정화를 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 여러 실시형태의 사용의 약제학적 결합물은 비구아니드 및/또는 이의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 아세틸콜린에스터라제 억제제 및/또는 이의 N-옥시드, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다. 추가 실시형태에서, 비구아니드는 1,1-디메틸-비구아니드 또는 N,N-디메틸-비구아니드로도 지칭되는 메트포민이다. 본 발명의 또 다른 실시형태에서, 아세틸콜린에스터라제 억제제는 갈란타민, 도네페질, 리바스티그민 및 메만틴을 포함하는 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명에 따른 약제학적 결합물은 갈란타민, 도네페질, 리바스티그민 및/또는 메만틴 및/또는 이의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 결합된 메트포민을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명에 따른 약제학적 결합물은 메트포민 및 갈란타민 및/또는 이의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명에 따른 약제학적 결합물은 메트포민 및 도네페질 및/또는 이의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 메트포민 및 리바스티그민 및/또는 이의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 메트포민 및 메만틴 및/또는 이의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
본 발명의 관점에서, 노화-관련 불편사항, 퇴행성 기능장애 및/또는 퇴행성 불편사항은 비제한적으로 근육 약화, 근력 감소, 신경-근육 퇴행, 운동성 손상, 손상된 면역 반응, 대사 불균형, 일반적인 약화, 및 노쇠를 포함한다. 특정 양태에서, 그리고 본 발명의 관점에서, 노화-관련 불편사항, 퇴행성 기능장애 및/또는 퇴행성 불편사항은 근육 약화, 근력 감소, 신경-근육 퇴행, 운동성 손상으로부터 선택된다. 또 다른 특정 양태에서, 그리고 본 발명의 관점에서, 노화-관련 불편사항은 일반적인 약화이다.
추가 실시형태에서, 본 발명은 노쇠의 예방, 악화 안정화, 발병 지연, 및/또는 감소를 위한 상기 기재된 바와 같은 약제학적 결합물의 용도를 제공하며, 여기서, 노쇠 감소 또는 노쇠 악화의 안정화는 체력 증가, 체력 손실 안정화, 제지방 체중 증가, 중량 손실 안정화, 운동성 개선, 운동성 감소 안정화, 에너지 증가, 에너지 손실 안정화, 활성 수준 증가, 활성 손실 안정화, 지구력 증가, 지구력 손실 안정화, 감각 신호에 대한 행동 반응 증가, 감각 신호에 대한 행동 반응 안정화, 하나 이상의 염증성 마커 또는 바이오마커의 감소 또는 안정화, 글루코스 항상성 및 대사 또는 이화 상태의 향상, 신경전달 또는 신경근 전달 향상, 및 응고 활성화의 하나 이상의 바이오마커의 감소를 포함하는 파라미터의 군으로부터 선택되며, 감소 또는 안정화는 약제학적 결합물 투여 전 대상의 상태와 비교하거나, 대조군 집단과 비교한 것이다.
또 다른 추가 실시형태에서, 본 발명은 노쇠의 치료, 예방, 악화 안정화, 발병 지연, 및/또는 감소에 사용하기 위한 상기 기재된 바와 같은 약제학적 결합물을 제공하며, 여기서, 노쇠 감소 또는 노쇠 악화의 안정화는 체력 증가, 체력 손실 안정화, 제지방 체중 증가, 중량 손실 안정화, 운동성 개선, 운동성 감소 안정화, 에너지 증가, 에너지 손실 안정화, 활성 수준 증가, 활성 손실 안정화, 지구력 증가, 지구력 손실 안정화, 감각 신호에 대한 행동 반응 증가, 감각 신호에 대한 행동 반응 안정화, 하나 이상의 염증성 마커 또는 바이오마커의 감소 또는 안정화, 글루코스 항상성 및 대사 또는 이화 상태의 향상, 신경전달 또는 신경근 전달 향상, 및 응고 활성화의 하나 이상의 바이오마커의 감소를 포함하는 파라미터의 군으로부터 선택되며, 감소 또는 안정화는 약제학적 결합물 투여 전 대상의 상태와 비교하거나, 대조군 집단과 비교한 것이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 수명 및/또는 건강 수명의 수치 개선을 위한 상기 기재된 바와 같은 약제학적 결합물의 용도를 제공하며, 수명 및/또는 건강 수명의 수치 개선은 노화-관련 장애의 기능 개선, 노화-관련 장애 악화의 안정화, 노화-관련 불편사항의 완화 또는 안정화, 퇴행성 기능장애 및 퇴행성 불편사항의 완화 또는 안정화를 포함하는 군으로부터 선택되며, 이는 약제학적 결합물 투여 전 대상의 상태와 비교하거나, 대조군 집단과 비교한 것이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 측면에서 수명 및/또는 건강 수명의 수치 개선은 콜레스테롤 수치, 트리글리세리드 수치, 고밀도 지질단백질 수치, 저밀도 지질단백질 수치, 렙틴 수치, 아디포넥틴 수치, 염증 파라미터, 생활 연령 대 생체 연령 파라미터 및 혈압, 면역노화로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 파라미터의 개선을 포함하며, 여기서 상기 수명 및/또는 건강 수명의 수치는 약제학적 결합물 투여 전 대상의 상태와 비교하거나, 대조군 집단과 비교하여 개선된 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 수명 및/또는 건강 수명의 수치 개선, 특히 스트레스 요인의 적용 중 항상성을 유지하는 능력을 향상시키고/시키거나 스트레스의 요인의 적용 후 항상성으로 돌아가는데 필요한 시간을 단축하기 위한 상기 개시된 약제학적 결합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 모든 여러 실시형태에서, 본 발명에 따른 약제학적 결합물은 대상, 특히 인간 대상에게 치료적 또는 치료 용량 이하(subtherapeutic)의 일일 용량으로 투여될 수 있다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 결합물의 적어도 하나의 성분은 대상에 치료 용량 이하로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명에 따른 약제학적 결합물의 적어도 하나의 성분은 치료 용량으로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 약제학적 결합물의 일 성분은 치료 용량 이하로 투여되는 반면, 다른 성분은 치료 용량으로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 결합물의 모든 성분은 대상에 치료 용량 이하로 투여된다.
바람직한 실시형태에서, 약제학적 결합물 중 비구아니드 또는 이의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 치료 용량 이하로 투여되고, 바람직하게는 대상 당 최대 약 1500 mg/일의 치료 용량 이하의 일일 용량으로; 보다 바람직하게는 대상 당 약 5 mg/일 이상 및 대상 당 최대 약 1500 mg/일인 치료 용량 이하의 일일 용량으로; 보다 더 바람직하게는 대상 당 약 5 mg/일 내지 약 1000 mg/일 사이의 치료 용량 이하의 일일 용량으로, 보다 더 바람직하게는 대상 당 약 5 mg/일 내지 약 850 mg/일 사이, 또는 대상 당 약 5 mg/일 내지 약 800 mg/일 사이, 또는 대상 당 약 5 mg/일 내지 약 750 mg/일 사이, 또는 대상 당 약 5 mg/일 내지 약 700 mg/일 사이, 또는 대상 당 약 5 mg/일 내지 약 500 mg/일 사이의 치료 용량 이하의 일일 용량으로 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 약제학적 결합물 중 비구아니드 또는 이의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 또한 치료 용량으로, 바람직하게는 대상 당 1500 mg/일 초과의 치료적 일일 용량으로; 보다 더 바람직하게는 대상 당 1500 mg/일 초과 및 3000 mg/일 미만인 치료적 일일 용량으로 투여될 수 있다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 약제학적 결합물 중 아세틸콜린에스터라제 억제제 또는 이의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 치료 용량 이하로, 바람직하게는 대상 당 약 16 mg/일 미만의 치료 용량 이하의 일일 용량으로; 보다 더 바람직하게는 대상 당 약 0.08 mg/일 초과 및 약 16 mg/일 미만, 바람직하게는 대상 당 약 12 mg/일 미만인 치료 용량 이하로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 아세틸콜린에스터라제 억제제 또는 이의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 대상 당 약 2 mg/일 초과 및 약 16 mg/일 미만, 바람직하게는 대상 당 약 12 mg/일 미만인 치료 용량 이하의 일일 용량으로 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 약제학적 결합물 중 아세틸콜린에스터라제 억제제 또는 이의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 치료 용량으로, 바람직하게는 대상 당 16 mg/일 초과의 치료적 일일 용량으로; 보다 더 바람직하게는 대상 당 16 mg/일 내지 24 mg/일 사이의 치료적 일일 용량으로 투여된다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명에 따른 약제학적 결합물은 갈란타민, 도네페질, 리바스티그민 또는 메만틴으로부터 선택된 비구아니드, 바람직하게는 메트포민 및 아세틸콜린에스터라제 억제제를 포함하는 약제학적 결합물이며, 여기서 비구아니드 및 아세틸콜린에스터라제 억제제 둘 모두는 둘 모두의 치료 용량 이하로 투여된다. 상기 맥락에서, 비구아니드는 대상 당 최대 약 1500 mg/일, 바람직하게는 대상 당 최대 약 1000 mg/일의 치료 용량 이하의 일일 용량으로; 보다 바람직하게는 대상 당 약 5 mg/일 이상 및 최대 약 1500 mg/일인 치료 용량 이하의 일일 용량으로; 보다 더 바람직하게는 대상 당 약 5 내지 약 1000 mg/일 사이의 치료 용량 이하의 일일 용량으로 투여된다. 또한 상기 맥락에서, 아세틸콜린에스터라제 억제제는 대상 당 약 16 mg/일 미만의 치료 용량 이하의 일일 용량으로; 보다 더 바람직하게는 대상 당 약 0.08 mg/일 초과 및 약 16 mg/일 미만, 바람직하게는 대상 당 약 12 mg/일 미만인 치료 용량 이하의 용량으로 투여된다. 보다 더 바람직한 실시형태에서, 치료 용량 이하의 일일 용량은 대상 당 약 2 mg/일 초과 및 약 16 mg/일 미만, 바람직하게는 대상 당 약 12 mg/일 미만이다. 보다 더 바람직한 실시형태에서, 치료 용량 이하의 일일 용량은 대상 당 3 mg/일 내지 12 mg/일 사이이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 모든 여러 실시형태의 약제학적 결합물은 경구 투여 또는 임의의 다른 비-침습적 투여를 위해 제조된다.
본 발명의 여러 실시형태에 따른 약제학적 결합물은 또한 비구아니드 및 아세틸콜린에스터라제 억제제 또는 이들의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 개별적으로 약학 조성물로 제형화되는 것을 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, 비구아니드 및 아세틸콜린에스터라제 억제제 또는 이들의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 대상에 동시에 투여된다. 대안적으로, 비구아니드 및 아세틸콜린에스터라제 억제제 또는 이들의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 상이한 시점에 투여된다.
또 다른 양태에서, 비구아니드 및 아세틸콜린에스터라제 억제제 또는 이들의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 본 발명의 약제학적 결합물에서 단일 약학 제형으로 제형화된다.
본 발명은 하기의 번호가 매겨진 실시형태로 요약될 수 있다:
1. 대상에서 노화-관련 및/또는 퇴행성 질환의 치료, 예방, 안정화, 발병 지연 및/또는 증상 감소에 사용하기 위한 약제학적 결합물로서, 하기를 포함하는 약제학적 결합물:
- 비구아니드 및/또는 이의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및
- 아세틸콜린에스터라제 억제제 및/또는 이의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
2. 실시형태 1에 따라 사용하기 위한 약제학적 결합물에 있어서, 상기 비구아니드는 메트포민인, 약제학적 결합물.
3. 실시형태 1에 따라 사용하기 위한 약제학적 결합물에 있어서, 상기 아세틸콜린에스터라제 억제제는 갈란타민, 도네페질, 리바스티그민 및 메만틴으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 갈란타민인, 약제학적 결합물.
4. 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 약제학적 결합물에 있어서, 상기 노화-관련 및/또는 퇴행성 질환은 면역 질환, 내분비 및 대사 질환, 순환계 질환, 관절병증, 소화계 질환, 신경-골격근계 질환, 염증성 질환, 및 노쇠를 포함하는 군으로부터 선택되는, 약제학적 결합물.
5. 실시형태 4에 따라 사용하기 위한 약제학적 결합물에 있어서, 상기 면역 질환은 노화-관련 감소된 면역 반응(예컨대 예방접종에 대한 반응), 노화-관련 면역 기능장애, 박테리아 감염 질환 및 바이러스 감염 질환을 포함하는 군으로부터 선택되는, 약제학적 결합물.
6. 실시형태 4에 따라 사용하기 위한 약제학적 결합물에 있어서, 상기 내분비 및 대사 장애는 비만, 근감소성 비만, 대사 증후군, 2형 당뇨병, 조로증; 특히 근감소성 비만을 포함하는 군으로부터 선택되는, 약제학적 결합물.
7. 실시형태 4에 따라 사용하기 위한 약제학적 결합물에 있어서, 상기 순환계 질환은 죽상동맥경화증, 허혈성 심장 질환, 말초 동맥 질환, 및 뇌졸중을 포함하는 군으로부터 선택되는, 약제학적 결합물.
8. 실시형태 4에 따라 사용하기 위한 약제학적 결합물에 있어서, 상기 관절병증은 류마티스 관절염 및 골관절염을 포함하는 군으로부터 선택되는, 약제학적 결합물.
9. 실시형태 4에 따라 사용하기 위한 약제학적 결합물에 있어서, 상기 소화계 질환은 위염, 소화성 궤양 질환, 염증성 간질환, 소화관 장애, 및 변비를 포함하는 군으로부터 선택되는, 약제학적 결합물.
10. 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 약제학적 결합물에 있어서, 상기 노화-관련 및/또는 퇴행성 질환은 신경-골격근계, 노쇠, 염증성 질환, 및/또는 내분비 및 대사 장애의 노화-관련 및/또는 퇴행성 질환으로부터 선택되는, 약제학적 결합물.
11. 실시형태 1에 따라 사용하기 위한 약제학적 결합물에 있어서, 상기 신경-골격근계 및/또는 노쇠의 노화-관련 및/또는 퇴행성 질환의 치료, 예방, 안정화, 발병 지연 및/또는 증상 감소에 사용하기 위한, 약제학적 결합물.
12. 실시형태 11에 따라 사용하기 위한 약제학적 결합물에 있어서, 상기 신경-골격근계 질환은 피라미드바깥길 및 운동 장애, 신경근 접합부 및 근육 질환, 주로 중추 신경계에 영향을 미치는 전신 위축증, 근이영양증, 뒤쉔 근이영양증, 척수성 근육 위축 및 관련 질환, 운동 신경 질환 예컨대 근위축성 측삭 경화증, 비정상적인 불수의 운동, 보행 및 이동성 이상, 운동 실조, 미토콘드리아 관련 신경근육골격 질환, 및 근육감소증을 포함하는 군으로부터 선택되는, 약제학적 결합물.
13. 실시형태 11에 따라 사용하기 위한 약제학적 결합물에 있어서, 상기 신경-골격근계 질환은 피라미드바깥길 및 운동 장애, 신경근 접합부 및 근육 질환, 주로 중추 신경계에 영향을 미치는 전신 위축증, 근이영양증, 뒤쉔 근이영양증, 척수성 근육 위축 및 관련 질환, 운동 신경 질환 예컨대 근위축성 측삭 경화증, 비정상적인 불수의 운동, 보행 및 이동성 이상, 또는 운동 실조를 포함하는 군으로부터 선택되는, 약제학적 결합물.
14. 실시형태 11에 따라 사용하기 위한 약제학적 결합물에 있어서, 상기 신경-골격근계 질환은 근육감소증인, 약제학적 결합물.
15. 실시형태 11에 따라 사용하기 위한 약제학적 결합물에 있어서, 상기 신경-골격근계 질환은
16. 실시형태 1에 따라 사용하기 위한 약제학적 결합물에 있어서, 상기 노화-관련 및/또는 퇴행성 질환은 미토콘드리아 관련 근육신경-근골격 질환; 특히 중심 핵 병 및 시신경 위축 1(OPA1) 관련 질환으로부터 선택되는 미토콘드리아 관련 신경근육골격 질환인, 약제학적 결합물.
17. 노화-관련 불편사항 및/또는 퇴행성 불편사항의 예방, 안정화 및/또는 감소를 위한 약제학적 결합물의 용도로서, 상기 약제학적 결합물은
- 비구아니드 또는 이의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및
- 아세틸콜린에스터라제 억제제 또는 이의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물
을 포함하는, 용도.
18. 수명 및/또는 건강 수명의 수치를 개선하기 위한 약제학적 결합물의 용도로서, 상기 약제학적 결합물은
- 비구아니드 또는 이의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및
- 아세틸콜린에스터라제 억제제, 이의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물
을 포함하는, 용도.
19. 실시형태 18에 따른 약제학적 결합물의 용도에 있어서, 상기 수명 및/또는 건강 수명의 수치 개선은 약제학적 결합물의 투여 전 대상의 상태에 비해 또는 대조군 집단에 비해, 노화-관련 장애의 기능 개선, 노화-관련 장애 악화의 안정화, 노화-관련 불편사항 및/또는 퇴행성 불편사항의 완화 또는 안정화를 포함하는 군으로부터 선택되는, 용도.
20. 실시형태 17 또는 19에 따른 약제학적 결합물의 용도에 있어서, 노화-관련 불편사항 및/또는 퇴행성 불편사항은 근육 약화, 근력 감소, 신경-근육 퇴행, 운동성 손상, 감소된 또는 손상된 면역 반응, 대사 불균형, 일반적인 약화, 노쇠를 포함하는 군으로부터 선택되는, 용도.
21. 실시형태 17 또는 19에 따른 약제학적 결합물의 용도에 있어서, 노화-관련 불편사항 및/또는 퇴행성 불편사항은 근육 약화, 근력 감소, 신경-근육 퇴행, 및 운동성 손상을 포함하는 군으로부터 선택되는, 용도.
22. 실시형태 17 또는 19에 따른 약제학적 결합물의 용도에 있어서, 상기 노화-관련 불편사항 및/또는 퇴행성 불편사항은 일반적인 약화인, 용도.
23. 실시형태 20에 따른 약제학적 결합물의 용도에 있어서, 상기 노쇠 감소 또는 노쇠 악화의 안정화는 체력 증가, 체력 손실 안정화, 제지방 체중 증가, 중량 손실 안정화, 운동성 개선, 운동성 감소 안정화, 에너지 증가, 에너지 손실 안정화, 활성 수준 증가, 활성 손실 안정화, 지구력 증가, 지구력 증가 손실 안정화, 감각 신호에 대한 행동 반응 증가, 감각 신호에 대한 행동 반응 안정화, 하나 이상의 염증성 마커 또는 바이오마커의 감소 또는 안정화, 글루코스 항상성 및 대사 또는 이화 상태의 향상, 신경전달 또는 신경근 전달 향상, 및 응고 활성화의 하나 이상의 바이오마커의 감소로 이루어진 파라미터의 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 감소 또는 안정화는 약제학적 결합물의 투여 전의 대상과 비교하거나, 대조군 집단과 비교하는, 용도.
24. 실시형태 18에 따른 약제학적 결합물의 용도에 있어서, 상기 수명 및/또는 건강 수명의 수치 개선은 콜레스테롤 수치, 트리글리세리드 수치, 고밀도 지질단백질 수치, 저밀도 지질단백질 수치, 렙틴 수치, 아디포넥틴 수치, 염증 파라미터, 생활 연령 대 생체 연령 파라미터 및 혈압, 면역노화로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 파라미터의 개선을 포함하며, 여기서 상기 수명 및/또는 건강 수명의 개선은 약제학적 결합물의 투여 전의 대상과 비교하거나, 대조군 집단과 비교하여 개선되는, 용도.
25. 실시형태 18에 따른 약제학적 결합물의 용도에 있어서, 상기 수명 및/또는 건강 수명의 수치의 개선은 스트레스 요인 적용 중 항상성을 유지하는 능력을 향상시키고/시키거나 스트레스 요인의 적용 후 항상성으로 돌아가는데 필요한 시간을 단축하는 것을 포함하는, 용도.
26. 실시형태 17 내지 25 중 어느 하나에 따른 약제학적 결합물의 용도에 있어서, 상기 비구아니드는 메트포민인, 용도.
27. 실시형태 17 내지 26 중 어느 하나에 따른 약제학적 결합물의 용도에 있어서, 상기 아세틸콜린에스터라제 억제제는 갈란타민, 도네페질, 리바스티그민 및 메만틴을 포함하는 군으로부터 선택되는, 용도.
28. 실시형태 1 내지 16 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 약제학적 결합물에 있어서, 또는 실시형태 17 내지 27 중 어느 하나에 따른 약제학적 결합물의 용도에 있어서, 상기 약제학적 결합물은 경구 투여 또는 임의의 다른 비-침습적 투여를 위해 제조되는 것인, 약제학적 결합물 또는 약제학적 결합물의 용도.
29. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 약제학적 결합물 또는 약제학적 결합물의 용도에 있어서, 상기 비구아니드 및 아세틸콜린에스터라제 억제제 또는 이들의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 약학 조성물로 개별적으로 제형화되는, 약제학적 결합물 또는 약제학적 결합물의 용도.
30. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 약제학적 결합물 또는 약제학적 결합물의 용도에 있어서, 상기 비구아니드 및 아세틸콜린에스터라제 억제제 또는 이들의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 단일 약학 조성물로 제형화되는, 약제학적 결합물 또는 약제학적 결합물의 용도.
31. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 약제학적 결합물 또는 약제학적 결합물의 용도에 있어서, 상기 비구아니드 및 아세틸콜린에스터라제 억제제 또는 이들의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 동시에 투여되는, 약제학적 결합물 또는 약제학적 결합물의 용도.
32. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 약제학적 결합물 또는 약제학적 결합물의 용도에 있어서, 상기 비구아니드 및 아세틸콜린에스터라제 억제제 또는 이들의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 다른 시점에 투여되는, 약제학적 결합물 또는 약제학적 결합물의 용도.
33. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 약제학적 결합물 또는 약제학적 결합물의 용도에 있어서, 상기 비구아니드 및 아세틸콜린에스터라제 억제제 또는 이들의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 대상에 치료 용량 이하로 투여되는, 약제학적 결합물 또는 약제학적 결합물의 용도.
34. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 약제학적 결합물 또는 약제학적 결합물의 용도에 있어서, 상기 대상은 인간 대상인, 약제학적 결합물 또는 약제학적 결합물의 용도.
이제 도면을 구체적으로 참조하여, 도시된 세부 사항은 단지 예로서 그리고 본 발명의 상이한 실시형태의 논의를 위한 것임을 강조한다. 이는 본 발명의 원리와 개념적인 양태의 가장 유용하고 쉽게 설명하는 것으로 여겨지는 것을 제공하는 원인으로 제시된다. 이와 관련하여, 본 발명의 근본적인 이해를 위해 필요한 것보다 더 상세하게 본 발명의 구조적 세부사항을 보여주려는 시도는 이루어지지 않았다. 도면과 함께 취해진 설명은 본 발명의 여러 형태가 실제로 어떻게 구현될 수 있는지 당업자에게 명백하게 한다.
도 1. 메트포민, 갈란타민 및 메트포민과 갈란타민 결합물의 단일 용량의 수명-연장 효과를 평가하기 위한 C. 엘레강스를 사용한 수명 분석. C. 엘레강스 생존을 측정하는 다수의 분석으로부터 풀링된 데이터가 제시된다. 치료는 성체 첫 날에 시작하였고 동물은 1회 투여되었다. 전체 수명 데이터를 표 1에 나타냈다.
도 2. 메트포민, 갈란타민 및 메트포민과 갈란타민 결합물의 반복 투여량의 수명-연장 효과를 평가하기 위한 C. 엘레강스를 사용한 수명 분석. 치료는 성체 첫 날에 시작하였고 동물은 1회 투여되었다. 전체 수명 데이터를 표 1에 나타냈다.
도 3. 갈란타민 및/또는 메트포민을 사용한 C. 엘레강스의 단일 투여는 노화 중 다중 운동 파라미터(즉, 평균 활성(a) 및 최대 활성(b)) 및 "건강한 날"의 평균 수(c)에 긍정적인 영향을 미쳤다. 후자는 동물의 활성이 치료되지 않은 대조군 조건의 평균 최대 활성의 15%보다 높은 일 수로 정의되는, 건강범위 파라미터이다(동일한 분석 이내임). 패널 a 및 b에서, 기준 활성(즉, 청색 광 자극 전)은 점선의 왼쪽에 표시되는 반면, 자극된 활성(즉, 청색 광 자극 후)은 점선의 오른쪽에 표시된다. 오차 막대는 SEM을 나타낸다. 통계적 유의 수준(및 백분율 변화)은 각 차트의 하단에 비처리 대조군에 대해 표시된다. "25 mM Met + 100 μM Gal"에 대한 통계적 유의성은 추가 선을 통해 표시된다. * p ANOVA < 0.05, ** p ANOVA < 0.01, *** p ANOVA < 0.001, NS 유의하지 않음.
도 4. 갈란타민 및/또는 메트포민을 사용한 C. 엘레강스의 반복 투여는 다중 운동 및 생식 후 성체에서 행동 파라미터에 긍정적인 영향을 미쳤다(평균 속도(a), 최대 속도(b), 분획 달리기(c), 셀 점유율(d)). 오차 막대는 SEM을 나타낸다. 통계적 유의 수준(및 백분율 변화)은 각 차트의 하단에 비처리 대조군에 대해 표시된다. "25 mM Met + 100 μM Gal"에 대한 통계적 유의성은 추가 선을 통해 표시된다. * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, NS 유의하지 않음. 전체 운동 데이터를 표 2에 나타냈다.
도 5. 25 mM Met와 아세틸콜린에스터라제 억제제 Don 및 Riv 또는 아세틸콜린에스터라제 억제제-유사 화합물 Mem의 결합물은 25 mM Met와 아세틸콜린에스터라제 억제제 Gal의 결합물과 매우 유사한 운동 표현형을 유발한다(평균 속도(a), 최대 속도(b), 분획 달리기(c), 셀 점유율(d)). 통계적 유의 수준(및 백분율 변화)은 각 차트의 하단에 비처리 대조군에 대해 표시된다. * p < 0.05, NS 유의하지 않음. 전체 운동 데이터를 표 3에 나타냈다.
도 6. 세포보호 글루타티온 S-트랜스퍼라제 4(gst-4) 유전자의 전사가 상승작용 방식으로 Met 및 Gal에 의해 활성화되었다. C. 엘레강스의 생체 내 유전자 전자 분석으로부터의 데이터를 나타냈다. 각각의 원(생물학적 복제)은 다수의 동물로 구성된다. 오차 막대는 SEM을 나타낸다. 세 가지 독립적인 분석으로부터 풀링된 데이터를 나타냈다. 통계적 유의 수준(및 백분율 변화)은 각 차트의 하단에 비처리 대조군에 대해 표시된다. "25 mM Met + 100 μM Gal"에 대한 통계적 유의성은 추가 선을 통해 표시된다. *** p ANOVA < 0.001, NS 유의하지 않음.
도 7. Met 및 Gal의 결합물로 처리한 성체 C. 엘레강스는 비처리 대조군 동물에 비해 개선된 근육 형태를 나타낸다. (a) 종횡비는 근섬유 길이와 폭의 측정을 나타내는 반면, (b) 부드러움은 완벽한 근섬유 윤곽에 대한 측정을 나타낸다. 통계적 유의 수준(및 백분율 변화)은 비처리 대조군 상태에 대해 표시된다. * p ANOVA < 0.05, NS 유의하지 않음.
도 8. 메트포민과 갈란타민의 결합물로 처리된 근육 특이적 Opa1 -/- 마우스는 근육 질량을 유지하였고, 대사를 회복하였으며 간 지방증을 예방하였다.
암컷 Opa1 f/f (대조군), 타목시펜 처리 후 메트포민과 갈란타민 보충 유무에 따른 Opa1 -/- 마우스에서 측정한 (a) 체중, (b) 제지방 질량 및 (c) 지방 질량. (d)수컷 Opa1 f/f , 메트포민 및 갈란타민 보충 유무에 따른 Opa1 -/- 마우스의 백색 지방 조직(WAT: White adipose tissue) 함량. (e) 먹이 소비량. (f-h) 결합물 처리에 대한 생체 내 대사 반응. (f) 산소 소비량(VO2) (g) 이산화탄소 생성량(VCO2) (h) 에너지 소비량 (i) 골격근 IL6 염증 수치. 데이터는 평균 ± SEM, 암컷: n=2-4, 수컷: n=3, *p < 0.05, **p < 0.01, ****p < 0.0001.
도 9. 메트포민 및 갈란타민 둘 모두의 결합물은 근육 특이적 Opa1 -/- 마우스에서 신체 수행능(physical performance)을 개선하였다.
타목시펜 처리 후 60일 및 50일차에 각각 메트포민과 갈란타민 처리 유무에 따른 암컷 Opa1 -/- 마우스에서 측정한 (a) 트래드밀 수행에서 실행한 시간 및 (b) 악력. (c-f) 비복근에서 생체 내 수행한 힘-주파수 곡선. 각각 메트포민과 갈란타민 처리 유무에 따른 암컷 및 수컷 Opa1 -/- 마우스에서 강직성 수축(tetanic contraction) 동안 생성된 (c-d) 절대 힘 및 (e-f) 및 최대 특이적 힘. 데이터는 평균 ± SEM, 암컷: n = 2-4, 수컷: n=3, *p < 0.05, **p < 0.01.
도 10. 메트포민 및 갈란타민 둘 모두의 결합물은 Opa1 -/- 마우스에서 근육 질량을 부분적으로 보존하였다.
(a 내지 f) 각각 메트포민과 갈란타민 처리 보충 유무에 따른 암컷 및 수컷 대조군 (Opa1 f/f ), Opa1 -/- 마우스의 근육 중량. (a, d) 전경골근 (b, e) 비복근 (c, f) 가자미근. 메트포민과 갈란타민 처리 유무에 따른 암컷 대조군 (Opa1f/f), Opa1 -/- 마우스의 (g) 근섬유 수 및 (b) 탈신경 NCAM-양성 섬유의 정량화. 데이터는 평균 ± SEM, 암컷: n=2-4, 수컷: n=3, *p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001 및 ****p < 0.0001.
도 1. 메트포민, 갈란타민 및 메트포민과 갈란타민 결합물의 단일 용량의 수명-연장 효과를 평가하기 위한 C. 엘레강스를 사용한 수명 분석. C. 엘레강스 생존을 측정하는 다수의 분석으로부터 풀링된 데이터가 제시된다. 치료는 성체 첫 날에 시작하였고 동물은 1회 투여되었다. 전체 수명 데이터를 표 1에 나타냈다.
도 2. 메트포민, 갈란타민 및 메트포민과 갈란타민 결합물의 반복 투여량의 수명-연장 효과를 평가하기 위한 C. 엘레강스를 사용한 수명 분석. 치료는 성체 첫 날에 시작하였고 동물은 1회 투여되었다. 전체 수명 데이터를 표 1에 나타냈다.
도 3. 갈란타민 및/또는 메트포민을 사용한 C. 엘레강스의 단일 투여는 노화 중 다중 운동 파라미터(즉, 평균 활성(a) 및 최대 활성(b)) 및 "건강한 날"의 평균 수(c)에 긍정적인 영향을 미쳤다. 후자는 동물의 활성이 치료되지 않은 대조군 조건의 평균 최대 활성의 15%보다 높은 일 수로 정의되는, 건강범위 파라미터이다(동일한 분석 이내임). 패널 a 및 b에서, 기준 활성(즉, 청색 광 자극 전)은 점선의 왼쪽에 표시되는 반면, 자극된 활성(즉, 청색 광 자극 후)은 점선의 오른쪽에 표시된다. 오차 막대는 SEM을 나타낸다. 통계적 유의 수준(및 백분율 변화)은 각 차트의 하단에 비처리 대조군에 대해 표시된다. "25 mM Met + 100 μM Gal"에 대한 통계적 유의성은 추가 선을 통해 표시된다. * p ANOVA < 0.05, ** p ANOVA < 0.01, *** p ANOVA < 0.001, NS 유의하지 않음.
도 4. 갈란타민 및/또는 메트포민을 사용한 C. 엘레강스의 반복 투여는 다중 운동 및 생식 후 성체에서 행동 파라미터에 긍정적인 영향을 미쳤다(평균 속도(a), 최대 속도(b), 분획 달리기(c), 셀 점유율(d)). 오차 막대는 SEM을 나타낸다. 통계적 유의 수준(및 백분율 변화)은 각 차트의 하단에 비처리 대조군에 대해 표시된다. "25 mM Met + 100 μM Gal"에 대한 통계적 유의성은 추가 선을 통해 표시된다. * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, NS 유의하지 않음. 전체 운동 데이터를 표 2에 나타냈다.
도 5. 25 mM Met와 아세틸콜린에스터라제 억제제 Don 및 Riv 또는 아세틸콜린에스터라제 억제제-유사 화합물 Mem의 결합물은 25 mM Met와 아세틸콜린에스터라제 억제제 Gal의 결합물과 매우 유사한 운동 표현형을 유발한다(평균 속도(a), 최대 속도(b), 분획 달리기(c), 셀 점유율(d)). 통계적 유의 수준(및 백분율 변화)은 각 차트의 하단에 비처리 대조군에 대해 표시된다. * p < 0.05, NS 유의하지 않음. 전체 운동 데이터를 표 3에 나타냈다.
도 6. 세포보호 글루타티온 S-트랜스퍼라제 4(gst-4) 유전자의 전사가 상승작용 방식으로 Met 및 Gal에 의해 활성화되었다. C. 엘레강스의 생체 내 유전자 전자 분석으로부터의 데이터를 나타냈다. 각각의 원(생물학적 복제)은 다수의 동물로 구성된다. 오차 막대는 SEM을 나타낸다. 세 가지 독립적인 분석으로부터 풀링된 데이터를 나타냈다. 통계적 유의 수준(및 백분율 변화)은 각 차트의 하단에 비처리 대조군에 대해 표시된다. "25 mM Met + 100 μM Gal"에 대한 통계적 유의성은 추가 선을 통해 표시된다. *** p ANOVA < 0.001, NS 유의하지 않음.
도 7. Met 및 Gal의 결합물로 처리한 성체 C. 엘레강스는 비처리 대조군 동물에 비해 개선된 근육 형태를 나타낸다. (a) 종횡비는 근섬유 길이와 폭의 측정을 나타내는 반면, (b) 부드러움은 완벽한 근섬유 윤곽에 대한 측정을 나타낸다. 통계적 유의 수준(및 백분율 변화)은 비처리 대조군 상태에 대해 표시된다. * p ANOVA < 0.05, NS 유의하지 않음.
도 8. 메트포민과 갈란타민의 결합물로 처리된 근육 특이적 Opa1 -/- 마우스는 근육 질량을 유지하였고, 대사를 회복하였으며 간 지방증을 예방하였다.
암컷 Opa1 f/f (대조군), 타목시펜 처리 후 메트포민과 갈란타민 보충 유무에 따른 Opa1 -/- 마우스에서 측정한 (a) 체중, (b) 제지방 질량 및 (c) 지방 질량. (d)수컷 Opa1 f/f , 메트포민 및 갈란타민 보충 유무에 따른 Opa1 -/- 마우스의 백색 지방 조직(WAT: White adipose tissue) 함량. (e) 먹이 소비량. (f-h) 결합물 처리에 대한 생체 내 대사 반응. (f) 산소 소비량(VO2) (g) 이산화탄소 생성량(VCO2) (h) 에너지 소비량 (i) 골격근 IL6 염증 수치. 데이터는 평균 ± SEM, 암컷: n=2-4, 수컷: n=3, *p < 0.05, **p < 0.01, ****p < 0.0001.
도 9. 메트포민 및 갈란타민 둘 모두의 결합물은 근육 특이적 Opa1 -/- 마우스에서 신체 수행능(physical performance)을 개선하였다.
타목시펜 처리 후 60일 및 50일차에 각각 메트포민과 갈란타민 처리 유무에 따른 암컷 Opa1 -/- 마우스에서 측정한 (a) 트래드밀 수행에서 실행한 시간 및 (b) 악력. (c-f) 비복근에서 생체 내 수행한 힘-주파수 곡선. 각각 메트포민과 갈란타민 처리 유무에 따른 암컷 및 수컷 Opa1 -/- 마우스에서 강직성 수축(tetanic contraction) 동안 생성된 (c-d) 절대 힘 및 (e-f) 및 최대 특이적 힘. 데이터는 평균 ± SEM, 암컷: n = 2-4, 수컷: n=3, *p < 0.05, **p < 0.01.
도 10. 메트포민 및 갈란타민 둘 모두의 결합물은 Opa1 -/- 마우스에서 근육 질량을 부분적으로 보존하였다.
(a 내지 f) 각각 메트포민과 갈란타민 처리 보충 유무에 따른 암컷 및 수컷 대조군 (Opa1 f/f ), Opa1 -/- 마우스의 근육 중량. (a, d) 전경골근 (b, e) 비복근 (c, f) 가자미근. 메트포민과 갈란타민 처리 유무에 따른 암컷 대조군 (Opa1f/f), Opa1 -/- 마우스의 (g) 근섬유 수 및 (b) 탈신경 NCAM-양성 섬유의 정량화. 데이터는 평균 ± SEM, 암컷: n=2-4, 수컷: n=3, *p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001 및 ****p < 0.0001.
본 발명은 노화-관련 및/또는 퇴행성 질환, 특히 노화-관련 증상 및/또는 신경-골격근계, 근육감소증 및/또는 노쇠의 퇴행성 질환의 치료, 예방, 안정화, 발병 지연 및/또는 증상 감소에 사용하기 위한 약제학적 결합물에 관한 것이다.
본 발명의 측면에서, 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 치유적 치료를 초래하거나 질환 또는 병태의 증상의 중증도를 경감 또는 감소시키거나 질환 또는 장애의 발생의 주기를 감소시키는 작용을 지칭한다. 상기 용어는 장애의 완화적 치료(즉, 장애가 완화에 들어가도록 야기하는 치료)를 포함한다. 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 제제의 투여를 포함하며 여기서 질환 또는 병태는 적어도 부분적으로 향상 또는 개선되고/되거나, 적어도 하나의 임상적 증상이 일부 경감, 완화 또는 감소되고/되거나, 병태 또는 질환 진행이 지연되고/되거나, 병태 또는 질환의 발병이 예방 또는 지연된다. 따라서, 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 예방적 및 치료적 치료 요법 둘 모두를 지칭한다. 용어 "치료"는 본원에서 "치료 요법(therapeutic method)"과 상호교환적으로 사용되며 치료 및 예방적/방지적 수단 둘 모두 지칭한다. 치료가 필요한 대상은 특정 의학적 장애를 이미 가지고 있을뿐 아니라 궁극적으로 상기 장애에 걸릴 수 있는 개인(즉, 예방적 수단이 필요한 대상)을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 "방지(prevention)" 또는 "예방(prophylaxis)"은 질환 또는 병태의 발달 위험 또는 증상이 감소되는 방법을 지칭한다. 예방은 질환 또는 병태의 발달 감소 및/또는 질환의 증상 또는 진행의 악화 예방 또는 질환 또는 병태의 증상 또는 진행의 악화 위험 감소를 포함한다.
본원에서 사용된 노화-관련 또는 퇴행성 질환의 증상의 "안정화"는 증상의 중증도의 수 및/또는 정도의 감소 또는 증가가 없는 상태를 지칭한다.
본원에서 사용된 "결합물"은 2개 이상의 항목들 사이에서의 임의의 결합을 지칭한다. 결합은 공간적이거나 공통 목적을 위해 2개 이상의 항목의 사용을 지칭할 수 있다.
본원에서 사용된 "조성물"은 2개 이상의 제품 또는 화합물(예컨대 제제, 조절제(modulator), 조절제(regulator) 등)의 임의의 혼합물을 지칭한다. 이는 용액, 현탁액, 액체, 분말 또는 페이스트, 수성 또는 비-수성 제형 또는 임의의 이들의 조합일 수 있다.
본 발명은 따라서 비구아니드 및/또는 이의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물; 및 아세틸콜린에스터라제 억제제 및/또는 이의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 결합물에 관한 것이다.
N-옥시드 형태는 하나 이상의 일부 질소 원자가 소위 N-옥시드로 산화된 화합물을 포함하는 것으로 의미된다.
약학 용도에서, 본 발명의 화합물은 유리 산 또는 염기로서 및/또는 약학적으로 허용되는 산-부가 및/또는 염기-부가 염(예컨대 비-독성 유기 또는 무기 산 또는 염기로 수득된 것) 형태로, 수화물, 용매화물 및/또는 착물 형태로, 및/또는 전구-약물(pro-drug) 또는 전구체-약물(pre-drug), 예컨대 에스터 형태로 사용될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 언급되지 않는 한, 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물이 적합한 무기 용매(예컨대 수화물) 또는 유기 용매, 예컨대 비제한적으로 알코올, 케톤, 에스터 등과 함께 형성될 수 있는 임의의 조합물을 포함한다. 이러한 염, 수화물, 용매화물 등 및 이들의 제제는 당업자에게 명백할 것이다; 염, 수화물, 용매화물 등에 대한 예시를 위한 참초가 미국특허 US-A-6,372,778, US-A-6,369,086, US-A-6,369,087 및 US-A-6,372,733에 기술되어 있다.
본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 즉, 수용성, 지용성 또는 분산성 제품은 예컨대 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성된 통상적인 비독성 염 또는 4차 암모늄 염을 포함한다. 이러한 산 부가 염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말리에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌-설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 및 운데카노에이트를 포함한다. 염기 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염 예컨대 소듐 및 포타슘 염, 알칼리 토금속 염 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기를 가진 염 예컨대 디사이클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민, 및 아미노산을 가진 염 예컨대 아르기닌, 리신, 등을 포함한다. 또한, 염기성 질소-함유 기가 저급 알킬 할라이드 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 설페이트 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸; 및 디아밀 설페이트, 장쇄 할라이드 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드, 및 요오다이드, 아르알킬 할라이드 예컨대 벤질 및 펜에틸-브로마이드 등으로서 상기 제제로 사차화될 수 있다. 다른 약학적으로 허용되는 염은 설페이트 염 에타놀레이트 및 설페이트 염을 포함한다.
일반적으로, 약학 용도의 경우, 본 발명의 화합물은 본 발명의 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제 및/또는 보조제, 및 선택적으로 하나 이상의 추가 약학적으로 활성인 화합물을 포함하는 약학 제제 또는 약학 조성물로 제형화될 수 있다.
비제한적인 예로서, 이러한 제형은 경구 투여, 비경구 투여(예컨대 정맥 내, 근육 내 또는 피하 주사 또는 정맥 내 주사), 국소 투여(안구 포함), 흡입, 스킨 패치, 이식, 좌제 등에 의한 투여에 적합한 형태일 수 있다. 이러한 적합한 투여 형태 - 투여 방식에 따라 고체, 반-고체 또는 액체일 수 있음 - 및 이러한 제제의 사용을 위한 방법 및 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 명백할 것이다; 참조가 또한 예컨대 US-A-6,372,778, US-A-6,369,086, US-A-6,369,087 및 US-A-6,372,733, 및 표준 핸드북, 예컨대 Remington's Pharmaceutical Sciences의 최신판을 통해 이루어진다.
본 발명의 측면에서, "노화-관련 질환"은 노인에서 더 빈번하게 발생하는 신체의 장기, 일부, 구조 또는 체계가 무질서하거나 올바르지 않게 기능하는 것을 특징으로 하는 비정상적인 상태를 지칭한다. 또한, 본원에서 사용된 바와 같이, "퇴행성 질환"은 퇴행성 세포 변화에 따른 지속적인 과정의 결과로서 조직이나 기관에 영향을 미치며 시간 경과에 따라 악화되는 질환을 지칭한다.
본 발명의 측면에서, 노화-관련 및/또는 퇴행성 질환은 비제한적으로 면역 질환, 내분비 및 대사 질환, 순환계 질환, 관절병증, 소화계 질환, 근육감소증을 포함하는 신경-골격근계 질환 및 노쇠를 포함한다. 면역 질환은 노화-관련 면역 기능장애, 노화-관련 감소된 면역 반응, 예컨대 예방접종, 박테리아 감염 질환, 바이러스 감염 질환에 대해 감소된 면역 반응을 포함하는 군으로부터 선택된다. 내분비 및 대사 질환은 비만, 대사 증후군, 2형 당뇨병 및 조로증을 포함하는 군으로부터 선택된다. 순환계 질환은 죽상동맥경화증, 허혈성 심장 질환, 말초 동맥 질환, 및 뇌졸중을 포함하는 군으로부터 선택된다. 관절병증은 류마티스 관절염 및 골관절염을 포함하는 군으로부터 선택된다. 소화계 질환은 위염, 소화성 궤양 질환, 염증성 간질환, 소화관 장애, 및 변비를 포함하는 군으로부터 선택된다. 신경골격근계 질환은 피라미드바깥길 및 운동 장애, 신경근 접합부 및 근육 질환, 주로 중추 신경계에 영향을 미치는 전신 위축증, 근이영양증, 뒤쉔 근이영양증, 척수성 근육 위축 및 관련 질환, 운동 신경 질환 예컨대 근위축성 측삭 경화증, 비정상적인 불수의 운동, 보행 및 이동성 이상, 운동 실조, 미토콘드리아 관련 질환, 및 근육감소증을 포함하는 군으로부터 선택된다.
미토콘드리아 기능장애 질환은 신경퇴행성, 신생물, 내분비 및 심혈관 질환과 관련되어 있다. 본 발명에서, 노화-관련 및/또는 퇴행성 미토콘드리아 관련 질환은 특히 신경-골격근 기능장애를 야기하는 미토콘드리아의 손상되거나 방해된 기능과 관련된 질환이다. 상기 질환은 중심 핵 병 및 시신경 위축 1(OPA1) 관련 질환으로부터 선택된다. 중심 핵 병은 손상된 미토콘드리아 기능과 관련된 유전성 신경근육 질환이다. 상기 질환은 근섬유("중심 코어")의 세로 축을 따라 산화 활성이 감소된 부위를 특징으로 하며 선천성 근육병의 임상적 특징이다. OPA 1은 내측(inner) 미토콘드리아 막에 위치하며 미토콘드리아 안정성 및 에너지 출력을 조절하도록 돕는다. OPA1 유전자의 돌연변이는 시신경 위축 유형 1과 관련이 있으며, 이는 우성으로 유전되는 시신경 병증으로 점진적인 시력 상실로 인해 많은 경우 실명으로 이어진다.
본원에서 사용된 바와 같이 "근육감소증"은 골격근 질량, 질, 및 힘의 상실을 의미한다. 근육감소증은 예컨대 노인에서 노쇠를 야기할 수 있다.
용어 "노쇠"는 기능적 낮은 기능적 예비능(functional reserve), 골다공증 가속화, 쉽게 피곤함, 감소된 근력, 질병에 대한 높은 감수성 및 성욕 감퇴를 포함할 수 있는 유해한, 주로 노인의 건강 상태를 지칭한다(예컨대 문헌[Bandeen-Roch et al, The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences 61: 262-266, 2006] 참조). 노쇠는 다음의 5가지 특성 중 세 가지를 만족하는 것을 특징으로 할 수 있다: 의도치 않은 체중 감소, 근육 약화, 느린 보행 속도, 피로감, 및 낮은 신체 활동. 또한, 노쇠 감소 또는 노쇠 악화의 안정화는 다음의 파라미터 중 하나 이상을 특징으로 한다: 체력 증가, 체력 손실 안정화, 제지방 체중 증가, 중량 손실 안정화, 운동성 개선, 운동성 감소 안정화, 에너지 증가, 에너지 손실 안정화, 활성 수준 증가, 활성 손실 안정화, 지구력 증가, 지구력 증가 손실 안정화, 감각 신호에 대한 행동 반응 증가, 감각 신호에 대한 행동 반응 안정화, 하나 이상의 염증성 마커 또는 바이오마커의 감소 또는 안정화, 글루코스 항상성 및 대사 또는 이화 상태의 향상, 신경전달 또는 신경근 전달 향상, 및 응고 활성화의 하나 이상의 바이오마커의 감소, 여기서 감소 또는 안정화는 약제학적 결합물의 투여 전 대상의 상태에 대해 상대적이거나 대조군 집단에 대해 상대적이다.
본 발명은 또한 노화-관련 불편사항 및/또는 퇴행성 불편사항의 예방, 안정화 및/또는 감소를 위한 약제학적 결합물의 사용에 관한 것이다. 이들은 근육 약화, 근력 감소, 신경-근육 퇴행, 운동성 손상, 손상된 면역 반응, 대사 불균형, 일반적인 약화, 노쇠를 포함하는 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "근육 약화"는 하나 이상의 근육의 강도가 감소된 상태를 지칭한다. 용어 "근력"은 근육 또는 근육 군이 골격계를 통해 긴장을 생성하거나 힘을 발휘하는 능력을 지칭한다.
용어 "골격근"은 골격근 조직 및 이들의 구성성분, 예컨대 골격근 섬유(즉, 빠른 또는 느린 골격근 섬유), 골격근 섬유를 포함하는 근원섬유, 근원섬유를 포함하는 골격 근분절(sarcomere), 및 전술된 골격 근분절의 다양한 구성성분을 포함한다.
용어 "신경-근육 퇴행"은 신경 및/또는 근육의 임의의 부분에 영향을 미치는 임의의 퇴화를 지칭한다.
용어 "운동성 손상"은 손상된 신체적 이동성을 지칭하며 신체 또는 신체의 하나 이상의 사지의 독립적이고 의도적인 신체적 움직임의 임의의 제한을 지칭한다.
본 발명의 측면에서, "손상된 면역 반응"은 박테리아 및 바이러스를 포함하는 병원체, 또는 암에 대한 세포 및/또는 체액성 면역 반응의 감소를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "대사 불균형"은 혈장 글루코스 또는 혈장 지질 수치 상승과 관련된 임의의 상태를 지칭한다.
용어 "일반적인 약화"는 피로감, 근육 약화 및 기능적 제한을 가진 증상을 포함하는 쇠약 상태 또는 병태를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "퇴행성 불편사항"은 결국 퇴행성 질환을 초래하는 임의의 불편함 또는 불편사항에 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 노화 징후의 "발달 억제" 또는 용어 "발병 지연"은 노화 징후의 발병을 지연시키거나 진행을 늦추거나 발현을 감소시키는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "수행 향상(improving performance)"은 인지 수행 또는 신체적 수행, 예컨대 비제한적으로 자급자족적으로 개인의 필요사항(반드시 전부는 아님)을 돌보거나 보행 또는 다른 이동을 하거나 다른 것들과 상호작용할 수 있는 능력을 포함하는 임의의 양태의 수행을 지칭한다.
또한, 본 발명은 수명 및/또는 건강 수명의 수치를 개선하기 위한 본 발명에 따른 약제학적 결합물의 사용에 관한 것이다. 본원에서 사용된 용어 "수명"은 개인 군에서 관찰된 최대 수명을 지칭한다. 다르게는, 수명은 또한 개인 군에서 기대되는 평균 수명을 지칭한다.
용어 "건강 수명"은 개인이 하나 이상의 선택된 건강 수명의 측정을 만족하는 기간을 지칭한다. "건강 수명" 증진은 대조군 집단의 건강 기간과 비교하여, 이러한 측정에 따라, 건강 기간의 연장을 지칭한다. 건강 수명의 증진은 예컨대 개인 건강 수명의 선택된 수치를 지속적으로 만족하는 시간을 결정함으로써 측정될 수 있다. 다르게는, 건강 수명의 증진은 개인이 건강 수명의 선택한 수치를 지속적으로 만족하는 시간의 증가와 상관이 있는 하나 이상의 선택된 건강 수명의 수치의 개선 정도를 측정함으로써 결정될 수 있다. 다르게는, 건강 수명은 개인이 완전히 기능하고 만성 질환이 없는 기간 동안의 일생 기간이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "대조군 집단"은 본 발명에 따른 결합물로 치료되지 않은 집단을 지칭하며, 여기서 상기 집단의 구성원은 본 발명의 결합물로 치료되는 대상의 하나 이상의 특징 및/또는 상태를 갖는다. 따라서, 예컨대, 대상이 노쇠에 대해 치료가 되는 경우, 관련 대조군 집단은 노쇠를 가지고 있다; 그리고 대상이 임의의 노화-관련 질환에 대해 치료되는 경우, 관련 대조군 집단은 동일한 노화-관련 질환을 가지고 있다.
용어 "염증 마커"는 염증의 존재를 나타내는, 내인성 상태, 종종 분자의 수준 및/또는 형태를 지칭한다. 예컨대, C-반응성 단백질(CRP: C-reactive protein)은 확립된 심혈관 질환이 있거나 없는 개인에서 장래 심혈관 사건을 예측하는 것으로 밝혀진 염증 마커이다. 죽상혈전증을 야기하는 염증 과정과 관련된 염증 마커는 예컨대, CRP, 아디포넥틴, 단핵구 화학유인 단백질 1(MCP-1: monocyte chemoattractant protein 1), CD40 리간드, 및 지질단백질-관련 포스포리파제 A(2)(Lp-PLA(2): lipoprotein-associated phospholipase A(2))를 포함한다.
용어 "글루코스 항상성"은 다양한 자극에 반응하여 적절하게 변하는 정상(비-병리적) 글루코스 수준의 상태 또는 이에 대한 경향을 지칭한다. 글루코스 항상성의 예시적인 측정은 식사-자극된 인슐린, 글루코스, 및 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1: glucagon-like peptide-1) 수준을 포함한다.
용어 "응고 활성화의 생체 마커"는 혈전 형성을 야기하는 경로의 활성화를 나타내는 내인성 상태, 종종 분자의 존재, 수준, 및/또는 형태를 지칭한다. 응고 활성화의 예시적인 생체마커는 예컨대 프로트롬빈 단편 1 및 2, 트롬빈-항-트롬빈 복합체, 및 피브린 분해 산물을 포함한다.
용어 "면역노화"는 자연적 노화에 의해 야기되는 면역계의 점진적인 악화를 지칭한다. 이는 감염에 반응하는 대상의 능력 및 특히 예방접종에 의한 장기 면역 기억의 발달을 모두 포함한다. 예컨대, 면역노화는 노인의 예방접종 반응의 감소를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되었거나 될 포유류, 예컨대 인간과 같은 동물을 지칭한다. 본원에 기술된 방법은 인간 치료 및 수의학적 적용 둘 모두에 유용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상은 포유류이고, 일부 추가 실시형태에서, 대상은 인간이다. 바람직한 실시형태에서, 대상은 인간 대상이다. 보다 더 바람직한 실시형태에서, 대상은 노화-관련 질환을 가진 인간 대상, 예컨대 50세 초과의 노화-관련 질환을 가진 인간 대상이다. 또 다른 실시형태에서, 대상은 퇴행성 질환을 가진 인간 대상이다. 또 다른 실시형태에서, 대상은 노화-관련 질환 및 퇴행성 질환을 가진 인간 대상이다.
본 발명의 모든 상이한 실시형태에서, 본 발명에 따른 약제학적 결합물은 대상, 특히 인간 대상에 치료적 또는 치료 용량 이하의 일일 용량으로 투여될 수 있다.
비구아니드 및/또는 아세틸콜린에스터라제 억제제의 양을 기술하기 위해 사용되는 경우 용어 "치료 용량 이하로"는 환자에 단독으로 투여되는 경우 치료되는 질환에 대한 원하는 치료 효과를 제공하지 않는 상기 화합물의 용량을 지칭한다. 이는 또한 화합물을 함께 투여하는 경우 관찰되는 상승작용을 지칭하는 "상승적 유효량"으로 지칭될 수 있다.
일 실시형태에서, 투여되는 비구아니드 또는 아세틸콜린에스터라제 억제제의 양은 치료 유효량보다 약 20% 더 적다. 일 실시형태에서, 투여되는 비구아니드 또는 아세틸콜린에스터라제 억제제의 양은 치료 유효량보다 약 50% 더 적다. 다르게는, 투여되는 비구아니드 또는 아세틸콜린에스터라제 억제제의 양은 치료 유효량보다 약 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 또는 90% 더 적다.
예컨대, 메트포민의 치료 유효량은, 체중과 같은, 환자 및/또는 병태에 따라, 약 2000 mg/일 또는 약 2500 mg/일일 수 있다. 따라서, 인간 환자의 경우 메트포민의 총 치료 용량 이하의 일일 용량은 약 400 mg/일 또는 약 500 mg/일이다. 또 다른 실시형태에서, 인간 환자의 경우 총 치료 용량 이하의 일일 용량은 약 1000 mg/일 또는 약 1250 mg/일이다.
또한 예컨대, 갈란타민의 치료 유효량은, 체중과 같은, 환자 및/또는 병태에 따라, 약 16 mg/일 또는 약 24 mg/일일 수 있다. 따라서, 인간 환자의 경우 갈란타민의 총 치료 용량 이하의 일일 용량은 약 3.20 mg/일 또는 약 4.80 mg/일이다. 또 다른 실시형태에서, 인간 환자의 경우 총 치료 용량 이하의 일일 용량은 약 8 mg/일 또는 약 12 mg/일이다.
본 발명은 2개의 상이한 화합물을 포함하는 약제학적 결합물에 관한 것이다. 이러한 문맥에서, 2가지 (이상의) 화합물의 약리학적 효과의 분석의 상이한 방법이 당업계에서 이용가능하고 널리 수용된다. 예컨대, 용어 "상승 효과"는 결합물의 효과 크기가 개별적인 효과의 합보다 더 큰 경우의 현상을 지칭한다. 이러한 정의는 매우 엄격하기 때문에, 특히 생물학적 다양성을 고려할 때, 가장 높은 단일 제제(HSA: highest single agent) 모델이 적용된다(문헌[Borisy, PNAS, 2013]). 상기 모델에 따르면, 약물 결합물은 결합물 효과가 혼합물과 동일한 농도에서 임의의 단일 약물의 가장 큰 효과보다 훨씬 큰 경우 상승 효과로 간주된다. 본 발명의 맥락에서, 본 발명의 약제학적 결합물의 상승 효과는 관련성이 있고 생리학적 효과를 초래하는 것으로 간주된다.
본 발명의 실험적인 부분에서, 본 발명자들은 노화 연구를 위해 모델 유기체인 C. 엘레강스를 사용하였다(문헌[Carretero et al., Curr Top Med Chem 2017; Kenyon, Nature 2010]). 예쁜꼬마 선충(Caenorhabditis elegans)은 생물학 연구에서 가장 집중적으로 연구되는 모델 중 하나가 된 가장 작은 선충이다. 20세기 후반 부터, 이 선충류에서는 수명을 촉진하는 유전 경로의 발견을 포함하여 생명 과학에서 많은 근본적인 발견이 이루어졌다. 이러한 경로는 진화하는 동안 비교적 변하지 않고 유지되었으며, C. 엘레강스와 같은 단순한 무척추 동물에서 해부를 허용한다.
C. 엘레강스의 노화 중 발생하는 몇 가지 변화는 피부 탄력 감소, 근육 질량 감소, 근육 무결성 손실, 이동성 상실 및 감염에 대한 감수성 증가를 포함하여 인간에서 노화와 공유된다. 또한, C. 엘레강스 및 포유류 둘 모두에서 여러 형태의 학습 및 기억력이 노화에 따라 감소한다. 또한, 노화 및 노화-관련 질환의 기초가 되는 주요 유전 및 생화학적 네트워크는 진화적으로 잘 보존된 것처럼 보인다. 따라서, C. 엘레강스와 같은 적응할 수 있는 모델 유기체는 이러한 현상을 연구하고 이해하기 위해 비교적 능률적이고 높은 처리량을 허용한다. 현재, C. 엘레강스는 전세계 연구자들이 장수와 관련된 진화적으로 보존된 신호전달 경로를 해독하고, 인간 노화를 완화하기 위한 개입의 치료 잠재력을 평가하기 위해 활용되고 있다. 본질적으로, C. 엘레강스는 미생물의 실험적 이점(즉, 취급 및 실험 조작의 용이성)과 다세포 상황의 이점(즉, 유기체 노화, 병인 및 행동과 같은 복잡한 과정의 모델화)을 결합한다.
C. 엘레강스 노화를 측정하는 가장 통상적인 방법은 박테리아가 코팅된 한천 플레이트에서 웜의 생존을 수동적으로 검사하는 것을 기초로 한다.
또한, 근육-특이적 시신경 위축 1(OPA1) 마우스 모델은 아래 제시된 바와 같은 실시예에서 사용하였다. 이러한 유전자이식 마우스 모델은 근육 감소증-관련 근육 손실 및 강도의 주요 생리학적 측면을 효과적으로 요약하고, 조숙한 노화(예컨대 백발, 후만증)를 나타낸다. 특히 골격근에서의 OPA1 결실은 미토콘드리아 기능장애, 산화 스트레스 증가 및 염증을 야기한다. 또한, OPA1 마우스 모델은 시신경 위축 및 시신경 위축에 의해 야기되는 고혈압과 같은 OPA1과 관련된 미토콘드리아 관련 질환에 대한 마우스 모델로 인식된다(문헌[Archer, 2013, New Engl J Med 369: 23]).
실시예
실시예 1: 예쁜꼬마 선충 모델
재료 및 방법
관심 화학물질
갈란타민 히드로브로미드(Gal; CAS 1953-04-4, 참조 PHR1623), 도네페질 히드로클로라이드(Don; CAS 120011-70-3, 참조 PHR1584), 메만틴 히드로클로라이드(Mem; CAS 41100-52-1, 참조 PHR1886) 및 1,1-디메틸비구아니드 히드로클로라이드(Met; CAS 1115-70-4, 참조 D150959)를 Sigma-Aldrich(Saint Louis, 미국)로부터 구입하였다. 리바스티그민 타르테이트(Riv; CAS 129101-54-8, 참조 A18484M)를 Interquim S.A.(Barcelona, 스페인)로부터 공급받았다. 저장 용액을 3.8 mg/mL(Gal), 416 mg/mL(Don), 216 mg/mL(Mem), 및 100 mg/mL(Riv)에서 초순수 Milli-Q 물 중에서 제조하였다.
예쁜꼬마 선충을 사용한 수명 분
석
야생형 C. 엘레강스 N2 균주를 Caenorhabditis 유전자 센터(미네소타 대학, 미국)로부터 수득하고 달리 언급되지 않는 한, 대장균(Escherichia coli) OP50의 박막으로 종균된 표준 선충 성장 배지(NGM: nematode growth medium) 상의 20℃에서 배양하였다. C. 엘레강스의 수명을 이전에 기술된 방법과 유사하게 측정하였다1,2. 성체 첫 날을 항상 0일차로 기록하였다. FUdR(5-플루오로-2'-디옥시우리딘, Sigma-Aldrich)을 모든 수명 분석에서 사용하여 자손 생산을 피하였다. 다중 독립 분석을 수행하였다. 충분한 통계학적 능력을 보장하기 위하여, 분석 당 조건 당 최소 100마리의 동물을 사용하였다.
"단회 투여 분석" 동안, 우리는 C. 엘레강스의 장기 반복 이미지화를 위해 WorMotel 플랫폼을 사용하였다3. 상기 반-자동화된 플랫폼은 생존 및 운동 정량화의 일일 측정을 포함하여 C. 엘레강스 노화 표현형의 편견없는 종단 모니터링을 가능케 한다. 성체기가 시작될 때부터, 동물은 식품 공급원으로 E.coli HT115(DE3)를 종균하고 상이한 용량으로 상응하는 화합물로 보충된(표 1) 스크리닝 플레이트(즉, 3에 기술된 바와 같이 제조된 미세조작된 WorMotel 칩)의 개별적인 웰에 제한되었다. 4회 반복 스크리닝 플레이트를 분석하였으며, 각 스크리닝 플레이트(무작위화된 위치)에 4개의 시험된 조건이 모두 존재하였다. 동물은 시험 기간(즉, 30일) 동안 동일한 스크리닝 플레이트에 보관하였다. 사망 시간은 0이 아닌 움직임의 마지막 시간으로 결정된다. 이러한 이미지화 플랫폼은 반복 투여와 호환되지 않음에 유의한다. 통계 소프트웨어 R을 사용하여 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 생존 곡선을 구성하고, 평균 및 중앙 수명을 계산하고 모든 관련된 통계학적 분석을 수행하였다. 2개의 조건 사이의 생존을 비교하기 위해, 로그-순위 시험을 수행하였다(즉, 벤자민-호치버그(Benjamini-Hochberg) 방법을 통해 다중 비교를 위해 조정된 생존 패키지의 survdiff 함수). 상응하는 p-값은 p 로그-순위 로 지칭된다.
"반복 용량 분석" 동안, 우리는 견고하고 기술적으로 상대적으로 간단한 당업계의 표준 방법(즉, 박테리아-코팅된 한천 플레이트 상에서 연령이 일치하는 집단의 생존에 대한 수동적 검사2)을 따랐다. 요컨대, 성체기가 시작될 때, 동물을 표준 NGM 분석 플레이트(비처리된 대조군) 또는 상이한 용량(표 1)에서 상응하는 화합물로 보충된 NGM 분석 플레이트로 옮겼다. 동물을 신선한 표준 NGM 분석 플레이트 또는 상이한 용량의 상응하는 화합물로 보충된 신선한 NGM 분석 플레이트에 첫 주에 3회 및 이후 매주 옮겼다(총 33일 동안). 상기 투여 스케줄은 Caenorhabditis 개입 시험 프로그램(CITP: Caenorhabditis Intervention Testing Program)4의 표준화된 프로토콜을 따른다. 오토클레이빙 전에 NGM에 Met를 투여한 반면, Gal은 종균된 분석 플레이트에 파이펫팅하였다(동물을 분석 플레이트에 옮기기 적어도 2시간 전에). 동일한 부피의 액체를 모든 플레이트에 첨가하고, 비처리 대조군 및 Met 조건(즉, 모의 처리)의 플레이트에도 첨가하였다. 분석 플레이트에서 기어다니거나 내부 부화로 사망한 동물을 검열하였다. 생존한 웜과 사망한 웜을 1 내지 2일 마다 점수를 매겼다.
운동 분석
C. 엘레강스의 운동은 정현파 운동(즉, 신체 굽힘)을 특징으로 하며, 성체가 되면 점차적으로 감소한다. 다른 동물에서와 마찬가지로, 조정된 움직임의 유지는 주요 건강 수명 파라미터로 간주된다5. 보다 구체적으로, 최대 운동 활성은 C. 엘레강스의 일반적인 피트니스 및 건강에 대해 우수한 접근인 반면6, 중년의 운동 활성의 감소율은 궁극적인 수명을 예측하는 것으로 나타났다7.
A. WorMotel-기반 이동 추적(단회 투여)
각 이미지화 기간, 청색 광 자극 전후의 평균 및 최대 이동 활성이 정량화된다(3에 기술된 바와 같이). 생성된 활성 값은 각각 "기준 운동" 및 "자극된 운동"으로 지칭된다. 이동성이 높은 동물은 높은 활성 값을 생성하는 반면, 천천히 움직이거나 나이가 많은 동물은 낮은 활성 값을 생성한다. 동물의 "평균 활성"은 전체 실험 기간 동안 상기 동물에 대해 감지된 운동 활성 값의 평균을 나타낸다. "최대 활성"은 감지된 날짜와 관계 없이 동물에 대해 감지된 가장 높은 최대 운동 활성 값을 나타낸다. "건강한 날"은 생존 동물의 활동이 동일한 기술 복제물(즉, 칩)에 존재하는 비처리된 대조군 조건의 평균 최대 활성의 15%보다 더 큰 것으로 관찰되는 총 일수로 정의된다. "건강한 날"의 증가는 운동-기반 건강 기간의 증가를 나타낸다. 결과는 GraphPad Prism 소프트웨어에서 다중 비교를 위한 Holm-Sidak 보정과 함께, 단방향 및 양방향 ANOVA를 사용하여 분석하였다. 모든 상응하는 p-값은 p ANOVA 로 지칭된다.
B. 카메라-기반 운동 추적(반복 투여)
운동 효과를 보다 상세하게 정량화하기 위해, 표준 페트리 플레이트와 호환되는 C. 엘레강스에 대한 자동화된 추적 시스템을 사용하였다. 다중-카메라 추적 시스템은 경로-기반 이미지 분석을 통해 평균 운동 속도, 최대 운동 속도 및 다중 행동 파라미터를 객관적으로 정량화할 수 있다. 상기 시스템을 문헌[Peymen et al 8]과 유사하게 사용하였다. 2가지 별개의 분석을 수행하였다. 제1 분석(표 2)에서, Gal, Met 및 두 화합물의 결합물의 이동 효과를 분석하였다. 이는 다중 이동 파라미터 상에서 Gal과 Met 간의 상승작용 효과에 대한 시험을 가능케 하였다. 제2 분석(표 3)에서, Met과 상이한 아세틸콜린에스터라제 억제제(즉, Gal, Don 및 Riv)의 결합물, 및 Met과 아세틸콜린에스터라제 억제제-유사 화합물 Mem과의 결합물의 운동 효과를 특성분석하였다. 따라서, 우리는 전체적으로 아세틸콜린에스터라제 억제제의 부류 효과가 있는지 여부를 시험할 수 있었다(Met과 결합하여).
동기화된 야생형 동물을 측정이 시작될 때까지 L 단계(즉, 0일차) 및 FUdR에서 상이한 용량으로 상응하는 화합물의 존재 하에 성장시켰다. 동물을 신선한 화합물-처리된 NGM 플레이트로 옮김으로써 3회(2, 4 및 7일차) 재투여하였다. 이미지화 전에, 각 복제에 대해 20개의 잘 급식된 생존 동물을 배양 플레이트에서 종균되지 않은 NGM 플레이트로 수동으로 옮기고, 5분 후에 이미지화에 사용되는 또 다른 종균되지 않은 NGM 플레이트로 옮겼다. 이미지 수집은 StreamPix 6 다중카메라 소프트웨어(KOWA LM16JC10M 렌즈가 있는 GigE PRO GP11004M 카메라)를 사용하여 11분 동안 2 fps 및 일정한 노출로 이루어졌으며, 이 후 맞춤형 입자-추적 MATLAB 코드를 사용하여 웜을 추적하였다. 각 이동 동물(즉, 이미지화 기간 동안 적어도 2분 동안 이동한 동물)에 대해, 평균 및 최대 운동 속도 둘 모두, 및 행동 지표 "셀 점유율" 및 "분획 달리기"를 추출하였다. 후자는 동물이 뛰고 있는 것(일시 중지 또는 회전과 반대)으로 감지된 동물의 시간의 비율을 나타낸다. 셀 점유율은 웜의 공간 검색 효율성을 정량화하는 지표이다. 셀 점유율 값은 웜이 이미지화 기간 동안 방문한 고유의 셀의 수(1 mm²의 제곱)를 나타낸다. 두 가지 행동 파라미터는 노화 중에 감소한다. 실험은 복제 당 조건 당 20마리의 웜으로 3회 반복(또는 4회 반복)으로 수행하였다. 결과를 GraphPad Prism 소프트웨어에서 다중 비교를 위한 Holm-Sidak 보정과 함께 다중 t 검정을 사용하여 분석하였다. 상응하는 p-값을 p로 지칭한다.
생체 내 유전자 활성 분석
C. 엘레강스의 투명한 몸체는 유전자이식 형광 리포터를 통해 생체 내 유전자 전사의 간단하고 비침습적인 측정을 가능케 한다9. 우리는 gst-4 p ::GFP C. 엘레강스 GFP 리포터의 전사를 측정하여 Met 및/또는 Gal에 의해 영향을 받은 세포 내 신호전달 네트워크에 대한 통찰력을 얻었다. 추가로, 우리는 Met 및 Gal이 gst-4 유전자 전사의 활성에 상승작용 또는 강화 효과가 있는지 여부를 시험하였다.
gst-4 유전자는 세포보호 및 약물-대사 효소 글루타티온 S-트랜스퍼라제 4(GST-4)를 코딩한다. Gst-4는 산화 및 이종 스트레스에 대한 보호에 관여하는 주요 전자 인자인 포유류 핵 인자 E2-관련 인자(Nrf2) 단백질 계열의 오르토로그인 SKN-1의 직접적인 표적이다. 산화적 작용에 대한 반응으로, SKN-1/Nrf2는 세포질에서 PMK-1/p38 MAPK(특히)에 의해 인산화된 후, 핵으로 이동하여 광범위한 항산화 및 해독 효소 예컨대 gst-4의 발현을 유도한다. C. 엘레강스 노화 연구에서, gst-4의 전사 활성화는 종종 SKN-1 활성에 대한 판독 값으로 사용된다. 그럼에도 불구하고, gst-4는 포유류 전골수성 백혈병 아연-핑거 단백질(PLZF: promyelocytic leukemia zinc-finger protein)과 유사한 BTB/아연-핑거 전사 인자인 EOR-1을 통해 표피 성장 인자(EGF: epidermal growth factor) 신호전달 경로에 의해 전사적으로 활성화될 수도 있음이 밝혀졌다. 해독 GST 효소의 향상 조절은 수명이 긴 C. 엘레강스의 일반적인 특징이며 웜뿐만 아니라 인간을 포함하는 종 전체에 걸쳐 장수와 관련이 있다10.
GFP 형광은 이전에 기술11된 바와 같이, 자동화된 방법을 사용하여 정량화였다. 요컨대, 유전자형 Is[gst-4(1491 bp)::gfp;unc-119(+)];Is[unc-54 p ::mCherry;unc-119(+)]를 가진 JMET69 동물을 약물(즉, MET 및/또는 Gal)의 존재 및 부재 하에 E. coli OP50이 종균된 NGM 플레이트 상에서, L1에서 후기 L4 단계가 될 때까지 성장시키고, 형광 정량화를 위해 96웰 플레이트에 옮겼다. 배경-보정 값을 표시하였다. BCA 정규화를 사용하지 않았다. 평균을 GraphPad Prism 소프트웨어에서 Sidak의 다중 비교로 일원 ANOVA를 통해 통계적으로 비교하였다. 상응하는 p-값은 p ANOVA 로 지칭된다.
C. 엘레강스의 근육 형태 및 악화 정량화
C. 엘레강스의 노화에 따른 근육 질량 및 기능의 점진적인 손실은 인간의 근육 감소증과 매우 유사한 진행을 나타낸다12. 근분절은 근육 수축을 담당하는 기본 근육 단위이다. C. 엘레강스의 근분절은 척추동물의 근분절과 유사하게 미오신과 액틴을 함유하는 교대로된 필라멘트로 구성된다. 어린 동물의 몸체의 근분절 근섬유는 평행한 대칭 열로 조직화되어 있지만, 나이가 많은 동물의 근분절 근섬유는 점차 불규칙한 모양과 방향으로 무질서화된다.
미오신 중쇄와 형광 GFP가 융합된 유전자이식 리포터 균주를 사용하여(균주 RW1596; myo-3 p ::MYO-3::GFP), C. 엘레강스의 근육 구조를 생체 내에서 시각화할 수 있다. 공초점 현미경 및 생물정보학 분석과 결합하여 이는 근섬유의 조직 수준을 평가하기 위한 정성적 판독뿐만 아니라, 정량적 판독도 제공한다. 근육 악화를 정량화하는 분석 방법은 Bart Braeckman 교수의 실험실에서 최적화되었다(UGent; 미공개 데이터). 우리는 상기 기술을 사용하여 Gal 및/또는 Met으로 치료된 동물이 치료되지 않은 젊은 개인과 유사한 근육 표현형을 나타내는지 여부를 확인하였다.
동기화된 RW1596 동물을 L4 단계(즉, 0일차) 이후부터 상이한 용량(도 7 참조) 및 FUdR에서 상응하는 화합물의 존재 하에 성장시켰다. 동물을 신선하게 화합물-처리된 NGM 플레이트로 이동을 통해 7일차에 재투여하였다. 측정은 조건 당 적어도 30마리의 동물을 사용하여 후기 성체(즉 14일차)에서 수행하였다.
각각의 동물의 경우, 2개의 형태학적 지표인 "종횡비" 및 "부드러움"을 추출하였다.
종횡비는 근분절은의 일반적인 치수(즉, 신장된 모양)에 대한 척도이다. 이 값이 높을수록, 근분절이 더 신장된다. 종횡비는 근분절 내의 개별적인 근섬유에 대한 장축 길이(=길이) 및 단축 길이(=폭)의 비율로 계산된다. 동물이 나이가 들면, 종횡비가 감소한다. 부드러움은 근섬유 윤곽의 부드러움을 나타내는 척도이다. 이 값이 낮을 수록, 근섬유 가장자리가 "들쭉날쭉"하고 "변형"된다. 부드러움은 임의의 단위로 표시된다. 값 1은 근육 필라멘트에서(즉, 성체 초기에) 관찰된 최대 부드러움에 해당하는 반면, 값 0은 아주 늙은(18일차) 대조군 웜에서 관찰된 부드러움에 해당한다. GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여, 양측 스튜던트 t 검정을 통해 두 가지 조건을 통계적으로 비교하였다.
결과
메트포민 및 갈란타민 결합물의 수명 연장에 대한 상승 효과
개별 화합물의 단회 투여는 비처리 대조군에 비해 C. 엘레강스의 생존을 현저하게 증가시켰다(Met: p 로그-순위 = 0.00215; Gal: p 로그-순위 = 0.000176) (도 1, 표 1). 약물 상승효과를 시험하기 위해, 더 높은 단일 활성(HAS) 모델13을 사용하였다. 상기 모델에 따르면, 결합물 효과가 임의의 단일 약물의 가장 큰 효과보다 현저하게 더 큰 경우 약물 결합물은 상승효과로 간주된다. 상기 모델을 사용하여, 25 mM Met 및 100 μM Gal로 처리한 약물 상승효과가 개별 화합물에 비해 생존율이 더 증가함을 발견하였다(Met: p 로그-순위 = 0.049; Gal: p 로그-순위 = 0.0244) (도 1).
Met 및 Gal의 결합물의 더 강한 강화 효과가 Met 및 Gal로 반복 투여한 동물에 대해 관찰되었다(도 2, 표 1). 즉, 두 약물(Met 및 Gal)의 결합물은 가장 강력한 수명 연장을 유도하였다: 평균 수명은 비처리 대조군에 비해 22.1% 증가하였고(p 로그-순위 < 1E-6), Gal-처리군에 비해 12.5% 증가하였고(p 로그-순위 = 0.000006) 25 mM Met-처리군에 비해 8.3% 증가하였다(p 로그-순위 = 0.037). Gal 및 Met 결합물로 처리된 동물의 최대 수명은 비처리 대조군에 비해 29% 증가하였고, Gal-처리군에 비해 23% 증가하였고 Met-처리군에 비해 17% 증가하였다. 전체적으로, Met 및 Gal 약물 결합물은 임의의 개별 성분에 의해 생성된 가장 큰 효과보다 현저하게 더 큰 효과를 유도하였으며(표 1), 이는 Met과 Gal 사이의 상승 효과를 나타낸다.
갈란타민 및 메트포민을 사용한
C. 엘레강스
의 단회 투여는 운동 및 운동-기반 건강수명에 긍정적인 영향을 미쳤다
개별 화합물(Gal 및 Met)을 사용한 C. 엘레강스의 단회 투여는 성체기 동안 다수의 운동 활성 파라미터를 현저하게 증가시켰다(도 3). 예컨대, 비처리 대조군에 비해 Gal은 최대 기본 활성을 15%(p ANOVA = 0.0054)까지 현저하게 증가시킨 반면 Met은 최대 기본 활성을 35%(p ANOVA < 0.0001)까지 증가시켰다. Gal 및 Met의 결합물은 비처리 대조군과 비교하여 41%의 최대 기본 활성의 가장 큰 퍼센트 증가를 유도하였다(p ANOVA < 0.0001). 또한, 대부분의 운동 파라미터는 적어도 하나의 단일 화합물 처리에 비해 Met 및 Gal 결합물로 처리한 동물에서 현저한 개선 효과가 관찰되었다(도 3). 단일 화합물 중 어느 것도 Gal과 Met 결합물보다 현저하게 더 우수한 효과를 유도하지 않았으며, 이는 Gal 및 Met 둘 모두가 결합되는 경우 효능이 향상됨을 암시한다.
비처리 대조군과 비교하여, Gal 및 Met의 결합물은 건강한 날의 총 수(즉, 운동-기반 건강 수명)를 30%까지 증가시켰으며, 이는 Met(+14%, p ANOVA = 0.037)에 대해 관찰된 효과보다 현저하게 더 우수하였으나 Gal(+20%, p ANOVA = 0.095)에 대해 관찰된 효과와 현저하게 상이하지 않았다(도 3c). 요약하면, 노화 동안의 운동 활성 및 운동-기반 건강 수명(즉 동물이 건강한 수준의 근육 기능을 나타내는 기간)은 Met 및 Gal의 결합물로 처리된 동물에서 현저하게 향상되었다.
갈란타민 및 메트포민 결합물을 사용한
C. 엘레강스
의 반복 투여는 상승효과적인 방식으로 운동 및 행동 파라미터에 긍적적인 영향을 미친다
운동-기반 건강 수명에 미치는 영향에 대한 더 많은 통찰력을 얻기 위해, Gal, Met, 및 결합물로 반복 투여 후 생식 후 C. 엘레강스 성체의 4가지 운동 및 행동 파라미터를 정량화하였다. 25 mM Met 및 100 μM Gal의 결합물로 처리한 동물에서 4가지 파라미터 모두에 대한 최고 수준이 관찰되었다(즉, 보다 젊은 개체의 운동 표현형과 유사함)(표 2, 도 4). Met 및 Gal 결합물로 처리한 동물에서, 평균 운동 속도는 141%(p < 0.000001)가 증가하였고, 최대 속도는 24%(p <0.001) 증가하였고, 달리는데 소요된 시간 분획은 46%(p < 0.000001) 증가하였다. 본질적으로, 이러한 4가지 운동-기반 파라미터의 노화-관련 감소는 Met과 Gal의 결합물에 의해 현저하게 완화된다. 또한, Met과 Gal 사이의 유의한 상승 효과가 단일 화합물 처리에 비해 파라미터 "평균 운동 속도" 및 "셀 점유율"에 대해 관찰되었다(표 2, 도 4). 종합하면, 이러한 결과는 Met과 Gal의 결합물이 Met 또는 Gal 단독보다 운동-기반 건강 수명을 더 많이 향상시킬 수 있음을 나타낸다.
다음으로, 우리의 화합물 혼합 전략의 폭을 평가하기 위해, 아세틸콜린에스터라제 억제제 군의 다른 구성원(항상 Met과 결합함)으로 처리한 C. 엘레강스의 운동을 분석하였다. 25 mM Met과 다른 아세틸콜린 에스터라제 억제제(즉, Don 및 Riv) 또는 아세틸콜린에스터라제 억제제-유사 화합물(즉, Mem)의 결합물은 25 mM Met과 아세틸콜린에스터라제 억제제 Gal과의 결합물과 유사한 운동 표현형을 유도하였다(도 5, 표 3). 4가지 모든 시험된 조건을 고려하였을 때(표 3), 화합물 처리 간에 본질적으로 유의한 차이가 없었다(p ANOVA = 0.25). 수행된 16개의 통계적 비교(즉, 다중 t 시험) 중에서, 오직 하나만 유의하였다: Mem이 Met과 결합되었을 때, Met이 Gal과 결합된 조건에 비해(표 3), 최대 운동 속도가 감소하였다(-14.5%; p = 0.0036) (Table 3). 그럼에도 불구하고, 운동과 행동 파라미터의 15개 모두의 다른 통계적 비교는 유의한 차이가 없는 것으로 밝혀졌다(도 5). 따라서, Met과 결합된 경우, 시험된 모든 아세틸콜린에스터라제 억제제는 유사한 방식으로 작용하는 것으로 보인다.
글루타티온 S-트랜스퍼라제 4 전사는 Gal 및 Met에 의해 상승작용 방식으로 증가된다
우리는 약물 치료 후, 연령이 일치하는 C. 엘레강스 집단의 글루타티온 S-트랜스퍼라제 4(gst-4) 전사 수준을 분석하였다. 문헌14으로부터 예상되는 바와 같이, Met으로 처리된 동물은 비처리 대조군에 비해 유의하게 더 높은 gst-4 전사 수준을 나타냈다(+26%, p ANOVA < 0.0001, 도 6). 100 μM Gal 단독 처리는 gst-4 전사에 유의한 증가를 유도하지 않았다(+9%, p ANOVA = 0.37). 그러나, 25 mM Met과 100 μM Gal의 결합물은 gst-4 전사의 가장 강력한 활성화를 유도하였다. 형광 신호는 100 μM Gal (p ANOVA < 0.0001)에 비해 62% 증가하였고 25 mM Met (p ANOVA < 0.0001) 단독으로 처리한 것에 비해 28% 증가하였다. 따라서, Gal 및 Met은 gst-4 전사를 활성화하기 위해 상승작용을 한다는 것을 발견하였다. 이러한 효과는 산화 스트레스에 대한 존재 및 부재 둘 모두에서 추가 독립 분석에서 매우 일관되고 강력하게 관찰되었다(데이터는 표시되지 않음). gst-4의 활성화는 산화 스트레스와 이종생물학(해독)에 대한 향상된 보호, 및 장수 전사 인자 Nrf2/SKN-1 및/또는 PLZF/EOR-1의 활성화를 나타낸다. 이전에 언급한 바와 같이, GST 효소의 상향조절은 여러 종(인간 포함)의 수명과 관련이 있으며 수명이 긴 C.엘레강스의 공통적인 특징이다. 따라서, gst-4의 상승작용 활성화는 Gal과 Met 사이의 상승작용 효과가 수명에 미치는 이전의 관찰과 일치한다. 따라서, gst-4 활성화가 산화 스트레스로부터 보호하므로, 이전에 기술된 바와 같이15, 사망-관련 형광을 사용하여 사망 시간의 중앙값을 결정하는 생존 분석을 자동화하는 방법인 표지가 없는 자동화된 생존 스코어링 방법(FLASS: label-free automated survival scoring method)을 사용하여 Gal과 Met의 결합물이 열 및 산화 스트레스에 대한 스트레스 저항성에 미치는 영향을 조사할 것이다.
C. 엘레강스
의 근육 형태가 Gal 및 Met의 결합물에 의해 개선됨
Gal 및 Met의 결합물로 처리된 C. 엘레강스는 비처리 대조군 조건의 동물과 비교하여 성체기 후기에서 근육 형태의 정량적 및 정성적 개선을 나타낸다(도 7a 및 도 7b). 비처리 대조군에 비해, 25 mM Met 및 100 μM Gal의 결합물로 처리된 C. 엘레강스는 유의하게 증가된 근분절 종횡비를 가졌다(+7.7%, p = 0.045, 도 7a). 본질적으로, 근분절의 일반적인 치수(즉, 종횡비)는 더 젊은 개인의 치수와 유사하다. 25 mM Met 단독 또는 100 μM Gal 단독 처리는 유의한 종횡비 증가를 유도하였다(도 7a).
정량화된 다른 형태학적 근육 메트릭스는 근섬유 윤곽 부드러움이었다. 비처리 대조군 조건과 비교하여, 25 mM Met 및 100 μM Gal의 결합물로 처리한 동물에 대한 근섬유 윤곽 부드러움이 55% 증가함을 관찰하였다(도 7b). 그러나, 상기 파라미터에 대한 생물학적 변이가 더 높기 때문에 추세만 관찰하였다(p = 0.076). 그럼에도 불구하고, 대표적인 현미경 이미지 상에서, Gal과 Met 결합물로 처리한 동물의 근분절 내의 근섬유는 비처리 동물에 비해 보다 규칙적인 모양과 방향을 가지고 있음을 알 수 있었다. 보다 구체적으로, Gal 및 Met 결합물로 처리한 동물의 근섬유는 다소 보다 불규칙적인 모양 및 방향을 갖는 경향이 있는 근섬유의 비처리 대조군과 비교하여, 평행 대칭으로 구성되는 경향이 있었다. 이는 Gal 및 Met 결합물로 처리한 동물의 근육 기능이 개선되었음을 시사하며, 이는 이러한 동물의 향상된 운동 속도에 대한 이전의 관찰과 일치한다 (상기 참조).
실시예 2: 마우스 모델
소개
메트포민 및 갈란타민 성분이 노화 및 노쇠와 관련된 공지된 경로를 표적으로 한다는 증거를 바탕으로, 우리는 이러한 결합물이 근육-특이적 시신경 위축 1(OPA1) 마우스 모델에서 근육 감소증과 근육 강도에 미치는 영향 및 노화 파라미터의 전반적인 변화에 미치는 영향을 조사하였다. 이러한 유전자이식 마우스 모델은 근육감소증-관련 근육 손실 및 힘의 주요 병태생리학적 측면을 효과적으로 요약하고 조숙한 노화(예컨대 백발, 후만증)를 보여준다16. 특히 골격근에서 OPA1 결실은 미토콘드리아 기능장애, 산화 스트레스 증가 및 염증을 야기한다.
재료 및 방법
OPA1 마우스 모델
Opa1 -/- 마우스의 생성 및 특성분석이 다른 곳에서 상세히 기술된다16,17. OPA1의 유도성 근육-특이적 결실은 인간 골격 액틴 프로모터(HSA)에 의해 구동되는 Cre-ER을 운반하는 마우스와 Opa1 fl/fl 라인을 교배함으로써 수득하였다. 타목시펜-유도된 CreLoxP 재조합을 5주 동안 무제한으로 제공하는 타목시펜-함유 사료(Tam400/Cre ER Harlan)의 경구 투여에 의해 활성화하였다. 음식을 섭취하는 동물은 하루에 1 mg의 타목시펜을 지시적으로 수여받았다. 실험은 암컷 및 수컷 마우스 둘 모두에서 수행하였다.
식이
근육-특이적 OPA1 녹아웃은 하우스 사료(Mucedola S.R.L.의 Standard Diet Certificate) 또는 메트포민 및 갈란타민 둘 모두가 보충된 하우스 사료로 유지하였다. 2.5 mg 갈란타민 및 410 mg 메트포민 kg-1 체중의 1일 투여량을 제공하도록 결합물을 제형화하였다. 연구 식이를 Mucedola S.R.L.로부터 구입하였다.
체성분 및 에너지에 대한 전임상 시험
체성분의 변화는 인간 수명 내내 발생한다. 전반적으로, 조기 노령은 점진적인 지방 질량 증가와 제지방 체중 및 골 미네랄 밀도의 감소와 관련이 있으며, 인생 후기부터, 인간은 특히 지방 저장에서 체중이 감소하기 시작한다.
체중 및 체성분
체중을 매주 또는 격주로 모니터링하였다. 생존 마우스의 제지방량과 지방 질량의 측정을 EchoMRI-100(EchoMRI, Houston TX, USA)로 분석하였다.
대사 평가
마우스 대사율은 산소 소비량(VO2) 및 이산화탄소 생성량(VCO2)의 측정을 직접 제공하는 PhenoMaster 대사 케이지 시스템(TSE,베를린, 독일)을 사용하여 간접 열량계로 평가하였다. 이러한 파라미터를 기반으로, 에너지 소비를 계산하였다18. 또한, 음식 소비를 모니터링하였다.
신경근 기능 및 수행능에 대한 전임상 시험
신경근 기능 및 수행능은 낙상, 우울증, 장애, 및 사망과 같은 건강에 악영향을 미치는 것과 밀접하게 관련이 있기 때문에 노인의 전반적인 건강 평가에서 핵심적인 임상 결과이다.
신체적 수행능
종종 운동 및 인지 능력의 감소 및 상당한 이환율과 관련된 노인 사이에서의 기능적 감소는 노인의 주요 건강 결정 요인으로 간주된다. 마우스에서, 노화 마우스의 행동 결과를 평가하기 위해 일련의 시험을 개발하였다.
트레드밀. 동심 트레이닝 프로토콜은 트레드밀(Biological Instruments, LE 8710 Panlab Technology 2B)에서 13 cm/s로 5°경사 상수로 지칠 때까지 달리는 것으로 구성된다. 총 달리기 시간을 각 마우스에 대해 기록하였다.
그립 강도 . 그립 강도는 마우스가 그리드를 잡도록 하고 이어서 꼬리에서 마우스를 당기고 방출될 때까지 시간을 기록함으로써 수행하였다.
생체 내 힘 측정을 이전에 기술된 바와 같이19 305B 근육 레버 시스템(Aurora Scientific, ON, 캐나다)을 사용하여 생존 동물에서 수행하였다. 간단하게, 힘/주파수 프로토콜은 증가하는 주파수(단일 펄스, 20Hz, 40Hz, 55Hz, 75Hz, 100Hz and 150Hz)에서 일련의 자극으로 구성되었다. 각 자극은 마지막 30초 후에 수행되며, 인가된 전압 범위는 4 내지 6V이고, 각 트레인의 지속 시간을 200ms로 설정하고 각 단일 펄스의 지속 시간을 200us로 설정하였다.
근육 조직, 간, 및 백색 지방 조직의 수확
유도 67일 후, 마우스를 희생시키고 근육(비복근, 전경골근, 가자미근)을 표준화된 해부 방법을 사용하여 수집하였다. 과도한 지방과 결합 조직의 근육 조직을 세척하고, 분석 저울에서 칭량하고, 추가 분석을 위해 수집하였다. 근육 조직을 조직학 및 RNA를 위해 보존하였다. 간을 수집하고 조직학을 위해 보존하였다. 백색 지방 조직을 수집하고 분석 저울에서 칭량하였다.
유전자 발현
TRIzol(Invitrogen)을 사용하여 근육으로부터 총 RNA를 단리하였다. 상보적 DNA를 SuperScript III Reverse Transcriptase(Invitrogen)를 사용하여 생성하였다. 기술된 바와 같이16 qPCR로 유전자 발현을 결정하였다. 정량적 PCT을 다음의 프라이머로 수행하였다: IL6Fw: TAGTCCTTCCTACCCCAATTTCC; IL6Rv: TTGGTCCTTAGCCACTCCTTC GAPDHFw: CACCATCTTCCAGGAGCGAG; GAPDHRv: CCTTCTCCATGGTGGTGAAGAC.
조직학 및 면역형광
비복근 및 간의 동결절편을 숙시네이트 탈수소효소(SDH) 및 오일 레드 O 염색에 대해 각각 염색하였다. 비복근 근육의 총 근섬유 수를 조립된 모자이크 이미지(20X 배율)를 기반으로 전체 뒷다리 단면으로부터 계산하였다. 면역염색을 위해, NCAM(블로킹 완충액 중의 1:200 희석, Millipore, St. Louis, MO)용 항체를 사용하였다. Cy3에 접합된 WGA를 사용하여 근분절을 확인하였다. 이미지는 Leica DFC300-FX 디지털 전하-결합 장치 카메라와 Leica DC Viewer 소프트웨어를 사용하여 캡쳐하였다.
통계적 방법 및 상승작용 정의
모든 데이터를 평균 ± SEM으로 나타냈다. 두 군 간의 비교는 양측 스튜던트 t 검정으로 수행하였다. 군 차이의 통계적 분석을 위해, 다중 비교(Tukey's 다중 비교 시험, GraphPad Prism 소프트웨어)에 대한 적절한 수정과 함께 일원 ANOVA를 수행하였다. 반복 측정 ANOVA를 사용하여 두 군(또는 그 이상) 사이의 시간 경과 변화를 평가하였다. 0.05 미만의 P 값은 유의한 것으로 간주되었다.
결과
메트포민 및 갈란타민의 결합물로 처리된 근육 특이적
Opa1
-/-
마우스는 지방 질량을 유지하고, 대사를 회복하고 간 지방증을 예방하였다
메트포민 및 갈란타민의 결합물 치료는 암컷 Opa1 -/- 마우스에서 체중(도 8a) 및 제지방 질량(도 8b)에 영향을 미치지 않았다. 그러나, 고령인 처리된 암컷 Opa1 -/- 마우스에서 지방 질량은 유지되었으며(도 8c), 설치류 및 인간 연구에서 생존율 증가와 관련이 있었다20,21,22. 병행하여, 수컷 처리된 Opa1 -/- 마우스는 부분적으로 백색 지방 조직 손실을 방지하였다(도 8d). 암컷 처리된 Opa1 -/- 마우스는 비처리 Opa1 -/- 마우스에 비해 지방 질량이 증가하였지만, 이러한 군은 동일한 양의 칼로리를 소비하였다(도 8e). 다음으로, PhenoMaster 대사 케이지 시스템을 사용하여 생체 내 대사를 평가하여 체질량과 대사율간의 관계를 조사하였다. 간접 열량측정법은 갈란타민과 메트포민의 결합물이 마우스를 통제하기 위한 암컷 Opa1 -/- 마우스에서 특히 광기(light phase) 동안 산소 소비 및 이산화탄소 생산 모두를 정상화한 것으로 나타났다(도 8f 내지 g). 병행하게, 처리된 암컷 Opa1 -/- 마우스는 비처리 Opa1 -/- 마우스에 비해 지방 질량 증가에도 불구하고 에너지 소비가 증가하였다(도 8h). 따라서, 처리된 Opa1 -/- 마우스에서 관찰된 지방 질량 증가는 음식 섭취 또는 에너지 소비로 설명될 수 없다. 이러한 데이터는 갈란타민 및 메트포민으로의 결합물 처리가 비처리 Opa1 -/- 마우스에서 관찰된 극도로 단식된 표현형을 수정함을 시사한다. 다음으로, 이러한 마우스에서 간 지방증을 평가하기 위해, 오일 레드 O 염색을 수행하였다. 비처리 암컷 Opa1 -/- 마우스는 처리된 Opa1 -/- 마우스에서 완전히 예방된 간 지방증을 나타냈다. 암컷 Opa1 -/- 처리된 마우스에서 IL6의 근육 발현 수준은 대조군 수준으로 정상화되었으며 이는 감소된 염증을 나타낸다(도 8i).
메트포민 및 갈란타민의 결합물은 근육 특이적
Opa1
-/-
마우스에서 신체적 수행능을 향상시켰다.
다음으로, 우리는 처리된 Opa1 -/- 마우스에서 중요한 건강 수명 마커인 신체적 수행능이 보존되었는지 여부를 결정하였다. 이러한 동물의 신체 건강을 확인하기 위하여, 트레드밀, 그립 강도 및 힘 측정을 포함시켰다. 처리된 암컷 Opa1 -/- 마우스는 비처리 Opa1 -/- 마우스보다 3배 더 오래 뛰었다(도 9a). 또한, 결합물 처리의 유의한 효과가 그립 강도로 관찰되었다(도 9b). 처리는 처리된 암컷 Opa1 -/- 마우스에서 강직성 수축 동안 생성된 절대 힘(도 9c) 및 최대 비력(도 9e)에 대한 증가를 나타냈지만, 이러한 효과는 유의하지 않았다. 암컷에서 유의성이 없는 것은 아마도 수가 부족하고 생물학적 다양성이 더 크기 때문일 것이다. 그러나, 수컷 Opa1 -/- 처리된 마우스에서 비처리 Opa1 -/- 마우스에 비해 절대 힘 및 최대 비력의 증가가 관찰되었으며(도 9d 내지 f), 이는 처리된 Opa1 -/- 마우스에서 근육 약화 감소를 나타낸다. 전반적으로, 이러한 시험은 갈란타민과 메트포민의 결합물이 Opa1 -/- 마우스의 전반적인 체력을 향상시켰음을 나타내며, 이는 모든 원인 및 심혈관 사망률을 낮추는 것과 관련이 있다23.
메트포민 및 갈란타민의 결합물은
Opa1
-/-
마우스에서 근육 질량을 부분적으로 보존하였다
비처리 및 처리된 Opa1 -/- 마우스 둘 모두의 근육은 암컷(도 10a 내지 c) 및 수컷(도 10d 내지 f) 둘 모두에서 대조군 마우스에 비해 더 작았다. 암컷에서, 당분해성 유형 II(빠른-연축) 섬유인 전경골근 근육이 처리된 Opa1 -/- 마우스에서 부분적으로 보존된 반면(도 10a), 수컷에서, 비복근 및 가자미근 근육은 처리된 Opa1 -/- 마우스에서 부분적으로 감소하였다(도 10e). 이는 노화-관련 근육 위축이 산화 근육(예컨대, 가자미근에 비해 당분해성 근육(전경골근, 비복근)에서 더 높기 때문에 중요한 발견이다. 숙시네이트 탈수소효소(SDH) 염색은 대조군 및 Opa1-/- 비처리 동물에 비해 암컷 Opa1 -/- 비처리 마우스에서 증가하였으며, 이는 증가된 산화 대사를 나타낸다. 그러나, 근섬유 유형 IIA 세포질 영역은 비처리 Opa1 -/- 마우스에서 미토콘드리아가 결여되어 있었으며(파일 상의 조직병리 데이터), 이는 중심 핵 병과 유사한 국소화된 패턴이며, 이는 처리된 Opa1 -/- 마우스에서 유지되었다. SDH 염색에 따라, 대조군 및 처리된 Opa1 -/- 마우스에 비해 비처리된 Opa1 -/- 동물에서 증가된 유형의 IIA 섬유가 관찰되었다(도 10g). 다음으로, 신경근 접합부(NMJ)의 시냅스 후 막에 풍부하지만 성인 근섬유에는 거의 없는 분자인 신경 세포 부착 분자(NCAM: neural cell adhesion molecule)의 발현을 조사하였다. 그러나, 신경지배(innervation) 상실 후, NCAM은 전체 근육 섬유를 따라 재발현된다. 중요한 것은, 정상 노화 동안 발생하고 근육 위축의 가속화가 일치하는 근섬유의 신경지배 상실이 감소된 NCAM 양성 섬유로 나타난 바와 같이 처리된 암컷 Opa1 -/- 마우스에서 부분적으로 방지되었다(도 10h). 또한, 이러한 마우스에서 뼈 건강도 평가된다. 여러 파라미터(예컨대 섬유주 뼈 부피, 섬유주 연결성 및 섬유주 뼈 미네랄 밀도 및 피질 두께)가 마이크로-CT로 평가된다.
Opa1 -/- 마우스에 개별 성분인 갈란타민과 메트포민을 개별적으로 추가로 처리하고 위에서 설명한 것과 동일한 분석을 수행한다.
생리적, 대사적, 및 기능적 종 건강 궤도에 대한 메트포민과 갈란타민의 결합물
생리적, 대사적, 및 기능적 건강 궤적에 대한 결합 약물(메트포민 및 갈란 타민)의 효과를 마우스-2의 종 노화 연구(SLAM-2: study of longitudinal aging in mice-2)라고 불리는 마우스 두 균주와 두 성별 모두에서 생애에 걸쳐 측정된다. 이 연구의 설정은 미국 국립 노화 연구소(NIH: National Institute on Aging, USA)의 SLAM-1 연구를 기반으로 하며, 동일한 노화 및 노화-관련 표현형을 시험하지만 개입이 없다. SLAM-2는 12개월령의 마우스에서 측정을 시작하는 매우 광범위한 연구가 될 것이다. 생애에 걸쳐 서로 다른 종점에서 대사(예컨대 당뇨병, NAFLD, 대사 증후군), 신경근(예컨대 근육감소증, 골다공증, NMJ 안정성), 심혈관(예컨대 심부전) 및 인지(예컨대 알츠하이머)의 네 가지 주요 노화 표현형에 초점을 맞춘 다양한 시험이 수행되며, 이러한 영역은 장애, 사망률 및 이환율의 주요 원인이므로 인간 건강과 관련성이 높다. SLAM-2의 결과는 SLAM-1의 기준선 결과와 비교하여 건강한 노화에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 알려진 화합물의 개입으로 생물학적 및 생리학적 파라미터의 궤적이 어떻게 변하는지 보여줄 것이다.
또한, 별도의 연구에서, 개별 화합물 둘 모두와 결합 약물의 건강 수명 및 수명에 대한 효능이 조사될 것이다. SLAM-2에 기술된 것과 유사한 시험 배터리는 동물의 일생에 걸쳐 정기적으로 매주 및 매월 종적으로 수행될 것이다.
탄력성 향상 촉진을 위한 메트포민과 갈란타민의 결합물
비스트레스 연구와 병행하여, 메트포민과 갈란타민의 결합물 효과는 스트레스(탄련성) 모델의 맥락에서 조사될 것이다. 인간의 노화와 관련된 가장 흔한 임상 질환 중 세 가지는 비만-관련 2형 당뇨병(영양과잉으로 유발), 근육감소증(장기 침상) 및 신경근 접합 불안정(외상, 수술)이다. 이러한 문제 +/- 메트포민 및 갈란타민 둘 모두의 결합물을 조사하는데 사용될 수 있는 세 가지의 확립이 잘 되고, 시간-효율적인 마우스 모델은 각각 (I) 고-지방 식이(HFD: high-fat diet) 섭취 마우스, (II) 뒷다리 부유(hindlimb suspension) 및 (III) 좌골신경 압착 또는 절단이다. 이러한 모델의 맥락에서, 표준화된 단기 테스트 패널은 개선된 탄력성을 촉진하는 데 있어 메트포민과 갈란타민 결합물의 효과를 결정하기 위해 젊은 및 중년 마우스에서 수행될 것이다.
실시예 3: 인간 연구
A. 근감소성 비만 환자의 개념 증명 연구
본 탐색적 개념 증명 연구는 메트포민과 갈란타민의 어느 결합 정도가 근감소성 비만 환자의 근육량 및 근력의 근육감소 파라미터에 유리한 영향을 미치는지 평가하기 위해 수행된다. 또한 노화의 바이오마커를 포함하여, 평가할 파라미터에 대한 다양한 용량의 메트포민 및 갈란타민의 효과를 평가하고자 한다. 본 연구는 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 개념 증명 연구로, 24주 동안 3회 증가하는 용량 수준과 함께 3회 연속 8주 치료 기간으로 구성된다.
메트포민은 즉시 방출, 지속 방출, 지연 방출 또는 제어 방출 제형으로 제공되며, 일일 투여량은 250 mg(용량 수준 1), 500 mg(용량 수준 2) 및 1000 mg(용량 수준 3)으로 제공될 수 있다. 갈란타민은 즉시 방출 또는 지속 방출 제형으로 제공되며, 일일 투여량은 3 mg(용량 수준 1), 6 mg(용량 수준 2) 및 12 mg(용량 수준 3)으로 제공될 수 있다. 메트포민과 갈란타민의 결합물은 예컨대 250 mg 메트포민 및 3 mg 갈란타민(용량 수준 1), 500 mg 메트포민 및 6 mg 갈란타민(용량 수준 2) 및 1000 mg 메트포민 및 12 mg 갈란타민(용량 수준 3)의 고정된 결합물로서 제공될 것이다. 매칭되는 위약 제형이 제공될 것이다.
B. 고관절 전 치환술을 받고있는 근육감소증 환자를 대상으로 한 개념 증명 연구
본 탐색적 개념 증명 연구는 메트포민과 갈란타민의 결합물이 고관절의 고관절 전 치환술(THA: total hip arthroplasty)이 예정된 근육감소증 환자에서 근육량 및 근력의 근육감소 파라미터에 어느 정도 유리한 영향을 미치는지 평가하기 위해 고안되었다. 또한 메트포민과 갈란타민의 결합물 치료를 받은 환자가 THA 후 더 나은 기능적 결과를 경험하는지 여부와 그 정도를 평가하기 위해 고안되었다. 본 연구는 수술 전 12주 치료 단계와 수술 후 12주 치료 단계로 구성된 24주 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 탐색적 개념 증명 연구이다.
메트포민과 갈란타민의 결합물은 예컨대 250 mg 메트포민 및 3 mg 갈란타민(용량 수준 1), 500 mg 메트포민 및 6 mg 갈란타민(용량 수준 2) 및 1000 mg 메트포민 및 12 mg 갈란타민(용량 수준 3)의 고정된 결합물로서 제공될 것이다. 매칭되는 위약 제형이 제공될 것이다. 치료는 수술 전에 부분적으로, 그리고 수술 후에 부분적으로 진행된다.
참고문헌
Claims (23)
- 대상의 노화-관련 및/또는 퇴행성 질환의 치료, 예방, 안정화, 발병 지연 및/또는 증상 감소에 사용하기 위한 약제학적 결합물로서, 상기 약제학적 결합물은
- 비구아니드 및/또는 이의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및
- 아세틸콜린에스터라제 억제제 및/또는 이의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하고,
상기 노화-관련 및/또는 퇴행성 질환은 신경-골격근계 질환, 노쇠, 염증성 질환, 및/또는 내분비 및 대사 장애인, 약제학적 결합물. - 제1항에 있어서, 상기 신경-골격근계 및/또는 노쇠의 노화-관련 및/또는 퇴행성 질환의 치료, 예방, 안정화, 발병 지연 및/또는 증상 감소에 사용하기 위한, 약제학적 결합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 신경-골격근계의 노화-관련 및/또는 퇴행성 질환은 피라미드바깥길 및 운동 장애, 신경근 접합부 및 근육 질환, 주로 중추 신경계에 영향을 미치는 전신 위축증, 근이영양증, 뒤쉔 근이영양증, 척수성 근육 위축 및 관련 질환, 운동 신경 질환 예컨대 근위축성 측삭 경화증, 비정상적인 불수의 운동, 보행 및 이동성 이상, 운동 실조, 미토콘드리아 관련 신경근육골격 질환, 및 근육감소증을 포함하는 군으로부터 선택되는, 약제학적 결합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경-골격근계의 노화-관련 및/또는 퇴행성 질환은 피라미드바깥길 및 운동 장애, 신경근 접합부 및 근육 질환, 주로 중추 신경계에 영향을 미치는 전신 위축증, 근이영양증, 뒤쉔 근이영양증, 척수성 근육 위축 및 관련 질환, 운동 신경 질환 예컨대 근위축성 측삭 경화증, 비정상적인 불수의 운동, 보행 및 이동성 이상, 또는 운동 실조인, 약제학적 결합물.
- 제3항에 있어서, 상기 신경-골격근계의 노화-관련 및/또는 퇴행성 질환은 근육감소증인, 약제학적 결합물.
- 제3항에 있어서, 상기 신경-골격근계의 노화-관련 및/또는 퇴행성 질환은 미토콘드리아 관련 신경근육골격 질환; 특히 중심 핵 병 및 시신경 위축 1(OPA1) 관련 질환으로부터 선택되는 미토콘드리아 관련 신경근육골격 질환인, 약제학적 결합물.
- 제1항에 있어서, 상기 노화-관련 및/또는 퇴행성 염증성 질환은 증가된 사이토카인 수치와 관련되는 질환인, 약제학적 결합물.
- 제1항에 있어서, 상기 노화-관련 및/또는 퇴행성 내분비 및 대사 장애는 비만; 특히 근감소성 비만인, 약제학적 결합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비구아니드는 메트포민인, 약제학적 결합물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아세틸콜린에스터라제 억제제는 갈란타민, 도네페질, 리바스티그민 및 메만틴을 포함하는 군으로부터 선택되는, 약제학적 결합물.
- 제10항에 있어서, 상기 아세틸콜린에스터라제 억제제는 갈란타민인, 약제학적 결합물.
- 노화-관련 불편사항 및/또는 퇴행성 불편사항의 예방, 안정화 및/또는 감소를 위한 약제학적 결합물의 용도로서, 상기 약제학적 결합물은
- 비구아니드 또는 이의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및
- 아세틸콜린에스터라제 억제제 또는 이의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물
을 포함하는, 약제학적 결합물의 용도. - 수명 및/또는 건강 수명의 수치를 개선하기 위한 약제학적 결합물의 용도로서, 상기 약제학적 결합물은
- 비구아니드 또는 이의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및
- 아세틸콜린에스터라제 억제제, 이의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하며,
상기 수명 및/또는 건강 수명의 수치 개선은 약제학적 결합물의 투여 전 대상의 상태에 비해 또는 대조군 집단에 비해, 노화-관련 장애의 기능 개선, 노화-관련 장애 악화의 안정화, 노화-관련 불편사항의 완화 또는 안정화, 퇴행성 기능장애 및 퇴행성 불편사항의 완화 또는 안정화를 포함하는 군으로부터 선택되는, 약제학적 결합물의 용도. - 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 노화-관련 불편사항 및/또는 퇴행성 불편사항은 근육 약화, 근력 감소, 신경-근육 퇴행, 운동성 손상, 손상된 면역 반응, 대사 불균형, 일반적인 약화를 포함하는 군으로부터 선택되는, 약제학적 결합물의 용도.
- 제12항에 있어서, 상기 노화-관련 불편사항 및/또는 퇴행성 불편사항은 근육 약화, 근력 감소, 신경-근육 퇴행, 및 운동성 손상을 포함하는 군으로부터 선택되는, 약제학적 결합물의 용도.
- 제12항에 있어서, 상기 노화-관련 불편사항 및/또는 퇴행성 불편사항은 일반적인 약화인, 약제학적 결합물의 용도.
- 제13항에 있어서, 상기 수명 및/또는 건강 수명의 수치 개선은 콜레스테롤 수치, 트리글리세리드 수치, 고밀도 지질단백질 수치, 저밀도 지질단백질 수치, 렙틴 수치, 아디포넥틴 수치, 염증 파라미터, 및 혈압, 면역노화로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 파라미터의 개선을 포함하고, 여기서 상기 수명 및/또는 건강 수명의 개선은 약제학적 결합물의 투여 전의 대상의 상태에 비해 또는 대조군 집단에 비해 개선되는, 약제학적 결합물의 용도.
- 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비구아니드는 메트포민인, 약제학적 결합물의 용도.
- 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아세틸콜린에스터라제 억제제는 갈란타민, 도네페질, 리바스티그민, 및 메만틴을 포함하는 군으로부터 선택되는, 약제학적 결합물의 용도.
- 제19항에 있어서, 상기 아세틸콜린에스터라제 억제제는 갈란타민인, 약제학적 결합물의 용도.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항, 또는 제12항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비구아니드 및 아세틸콜린에스터라제 억제제는 대상에 치료 용량 이하로 투여되는, 약제학적 결합물 또는 약제학적 결합물의 용도.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 인간 대상인, 약제학적 결합물 또는 약제학적 결합물의 용도.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비구아니드 및 아세틸콜린에스터라제 억제제 또는 이들의 N-옥시드, 수화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 약학 조성물로 개별적으로 제형화되거나 단일 약학 조성물로 제형화되는, 약제학적 결합물 또는 약제학적 결합물의 용도.
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