KR102435440B1 - 오피오이드 수용체 조절인자 투여 제제 - Google Patents

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옌스 요제프 체울레만스
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유진 마리아 요제프 얀스
필립 에르나 에이치. 헤인즈
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포레스트 토사라 리미티드
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Abstract

본 발명은 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산을 함유하는 오남용 억제형 고형 투여 제제 및 이러한 제제의 제조 및 투여 방법에 관한 것이다.

Description

오피오이드 수용체 조절인자 투여 제제{OPIOID RECEPTOR MODULATOR DOSAGE FORMULATIONS}
본 발명은 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산을 함유하는 경구 투여 제제 및 이러한 제제의 제조 및 투여 방법에 관한 것이다.
본 출원은 본 명세서에 전반적으로 참고로서 포함되는 2013년 3월 14에 출원된 미국 특허 출원 No. 13/829,984의 우선권의 이익을 청구한다.
활성 의약 성분("5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산")을 환자에게 전달하는 것은 단순히 분자 및 그 용도를 확인하는 것 이상을 요구한다. 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산은 환자에게 전달하는 용도로 제조되어야 하고, 이러한 제제(5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산 활성에 더하여)는 미국 식품 의약국(FDA) 및 유럽의약품청(EMA)와 같은 관리기관에 의해 평가된다. FDA는 다른 성질들, 전달 성질들, 안정성, 지속성 및 제조 조절에 대한 제제를 평가한다. 특정한 제제의 이러한 성질을 평가하는 데 중요한 요소는 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 투여 제제의 조성물 및 형태이다. 각 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 제제는 다르고, 동일한 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산을 함유하는 다른 제제들은 매우 다른 안정성 및 약 전달(예를 들어, 약동학(pharmacokinetic)) 성질을 가질 수 있다.
5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산은 유백제의 μ 오피오이드 수용체 (MOR)의 애고니즘(agonism)과 δ 오피오이드 수용체 (DOR)의 길항작용(antagonism)을 가져오는 오피오이드 수용체 조절인자이고, 다양한 포유류 질병 상태, 예를 들어 통증 및 설사 증후군(설사 증후군)와 같은 위장 장애, 수술 후 장폐색(수술후 장폐색) 및 변비를 포함하는 운동 장애 및 수술 후 통증, 자극성 증후군 및 염증성 장질환 증후군을 포함하는 내장 통증의 치료 및 방지에 유용할 수 있다(예를 들어 미국 특허 No. 7,741,356 Breslin, et al 참조, 본 명세서에서 전반적으로 참조로서 인용됨). 자극성 증후군은 서방 국가 인구의 약 10-15%가 발병하는 흔한 기능성 위장 장애이다(Lovell et al., Clin Gastroenterol Hepatol 2012;10(7):712-21). 자극성 증후군은 반복되는 복부 불편과 바뀐 장의 습관과 관련된 통증을 특징으로 한다(Drossman DA, Gastroenterol 2006;130(5):1377-1390). 현재의 자극성 증후군 서브타입은 설사(IBS-D), 변비(IBS-C), 또는 혼합된 변비 및 및 설사(IBS-M)를 포함한다. 자극성 증후군은 개인의 삶의 질에 부정적인 영향을 끼칠 수 있고, 직접 및 간접적인 비용을 야기한다(Drossman DA. Rome III The Functional GI Disorders. 3rd Edition. Lawrence: Allen Press, Inc, 2006). IBS-D에 대한 현재의 안전하고도 효과적인 약학적 치료는 한정적이고, 진경제, 항우울제, 지사제 및 알로스테론을 포함한다(Brandt et al., Am J Gastroenterol 2009;104(Suppl 1):S1-35).
뮤, 델타 및 카파를 포함하는 오피오이드 수용체는 위장관을 따라 발현되고, 위장관 운동성, 분비 및 내장 감각을 조절하는 중요한 역할을 한다(Bagnol et al., Neuroscience 1997;81(2):579-591; Dokray GJ, Physiology of Enteric Neuropeptides. In: Johnson LR ed. Physiology of the 위장 Tract. 3rd ed. New York: Raven, 1994;169-209; Bitar et al., Nature 1982;297(5861):72-74). 외인성 오피오이드은 MOR의 활성을 통해 위장관 전이를 감소시키고, 극심한 상황에서 설사를 처리할 수 있다(Holzer P., Regulatory Peptides 2009;155:11-17). DOR을 앤타고나이징(antagonizing)하는 유백제에 MOR을 활성화시키는 물질은 구별되는 위장의 효과를 가지고, 순수 MOR 아고니스트과 비교할 때 증가된 진통제 효능을 가질 수 있다(Ananthan S. Opioid ligands with mixed μ/δ opioid receptor interactions: an emerging approach 내지 novel analgesics. AAPS Journal 2006;8(1):E118-E125; Dietis et al., British Journal of Anaesthesia 2009;103(1):38-49). 그러한 혼합된 MOR 아고니스트/DOR 안트아고니스트 프로파일은 설사와 IBS-D와 관련된 복통을 치료함에 있어 장점을 제공할 수 있다.
5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산은 과민성 대장 증후군과 설사(IBS-D)를 겪는 환자에게 변비의 부작용 없이 통증 및 설사를 줄이는 데 있어 특히 유용할 수 있다. 인비트로에서, 그것은 장 조직에서 심수측능을 감소시키고, 신경원적-매개(neurogenically-mediated) 분비를 억제한다(Wade et al., Br J Pharmacol 2012;167(5):1111-1125). 인비트로에서, 그것은 스트레스받은 및 스트레스를 받지 않은 마우스에 대한 넓은 투여 범위에서 위장관 전이(ibid.)의 충분한 억제 없이도 위장관 전이 및 배설을 감소시킨다. 반대로, 동일하게 스트레스받은 및 스트레스를 받지 않은 마우스에 대해서 로페라미드(loperamide)는 좁은 투여 범위를 가졌고, 투여 의존 방식(dose-dependent manner)(ibid.)에서 배설을 완벽하게 억제하였다.
5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산 및 이러한 분자를 만드는 방법은 미국 특허 No. 7,741,356에 개시되어 있다. 미국 특허 No. 7,741,356의 실시예 9는 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 하이드로클로라이드 염을 만든다. 출원인은 또한 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 쌍자이온 및 이러한 쌍자이온의 2개의 신규한 결정을 제조하는 방법을 발견하였다(예를 들어, 미국 특허 공개공보 2011/0263868 내지 Anzalone, et. al., 본 명세서에서 전체로서 인용됨).
5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 경구 투여는 스트레스 받은 대상에서 위장(GI) 운동성을 노멀라이징하는 데에 효과적이고, 쥐(rat)에서 위장관 내의 말초 오피오이드 수용체로 행동함으로써 반-내장(anti-visceral) 통각과민성(hyperalgesic) 효과를 제공한다.
산업용으로 화제가 된 약품의 오용 가능성의 평가에 대한 미국 식품의약국(Food 및 Drug Administration 2010)에 의한 최근의 드래프트 가이드는 연구실 평가 절차에 대한 일반적인 지침을 제공한다. 이러한 드래프트 가이드에는 "정보는 만약 의약이 의도적으로 또는 비의도적으로 오용되었다면, 의약 물질이 얼마나 배출되는지와, 의약 제품으로부터의 의약의 배출율에 있어서 발생할 수 있는 어떠한 변화에서 얻어져야 한다"고 적혀있다. 가이드는 또한 "의약 제품 매트릭스의 붕괴에 있어서 pH, 온도 및 용매 극성의 효과가 평가되어야 한다. 추가적인 실험적 변수는 용매에 대한 노출시간, 교반, (온전한 상태에서 가루가 된 상태, 으깨진 상태 또는 조각으로 잘린 상태로 되는 것과 같은)표면적의 다양화, 알약을 으깨거나 매트릭스로부터의 투여약의 파괴의 쉬움을 포함한다"고 적혀있다. 이러한 가이드라인은 남용, 오용 및/또는 전용(diversion)에 대한 어떠한 가능성을 인지하는 화합물과 관련되고, 이는 오피오이드 수용체 아고니스트를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 목적은, 시장에 출시된 투여 제제의 오용 또는 전용을 감소시키고, 공중에서 가능한 최대로 해로움과 중독을 방지하기 위하여, 활성 성분의 남용을 제한하거나 방지하는 데 특정 제제, 이 경우에는 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산가 가질 수 있는 효과를 측정하는 것이다.
따라서 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 경구 투여 제제의 남용 법적 책임 평가는, 이러한 경구 제제의 오용 또는 전용에 대한 가능성을 최소화하거나 제거하는 유백제에, 경구 제제 조성물과 오피오이드 수용체 장애의 효과적인 치료를 제공할 수 있는 특징을 확인하기 위해 착수되었다.
본 발명자들은 개선된 안정성과 유통 기한 및 활성 성분의 오용이나 경구 제제의 전용을 억제하거나 제한할 수 있는 독특한 물리화학적 특징을 갖는, 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 고형 경구 약학 제제를 발견하였다. 따라서, 본 명세서에서 제공되는 구체예는 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 오남용 억제형 약학 제제를 포함한다.
본 명세서의 일 구체예는 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산 및 규화 마이크로크리스탈린 셀룰로오스, 콜로이드 이산화규소, 크로스포비돈 (폴리비닐폴리피롤리돈; 고도로 가교된 폴리비닐피롤리돈(PVP)), 만니톨, 및 마그네슘 스테아레이트으로부터 선택되는 불활성 성분을 포함하는 고형 약학 제제를 제공한다. 특정한 구체예에서, 이러한 약학 제제에는 날록손과 같은 분리된 오피오이드 안트아고니스트가 상당히 또는 완전히 없을 수 있다. 관련된 구체예는 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산 및 규화 마이크로크리스탈린 셀룰로오스, 콜로이드 이산화규소, 크로스포비돈, 만니톨, 및 마그네슘 스테아레이트로부터 선택되는 불활성 성분으로 구성되는 약학 제제를 제공한다.
본 명세서의 일 구체예는 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산 및 규화 마이크로크리스탈린 셀룰로오스, 콜로이드 이산화규소, 크로스포비돈 (폴리비닐폴리피롤리돈; 고도로 가교된 폴리비닐피롤리돈 (PVP)), 만니톨, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 불활성 성분을 포함하는 고형 약학 제제를 제공한다. 특정 구체예에서, 이러한 약학 제제에는 날록손과 같은 분리된 오피오이드 안트아고니스트가 상당히 또는 완전히 없을 수 있다. 관련된 구체예는 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산 및 규화 마이크로크리스탈린 셀룰로오스, 콜로이드 이산화규소, 크로스포비돈, 만니톨, 및 마그네슘 스테아레이트로부터 선택되는 불활성 성분으로 구성되는 약학 제제를 제공한다.
본 명세서의 일 구체예는 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산 및 규화 마이크로크리스탈린 셀룰로오스, 콜로이드 이산화규소, 크로스포비돈 (폴리비닐폴리피롤리돈; 고도로 가교된 폴리비닐피롤리돈(PVP)), 만니톨, 및 마그네슘 스테아레이트로부터 선택되는 불활성 성분을 포함하는 고형 경구 투여 제제를 제공한다. 특정 구체예에서, 이 고형 경구 투여 제제에는 날록손과 같은 분리된 오피오이드 안트아고니스트가 상당히 또는 완전히 없을 수 있다. 관련된 구체예는 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산 및 규화 마이크로크리스탈린 셀룰로오스, 콜로이드 이산화규소, 크로스포비돈, 만니톨, 및 마그네슘 스테아레이트로부터 선택되는 불활성 성분으로 구성되는 고형 경구 투여 제제를 제공한다. 이러한 구체예들에서, 경구 투여 제제들은 통상적인 기술에 의해 당의 코팅, 젤라틴 코팅, 필름 코팅 또는 장용 코팅(enteric coated)을 포함하는 것으로 코팅될 수 있다.
본 명세서의 또 다른 구체예는 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산 및 규화 마이크로크리스탈린 셀룰로오스, 콜로이드 이산화규소, 크로스포비돈 (폴리비닐폴리피롤리돈; 고도로 가교된 폴리비닐피롤리돈 (PVP)), 만니톨, 및 마그네슘 스테아레이트로부터 선택되는 불활성 성분을 포함하는 경구 정제(tablet) 제제를 제공한다. 특정 구체예에서, 이러한 경구 정제 제제에는 날록손과 같은 분리된 오피오이드 안트아고니스트가 상당히 또는 완전히 없을 수 있다. 관련된 구체예는 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산 및 규화 마이크로크리스탈린 셀룰로오스, 콜로이드 이산화규소, 크로스포비돈, 만니톨, 및 마그네슘 스테아레이트로부터 선택되는 불활성 성분으로 구성되는 경구 정제 제제를 제공한다. 이러한 구체예들에서, 경구 투여 제제들은 통상적인 기술에 의해 당의 코팅, 젤라틴 코팅, 필름 코팅 또는 장용 코팅(enteric coated)을 포함하는 것으로 코팅될 수 있다.
본 명세서의 또 다른 구체예는 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산 및 마이크로크리스탈린 셀룰로오스, 콜로이드 이산화규소, 크로스포비돈 (폴리비닐폴리피롤리돈; 고도로 가교된 폴리비닐피롤리돈 (PVP)), 만니톨, 및 마그네슘 스테아레이트으로부터 선택되는 불활성 성분을 포함하는, 필름 코팅된 경구 정제 제제를 제공한다. 특정 구체예에서, 이러한 필름 코팅된 경구 정제 제제에는 날록손과 같은 분리된 오피오이드 안트아고니스트가 상당히 또는 완전히 없을 수 있다. 관련된 구체예는 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산; 마이크로크리스탈린 셀룰로오스, 콜로이드 이산화규소, 크로스포비돈 (폴리비닐폴리피롤리돈; 고도로 가교된 폴리비닐피롤리돈 (PVP)), 만니톨, 및 마그네슘 스테아레이트으로부터 선택되는 불활성 성분; 및 필름 코팅으로 구성되는 필름 코팅된 경구 정제 제제를 제공한다. 이러한 구체예들에서, 필름 코팅은 수성막(aqueous film)일 수 있다.
특정한 구체예는, 오피오이드 수용체에 의해 매개된 상태를 치료하거나 개선시키기 위해 단회 투여에 적합한, 약 20 mg/복용량 내지 약 200 mg/복용량의 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산, 약 60-80 중량%의 규화 마이크로크리스탈린 셀룰로오스, 약 2-8 중량%의 콜로이드 실리카, 약 50-90 중량%의 만니톨, 약 20-50 중량%의 크로스포비돈, 및 약 2-8 중량%의 마그네슘 스테아레이트로 구성되는 오남용 억제형, 단일상 약학 조성물이다.
본 명세서에서 제공되는 또 다른 구체예는, 본 명세서의 고형 경구 제제 내의 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산을 그러한 치료가 필요한 대상에 투여하여, 오피오이드 수용체에 의해 매개된 상태를 치료하거나 개선시키는 방법이다. 특정 구체예에서, 이러한 투여는 날록손과 같은 오피오이드 안트아고니스트의 분리 또는 동시 투여가 없는 상태에서 이루어질 수 있다. 특정 구체예에서, 이러한 방법들은 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산을 20mg 내지 200mg의 양으로 대상에게 투여하는 것을 포함할 수 있다.
특정 구체예에서, 이러한 방법들은 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산을 약 10mg 내지 약 125mg의 양으로 대상에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 이러한 방법들은 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산을 약 50mg 내지 약 100mg의 양으로 대상에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 이러한 방법들은 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산을 약 75mg의 양으로 대상에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 이러한 방법들은 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산을 약 100mg의 양으로 대상에게 투여하는 것을 포함할 수 있다.
특정 구체예에서, 이러한 방법들은 본 명세서의 제제 내의 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산을 대상에게 1일당 2회 투여 내지 8회 투여하는 것을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 이러한 방법들은 본 명세서의 제제 내의 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산을 대상에게 1일당 2회 투여 내지 6회 투여하는 것을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 이러한 방법들은 본 명세서의 제제 내의 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산을 대상에게 1일당 2회 투여 내지 4회 투여하는 것을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 이러한 방법들은 본 명세서의 제제 내의 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산을 대상에게 1일 2회 투여 요법으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 이러한 방법들은 본 명세서의 제제 내의 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산을 대상에게 1일 1회 투여 요법으로 투여하는 것을 포함할 수 있다.
이러한 본 명세서의 요약은 전체 범위의 대표물 및 본 명세서의 범위로 의도하거나 해석할 수 없다. 또한, "본 명세서", 또는 이들의 측면으로 이루어진 참고들은, 본 명세서의 특정 구체예를 의미하는 것으로 이해되어야 하고, 모든 구체예를 특정 기재로 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 명세서는 명세서의 요약 내에서첨부된 도면 및 구체예의 기재와 함께 다양한 수준으로 구체적으로 설명되고, 이러한 명세서의 요약에서 성분, 요소 등의 포함 또는 비포함에 의해서 본 명세서의 범위에 대한 제한이 의도되지 않는다. 본 명세서의 추가적인 측면은 구체예의 기재, 특히 도면과 함께 기꺼이 명백하게 된다.
도 1은 본 명세서의 75-mg 및 100-mg 경구 정제의 제조 공정을 나타낸다.
도 2는 다른 추출 조건에서 활성 성분의 누적율 회수의 대표 시간 코스 플롯을 나타낸다: A, 갈아진 정제 vs 온전한 정제; B, 25℃ vs. 95℃; C, 물 vs 0.1M HCl.
본 명세서는 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산를 함유하는 고형 투여 제제와, 이러한 제제의 제조 및 투여의 공정에 접근한다.
이러한 명세서의 목적을 위해, "5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산"에 대한 언급은 또한 "5-[[[-2-아미노-3-[4-(아미노카보닐)-2,6-디메틸페닐]-1-옥소프로필][-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸]아미노]메틸]-2-메톡시벤조산"을 의미하고, 두 화학적 명칭은 상호교환적으로 사용될 수 있다. "활성 성분"에 대한 언급은 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산과, 약학적으로 허용되는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미 화합물, 쌍자이온, 및 이들의 염을 포함한다.
5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산이 적어도 2개의 키랄 중심을 포함하기 때문에, 그것은 부분입체 이성질체로 존재할 수 있다. 이러한 이성질체들은 정제 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있고, 라세미형으로 제조되거나, 입체특이적 합성 또는 분해(resolution) 중 어느 하나에 의한 개별적인 부분입체 이성질체로 제조될 수 있다. 화합물은, 예를 들어, 유리 염기의 분별 결정 및 재생에 잇따른 (-)-디-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-L-타르타르산과 같은, 광학적으로 활성인 산을 이용한 염 생성에 의한 입체이성체의 쌍의 생성과 같은, 일반적인 기술에 의하여, 그것들의 성분 부분입체 이성질체로 분해될 수 있다. 화합물은 또한 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조기의 제거에 잇따른 입체이성체의 에스테르 또는 아미드의 생성에 의해 분해될 수 있다. 다르게는, 화합물을 키랄 HPLC 컬럼을 이용하여 분해될 수 있다. 모든 입체이성체, 라세미 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체는 본 명세서 내에서 언급되는 "5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산" 또는 "활성 성분"의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다.
예를 들어, "5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산" 또는 "활성 성분"에 대한 언급은 특히 포함한다:
a) 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산,
b) 5-({[(2S)-2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산,
c) 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[(1S)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산, 및/또는
d) 5-({[(2S)-2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[(1S)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산, 또한
e) 이러한 화합물들의 브롬화수소산, 요오드화수소산, 과염소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 옥살산, 팜산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨로엔설폰산, 사이클로헥산설파믹산, 살리실산, 사카린산, 또는 트리플루오로아세트산의 염, 또는
f) 이러한 화합물들의 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 또는 아연 염.
유사하게, "5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산" 또는 "활성 성분"에 대한 언급은 특히 화학 구조를 갖는 화합물을 포함한다:
Figure 112015098458318-pct00001
, 및/또는,
Figure 112015098458318-pct00002
, 및/또는,
Figure 112015098458318-pct00003
, 및/또는,
Figure 112015098458318-pct00004
,
또한 이들 화학 구조의 브롬화수소산, 요오드화수소산, 과염소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 옥살산, 팜산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨로엔설폰산, 사이클로헥산설파믹산, 살리실산, 사카린산, 또는 트리플루오로아세트산의 염, 또는 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 또는 아연 염을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상", "환자", "개인" 등은 제한되는 의도가 아니며, 일반적으로 상호교환적일 수 있다. 이는, "환자"로 기재되는 개인은 필연적으로 주어진 질병을 가지는 것은 아니지만, 단지 의학적 조언을 구할 수 있다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "치료" 및 "방지"는 절대 명사의 의도로 사용된 것은 아니다. 치료는 증상의 빈도 또는 심각성, 증상의 개선, 환자 편의 및/또는 위장 기능의 향상에서 시작, 감소의 어떠한 지연을 지칭하는 것일 수 있다. 치료의 효과는 치료를 받지 않은 개인 또는 개인들의 집단, 또는 치료 이전의 동일 환자 또는 치료 중지 후의 환자와 비교될 수 있다
용어 "방지" 또는 "개선"은 환자에 있어서 오피오이드 수용체 질병 또는 장애 증상의 발생이 감소하는 것을 지칭한다. 방지 또는 개선은, 치료받지 않은 경우에 비해 거의 증상이 발견되지 않는 것과 같이, 완전하거나(증상이 발견되지 않음) 부분적일 수 있다.
"오피오이드 수용체 관련 장애"라는 문구는, 본 명세서에서 전반적으로 참조로서 인용된 미국 특허 No. 7,741,356 Breslin, et al 에 기재된 바와 같이, 다양한 포유류 질병 상태, 예를 들어 통증 및 설사 증후군(설사 증후군)와 같은 위장 장애, 수술 후 장폐색(수술후 장폐색) 및 변비를 포함하는 운동 장애 및 수술 후 통증, 자극성 증후군 및 염증성 장질환 증후군을 포함하는 내장 통증을 지칭한다.
용어 "남용의" 또는 "남용적 방법"은 주입 또는 흡입과 같은, 경구 투여를 벗어나 본 명세서의 제제를 사용하는 것을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 "오남용 억제형"은, 예를 들어 흡입 또는 주입에 의한 활성 성분의 추출 및 섭취에 의한 제제의 오용 또는 남용에 대한 매우 제한적인 가능성을 갖는 그러한 치료가 필요한 대상에게 경구 투여함으로써 오피오이드 수용체 조절인자 활성 성분의 치료적 사용을 허용하는 물리화학적 특징을 갖는 본 발명의 제제를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료 유효량(therapeutically effective amount)"은, 전술한 질병 또는 장애의 치료 또는 개선을 위한 치료제의 충분한 양을 지칭한다. 예를 들어, 주어진 파라미터에 있어서, 치료 유효량은 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100%의 증가 또는 감소를 보여준다. 치료 효과는 또한 "-배" 증가 또는 감소로 표현될 수 있다. 예를 들어, 치료 유효량은 대조값에 비해 적어도 1.2배, 1.5배, 2배, 5배 또는 그 이상의 효과를 가질 수 있다. 과민성 대장 증후군, 바람직하게는 설사 우세형 과민성 대장 증후군과 관련된 치료 효과는 가장 안좋은 복통 또는 대변 일관성 스코어(stool consistency score) (Bristol Stool Scale 또는 BSS)의 측정으로 표현될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "고형 투여 제제"는 정제(tablet), 캡슐, 알약(pill) 등을 포함하고, 통상의 또는 서방(extended-release) 조성물로 존재할 수 있다.
특정 구체예를 기술하기 위해 사용된 전문 용어는 제한하려는 의도로 사용되지 않는다. 본 명세서에서 사용된, 단수 형태, "하나의", "및" 과 "그"는 다른 내용을 명확하게 지칭하는 것이 아닌 한 복수의 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "마커"는 그러한 마커의 둘 또는 그 이상의 조합을 포함한다. 다르게 정의되지 않는 한, 모든 과학적 및 기술적 용어는 각 용어의 해당 분야에서 통상적으로 사용되는 의미와 동일한 의미를 갖는 것으로 이해된다. 본 명세서의 목적을 위해 다음 용어는 아래와 같이 정의된다.
또한, "또는"의 사용은 다르게 지칭하지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 유사하게, "포함하다", "포함"은 상호교환될 수 있고 제한하는 의도로 사용되지 않는다.
또한 용어 "포함"을 사용하는 다양한 구체예의 기재에서, 본 기술분야의 통상의 기술자는 몇몇 특정한 경우에, 구체예들은 "본질적으로 구성된다" 또는 "구성된다"와 같은 말을 사용하여 다르게 기재될 수 있음을 이해하는 것으로 이해된다.
오피오이드 수용체 관련 장애의 치료와 관련된 몇몇 구체예에서, 본 명세서의 제제에 포함될 수 있는 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 복용량은 투여되는 원하는 치료 투여에 따르며, 범위는 약 20 mg 내지 약 200 mg의 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산일 수 있다. 다른 구체예에서, 활성 성분의 복용량은 범위가 약 10mg 내지 약 125 mg 일 수 있다. 몇몇 구체예에서 본 명세서의 제제 내의 활성 성분의 복용량은 약 10mg 및 약 200mg의 사이, 예를 들어, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 또는 200 mg의 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산이다. 일 구체예에서, 복용량은 약 75 mg의 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산이다. 다른 구체예에서, 복용량은 약 100 mg의 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산이다. 또 다른 구체예에서, 복용량은 약 50 mg의 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산이다. 또 다른 구체예에서, 복용량은 약 150 mg의 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산이다. 또 다른 구체예에서, 복용량은 약 37.5 mg의 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산이다.
복용량 비례는 투여된 복용량이 약동학 파라미터에서 비례적인 증가를 동반할 때 발생한다. 본 명세서의 투여 제제는 바람직하게는 25mg 내지 100mg 범위의 활성 성분 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 복용량 비례 제제로서 설계된다.
본 발명의 오남용 억제형 제제는 다음을 함유하는 고형 약학 투여 제제를 포함한다:
- 약 5-20 중량%의 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산, 바람직하게는 약 10-15 중량%의 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산, 바람직하게는 약 12.5중량%의 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산;
- 약 60-80중량%의 규화 마이크로크리스탈린 셀룰로오스(USP 규화 마이크로크리스탈린 셀룰로오스; 직접적으로 연관된(intimately associated) 마이크로크리스탈린 셀룰로오스 및 콜로이드 이산화규소 입자; 바람직한 예에서, 고밀도 규화 마이크로크리스탈린 셀룰로오스 "HD-90"); 바람직하게는 약 65-75 중량%의 규화 마이크로크리스탈린 셀룰로오스, 바람직하게는 약 71 중량%의 실리카 미세 마이크로크리스탈린 셀룰로오스;
- 약 0.45-1.0 중량%의 활택제(glidant), 예를 들어, 콜로이드 실리카, 바람직하게는 약 0.55-0.95 중량%의 콜로이드 실리카, 바람직한 구체예에서, 약 0.65%-0.85 중량%의 콜로이드 실리카, 또 다른 바람직한 구체예에서, 약 0.75중량%의 콜로이드 실리카;
- 약 1-20 중량%의 만니톨(만니톨, USP), 바람직하게는 약 5-15 중량%의 만니톨, 바람직한 구체예에서, 약 7.5%-12.5 중량%의 만니톨, 또 다른 바람직한 구체예에서, 약 10중량%의 만니톨;
- 약 2-8 중량%의 크로스포비돈(폴리비닐피롤리돈(PVP)의 고도로 가교된 수정, 바람직하게는 약 3-7중량%의 크로스포비돈, 바람직한 구체예에서, 약 4-6중량%의 크로스포비돈, 또 다른 바람직한 구체예에서, 약 5중량%의 크로스포비돈; 및
- 약 0.45-1 중량%의 마그네슘 스테아레이트(마그네슘 스테아레이트 USP), 바람직하게는 약 0.55-0.95중량%의 마그네슘 스테아레이트, 바람직한 구체예에서, 약 0.65%-0.85중량%의 마그네슘 스테아레이트, 또 다른 바람직한 구체예에서, 약 0.75중량%의 마그네슘 스테아레이트.
어떤 구체예에서, 오남용 억제형 고형 약학 투여 제제는 필름 코팅으로 코팅된다. 어떤 구체예에서, 코팅은 수용성, pH-독립적 필름 코팅이다. 그러한 코팅은 고형 투여 제제의 내용물의 빠르고 활동적인 배출을 위한 즉각적으로 붕괴될 수 있다. 본 명세서의 고형 투여 제제에서 유용한, 상업적으로 얻을 수 있는 코팅은 오파드라이(Opadry)(RTM)이고, 바람직하게는 오파드라이 II(Opadry II)(RTM)이다. 특정 구체예에서, 오남용 억제형 고형 약학 투여 제제는 약 0.5-5.5 중량%, 바람직하게는 약 1-5중량%, 바람직한 구체예에서, 약 2-4중량%, 또 다른 바람직한 구체예에서, 약 3중량%의 필름 코팅이 존재하는 필름 코팅을 포함한다.
어떤 경우에는, 제제가 남용에 잘 저항할 수 있도록, 오피오이드 수용체 아고니스트 의약은 (오피오이드 안트아고니스트날록손와 같은) 오피오이드 안트아고니스트와 함께 생성되고 시판된다. 본 발명은 또한, 적어도 부분적으로, 놀라운 발견인, 오남용 억제형 특징을 갖는 본 명세서의 제제에 기반을 둔다. 예를 들어, 그러한 제제는 비간섭적이고 그에 따라 제제로부터의 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 격리 및 정제의 용이함을 제한한다. 따라서, 본 명세서의 특정 구체예에서, 제제에는 날록손이 거의 없다. 본 명세서의 관련 구체예에서, 제제에는 날록손이 완전히 없다. 그러한 제제는 날록손의 결여로 인하여 효과적인 오남용 억제를 제공할 수 있기 때문에 유리하다.
제제는 또한 선택적으로 약학적으로 허용되는 불활성 용해속도 조절제, 약학적으로 허용되는 가소제, 약학적으로 허용되는 착색제(예를 들어, FD&C Blue #1), 약학적으로 허용되는 유백제(opacifier)(예를 들어, 이산화티타늄), 약학적으로 허용되는 산화 방지제 (예를 들어, 토코페롤 아세테이트), 약학적으로 허용되는 방부제, 향미료 (예를 들어, 사카린 및 페퍼민트), 중화제(예를 들어, 나트륨 하이드록사이드), 완충제(예를 들어, 일염기, 또는 삼염기 나트륨 포스페이트), 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 성분들은 개별적으로 제제 최종 중량의 약 1%이하로 존재하고, 그 함량은 제제의 다른 성분에 의존하여 변화할 수 있다.
정제와 같은, 본 명세서의 제제를 제조하기 위해, 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산은 하나 또는 그 이상의 약학 첨가제와 혼합되어, 바람직한 구체예에서 활성 성분과 첨가제(들)의 균질 혼합물을 함유하는 고형 사전제제(preformulation) 조성물을 형성한다. 이러한 사전제제 조성물을 "균질"하다고 지칭할 때, 이는 활성 성분이 조성물 전체적으로 고르게 분산되어 조성물이 정제 또는 캡슐과 같은 효과적인 단위 투여로 손쉽게 부분할될 수 있다. 이러한 고형 사전제제는 그 후, 예를 들어 약 10 내지 약 200 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 기재된 타입의 단위 투여 형태로 부분할된다.
하나의 구체예에 따르면, 본 명세서의 고형 투여 제제는 다음에 의해 제조된다:
i) 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산과, 약학적으로 허용되는 불활성 첨가제: 규화 마이크로크리스탈린 셀룰로오스, 만니톨, 콜로이드 실리카 및 크로스포비돈을 블렌딩(blending)하는 단계;
ii) 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 상기 블렌드(blend)를 공동으로 밀링(comilling)하는 단계;
iii) 건조된 블렌드를 적절한 사이즈의 정제로 압축하거나, 캡슐에 채우는 단계.
또 다른 구체예에 따르면, 고형 투여 제제는 직접 압축(direct compression)을 이용하여 다음과 같이 제조된다:
i) 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산과 약학적으로 허용되는 불활성 첨가제 규화 마이크로크리스탈린 셀룰로오스, 만니톨, 콜로이드 실리카, 및 크로스포비돈을 블렌딩하는 단계;
ii) 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 블렌드를 윤활시키는 단계,
iii) 블렌드를 압축하여 적절한 사이즈의 정제로 압축하는 단계.
또 다른 구체예에 따르면, 캡슐은 다음과 같이 제형화된다:
i) 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산과 약학적으로 허용되는 불활성 첨가제 규화 마이크로크리스탈린 셀룰로오스, 만니톨, 콜로이드 실리카, 및 크로스포비돈을 블렌딩하는 단계;
ii) 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 블렌드를 윤활시키는 단계,
iii) 블렌드를 캡슐 쉘에 채우는 단계.
또 다른 구체예에 따르면, 캡슐은 다음과 같이 제형화될 수 있다:
i) 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산과 약학적으로 허용되는 불활성 첨가제 규화 마이크로크리스탈린 셀룰로오스, 만니톨, 콜로이드 실리카, 및 크로스포비돈을 블렌딩하는 단계;
ii) 상기 블렌드를 공동으로 밀링하는 단계,
iii) 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 블렌드를 윤활시키는 단계,
iv) 블렌드를 캡슐 쉘에 채우는 단계.
또 다른 구체예에 따르면, 캡슐은 또한 다음과 같이 제형화될 수 있다:
i) 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산과 약학적으로 허용되는 불활성 첨가제 규화 마이크로크리스탈린 셀룰로오스, 만니톨, 콜로이드 실리카, 및 크로스포비돈을 블렌딩하는 단계;
ii) 상기 블렌드를 공동으로 밀링하는 단계,
iii) 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 블렌드를 윤활시키는 단계,
iv) 블렌드를 정제로 압축하는 단계.
본 명세서의 투여 제제를 제조하는 이러한 구체예들에서, 정제 또는 캡슐은 필름 코팅되거나 및/또는 벌크로 포장되거나 또는 단위-용량 포장(즉, 블리스터 포장)될 수 있다.
본 명세서의 제제 내의 활성 성분은 오피오이드 수용체 조절인자에 유용하다. 특히, 특정 화합물은 통증 및 위장 장애와 같은 상태의 치료 또는 개선에 유용한 오피오이드 수용체 아고니스트이다. 본 발명의 범위 내에서 의도된 통증의 예들은, 중추 매개 통증, 말초 매개 통증, 구조적 조직 또는 연조직 상해 관련 통증, 염증과 관련된 통증, 진행성 질환 관련 통증, 신경병증성 통증 및 극심한 상해, 트라우마 및 수술에 의해 야기된 극심한 통증, 신경병증성 통증 상태에 의해 야기된 만성 통증, 말초신경병증, 대상포진후 신경통, 3차 신경통, 뇌졸증 후 통증 증후군 또는 클러스터(cluster) 또는 편두통을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 명세서의 제제의 활성 성분은 바람직하게는 복통의 치료 및 개선에 유용하다. 본 발명의 범위 내에서 의도된 위장 장애의 예들은, 설사 증후군, 설사 우세형, 변비 우세형 또는 교대형 과민성 대장 증후군을 포함하는 과민성 대장 증후군과 같은 운동 장애, 및 궤양성 대장염 및 크론병을 포함하는 염증성 장 질환과 연관된 내장 통증 및 설사를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산이 유용한 위장 장애의 예는 변비 우세형 과민성 대장 증후군, 수술후 장폐색 및 변비를 포함하고, 아편류와 함께 만성 통증의 치료와 관련된 변비를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 하나 이상의 오피오이드 수용체 서브타입의 조절은 또한 다음과 같이 유용하다: 뮤 OR 아고니스트 및 델타 OR 안트아고니스트가 혼합된 화합물은 극심한 변비 없이 지사제 성질을 가질 수 있다. 뮤 OR 아고니스트 및 델타 OR 안트아고니스트가 혼합된 화합물은 순수 뮤 OR 아고니스트로 치료하기 힘든 설사의 경우에 유용하거나, 또는 염증 및 설사에 관련된 내장 통증을 치료하는 추가적인 기능을 갖는다.
본 명세서의 고형 투여 제제의 일일 복용량은 과민성 대장 증후군, 바람직하게는 설사 우세형 과민성 대장 증후군에 치료 유효한 복용량일 수 있고, 환자는 약 ≥10%의 환자의 기준치 WAP(예를 들어 ≥3.0의 기준치 WAP 스코어 (0-10의 등급 스케일이고, 0은 통증이 없고, 10은 상상할 수 있는 가장 안좋은 통증을 나타냄)에서 일일 WAP 스코어의 평균 감소를 가지며, 바람직하게는 약 ≥20%의 WAP 스코어의 감소, 보다 바람직하게는 약 ≥30%의 WAP 스코어의 감소를 갖는다. 본 명세서의 투여 제제의 일일 복용량은 과민성 대장 증후군, 바람직하게는 설사 우세형 과민성 대장 증후군에 치료 유효한 복용량일 수 있고, 환자는 2 내지 5 사이, 바람직하게는 3 내지 4 사이의 평균 BBS 스코어(1은 딱딱하고 덩어리가 큰 대변이고, 7은 물기가 많은, 액상 대변이다)를 달성한다.
본 명세서의 고형 투여 제제의 일일 복용량은 1일당 성인에 대해 약 20 mg 내지 약 7000 mg의 넓은 범위의 활성 성분 범위를 가질 수 있고; 바람직하게는 복용량은 범위가 1일당 성인에 대해 약 50 mg 내지 약 2100 mg 일 것이다. 경구 투여에 대해, 바람직하게는 제제는 치료되는 대상에 대한 투여의 증상을 보이는 조절(symptomatic adjustment)을 위하여 약 75, 약 100 또는 약 200 밀리그램, 보다 바람직하게는 약 75 또는 약 100 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 필름 코팅된 정제의 형태로 제공된다. 유리하게는, 본 명세서의 투여 제제는 단일 일일 복용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 일일 투여는 하루에 두번, 세번 또는 4번의 나뉘어진 복용량으로 투여될 수 있다. 만약 하루에 투번 투여된다면, 각 복용량은 하루에 약 6시간 내지 약 12 시간 후에 투여될 수 있고, 바람직하게는 하루에 8시간 내지 약 12 시간 후에, 바람직하게는 하루에 약 10 시간 내지 약 12 시간 후에 투여될 수 있다. 이러한 바람직한 구체예에서, 총 일일 복용량은 하루에 두번 투여될 수 있다.
특정 구체예에서, 이러한 방법들은 본 명세서의 제제 내의 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산을 대상에게 하루 거르는(qod) 투여 요법, 또는 주 3회 투여요법, 또는 주 2회 투여 요법, 또는 주 1회 투여 요법으로 투여하는 것을 포함할 수 있다.
특정 구체예에서, 이러한 방법들은 본 명세서의 제제 내의 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산을 대상에게 월 2회 투여 요법, 또는 월 1회 투여 요법으로 투여하는 것을 포함할 수 있다.
특정 구체예에서, 이러한 방법들은 본 명세서의 제제 내의 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산을 대상에게 필요에 따라(prn) 실시하는 투여 요법으로 투여하는 것을 포함할 수 있다.
따라서, 본 명세서에 의해 제공되는 구체예는 그러한 치료가 필요한 대상에서 본 명세서의 제제를 투여함으로써 오피오이드 수용체 관련 장애를 치료 또는 개선하는 방법이다. 하나의 구체예에서 이러한 투여는 오피오이드 안트아고니스트 날록손의 분리 또는 동시 투여가 없이 실시될 수 있다. 특정 구체예에서, 이러한 방법들은 약 20mg 내지 약 200mg, 바람직하게는 약 75, 약 100 또는 약 200 밀리그램, 보다 바람직하게는 약 75 또는 약 100 밀리그램의 양으로 대상에게 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 이러한 투여는, 식사의 투여의 결여, 이전 또는 동시에 이루어질 수 있다. 하나의 구체예에서, 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산은 하나 또는 그 이상의 하루 세끼 식사, 보다 바람직하게는 아침식사 및 저녁식사와 함께 대상에게 투여된다.
본 명세서의 구체예는 오피오이드 수용체에 의해 매개된 상태, 예를 들어 본 명세서에 개시된 어떠한 통증 및 위장 장애, 바람직하게는 설사 증후군, 수술후 장폐색 및 변비를 포함하는 운동 장애, 및 수술후 통증, 과민성 대장 증후군 및 염증성 장 장애를 포함하는 내장 통증의 치료 또는 개선에 유용한 본 명세서의 제제에 관련된다.
본 명세서의 또 다른 구체예는 오피오이드 수용체에 의해 매개된 상태, 예를 들어 설사 증후군, 수술후 장폐색 및 변비를 포함하는 운동 장애, 및 수술후 통증, 과민성 대장 증후군 및 염증성 장 장애를 포함하는 내장 통증의 치료 또는 개선을 위한 의약의 제조에 있어서 본 명세서의 제제의 사용과 관련된다.
일반적으로 기재되는 본 명세서는 뒤따르는 본 명세서의 구체예의 특정 측명의 설명의 목적을 포함하는 실시예를 참조하여 보다 잘 이해될 수 있다. 실시예는 본 명세서를 제한하는 의도로 기재되지 않았고, 당해 분야의 기술은 상기 교시 및 다른 기술 및 방법이 청구항을 만족시키고 청구된 기재의 범위를 벗어나지 않는 다음의 실시예로부터 이해될 수 있다.
실시예
실시예 1 - 설명 및 본 명세서의 2가지 제제의 조성물
투여 형태의 설명
활성 성분, 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산을 75-mg 및 100-mg의 필름 코팅된 정제로 생성하였다. 제제를 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산 및 표 1에 기재된 비활성 성분으로 구성하였다.
성분
75-mg 및 100-mg, 정제의 조성물
성분 및 품질 표준( 및 등급) 기능 강도 (표시량)
75 mg 100 mg
mg 당 수량 % mg 당 수량 %
활성 성분 활성 75 12.5 100 12.5
규화 마이크로크리스탈린 셀룰로오스 (HD90) (NF, Ph. Eur.) 충진제 426 71.0 568 71.0
콜로이드 실리카 (NF, Ph. Eur.) 활택제 4.5 0.75 6 0.75
만니톨 (USP, Ph. Eur.) 충진제 60 10.0 80 10.0
크로스포비돈 (PolyP XL10) (NF, Ph. Eur.) 정제분해제 30 5.0 40 5.0
마그네슘 스테아레이트 (NF, Ph. Eur.) 윤활유 4.5 0.75 6 0.75
공칭(Nominal) 정제 중량 -- 600 100 800 100
Opadry II 85F18422
(업체 사양)		 필름 코트 18 3.0 24 3.0
정제수, USP 필름코트 용매 --a -- --a --
총합 -- 618 -- 824 --
a 과정 도중에 제거됨
실시예 2 - 하나의 제조 공정의 설명(및 공정 제어)
75-mg 및 100-mg 경구 정제의 제조 방법에 대한 플로우 차트를 도 1에 나타내었다.
도 1의 제조 방법의 설명
1. 20 메쉬 스크린을 통하여 규화 마이크로크리스탈린 셀룰로오스, 만니톨, 크로스포비돈 및 콜로이드 실리카를 걸러내고, 30 메쉬 스크린으로 마그네슘 스테아레이트를 걸러내었다.
2. 다음의 것들을 650-L 운반통 안으로 옮겼다: 규화 마이크로크리스탈린 셀룰로오스의 절반, 모든 활성 성분, 만니톨, 콜로이드 실리카, 크로스포비돈, 및 나머지 절반의 규화 마이크로크리스탈린 셀룰로오스. 10분 동안 12 rpm으로 혼합하였다. 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 5분 동안 12 rpm으로 혼합하고, 샘플을 취하였다.
3. Stoke 34D tablet press 또는 그와 유사한 것을 이용하여 35-45 rpm으로 정제를 압축하였다. 압축이 실행되는 것을 통해 샘플을 수집하였다.
4. 물에 Opadry II 85F18422 을 분산시키고 혼합하여 코팅 서스펜션을 제조하였다. 다음의 파라미터로 48인치 Accela Cota 코터에서 스프레이 건을 이용하여 300 g/min로 코팅 서스펜션을 적용하였다:
정제 코팅 파라미터
코팅 파라미터 세팅
칸막이의 수 4
스프레이건의 수 4
스프레이 장비 Schlick (패턴 및 분무화 조절을 갖춘 Module 9347-1535)
노즐 직경/에어 캡 1.2 mm/에어 캡 4 mm
운반 수단 액체펌프(Peristalic Pump)
건에서 베드까지 거리a 9" (8-11")
설정값 운반율a 300 ± 50 g/min/4 건
팬 속도a 4.5 (4 - 8) rpm
분무 공기a 30 ± 5 psi
패턴 공기a 25 ± 5 psi
주입구 공기 온도a 60 ± 10℃
공기 부피(주입구)a 1500 ± 500 cfm
가이드라인 한정(Guideline only) - 적합한 코팅 공정에 요구되도록 조절
5. 정제를 냉각시키고, 트위스트 타이(twist tie)를 갖는 더블 폴리에틸렌 백과 늘어선, 무게가 측정된, 표시된 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 컨테이너에 보관하였다
6. ACLAR 블리스터(blister) 또는 HDPE 병 안에서 최종 포장을 제조하였다.
실시예 3 - 경구 제제의 남용 법적 책임 평가
붉은털 원숭이로 남용 법적 책임 평가를 착수하여, 모르핀 상태의 원숭이에 변별 자극을 제공하고 헤로인 상태의 원숭이에 양성 보강효과(positive reinforcing effect)(자가투여)를 제공하는 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 복용량 및 급성 정맥 투여에 따른 전신 약물노출 수준(systemic exposure level)을 측정하였다. ≥ 10 mg/kg인 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 IV 복용량에서 모르핀으로 훈련된 원숭이가 식염수 사이에서 구별한 구별한 것을 약물 식별 연구로 밝혀내었다. 자가투여 헤로인 상태의 원숭이에서, 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산(3.2 mg/kg/IV 주입(infusion))이 자가투여에 대해 보강을 제공한 것을 자가투여 연구로 밝혀내었다. 그러나, 1 mg/kg은 모르핀 또는 헤로인 상태 중 어느 하나인 영장류에서 신호를 생성하지 않았다.
따라서, 적어도 동물에서, 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 경구 투여는 남용된 약물의 원형인 CNS 효과를 생성하지 않는다. 그러나 비경구 투여는 이러한 효과들을 생성하는 것으로 보여진다. 일반적으로, 이러한 효과의 패턴들이 동물에서 관찰될 때, "최악의 경우의 시나리오"로 대표되는 IV 경로뿐만 아니라, 치료 경로(즉, 경구) 모두를 이용한 인간 연구실 남용 가능성 연구를 수행하는 것이 바람직하다.
또한 인비트로 연구를 수행하도록 하는 권고는 주입 또는 흡입 (예를 들어, 인 비트로 추출률/간섭성(tamperability) 연구)과 같은 투여의 대체 경로를 통한 남용에 대한 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 제조의 용이성 및 실행 가능성을 측정한다. 이것은 "Guidance for Industry: Assessment of Abuse Potential of Drugs" (FDA, 2010) 초안과 일치한다. 이러한 예는 인 비트로 추출률/간섭성 연구와 같은 것의 발견을 개시한다.
FDA 가이드를 근거로, 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 남용 가능성을 분석하기 위해 인 비트로 실험실 평가 연구의 시리즈를 설계하였다. 연구실 평가를 위해 확인된 특정 분야는 다음과 같다:
* 물리적 조작(Physical manipulation) 및 전처리 효과
* 수용성 및 유기 용매 추출
* 주사능(Syringeability) 평가
* 시뮬레이션된 연기 평가
연구실 실험은 주입, 비강투여 및 연기을 포함하는 투여의 대체 경로에 의한 투여에 적합한 간섭된 생성물을 제조할 수 있는 결과를 목적으로 하였다. 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산 및 제제 첨가제의 물리적 화학적 성질을 고려하여 실험 설계를 시작하였다. 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 용해도 프로파일을 물에서 "약간 용해됨" (1-10 mg/mL)으로부터 산성 pH2 완충용액에서 "조금 용해됨" 10-33 mg/mL에서 0.1N NaOH 용액에서 "잘 용해됨"(100-1000 mg/mL)까지의 범위로 특징지었다. 따라서, 연구실 평가의 핵심 그룹을 제제 매트릭스에서 유래된 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 "추출률"을 특징짓는 실험으로 향하게 하였다. 시험된 제제는 실시예 1, 표 1에서 기재된 75mg 및 100mg 정제였다.
연구의 제1 페이즈는 제제의 물리적 조작(예를 들어, 부수기, 필름 코팅 제거, 및 전처리)의 용이성, 선택된 수용성 및 유기 용매를 이용한 추출률, 분석 결과에서 여과의 효과, 시물레이션된 연기 실험 및 주사능을 평가하는 것으로 구성되었다.
물리적 조작(절단/부수기/갈기 평가, 얼림 및 가열에 의한 전처리, 및 코팅 제거)의 제1 페이즈 평가, 및 시뮬레이션된 연기 실험이 이러한 주제들에 있어서 명확하고 완전한 데이터의 신체를 제공하였고, 더 이상의 평가가 필요하지 않은 것으로 판단하였다. 추출의 제1 페이즈 평가는 이러한 제제로부터의 추출의 제2의, 향후의 페이즈 연구를 위한 근거를 제공하였다.
이러한 정제 제제의 모든 평가는, 75 mg 강도 정제로 수행된 물리적 조작 실험 및 시간 경과 연구를 제외하고, 100 mg의 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산 투여 정제 (총 정제 중량 = 824 mg)로 수행하였다. 2개의 투여 강도는 (보통 혼합된) 첨가제에 대하여 복용량에 비례적이고, 동일한 코팅을 가졌다.
믿을 수 있고 정확한 데이터의 제조를 보장하기 위해, 연구실 프로토콜의 실험 디자인은 다음의 요소를 포함하였다: 실험 가변성을 평가하기 위한 충분한 반복의 사용; 적절한 비교를 위한 대조군의 포함; 넓은 범위의 화학 및 물리 조건에서의 조사; 분석 방법의 확인; 및 적합한 방법론을 전환하는 독립적인 연구실의 사용.
A. 물리적 조작 및 전처리
면도날, 스푼, 집게, 정제 분쇄기, 망치, 밀방망이, 및 막자사발과 막자를 포함하는 손쉽게 구할 수 있는 가정용품의 범위에서 정제의 절단 및 분쇄의 용이성을 평가하였다. -20℃에서 얼림 또는 100℃에서의 가열에 의한 정제 전처리의 효과도 또한 평가하였다. 정제를 종이타월로 문지름으로써 코팅 제거를 평가하였다.
결과 요약 및 논의
정제를 갈라지게 하는 것이 살짝 어려웠어도, 다양한 가정용품 도구를 사용하여 분쇄를 손쉽게 수행하였다. 정제의 얼림 또는 오븐 가열은 "분쇄가능성(crushability)"에 영향을 주지 않았다. 코팅 제거를 젖은 종이타월로 손쉽게 수행하였다.
B. 추출
용매 추출
단일 파우더의 또는 온전한 정제를 25℃에서 10ml의 용매로 15, 30 및 60분 동안 수용성 및 유기 용매(물, 0.1M HCl, 에탄올, 헥산, pH 2.0 완충용액, pH 4.0 완충용액, pH 7.0 완충용액, pH 10.0 완충용액, 식염수, 10% 에탄올, 아세톤, 및 이소프로필 알콜)와 함께 추출하여, 주입을 위한 정제의 제조를 시뮬레이션하기 위해 설계된 실험을 수행하였다. 95℃에서 물 및 에탄올 추출을 반복하였다.
결과 요약 및 논의
25℃에서 용매 추출에 대한 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 회수 퍼센트는 용매 타입에 대해 변동적이었다. 수용매 가 비극성 유기 요매(예를 들어, 헥산)에 비해 보다 효과적이었다. 산성 및 염기성 요매는 물 또는 에탄올에 비해 보다 효과적이었다. 이소프로필 알콜 (60 분/25℃에서 80%, 그라운드 정제) 및 물 (60 분/95℃에서 118%)에 대하여, 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 특이하게 높은 회수를 예상치 못하게 관측하였다. 이러한 실험들은 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 미용해 입자가 이동하여 분석 도중에 HPLC 매개 내에 용해된 것으로 생각되는 여과되지 않은 앨리쿼트로 수행되었고, 그에 따라 용해(추출)가 이루어지는 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 실제 퍼센트가 사실과 다르게 상승되는 것임을 주목하였다.
5-({[2-아미노-3-(4- 카바모일 -2,6-디메틸-페닐)- 프로피오닐 ]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산 추출률에 대한 여과의 효과
미여과된 추출이 실제로 추출된(용해된) 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산 및 미용해된 물질의 서스펜션의 조합이라는 의심과 함께, 추가적인 추출을 수행하여 여과의 효과를 측정하였다. HLPC 분석에 앞서 0.45μm PTFE 필터를 통해 추출물을 먼저 여과하였다. 단일의 전체 및 갈아진 정제를 25℃로 10 mL 용매로 15, 30 및 60분 동안 물, 아세톤, 이소프로필 알콜, 에탄올, pH 2.0 완충용액, pH 4.0 완충용액, pH 7.0 완충용액, pH 10.0 완충용액과 함께 추출하였다.
결과 요약 및 논의
여과 단계의 추가는 모든 용매에 대하여 회수를 감소시켰다. 유기 용매에서 가장 큰 감소를 관측하였다. 60분(10mL 용매로 25℃)에서 갈아진 정제에 대하여 추출된 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 퍼센트의 비교를 하기 표 3에 나타내었다. 명백하게, 미용해된 입자는 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 거짓으로 상승한 평가 및 개별적인 측정에서 상당한 흩어짐(scatter)으로 이어졌다.
갈아진 정제로부터 추출된 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 퍼센트의 비교
용매 %회수, 미여과 %회수, 여과
물 63 38
아세톤 30 2
이소프로필 알콜 80 0
에탄올 52 5
pH 2 완충용액 103 36
pH 4 완충용액 58 12
pH 7 완충용액 81 22
pH 10 완충용액 100 33
C. 주사능
정제 추출물의 주사능을 측정하기 위해 실험을 수행하였다. 25℃에서의 제1 페이즈에서 제조된 용액( 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산 회수의 퍼센트 측정을 위한 앨리쿼트 제거에 뒤따름)의 나머지로 이러한 평가를 수행하였다. 25 게이지 바늘을 갖춘 1회용 주사기로 용액을 빨아내었다.
결과 요약 및 논의
모든 용액이 25 게이지 바늘을 갖춘 1회용 주사기에 성공적으로 채워져 추출된 용액이 주사능에 대한 저항을 제공하지 않음을 나타내었다.
D. 시뮬레이션된 연기 평가
기화된 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산이 수집된 장치를 갖춘 시험관에서 갈아진 또는 온전한 정제를 가열함으로써 활성 성분의 시뮬레이션된 연기을 평가하였다. 가열 블록의 열을 봉인된 시험관에 적용하였을 때, 공기는 튜브를 통해 가열된 생성물의 표면 위로 뽑아져나왔다. 공기는 가열된 생성물 위에 위치한 수집 카트리지(C18 Sep-Pak cartridge)를 통하여 배출되었다. 물질이 새까맣게 탈 때까지(보통 약 5분) 생성물을 225℃로 가열하였다. 샘플을 총 10분동안 가열하였다. 또한, 순수한 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산을 동일한 방법으로 처리하였다. 카트리지를 통한 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 표준 용액을 통과시키는 것과, 연속적으로 연결된 카트리지를 이용한 "돌파구(breakthrough)"에 대한 시험을 포함하는 시험의 시리즈를 통해 기화된 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산을 수집하기 위한 장치의 용량을 확인하였다. 수집기에 의해 수집된 레퍼런스 물질 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 표준 양의 회수는 본질적으로 정량적이었다. 버블러 수집기를 이용한 기화된 물질의 수집에 뒤이어 갈아진 정제 및 온전한 정제를 토치를 이용하여 극히 높은 온도로 가열하였다.
결과 요약 및 논의
갈색 및 새까맣게 된 것은 정제 및 갈아진 생성물이 가열 블록에서 225℃로 또는 토치를 이용하여 높은 온도로 가열된 것의 증거였다. 어느 하나의 방법으로 가열되었을 때 갈아진 정제 또는 온전한 정제로부터 기화된 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산은 탐지되지 않았다. 순수 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산이 동일한 조건에서 가열되었을 때, 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 극히 작은 흔적이 기화되었다. 가열된 시험관에 남아있는 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산을 분석하여 질량 밸런스 분석(Mass balance analysis)을 시도하였다. 일반적으로, 가열된 관으로부터의 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산 회수는 낮았는데, 이는 이러한 조건에서의 가열은 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산을 분해시킴을 나타낸다. 따라서, 연기는 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 실행 가능한 투여 경로가 아닌 것으로 결론 짓는 것이 안전한 것으로 보여진다.
E. 수용매 추출
주입용 용액의 제조를 위해 사용되는 추출 과정을 시뮬레이션하기 위한 다양한 가정용품 용매 및 완충용액을 이용하여 작은 부피 추출을 수행하였다. 25℃ 및 95℃에서 10 mL의 용매로 10분 동안 갈아진 정제 및 온전한 정제에 대해 추출을 6번 반복하여 수행하였다. 오비탈 쉐이커에서 100 rpm으로 추출물을 흔들고, 그 후 앨리쿼트를 제거하고 HLPC 분석을 위해 0.45μm PTFE 필터로 여과하였다. 이러한 평가에서 이용된 용매는 물, 식염수, 식초, 0.1M HCl, 10% 에탄올, 40% 에탄올, pH 2.0 완충용액, pH 4.0 완충용액, pH 7.0 완충용액, 및 pH 10.0 완충용액이었다. %회수(%표시량) 및 농도(mg/mL)로 그 결과를 아래의 표 4에 나타내었다.
결과 요약 및 논의
평균 결과(n=6)의 요약을 하기 표에 나타내었다.
용매 ℃ 온도 % 회수,
갈아진 것		 %회수,
온전한 것		 농도(mg/mL), 갈아진 것 농도(mg/mL),
온전한 것
물 25 22.1 16.4 2.2 1.6
95 39.9 38.7 4.0 3.9
식염수 25 13.7 17.0 1.4 1.7
95 38.9 61.4 3.9 6.1
식초 25 80.0 24.2 8.0 2.4
95 77.7 77.9 7.8 7.8
0.1M HCl 25 33.5 50.1 3.3 5.0
95 65.4 59.6 6.5 6.0
10% 에탄올 25 19.3 12.6 1.9 1.3
95 80.9 70.8 8.1 7.1
40% 에탄올 25 23.9 27.9 2.4 2.8
95 91.6 64.6 9.2 6.5
pH 2 완충용액 25 56.1 32.7 5.6 3.3
95 67.5 73.2 6.8 7.3
pH 4 완충용액 25 8.8 8.1 0.9 0.8
95 27.8 24.2 2.8 2.4
pH 7 완충용액 25 10.8 14.7 1.1 1.5
95 41.3 40.0 4.1 4.0
pH 10 완충용액 25 38.5 38.3 3.9 3.8
95 83.9 65.4 8.4 6.5
반복 중에 상당한 다양성이 있었다고 하더라도, 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산 배출(%회복)의 평균량은 갈아진 정제 및 온전한 정제 사이에서 비교할 수 있다. 예상한 대로, 끓는 조건 근처(95℃)의 추출물은 의약 배출이 상승하였다. 25℃에서 갈아진 정제의 추출(>50%)을 위한 가장 효율적인 용매는 식초 및 pH 2 완충용액이었다. 상승된 온도에서, 갈아진 생성물에 대하여 >50% 회복을 나타낸 용매는 식초, 0.1M HCl, 10% 에탄올, 40% 에탄올, pH 2 완충용액 및 pH 10 완충용액이었다. 모든 조건에서 갈아진 정제 및 온전한 정제에 대한 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 추출 농도 범위는 0.8 mg/mL 내지 9.2 mg/mL이었다.
F. 유기용매 추출
전술한 수용매 추출과 유사한 방법으로 이러한 시리즈의 추출을 수행하였다. 오비탈 쉐이커를 이용하여 100 rpm에서 10분 동안 10 mL의 용매에서 갈아진 정제 및 온전한 정제를 추출하였다. 앨리쿼트를 제거하고 HPLC 분석을 위해 0.45μm PTFE 필터로 여과하였다. 이러한 평가에 사용된 용매는 95% 에탄올, 이소프로필 알콜, 아세톤 및 헥산이었다.
결과 요약 및 논의
모든 조건에서 정제의 유기용매 추출은 비효율적이었다(<10%). 본 평가에서 가장 효과적인 용매는 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 8.2% 평균 %회수를 제공한 95% 에탄올이었다.(범위, 6.0%-10.3%).
G. 주사기 평가
수용매 추출로부터 남아있는 추출된 용액을 주사능을 위해 평가하였다. 본 평가에서, 25 게이지 바늘을 갖춘 10 mL 주사기를 사용하여 7mL 부피의 추출된 용액으로부터 가능한 많이 주사기로 빼내었다. 용액을 빼내는 동안 바늘을 탈지면 안에 넣음으로써 용액을 여과하기 위해 탈지면을 사용하였다. 주사기 안으로 성공적으로 빨려진 용액의 부피를 평가하고, 주사기에 실린 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 밀리그램 양을 측정하기 위해 앨리쿼트를 시험하였다.
결과 요약 및 논의
파우더로 된 정제의 추출로부터 남은 7 mL의 용액으로부터, 25 게이지 바늘(탈지면 여과)를 갖춘 10 mL 주사기로 빨려질 수 있는 일반적인 부피는 용액의 4-5 mL였다. 따라서, 정맥 주입을 위한 용액의 제조의 시뮬레이션된 평가에서, 사용가능한 용액의 손실 범위는 약 30% 내지 43% 였다. 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 절대량은 용매의 종류에 따라 변화하였다. 결국, 이번 평가에서는 주사능에 대한 저항의 증거는 없었다.
H. 복수의 정제 추출
주입을 위한 정제의 제조를 위한 선택된 수계 용매의 추출 효율을 평가하기 위해 이러한 초기 시리즈의 추출을 설계하였다. 물 및 0.1M HCl을 이용하여 갈아진 정제에 대해 화학당량이 2 및 4인 정제와 함께 추출을 수행하였다. 95℃에서 오비탈 쉐이커로 100 rpm에서 10분 동안 10 mL의 용매를 이용하여 추출을 수행하였다. 다음의 추출, 앨리쿼트를 제거하고, HPLC 분석을 위해 0.45μm PTFE 필터로 여과하였다. 본 연구의 설계의 이유는, 개인이 열, 보다 큰 부피의 이용 및 산성 매개의 가능한 사용을 통한 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 보다 많은 복용량을 추출하기 위해 시도하는 것이다. 주입 목적으로는 10 mL 부피가 크다고 하더라도, 그러한 부피가 시도될 수 있고, 특히 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 제한된 용해도로 볼 때 그것은 이치에 합당하다. 또한, 강산 용액(0.1M HCl)이 불편함과 조직 손상을 야기하더라도 몇몇 개인은 그러한 과정을 시도할 수 있다는 것에 주목해야만 한다.
결과 요약 및 논의
본 추출 평가에서 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 평균 추출 효율 및 농도를 표 5에 나타내었다.
추출 평가에서 활성 성분의 평균 추출 효율
용매 정제 등가물의 수 % 회수 농도, mg/mL
물 2 41.2 8.2
4 22.4 9.0
0.1M HCl 2 76.8 15.4
4 46.1 18.5
물과 0.1M HCl 모두 95℃의 두개의 정제 등가물 추출 조건 하에서 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 용해를 위한 용량에 거의 도달한 것으로 보인다. 4개의 등가물에 대하여 잠재적으로 추출 가능한 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 양을 두배로 하는 효과는 물과 산성 용액에서 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 거의 동일한 농도를 제공하였다. 동시에, 4개의 정제 조건에 대한 %회수는 약 2개의 정제의 거의 반이었고, 이는 각 용매는 용량 제한 조건에 도달한 것을 나타낸다.
L. 큰 부피 추출
5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산이 몇몇 용매에서 제한적인 용해도를 보여준 것을 고려해 볼 때, 의도치 않은 경로를 통한 투여를 위한 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산을 분리시키는 것을 시도하는 개인에 의하여 큰 부피 추출이 시도될 수 있다. 이러한 추출 평가는 갈아진 정제 및 온전한 정제를 이용하여 수행하였다. 30 mL 부피의 용매(물, 0.1M HCl, 10% 에탄올, 및 95% 에탄올)를 이용하여 25℃에서 10분 동안 추출을 수행하고 24시간 동안 오비탈 쉐이커에서 100 rpm으로 쉐이킹된 후, HPLC 분석을 위해 0.45 μm PTFE 필터로 여과하였다.
결과 요약 및 논의
본 추출 평가에서 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 평균 추출 효율 및 농도를 아래 표 6에 나타내었다.
추출 평가에서 활성 성분의 추출 효율
용매 추출 시간 % 회수,
갈아진 것		 % 회수,
온전한 것		 농도(mg/mL),
갈아진 것		 농도(mg/mL),
온전한 것
물 10 min 19.8 0.9 0.7 0.03
24 hr 22.1 18.4 0.8 0.7
0.1M HCl 10 min 67.6 2.9 2.3 0.1
24 hr 68.1 35.9 2.5 1.3
10% 에탄올 10 min 26.7 5.1 0.9 0.2
24 hr 28.8 47.7 1.1 1.8
95% 에탄올 10 min 27.0 0.06 0.9 0.0
24 hr 29.9 5.8 1.1 0.2
갈아진 정제에서, 24시간으로 연장된 추출기간과 비교할 때 10분 추출기간에서 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 퍼센트 회수에서 거의 차이가 없었다. 반대로, 온전한 정제에 대한 10분 동안의 추출은 24시간에 비해 상당히 덜 효과적이었다. 갈아진 물질의 표면적 증가로 인하여 10분 추출 결과의 신속성의 원인인 것 같다. 다른 용매 추출에서 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 모든 농도는 일관되게 <3 mg/mL이었다.
J. 작은 부피 추출
보다 작은 부피의 추출은 보통 주입용으로 용액을 제조하기 위하여 개인적으로 시도할 때 사용된다. 물 및 식염수는 주입용 용매로 흔히 사용되고, 본 연구에 포함되었다. 0.1M HCl는 그것의 독성 효과 때문에 용매로서 사용되지 않을 것 같음에도 불구하고, 정제 내의 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 용해 성질을 고려함에 있어서 "최악의 경우의 시나리오"로 포함되었다. 갈아진 정제 및 온전한 정제를를 사용하여 본 추출 평가를 수행하였다. 추출은 25℃ 및 95℃에서 10분 및 24시간 동안 5 mL 부피의 용매(물, 식염수, 및 0.1M HCl)를 사용하여 오비탈 쉐이커에서 100 rpm으로 수행되었고, 그 후 HPLC 분석을 위해 0.45 μm PTFE 필터로 여과하였다.
결과 요약 및 논의
본 추출 평가의 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 평균 추출 효율 및 농도를 아래 표 7에 나타내었다.
추출 평가에서 활성 성분의 추출 효율
용매 온도,
℃		 추출시간 % 회수,
갈아진 것		 % 회수,
온전한 것		 농도
(mg/mL),
갈아진 것		 농도
(mg/mL), 온전한 것
물 25 10 min 16.2 16.4 3.2 3.3
95 10 min 34.7 32.4 6.9 6.5
25 24 hr 17.1 17.2 3.4 3.5
95 24 hr 28.3 25.9 5.7 5.2
식염수 25 10 min 16.9 17.5 3.4 3.5
95 10 min 46.2 41.0 9.2 8.2
25 24 hr 17.6 17.7 3.5 3.6
95 24 hr 24.1 23.5 4.8 4.7
0.1M HCl 25 10 min 100.6 86.2 20.1 17.2
95 10 min 90.2 102.3 18.1 20.5
25 24 hr 91.8 95.1 18.4 19.0
95 24 hr 79.1 83.9 15.8 16.8
25℃에서 95℃로 추출 온도를 증가시키는 것은 물 및 식염수에서 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 회수 및 용해도를 향상시켰다; 그러나 추출 시간을 연장시키는 것이 추가적으로 의약을 추출하는 것으로 보이지 않았다. 물 및 식염수에서 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 농도는 일관적으로 <10 mg/mL이었다. 95℃에서 24시간 동안 추출한 것이 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 손실(분해)을 야기한 것으로 보임에도 불구하고, 0.1M HCl의 사용은 용액 내의 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 회수(거의 양적(quantitative)) 및 농도를 상당히 향상시켰다. 산 추출물 내의 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 농도의 범위는 16-21 mg/mL이었다.
K. 필터 평가
5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산을 함유하는 물질이 의약물질의 배출 및 회수에서 거짓으로 평가된다는 의심을 발견함과 함께, 다른 종류의 여과장치가 의약물질 배출 측정에 어떻게 영향을 미치는지를 측정하기 위해 평가를 수행하였다. 갈아진 정제 및 온전한 정제를 대상으로 추출을 수행하였다. 오비탈 쉐이커에서 100 rpm으로 10분 동안 25℃에서 5 mL 부피의 용매(물, 0.1M HCl, 10% 에탄올 및 95% 에탄올)을 이용하여 추출을 수행하였다. 추출 후에, 추출물을 다음과 같이 여과하였다:미여과(대조군); 0.45 μm PTFE 필터; 탈지면 필터; 담배 필터; 및 커피 종이 필터.
결과 요약 및 논의
본 추출 평가에서의 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 평균 추출 효율 및 농도를 아래 표 8에 나타내었다.
본 추출 평가의 활성 성분의 추출 효율
용매 필터 종류 % 회수,
갈아진 것		 % 회수,
온전한 것		 농도
(mg/mL), 갈아진 것		 농도
(mg/mL), 온전한 것
물 미여과 49.1 61.9 9.8 12.4
0.45 μm PTFE 필터 16.5 16.9 3.3 3.4
탈지면 18.2 16.8 3.6 3.4
담배 필터 18.5 16.9 3.7 3.4
커피 필터 16.8 17.1 3.4 3.4
0.1M HCl 미여과 74.3 83.2 14.9 16.6
0.45 μm PTFE 필터 76.7 87.4 15.3 17.5
탈지면 56.6 86.3 11.3 17.3
담배 필터 37.6 82.8 7.5 16.6
커피 필터 63.2 85.3 12.6 17.1
10% 에탄올 미여과 90.7 76.4 18.1 15.3
0.45 μm PTFE 필터 22.4 23.5 4.5 4.7
탈지면 24.0 23.7 4.8 4.8
담배 필터 24.9 24.4 5.0 4.9
22.6 22.9 4.5 4.6
95% 에탄올 미여과 62.0 0.1 12.4 0.03
0.45 μm PTFE 필터 7.3 0.1 1.5 0.02
탈지면 26.7 0.04 5.3 0.01
담배 필터 16.0 0.02 3.2 0.0
커피 필터 10.4 0.03 2.1 0.01
여과는 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산에 대해 제한된 용해도(즉, 물, 10% 에탄올, 95% 에탄올)를 나타내는 용매를 이용한 추출에서의 의약물질 배출에 대해 상당한 효과를 나타내었다. 여과가 없는 경우, 입자 서스펜션이 이러한 차이의 원인이라는 것이 설득력있는 증거로 보여졌다. HPLC에 의해 분석을 위한 서스펜션이 제조되었을 때, 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산이 HPLC 이동상에서 용해성이 되었고, 이는 상승된 "눈금값"(측정)을 설명한다. 반대로, 0.1M HCl을 이용한 추출은 여과를 이용한 경우 또는 그렇지 않은 경우에서 의약물질 배출에 대해 거의 차이를 보이지 않았다. 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산이 0.1M HCl에서 상당히 큰 용해도를 나타내었기 때문에, 여과된 현탁입자는 없었다. 다소 특이한 행위(-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산에 대해 제한된 용해도를 갖는 용매에서 입자 서스펜션을 형성하는 것)는 추출 도중에 생기는 조건에 매우 의존적인 상당한 가변성의 정보를 추가한다는 것을 주목해야 한다. 제제의 이러한 독특한 성질은 흔한 가정용품 용매를 사용한 추출을 시도하는 개인에게 쉽게 발견될 것으로 기대할 수 없다.
추출 용매가 제제와 접촉하는 시간의 지속된 양은 활성이 얼마나 많이 배출(되고 추출 용매에 용해)되는 지에 상당히 영향을 줄 수 있다. 이것은 선택된 용매에서 제한된 용해도를 나타내는 활성 물질에 대해 특히 적용된다. 10분 및 24시간 동안 30 mL의 용매를 이용한 추출을 포함한 연구에서 생성된 데이터의 리뷰는 일반적으로 24시간 추출과 비교하였을 때 보다 짧은 추출 시간에 대하여 보다 큰 가변성(%RSD)을 나타내었다. 추출 시간에 대한 영향을 평가하기 위해, 세부적인 시간 경과 연구를 수행하여 정제의 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 데이터 가변성 및 퍼센트 회수에서의 추출 시간의 영향을 측정하였다.
단일의 갈아진 정제 및 온전한 정제(75 mg 강도)를 대상으로 추출을 수행하였다. 22.5 mL 부피의 용매(물, 0.1M HCl, 식초, 및 pH 7 완충용액)를 이용하여 25℃ 및 95℃에서 오비탈 쉐이커에서 100 rpm으로 추출을 수행하였다. 2 mL 앨리쿼트를 각 시간 포인트마다 빼내었다. 시간 포인트는 다음과 같다: 10, 20, 30, 45 및 60 분, 4, 12, 및 24 시간. HPLC 분석을 위해 추출물을 0.45 μm PTFE 필터로 여과하였다.
결과 요약 및 논의
본 추출 평가에서의 시간 및 %RSD (n=6 반복)에 대한 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 평균 추출 효율을 아래 표 9에 나타내었다.
시간에 대한 활성 성분의 추출 효율
시간 구분 10분 20분 30분 45분 1시간 4시간 12시간 24시간
배출된 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 양 표시량(%) 물 갈아진 것 - 25℃
평균 27.21 30.10 31.45 33.55 35.51 44.16 53.07 59.37
RSD 28.6 21.7 19.0 21.7 16.3 15.7 13.5 11.0
배출된 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 양 표시량(%) 물 온전한 것 - 25℃
평균 2.04 12.59 18.75 20.86 25.40 36.81 51.21 55.07
RSD 43.8 63.7 32.8 38.2 24.6 11.8 4.6 4.0
배출된 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 양 표시량(%) 물 갈아진 것 - 95℃
평균 56.90 64.63 70.42 75.04 81.27 91.07 94.43 94.42
RSD 45.1 33.9 26.6 20.6 14.4 4.4 3.6 3.0
배출된 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 양 표시량(%) 물 온전한 것 - 95℃
평균 80.78 83.66 84.16 87.39 89.43 93.21 93.11 93.32
RSD 6.5 5.8 5.1 5.1 4.8 3.3 3.9 3.0
배출된 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 양 표시량(%) 0.1M HCl 갈아진 것 - 25℃
평균 87.33 89.02 91.07 93.50 92.99 97.84 101.50 101.39
RSD 30.5 30.2 24.7 17.2 18.3 7.3 1.9 2.0
배출된 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 양 표시량(%) 0.1M HCl 온전한 것 - 25℃
평균 2.69 14.32 31.30 35.88 59.16 77.52 101.48 102.69
RSD 51.7 72.2 44.5 21.8 19.5 9.4 1.9 2.8
배출된 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 양 표시량(%) 0.1M HCl 갈아진 것 - 95℃
평균 99.59 95.96 97.03 96.96 97.30 94.15 86.08 77.39
RSD 1.9 2.1 2.0 2.2 2.3 2.3 2.4 2.5
배출된 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 양 표시량(%) 0.1M HCl 온전한 것 - 95℃
평균 48.15 71.95 81.70 89.30 93.49 100.44 93.17 82.24
RSD 17.7 8.3 5.1 4.6 2.9 3.1 1.8 2.6
배출된 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 양 표시량(%)식초 갈아진 것 - 25℃
평균 88.42 88.76 90.61 91.82 93.93 98.38 100.89 101.12
RSD 3.6 4.2 3.3 4.3 5.3 2.5 1.8 1.4
배출된 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 양 표시량(%) 식초 온전한 것 - 25℃
평균 17.12 18.23 20.04 35.03 42.72 58.04 101.52 105.46
RSD 207.3 171.5 158.6 97.4 67.5 36.9 5.3 2.7
배출된 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 양 표시량(%) 식초 갈아진 것 - 95℃
평균 94.28 98.54 100.73 101.69 103.65 105.12 104.81 102.88
RSD 11.0 8.6 7.3 5.4 4.6 4.0 4.5 4.4
배출된 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 양 표시량(%) 식초 온전한 것 - 95℃
평균 40.62 55.03 83.87 91.96 97.91 111.12 111.29 109.85
RSD 4.1 8.9 23.7 16.5 10.8 4.7 4.5 5.6
배출된 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 양 표시량(%) pH 7 갈아진 것 - 25℃
평균 39.81 44.07 47.83 50.48 52.76 59.47 68.50 76.49
RSD 7.5 10.7 16.1 15.7 15.1 14.4 8.8 7.9
배출된 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 양 표시량(%) pH 7 온전한 것 - 25℃
평균 3.50 6.21 9.15 10.25 13.68 22.74 42.44 54.14
RSD 32.5 67.3 65.5 41.9 15.7 18.7 16.3 10.0
배출된 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 양 표시량(%) pH 7 갈아진 것 - 95℃
평균 58.27 77.50 82.71 87.58 90.99 98.74 98.87 96.37
RSD 23.3 13.8 9.6 5.7 4.3 5.4 4.9 5.0
배출된 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 양 표시량(%) pH 7 온전한 것 - 95℃
평균 51.73 67.29 74.12 77.83 81.70 97.02 100.80 97.68
RSD 17.1 4.3 7.4 2.4 2.8 4.0 3.4 3.5
4가지 용매에 대한 이러한 데이터로부터 평균 %RSD의 분석을 아래 표 10에 나타내었다.
4가지 용매에 대한 평균 %RSD
시간, hr 평균 %RSD 25℃ 갈아진 것 평균 %RSD 25℃ 온전한 것 평균 %RSD 95℃ 갈아진 것 평균 %RSD 95℃ 온전한 것
0.17 17.6 83.8 20.3 11.4
0.33 16.7 93.7 14.6 6.8
0.5 15.8 75.4 11.4 10.3
0.75 14.7 49.8 8.5 7.2
1 13.8 31.8 6.4 5.3
4 10.0 19.2 4.0 3.8
12 6.5 7.0 3.9 3.4
24 5.6 4.9 3.7 3.7
일반적으로, 95℃인 경우와 비교하여 보다 낮은 추출 온도(25℃) 및 보다 짧은 시간에서 정제의 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 추출에 보다 큰 가변성이 있었다. 또한, 온전한 정제와 비교할 때 갈아진 정제의 추출에서 가변성이 덜 있었다.
다른 추출 조건에서 -({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 누적 퍼센트 회수의 대표 시간 경과 플롯을 도 2에 나타내었다. 플롯에서 사용된 축약은 다음과 같다:
Gr = 갈아진 정제; Wh = 전체의, 온전한 정제.
이러한 시간 경과 데이터로부터 일반적인 관측은 다음을 포함한다:
* 짧은 추출 시간인 경우(예를 들어, 10 분), 갈아진 정제는 온전한 정제에 비해 보다 효과적으로 추출된다.
* 연장된 추출 시간인 경우(예를 들어, 24 시간), 갈아진 정제와 온전한 정제에서는 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 추출률에 거의 차이가 없다.
* 가열 조건(예를 들어, 95℃) 하의 추출에서는 보다 짧은 추출 시간에서 %회수가 상당히 증가하였다.
* 산성 용매는 물 또는 pH 중성 용매에 비해 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산을 추출하는데 보다 효과적이다.
L. 복수의 정제 추출의 조사
복수의 정제의 추출에 더하여, 주입을 위한 복수의 정제의 제조를 위한 최적의 조건을 측정하기 위해 추가적인 실험을 수행하였다. 처음에, 정제로부터 가장 농축된 회수 가능한 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 용액을 수득할 수 있는 갈아진 정제 및 용매의 올바른 조합을 확인하기 위해 시도하였다. 이러한 초기 평가에 근거하여, 25℃ 및 95℃에서 4개 정제의 등가물과 함께 파우더로 된 정제를 가지고 추출을 수행하도록 연구를 설계하였다. 10 mL의 물, 식초, 0.1M HCl, 및 식염수를 이용하여, 10분, 1시간 및 12시간동안 추출을 수행하였다. 추출용 유리병을 오비탈 쉐이커에서 200 rpm으로 흔들고, 추출 후에 HPLC 분석을 위하여 추출물을 0.45 μm PTFE 필터로 여과하였다.
결과 요약 및 논의
본 추출 평가에서 시간에 대한 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 평균 추출 효율 및 농도를 아래 표 11에 나타내었다. 극성 및 산성이 가장 낮은 것(물)부터 가장 높은 것(0.1M HCl)의 순서로 네가지 용매에 대한 데이터를 기재하였다.
시간에 대한 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 추출 효율 및 농도
용매 추출 시간 % 회수,
25℃		 농도(mg/mL), 25℃ % 회수,
95℃		 농도(mg/mL), 95℃
물 10 min 8.1 3.3 24.2 9.7
1 hr 9.5 3.8 23.6 9.4
12 hr 8.9 3.6 25.1 10.0
식염수 10 min 8.9 3.5 18.5 7.4
1 hr 9.8 3.9 22.3 8.9
12 hr 9.8 3.9 24.1 9.6
식초 10 min 5.6 2.2 16.0 6.4
1 hr 27.7 11.1 48.0 19.2
12 hr 78.8 31.5 79.5 31.8
0.1M HCl 10 min 18.0 7.2 34.3 13.7
1 hr 39.7 15.9 70.2 28.1
12 hr 88.3 35.3 90.6 36.3
이러한 데이터는, 상온(예를 들어, 25℃)에서 물 및 식염수를 이용하여 추출되는 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 최대 농도가 약 4 mg/mL 이고, 거의 끓는 점인 조건(예를 들어, 95℃)에서는 약 10 mg/mL임을 시사한다. 또한, 추출 시간에 상관 없이 물 및 식염수를 이용한 경우의 최대 농도는 거의 차이가 없음을 보여준다. 식초와 같은 산성 용매 및 0.1M HCl의 높은 산성의 용매를 사용하는 경우, 12시간 추출 기간으로 얻어진 최대값 약 36 mg/mL인 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 보다 농축된 추출물의 생성을 야기하였다. 이러한 두가지 용매를 사용하는 경우 농도는 시간 및 온도 의존성이 있었다. 식초를 이용하는 경우, 10분 및 1시간 추출 기간에 대한 최대 농도는 25℃에서 각각 2-11 mg/mL 및 6-19 mg/mL 이었다. 0.1M HCl을 이용하는 경우 10분 및 1시간 추출 기간에 대한 최대 농도는 25℃에서 각각 7-16 mg/mL 및 14-28 mg/mL 이었다.
이러한 최대 농도를 고려할 때, 주입에 의해 350 mg의 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산을 전달할 수 있는 추출된 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 요구되는 부피의 평가를 아래 표 12에 나타내었다.
Figure 112015098458318-pct00005
통상적인 오피오이드 주입 부피는 일반적으로 1-3 mL 범위 내이지만, 그럴듯하게 10 mL 만큼 높을 수 있다. 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 주입된 복용량 350 mg가 다행감(euphoric effect)을 생성하기 위해 필요한 것으로 가정하면, 일반적인 주입 용개(물, 식염수)를 사용할 때 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 충분한 양르로 주입하기 위해 정제를 제조하는 것은 실현 가능성이 있는 것으로 보이지 않았다. 식초 및 0.1M HCl을 이용함으로써 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 충분히 농축된 용액이 가능할 것으로 보인다 하더라도, 많은 개개인들이 이러한 용매에 존재하는 잠재적 독성 위험을 기꺼이 감수할 것 같지 않다.
본 명세서의 전술한 예들은 설명 및 묘사의 목적으로 존재한다. 또한, 이러한 실시예들은 본 명세서에 기재된 형태의 개시를 제한하는 의도가 아니다. 따라서, 본 명세서의 설명의 교시, 관련 기술의 기술 또는 지식과 어울리는 다양성 및 수정은 본 명세서의 범위 이내이다. 본 명세서의 실시예에서 제공된 특정 구체예는 기재의 실시를 위해 알려진 최적의 방식을 더욱 설명하고, 본 기술 분야의 다른 통상의 기술자가 그러한, 또는 다른 구체예를, 본 명세서의 사용 또는 특정한 적용에 의해 요구되는 다양한 변화와 함께 이용하도록 하기 위해 의도된 것이다. 첨부된 청구범위는 선행기술에 의해 허용된 정도까지 변형된 구체예를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (29)

  1. 5 내지 20 중량%의 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산;
    60 내지 80 중량%의 규화 마이크로크리스탈린 셀룰로오스;
    0.45 내지 1.0 중량%의 콜로이드 실리카;
    2 내지 8 중량%의 크로스포비돈;
    1 내지 20 중량%의 만니톨; 및
    0.45 내지 1.0 중량%의 마그네슘 스테아레이트;를 포함하고,
    (i) 필름 코팅; 및
    (ii) 약학적으로 허용되는 용해속도 조절제, 약학적으로 허용되는 가소제, 약학적으로 허용되는 착색제, 약학적으로 허용되는 유백제, 약학적으로 허용되는 산화 방지제, 약학적으로 허용되는 방부제, 향미료, 중화제, 완충제 및 이들의 조합으로부터 선택되는 적어도 하나의 불활성 약학 첨가제;
    로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 이상을 추가로 포함하는,
    오남용 억제 제제인 고형 약학 투여 제제.
  2. 제1항에 있어서, 정제 또는 캡슐로서 제형화된 고형 약학 투여 제제.
  3. 제1항에 있어서, 당의 코팅, 젤라틴 코팅, 필름 코팅 및 장용 코팅으로부터 선택되는 코팅을 더 포함하는, 고형 약학 투여 제제.
  4. 제3항에 있어서, 75 mg 내지 200 mg의 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산을 포함하는 고형 약학 투여 제제.
  5. 제3항에 있어서, 75 mg의 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산을 포함하는 고형 약학 투여 제제.
  6. 제3항에 있어서, 100 mg의 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산을 포함하는 고형 약학 투여 제제.
  7. 제1항에 있어서, 날록손을 포함하지 않는, 고형 약학 투여 제제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 제제는 75 mg 내지 200 mg의 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산 및
    규화 마이크로크리스탈린 셀룰로오스, 콜로이드 이산화규소, 크로스포비돈, 만니톨, 및 마그네슘 스테아레이트, 및
    수성막 코팅인 필름 코팅으로 이루어진, 필름 코팅된 경구 정제 제제인 것인, 고형 약학 투여 제제.
  9. 20 mg/복용량 내지 200 mg/복용량의 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산;
    60 내지 80 중량%의 규화 마이크로크리스탈린 셀룰로오스;
    0.55 내지 0.95 중량%의 콜로이드 실리카;
    5 내지 15 중량%의 만니톨;
    3 내지 7 중량%의 크로스포비돈; 및
    0.55 내지 0.95 중량%의 마그네슘 스테아레이트;로 이루어진,
    오피오이드 수용체에 의해 매개된 상태를 치료하는 용도의 단회 투여에 적합한 오남용 억제형, 단일상 약학 조성물로서,
    상기 오피오이드 수용체에 의해 매개된 상태는 위장 장애, 운동 장애 및 내장 통증으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 약학 조성물이
    20 mg/복용량 내지 200 mg/복용량의 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산;
    65 내지 75 중량%의 규화 마이크로크리스탈린 셀룰로오스;
    0.65 내지 0.85 중량%의 콜로이드 실리카;
    7.5 내지 12.5 중량%의 만니톨;
    4 내지 6 중량%의 크로스포비돈; 및
    0.65 내지 0.85 중량%의 마그네슘 스테아레이트;로 이루어진,
    오남용 억제형, 단일상 약학 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 상기 약학 조성물이
    20 mg/복용량 내지 200 mg/복용량의 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산;
    71 중량%의 규화 마이크로크리스탈린 셀룰로오스;
    0.75 중량%의 콜로이드 실리카;
    10 중량%의 만니톨;
    5 중량%의 크로스포비돈; 및
    0.75 중량%의 마그네슘 스테아레이트;로 이루어진,
    오남용 억제형, 단일상 약학 조성물.
  12. 제9항에 있어서, 필름 코팅을 더 포함하는 약학 조성물.
  13. 제9항에 있어서, 약학적으로 허용되는 용해속도 조절제, 약학적으로 허용되는 가소제, 약학적으로 허용되는 착색제, 약학적으로 허용되는 유백제, 약학적으로 허용되는 산화 방지제, 약학적으로 허용되는 방부제, 향미료, 중화제, 완충제 및 이들의 조합으로부터 선택되는 적어도 하나의 불활성 약학 첨가제를 더 포함하는, 약학 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 오피오이드 수용체에 의해 매개된 상태의 치료용 고형 약학 투여 제제이며,
    상기 제제는 그러한 치료가 필요한 대상에게 투여되고,
    상기 오피오이드 수용체에 의해 매개된 상태는 위장 장애, 운동 장애 및 내장 통증으로부터 선택되는, 고형 약학 투여 제제.
  15. 제14항에 있어서, 투여가 날록손의 분리 또는 동시 투여 없이 행해지는, 고형 약학 투여 제제.
  16. 제14항에 있어서, 20 mg 내지 200 mg의 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산이 대상에게 투여되도록 하는 것인, 고형 약학 투여 제제.
  17. 제14항에 있어서, 75 mg의 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산이 대상에게 투여되도록 하는 것인, 고형 약학 투여 제제.
  18. 제14항에 있어서, 100 mg의 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산이 대상에게 투여되도록 하는 것인, 고형 약학 투여 제제.
  19. 제14항에 있어서, 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산이 대상에게 1일 2회 내지 8회로 투여되도록 하는 것인, 고형 약학 투여 제제.
  20. 제14항에 있어서, 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산이 대상에게 하루에 두번 투여되도록 하는 것인, 고형 약학 투여 제제.
  21. 제14항에 있어서, 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산이 대상에게 하루에 한번 투여되도록 하는 것인, 고형 약학 투여 제제.
  22. i) 5 내지 20 중량%의 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산과 약학적으로 허용되는 불활성 첨가제: 60 내지 80 중량%의 규화 마이크로크리스탈린 셀룰로오스, 1 내지 20 중량%의 만니톨, 0.45 내지 1.0 중량%의 콜로이드 실리카 및 2 내지 8 중량%의 크로스포비돈,을 블렌딩하는 단계; 및
    ii) 건조된 블렌드를 고형 투여 제제로 형성하는 단계;
    를 포함하는 고형 투여 제제의 제조 방법.
  23. 제22항에 있어서,
    형성 단계가 블렌드를 정제로 압축하거나, 캡슐 쉘에 블렌드를 채우는 것을 포함하는, 방법.
  24. 제22항에 있어서,
    i) 블렌드를 공동으로 밀링하는 단계, 및
    ii) 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 블렌드를 윤활시키는 단계
    를 더 포함하는, 방법.
  25. 제22항에 있어서, 고형 투여 제제의 단위-용량 포장 단계를 더 포함하는, 방법.
  26. 75 mg의 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산;
    426 mg의 규화 마이크로크리스탈린 셀룰로오스;
    4.5 mg의 콜로이드 실리카;
    60 mg의 만니톨;
    30 mg의 크로스포비돈; 및
    4.5 mg 중량의 마그네슘 스테아레이트;로 이루어지고,
    오피오이드 수용체에 의해 매개된 상태를 치료하는 용도의 단회 투여용이며,
    상기 오피오이드 수용체에 의해 매개된 상태는 위장 장애, 운동 장애 및 내장 통증으로부터 선택되는,
    오남용 억제형, 단일상 약학 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 필름 코팅을 더 포함하는 약학 조성물.
  28. 100 mg의 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산;
    568 mg의 규화 마이크로크리스탈린 셀룰로오스;
    6 mg의 콜로이드 실리카;
    80 mg의 만니톨;
    40 mg의 크로스포비돈; 및
    6 mg 중량의 마그네슘 스테아레이트;로 이루어지고,
    오피오이드 수용체에 의해 매개된 상태를 치료하는 용도의 단회 투여용이며,
    상기 오피오이드 수용체에 의해 매개된 상태는 위장 장애, 운동 장애 및 내장 통증으로부터 선택되는,
    오남용 억제형, 단일상 약학 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 약학 조성물에 대해 3 중량%의 필름 코팅을 더 포함하는, 약학 조성물.
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