CN110917159A

CN110917159A - 阿片样物质受体调节剂剂型

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Publication number: CN110917159A
Application number: CN201911036853.XA
Authority: CN
Inventors: J.J.瑟勒曼斯; T.科斯特洛; E.M.J.延斯; P.E.H.海恩斯
Original assignee: Erjian Holding Co Ltd
Current assignee: Erjian Holding Co Ltd; Allergan Holdings ULC
Priority date: 2013-03-14
Filing date: 2014-03-10
Publication date: 2020-03-27
Also published as: US11007179B2; KR102435440B1; US11090291B2; IL268718B; SI2968351T1; TW201444590A; HUE042748T2; US20220008394A1; US11160792B2; US10188632B2; ES2693374T3; EP2968351A4; TR201815953T4; JP6666975B2; US9675587B2; AU2014241076B2; US20210205268A1; US20230293493A1; JP2019014744A; JP6449225B2

Abstract

本发明涉及阿片样物质受体调节剂剂型，具体涉及含有5‑({[2‑氨基‑3‑(4‑氨基甲酰基‑2,6‑二甲基‑苯基)‑丙酰基]‑[1‑(4‑苯基‑1H‑咪唑‑2‑基)‑乙基]‑氨基}‑甲基)‑2‑甲氧基‑苯甲酸的滥用戒除剂固体剂型，和用于制备和施用这些制剂的方法。

Description

阿片样物质受体调节剂剂型

本申请是申请日为2014年3月10日，申请号为201480026522.7，名称为“阿片样物质受体调节剂剂型”的发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求03/14/2013提交的美国申请序列号13/829,984(其以其整体通过引用并入本文)的优先权的益处。

公开领域

本公开涉及含有5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的口服剂型，和用于制备和施用这些制剂的方法。

公开背景

将活性药物成分(“5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸”)递送至患者要求不仅仅鉴定分子及其用途。5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸必须被配制用于递送至患者，且该制剂(除了5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸活性以外)由监管机构诸如美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)评估。除了其它特性以外，FDA评估针对递送特性、稳定性、一致性和制备控制评估该制剂。决定特定制剂的这些特性的一个重要因子为5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的组合物和剂型的形式。每种5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的制剂是不同的，且含有相同5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的不同制剂可具有非常不同的稳定性和药物递送(例如药代动力学)特性。

5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸是一种阿片样物质受体调节剂，其影响同时的μ阿片样物质受体(MOR)的激动作用和δ阿片样物质受体(DOR)的拮抗作用，且可用于治疗或预防各种哺乳动物疾病状态，例如疼痛和胃肠道病症，诸如腹泻综合征、动力障碍，包括手术后肠阻塞和便秘，和内脏疼痛，包括手术后疼痛、肠易激综合征和炎性肠病症(例如，参见Breslin等人的美国专利号7,741,356，其以其整体并入本文)。肠易激综合征是常见的功能性胃肠道病症，其在西方国家中影响近似10-15%的人口(Lovell等人, ClinGastroenterol Hepatol 2012;10(7):712-21)。肠易激综合征的特征在于与改变的排便习惯相关的反复腹部不适和疼痛(Drossman DA, Gastroenterol 2006;130(5):1377-1390)。目前肠易激综合征亚型包括腹泻(IBS-D)、便秘(IBS-C)、或混合便秘和腹泻(IBS-M)。肠易激综合征可以负面地影响个体的生活质量且导致显著的直接和间接成本(Drossman DA.Rome III The Functional GI Disorders. 第3版. Lawrence: Allen Press, Inc,2006)。目前对IBS-D的安全和有效的药物治疗是有限的，且包括抗痉挛剂、抗抑郁剂、止泻剂和阿洛司琼(alosetron)(Brandt等人, Am J Gastroenterol 2009;104(Suppl 1):S1-35)。

阿片样物质受体，包括μ(mu)、δ(delta)和κ(kappa)沿着胃肠道表达，且在调节胃肠道运动性、分泌和内脏感觉中发挥关键作用(Bagnol等人, Neuroscience 1997;81(2):579-591; Dokray GJ, Physiology of Enteric Neuropeptides. : Johnson LR编.Physiology of the Gastrointestinal Tract. 第3版. New York: Raven, 1994;169-209; Bitar等人, Nature 1982;297(5861):72-74)。外源性阿片样物质通过MOR的活化降低胃肠道运输，且可以治疗急性情况中的腹泻(Holzer P., Regulatory Peptides 2009;155:11-17)。同时活化MOR且拮抗DOR的药剂具有差异的胃肠道作用，且可具有与纯MOR激动剂相比增加的镇痛功效(Ananthan S. Opioid ligands with mixed μ/δ opioidreceptor interactions: an emerging approach to novel analgesics. AAPS Journal2006;8(1):E118-E125; Dietis等人, British Journal of Anaesthesia 2009;103(1):38–49)。此混合的MOR激动剂/DOR拮抗剂概况在治疗与IBS-D相关的腹泻和腹部疼痛两者中可提供优势。

5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸可特别用于降低具有伴随腹泻的肠易激综合征(IBS-D)的患者中的疼痛和腹泻，而无便秘副作用。在体外，它降低了肠组织的收缩，且抑制神经性介导的分泌(Wade等人, Br J Pharmacol 2012;167(5):1111-1125)。在体内，其在宽剂量范围降低应激和非应激小鼠中的胃肠道运输和粪便排出，而不完全抑制胃肠道运输(同上)。相反，洛哌丁胺(loperamide)在相同的应激和非应激模型中具有窄剂量范围且以剂量依赖的方式完全地预防粪便排出(同上)。

5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸和制备该分子的方法公开于美国专利号7,741,356。美国专利号7,741,356的实施例9制备5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的盐酸盐。申请人也已经发现制备5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的方法和该两性离子的两种新型晶体(例如，参见Anzalone等人的美国专利公开号2011/0263868，其以其整体并入本文)。

5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的口服施用在应激主体中使胃肠道(GI)运动性正常化和通过作用于胃肠道中的外周阿片样物质受体而在大鼠中提供抗内脏痛觉过敏作用中是有效的。也已经注意到，肠胃外施用5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸在动物模型中导致CNS相关作用，其据信归因于μ-阿片样物质受体(“MOR”)激动剂特性。

由美国食品和药物管理局针对产业对于药物滥用潜能的评价发布的近期草案指南(食品和药物管理2010)对体外实验评价程序提供一般指示。该草案指南规定，“应当获得关于多少药物物质可能被释放和从该药物产品的药物释放速率中可发生的任何改变(如果其被有意或无意地误用)的信息”。该指南进一步规定，“应当评估pH、温度和溶剂极性对药物产品基质的破裂的影响。额外实验变量可包括暴露于溶剂的时间、搅拌、改变表面积(诸如从完整到被研磨、粉碎或切成片)、和粉碎片剂或从基质破坏剂量的容易度”。这些指南涉及认为具有任何滥用、误用和/或转换(diversion)的潜能的化合物，其包括，但不限于，阿片样物质受体激动剂。该目标是确定某些制剂在限制或预防活性成分(在该情况下，5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸)的滥用、以减少该市售剂型的滥用或转换且在可能的程度上预防公众的伤害和成瘾中可具有的作用。

因此，进行5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的口服剂型的滥用倾向评估，以鉴定可提供阿片样物质受体病症的有效治疗、同时尽可能降低或消除这些口服制剂的滥用或转换的潜能的口服制剂组合物和特征。

公开概述

本发明人已经发现具有改善的稳定性和保质期和独特的物理化学特性的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的固体口服药物制剂，其可以戒除或限制该活性成分的滥用或该口服制剂的转换。因此，本公开提供的实施方案包括5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的滥用戒除剂药物制剂。

本公开的一个实施方案提供固体药物制剂，其包含5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸和选自硅化微晶纤维素、胶体二氧化硅、交联聚维酮(聚乙烯聚吡咯烷酮；高度交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP))、甘露醇和硬脂酸镁的惰性成分。在一个具体实施方案中，该药物制剂可以基本上或完全无单独的阿片样物质拮抗剂，诸如纳洛酮。一个相关实施方案提供药物制剂，其由5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸和选自硅化微晶纤维素、胶体二氧化硅、交联聚维酮、甘露醇和硬脂酸镁的惰性成分组成。

本公开的一个实施方案提供固体药物制剂，其包含5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸和包括硅化微晶纤维素、胶体二氧化硅、交联聚维酮(聚乙烯聚吡咯烷酮；高度交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP))、甘露醇和硬脂酸镁的惰性成分。在一个具体实施方案中，该药物制剂可以基本上或完全无单独的阿片样物质拮抗剂，诸如纳洛酮。一个相关实施方案提供药物制剂，其由5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸和惰性成分硅化微晶纤维素、胶体二氧化硅、交联聚维酮、甘露醇和硬脂酸镁组成。

本公开的一个实施方案提供固体口服剂型，其包含5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸和选自硅化微晶纤维素、胶体二氧化硅、交联聚维酮(聚乙烯聚吡咯烷酮；高度交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP))、甘露醇和硬脂酸镁的惰性成分。在一个具体实施方案中，该固体口服剂型可以基本上或完全无单独的阿片样物质拮抗剂，诸如纳洛酮。一个相关实施方案提供固体口服剂型，其由5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸和选自硅化微晶纤维素、胶体二氧化硅、交联聚维酮、甘露醇和硬脂酸镁的惰性成分组成。在这些实施方案中，该口服剂型可以通过标准技术进行包衣，包括糖包衣、明胶包衣、薄膜包衣或肠溶包衣。

本公开的另一个实施方案提供口服片剂，其包含5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸和选自硅化微晶纤维素、胶体二氧化硅、交联聚维酮(聚乙烯聚吡咯烷酮；高度交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP))、甘露醇和硬脂酸镁的惰性成分。在一个具体实施方案中，该口服片剂可以基本上或完全无单独的阿片样物质拮抗剂，诸如纳洛酮。一个相关实施方案提供口服片剂，其由5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸和选自硅化微晶纤维素、胶体二氧化硅、交联聚维酮、甘露醇和硬脂酸镁的惰性成分组成。在这些实施方案中，该口服片剂可以通过标准技术进行包衣，包括糖包衣、明胶包衣、薄膜包衣或肠溶包衣。

本公开的另一个实施方案提供薄膜包衣的口服片剂，其包含5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸和选自硅化微晶纤维素、胶体二氧化硅、交联聚维酮(聚乙烯聚吡咯烷酮；高度交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP))、甘露醇和硬脂酸镁的惰性成分，和薄膜包衣。在一个具体实施方案中，该薄膜包衣的口服片剂可以基本上或完全无单独的阿片样物质拮抗剂，诸如纳洛酮。一个相关实施方案提供薄膜包衣的口服片剂，其由5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸和选自硅化微晶纤维素、胶体二氧化硅、交联聚维酮、甘露醇和硬脂酸镁的惰性成分，和薄膜包衣组成。在这些实施方案中，该薄膜包衣可以是水性薄膜包衣。

一个具体实施方案是滥用戒除剂单相药物组合物，其适合于单剂量施用用于治疗或改善由阿片样物质受体介导的状况，该组合物基本上由约20mg/剂量至约200mg/剂量的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸、约60-80重量%的硅化微晶纤维素、约2-8重量%的胶体二氧化硅、约50-90重量%的甘露醇、约20-50重量%的交联聚维酮和约2-8重量%的硬脂酸镁组成。

本公开提供的另一个实施方案是治疗或改善由阿片样物质受体介导的状况的方法，该方法通过将本公开的固体口服制剂中的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸施用于需要此类治疗的主体。在一个具体实施方案中，该施用可以在不存在单独或同时施用阿片样物质拮抗剂诸如纳洛酮的情况下进行。在具体实施方案中，这些方法可以包括以20mg至200mg的量将5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸施用于主体。

在具体实施方案中，这些方法可以包括以约10mg至约125mg的量将5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸施用于主体。在具体实施方案中，这些方法可以包括以约50mg至约100mg的量将5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸施用于主体。在具体实施方案中，这些方法可以包括以约75mg的量将5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸施用于主体。在具体实施方案中，这些方法可以包括以约100mg的量将5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸施用于主体。

在具体实施方案中，这些方法可以包括将本公开的制剂中的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸施用于主体，每天两次施用至每天八次施用。在具体实施方案中，这些方法可以包括将本公开的制剂中的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸施用于主体，每天两次施用至每天六次施用。在具体实施方案中，这些方法可以包括将本公开的制剂中的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸施用于主体，每天两次施用至每天四次施用。在具体实施方案中，这些方法可以包括以每天两次给药方案将本公开的制剂中的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸用于主体。在具体实施方案中，这些方法可以包括以每天一次给药方案将本公开的制剂中的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸施用于主体。

本公开的该概述既不意欲、也不应将其解释为代表本公开的完整程度和范围。而且，本文提及“本公开”，或其方面，应当理解为意指本公开的某些实施方案，且不必解释为将所有实施方案限制至特定描述。本公开在本公开的概述以及附图和实施方案的描述中在各种细节水平进行记载，且在本公开的该概述中包括或不包括要素、组分等并不意欲限制本公开的范围。本公开的额外方面从实施方案的描述来看将变得更显而易见，特别是当与附图一起时。

附图简述

图1描绘本公开的75-mg和100-mg口服片剂的制备方法。

图2显示在不同提取条件下活性成分的累计百分比回收率的代表性时程图：A，研磨相比于整个片剂；B，25℃相比于95℃；C，水相比于0.1M HCl。

说明性实施方案的描述

本公开涉及戒除或尽可能降低这些制剂的滥用或转换的含有5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的固体剂型，以及用于制备和施用这些制剂的方法。

为了本公开的目的，提到“5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸”也意指“5-[[[-2-氨基-3-[4-(氨基羰基)-2,6-二甲基苯基]-1-氧代丙基][-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基]氨基]甲基]-2-甲氧基苯甲酸”，且意欲两种化学名称可以互换使用。提到“活性成分”包括5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸，及其药学上可接受的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、两性离子和盐。

因为5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸包括至少两个手性中心，其可以非对映异构体存在。这些异构体可以通过常规技术诸如制备型层析分开，且可通过立体特异性合成或通过拆分以外消旋形式或作为个别非对映异构体而制备。所述化合物可以，例如，通过标准技术，诸如通过与光学活性酸，诸如(-)-二-对-甲苯酰基-D-酒石酸和/或(+)-二-对-甲苯酰基-L-酒石酸，形成盐而形成立体异构体对，随后分步结晶和再生游离碱，拆分成其组分非对映异构体。所述化合物也可以通过形成立体异构性酯或酰胺、随后层析分离和去除手性辅助剂而拆分。或者，所述化合物可以使用手性HPLC柱进行拆分。应当理解，所有立体异构体、外消旋混合物、非对映异构体和对映异构体涵盖在本内容中任何提到“5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸”或“活性成分”的范围内。

例如，提及“5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸”或“活性成分”具体包括：

a) 5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸，

b) 5-({[(2S)-2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸，

c) 5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[(1S)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸，和/或

d) 5-({[(2S)-2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[(1S)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸，以及

e) 这些化合物中任一种的氢溴酸盐、氢碘酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、草酸盐、双羟萘(pamoic)酸盐、2-萘磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己烷氨基磺酸盐、水杨酸盐、糖精酸盐或三氟乙酸盐，或

f) 这些化合物中任一种的苄星青霉素(benzathine)、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(meglumine)、普鲁卡因(procaine)、铝、钙、锂、镁、钾、钠或锌盐。

类似地，提到“5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸”或“活性成分”具体地包括具有以下化学结构的化合物：

，和/或

，和/或

，和/或

，

以及这些化学结构中任一种的氢溴酸盐、氢碘酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、2-萘磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己烷氨基磺酸盐、水杨酸盐、糖精酸盐或三氟乙酸盐，或苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠或锌盐。

如本公开中所使用，术语“主体”、“患者”、“个体”等并不意欲为限制性的，且通常可以是互换的。也就是说，描述为“患者”的个体并不必要具有给定疾病，但可能仅仅寻求医疗建议。

如本文所使用，术语“治疗”和“预防”并不意欲为绝对术语。治疗可以是指发作的任何延迟、症状的频率或严重度的降低、症状的改善、患者舒适度和/或胃肠道功能的改进，等。治疗的效果可以与不接受给定治疗的个体或个体集合或与治疗之前或停止治疗之后的相同患者进行比较。

术语“预防”或“改善”是指患者中的阿片样物质受体疾病或病症症状的发生率的降低。预防或改善可以是完全的(没有可检测到的症状)或部分的，使得观察到比不治疗将可能发生的情况更少的症状。

短语“阿片样物质受体相关病症”是指各种哺乳动物疾病状态包括，例如，疼痛和胃肠道病症，诸如腹泻综合征、动力障碍，包括手术后肠阻塞和便秘，和内脏疼痛，包括手术后疼痛、肠易激综合征和炎性肠病症，如更详细描述于Breslin等人的美国专利号7,741,356，其以其整体并入本文。

该术语“滥用的”或“滥用方式”是指除了口服施用以外的本公开的制剂的使用，诸如通过注射或嗅吸。

如本文所使用，术语“滥用戒除剂(abuse deterrent)”，是指这样的本发明的制剂，其具有允许通过口服施用至需要此类治疗的主体而治疗使用阿片样物质受体调节剂活性成分的物理化学特性及滥用或误用该制剂 (即，通过提取且通过鼻吸或注射来摄入活性成分)非常有限的可能性。

如本文所使用，术语“治疗有效量”，是指足以治疗或改善如上所述的疾病或病症的治疗剂的量。例如，对于给定参数，治疗有效量将显示至少约5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、或100%的增加或减少。治疗效力也可以表示为“倍”增加或减少。例如，治疗有效量可以相比于对照值具有至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍，或更多的作用。与肠易激综合征、优选地腹泻型肠易激综合征相关的治疗效果，可以以最差腹部疼痛(WAP)或大便一致性得分(布里斯托大便分类法或BSS)的测量值表示。

如本文所使用，术语“固体剂型”包括片剂、胶囊、药丸等，且可以作为常规或缓释组合物存在。

本文所使用的术语是为了描述具体实施方案，且并非意欲是限制性的。如本文所使用，单数形式“一个/种(a)”、“一个/种(an)”和“该(the)”包括复数对象，除非内容和上下文另有清楚指出。因此，例如，提及“标志物”包括两种或更多种此类标志物的组合。除非另有定义，所有科学和技术术语应当理解为具有与它们所属的领域中普遍使用的相同的含义。为了本公开的目的，以下术语定义如下。

此外，“或”的使用意指“和/或”，除非另有说明。类似地，“包含(comprise)”、“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(including)”是可互换的，且并非意欲是限制性的。

应当进一步理解的是，当各个实施方案的描述使用术语“包含”时，本领域技术人员将理解，在一些具体情况下，可以使用语言“基本上由......组成”或“由......组成”替代描述实施方案。

在涉及治疗阿片样物质受体相关病症的一些实施方案中，可以并入本公开的制剂的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的剂量取决于待施用的期望治疗剂量，且可以范围为约20mg至约200mg的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸。在其它实施方案中，该活性成分的剂量可以范围为约10mg至约125mg。在一些实施方案中，本公开的制剂中的该活性成分的剂量为约10mg至约200mg，例如10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、或200mg的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸。在一个实施方案中，该剂量是约75mg的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸。在另一个实施方案中，该剂量是约100mg的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸。在另一个实施方案中，该剂量是约50mg的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸。在又另一个实施方案中，该剂量是约150mg的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸。在又另一个实施方案中，该剂量是约37.5mg的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸。

当施用剂量的增加伴随药代动力学参数的正比增加时，剂量比例性(doseproportionality)发生。本公开的剂型优选地设计为25mg至100mg范围内的活性成分5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的剂量比例制剂。

本发明的滥用戒除剂制剂包括固体药物剂型，其含有：

- 约5-20重量%的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸，优选地约10-15重量%的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸，优选地约12.5重量%的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸；

- 约60-80重量%的硅化微晶纤维素(USP硅化微晶纤维素；密切相关的微晶纤维素和胶体二氧化硅颗粒；在一个优选实例中，高密度硅化微晶纤维素“HD-90”)；优选地约65-75重量%的硅化微晶纤维素，优选地约71重量%的二氧化硅精细微晶纤维素；

- 约0.45-1.0重量%的助流剂，例如胶体二氧化硅，优选地约0.55-0.95重量%的胶体二氧化硅，在一个优选实施方案中，约0.65重量%-0.85重量%的胶体二氧化硅，在另一个优选实施方案中，约0.75重量%的胶体二氧化硅；

- 约1-20重量%的甘露醇(甘露醇，USP)，优选地约5-15重量%的甘露醇，在一个优选实施方案中，约7.5重量%-12.5重量%的甘露醇，在另一个优选实施方案中，约10重量%的甘露醇；

- 约2-8重量%的交联聚维酮(高度交联改性的聚乙烯吡咯烷酮(PVP))，优选地约3-7重量%的交联聚维酮，在一个优选实施方案中，约4-6重量%的交联聚维酮，在另一个优选实施方案中，约5重量%的交联聚维酮；和，

- 约0.45-1重量%的硬脂酸镁(硬脂酸镁USP)，优选地约0.55-0.95重量%的硬脂酸镁，在一个优选实施方案中，约0.65重量%-0.85重量%的硬脂酸镁，在另一个优选实施方案中，约0.75重量%的硬脂酸镁。

在一些实施方案中，该滥用戒除剂固体药物剂型用薄膜包衣进行包衣。在一些实施方案中，该包衣是水溶性、pH非依赖的薄膜包衣。此类包衣允许立即崩解，用于该固体剂型的内容物的快速、活性释放。在本公开的固体剂型中有用的一种此类市售包衣是Opadry(RTM)，且优选地Opadry II(RTM)。在具体实施方案中，该滥用戒除剂固体药物剂型包括以以下量存在的薄膜包衣：约0.5-5.5重量%薄膜包衣、优选地约1-5重量%薄膜包衣，在一个优选实施方案中，约2-4重量%薄膜包衣，在另一个优选实施方案中，约3重量%薄膜包衣。

在一些情况下，阿片样物质受体激动剂药物已经与阿片样物质拮抗剂(诸如阿片样物质拮抗剂纳洛酮)配制和销售，使得耐受该制剂滥用。本发明还至少部分地基于以下令人惊讶的发现，本公开的制剂具有滥用戒除剂特征。例如，此类制剂是非可篡改的(tamperable)，从而限制从该制剂分离和纯化5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的容易度。因此，在本公开的具体实施方案中，该制剂基本上无纳洛酮。在本公开的相关实施方案中，该制剂完全无纳洛酮。此类制剂是有利的，因为它们可以在纳洛酮不存在的情况下提供有效的滥用戒除。

该制剂还可以任选地包括惰性的药学上可接受的溶出度调节剂、药学上可接受的增塑剂、药学上可接受的着色剂(例如FD&C Blue #1)、药学上可接受的遮光剂(例如二氧化钛)、药学上可接受的抗氧化剂(例如生育酚乙酸酯)、药学上可接受的防腐剂、食用香料(例如糖精和薄荷)、中和剂(例如氢氧化纳)、缓冲剂(例如磷酸二氢钠或磷酸三钠)、及其组合。优选地，这些组分以该制剂的最终重量的不超过约1%个别存在，但该量可以取决于该制剂的其它组分而变化。

为了制备本公开的制剂，诸如片剂，将5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸与一种或多种药物赋形剂混合以形成固体预制剂组合物，其含有，在一个优选实施方案中，赋形剂与活性成分的均质混合物。当是指这些预制剂组合物为“均质的”时，其意指该活性成分在整个组合物中均匀地分散，使得该组合物可以轻易地细分成等同有效的单位剂量形式，诸如片剂或胶囊。该固体预制剂然后细分成上述类型的单位剂量形式，其含有，例如，约10至约200毫克的活性成分。

根据一个实施方案，本公开的固体剂型通过以下制备：

i) 将5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸与药学上可接受的惰性赋形剂(硅化微晶纤维素、甘露醇、胶体二氧化硅和交联聚维酮)掺合；

ii) 共研磨上述掺合物，且添加硬脂酸镁；

iii) 将干燥掺合物压制为合适大小的片剂，或填充至胶囊内。

根据另一个实施方案，固体剂型通过以下使用直接压制制备：

ii) 通过添加硬脂酸镁润滑掺合物；

iii) 将掺合物压制为合适大小的片剂。

根据另一个实施方案，胶囊可以通过以下配制：

ii) 通过添加硬脂酸镁润滑掺合物；

iii) 将掺合物填充至胶囊壳内。

根据另一个实施方案，胶囊还可以通过以下配制：

ii) 共研磨上述掺合物，

iii) 添加硬脂酸镁以润滑掺合物，

iv) 将掺合物填充至胶囊壳内。

根据另一个实施方案，胶囊还可以通过以下配制：

ii) 共研磨上述掺合物，

iii) 添加硬脂酸镁以润滑掺合物，

iv) 将掺合物压制成片剂。

在制备本公开的剂型的这些实施方案中，所述片剂或胶囊可以被薄膜包衣和/或包装在散装或单位剂量包装(例如泡罩包装(blister packaging)中。

本公开的制剂中的活性成分是有用的阿片样物质受体调节剂。具体而言，某些化合物是可用于治疗或改善状况诸如疼痛和胃肠道病症的阿片样物质受体激动剂。意欲在本发明的范围内的疼痛的实例包括，但不限于，中枢介导的疼痛、外周介导的疼痛、结构或软组织损伤相关的疼痛、与炎症相关的疼痛、渐进性疾病相关的疼痛、神经病性疼痛、和急性疼痛诸如由急性损伤、创伤或手术引起的急性疼痛，和慢性疼痛诸如由神经性疼痛状况、糖尿病外周神经病变、带状疱疹后神经痛(post-herpetic neuralgia)、三叉神经痛、中风后疼痛综合征或丛集性头痛或偏头痛引起的慢性疼痛。本公开的制剂中的活性成分优选地可用于治疗或改善腹部疼痛。意欲在本发明范围内的胃肠道病症的实例包括，但不限于，腹泻综合征、动力障碍诸如肠易激综合征，包括腹泻型(diarrhea-predominant)、便秘型(constipation-predominant)或交替型肠易激综合征(alternating irritable bowelsyndrome)，和与炎性肠病相关的内脏疼痛和腹泻，包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。

其中-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸可以有用的胃肠道病症的实例包括便秘型肠易激综合征、手术后肠阻塞和便秘，包括但不限于：与用阿片剂治疗慢性疼痛相关的便秘。调控多于一种阿片样物质受体亚型也是有用的，如下：与μ OR激动剂和δ OR拮抗剂混合的化合物可以具有止泻特性而没有极度地便秘。与μ OR激动剂和δ OR激动剂混合的化合物在以纯μ OR激动剂治疗难治的严重腹泻的情况下是有用的，或在治疗与炎症和腹泻相关的内脏疼痛中具有额外效用。

本公开的固体剂型的每日剂量可以是对于治疗肠易激综合征，优选地腹泻型肠易激综合征治疗有效的剂量，其中患者的每日WAP得分从患者的基线WAP(例如基线WAP得分≥3.0(在0-10数值评定量表上，其中0表明没有疼痛，而10表明可想象的最差疼痛)平均降低约≥10%，优选地WAP得分降低约≥20%，更优选地WAP得分降低约≥30%。本公开的剂型的每日剂量可以是对于治疗肠易激综合征，优选地腹泻型肠易激综合征治疗有效的剂量，其中患者达到2至5的平均BSS得分(其中1等于硬、块状大便，7等于水样、液体大便)，优选地3或4的平均BSS得分。

本公开的固体剂型的每日剂量可以在每成人每日约20mg至约7000mg的活性成分的宽范围内变化；优选地该剂量将在每成人每日约50mg至约2100mg的活性成分的范围中。对于口服施用，该制剂优选地以薄膜包衣片剂的形式提供，其含有约75、约100或约200毫克，更优选地约75或约100毫克的活性成分，针对症状调节对待治疗的主体的剂量。有利地，本公开的剂型可以单一每日剂量中施用，或总每日剂量可以在每日二、三或四次的分开剂量中施用。如果每日施用两次，则各剂量可以每天间隔约6小时至约12小时施用，优选地每天间隔约8小时至约12小时，优选地每天间隔约10小时至约12小时，优选地每天间隔约10小时，或优选地每天间隔约12小时施用。在这些优选实施方案中，总每日剂量每日施用两次。

在某些实施方案中，这些方法可以包括在每隔一天(qod)给药方案上，或在每周三次给药方案上，或在每周两次给药方案上，或在每周一次给药方案上将本公开的制剂中的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸施用于主体。

在某些实施方案中，这些方法可以包括在每月两次给药方案上，或在每月一次给药方案上将本公开的制剂中的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸施用于主体。

在某些实施方案中，这些方法可以包括在根据需要(prn)给药方案上将本公开的制剂中的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸施用于主体。

因此，由本公开提供的一个实施方案是通过将本公开的制剂施用于需要此类治疗的主体而治疗或改善阿片样物质受体相关病症的方法。在一个实施方案中，该施用可以在不存在阿片样物质拮抗剂纳洛酮分开或同时施用的情况下进行。在具体实施方案中，这些方法可以包括以约20mg至约200mg，优选地约75、约100或约200毫克，更优选地约75或约100毫克的量将5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸施用于主体。

在另一个实施方案中，该施用可以在不施用食物的情况下、施用食物之前或与之同时进行。在一个实施方案中，将5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸与一次或多次每日膳食、更优选地与早餐和晚餐施用于主体。

本公开的另一个实施方案涉及用于治疗或改善由阿片样物质受体介导的状况的任何本公开的制剂，所述状况，例如，本文公开的任何疼痛和胃肠道病症，优选地诸如腹泻综合征、动力障碍，包括手术后肠阻塞和便秘，和内脏疼痛，包括手术后疼痛、肠易激综合征和炎性肠病症。

本公开的另一个实施方案涉及任何本公开的制剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或改善由阿片样物质受体介导的状况，例如，本文公开的疼痛和胃肠道病症，诸如腹泻综合征、动力障碍，包括手术后肠阻塞和便秘，和内脏疼痛，包括手术后疼痛、肠易激综合征和炎性肠病症。

现在总体描述的本公开将通过参照以下实施例更容易地理解，所述实施例仅仅说明本公开的实施方案的某些方面的目的而包括。所述实施例并非意欲限制本公开，因为本领域技术人员将从上述教导和以下实施例认识到，其它技术和方法可以满足权利要求且可以被采用而不偏离要求保护的公开内容的范围。

实施例

实施例1-公开的两种制剂的说明和组成

剂量形式的说明

活性成分，5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸被配制为75-mg和100-mg薄膜包衣的片剂。该制剂由5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸和表1中列出的非活性组分构成。

组成

表1：片剂(75-mg和100-mg)的组成

^a 在处理过程中去除。

实施例2-制备方法的说明(和方法控制)

制备75-和100-mg口服片剂的方法的流程图呈现于图1中。

图1的制备方法的说明

1. 将硅化微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮和胶体二氧化硅通过20目筛筛选，且将硬脂酸镁通过30目筛筛选。

2. 将以下转移至650-L搬运箱(tote bin)：一半的硅化微晶纤维素、所有的活性成分、甘露醇、胶体二氧化硅、交联聚维酮、和剩余一半的硅化微晶纤维素。以12rpm掺合10分钟。添加硬脂酸镁，以12rpm掺合5分钟，且取样。

3. 使用Stoke 34D压片机或类似物以35-45rpm的速度压制片剂。在整个压制运行中收集样品。

4. 通过将Opadry II 85F18422分散于水中且混合来制备包衣悬浮液。用喷枪以300g/min在48英寸Accela Cota包衣机中用以下参数应用包衣悬浮液：

表2：片剂包衣参数

仅指导 – 根据需要调整以实现合适的包衣过程。

5. 冷却片剂且储存于配衡、标记的高密度聚乙烯(HDPE)容器，所述容器内衬具有扭线环(twist ties)的双重聚乙烯袋。

6. 在ACLAR泡罩或HDPE瓶中制备最终的包装

实施例3-口服制剂的滥用倾向评价

在恒河猴中进行滥用倾向评价，以确定急性静脉内施用5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸(其会在适应吗啡的猴中提供辨别刺激且在适应海洛因的猴中提供正向增强作用(自施用))之后的剂量和全身暴露水平。该药物辨别研究揭示，吗啡训练的猴辨别生理盐水和IV剂量≥10mg/kg的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸。自施用研究揭示，在针对自施用海洛因适应的猴中，5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸 (3.2mg/kg/IV输注)提供自施用的增强。然而，1mg/kg在适应吗啡或海洛因的灵长类动物中不产生信号。

因此，至少在动物中，口服施用5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸不产生滥用药物原型的CNS作用。然而，肠胃外施用确实似乎产生这些作用。通常，当在动物中观察该作用模式时，推荐使用治疗途径(即口服)以及IV途径(代表“最坏情况”)两者进行人实验室滥用潜能研究。

此外，推荐进行体外研究，以确定制备5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸用于通过替代施用途径诸如注射或鼻吸的滥用的容易度和可行性(例如体外可提取性/可篡改性研究(in vitro extractability/tamperability studies))。这与草案“Guidancefor Industry: Assessment of Abuse Potential of Drugs” (FDA, 2010)一致。本实施例公开了此类体外可提取性/可篡改性研究的发现。

基于FDA指南，设计一系列体外实验室评价研究以探索5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的滥用潜能。针对实验室评价鉴定的具体领域如下：

· 物理操作和预处理作用

· 水性和有机溶剂提取

· 可注射性评价

· 模拟吸烟评价。

实验室实验针对可以产生适合于通过替代施用途径包括注射、鼻内施用和吸烟施用的篡改产物的后果。实验设计以考虑5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸和制剂赋形剂的物理和化学特性开始。5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的溶解度概况已经表征为范围从在水中“略溶”(1-10mg/mL)，至在酸性pH2缓冲溶液中“微溶”10-33mg/mL，至在0.1N NaOH溶液中“易溶”(100-1000mg/mL)。因此，实验室评价的核心小组针对表征5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸从制剂基质的“可提取性”的实验。测试的制剂是实施例1、表1中描述的75mg和100mg片剂。

该研究的第一阶段由以下组成：评价制剂的物理操作(例如粉碎、薄膜包衣去除和预处理)的容易度、用选择的水性和有机溶剂的可提取性、过滤对测定结果的效果、模拟吸烟实验和可注射性。

经确定的是，物理操作(切割/粉碎/研磨评价、通过冷冻和加热预处理和包衣去除)和模拟吸烟实验的第一阶段评价提供关于这些主题的明确且完整的数据体，且不需要进一步评价。提取的第一阶段评估为从该制剂提取的第二、正式阶段研究提供基础。

这些片剂的所有评价用100 mg 5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸剂量片剂(总片剂重量=824mg)进行，除了物理操作实验和时程研究以75mg强度片剂进行。两种剂量强度相对于赋形剂(常见掺合物)是剂量成比例的，且具有相同的包衣。

为了保证可靠、准确数据的产生，实验室方案的实验设计包括以下要素：使用足够重复以评价方法变异性；包括对照用于适当时进行比较；经宽范围的化学和物理条件研究；验证分析方法；和使用已经向其转移验证方法的独立实验室。

A. 物理操作和预处理

片剂切割和粉碎的容易性用一定范围的易得的生活用品(包括剃刀片、汤匙、钳子、片剂粉碎机、锤子、擀面杖和研钵和杵)进行评价。还评价通过在-20℃冷冻或在100℃加热的片剂预处理的效果。通过用湿纸巾摩擦片剂评价包衣去除。

结果概述和讨论

尽管片剂稍微难以“破裂”，但粉碎可以用各种常见的家用工具容易地实现。片剂的冷冻或烘箱加热不影响片剂“可粉碎性”。可以通过湿纸巾容易地实现包衣去除。

B. 提取

溶剂提取

设计以模拟制备片剂用于注射的实验通过以下进行：在25℃用10mL溶剂与基于水性和有机的溶剂(水、0.1M HCl、乙醇、己烷、pH 2.0缓冲液、pH4.0缓冲液、pH7.0缓冲液、pH10.0缓冲液、盐水、10%乙醇、丙酮和异丙醇)提取单一粉末化或完整片剂15、30和60分钟。在95℃重复水和乙醇提取。

结果概述和讨论

5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸对于在25℃的溶剂提取的回收百分比随着溶剂类型而变化。基于水性的溶剂比非极性有机溶剂(例如己烷)更有效。酸性和碱性溶剂比水或乙醇更有效。对于异丙醇(在60分钟/25℃，研磨片剂，80%)和水(在60分钟/95℃，118%)意料之外地观察到5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的不常见高回收率。注意的是，这些实验用未过滤的等分试样进行，导致怀疑未溶解5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸颗粒在分析过程中被转移且溶解于HPLC介质中，从而错误地提高5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸经历溶解(提取)的真正百分比。

过滤对5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸可提取性的影响

由于怀疑未过滤的提取液可以是真实提取的(溶解的)5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸和不溶解物质的悬浮液的组合，所以进行额外的提取以确定过滤的影响。将提取物首先过滤通过0.45μm PTFE过滤器，然后进行HPLC分析。单一整个和研磨片剂在25℃用10mL溶剂与水、丙酮、异丙醇、乙醇、pH 2.0缓冲液、pH4.0缓冲液、pH7.0缓冲液、pH10.0缓冲液提取15、30和60分钟。

结果概述和讨论

过滤步骤的添加降低所有溶剂的回收率。用有机溶剂观察到最大的降低。对于研磨片剂在60分钟(25℃，用10mL溶剂)提取的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的百分比的比较显示于下表3中。清楚地，不溶解的颗粒导致5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸回收率的假性升高估计值，和在各个测定中相当的散射。

表3. 从研磨片剂提取的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的百分比的比较

溶剂	%回收率，未过滤的	%回收率，过滤的
			水	63	38
丙酮	30	2
			异丙醇	80	0
乙醇	52	5
			pH 2缓冲液	103	36
pH 4缓冲液	58	12
			pH 7缓冲液	81	22
pH 10缓冲液	100	33

C. 可注射性

进行实验以确定片剂提取物的可注射性。在25℃对第一阶段提取中产生的溶液的剩余物(等分试样去除用于测定5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸回收百分比之后)进行这些评价。将溶液抽吸至配备25号针头的一次性注射器中。

结果概述和讨论

所有溶液都成功地装载至配备25号针头的一次性注射器中，表明提取溶液不产生对可注射性的阻力。

D. 模拟吸烟评价

活性成分的模拟吸烟通过以下评价：在配有收集汽化的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的装置的试管中加热研磨的或完整片剂。当将来自加热块的热量应用于密封试管时，通过管吸取空气且吸取至加热产物的表面上。空气通过位于加热产物上的收集盒(C18 Sep-Pak盒)出来。将产物加热至225℃，直至该物质烧焦(通常近似5分钟)。将样品加热总共10分钟。此外，纯的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸以相同方式处理。该装置收集汽化的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的能力用一系列测试验证，所述一系列测试涉及将5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的标准溶液通过该盒且用系列连接盒测试“穿透”(breakthrough)。通过收集器捕获的标准量的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸参考物质的回收率是基本上定量的。还尝试用喷灯(torch)将研磨的和完整片剂加热至极高温度，随后用起泡收集器收集汽化物质。

结果概述和讨论

当片剂和研磨产物在加热块中加热至225℃或用喷灯加热至极热时，褐变和烧焦是显而易见的。当通过任一方法加热时，没有可检测的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸从研磨或完整片剂汽化。当相同条件下加热纯的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸时，仅极少量的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸被汽化。通过在加热试管中分析剩余的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸尝试质量平衡分析。通常，从加热管的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸回收率是低的，可能表明在这些条件下加热产生5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的热分解。因此，似乎安全地得出结论：对于5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸，吸烟不是可行的施用途径。

E. 水性溶剂提取

用各种家用溶剂与缓冲液进行小体积提取，以模拟可用于制备注射溶液的提取程序。在25℃和95℃用10mL溶剂对研磨的和完整片剂的6个重复进行提取10分钟。在定轨振荡器上以100rpm振荡提取物，且然后移除等分试样且以0.45μm PTFE过滤器过滤用于HPLC分析。在这些评价中使用的溶剂是水、盐水、醋、0.1M HCl、10%乙醇、40%乙醇、pH2.0缓冲液、pH4.0缓冲液、pH7.0缓冲液和pH10.0缓冲液。结果在下表4中表示为%回收率(%标示量(%labelclaim))和浓度(mg/mL)。

结果概述和讨论

表4. 平均结果(n=6)的概述显示于下表中。

尽管在重复之间存在相当大的变异性，通常，5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸释放(回收率%)的平均量在研磨的和完整片剂之间是相当的。如预期，在接近沸点条件(95℃)的提取增加了药物释放。对于在25℃提取研磨片剂的最有效溶剂(>50%)是醋和pH 2缓冲液。在升高温度，对于研磨产物允许>50%回收率的溶剂是醋、0.1M HCl、10%乙醇、40%乙醇、pH 2缓冲液和pH 10缓冲液。横跨所有条件，从研磨和完整片剂的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的提取物浓度范围为0.8mg/mL至9.2mg/mL。

F. 有机溶剂提取

以与先前描述的水性溶剂提取类似的方式进行该系列的提取。将研磨和完整片剂在定轨振荡器上以100rpm在10mL溶剂中提取10分钟。移除等分试样且以0.45μm PTFE过滤器过滤用于HPLC分析。在这些评价中利用的溶剂是95%乙醇、异丙醇、丙酮和己烷。

结果概述和讨论

片剂的有机溶剂提取横跨所有条件是低效的(<10%)。在该评价中利用的最有效溶剂是95%乙醇，其提供8.2% 5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的平均%回收率(范围，6.0%-10.3%)。

G. 注射器评价

评价从水性提取剩余的提取溶液的可注射性。在该评价中，配备需要的25号针头的10mL注射器用于尽可能将剩余7mL体积提取溶液抽回至注射器中。棉花球用于通过在抽吸溶液过程中将针头插入棉花球而过滤溶液。评价成功吸入注射器中的溶液的体积且测试等分试样以测定装载至注射器中的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的毫克量。

结果概述和讨论

在粉末状片剂的提取剩余的剩余7mL体积溶液中，可以装载至配备25号针头(棉花球过滤)的10mL注射器的典型体积为4-5mL的溶液。因此，在制备用于静脉内注射的溶液的该模拟评价中，可用溶液的损失范围为近似30%至43%。5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的绝对量随着溶剂类型而变化。总体而言，在这些评价中没有对可注射性的阻力的证据。

H. 多片剂提取

设计该初始系列的提取以评价选择的基于水性的溶剂用于制备片剂用于注射的提取效率。用水和0.1M HCl对具有等重量的2个和4个片剂的研磨片剂进行提取。在95℃在定轨振荡器上以100rpm用10mL溶剂进行提取10分钟。提取之后，移除等分试样且用0.45μm PTFE过滤器过滤用于HPLC分析。设计该研究的原理是，个体可以尝试通过使用热、较大体积和可能使用酸性介质来提取较大剂量的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸。尽管10mL体积对于注射目的是大的，但看似合理的是，可以尝试此类体积，尤其是鉴于5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的溶解度有限。此外，应当指出的是，尽管注射高酸溶液(0.1MHCl)可能导致不适和组织损伤，但一些个体可以尝试此类程序。

结果概述和讨论

在该提取评价中，5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的平均提取效率和浓度显示于表5中。

表5. 提取评价中的活性成分的平均提取效率

溶剂	片剂当量数	%回收率	浓度，mg/mL
				水	2	41.2	8.2
	4	22.4	9.0

0.1M HCl	2	76.8	15.4
					4	46.1	18.5

似乎水和0.1M HCl两者在95℃在2片剂当量提取条件下已经几乎达到对于5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的溶解的能力。使潜在可提取的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的量加倍至4当量的效果在水和酸性溶液两者中提供几乎相等浓度的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸。同时，4片剂条件的%回收率为近似两片剂条件的一半，表明各溶剂已经达到能力限制条件。

I. 大体积提取

鉴于5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸在一些溶剂中表现出有限的溶解度，个体可尝试用较大体积提取，以尝试分离5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸用于通过非意欲途径施用。用研磨和完整片剂进行提取评价。在25℃在定轨振荡器上以100rpm用30mL体积的溶剂(水、0.1M HCl、10%乙醇和95%乙醇)进行提取10分钟和24小时，然后用0.45μmPTFE过滤器过滤用于HPLC分析。

结果概述和讨论

5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸在该提取评价中的平均提取效率和浓度显示于下表6中。

表6. 活性成分在提取评价中的提取效率

与将提取期间延长至24小时相比，在10分钟提取期间之后从研磨片剂的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的回收百分比存在较小差异。相反，提取完整片剂10分钟比24小时效率相当低。其系可能的是，研磨物质的增加的表面积是10分钟提取后果的快速性的原由。不同溶剂提取物中的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的所有浓度一致地<3mg/mL。

J. 小体积提取

个体通常使用较小体积提取，以尝试制备用于注射的溶液。水和盐水是通常使用的用于注射的溶剂，且包括在本研究中。尽管因为毒性作用，0.1M HCl似乎不可能用作溶剂，但考虑5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸在片剂中的溶解度特性，其被包括作为“最坏情况”。用研磨和完整片剂进行该提取评价。在25℃和95℃在定轨振荡器上以100rpm用5mL体积的溶剂(水、盐水和0.1M HCl)进行提取10分钟和24小时，然后用0.45μm PTFE过滤器过滤用于HPLC分析。

结果概述和讨论

5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸在该提取评价中的平均提取效率和浓度显示于下表7中。

表7. 活性成分在提取评价中的提取效率

将提取温度从25℃增加至95℃增加了5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸在水和盐水中回收率和溶解度；然而，延长提取时间似乎不会提取额外药物。5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸在水和盐水中的浓度一致地<10mg/mL。0.1M HCl的使用基本上增加了5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸在溶液中的回收率(几乎定量)和浓度，尽管在95℃提取24小时似乎产生5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的损失(分解)。5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸在酸性提取物中的浓度在16-21mg/mL的范围内。

K. 过滤器评估

由于发现含有5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的物质的悬浮液是假性升高药物释放和回收的测量值，进行评价以确定不同类型的过滤系统可以如何影响药物释放测量值。对研磨和完整片剂进行提取。在25℃在定轨振荡器上以100rpm用5mL体积的溶剂(水、0.1M HCl、10%乙醇和95%乙醇)进行提取10分钟。提取之后，如下过滤提取物：未过滤的(对照)；0.45μm PTFE过滤器；棉花球过滤器；香烟过滤器；和咖啡过滤纸。

结果概述和讨论

5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸在该提取评价中的平均提取效率与浓度显示于下表8中。

表8. 活性成分在提取评价中的提取效率

在用对5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸表现出有限溶解度的溶剂(即，水、10%乙醇、95%乙醇)的提取中，过滤对表观药物释放具有实质影响。在不过滤的情况下，证据似乎说服颗粒悬浮是这些差异的原因。当制备悬浮液用于通过HPLC测定时，5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸变得可溶于HPLC流动相中，且这是升高的“读数”(测量值)的原因。相反，用0.1M HCl提取，在过滤或不过滤的情况下，在药物释放和回收率中显示较小差异。由于5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸在0.1M HCl中表现出相当大的溶解度，所以不存在将被过滤掉的悬浮颗粒。应当注意的是，该有点不寻常的行为(在对5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸具有有限溶解度的溶剂中形成颗粒悬浮液)添加相当大的变异性来源，其将高度取决于提取过程中采用的条件。无法预期该制剂的该独特特性可以由可尝试用普通家用溶剂提取的个体轻易地发现。

提取溶剂与制剂接触的持续时间量可以显著影响多少活性剂被释放(和溶解于提取溶剂中)。这对于在所选溶剂中表现出有限溶解度的活性剂尤其如此。综述涉及用30mL溶剂提取10分钟和24小时的研究中生成的数据通常表明较短提取时间与24小时提取相比较大的变异性(%RSD)。为了评价提取时间的影响，进行详细的时程研究，以确定提取时间对数据变异性和对5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸从片剂的百分比回收的影响。

对单一研磨和完整片剂(75mg强度)进行提取。在25℃和95℃在定轨振荡器上以100rpm用22.5mL体积的溶剂(水、0.1M HCl、醋和pH 7缓冲液)进行提取。在每个时间点取出2mL等分试样。时间点如下：10、20、30、45和60分钟，4、12和24小时。用0.45μmPTFE过滤器过滤提取物用于HPLC分析。

结果概述和讨论

在该提取评价中，5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸随着时间的平均提取效率和%RSD(n=6个重复)显示于下表9中。

表9. 活性成分随着时间的提取效率

经四种溶剂，来自这些数据的平均%RSD的分析显示于下表10中。

表10. 经四种溶剂的平均%RSD

通常，在5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸从片剂以较短时间且于较低提取温度(25℃)的提取与95℃相比存在较大的变异性。此外，在25℃，研磨片剂的提取与整个片剂相比存在较小变异性。

5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸在不同提取条件下的累计百分比回收率的代表性时程图显示于图2中。在该图中使用的缩写如下：

Gr=研磨片剂；Wh=整个、完整片剂。

来自这些时程数据的通常观察包括以下：

· 用短提取时间(例如10分钟)，研磨片剂比整个片剂被更有效地提取

· 用延长的提取时间(例如24小时)，5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸从研磨相比于整个片剂的可提取性几乎不存在差异

· 在加热条件下(例如95℃)的提取在较短提取时间显著增加%回收率

· 酸性溶剂在提取5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸中比水或pH中性溶剂更有效。

L. 多片剂提取的研究

除了多个片剂的提取以外，进行额外实验，以确定用于制备多个片剂用于注射的最佳条件。最初，进行尝试以鉴定可以从片剂得到5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的最浓缩的可回收溶液的溶剂和研磨片剂的正确组合。基于这些初步评价，设计研究，其中在25℃和95℃用粉末化片剂用四个片剂的当量进行提取。用10mL的水、醋、0.1M HCl和盐水进行提取10分钟、一小时和12小时。在定轨振荡器上以200rpm振荡提取小瓶。提取之后，用0.45μm PTFE过滤器过滤提取物用于HPLC分析。

结果概述和讨论

在该提取评价中，5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸随着时间的平均提取效率和浓度显示于下表11中。四种溶剂的数据以从最低(水)至最高极性和酸度(0.1M HCl)的顺序列出。

表11. 5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸随着时间的提取效率和浓度

这些数据表明，可以用水和盐水提取的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的最大浓度，在室温(例如25℃)为近似4mg/mL，且在接近沸腾条件下(例如95℃)为近似10mg/mL。进一步，无论提取时间，就水和盐水而言的最大浓度似乎存在较小差异。使用酸性溶剂，诸如醋和高酸性溶剂，0.1M HCl导致产生5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的更浓缩提取物，其中用12小时提取期间实现近似36mg/mL的最大值。用这两种溶剂，在浓度上存在时间和温度依赖性。用醋，经10分钟和一小时提取期间的最大浓度分别为在25℃的近似2-11mg/mL，和6-19mg/mL。用0.1M HCl，经10分钟和一小时提取期间的最大浓度分别为在25℃的近似7-16mg/mL，和14-28mg/mL。

鉴于这些最大浓度，将通过注射递送350mg的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸所要求的提取的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的体积的估计值显示于下表12中。

表12. 将通过注射递送350mg活性成分所要求的提取的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的体积的估计值

典型的阿片样物质注射体积通常在1-3mL范围内，但似乎可以高达10mL。假设需要5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的350mg注射剂量以产生欣快感，则当使用典型的注射溶剂(水、盐水)时，可以将片剂以足够含量的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸制备用于注射似乎是不可行的。尽管通过提取的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的足够浓缩的溶液似乎通过使用醋和0.1M HCl是可能的，但不可能许多个体愿意接受这些溶剂存在的潜在毒性风险。

本公开的上述实施例已经为了说明和描述的目的进行呈现。此外，这些实施例并非意欲将本公开限制为本文公开的形式。因此，与本公开的说明书的教导和相关领域的技术或知识相当的变化和修改在本公开的范围内。本文提供的实施例中描述的具体实施方案意欲进一步解释已知用于实践本公开的最佳模式，且使本领域技术人员能够利用在此类实施方案、或其它实施方案和具有由具体应用或本公开的用途所要求的各种修改的实施方案中的公开内容。意欲所附权利要求应当理解为在现有技术允许的程度上包括替代实施方案。

Claims

1.滥用戒除剂单相药物组合物，其适合于单剂量施用而用于治疗由阿片样物质受体介导的状况，所述组合物基本上由以下组成：

约75mg的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸；约426mg的硅化微晶纤维素；

约4.5mg的胶体二氧化硅；

约60mg的甘露醇；

约30mg的交联聚维酮；和

约4.5mg重量的硬脂酸镁。

2.权利要求1的药物组合物，其进一步包含薄膜包衣。

3.滥用戒除剂单相药物组合物，其适合于单剂量施用而用于治疗由阿片样物质受体介导的状况，所述组合物基本上由以下组成：

约100mg的5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸；约568mg的硅化微晶纤维素；

约6mg的胶体二氧化硅；

约80mg的甘露醇；

约40mg的交联聚维酮；和

约6mg重量的硬脂酸镁。

4.权利要求3的药物组合物，其进一步包含薄膜包衣。

5.权利要求1或3的药物组合物，其进一步包含以所述药物组合物的重量计约3%的薄膜包衣。