CN105497049A - 一种复方甘草酸苷的共晶组合物 - Google Patents
一种复方甘草酸苷的共晶组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105497049A CN105497049A CN201610125179.2A CN201610125179A CN105497049A CN 105497049 A CN105497049 A CN 105497049A CN 201610125179 A CN201610125179 A CN 201610125179A CN 105497049 A CN105497049 A CN 105497049A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- eutectic composition
- snmc
- glycyrrhizic glycoside
- glycoside
- weighed
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 43
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 title claims abstract description 35
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 title abstract description 11
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 10
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 title abstract description 10
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 10
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 title abstract description 10
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 title abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims abstract description 6
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims description 59
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 claims description 58
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 50
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 40
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 39
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 17
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 12
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 10
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims description 10
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 7
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 7
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 229910017488 Cu K Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910017541 Cu-K Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 206010013700 Drug hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000643 Substance intoxication Toxicity 0.000 claims description 5
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000005260 alpha ray Effects 0.000 claims description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 claims description 5
- 201000005311 drug allergy Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003908 liver function Effects 0.000 claims description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 230000008359 toxicosis Effects 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 18
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 15
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 14
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 9
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 compound monoammonium glycyrrhizinate Chemical class 0.000 description 5
- 229940126680 traditional chinese medicines Drugs 0.000 description 5
- ILRKKHJEINIICQ-OOFFSTKBSA-N Monoammonium glycyrrhizinate Chemical compound N.O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C=C4[C@@H]5C[C@](C)(CC[C@@]5(CC[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2C1(C)C)C)C(O)=O)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O ILRKKHJEINIICQ-OOFFSTKBSA-N 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 229940101006 anhydrous sodium sulfite Drugs 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 2
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 208000006666 Shwartzman Phenomenon Diseases 0.000 description 2
- 231100000702 Shwartzman phenomenon Toxicity 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N phenolphthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000000104 Arthus reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000008964 Chemical and Drug Induced Liver Injury Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J EDTA monocalcium diisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241001411320 Eriogonum inflatum Species 0.000 description 1
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 1
- 244000303040 Glycyrrhiza glabra Species 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N Licoricesaponin B2 Natural products C1C(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)CC1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010053614 Type III immune complex mediated reaction Diseases 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000010812 external standard method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001269 glycine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001685 glycyrrhizic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 235000011477 liquorice Nutrition 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- LGZXYFMMLRYXLK-UHFFFAOYSA-N mercury(2+);sulfide Chemical compound [S-2].[Hg+2] LGZXYFMMLRYXLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- FPLYNRPOIZEADP-UHFFFAOYSA-N octylsilane Chemical group CCCCCCCC[SiH3] FPLYNRPOIZEADP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010494 opalescence Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950004777 sodium calcium edetate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种复方甘草酸苷共晶组合物。该复方甘草酸苷共晶组合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。本发明所提供的复方甘草酸苷共晶组合物可常温保存，显著提高了药品的稳定性，可减少辅料的种类及用量，能更好保证了药物安全有效性，同时还能有效降低了诸如药品生产贮存、运输过程中的仓贮成本。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种复方甘草酸苷的共晶组合物。
背景技术
复方甘草酸苷类注射剂由甘草酸苷（或甘草酸单铵盐）、甘氨酸、盐酸半胱氨酸三种主要成分组成，甘草酸苷（C42H62O16）难溶于水，所以一般将其制成盐的形式以增加其水溶性，如制成甘草酸铵盐，国内有药品标准的原料如甘草酸单铵S（C42H65NO16·2H2O），甘草酸苷及其医学上可接受的盐具有显著的抗炎症作用、免疫调节作用、对实验性肝细胞损伤的抑制作用、抑制病毒增殖和对病毒的灭活作用等药理作用。
甘草酸苷及其医学上可接受的盐具有抑制兔的局部过敏坏死反应（ArthusPhenomenon）及抑制施瓦茨曼现象（ShwartzmanPhenomenon）等过敏作用。对皮脂激素、有增强激素的抑制应激反应作用，拮抗激素的抗肉芽形成和胸腺萎缩作用。对激素的渗出作用无影响。甘草酸苷及其医学上可接受的盐可以直接与花生四烯酸代谢途径的启动酶-磷脂酶A2（phosphohpaseA2）结合以及与作用于花生四烯酸使其产生炎性介质的脂氧合酶（lipoxygenase）结合，选择性地阻碍这些酶的磷酸化而抑制其活化。甘草酸苷在体外试验（invitro）具有以下免疫调节作用：（1）对T细胞活化的调节作用；（2）对γ干扰素的诱导作用；（3）活化NK细胞作用；（4）促进胸腺外T淋巴细胞分化作用。在invitro初代培养的大白鼠肝细胞系，甘草酸苷及其医学上可接受的盐有抑制由四氯化碳所致的肝细胞损伤作用。在小白鼠MHV（小白鼠肝炎病毒）感染实验中，给予甘草酸苷及其医学上可接受的盐可延长其生存日数。在兔的牛痘病毒（Vacciniavirus）发痘阻止实验中，有阻止发痘作用；在体外试验系，也观察到了抑制疱疹病毒等的增殖作用，以及对病毒的灭活作用。
甘氨酸及盐酸半胱氨酸可以抑制或减轻由于大量长期使用甘草酸苷及其医学上可接受的盐可能出现的电解质代谢异常所致的假性醛固酮症状。
复方甘草酸苷注射液最早由日本米诺发源制药公司生产（复方甘草甜素注射液，CompoundGlycyrrhizinInjection），已有进口中国，商品名为“美能”，国内有复方甘草酸单铵注射液上市，主药组成与其相同，但比例不同，复方甘草酸苷类注射液有复方甘草酸苷注射液、复方甘草酸单铵注射液、复方甘草酸铵注射液等，其中复方甘草酸苷注射液又名复方甘草甜素注射液。复方甘草酸苷类注射用粉针制剂为水针剂的改进，尤其是相对于甘氨酸来讲，盐酸半胱氨酸结构中因含有巯基，稳定性尤其是抗氧化性差，故制成粉针制剂以提高制剂的稳定性，如注射用复方甘草酸苷（注射用复方甘草甜素）、注射用复方甘草酸单铵S等。
复方甘草酸苷类注射制剂临床上用于治疗急慢性肝病，改善肝功能异常。对中毒性肝炎、外伤性肝炎以及癌症有一定的辅助治疗作用。也可用于治疗湿疹、皮肤炎、荨麻疹、食物中毒、药物中毒、药物过敏等。
CN200510074470.3公开了一种几乎等同于水针剂组成的粉针制剂，由甘草酸单铵、甘氨酸、盐酸半胱氨酸和抗氧剂无水亚硫酸钠、氯化钠及pH调节剂氢氧化钠制成；CN200510039247.5公开了一种含依地酸二钠、亚硫酸钠、甘露醇为载体的注射用复方甘草酸单铵S注射剂；CN200610045889.0公开了一种含依地酸钠钙、亚硫酸钠并以氢氧化钠为pH调节剂的注射用复方甘草甜素粉针剂。目前上市的复方甘草酸苷类注射用粉针制剂有注射用复方甘草酸苷如国药准字H20060537、国药准字H20060572等，及注射用复方甘草酸单铵S如国药准字H20060430、国药准字H20050702等。
现有技术的注射用复方甘草酸苷类粉针剂缺点为贮藏条件要求严格，仓贮条件成本高，如国家食品药品监督管理局药品标准YBH09612006关于注射用复方甘草酸苷贮藏条件描述为“密闭，在凉暗处（避光并不超过20℃）保存”，注射用复方甘草酸单铵S说明书（国药准字H20050700，核准日期：2006年12月27日，哈尔滨三联药业有限公司）贮藏条件描述为“密闭，在凉暗处（避光并不超过20℃）保存”，现有的上市产品在贮藏、运输、使用过程中，常会出现不能完全满足其贮藏在凉暗处（避光并不超过20℃）保存的条件，尤其是在夏季及中国南方地区，由于气温较高而出现因贮运不慎而造成的不同程度的产品质量问题，如药品复溶后出现沉淀，复溶后出现不同程度乳光，严重威胁临床用药的安全性。
CN200810115716.0提供了一种可以在常温保存的质量稳定的复方甘草酸苷类冻干粉针注射剂，该专利提供的注射剂采用添加右旋糖酐的方式提高了产品的稳定性。但是新辅料的添加不可避免的增加了药物的总重，同时也增加了临床使用中经常出现的与其他药物不配伍、过敏反应增加等风险。因此提供其他质量稳定的复方甘草酸苷组合物或其注射用制剂依然具有较迫切的临床需求。
发明内容
本发明涉及的是一种复方甘草酸苷共晶组合物及其制备方法，该共晶组合物由甘草酸苷、甘氨酸、盐酸半胱氨酸组成，本发明的复方甘草酸苷共晶组合物可常温保存，显著提高了药品的稳定性，可减少辅料的种类及用量，能更好保证了药物安全有效性，同时还能有效降低了诸如药品生产贮存、运输过程中的仓贮成本。
本发明的目的在于提供所述复方甘草酸苷共晶组合物及其包含所述复方甘草酸苷共晶组合物的注射用复方甘草酸苷。
同时，本发明的目的还在于提供所述的复方甘草酸苷共晶组合物的制备方法。
为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
一种复方甘草酸苷共晶组合物，由以下重量份的组分组成：
甘草酸苷40份
盐酸半胱氨酸20份
甘氨酸400份
其中所述的复方甘草酸苷共晶组合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
更进一步地，该复方甘草酸苷共晶组合物的X-射线粉末衍射谱图数据如下：
| 序号 | 衍射角2θ（度） | d值 | 相对强度（%） |
| 1 | 8.021 | 11.01367 | 22.6 |
| 2 | 10.361 | 8.53129 | 2.9 |
| 3 | 11.442 | 7.72758 | 9.42 --> |
| 4 | 14.513 | 6.09844 | 29.7 |
| 5 | 14.958 | 5.9179 | 24 |
| 6 | 15.957 | 5.54972 | 29.7 |
| 7 | 16.383 | 5.40633 | 55.6 |
| 8 | 17.788 | 4.9823 | 100 |
| 9 | 18.569 | 4.77446 | 5.6 |
| 10 | 20.291 | 4.37309 | 19.7 |
| 11 | 20.710 | 4.28554 | 86.3 |
| 12 | 22.863 | 3.8865 | 5.4 |
| 13 | 24.254 | 3.66672 | 95.5 |
| 14 | 24.980 | 3.56175 | 15.5 |
| 15 | 25.383 | 3.50608 | 25.7 |
| 16 | 26.138 | 3.4065 | 89 |
| 17 | 26.743 | 3.33078 | 3.1 |
| 18 | 27.660 | 3.22246 | 2.3 |
| 19 | 28.469 | 3.13273 | 24.6 |
| 20 | 29.150 | 3.06104 | 3.1 |
| 21 | 30.492 | 2.92931 | 3.2 |
| 22 | 31.495 | 2.83822 | 10.3 |
| 23 | 32.095 | 2.78658 | 6.1 |
| 24 | 32.782 | 2.72975 | 32.1 |
| 25 | 33.679 | 2.65903 | 21.2 |
| 26 | 34.414 | 2.60392 | 3.6 |
| 27 | 35.078 | 2.55609 | 9.1 |
| 28 | 36.148 | 2.48287 | 7.8 |
| 29 | 36.558 | 2.45597 | 5.5 |
| 30 | 37.121 | 2.41997 | 2.1 |
| 31 | 38.299 | 2.34821 | 3.8 |
| 32 | 38.996 | 2.30783 | 4.1 |
一些实施方式中将复方甘草酸苷共晶组合物制备成了的注射用复方甘草酸苷。
本发明所述复方甘草酸苷共晶组合物可以在制备治疗急慢性肝病、改善肝功能异常药物中的应用。
本发明所述注射用复方甘草酸苷可以在制备治疗急慢性肝病、改善肝功能异常药物中的应用。
本发明所述复方甘草酸苷共晶组合物可以在制备治疗湿疹、皮肤炎、荨麻疹、食物中毒、药物中毒、药物过敏药物中的应用。
本发明所述注射用复方甘草酸苷可以在制备治疗湿疹、皮肤炎、荨麻疹、食物中毒、药物中毒、药物过敏药物中的应用。
本发明所述复方甘草酸苷共晶组合物的制备方法包含如下步骤：
取处方量的甘草酸苷、盐酸半胱氨酸、甘氨酸加入3倍量的15%乙醇溶液，加热至90℃并在搅拌条件下至全部溶解，加入10%的氢氧化钠溶液调节pH值至6.0~7.0，加入配液量0.15%的活性炭，保持90℃搅拌条件5~10分钟，趁热过滤，滤液加热至90℃并在搅拌条件下缓慢滴加95%的乙醇溶液直至溶液出现浑浊，迅速撤掉热源，并将反应容器置于-5℃的盐水浴中冷却，搅拌30分钟，静置过夜，过滤即得。
本发明所述甘草酸苷为甘草酸苷单铵S。
本发明的复方甘草酸苷共晶组合物或本发明注射用复方甘草酸苷的有关物质及含量检测方法可以为：
（1）含量测定
甘草酸苷
照高效液相色谱法（中国药典2005年版二部附录VD）测定。
色谱条件与系统适用性：用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.02mol/L醋酸铵（用冰醋酸调节pH至3.0）（35∶65）为流动相；检测波长257nm。理论板数按甘草酸苷峰计算应不低于3000。
测定法：取装量差异项下的粉末适量（约相当于甘草酸苷50mg），精密称定，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置10ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取甘草酸单铵对照品约10mg（含量须乘以0.9797折算为甘草酸苷含量），精密称定，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置10ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液与供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，即得。
盐酸半胱氨酸
取装量差异项下的粉末适量（约相当于盐酸半胱氨酸60mg），精密称定，置100ml量瓶中，加水5ml使溶解，加入1mol/L盐酸溶液5ml，放置15分钟，加水稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液50ml，置碘瓶中，加稀盐酸5ml，煮沸5分钟，迅速冷却，精密加入溴滴定液（0.1mol/L）25ml，再加盐酸5ml，密塞，振摇，放置片刻，注意微启瓶塞，加碘化钾试液5ml，立即密塞，振摇，在暗处静置15分钟，用少量水冲洗碘瓶塞和瓶颈，摇匀，用硫代硫酸钠滴定液（0.1mol/L）滴定至近终点，加淀粉指示液1ml，继续滴定至蓝色消失，并将滴定结果用空白试验校正，每1ml的溴滴定液（0.1mol/L）相当于2.627mg的C3H7NO2S·HCl。
甘氨酸
精密量取盐酸半胱氨酸含量测定项下的续滤液10ml，加甲基红指示液1滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定至黄色，再加中性甲醛溶液(对酚酞指示液显中性)10ml，振摇，放置10分钟，用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定，近终点，加酚酞指示液1ml，继续滴定至溶液呈橘红色。从第二次滴定消耗的氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）的量，减去取样量中盐酸半胱氨酸应消耗氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）的量[每1ml的氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于15.76mg的C3H7NO2S·HCl]即得。每1ml的氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于7.507mg的C2H5NO2。
在该质量控制方法的含量测定方法中，可根据具体需要将甘草酸苷折算成甘草酸单铵S、C3H7NO2S·HCl折算成C3H7NO2S·HCl·H2O。
（2）有关物质取本发明产品的粉末适量（约相当于甘草酸苷25mg），置50ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液5ml，置100ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，作为对照溶液。照甘草酸苷含量测定项下方法，量取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分峰高约为记录仪满量程15％～25％。精密量取对照溶液和供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍。供试品溶液的色谱图如显杂质峰，除去辅料、溶剂峰外，最大杂质峰的面积不得大于对照溶液主峰面积的2倍（10.0％），次大杂质峰的面积不得大于对照溶液主峰面积(5.0％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的3.2倍（16.0％）。
附图说明
图1：本发明实施例1制得的复方甘草酸苷共晶组合物的X射线粉末衍射图谱。
具体实施方案
下述是结合具体实施例和实验例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法，通常按照常规条件。
实施例1：
称取甘草酸苷40g、盐酸半胱氨酸20g、甘氨酸400g加入3倍量的15%乙醇溶液，加热至90℃并在搅拌条件下至全部溶解，加入10%的氢氧化钠溶液调节pH值至6.0，加入配液量0.15%的活性炭，保持90℃搅拌条件5分钟，趁热过滤，滤液在搅拌条件下缓慢滴加95%的乙醇溶液直至溶液出现浑浊，迅速撤掉热源，并将反应容器置于-5℃的盐水浴中冷却，搅拌30分钟，静置过夜，过滤即得。将得到的复方甘草酸苷共晶组合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱，如图1所示。
实施例2：
称取甘草酸苷400g、盐酸半胱氨酸200g、甘氨酸4000g加入3倍量的15%乙醇溶液，加热至90℃并在搅拌条件下至全部溶解，加入10%的氢氧化钠溶液调节pH值至6.5，加入配液量0.15%的活性炭，保持90℃搅拌条件10分钟，趁热过滤，滤液在搅拌条件下缓慢滴加95%的乙醇溶液直至溶液出现浑浊，迅速撤掉热源，并将反应容器置于-5℃的盐水浴中冷却，搅拌30分钟，静置过夜，过滤即得。
将得到的复方甘草酸苷共晶组合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱，如图1结果相近，图谱数据2θ差值不超过±0.2。
实施例3：
称取甘草酸苷40g、盐酸半胱氨酸20g、甘氨酸400g加入3倍量的15%乙醇溶液，加热至90℃并在搅拌条件下至全部溶解，加入10%的氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，加入配液量0.15%的活性炭，保持90℃搅拌条件10分钟，趁热过滤，滤液在搅拌条件下缓慢滴加95%的乙醇溶液直至溶液出现浑浊，迅速撤掉热源，并将反应容器置于-5℃的盐水浴中冷却，搅拌30分钟，静置过夜，过滤即得。
将得到的复方甘草酸苷共晶组合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱，如图1结果相近，图谱数据2θ差值不超过±0.2。
实施例4：注射用复方甘草酸苷
在无菌室内100级条件下，称取处方量的实施例1制得复方甘草酸苷共晶组合物460g，再加入16g无水亚硫酸钠、10g乳糖，倒入混料机中，混粉2h，进行无菌分装、压塞。
对比例1：
称取甘草酸苷40g、盐酸半胱氨酸20g、甘氨酸400g，混合均匀。
对比例2：
在无菌室内100级条件下，称取称取甘草酸苷40g、盐酸半胱氨酸20g、甘氨酸400g，再加入16g无水亚硫酸钠、10g乳糖，倒入混料机中，混粉2h，进行无菌分装、压塞。
试验例1：复方甘草酸苷共晶组合物的稳定性试验
1、光照实验
操作：取本发明的复方甘草酸苷共晶组合物及对比例1样品适量平铺于培养皿中（约2mm厚度），置于4500Lx士500Lx强光照射条件下放置10天，于第5天、10天取样检测。检测方法如上所述。
表1光照实验结果
2、高温实验
取本发明的复方甘草酸苷共晶组合物及对比例1样品适量平铺于培养皿中（约2mm厚度），置于60℃的恒温箱中放置10天，于第5、10天取样检测。检测方法同光照实验。
表2高温实验结果
3、高湿实验
取本发明的复方甘草酸苷共晶组合物及对比例1样品平铺于培养皿中（约2mm厚度），置于室温25℃士2℃、相对湿度RH90％士5％的条件下放置10天，于第5、10天取样检测。检测方法同光照实验。
表3高湿实验结果
4、加速实验
取本发明的复方甘草酸苷共晶组合物及对比例1样品，置温度40℃±2℃、相对湿度RH75％±5％条件下，放置6个月，于第1、2、3、6月末取样一次，检测方法同光照实验。
表4加速实验结果
由上述实验数据可知，本发明的复方甘草酸苷共晶组合物在光照、高温、高湿及加速实验条件下稳定性优于对比例1产品。
试验例2：注射用复方甘草酸苷的稳定性试验
1、光照实验
操作：取本发明的注射用复方甘草酸苷及对比例2样品适量平铺于培养皿中（约2mm厚度），置于4500Lx士500Lx强光照射条件下放置10天，于第5天、10天取样检测。检测方法如上所述。
表5光照实验结果
2、高温实验
取本发明的注射用复方甘草酸苷及对比例2样品适量平铺于培养皿中（约2mm厚度），置于60℃的恒温箱中放置10天，于第5、10天取样检测。检测方法同光照实验。
表6高温实验结果
3、高湿实验
取本发明的注射用复方甘草酸苷及对比例2样品平铺于培养皿中（约2mm厚度），置于室温25℃士2℃、相对湿度RH90％士5％的条件下放置10天，于第5、10天取样检测。检测方法同光照实验。
表7高湿实验结果
4、加速实验
取本发明的注射用复方甘草酸苷及对比例2样品，置温度40℃±2℃、相对湿度RH75％±5％条件下，放置6个月，于第1、2、3、6月末取样一次，检测方法同光照实验。
表8加速实验结果
由上述实验数据可知，本发明的注射用复方甘草酸苷在光照、高温、高湿及加速实验条件下稳定性优于对比例2产品。
试验例3：复溶性试验
本实验例考察了本发明注射用复方甘草酸苷的复溶性的影响。结果见表9、表10。
表9、本发明注射用复方甘草酸苷及对比例产品复溶性能（溶解速度）结果
表10、本发明注射用复方甘草酸苷及对比例产品复溶性能（固体析出）结果
从上表可以看出，在放置一段时间后，本发明注射用复方甘草酸苷复溶速度大于对比例组合物复溶速度。因此，采用本发明的制备方法制备的产品溶解性更加稳定，不易析出固体物质，从而大大提高了患者的用药安全。
应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (7)
1.一种复方甘草酸苷共晶组合物，由以下重量份的组分组成：
甘草酸苷40份
盐酸半胱氨酸20份
甘氨酸400份
其特征在于所述的甘草酸苷共晶组合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
2.一种包含权1所述复方甘草酸苷共晶组合物的注射用复方甘草酸苷。
3.一种如权1所述复方甘草酸苷共晶组合物在制备治疗急慢性肝病、改善肝功能异常药物中的应用。
4.一种如权2所述注射用复方甘草酸苷在制备治疗急慢性肝病、改善肝功能异常药物中的应用。
5.一种如权1所述复方甘草酸苷共晶组合物在制备治疗湿疹、皮肤炎、荨麻疹、食物中毒、药物中毒、药物过敏药物中的应用。
6.一种如权2所述注射用复方甘草酸苷在制备治疗湿疹、皮肤炎、荨麻疹、食物中毒、药物中毒、药物过敏药物中的应用。
7.一种如权1所述复方甘草酸苷共晶组合物的制备方法：其特征在于包含如下步骤：
取处方量的甘草酸苷、盐酸半胱氨酸、甘氨酸加入3倍量的15%乙醇溶液，加热至90℃并在搅拌条件下至全部溶解，加入10%的氢氧化钠溶液调节pH值至6.0~7.0，加入配液量0.15%的活性炭，保持90℃搅拌条件5~10分钟，趁热过滤，滤液加热至90℃并在搅拌条件下缓慢滴加95%的乙醇溶液直至溶液出现浑浊，迅速撤掉热源，并将反应容器置于-5℃的盐水浴中冷却，搅拌30分钟，静置过夜，过滤即得。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610125179.2A CN105497049A (zh) | 2016-03-07 | 2016-03-07 | 一种复方甘草酸苷的共晶组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610125179.2A CN105497049A (zh) | 2016-03-07 | 2016-03-07 | 一种复方甘草酸苷的共晶组合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105497049A true CN105497049A (zh) | 2016-04-20 |
Family
ID=55705610
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610125179.2A Pending CN105497049A (zh) | 2016-03-07 | 2016-03-07 | 一种复方甘草酸苷的共晶组合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105497049A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108186655A (zh) * | 2018-02-11 | 2018-06-22 | 湖南博隽生物医药有限公司 | 一种复方甘草酸苷的药物组合物及其制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101317852A (zh) * | 2008-06-27 | 2008-12-10 | 北京京卫信康医药科技发展有限公司 | 一种复方甘草酸苷类粉针注射剂及其制备方法 |
| CN103860483A (zh) * | 2012-12-13 | 2014-06-18 | 北京京卫信康医药科技发展有限公司 | 复方甘草酸苷类冻干粉针注射剂及其制备方法 |
-
2016
- 2016-03-07 CN CN201610125179.2A patent/CN105497049A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101317852A (zh) * | 2008-06-27 | 2008-12-10 | 北京京卫信康医药科技发展有限公司 | 一种复方甘草酸苷类粉针注射剂及其制备方法 |
| CN103860483A (zh) * | 2012-12-13 | 2014-06-18 | 北京京卫信康医药科技发展有限公司 | 复方甘草酸苷类冻干粉针注射剂及其制备方法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108186655A (zh) * | 2018-02-11 | 2018-06-22 | 湖南博隽生物医药有限公司 | 一种复方甘草酸苷的药物组合物及其制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101317852B (zh) | 一种复方甘草酸苷类粉针注射剂及其制备方法 | |
| CN101869551B (zh) | 一种替莫唑胺冻干制剂 | |
| Yang et al. | Inhibition of iron overload-induced apoptosis and necrosis of bone marrow mesenchymal stem cells by melatonin | |
| CN105997860B (zh) | 一种托拉塞米注射液及其制备方法 | |
| CN103860483A (zh) | 复方甘草酸苷类冻干粉针注射剂及其制备方法 | |
| CN103181923A (zh) | 包含瑞格列奈的药物制剂及其制备方法 | |
| CN105497049A (zh) | 一种复方甘草酸苷的共晶组合物 | |
| CN106474048A (zh) | 一种质量更加稳定的地奈德凝胶制剂 | |
| CN106539753A (zh) | 一种间苯三酚注射剂及其制备方法 | |
| Trindade et al. | Interaction study of moxifloxacin with Cu (II) ion using square-wave voltammetry and its application in the determination in tablets | |
| CN104873501A (zh) | 一种治疗感染性疾病的舒巴坦钠组合物 | |
| CN103860461B (zh) | 一种含有活性成分盐酸氨溴索的药物组合物 | |
| CN103301468B (zh) | 高含量的木犀草素组合物 | |
| CN103301081B (zh) | 一种头孢地尼分散片及其制备方法 | |
| CN107569504B (zh) | 一种盐酸氨溴索分散片及制备方法 | |
| CN101327202B (zh) | 注射用维生素k1冻干粉针及制备方法 | |
| CN103565747B (zh) | 一种埃索美拉唑药物组合物及其制备方法 | |
| CN104666253B (zh) | 注射用克林霉素磷酸酯粉针剂药物组合物和制法 | |
| CN103735522B (zh) | 一种炎琥宁冻干粉针及其制备方法 | |
| CN103159710B (zh) | 用于抗病毒的十氢萘衍生物 | |
| CN112957332A (zh) | 注射用磷酸特地唑胺及其质量标准 | |
| CN103622944B (zh) | 水溶性乙氧酰胺苯甲酯组合物及其复配组合物 | |
| CN112156074A (zh) | 一种盐酸阿比多尔喷雾剂及其制备方法 | |
| CN106074399B (zh) | 一种帕瑞昔布钠冻干制剂及其制备方法 | |
| CN105343016A (zh) | 注射用复方甘草酸苷冻干粉针及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20160420 |