CN101829069A - 匹伐他汀钙双层渗透泵控释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种匹伐他汀钙双层渗透泵控释片及其制备方法，该控释片包括由含药层及推动层组成的双层片芯以及包裹于双层片芯外表的一层属于半透膜的包衣膜，所述包衣膜在含药层的表面设有一释药小孔，其中：所述片芯中含药层含有占双层片芯的重量百分比0.1％-1.0％的匹伐他汀钙，以及碱性辅料、渗透活性物质、促渗剂、粘合剂和润滑剂；所述推动层含有促渗剂、渗透活性物质、粘合剂和润滑剂；所述包衣膜由成膜材料或致孔剂、增塑剂等中的一种或几种组成。本发明的匹伐他汀钙双层渗透泵控释片具有服用后药物释放速率稳定、在特定时间累积释放度易控制的特点，能有效减少病患者服药次数，从而提高患者的顺应性，具有较好的安全性和有效性。

Description

匹伐他汀钙双层渗透泵控释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种控释药物制剂，特别涉及一种治疗高胆固醇血症药物匹伐他汀钙的双层渗透泵控释片及其制备方法。

背景技术

匹伐他汀钙(Pitavastatin Calcium)化学名为(+)-双{(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5-二羟基-6-庚酸}单钙盐，是日本日产化学工业株式会社和兴和株式会社共同开发的新型他汀类降血脂药物，于2003年7月在日本首次获准上市，上市剂型为片剂，适应症为高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症。匹伐他汀钙属第三代他汀类药物，与其他他汀类药物比较，具有能有效降低LDL-C、TG水平，药动学指标“优异”，半衰期长，药物相互作用潜力低，安全性好等特点，被称为“超级他汀”。

匹伐他汀钙通过抑制肝脏中的HMG-CoA还原酶，抑制胆固醇的合成来降低血液中胆固醇的浓度。HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成过程中的限速酶，匹伐他汀钙抑制此酶，可降低肝细胞内胆固醇含量，刺激肝细胞表面LDL受体表达增加，促进LDL和LDL前体从循环中清除；此外，通过在肝脏中持续抑制胆固醇的合成，减少VLDL的分泌，可降低血液中甘油三脂的浓度，同时，增强了对血浆中LDL胆固醇浓度的降低作用。在国外进行的大量临床研究表明匹伐他汀钙对改善治疗高胆固醇血症患者，包括家族性高脂血症患者、杂合型家族性高胆固醇血症患者，及伴有非胰岛素依赖性糖尿病的高脂血症患者和高甘油三脂血症患者的血脂状况是安全有效的，对高龄患者及肝功能障碍的患者也具有同样的作用。长期使用疗效稳定，没有严重的不良反应及死亡现象的发生。

含有匹伐他汀钙等高胆固醇血症治疗药通常以片剂、颗粒剂、胶囊剂等口服制剂使用，口服制剂通常设计成在服用后0.5-3小时，其有效成分在血中的浓度达到峰值，然后迅速消失。但是，由于胆固醇在生物体内的合成在深夜至早晨进行，因此，有效成分在血中的浓度与胆固醇生物合成的时间段不一致的可能性大。此外，已知匹伐他汀钙的有效性好且安全性高，但从防止副作用的角度考虑，其在血中的浓度最好不要过分高。另外，还要求匹伐他汀钙能够长时间地维持其优异的降低高胆固醇的作用。

将匹伐他汀钙制备成控释制剂，则能够长时间地、稳定地维持适度的血药浓度。口服渗透泵片是迄今口服控释制剂中最为理想的剂型。它具有零级释药特征明显，可避免普通口服制剂应用造成的血药浓度波动较大的现象，减少用药次数与全身副作用，提高药物的安全性和有效性，且释药行为不受胃肠道pH值、胃肠蠕动和食物等因素的影响，个体差异的影响较小，体内外释药相关性较好。

口服渗透泵制剂分为单室渗透泵片和双室渗透泵片两类。对于难溶性药物，因为在水中的溶解度(Cs)较低，在片芯微环境内难以形成较高的浓度和渗透压来维持有效的释药速度，或者要维持持久恒定的释药速率需要大量的渗透压促渗剂(超过了正常的片重范围)，所以难溶性药物通常不能跟水溶性药物一样制成初级渗透泵片(单室单层透泵控释片)。匹伐他汀钙在水中几乎不溶，属于难溶性药物，假如制成单室单层渗透泵控释片，由于该制剂主要的释放动力是在胃肠道内，水分通过半透膜进入片芯形成药物的饱和溶液，以及作为渗透剂的辅料溶解，使膜内外存在渗透压差。而随着药物的释放，以及作为渗透剂的辅料的溶解释出，释药速度会随包衣膜内外渗透压差的减小而减小，由于所用半透膜无延展性，膜内的容积始终保持恒定，所以药物通常不能释放完全，药物释药的稳定性及用药的安全性不是很理想。而双层渗透泵片的构成为双层芯体外包半透包衣膜，双层芯体由含药层和助推层组成，包衣膜在含药层的表面有一个释药小孔。在胃肠道水分通过半透膜进入双层片芯，在含药层，药物遇水后形成混悬液或溶液，而渗透促进剂使含药层溶液高渗，膜内外存在渗透压差，利于药物泵出；在助推层，促渗剂吸水溶解膨胀产生压力，也推动药液顶出小孔。因此与普通单层型渗透泵相比，双层渗透泵控释片具有适用范围更广(尤其是难溶性药物)，释药更加平稳且完全的特点。

为此，本发明提供了匹伐他汀钙单室双层渗透泵控释片，本发明的控释片更稳定且释药完全，提高了用药的安全性和有效性，同时本发明通过对处方的筛选，找到了适宜的优选的处方组成，改进了制备上的困难，取得了意想不到的效果。

发明内容

本发明的目的是提供一种药物释药的稳定性及用药的安全性更高的匹伐他汀钙单室双层渗透泵控释片。它具有给药方便、作用持久、疗效稳定、毒副作用小的特点。

本发明的匹伐他汀钙单室双层渗透泵控释片，包括：由含药层及推动层组成的双层片芯以及包裹于所述双层片芯外表的一层属于半透膜的包衣膜，所述包衣膜在含药层的一侧设有一释药小孔，其特征在于：所述含药层含有有效剂量的匹伐他汀钙、碱性辅料、渗透压活性物质、粘合剂和润滑剂，所述推动层含有促渗剂、渗透压活性物质、粘合剂和润滑剂；所述包衣膜由成膜材料或致孔剂、增塑剂等中的一种或几种组成，包衣膜增重占片芯重量的8％-20％，包衣膜在含药层表面的释药孔孔径为0.2-2.0毫米。

所述含药层组成成份占双层片芯的重量百分比为：

匹伐他汀钙0.1％-1.0％，

碱性辅料10％-50％，

渗透活性物质0％-50％，

促渗剂10％-50％，

粘合剂0％-5％，

润滑剂0.1％-3％；

所述推动层组成成份占双层片芯的重量百分比为：

促渗剂10％-40％，

渗透活性物质5％-50％，

粘合剂0％-5％，

润滑剂0.1％-3％；

所述包衣膜组成成份占双层片芯的重量百分比为：

成膜材料1％-30％，

致孔剂0-5％，

增塑剂0.1％-10％。

其中所述碱性辅料选自磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、硅酸钠、硅酸钾、硅酸镁、碳酸镁、碳酸钙、氧化镁、氢氧化铝、碳酸氢钠、氯化钙、乙二胺四乙酸的钠盐、铁盐及钙盐，枸橼酸二钠、枸橼酸钙、琥珀酸钠、琥珀酸钙以及各种氨基酸的钠盐及钙盐一种或多种。

其中所述渗透压活性物质选自氯化钠、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖、蔗糖等中的一种或几种。

其中所述促渗剂选自聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、卡波普等中的一种或几种。

其中所述粘合剂可选用水、乙醇、淀粉浆、聚维酮、羟丙甲纤维素或其它纤维素类等中的一种或几种，根据需要也可以不选。

其中所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡等中的一种或几种，优选的是硬脂酸镁、滑石粉。

其中所述成膜材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素等中的一种或几种。

其中所述致孔剂选自蔗糖、甘露醇、聚乙二醇(聚乙二醇200-400，聚乙二醇1500、聚乙二醇4000，聚乙二醇6000)，聚维酮等中的一种或几种。

其中所述增塑剂选自邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸乙酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二酯、聚维酮等中的一种或几种，优选的是聚乙二醇。

其中所述成膜材料的溶解于水、甲醇、乙醇、无水乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、苯等中的一种或几种溶液。

本发明还提供了匹伐他汀钙单室双层渗透泵控释片的制备方法，步骤如下：

(1)将匹伐他汀钙与碱性辅料、渗透压活性物质等辅料按等量递增法混合，加入粘合剂制粒，加入润滑剂混匀，即得含药层颗粒。

(2)将促渗剂、渗透压活性物质等辅料混合，加入粘合剂制粒，加入润滑剂混匀，即得推动层颗粒。

(3)将含药层和推动层颗粒经两次压片后制得双层片芯芯体，用含有成膜材料、增塑剂和/或致孔剂的包衣液包衣至包衣膜增重占片芯重量的8％-20％，将包衣膜在含药层一侧以激光打孔或机械打孔，孔径为0.2-2.0毫米，即得。

匹伐他汀钙双层渗透泵控释片是采用先进的渗透泵制剂技术制成的控释制剂，可以按照预定的释放速率释放药物。病人服药后，释药系统在胃肠道内吸收水分得到活化，作为释药动力部分的推动层高分子吸水不断膨胀，将药物层的匹伐他汀钙缓慢、恒速地推出激光或机械制成的小孔，从而使血浆药物浓度在24小时的给药间期内保持相对稳定，且其释药速率不受胃肠道的pH值的影响，个体差异较小，药物的释放符合零级释放过程，血药浓度平稳，药效持久，消除了峰谷现象，不良反应少。本发明涉及的渗透泵型控释片可进一步减小个体差异，其释放特性亦更加稳定。

有益效果

渗透泵控释片有很多优点：(1)释药行为呈现良好的零级释放特征；(2)受介质环境pH值、胃肠蠕动以及食物等因素的影响小，其有较好的体内外相关性；(3)可以避免普通口服制剂造成的血药浓度波动较大的现象；(4)减少服药次数，极大地提高药物的安全性，有效性和顺应性。

附图说明

图1：根据实施例1制备的匹伐他汀钙双层渗透泵控释片的释放曲线图

图2：根据实施例2制备的匹伐他汀钙双层渗透泵控释片的释放曲线图

图3：根据实施例3制备的匹伐他汀钙双层渗透泵控释片的释放曲线图

具体实施方式

本发明可用下面的实施例加以说明

实施例1：

处方：

(1)含药层

匹伐他汀钙        0.5％

磷酸氢钙          40％

碳酸氢钠          2％

氯化钠            1.5％

聚氧乙烯          19％

硬脂酸镁          0.5％

水                适量

(2)推动层

聚氧乙烯          25％

氯化钠            11％

硬脂酸镁          0.5％

乙醇              适量

(3)包衣层

醋酸纤维素        95％

聚乙二醇4000      5％

乙醇              适量

制备方法：

(1)按照上述处方将匹伐他汀钙与碱性辅料、渗透压活性物质、促渗剂等辅料混合后制粒，即得含药层颗粒；将促渗剂、渗透压活性物质等辅料混合后制粒，即得推动层颗粒；将含药层和推动层颗粒经两次压片后制得双层片芯芯体。

(2)包衣液配制：将醋酸纤维素和聚乙二醇4000加于至适量乙醇溶液中，搅拌至全部溶解，继续搅拌数分钟，备用。

(3)将制得的双层片芯用上述包衣液包衣至片芯的8％。

(4)用激光或机械在包衣膜含药层一侧打一个直径约0.55毫米小孔。

实施例2：

处方：

(1)含药层

匹伐他汀钙            1％

碳酸钙                15％

氧化镁            5％

卡波普            35％

乳糖              6.5％

硬脂酸镁          0.5％

聚维酮K30         3％

乙醇              适量

(2)推动层

聚氧乙烯          19％

氯化钠            12％

羟丙甲纤维素      2.5％

硬脂酸镁          0.5％

乙醇              适量

(3)包衣层

醋酸纤维素        91.3％

柠檬酸三乙酯      6.3％

聚乙二醇400       2.4％

乙醇              适量

制备方法：

(1)按照上述处方将匹伐他汀钙与碱性辅料、渗透压活性物质、促渗剂等辅料混合后制粒，即得含药层颗粒；将促渗剂、渗透压活性物质等辅料混合后制粒，即得推动层颗粒；将含药层和推动层颗粒经两次压片后制得双层片芯芯体。

(2)包衣液配制：将醋酸纤维素、柠檬酸三乙酯和聚乙二醇400加于至适量乙醇溶液中，搅拌至全部溶解，继续搅拌数分钟，备用。

(3)将制得的双层片芯用上述包衣液包衣至片芯的10％。

(4)用激光或机械在包衣膜含药层一侧打一个直径约0.6毫米小孔。

实施例3：

处方：

(1)含药层

匹伐他汀钙        0.8％

碳酸氢钠          10％

氯化钠            12％

聚氧乙烯        36％

硬脂酸镁        0.6％

乙醇            适量

(2)推动层

羧甲基淀粉钠    30.5％

氯化钠          9.5％

硬脂酸镁        0.6％

乙醇            适量

(3)包衣层

醋酸纤维素      95％

聚乙二醇1500    5％

丙酮            适量

制备方法：

(1)按照上述处方将匹伐他汀钙与碱性辅料、渗透压活性物质、促渗剂等辅料混合后制粒，即得含药层颗粒；将促渗剂、渗透压活性物质等辅料混合后制粒，即得推动层颗粒；将含药层和推动层颗粒经两次压片后制得双层片芯芯体。

(2)包衣液配制：将醋酸纤维素和聚乙二醇1500加于至适量丙酮溶液中，搅拌至全部溶解，继续搅拌数分钟，备用。

(3)将制得的双层片芯用上述包衣液包衣至片芯的9％。

(4)用激光或机械在包衣膜含药层一侧打一个直径约0.55毫米小孔。

Claims (11)

1.一种匹伐他汀钙双层渗透泵控释片，其特征在于：包括由含药层及推动层组成的双层片芯以及包裹于双层片芯外表的一层属于半透膜的包衣膜，所述包衣膜在含药层的表面设有一释药小孔。其特征在于：所述片芯中含药层含有匹伐他汀钙、碱性辅料、渗透活性物质、促渗剂、粘合剂和润滑剂；所述推动层含有促渗剂、渗透活性物质、粘合剂和润滑剂；所述包衣膜由成膜材料或致孔剂、增塑剂等中的一种或几种组成，包衣膜增重占片芯重量的8％-20％，包衣膜在含药层表面的释药孔孔径为0.2-2.0毫米。

2.权利要求1所述的匹伐他汀钙双层渗透泵控释片，其特征在于：所述含药层组成成份占双层片芯的重量百分比为：

匹伐他汀钙      0.1％-1.0％，

碱性辅料        10％-50％，

渗透活性物质    0％-50％，

促渗剂          10％-50％，

粘合剂          0％-5％，

润滑剂          0.1％-3％；

所述推动层组成成份占双层片芯的重量百分比为：

促渗剂        10％-40％，

渗透活性物质  5％-50％，

粘合剂        0％-5％，

润滑剂        0.1％-3％；

所述包衣膜组成成份占双层片芯的重量百分比为：

成膜材料    1％-30％，

致孔剂      0-5％，

增塑剂      0.1％-10％。

3.权利要求1-2的匹伐他汀钙双层渗透泵控释片，其特征在于：所述碱性辅料选自磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、硅酸钠、硅酸钾、硅酸镁、碳酸镁、碳酸钙、氧化镁、氢氧化铝、碳酸氢钠、氯化钙、乙二胺四乙酸的钠盐、铁盐及钙盐，枸橼酸二钠、枸橼酸钙、琥珀酸钠、琥珀酸钙以及各种氨基酸的钠盐及钙盐一种或多种。

4.权利要求1-2的匹伐他汀钙双层渗透泵控释片，其特征在于：所述渗透压活性物质选自氯化钠、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖、蔗糖等中的一种或几种。

5.权利要求1-2的匹伐他汀钙双层渗透泵控释片，其特征在于：所述促渗剂选自聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、卡波普等中的一种或几种。

6.权利要求1-2的匹伐他汀钙双层渗透泵控释片，其特征在于：所述粘合剂可选用水、乙醇、淀粉浆、聚维酮、羟丙甲纤维素或其它纤维素类等中的一种或几种，根据需要也可以不选。

7.权利要求1-2的匹伐他汀钙双层渗透泵控释片，其特征在于：其中所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡等中的一种或几种，优选的是硬脂酸镁、滑石粉。

8.权利要求1-2的匹伐他汀钙双层渗透泵控释片，其特征在于：所述成膜材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素等中的一种或几种。

9.权利要求1-2的匹伐他汀钙双层渗透泵控释片，其特征在于：所述致孔剂选自蔗糖、甘露醇、聚乙二醇(聚乙二醇200-400，聚乙二醇1500、聚乙二醇4000，聚乙二醇6000)，聚维酮等中的一种或几种。

10.权利要求1-2的匹伐他汀钙双层渗透泵控释片，其特征在于：所述增塑剂选自邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸乙酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二酯、聚维酮等中的一种或几种，优选的是聚乙二醇。

11.匹伐他汀钙双层渗透泵控释片的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)将匹伐他汀钙与碱性辅料、渗透压活性物质等辅料按等量递增法混合，加入粘合剂制粒，加入润滑剂混匀，即得含药层颗粒。

(2)将促渗剂、渗透压活性物质等辅料混合，加入粘合剂制粒，加入润滑剂混匀，即得推动层颗粒。

(3)将含药层和推动层颗粒经两次压片后制得双层片芯芯体，用含有成膜材料、增塑剂和/或致孔剂的包衣液包衣至包衣膜增重占片芯重量的8％-20％，将包衣膜在含药层一侧以激光打孔或机械打孔，孔径为0.2-2.0毫米，即得。

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