DK169570B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af 1-substituerede aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivater - Google Patents

Fremgangsmåde til fremstilling af 1-substituerede aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivater Download PDF

Info

Publication number
DK169570B1
DK169570B1 DK032286A DK32286A DK169570B1 DK 169570 B1 DK169570 B1 DK 169570B1 DK 032286 A DK032286 A DK 032286A DK 32286 A DK32286 A DK 32286A DK 169570 B1 DK169570 B1 DK 169570B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
formula
added
fluoro
difluorophenylamino
Prior art date
Application number
DK032286A
Other languages
English (en)
Other versions
DK32286A (da
DK32286D0 (da
Inventor
Yozo Todo
Tetsuo Yamafuji
Katsuyuki Nagumo
Isao Kitayama
Hideyoshi Nagaki
Mikako Miyajima
Yoshinori Konishi
Hirokazu Narita
Shuntaro Takano
Isamu Saikawa
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP60009191A external-priority patent/JPH0629247B2/ja
Priority claimed from JP60028397A external-priority patent/JPH0629246B2/ja
Priority claimed from JP60043644A external-priority patent/JPH0665670B2/ja
Priority claimed from JP60069061A external-priority patent/JPH0665671B2/ja
Priority claimed from JP60097065A external-priority patent/JPH0662619B2/ja
Priority claimed from JP60129323A external-priority patent/JPH0665672B2/ja
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of DK32286D0 publication Critical patent/DK32286D0/da
Publication of DK32286A publication Critical patent/DK32286A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK169570B1 publication Critical patent/DK169570B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

i DK 169570 B1
Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af 1-substituerede aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivater med formlen I: - · lir'
F
hvori R^ betegner et hydrogenatom eller en carboxylbe-- skyttende gruppe; X betegner et hydrogenatom eller et 15 fluoratom og Y betegner et halogenatom eller et salt her af.
I program og abstracts fra den 24. I.C.A.A.C. side 102 til 104 og i Japansk patentansøgning Kakai (offentlig-20 gjort) nr. 228 479/85 omtales, at 1-substituerede aryl- 1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderi vater med formlen III og salte heraf 'YyV”1
A?IJ
- (oi 30 1
F
1 2a hvori R og X har ovenfor anførte betydning, og R betegner en 3-amino-l-pyrrolidinylgruppe, hvori aminogrup-pen kan være beskyttet, eller en 1-piperazinylgruppe, 35 hvori iminogruppen kan være beskyttet, udviser stærk an-tibakteriel virkning overfor gram-positive bakterier og gram-negative bakterier, og dersom de administreres per- oralt eller parenteralt fås et højt blodniveau, og at de udviser glimrende egenskaber i form af ringe toxicitet og lignende.
2
UK lt>»D/U D I
5 Opfindelsen angår følgende fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen I eller salte heraf, der er værdifulde som mellemprodukter ved fremstillingen af forbindelserne med den almene formel III; 10 15 20 25 30 35 DK 169570 B1 3
rH
ca ^ o ^ u x ® >=\ )~\ = “ ° \ f \0)—61 w « (o; i \——/ ω fo ^ >< ω i Ό Λ ro 03 C-i
C Q) ω 3 en -P CD CO Ή 03 P -P p U- CD
XI P ρ ω 3 ro ØD CD Ό ri C I ri 03 CD -H ε HE "O CO
cd ε i s
r-ι CO Z Ρ H 4J - O
> CD Z <P
(0 r-l
Pi
O
O
o >< 0=0 -^0^-fa _ «
)-C t-. X
(O f “ ϋ /-\ ro
/ \ CD
fo Λ , 03 £
Pi ® ^ -i
rH
Q) 4 DK 16957U Bl 1 θ I ovennævnte formler I og II betegner R en carboxylbe- 2b skyttende gruppe; betegner en hydroxylgruppe eller en eventuelt substitueret alkoxy, alkansulfonyl, arensulfo-nyl, alkansulfonyloxy, arensulfonyloxy, dialkoxyphosphi-5 nyloxy eller diaryloxyphosphinyloxygruppe; og R1 og Y betegner det ovenfor definerede.
Ovennævnte fremstillingsmåde anvendes i de nedenstående fremstillingsskemaer og muliggør at forbindelserne med 10 formlen III eller salte heraf på fordelagtig måde kan fremstilles industrielt.
15 20 25 1 35 DK 169570 B1 5 r-i
Pi
O
8 * ^ \ \_ ^ .2 /-\ cc
/ _ \ CO
(o? \_/ 03 *
CM
Λ “ u- co u 03 x: ^ 1 X 4-· w iH 10 CG to cd
CM U
Pi 03
rH
+ 0) l“t o 8 x y=\")—\ „ * 0=/ 53—(O)—b ” ™ (O? - \ ^' / ro \ / 03 rv. as
^ —* r—I
0) 6
UK. ΙΟΰΟ/υ D I
1 2a hvori R , R , X og Y betegner det ovenfor definerede.
Den foreliggende opfindelse har til hensigt at tilvejebringe en fremgangsmåde til industrielt og let at frem-5 stille 1-substituerede-aryl-l,4-dihydro-4-oxo-naphthyri- dinderivater med formlen I eller salte heraf, der er anvendelige som mellemprodukter ved fremstillingen af de nævnte antibakterielle midler.
10 Opfindelsen forklares nærmere i det efterfølgende.
I foreliggende beskrivelse med krav omfatter den carbox- 1 la ylbeskyttende gruppe for R og R de, der er almindelige inden for fagområdet, f.eks. de almindelige carboxylbe-15 skyttende grupper, der er nævnt i Japansk patentansøgning Kokai (offentliggjort) nr. 80 665/84 som f.eks. alkyl, benzyl, pivaloyloxymethyl, trimethylsilyl og lignende.
Halogenatomerne Y omfatter f.eks. fluor, chlor, brom og 2 iod. For R omfatter alkoxygruppen f.eks. c^-12 a^koxy~ 20 grupper som f.eks. methoxy, ethoxy, n-propoxy, isobutoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, dodecyloxy og lignende; alkansulfinylgruppen omfatter f.eks. al- kansulfinylgrupper som methansulfinyl, ethansulfinyl og lignende; arensulfinylgruppen omfatter f.eks. benzensul-25 finyl, naphthalensulfinyl og lignende; alkansulfonylgrup- pen omfatter f.eks. C^_g alkansulfonylgrupper som methan-sulfonyl, ethansulfonyl og lignende; arensulfonylgruppen omfatter f.eks. benzensulfonyl, naphthalensulfonyl og lignende; alkansulfonyloxygruppen omfatter f.eks. C1_^al-30 kansulfonyloxygrupper som methansulfonyloxy, ethansulfo- nyloxy og lignende; arensulfonyloxygruppen omfatter f.eks. benzensulfonyloxy, naphthaiensulfonyloxy og lignende; dialkoxyphosphinyloxygruppen omfatter f.eks. di-C1_g alkoxyphosphinyloxygrupper som dimethoxyphosphinyl-35 oxy, diethoxyphosphinyloxy, dipropoxyphosphinyloxy, di- butoxyphosphinyloxy og lignende; diaryloxyphosphinyloxy-gruppen omfatter f.eks. diphenoxyphosphinyloxy og lignen- 7 DK 169570 B1 de.
Ovennævnte alkoxy, alkansulfonyl, arensulfonyl, alkansul-fonyloxy, arensulfonyloxy, dialkoxyphosphinyloxy og di-5 aryloxyphosphinyloxygrupper for R kan være substitueret med mindst én substituent valgt blandt halogenatomer som fluor, chlor, brom, iod og lignende; en nitrogruppe; lavere alkylgrupper som f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl og 10 lignende; lavere alkoxygrupper som f.eks. methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sek.-butoxy, tert.-butoxy og lignende.
Vilsmeier-reagenset afledt af N, N-di-substitueret form-15 amid omfatter de, der sædvanligvis betegnes som Vilsmeier reagenser, der stammer fra N,N-di-substituerede formamider og omfatter f.eks. specielt Vilsmeier reagenser opnået ved omsætning af N,N-di-substituerede formamider med formlen; 20
R1 O
\ NCH (IV) / 25 35 4 hvori R og R , der kan være ens eller forskellige, betegner alkyl eller arylgrupper, eller kan danne en nitro-genholdig mættet heterocyclisk gruppe sammen med det na-^ bostillede nitrogenatom, og ringen kan indeholde et svovl- eller oxygenatom ud over nitrogenatomet, med et uorganisk eller organisk halogenid, der er almindeligt anvendt ved Vilsmeierreaktionen.
8
De N,N-di-desubstituerede formamider med formlen IV omfatter f.eks. N,N-di-C15alkylformamider som f.eks. N,N-di-methylformamid, Ν,Ν-diethylformamid, Ν,Ν-dibutylformamid og lignende? N-C^j-alkyl-N-arylformamider som N-me-5 thylformanilid og lignende; Ν,Ν-diarylformamider som N,N- di-phenylformamid og lignende; N-formyl-nitrogenholdige mættede heterocycliske grupper, der kan indeholde et oxygen eller svovlatom ud over nitrogenatomet som f.eks. N-formylpyrrolidin, N-formylpiperidin, N-formylmorpholin, 10 N-formylthiomorpholin og lignende.
De uorganiske eller organiske halogenider omfatter sådanne, der er almindeligt kendte til fremstillingen af Vils-meier reagenser, og de uorganiske halogenider omfatter 15 f.eks. phosphorhalogenider som phosphoroxychlorid, phos- phoroxybromid, phosphortrichlorid, phosphortribromid, phosphorpentachlorid og lignende; svovlhalogenider som thionylchlorid, thionylbromid, sulfurylchlorid og lignende. Det organiske halogenid kan f.eks. være carbonylhalo-20 genider som phosgen, diphosgen, ethylchlorcarbonat og lignende; oxalylhalogenider som f.eks. oxalylchlorid og lignende; organiske phosphorhalogenider som f.eks. di-bromtriphenylphosphoran og lignende.
25 I hver af de ovennævnte forbindelser omfatter saltet salte ved de basiske grupper som f.eks. aminogruppen og lignende og ved de sure grupper som f.eks. carboxylgruppen, hydroxylgruppen og lignende.. Saltet ved de basiske grupper omfatter f.eks. salte med mineralsyrer som saltsyre, 30 hydrogenbromidsyre, svovlsyre og lignende; salte med or ganiske carboxylsyrer som f.eks. oxalsyre, citronsyre, trifluoreddikesyre og lignende; salte med sulfonsyrer som f.eks. methansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naphthalen-sulfonsyre og lignende; salte ved den sure gruppe omfat-35 ter f.eks. salte med alkalimetaller som natrium, kalium og lignende.
DK 169570 B1 9
Forbindelsen med formlen I eller et salt heraf kan fås ved omsætning af en forbindelse med formlen II eller et salt heraf med et Vilsmeier-reagens, der stammer fra en N,N-di-substitueret formamid. Opløsningsmidlet, der kan 5 anvendes ved denne omsætning, kan være et vilkårligt opløsningsmiddel, der er inert ved reaktionen, og omfatter f.eks. aromatiske carbonhydrider som benzen, toluen, di-chlorbenzen og lignende; halogenerede carbonhydrider som methylenchlorid, chloroform, dichlorethan og lignende; 10 formamider som f.eks. N,N-dimethylformamid og lignende. Disse opløsningsmidler kan anvendes i blanding af to eller flere.
Dersom Vilsmeier-reagenset er i opløsning, kan det anven-15 des som opløsningsmidlet. Ved omsætningen er den anvendte mængde Vilsmeier-reagens mindst ækvimolær til fortrinsvis 2,0 til 5,0 mol pr. mol af forbindelsen med formlen II-l. Omsætningen udføres sædvanligvis ved 0-150 °C, fortrinsvis ved 0-90 °C i 5 minutter til 30 timer.
20
Vilsmeier-reagenset, der stammer fra N,N-di-substituerede formamider, kan fås ved omsætning af en N,N-di-substitue-ret formamid med det uorganiske eller organiske halogenid nævnt ovenfor i ækvimolære mængder, og fremstillingen af 25 dette Vilsmeier-reagens udføres sædvanligvis ved 0-25 °C i 5 minutter til 1 time. Vilsmeier-reagenset kan også fremstilles in situ.
Reaktionsbetingelserne er ikke begrænset til de ovenfor 30 nævnte, men disse kan variere afhængig af de anvendte reaktanter.
Forbindelsen med den almene formel II (herunder Ila, Ilb,
Ile, Ilf og lig beskrevet i det efterfølgende) og med den 35 almene formel Ild og Ile beskrevet i det efterfølgende eller et salt heraf fremstilles som angivet i nedenstående reaktionsskema.
υκ ibaa/u κ ι
IQ
cd (3 Η ιΗ ο ο Ο =/ X! 0=\ Μχ ο=/ js-^py-fa w ° =? g-^oy~^ μ < vO? (Ο*
2: / \ / X
LU Ρ4 t4 Ο X ιΛ S 4 f f Λ Ζ Ο t—i (— L-^-w—.....- - - — χ: _ < I >------ .- ..... ...--------
LU
CC . , « X! Pi X.
Ο \_, U— Ο \_ *- Ο Κ / \ ^-s to Ο « f—\ co V\-(Z VV 'h § ϊ °y^s \2/bs s @ ~ ; @ - / \ -c / \ ^ fe >4 co fc< ο ro to if^·-· cn A A « ' (- Λ f-< qj ω I—f '—f r—I 1 1 0) fl) --- DK 169570 B1 11 rø .
—i cd
PS rH
0 PS
1 °
O =/ X ^ O =/ X
°J —* ο-1β-ξο)-»ϊ ΐ @ $2? ij n fc< 01 £ ft” — *£> A Al
Pi u '->- Q3 -------
CO
I H W
Ph ι-H
« O X! øi X v i ® ~ i η s fe rn rH fe CO co O co ,C0 03 I \ "Vfl f~i Λ vc OS 03 P —) PS 03 Ή M 03 ^ _3¾.- 03 —^ ---<5-f!- --^2--- DK 169570 ΒΊ 12
Ri
r-i H
Pi g
°S «V i °5 aT V-\ H
o=/ a-/Orh w —> 0==\ yZ-\Q./-fe£
ΐ $ M
*> h O fe ^
*" CQ O
° „ 1« ω Λ^3 Λνο - ej Ρί
^ ---->------- ~J
ω - . ... - -A-
CD
ε ω f rt« κ 2 1 „Tv, ^ Ϊ ° o w V\ ~ “ O s
*> ov s -(o)—fe " x V-/ '-Z - JO
ω \0*^ CD 3^ ·“*
“ >-( 03 fe^^w S
h S S s «> 3 * ^ 2
Pi 03 fe 1—1
__ CP
--«s-—---—----- 13 DK 169570 B1 (3
rM
Pi o o =/ / x\ ^ o =/ a )—\ 5 $ ' ® P* o “ 0=04 t AA "
° O
^ \o H w <u —-vj-^
CO
e , (1) r-1
_Y Ph X
c 8 s 2 •S V< ~ « ί - ® o ro
°= 0=04 S
O qj vo 1—1 .
Λ 03 ___-
UIV I030/U o I
JA
tt- <o 5° _ι ro ro § £ Ξ °=< X. S “ °=v<s^2>-fa s : i /,γΛ^ C, ro c
< H
^ \ / .—i ro 4J / V 0 f-, co fe · O t*_ j /f / u / ro / ro / B r-i ]/
“ fe X
^ O \_ 10 o W / V **- i uwaX2>-fa i i i @ -: ro T ' >>. -h ø fA O π er *·* co / 5 ' ro 15 DK 169570 B1 JJ / £0 Λ / **- (0 <0 r/ to
-1-3 tH
u ^ (D
0 H -C
r-H Pi ^ -H O +> 4J O ^ (-1 , u — to <0 U-fa H 03
to II H
1 ► s IS /\ - to a n ω o
•H
+ to (0
°= tH
Pi
O
O
0 ' ΓΊ t»_ K to UK u U=Z u K J= z — 1 * Η -p ¥ i ** 2 ω 5 16 DK Ί6»Β/υ b i I ovenstående reaktionsskema betegner R O den samme alk-oxygruppe som nævnt i BT , R^sO^ betegner den samme al-kansulfonyloxy- eller arensulfonyloxygruppe som nævnt i R* , R°S0o betegner den samme alkansulfonyl- eller aren- « 2b 5 sulfonylgruppe som nævnt i ; 0 (R°0)2P0- betegner den samme dialkoxyphosphinyloxy eller diaryloxy-*0 phosphinyloxygruppe som nævnt i r^s betegner en al kyl thiogruppe f.eks. C1_12alkY1thio grupper som methyl-thio, ethylthio, n-propylthio, i sopropy1thio, isobutyl-thio, tert.-butylthio, pentyl thio, hexyl thio, heptylthio, octylthio eller dodecylthio, eller en arylthiogruppe om- 1 c 5 fatter f.eks. phenylthio eller naphthylthio; og R SO- betegner en alkansulfinylgruppe som f.eks. alkansulfi- nylgrupper som methansulfinyl eller ethansulfinyl, eller en arensulfinylgruppe som f.eks. benzensulfinyl eller naphthalensulfinyl; Z betegner en fraspaltelig gruppe, 20 der kan være et halogenatom, en hydroxylgruppe eller en eventuelt substitueret acyloxy, alkansulfonyloxy, arensul fonyloxy, dialkoxyphosphinyloxy eller diaryloxyphos-phinyloxygruppe og R1, Rla, X og Y har ovenfor anførte betydning.
25
Ovenstående fremstillingsmetoder er beskrevet nærmere nedenfor.
Forbindelsen med formlen Va eller et salt heraf kan 30 fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen VI eller et salt heraf fremstillet som beskrevet i engelsk patentskrift nr. 1 409 987 med en forbindelse med formlen VII eller et salt heraf, der er fremstillet som beskrevet i Bull. Soc. Chim. Fr., p. 1,165-1,169 (1975), 35 j. chem. Soc. (C), p. 2206 2207 (1967) og Program and DK 169570 B1 17
Abstracts of the 105th Meeting of Japanese Pharmaceutical Society p. 523 (1985).
Opløsningsmidlet, der anvendes ved denne omsætning, kan 5 være et hvilket som helst opløsningsmiddel, der er inert ved reaktionen og omfatter f.eks. vand, alkoholer som methanol, ethanol, isopropanol, butylalkohol, ethylengly-col, methyl-Cellosolve og lignende; aromatiske carbonhy-drider som benzen, toluen og lignende; halogenerede carlo bonhydrider som methylenchlorid, chloroform, dichlorethan og lignende; ethere som tetrahydrofuran, dioxan, anisol, diethylenglycoldimethylether, dimethyl-Cellosolve og lignende; nitriler som acetonitril og lignende; estere som methylacetat, ethylacetat og lignende; amider som f.eks.
15 Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid og lignende; sulfoxider som dimethylsulfoxid og lignende. Disse opløsningsmidler kan anvendes i blandinger af to eller flere.
Det kondenserende middel omfatter f.eks. natriumhydroxid, 20 kaliumhydroxid, kaliumtert.-butoxid, natriumhydrid, na- triummethoxid, natriumethoxid, kaliummethoxid, kalium-ethoxid og lignende.
Ved denne omsætning er den anvendte mængde af forbindel-25 sen med formlen VII eller et salt heraf ikke kritisk, skønt der anvendes mindst en ækvimolær til fortrinsvis 1,0 til 3,0 mol pr. mol af forbindelsen med formlen VI. Omsætningen kan også sædvanligvis udføres ved 0-150 °C, fortrinsvis ved 15-100 °C i 5 minutter til 30 timer.
30 (2) Alkylering
Forbindelsen med formlen Vb eller et salt heraf og forbindelsen med formlen Ilb kan fremstilles ved henholdsvis 35 omsætning af en forbindelse med formlen Va eller et salt heraf eller en forbindelse med formlen Ila, med et alky-lerende middel med eller uden et syrebindende middel.
18 DK 169570 ΒΊ
Opløsningsmidlet, der kan anvendes ved omsætningen kan være et hvilket som helst opløsningsmiddel, der er inert ved reaktionen, og omfatter f.eks. vand; alkoholer som methanol, ethanol, isopropanol og lignende; ethere som 5 diethylether, tetrahydrofuran, dioxan og lignende; keto ner som acetone, methylethylketon og lignende; estere som methylacetat, ethylacetat og lignende; aromatiske carbon-hydrider som benzen, toluen og lignende; halogenerede carbonhydrider som methylenchlorid, chloroform og lignen-10 de; amider som N, N-dimethylformamid, N, N-dimethylacetamid og lignende; sulfoxider som dimethylsulfoxid og lignende. Disse opløsningsmidler kan anvendes i en blanding af to eller flere. Det alkylerende middel omfatter f.eks. di-- azoalkaner som diazomethan, diazoethan og lignende; dial-15 kylsulfater som dimethylsulfat, diethylsulfat og lignende; alkylhalogenider som methyliodid, methylbromid, ethylbromid og lignende.
Dersom et dialkylsulfat eller et alkylhalogenid anvendes 20 som det alkylerende middel, kan et syrebindende middel anvendes. De syrebindende midler omfatter f.eks. uorganiske baser som et alkalihydroxid, et alkalicarbonat og lignende; og aminer som trimethylamin, triethylamin, tri-butylamin, N-methylpiperidin, N-methylmorpholin, lutidin, 25 colidin, pyridin og lignende. Mængden af dialkylsulfat eller alkylhalogenid, der er de alkylerende midler, og mængden af det eventuelt anvendte syrebindende middel er mindst ækvimolær til fortrinsvis 1,0-2,0 mol pr. mol af forbindelsen med formlen Va eller et salt heraf eller 30 forbindelsen med formlen Ila eller et salt heraf. I dette tilfælde udføres omsætningen sædvanligvis fra 0 til 150 °C, fortrinsvis ved 0 til 50 °C i 5 minutter til 30 timer. 1
Dersom en diazoalkan anvendes som det alkylerende middel er mængden heraf mindst ækvimolær til fortrinsvis 1,0-1,5 mol pr. mol af forbindelsen med formlen Va eller et salt DK 169570 B1 19 heraf eller forbindelsen med formlen Ila eller et salt heraf. I dette tilfælde kan omsætningen udføres sædvanligvis ved 0-50 °C, fortrinsvis ved 0-25 °C i 5 minutter til 30 timer.
5 (3) Halogenering
Forbindelsen med formlen Vh eller et salt heraf kan fås ved omsætning af forbindelsen Va eller et salt heraf med 10 et halogenerende middel. Det anvendte opløsningsmiddel ved denne omsætning kan være et hvilket som helst opløsningsmiddel, der er inert ved reaktionen, og de omfatter f.eks. aromatiske carbonhydrider som benzen, toluen, xy-len og lignende; halogenerede carbonhydrider som methy-15 lenchlorid, chloroform, dichlorethan og lignende; amider som f.eks. Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid og lignende. Disse opløsningsmidler kan anvendes i blanding af to eller flere.
20 Det halogenerende middel omfatter f.eks. phosphoroxychlo-rid, phosphoroxybromid, phosphorpentachlorid, phosphor-pentabromid, phosphotrichlorid, thionylchlorid eller phosgen; og disse midler kan anvendes i blanding af to eller flere og kan anvendes som et opløsningsmiddel.
25 Mængden af det anvendte halogenerende middel er mindst en ækvimolær mængde i forhold til forbindelsen med formlen Va eller et salt heraf. Omsætningen udføres fortrinsvis ved 0-150 °C,.fortrinsvis ved 50-110 °C, fortrinsvis 50-110 °C i 30 minutter til 30 timer.
30 (4) Sulfonylering
Forbindelse med formlen Vc eller et salt heraf og forbindelsen med formlen Ile kan fås ved omsætning af hen-35 holdsvis en forbindelse med formlen Va eller et salt heraf, og en forbindelse med formlen Ila eller et salt heraf med et sulfonylerende middel med eller uden et syrebin- 20 υιν ioyo/υ di dende middel. Det anvendte opløsningsmiddel ved denne reaktion kan være et hvilket som helst opløsningsmiddel, der er inert ved omsætningen og omfatter f.eks. vand, aromatiske carbonhydrider som benzen, toluen, xylen og 5 lignende; ethere som f.eks. dioxan, tetrahydrofuran, ani-sol, diethylenglycoldimethylether og lignende; halogenerede carbonhydrider som methylenchlorid, chloroform, di-chlorethan og lignende; ketoner som acetone, methylethyl-keton og lignende; nitriler som acetonitril og lignende; 10 amider som N,N-di-methylformamid, N,N-dimethylacetamid og lignende; sulfoxider som f.eks. dimethylsulfoxid og lignende; hexamethylphosphoramid; pyridin osv. Opløsningsmidlerne kan anvendes i blanding af to eller flere. Det sulfonylerende middel omfatter f.eks. alkansulfonyl og 15 arensulfonylhalogenider som methansulfonylchlorid, tri- fluormethansulfonylchlorid, ethansulfonylchlorid, 1-me-thylethansulfonylchlorid, 1,1-dimethylethansulfonylchlo-rid, benzensulfonylchlorid, toluensulfonylchlorid, nitro-benzensulfonylchlorid, chlorbenzensulfonylchlorid, 2,5-20 dichlorbenzensulfonylchlorid, 2,3,4-trichlorbenzensulfo- nylchlorid, 2,4,5-trichlorbenzensulfonylchlorid, 2,4,6-trimethylbenzensulfonylchlorid, 2,4,6-triisopropylbenzen-sulfonylchlorid, naphthalensulfonylchlorid og lignende; alkansulfon og arensulfonanhydrider som f.eks. methansul-25 fonsyreanhydrid, toluensulfonsyreanhydrid og lignende.
Det syrebindende middel omfatter f.eks. uorganiske og organiske baser som triethylamin, di-isopropylethylamin, l,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU), pyridin, kalium tert.-butoxid, natriumhydrid, alkalihydroxider, alkali-30 carbonater og lignende.
Mængden af anvendt sulfonylerende middel og mængden af det eventuelt anvendte syrebindende middel er mindst æk-vimolær til fortrinsvis 1,0 til 2,0 mol pr. mol af for-35 bindeisen med formlen Va eller et salt heraf eller for bindelsen med formlen 11a eller et salt heraf. Omsætningen udføres sædvanligvis ved -10 til 150 "C, fortrinsvis DK 169570 B1 21 ved 0-80 °C i 5 minutter til 30 timer.
(5) Thioldannelse 5 For at fremstille forbindelsen med formlen Ild ud fra forbindelsen med formlen Uh eller et salt heraf eller forbindelsen med formlen Ile og for at fremstille forbindelsen med formlen Vd eller et salt heraf ud fra forbindelsen med formlen Vh eller Vc eller et salt heraf, kan 10 forbindelsen med formlen Uh, Ile, Vh eller Vc eller et salt heraf omsættes med en thiol eller et salt heraf som f.eks. methanthiol, ethanthiol, n-propanthiol, 1-methyl-ethanthiol, isobutanthiol, 1,1-dimethylethanthiol, pen-tanthiol, hexanthiol, heptanthiol, octanthiol, dodecan-15 thiol, thiophenol, naphthalenthiol og lignende med eller uden et syrebindende middel. Saltet af thiolen omfatter f.eks. salte ved de sure grupper som beskrevet for forbindelsen med formlen I eller II. Opløsningsmidlet, der kan anvendes ved omsætningen kan være et hvilket som 20 helst opløsningsmiddel, der er inert ved omsætningen og omfatter f.eks. aromatiske carbonhydrider som benzen, toluen, xylen og lignende; ethere som dioxan, tetrahydrofu-ran, anisol, diethylenglycoldiethylether og lignende; halogenerede carbonhydrider som methylenchlorid, chloro-25 form, dichlorethan og lignende; amider som N,N-dimethyl-formamid, Ν,Ν-dimethylacetamid og lignende; sulfoxider som dimethylsulfoxid og lignende. Opløsningsmidlerne kan anvendes i blanding af to eller flere. Det syrebindende middel omfatter f.eks. uorganiske baser som alkalihy-30 droxider, natriumhydrid, alkalicarbonater og lignende; og organiske baser som trimethylamin, triethylamin, di-iso-propylethylamin, DBU, kalium-tert.-butoxid, tributylamin, pyridin, N-methylpiperidin, N-methylmorpholin, lutidin, collidin og lignende. Mængden af den anvendte thiol eller 35 et salt heraf og mængden af det eventuelt anvendte syrebindende middel er mindst ækvimolær til fortrinsvis 1,0 til 2,0 mol pr. mol af forbindelsen med formlen Uh eller
• UK ΙΌΰΟ/υ D I
22
Ile eller forbindelsen med den almene formel Vh eller Vc eller salte heraf. Omsætningen udføres sædvanligvis ved 0-150 °C, fortrinsvis ved 0-70 °C i 5 minutter til 30 timer.
5 (6) Phosphorylering
Forbindelserne med formlerne lig og Vg eller salte heraf kan fås ved omsætning af henholdsvis forbindelserne med 10 formlen Ila og Va eller salte heraf med et phosphoryle-rende middel med eller uden et syrebindende middel.
Det anvendte opløsningsmiddel ved omsætningen kan være et hvilket som helst opløsningsmiddel, der er inert ved re-15 aktionen, og omfatter specielt de samme opløsningsmidler, som er anvendt ved ovennævnte sulfonylering. Det phospho-rylerende middel omfatter f.eks. dialkylphosphorylhaloge-nider som dimethylphosphorylchlorid, diethylphosphoryl-chlorid, dipropylphosphorylchlorid, dibutylphosphoryl-20 chlorid og lignende; diarylphosphorylhalogenider som di-phenylphosphorylchlorid og lignende.
Det syrebindende middel, der kan anvendes ved denne omsætning, omfatter specielt de samme syrebindende midler 25 som er anvendt ved ovennævnte sulfonylering. Mængden af anvendt phosphorylerende middel og mængden af eventuelt anvendt syrebindende middel er mindst ækvimolær til fortrinsvis 1,0 til 1,5 mol pr. mol af forbindelsen med formlen Ila eller Va eller et salt heraf. Omsætningen ud-30 føres sædvanligvis ved 0-150 °C, fortrinsvis ved 0-50 “C i 5 timer til 30 timer.
(7) Oxidation 35 Forbindelserne med formlerne Ile og Ilf kan fremstilles ved omsætning af forbindelsen med formlen Ild med et oxiderende middel under passende betingelser; og forbindel- DK 169570 B1 23 serne med formlerne Vg og Vh eller salte heraf kan fremstilles ved omsætning af forbindelsen med formlen Ve med et oxiderende middel under passende betingelser.
5 Det anvendte opløsningsmiddel ved ovennævnte oxidation kan være et hvilket som helst opløsningsmiddel, der er inert ved reaktionen, og de omfatter f.eks. aromatiske carbonhydrider som benzen, toluen, xylen og lignende; halogenerede carbonhydrider som methylenchlorid, chloro-10 form, dichlorethan og lignende; ethere som diethylether, tetrahydrofuran, dioxan og lignende; fede syrer som f.eks. myresyre, eddikesyre og lignende og vand. Disse opløsningsmidler kan anvendes i blanding af to eller flere. De oxiderende midler omfatter f.eks. organiske 15 persyrer, permyresyre, pereddikesyre, perbenzoesyre, m-chlorperbenzoesyre og lignende; hydrogenperoxid; period-syre; natriummeta-periodat; kaliummeta-periodat; kalium-permanganat; ozon osv.
20 Det oxiderende middel, der særligt foretrækkes til fremstilling af forbindelsen med formlen lig eller forbindelsen med formlen Ve eller salte heraf (sulfoxider), omfatter organiske persyrer, natriummeta-periodat, kaliummeta-periodat og lignende, og den anvendte mængde oxiderende 25 middel er 1,0-1,2 mol pr. mol af forbindelsen med formlen Ild eller forbindelsen med formlen Vd eller et salt heraf.
Det oxiderende middel, der specielt foretrækkes til frem-30 stilling af en forbindelse med formlen Ilf eller forbindelsen med formlen Vf eller salte heraf (sulfoner) omfatter organiske persyrer, hydrogenperoxid og lignende, og den anvendte mængde oxiderende middel er 2,0-2,5 mol pr. mol af forbindelsen med formlen Ild eller forbindelsen 35 med formlen Vd eller et salt heraf. Forbindelsen med formlen Ile eller forbindelsen med formlen Ve eller et salt heraf kan eventuelt yderligere oxideres til sulfon- 24 υι\ iociQ/υ d i er. Disse omsætninger udføres sædvanligvis ved 0-100 °C, fortrinsvis ved 0-30 °C i 5 minutter til 30 timer.
(8) Forbindelserne med formlerne Ila, Ilb, Ilf og lig, 5 eller salte heraf (nemlig forbindelserne med formlen II eller salte heraf) kan fås ud fra det reaktive derivat i carboxylgruppen af forbindelsen med formlen V, der omfatter forbindelserne med formlen Va, Vb, Vc, Vf og Vg, hvori R1 er et hydrogenatom, eller salte heraf, og for-10 bindeiserne med formlen Ild, Ile og Uh eller salte heraf kan også fås ud fra det reaktive derivat i carboxylgruppen af forbindelserne med henholdsvis formlen Vd, Ve og Vh på følgende måde: 15 20 25 1 35 25 DK 169570 B1
Reaktivt derivat i carboxylgruppen af F _ COOH
,2^ K NH v (V) 10 COORla H2CxCOORlb L r,/C00P·1'3 (VIII-1) I * ncooh eller salt heraf J (VIII-2) 15 y, O ^^-cOORla ‘ I eller salt heraf og F CCH , I de-carboxylering VCY ^~-COORlb R2b/l° - x éf 20 /
F
(IX) \ • eller salt heraf 25 \
Fjernelse af den carboxyl\ beskyttende- gruppe o.g._de- \
carboxylering \ % J
_\ O ' |l i«
F CCH-COOR
30 ΊΓοΥ χ
F
eller salt 35 (II)
UK lOtJO/U PJ
26
Isl b I ovennævnte formler har R , R2 eller et salt heraf og X de ovenfor angivne betydninger, R^ betegner en carboxyl-beskyttende gruppe omfattende de samme eksempler som
lcL
de, der er nævnt for R og kan være de samme som eller la
5 forskellige fra R
Det reaktive derivat i carboxylgruppen af forbindelsen med formlen V omfatter f.eks. syrehalogenider som syre-chlorid, syrebromid og lignende; syreanhydrider, blandede 10 syreanhydrider med monoethylcarbonat eller lignende; ak tive estere som f.eks. dinitrophenylester, cyanomethyl-ester, succinimidoester og lignende; aktive syreamider med imidazol og lignende.
15 Saltene af forbindelserne med formlerne VIII-1 og VIII-2 omfatter f.eks. salte med alkalimetaller som lithium, kalium, natrium og lignende; salte med jordalkalimetaller som magnesium og lignende; og salte med magnesiummeth-oxid.
20
Saltene af forbindelsen med formlen IX omfatter også de samme salte som nævnt for saltene af forbindelsen med formlen I og lignende.
25 Forbindelsen med formlen II eller IX eller et salt heraf kan fremstilles ved omsætning af et reaktivt derivat i carboxylgruppen af forbindelsen med formlen V med en forbindelse med formlen XIII-2 eller et salt heraf eller med en forbindelse med formlen VIII-1 eller et salt heraf i 30 et passende opløsningsmiddel. Det anvendte opløsningsmiddel kan være et hvilket som helst opløsningsmiddel, der er inert ved reaktionen, og omfatter f.eks. alkoholer som methanol, ethanol, isopropanol og lignende; halogenerede carbonhydrider som methylenchlorid, chloroform, dichlor-35 ethan og lignende; ethere som diethylether, tetrahydrofu-ran, dioxan og lignende; nitriler som acetonitril og lignende; amider som Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethyl- DK 169570 B1 27 acetamid og lignende. Mængden af forbindelsen med formlen VIII-1 eller VIII-2 eller et salt heraf, der anvendes, er mindst ækvimolær til fortrinsvis 1,0-2,5 mol pr. mol af det reaktive derivat i carboxylgruppen af forbindelsen 5 med formlen V. Omsætningen udføres sædvanligvis ved -50 til 100 °C, fortrinsvis ved -20 til 70 °C i 5 minutter til 30 timer.
For at omdanne forbindelsen med formlen IX eller et salt 10 heraf til en forbindelse med formlen II eller et salt heraf kan forbindelsen med formlen IX eller et salt heraf behandles for at fjerne den carboxylbeskyttende gruppe ved R·1 og decarboxyleres under anvendelse af trifluored-dikesyre i anisol eller p-toluensulfonsyre i et vandigt 15 opløsningsmiddel.
Forbindelsen opnået ved hver af de ovennævnte trin kan eventuelt behandles til fjernelse af den beskyttende gruppe på kendt måde til opnåelse af den tilsvarende frie 20 carboxylsyre. Herudover kan den frie carboxylsyre eventuelt behandles til saltdannelse eller esterificering på kendt måde til opnåelse af det tilsvarende salt eller den tilsvarende ester.
25 Forbindelserne opnået ved ovennævnte omsætninger kan iso leres eller fraskilles på kendt måde eller kan anvendes ved de efterfølgende omsætninger uden isolering eller fraskillelse. 1 2 3 4 5 6
Den omhandlede fremgangsmåde er særdeles fordelagtig i 2 industrien, fordi forbindelsen med formlen 1-1 eller et 3 salt heraf kan fås uden at gå via 2,6-dichlor-5-fluor-py- 4 ridinderivat, der er mellemprodukt ved fremgangsmåden om 5 handlet i ovennævnte program og Abstract fra den 24.
6 I.C.A.A.C. og i den japanske patentansøgning Kokai (offentliggjort) nr. 228 479/85 (dette derivat giver medicinske skader som f.eks. udslæt).
DK 169570 Bl 28
Den antibakterielle virkning af typiske forbindelser formlen III fremstillet ud fra mellemproduktet med den almene formel I er angivet nedenfor.
5 Forsøgsmetode
Som beskrevet i Japan Society of Chemotherapy (CHEMOTHERAPY, 29(1)/ 76-79 (1981) podedes en bakterieopløsning, der er fremstillet i hjerteinfusionsbouillon (produceret 10 af Eiken Kagaku) ved 37 °C i 20 timer, på en hjerteinfusionsagar indeholdende et lægemiddel, og der dyrkedes 20 timer ved 37 °C, hvorefter bakterievæksten undersøgtes for at bestemme den minimumhæmmende koncentration ved hvilken bakterievæksten blev hæmmet som MIC (ug/ml).
4 6 15 Mængden af podede bakterier var 10 celler/plade (10 celler/ml). MIC-værdierne af følgende forsøgsforbindelser er angivet i tabel 1.
20 25 1 35 29 DK 169570 B1 TABEL 1
VvV00H
5 pWx NH2*HC1
F
10 ---
X
Bakterie F H
St. aureus FDA209P £0,05 £0,05
St. equidermidis IID886 £0,05 0,1 15 St. aureus F-137* £0,05 0,1 E. coli NIHJ £0,05 £0,05 E. coli TK-111 £0,05 £0,05 E. coli GN5482* £0,05 £0,05 20---
Ps. aeruginosa S-68 0,2 0,2
Aci. anitratus A-6 £0,05 £0,05
Ps. aeruginosa IF03445 0,2 0,2
Ps. aeruginosa GN918** 0,1 0,1 *: penicillinase-producerende bakterie **: cephalosporinase-producerende bakterie 1 35 DK 169570 Bl 30
Dersom forbindelsen med formlen III eller et salt heraf anvendes som et lægemiddel kan det passende kombineres med et bærestof, der anvendes til almindelige farmaceutiske præparater, hvorefter der kan fremstilles tablet-5 ter, kapsler, pulvere, sirupper, granuler, suppositorier, salver, injektioner og lignende på almindelig måde. Administreringsvejene, dosis og antal af administreringer kan passende varieres afhængig af patientens symptomer, og sædvanligvis administreres præparatet peroralt eller pa-10 renteralt (f.eks. ved injektion, drop eller administre ring gennem rectum) til en voksen person i en mængde på 0,1 til 100 mg/kg/dag i en eller flere portioner.
Opfindelsen forklares nærmere i de følgende eksempler og 15 referenceeksempler.
Symbolerne anvendt i eksemplerne og referenceeksemplerne har følgende betydninger: 20 Me: methylgruppe,
Et: ethylgruppe, n-Pr: n-propylgruppe, i-Pr: isopropylgruppe,
Ac: acetylgruppe.
25 EKSEMPEL 1 (1) Til 4 ml Ν,Ν-dimethylformamid dryppedes 250 mg phos-phoroxychlorid under isafkøling, og 200 mg ethyl-2-[2-30 (2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinoyl]ace tat tilsattes under omrøring ved denne temperatur i løbet af 10 minutter. Hele blandingen omsattes 3,5 time ved 50-60 °C. Reaktionsblandingen udhældtes i 50 ml isvand, og der tilsattes 20 ml chloroform, hvorefter det organiske 35 lag fraskiltes, vaskedes med 20 ml vand og der tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og remanensen tilsattes 5 31 DK 169570 B1 ml diethylether, hvorefter krystallerne frafiltreredes til opnåelse af 150 mg (udbytte 72,2%) ethyl-7-chlor-6-fluor-l-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-napht-hyridin-3-carboxylat med smp. 217-220 °C. Forbindelsen 5 omkrystalliseredes med en acetone-methanolblanding (1:1 efter rumfang), hvorved der opnåedes krystaller, der smeltede ved 219-221 °C.
Elementar analyseværdier for C-^HjQ^OgClFg 10 Beregnet (%): C 53,35, H 2,63, N 7,32 Fundet (%): C 53,61, H 2,47, N 6,96.
(2) Samme metode som beskrevet under (1) ovenfor blev gentaget, idet der anvendtes de i tabel 2 angivne ud-15 gangsmaterialer, hvorved der opnåedes de i tabel 2 angivne forbindelser med de i tabellen angivne udbytter.
20 25 1 35 32 DK 1fc>9b/U ΒΊ
TABEL 2 O
, ii O
5 F CCH-COOEt F II COOEt H m .fy 10 p p
Udgangsforbindelse Udbytte af den frem- •p2 b stillede -forbindelse _?__(£}_ 15 HO- 88,9
MeS03- 96 r 6
Me 20 /—(
Me-/OV-S03- 84 f 8
Me (Et°> 2|o- 84,5 25 0__ (<£^0)2^°- 75,9
O
30 EtS02- 76,5 (oy S02- 78,9 35 33 DK 169570 B1
Forbindelsens fysiske egenskaber var identisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet under (1) ovenfor.
(3) Samme metode som angivet under (1) ovenfor blev gen-5 taget, idet man anvendte ethyl-2-[2-(4-fluorphenylamino)- 5-fluor-6-hydroxynicotinoyl]acetat til opnåelse af ethyl- 7-chlor-l-(4-fluor-phenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l, 8-naphthyridin-3-carboxylat i et udbytte på 74,9% med smp. 230-232 °C (omkrystallisation med acetone).
10 IR (KBr) cm-1 τββ0 1730, 1700 NMR (CDClg) δ værdier: 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 4,34 (2H, q, J = 7 Hz), 6,90-7,60 (4H, m), 8,37 (IH), d, J = 7 Hz), 8,53 (IH, s).
15
Elementaranalyse for ci7H22.N2°3C1F2 Beregnet (%): C 55,98, H 3,04, N 7,68 Fundet (%): C 56,09, H 2,92, N 7,68.
20 (4) Samme procedure som beskrevet under (1) ovenfor blev gentaget bortset fra at en af halogeniderne angivet i tabel 3 anvendtes i stedet for phosphoroxychlorid, hvorved man opnåede de i tabel 3 angivne resultater.
25 1 35 34 UK Ίϋϋΰ/ϋ b l
TABEL 3 O
« o F CCH_COOEt F Η COOEt
s vgv- „ϋι1,0!60^ ^ YJfY
Mec/^ f F DMF C1An f F
φ φτ
F F
10
Halogenid Mængde af den fremstillede (tilsat mængde) forbindelse (udbytte) disphosgen 150 mg (160 mg) (72,2%) 15-- phosphorpenta- 145 mg chlorid (340 mg) (69,8%) phosphortri- 125 mg chlorid (225 mg) (60,1%) 20 I de enkelte tilfælde var forbindelsernes fysiske egenskaber identisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet under (1) ovenfor.
EKSEMPEL 2 25 (1) I 2 ml 1,2-dichlorethan opløstes 130 mg N,N-dimethyl-formamid, og 270 mg phosphoroxychlorid tildryppedes under isafkøling, hvorefter hele blandingen omsattes ved denne temperatur i 10 minutter. Herefter tilsattes reaktions-30 blandingen 200 mg ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinoyl]acetat, og hele blandingen omsattes 4,5 time under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen 35 DK 169570 B1 35 udhældtes i 30 ml vand, og der tilsattes 30 ml chloroform. Det organiske lag fraskiltes, der vaskedes først med 20 ml vand og derefter med 20 ml mættet vandig natri-umchloridopløsning, og herefter tørredes over vandfrit 5 magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet af destilleredes under reduceret tryk, og remanensen rensedes ved hjælp af søjlekromatografi [Wako Silica Gel C-200 elueringsmiddel: benzen-ethylacetat (10:1 efter rumfang)] til opnåelse af 130 mg (udbytte 62,6%) ethyl-7-chlor-l-(2,4-difluorphe-10 nyl )-6-fluor-l, 4-dihydro-4-oxo-l, 8-naphthyridin-3-carb- oxylat. Forbindelsens fysiske egenskaber var identisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet i eksempel 1.
(2) Samme metode som beskrevet under (1) ovenfor blev 15 gentaget, bortset fra at 160 ml N-formylpyrrolidin anvendtes i stedet for Ν,Ν-dimethylformamid, hvorved der opnåedes 135 mg (udbytte 65,0%) ethyl-7-chlor-l-(2,4-di-f luorphenyl) -6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-l, 8-naphthyridin-3-carboxylat. Forbindelsens fysiske egenskaber var iden-20 tisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet i eksempel 1 (1).
EKSEMPEL 3 25 I 10 ml koncentreret saltsyre opslæmmedes 500 mg ethyl-7-chlor-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo- 1,8-naphthyridin-3-carboxylat, og hele suspensionen omsattes 1 time med tilbagesvaling. Reaktionsblandingen fortyndedes med 10 ml vand, og krystallerne frafiltrere-30 des, og der vaskedes med 2 ml vand, hvorved der opnåedes 450 mg (udbytte 97,1%) 7-chlor-l-(2,4-difluorphenyl)-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-l, 8-naphthyridin-3-carboxylsyre, der havde et smp. 238-242 °C. 1
Smp: 242,5-243,5 °C (omkrystalliseret med chloroformetha-nol (2:1 efter rumfang)) DK 169570 Bl 36 REFERENCEEKSEMPEL 1 (1) I 300 ml ethylacetat opslæmmedes 50 g ethyl-0-imino-0-phenoxypropionathydrochlorid og 27,8 g 2,4-difluorani-5 lin, og den fremstillede suspension omsattes med tilbagesvaling i 2 timer. Herefter frafiltreredes de aflejrede krystaller, og der vaskedes med to 200 ml portioner ethylacetat, hvorved der opnåedes 47 g (udbytte 82,2% ethyl-N-(2,4-difluorphenyl)amidinoacetathydrochlorid med 10 smp. 196-197 °C.
IR (KBr) cm-1: tq=q 1730 NMR (DMSO-dg) 6 værdier: 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 4,07 (2H, s), 4,19 (2H, q, J. = 7 15 Hz), 7,02-7,78 (3H, m), 9,11 (IH, bs), 10,26 (IH, bs), 12,28 (IH, bs).
På samme måde som beskrevet ovenfor fremstilledes følgende forbindelser: 20
Methyl-N- (2,4-dif luorphenyl) amidinoacetathydrochlorid med smp. 192-193 °C.
IR (KBr) cm-1: τ Q 1735 25 NMR (DMSO-dg) 6 værdier: 3.74 (3H, s), 4,09 (2H, s), 6,91-7,73 (3H, m), 9,15 (IH, bs), 10,31 (IH, bs), 12,19 (IH, bs).
Methyl-N- (4- f luorphenyl) amidinoacetathydrochlorid med 30 smp. 134-135 °C.
IR (KBr) cm-1: rc=0 1730 NMR (DMSO-dg) 6 værdier: 3.74 (3H, s), 4,05 (2H, s), 7,01-7,59 (4H, m), 8,96 (IH, 35 bs), 10,06 (IH, bs), 12,26 (IH, bs).
DK 169570 B1 37 (2) I en blanding af 92 ml vand og 92 ml methylenchlorid opløstes 23,0 g methyl-N-(2,4-difluorphenyl)amidinoace-tathydrochlorid, og opløsningens pH indstilledes til 13 med 2 N vandig natriumhydroxidopløsning. Herefter fra-5 skiltes det organiske lag, der vaskedes først med 50 ml vand og derefter med 50 ml mættet vandig natriumchlorid-opløsning og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningen tilsattes 27,1 g natriurasalt af ethyl-α-formyl-α-fluoracetat ved stuetemperatur, og blandingen omsattes 10 roed tilbagesvaling i 4 timer, hvorefter opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk. Remanensen tilsattes 92 ml vand og 46 ml ethylacetat, og de af lej rede krystaller frafiltreredes. Krystallerne opslæmmedes i 184 ml vand, og suspensionens pH indstilledes til 1,0 med 6 N 15 saltsyre, og til det krystallinske materiale tilsattes 46 ml vand og 46 ml isopropanol, hvorefter krystallerne frafiltreredes, hvorved der opnåedes 15,0 g (udbytte 57,9%) methyl-2- (2,4-dif luorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynico-tinat med smp. 222-223 °C.
20
Smp. 222-223 °C (omkrystalliseret med ethylacetat) IR (KBr) cm"1: tQ=Q 1700 NMR (TFA-d^) & værdier: 25 4,06 (3H, s), 6,71-7,65 (3H, m), 8,12 (IH, d, J = 11 Hz).
På samme måde som ovenfor fremstilledes følgende forbindelser: 30 Ethyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicoti- nat med smp. 177-178 °C (omkrystalliseret med ethylacetat) IR (KBr) cm"1: rc_Q 1700 35 NMR (TFA-d^) 6 værdier: 1,52 (3H, t, J = 7 Hz), 4,50 (2H, q, J = 7 Hz), 6,80-7,65 (3H, m), 8,15 (IH, d, J = 11Hz).
DK 169570 B1 38
Methyl-5-fluor-2-(4-fluorphenylamino)-6-hydroxynicotinat med smp. 227-228 °C (omkrystalliseret med ethylacetat) IR (KBr) cm"1: rc_0 1690 5 NMR (TFA-d^) 6 værdier: 4,05 (3H, s), 6,89-7,53 (4H, m), 8,11 (IH, d, J = 11 Hz).
(3) I en blanding af 5 ml vand og 5 ml methylenchlorid opløstes 500 mg methyl-N-(2,4-difluorphenyl)amidinoace~ 10 tathydrochlorid, og den fremstillede opløsnings pH indstilledes til 13,0 med 2 N vandig natriumhydroxidopløsning. Det organiske lag fraskiltes og vaskedes først med 3 ml vand og derefter med 3 ml mættet vandig natriumchlo-ridopløsning,- og herefter tørredes over vandfrit magnesi-15 umsulfat. Til opløsningen sattes 820 mg ethyl-3-(4-me-thylbenzensulfonyloxy)-2-fluoracrylat og herefter 120 mg natriummethoxid (renhed: 92,3%) og 5 ml methanol tilsattes ved stuetemperatur, hvorefter hele blandingen omsattes ved denne temperatur i 24 timer. Opløsningsmidlet af-20 destilleredes dernæst under reduceret tryk, og til remanensen sattes 10 ml vand og 2 ml ethylacetat. Den fremstillede opløsnings pH indstilledes til 1,0 med 6 N saltsyre, og de aflejrede krystaller frafiltreredes og vaskedes først med 2 ml og derefter med 2 ml isopropanol, 25 hvorved der opnåedes 370 mg (udbytte 65,7%) methyl-2-(2,4-dif luorphenylamino) -5-f luor-6-hydroxynicotinat. De fysiske egenskaber af denne forbindelse var identiske med de fysiske egenskaber af forbindelsen fremstillet under punkt 2 overfor.
30 (4) Samme metode som beskrevet under (3) blev gentaget, bortset fra at en af de 3-substituerede-2-fluoracrylater angivet i tabel 4 anvendtes i stedet to ethyl-3-(4-me-thylbenzensulfonyloxy)-2-fluoracrylat, hvorved der opnåe- 35 des de i tabel 4 angivne resultater.
DK 169570 Bl | 39 TABEL 4 ^C=C-C00Et, NaOMe 2/ £ F COOMe .
c F -/oV NHCCH„COOMe —-> Λ2Χ 5 || 2 HO W NH p F NH A/ <¥
F
in forbindelse Udbytte 1U Z (%)
MeS03- 41,7 0 (^0)-0)2PO- 50,7 15 o /“Λ i· (oY-CO- 44,4 20 Forbindelsens fysiske egenskaber i de respektive tilfælde var identisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet under punkt (2) ovenfor.
REFERENCEEKSEMPEL 2 25 o I 6 ml tetrahydrofuran opløstes 200 mg methyl-2-(2,4-di-fluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinat, og en opløsning af ca. 40 mg diazomethan i diethylether tilsattes den fremstillede opløsning under isafkøling, hvorefter 30 hele blandingen omsattes 30 minutter ved stuetemperatur.
Herefter tilsattes eddikesyre, indtil der ikke sås op-skumning i reaktionsblandingen, hvorefter opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk. De fremkomne krystaller vaskedes med 6 ml isopropanol, hvorved der op-35 nåedes 150 mg (udbytte 71,6%) methyl-2-(2,4-difluorphe-nylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinat med smp. 160-161 °C; DK 169570 B1 40
Smp. 160,5-161,5 °C (omkrystalliseret med ethylacetat) IR (KBr) cm"1 NMR (CDC13) 6 værdier: 5 3,89 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,57-7,08 (2H, m), 7,81 (IH, d, J = 11 Hz), 8,10-8,97 (IH, m), 10,24 (IH, bs).
REFERENCEEKSEMPEL 3 10 I 5 ml Ν,Ν-dimethylformamid opløstes 200 mg methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinat, og den fremstillede opløsning tilsattes 110 mg kaliumcarbo-nat og 93 ml dimethylsulfat ved stuetemperatur, hvorefter hele blandingen omsattes ved denne temperatur i 2 timer.
15 Herefter tilsattes reaktionsblandingen 20 ml vand og 20 ml ethylacetat, og det organiske lag fraskiltes herefter, vaskedes først med 10 ml vand og derefter med 10 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, hvorefter der tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afde-20 stilleredes under reduceret tryk, og det krystallinske materiale tilsattes 5 ml isopropanol, hvorefter krystallerne frafiltreredes. Der blev opnået 180 mg (udbytte 86,0%) methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-f luor-6-meth-oxynicotinat. De fysiske egenskaber af denne forbindelse 25 var identisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet i referenceeksempel 2.
REFERENCEEKSEMPEL 4 30 I 5 ml N, N-dimethylformamid opløstes 200 ml methyl-2-(2,4-dif luorphenylamino)-5-f luor-6-hydroxynicotinat, og der tilsattes 110 mg kaliumcarbonat og 0,11 g methyliodid ved stuetemperatur, hvorefter hele blandingen omsattes ved denne temperatur i 1 time. Til reaktionsblandingen 35 sattes 20 ml vand og 20 ml ethylacetat, det organiske lag fraskiltes, vaskedes først med 10 ml vand og derefter med 10 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, hvorefter 41 ur ibao/u d i der tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet fjernedes ved destillation under reduceret tryk, og det krystallinske materiale tilsattes 5 ml isopropa-nol, hvorefter krystallerne frafiltreredes til opnåelse 5 af 190 mg (udbytte 90,7%) methyl-2-(2,4-difluorphenylami-no)-5-fluor-6-methoxynicotinat. De fysiske egenskaber af denne forbindelse var identisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet i referenceeksempel 2.
10 REFERENCEEKSEMPEL 5
En blanding af 9,5 g methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinat, 26,5 g phosphorpentachlorid og 46,9 g phosphoroxychlorid omsattes 4 timer ved 70-80 °C.
15 Herefter sattes reaktionsblandingen gradvist til 285 ml vand, og de af lej rede krystaller frafiltreredes og vaskedes med 57 ml vand. De udfældede krystaller rensedes ved søjlekromatografi (Wako Silica Gel C-200, elueringsmid-del: toluen) hvorved der opnåedes 3,5 g (udbytte 34,7%) 20 methyl-6-chlor-2-( 2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicoti- nat med smp. 137-139 °C.
Smp. 19,5-140,5 °C (omkrystalliseret med diisopropyl-ether) 25 IR (KBr) cm"1: r 1695 NMR (CDClg) 6 værdier: 3,93 (3H, s), 6,61-7,06 (2H, m), 7,94 (IH, d, J =* 9 Hz), 8,15-8,57 (IH, m), 10,13 (IH, bs).
30 REFERENCEEKSEMPEL 6 10 ml methylenchlorid opslæmmedes 500 mg methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-£luor-6-hydroxynicotinat, og den 35 fremstillede suspension tilsattes 440 mg 2,4,6-trimethyl-benzensulfonylchlorid og 220 mg triethylamin, hvorefter hele blandingen omsattes 3 timer ved stuetemperatur. Til DK 169570 B1 42 opløsningen sattes 15 ml vand, det organiske lag fraskiltes, der vaskedes med vand og tørredes herefter over vandig magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og det fremkomne krystallinske mate-5 riale tilsattes 15 ml diethylether, hvorefter krystallerne frafiltreredes til opnåelse af 660 mg (udbytte 81,9%) methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trime-thylbenzensulfonyloxy)nicotinat med smeltepunkt 153-155 °C.
10
Smp. 155-156 °C (omkrystalliseret med ethylacetat) IR (KBr) cm"1 r C=Q 1700 NMR (CDC13) 6 værdier: 15 2,33 (3H, s), 2,59 (6H, s), 3,92 (3H, s), 6,32-6,84 (2H, m), 6,92 (2H, s), 7,35-7,94 (IH, m), 8,05 (IH, d, J = 9 j
Hz), 10,17 (IH, bs). ! ! På samme måde som ovenfor fremstilledes følgende forbin-20 delser:
Methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-methansulfo-nyloxynicotinat med smp. 120-121 °C (omkrystalliseret med ethylacetat) 25 IR (KBr) cm'1 rc=Q 1690 NMR (CDC13) δ værdier: 3,30 (3H, s), 3,94 (3H, s), 6,60-7,15 (2H, m), 7,73-8,33 (m) 1 10,00 (IH, bs) 30 ’ (2H), 8,07 (d, J = 9 Hz)
Ethyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-triiso-propylbenzensulfonyloxy)nicotinat med smp. 147-148 °C 35 (omkrystalliseret med ethylacetat) DK 169570 B1 43 IR (KBr) cm"1 rc o 1700 NMR (CDClg) 6 værdier: 1,21 (12H, d, J = 7 Hz), 1,28 (6H, d, J = 7 Hz), 1,40 (3H, t, J « 7 Hz), 2,55-3,30 (IH, m) 5 3,70-4,60 (m) Ί 6,20-7,30 (m) (4H), (4H), 4,73 (q, J = 7 Hz) 7,20 (s) 7,50-8,30 (ra) 10,33 (IH, bs) (2H), 10 8,10 (d, J = 9 Hz) REFERENCEEKSEMPEL 7 I 7 ml N, N-dimethylformamid opslæmmedes 700 mg methyl-6-15 chlor-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinat, og den fremstillede suspension tilsattes 340 mg triethylamin og 210 mg ethanthiol ved stuetemperatur, hvorefter hele blandingen omsattes 4 timer ved 50 °C. Herefter tilsattes reaktionsblandingen 40 ml ethylacetat og 30 ml vand, og 20 blandingens pH indstilledes til 2 med 2 N saltsyre. Det organiske lag fraskiltes, vaskedes med 20 ml vand og derefter med 20 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, og herefter tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet af destilleredes under reduceret tryk, og 25 det krystallinske materiale tilsattes 10 ml hexan, hvorefter krystallerne frafiltreredes til opnåelse af 620 mg (udbytte 81,9%) methyl-6-ethylthio-2-(2,4-difluorphenyl-amino)-5-fluornicotinat med smp. 113-114 °C.
30 Smp. 113,5-114 °C (omkrystalliseret med diisopropylether) IR (KBr) cm"1 rc=0 1680 NMR (CDClg) 6 værdier: 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 3,07 (2H, q, J = 7 Hz), 3,90 (3H, 35 s), 6,50-7,20 (2H, m), 7,66 (IH, d, J = 10 Hz), 7,80-8,50 (IH, m), 10,00 (IH, bs).
44 DK 169570 B1 På samme måde som ovenfor fremstilledes methyl-2-(2,4-di-fluorphenylamino)-5-fluor-6-phenylthionicotinat.
Smp. 128-128,5 °C (omkiystalliseret med diisopropylether) 5 IR (KBr) cm"1 rc=0 1685 NMR (CDClg) 6 værdier: 3,90 (3H, s), 6,0-8,0 (m) (9H), 10 7,77 (d, J = 10 Hz) 10,25 (IH, bs) REFERENCEEKSEMPEL 8 15 I 39 ml Ν,Ν-dimethylformamid opløstes 3,89 g methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(mesitylensulfonyl-oxy)nicotinat, og hele opløsningen tilsattes 1,34 g thio-phenol og 1,23 g triethylamin, hvorefter blandingen omsattes 5 timer ved stuetemperatur. Dernæst tilsattes re-20 aktionsblandingen 120 ml ethylacetat og 120 ml vand, og blandingens pH indstilledes til 2,0 med 2 N saltsyre. Det organiske lag fraskiltes, vaskedes først med 80 ml vand og derefter med 80 ml mættet vandig natriumchloridopløs-ning, hvorefter der tørredes over vandfrit magnesiumsul-25 fat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og det krystallinske materiale tilsattes 20 ml n-hexan, hvorefter krystallerne frafiltreredes til opnåelse af 2,85 g (udbytte 90,2%) methyl-2-(2,4-difluorphenylamino) -5-f luor-6-phenyl thionicotinat med smp. 126-128 °C.
30 Forbindelsens fysiske egenskaber var identiske med de fysiske egenskaber af forbindelsen fremstillet i referenceeksempel 7. På samme måde som beskrevet ovenfor fremstilledes methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-6-ethylthio-5- fluornicotinat. Forbindelsens fysiske egenskaber var 35 identiske med de fysiske egenskaber af forbindelsen fremstillet i referenceeksempel 7.
DK 169570 B1 45 REFERENCEEKSEMPEL 9 I 30 ml methanol opslænunedes 3,00 g methyl-2-(2,4-di-fluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinat og 16,1 ml 2 5 N vandig natriumhydroxidopløsning tilsattes ved stuetemperatur, hvorefter hele blandingen omsattes med tilbagesvaling i 4 timer. Dernæst sattes reaktionsblandingen til en blanding af 60 ml ethylacetat og 60 ml vand, og det vandige lag fraskiltes. Det vandige lag indstilledes til 10 pH 1,0 med 6 N saltsyre, og de udfældede krystaller fra-filtreredes, vaskedes først med 15 ml vand og derefter med 15 ml isopropanol, hvorved der opnåedes 2,68 g (udbytte 93,7%) 2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydr-oxynicotinsyre med smp. 213-216 °C.
15
Smp. 215-216 °C (omkrystallisation med acetone-ethanol 1:1 rumfang) IR (KBr) cm-1 rc=0 1700 20 NMR (DMSO-dg) 6 værdier: 6,65-7,58 (2H, m), 7,86 (IH, d, J - 11 Hz), 8,12-8,68 (IH, m), 10,49 (IH, bs).
På samme måde som beskrevet ovenfor fremstilledes 5- 25 fluor-2-(4-fluor-phenylamino)-6-hydroxynicotinsyre med smp. 216-217 °C (omkrystallisation med acetone-methanol 1:1 rumfang) IR (KBr) cm"1 tq=q 1685 (sh) 30 NMR (DMSO-dg) 6 værdier: 6,84-7,94 (5H, m), 10,33 (IH, bs) REFERENCEEKSEMPEL 10 35 I 60 ml tetrahydrofuran opløstes 2,00 g methyl-2-(2,4-di-fluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinat, og der tilsattes 25,5 ml 1 N vandig natriumhydroxidopløsning ved DK 169570 B1 46 stuetemperatur, hvorefter hele blandingen omsattes 7 timer med tilbagesvaling. Dernæst afdestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og remanensen tilsattes 100 ml ethylacetat og 100 ml vand, hvorefter hele blan-5 dingens pH indstilledes til 2,0 med 2 N saltsyre. Det organiske lag vaskedes først med 50 ml vand og derefter med 50 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, og der tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet af-destilleredes under reduceret tryk, og det krystallinske 10 materiale tilsattes 10 ml diethylether, hvorefter de udfældede krystaller frafiltreredes til opnåelse af 1,40 g (udbytte 73,3%) 2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-me-thoxynicotinsyre med smp. 237-240 °C.
15 Smp. 239-240 °C (omkrystallisation med acetone) IR (KBr) cm"1 »c 1665 NMR (DMSO-dg) « værdier: 3,98 (3H, s), 6,76-7,48 (2H, m), 7,86 (IH, d, J = 11 Hz), 20 8,10-8,60 (IH, m), 10,51 (IH, bs) På samme måde som beskrevet ovenfor fremstilledes følgende forbindelser: 25 6-chlor-2- (2,4-difluorphenylamino ) -5-fluornicotinsyre med smp. 226-228 °C (omkrystallisation med benzen) IR (KBr) cm"1 rc=0 1680 NMR (acetone-dg) 6 værdier: 30 6,60-7,41 (2H, m), 7,90-8,60 (m) (2H), 8,10 (d, J = 9 Hz) 10,30 (IH, bs), 10,64 (IH, bs).
35 2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimethylben- zensulfonyloxy)nicotinsyre med smp. 179-180 °C (omkry stallisation med benzen) DK 169570 B1 47 IR (KBr) cm-1 rc=0 1665 NMR (acetone-dg) 6 værdier: 2,32 (3H, s), 2,55 (6H, s), 6,37-8,52 (m) 7,05 (s) (7H) 5 8,24 (d, J = 9 Hz), 10,37 (IH, bs) 2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,5-triisopropyl-benzensulfonyloxy)nicotinsyre med smp. 163,5-164,5 °C 10 (omkrystallisation med benzen) IR (KBr) cm-1 rc=0 1675 NMR (CDClg/DMSO-dg) 6 værdier: 1.22 (12H, d, J = 7 Hz), 1,30 (6H, d, J = 7 Hz), 2,55- 15 3,30 (IH, m), 3,70-4,40 (2H, m).
6,20-8,30 (m) 9,66 (IH, bs), V (6H),
7.22 (s) J
8,18 (d, J = 9 Hz) 20 10,57 (IH, bs) 6-ethylthio-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinsyre med smp. 209-210 °C (omkrystallisation med benzen) 25 IR (KBr) cnf1 rc=0 1665 NMR (acetone-dg) δ værdier: 1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 3,14 (2H, q, J = 7 Hz) 6,70-7,50 (2H, m), 7,60-8,50 (m) 1 V(2H),
30 7,80 (d, J = 9 Hz)J
9,70 (IH, bs), 10,27 (IH, bs) 2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-phenylthionicotinsy-re med smp. 264-265 °C (omkrystallisation med ethylace-35 tat-ethanol (1:1 rumfang)) 48 DK 169570 B1 IR (KBr) cm-1 rc=0 1660 NMR (DMSO-dg) 6 værdier: 6,00-7,73 (8H, m), 7,85 (IH, d, J = 10 Hz), 10,58 (IH, bs).
5 REFERENCEEKSEMPEL 11 I 150 ml methylenchlorid opslæmmedes 5,00 g 2-(2,4-di-f1uorpheny1amino)-5-fluor-6-methoxyni cot insyre, og der 10 tilsattes 5,98 g thionylchlorid og 3 dråber N,N-dimethyl-formamid, hvorefter hele blandingen omsattes 2 timer med tilbagesvaling. Opløsningsmidlet og overskud af thionylchlorid afdestilleredes under reduceret tryk, og det krystallinske materiale tilsattes 10 ml n-hexan, hvorefter 15 krystallerne frafiltreredes til opnåelse af 4,87 g (udbytte 91,7%) 2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-meth-oxynicotinoylchlorid med smp. 153-154 °C.
Smp. 154-155 °C (omkrystallisation med methylenchlorid) 20 IR (KBr) cm"1 rQ=0 1680 NMR (CDC13) e værdier: 3,98 (3H, s), 6,60-7,10 (2H, m) 7,70-8,30 (m) *\ 9,65 (IH, bs) 25 · (2H), 8,096 (d, J = 10 Hz) ^ På samme måde som beskrevet ovenfor fremstilles de i tabel 5 angivne forbindelser.
30 35 L* l\. I VJkJ kJ f w v 49 in — ••-om ** i-, —· ·. S ° Λ ~ o) «læm ro m g η I II ** co "O * in ^ rH *· - ^ Km ro S3 ft) KO * - ** I cm - => — r· *0 —sO"— ^ to NU) ^3 Γ'-·. S3 V m K cm -----v m S3 r- cm o1 ^ —· ^ β rH II V ' f A v lo CM — lo - *3· —
rd -—I N
ro I - S3 co ^ - N in .— —S3 H O —> >j n οι ϋ K > E fi σι u co w ^ ·\ Λ Γ'- v — ^ u q g co - II ro ·ο OP *· o * W b o o * jr; iH - S3 cm *. -g* —> in , * * m *v h iH * —. m v >d £ v._✓ ~ r- g ^ ' *d ε ^ o w „ pi ^ o - in ro *- * o CM o in .·” g n m1 S m cm S3 S3 o* cm co co „ 2 ·- v rH ►> v. U) H •.»kv
^ CM ΚΩ '—' O rH w w lo r« h> O
01 σ * * ω___
οι O
_* II
co — U
•ri U 3> tO O
CO CQ O o ir\ >> ^ ·· Γ^“ Γ'· U- i—i i—i < i _J H pH * _.
m O S V~\ H “ i °wa-\2>fa----
\Q?* -p H-> I
\ / dl ID H
, / \ 6 ^ >*
Ph ø (D CL
’"L· n «— m ° « u ,H c -H u ° ,U >-i ro ή α
S? ^ X r-IO
CO 0) -J '<0 CO
ΓΓ* +> -C ” -»-> -H
i 05 -i ^ CO -n — tn >, c rH >,-o p ~ H · P 0) C3 v X) C5 ^ -Q £ ro e ω ^ E c -u i—i o ε Ή o ε ω —' U ro Ih 1 Ph O Λ
ro I co I
O *H i Ή <n 0) CO ID \ 1 / 1 w ψ •g H I pt
2 H <D I
£ « a * DK 169570 B1 __ϋύ__ o o O Γ0 nr*·*-* —< I E s - o 01 σι —* vo —* —* N ^ ._,_. ,-.-,
te lO
II * N N
— E E ~
^ N . O .—. —. OM
M *· E g H W g Η Λ Λ -μ O — II Λ — π il hi b -
·* * Hj in ·> o E
E B » o - E H —v ·· Η iH ro ·»-»·· Ό H «ν M no - >- Cfigæ'—'-' 00 —* ^ I I 'S* ro ·> *» o vo oj o ro w in c'JEE'a'ooro o vo o «·
• * Μ O] ^ v ^ O
σι h w ’— f- r·* σι id h > Η * * *
4J
CO
to
4J
O in o ti. co σι
s_, VO VD
iH iH
ιΛ _1
txJ
03
C 4-> -U
(—0 0 ^ u u e 0 0 u
CD CD O
•H C -H lt-
l—I 0 i—I O
rH X rH U
0 0 0 O
-u JC . Ί-Ι Ή mi " ror ^ c 3 ^ o Γ" H u
™ H Ό I ^ TO
I E MB S' E <B
JO o £ j . O E
co 3 ^
W
REFERENCEEKSEMPEL 12 51 DK 169570 B1 I 10 ml methylenchlorid opløstes 500 mg 2-( 2,4-difluor-phenylamino) -5-f luor-6- (mesitylen-sulf onyloxy )nicotinoyl-5 chlorid, og 1 ml methylenchloridopløsning indeholdende 77 mg imidazol og 120 mg triethylamin tildryppedes den fremstillede opløsning ved -20 °C, hvorefter hele blandingen omsattes 30 minutter ved stuetemperatur. Herefter tilsattes reaktionsblandingén 5 ml vand, og blandingens pH ind-10 stilledes til 2,0 med 2 N saltsyre. Det organiske lag fraskiltes, vaskedes først med 5 ml vand og derefter med 5 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, hvorefter der tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under.reduceret tryk, og det krystallin-15 ske materiale tilsattes 2 ml diisopropylether, hvorefter krystallerne frafiltreredes til opnåelse af 485 mg (udbytte 91,1%) l-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(me-sitylensul£onyloxy)nicotinoylimidazol med smp. 98-101 °C.
20 Smp. 103-105 °C (omkrystallisation med diisopropylether-diethylether (5:2 efter rumfang)) IR (KBr) cm'1 tc=Q 1670 NMR (CDC13) δ værdier: 25 2,33 (3H, s), 2,60 (6H, s), 6,35-8,15 (9H, m), 9,60 (IH, bs).
På samme måde som beskrevet ovenfor fremstilles de i tabel 6 angivne forbindelser.
30 35 DK 169570 B1 52 00 o
.. O CN
m * ø ro co co .—.
-π *· m i ot d co Λ - t n Λ
(-il ^ UD
æ in - n — * —* os Γ" W B id B g
S H C"- i—I
‘O lo —' || ·» ^ -
»o B
/—>. ** in n cn co >—.
LO .—. C' - w ιο iH M
»d ω 4-) r- ' λ co i cn II cn r—i O ^ ^ 4 o *"·
O CO B · ·* B > cn B
QS ro —. co - ^ «fciH
U Q ~ g ~ tf g æ —
* I
* * n ·· co i ‘ in oo \__/ cn B cn B B o co ·» r-» » cn r« — * a co *— .-i —’ ^ ID <31 S * B * * * u QJ ------ X)
5 O
ra U
c « O
<u U P
q. ffl o o o <d a ·· io m
—'ι-l ID ID ID
Π-Z <U I «Η iH i-H
Ό I II -i£ PS g
*k S &J CO H O
-j S \_„ o u I a /~Λ CO----- m o = u a-CO)-^ ^
2 \_/ \ / ^ -P D
I— ) V <U (D <U
(Oz P p p \w/ ω ω ω )—\ co co co
ft. CN -Η ·Η C -H C
J_1 iH r—1 CO i—l CO
nf i—i i—IX 1—i X
CO CO 0) ^ CO (D ^ -p -P x: ^ p co co i cn co i ot >- >. c c >. c c
,P p Ί CO P I CO
-p Cu- _Y 4-1 U-
ΓΓ E E CO E E CO E
y O .041 3 O-PD
° ^ (U P — 01 p
c CJ CJ
^CD H (C (i H CD H
r^N ^ —i cu Ι^τΗοο • 1-1 c '“i >--p ·-* >ip ο. I .cu I _c tp I x; U- £ in _q cn p æ m p ø co · - *» <u * cd CN Ό O r-, cn ,—i Γ" Q) Ό .. CO Ό > r-l'E ·—I 0 i—1 i—I 0 i—l ____E —-__E v-'
<U I
co cn
" X
c H I I fol
-c a o cn -ΙΛ-kJ
X> (D 4-) S s w
Li-___ REFERENCEEKSEMPEL 13 53 DK 169570 B1 I 7 ml vandfrit tetrahydrofuran opløstes 200 mg 2-(2,4-dif luorphenylamino) -5-f luor-6-methoxy-nicotinoylchlorid, 5 og 1 ml vandfrit tetrahydrofuranopløsning indeholdende 45 mg imidazol og 65 mg triethylamin dryppedes til den fremstillede opløsning ved -20 til -10 °C, hvorefter hele blandingen omsattes 30 minutter ved stuetemperatur. Dernæst tilsattes 150 mg magnesiummethoxycarbonylacetat ved 10 stuetemperatur, og blandingen omsattes under tilbagesvaling i 30 minutter, hvorefter reaktionsblandingen sattes til en blanding af 10 ml ethylacetat og 10 ml vand. Blandingens pH indstilledes til 2,0 med 2 N saltsyre. Det organiske lag fraskiltes, og 5 ml vand tilsattes, hvorefter 15 pH indstilledes til 7,5 med en mættet vandig natriumhy-drogencarbonatopløsning. Det organiske lag fraskiltes, vaskedes først med 5 ml vand og derefter med 5 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, hvorefter den tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestil-20 leredes under reduceret tryk, og det krystallinske materiale tilsattes 1 ml diisopropylether, hvorefter krystallerne frafiltreredes til opnåelse af 190 mg (udbytte 81,7%) ethyl-2-[2-(2,4-di£luorphenylamino)-5-fluor-6-me-thoxynicotinoyl]acetat med smp. 148-149 °C.
25 Smp.: 149-150 °C (omkrystalliseret med benzen).
IR (KBr) cm"1 rc=Q 1745 NMR (CDC13) δ værdier: 1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 3,90 (2H, s), 4,02 (3H, s), 4,27 30 (2H, q, J = 7 Hz), 6,65-7,35 (2H, m), 7,73 (IH, d, J = 10
Hz), 7,90-8,40 (IH, m), 11,19 (IH, bs).
35 REFERENCEEKSEMPEL 14 54 DK 169570 B1
Samme metode som beskrevet i referenceeksempel 11 og 13 blev gentaget til fremstilling af forbindelserne angivet 5 i tabel 7.
10 15 20 25 30 35 DK 169570 B1 55 οι οι ω o Λ cn - ir» ** \
Hi m «. - K
<M v —> W m
·· ·—' r— N H
u I « ~ — ® [— IT) CT> CN 01
•H ci lo il H CO
v «v i-D σ» s *
^ n vo v cn W
® «. O CN
- - ·> Tj H - — ^ <0 NN1'*· NO ζ-'
X X ffi W σι W
—, t-.r-Hgp'v 21 co II II —' «η» H O »o - ha -- -—1—.
U m S3 »· n ^ q - - oo H » - S £ m +> σ' — -P oi r— —·
— r~ II
V V O * *· l"3 o
Pi ww-inwa cn-- 2 m cn — k ro o · *· w ja ^ w g co — — d1 r- — . i i ~ r-t m - o r- r- - m o “ co cn B o cn in B co cn „ >.KNk >.·ιΝν·-
rl<f«0) HIN-IOIO
CD
C --- ω 05 ··
+» 0) H
Η I
r- O ω g
O -* O
-i U fe “9 CO > X )—v ω ^ Q in o <c o=( 2—( nVh >- m P ^ cn £s g U CM ---:-
Pi -p
ω I -P
μ H CD
CD >5 P
-P CD CL CD
*H O CD
C rr -HP •P — o O η α *n >h c CL 0 cd o ** Ή 0) d ^ cn jj m o cd n
4-) 01 CD -H CO 4-> C
i—( I >s ·Η — r-i CD CD
o m p ti p I >>n ε * j* <d op
in CNETJ-C CO ICO
05 O CD -P i—1 E CD
v_^ ε α, o ε ___ ♦ _ w _
CD I
co ro r-t o
ω (D CO <U
I"« , ψ ^ H 0) u 2 56 DK 169570 B1 - σ σ* κ *. *. CM *· a — *· a m a m n a cm n i i — a CM ·— Γ" -—' r- —· CO II CM *· o
CM h} VO CM — CM
v o' v 6 * ~
Γ-i ~ K 'V CO
*. Ό η *- I
._. ·. *· v κ o jq «—» * * ·. ·» cm t- cm n a — — a λ to —' s.
w a cd - a a ™ n r^—.
. t— ·—’ vo ^ ' a * m w ' ^ II & «— ^ -——. a m - Λ —. 6 gi λ II N s λ N — CM - /-1-> N — f·} —'’ Γ- N * — aw - *v a — —. —am i a a
£ Φ Λ 'd t-H i—i £ g g r- Λ *· o CM rH iH
—' II ^ -- —'ll -|J m O H ^ hi) - - ·> t"D * v. «» fl cm a a — mo ο o a ^ cn vo in vo
H**HCMNCMin — M’ — CM -Ha CO
v ^ in a *v ^ w v w - · *· s oo»— —'r^-—-co—' —' — — Ό o i cn il i i i i r" n n r-i t— cm σι cMbmot-ocnooo cn a a - in cn v cm vo t— cx» m cm vo o vCMr^t—a *· ·«, *_ O ‘ ^ V ·» »- * Η V. II Hr) — c-r'H H+JcMncnvot-r^MM h b b w g λ
4J
CO
CO
4J
f-i o U_ w o o _ cn cn ^ t- r- _< H ^ u co < I— —- - —- ..-
-U I
(2) <—I JJ I
U >N CD —I
qj a c-t >* CD O DO.
•H u Μ O
i—i CL. -HP- in r-ι o (Oh a » CO CO o Γ-i o
CM 4-) -H iH CO CO
CM CD -rt ^ I -w -H
H >rT7 t in CO -H ·—- I u (ο *.>^·σ u Η ^ Ό C CM (Η ω (Μ E' 1) jJ O^c Ό Γ
rMOeø Η Έ <U -P
w o e ω
U CM U Ai O CM
i cn i *H i Ή Φ
U I
Pi cn i +> •rl a REFERENCEEKSEMPEL 15 57 DK 169570 B1 I 4 ml vandfrit tetrahydrofuran opløstes 200 mg -1 — [ 2— (2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(mesitylensulfonyl-5 oxy)nicotinoyl]imidazol, og 90 mg magnesiumethoxycarbo-nylacetat tilsattes, hvorefter hele blandingen omsattes 20 minutter ved 50-60 °C. Derefter sattes reaktionsblandingen til en blanding af 10 ml ethylacetat og 10 ml vand, og blandingens pH indstilledes til 2,0 med 2 N 10 saltsyre. Det organiske lag fraskiltes, vaskedes først med 5 ml vand og derefter med 5 ml mættet vandig natrium-chloridopløsning, hvorefter der tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og det krystallinske materiale tilsattes 15 1 ml diethylether, hvorefter krystallerne frafiltreredes til opnåelse af 175 mg (udbytte 84,2%) ethyl-2-[2-(2,4-dif luorphenylamino )-5-fluor-6-(mesitylensulfonyloxy)nico-tinoyl]acetat. Forbindelsens fysiske egenskaber var identiske med de fysiske egenskaber af forbindelsen fremstil-20 let i referenceeksempel 14.
På samme måde som beskrevet ovenfor fremstilledes følgende forbindelser.
25 Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxyni- cotinoyl]acetat
Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-6-ethylthio-5-fluor-nicotinoyl]acetat 30
Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-phenylthio-nicotinoyl]acetat
Disse forbindelsers fysiske egenskaber var identiske med 35 de respektive forbindelser fremstillet i referenceeksempel 13 og 14.
REFERENCEEKSEMPEL 16 58 DK 169570 B1 (1) I 93 ml vandfrit tetrahydrofuran opslæmmedes 2; 34 g 2- (2,4-dif luorphenylamino) -5-fluor-6-hydroxynicotinsyre, 5 og 2,00 g N, N-car bony ldiimidazol tilsattes under Isaf køling, hvorefter hele blandingen omsattes 2 timer ved stuetemperatur. Derefter tilsattes reaktionsblandingen 3,50 g magnesiumethoxycarbonylacetat, og blandingen omsattes 1,5 time med tilbagesvaling, hvorefter reaktions-10 blandingen sattes til en blanding af 150 ml ethylacetat og 150 ml vand, og blandingens pH indstilledes til 2,0 med 6 N saltsyre. Det organiske lag fraskiltes og vaskedes først med 80 ml mættet vandig natriumhydrogencarbo-natopløsning -og derefter med 80 ml vand, hvorefter 80 ml 15 vand tilsattes, og hele opløsningens pH indstilledes til 2,0 med 6 N saltsyre. Det organiske lag fraskiltes, vaskedes først med 80 ml vand og derefter med 80 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, og der tørredes dernæst over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestil-20 leredes under reduceret tryk, og det krystallinske materiale tilsattes 8 ml diethylether, hvorefter de udfældede krystaller frafiltreredes til opnåelse af 1,93 g (udbytte 66,2%) ethyl-2- [2-(2,4-difluorphenylamino) -5-fluor-6-hy-droxynicotinoyl]acetat med smp. 161-162 °C.
25
Smp. 161,5-162 °C (omkrystalliseret med benzen) IR (KBr) cm"1 rQ^0 1725, 1665 NMR (CDClg) 6 værdier: 30 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 3,74 (2H, s), 4,20 (2H, q, J = 7
Hz), 6,57-7,69 (4H, m), 10,17 (IH, bs), 11,52 (IH, bs).
På samme måde som ovenfor fremstilledes ethyl-2-[5-fluor-2- (4-f luorphenylamino) -6-hydroxynicotinoyl ] acetat.
Smp. 185 °C (dekomp.) (omkrystalliseret med ethylacetat) IR (KBr) cm"1 rc=() 1715, 1685 35 59 DK 169570 B1 NMR (CDClg) 6 værdier: 1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 3,75 (2H, s), 4,25 (2H, q, J = 7 Hz), 7,08-7,34 (4H, ni), 7,48 (IH, d, J = 11 Hz), 11,86 (IH, bs).
5 (2) Samme metode som angivet i (1) ovenfor blev gentaget bortset fra at reaktionstemperaturen og reaktionstiden ændredes til henholdsvis 60 °C og 3 timer, hvorved der opnåedes ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6- 10 hydroxynicotinoyl]acetat i et udbytte på 34,5%.
REFERENCEEKSEMPEL 17 I 30 ml vandfrit tetrahydrofuran opløstes 700 mg 6-chlor-15 2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinsyre, og 1,13 g Ν,Ν'-carbonyldiimidazol tilsattes under isafkøling, hvorefter hele blandingen omsattes 6 timer ved stuetemperatur. Derefter tilsattes 990 mg magnesiumethoxycarbonyl-acetat, og hele blandingen omsattes 2 timer ved 55 0C, 20 hvorefter reaktionsblandingen sattes til en blanding af 75 ml ethylacetat og 65 ml vand. Blandingens pH indstilledes til 2,0 med 6 N saltsyre. Det organiske lag fraskiltes og 30 ml vand tilsattes, hvorefter pH indstilledes til 7,5 med en mættet vandig natriumhydrogencarbonat-25 opløsning. Det organiske lag fraskiltes, vaskedes først med 30 ml vand og derefter med 30 ml mættet vandig natri-umchloridopløsning og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og remanensen rensedes ved søjlekromatografi [Wako 30 Silica Gel C-200 elueringsmiddel: benzen) til opnåelse af 680 mg (udbytte 78,9%) ethyl-2-[6-chlor-2-(2,4-difluorphenylamino )-5-fluornicotinoyl] acetat. Forbindelsens fysiske egenskaber var identiske med de fysiske egenskaber af forbindelsen fremstillet i referenceeksempel 14.
På samme måde som ovenfor fremstilledes følgende forbindelser: 35 DK 169570 B1 60
Ethyl-2- [2-(2,4-dif luorphenylami.no)-5-f luor-6-methoxyni-cotinoyl]acetat 5 Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-6-ethylthio-5-fluor- nicotinoyl]acetat
Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-£luor-6-phenylthio-nicotinoyl]acetat 10
Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-tri-methylbenzensulfonyloxy)nicotinoyl]acetat
Ethyl-2-[6-(4-acetyl-l-piperazinyl)-2-(2,4-difluorphenyl-15 amino)-5-fluornicotinoyl]acetat
De fysiske egenskaber af disse forbindelser var identiske med de respektive forbindelser fremstillet i referenceeksemplerne 13 og 14.
20 REFERENCEEKSEMPEL 18 (1) I 3 ml methylenchlorid opslæmmedes 280 mg 2-(2,4-di-fluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxy-nicotinsyre, og 580 25 mg thionylchlorid og en dråbe Ν,Ν-dimethylformamid til sattes ved stuetemperatur, hvorefter hele blandingen omsattes 2 timer med tilbagesvaling. Opløsningsmidlet og overskud.af thionylchlorid afdestilleredes under reduceret tryk, og det krystallinske materiale opløstes i 6 ml 30 methylenchlorid.
(2) I 6 ml vandfrit tetrahydrofuran opløstes 590 mg di-phenylmethylethylmalonat og 90 mg natriumhydrid (renhed 50%) tilsattes ved -20 °C, hvorefter hele blandingen om- 35 sattes ved 0-10 °C i 1 time. Herefter afkøledes reaktionsblandingen til -20 °C og methylenchloridopløsningen fremstillet under (1) ovenfor tildryppedes ved samme tem- DK 169570 B1 61 peratur, hvorefter hele blandingen omsattes 30 minutter ved -20 til -10 °C. Til reaktionsblandingen sattes 120 mg eddikesyre, og opløsningsmidlet af destilleredes under reduceret tryk, hvorefter remanensen tilsattes 20 ml ethyl-5 acetat og 10 ml vand. pH indstilledes til 2,0 med 2 N saltsyre. Det organiske lag fraskiltes, vaskedes først med 10 ml vand og derefter med 20 ml mættet vandig natri-umchloridopløsning, og der tørredes over vandfrit magne-siurosulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under redu-10 ceret tryk, og remanensen tilsattes 5 ml diisopropyl-ether, hvorefter krystallerne frafiltreredes til opnåelse af 430 mg (udbytte 79,2%) diphenylmethylethyl-2-(2,4-di-f luorphenylamino) -5-fluor-6-methoxy-nicotinoylmalonat.
15 Smp. 130-131 °C (omkrystalliseret med benzen-n-hexan (10;1 efter rumfang)) IR (KBr) cm"1 rc 1740, 1730 (sh) NMR (CDClg) 6 værdier: 20 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 3,94 (3H, s), 4,28 (2H, q, J = 7
Hz), 5,14 (IH, s), 6,40-7,64 (14H, m), 7,70-8,20 (IH, m), 11,10 (IH, bs).
(3) I 2 ml anisol opløstes 200 mg diphenylmethylethyl-2-25 (2,4-dif luorphenylamino) -5-fluor-6-methoxynicotinoylmalo- nat, og 2 ml trifluoreddikesyre tilsattes under isafkøling, hvorefter hele blandingen omsattes 10 minutter ved denne temperatur. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og det krystallinske materiale tilsattes 30 2 ml diisopropylether, hvorefter krystallerne frafiltre redes til opnåelse af 120 mg (udbytte 94,3%) ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinoyl ]acetat.
35 Forbindelsens fysiske egenskaber var identisk med de fysiske egenskaber af forbindelsen fremstillet i referenceeksempel 13.
REFERENCEEKSEMPEL 19 62 DK 169570 B1 I 2 ml ethylacetat opløstes 100 ml ethyl-2-[2-(2,~4-di-fluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinoyl]acetat, og 5 en diethyletheropløsning Indeholdende 15 mg dlazomethan tilsattes under isafkøling, hvorefter hele blandingen omsattes 30 minutter ved stuetemperatur. Herefter tilsattes reaktionsblandingen eddikesyre, indtil der ikke sås op-skumning i reaktionsblandingen. Opløsningsmidlet afde-10 stilleredes derefter under reduceret tryk, og det krystallinske materiale tilsattes 2 ml diisopropylether, hvorefter de udfældede krystaller frafiltreredes til opnåelse af 80 mg (udbytte 77,0%) ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino )-5-fluor-6-methoxynicotinoyl]acetat. Forbin-15 delsens fysiske egenskaber var identisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet i referenceeksempel 13.
REFERENCEEKSEMPEL 20 20 I 2 ml methylenchlorid opløstes 400 mg ethyl-2-[2-(2,4-dif luorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinoyl] acetat, og 300 mg 2,4,6-trimethylbenzensulfonylchlorid og 150 mg triethylamin tilsattes under isafkøling, hvorefter blandingen omsattes 2 timer ved stuetemperatur. Herefter til-25 sattes reaktionsblandingen 4 ml methylenchlorid og 4 ml vand, og det organiske lag fraskiltes, vaskedes først med 4 ml vand og derefter med 4 ml mættet vandig natriumchlo-ridopløsning, og der tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret 30 tryk, og til den krystallinske masse sattes 2 ml diethyl-ether, hvorefter krystallerne frafiltreredes til opnåelse af 520 mg (udbytte 85,8%) ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino )-5-fluor-6-(2,4,6-trimethylbenzensulfonyloxy)nico-tinoyl]acetat. Forbindelsens fysiske egenskaber var iden-35 tisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet i referenceeksempel 14.
DK 169570 B1 63 På samme måde som ovenfor fremstilledes følgende forbindelser:
Ethyl-2- [2- (2,4-dif luorphenylamino) -5-f luor-6-methansul-5 f onyloxynicotinoyl ] acetat.
Smp. 98-99 °C (omkrystalliseret med benzen) IR (KBr) cm-1 tc=0 1730 NMR (CDC13) 6 værdier: 10 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 3,28 (3H, s), 3,93 (2H, s), 4,23 (2H, q, J = 7 Hz), 6,63-7,43 (2H, m), 7,70-8,23 (m) Ί 10,78 (IH, bs) (2H), 7,97 (d, J = 9 Hz)^ 15
Ethyl-2- [2-( 2,4-dif luorphenylamino)-5-f luor-6-( 2,4,6-tri-isopropylbenzensulfonyloxy )nicotinoyl ] acetat.
Forbindelsens fysiske egenskaber var identiske med egen-20 skaberne af forbindelsen fremstillet i referenceeksempel 14.
REFERENCEEKSEMPEL 21 25 I 1,5 ml Ν,Ν-dime thyl formamid opløstes 150 mg ethyl-2-[6-chlor-2- (2,4-dif luorphenylamino) -5-f luornicotinoyl] acetat, og 70 mg thiophenol og 60 mg triethylamin tilsattes, hvorefter den fremstillede blanding omsattes 1 time ved stuetemperatur. Herefter tilsattes reaktionsblandingen 20 30 ml ethylacetat og 10 ml vand, og blandingens pH indstilledes til 2,0 med 2 N saltsyre. Det organiske lag fraskiltes, vaskedes først med 10 ml vand og derefter med 10 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, og herefter tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet 35 afdestilleredes under reduceret tryk, og det tilbageblev ne krystallinske materiale tilsattes 5 ml n-hexan, hvorefter krystallerne frafiltreredes. Herved blev opnået 64 DK 169570 B1 170 mg (udbytte 94,6%) ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylami-no)-5-fluor-6-phenylthionicotinoyl]acetat. Forbindelsens fysiske egenskaber var identisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet i referenceeksempel 14.
5 REFERENCEEKSEMPEL 22 I 1 ml Ν,Ν-dimethylformamid opløstes 100 mg ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimethylben-10 zensulfonyloxy)nicotinoyl] acetat, og 17 mg ethanthiol og 28 mg triethylamin tilsattes, hvorefter hele blandingen omsattes 4 timer ved stuetemperatur. Herefter tilsattes reaktionsblandingen 3 ml ethylacetat og 3 ml vand, og blandingens pH indstilledes til 1,0 med 2 N saltsyre. Det 15 organiske lag fraskiltes, vaskedes først med 2 ml vand og derefter med 2 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, og der tørredes herefter over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og remanensen rensedes ved søjlekromatografi [Hako Silica 20 Oel C-200, elueringsmiddel: benzen-n-hexan (1:2 efter rumfang)] til opnåelse af 50 mg (udbytte 67,4%) ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-6-ethylthio-5-fluornicotino-yl]acetat. Forbindelsens fysiske egenskaber var identisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet i reference-25 eksempel 14.
På samme måde som ovenfor fremstilledes ethyl-2-[2-(2,4-dif luorphenylamino) -5-f luor-6-phenylthionicotinoyl] acetat. Forbindelsens fysiske egenskaber var identisk med 30 egenskaberne af forbindelsen fremstillet i referenceeks empel 14.
REFERENCEEKSEMPEL 23 35 I 58 ml Ν,Ν-dimethylformamid opløstes 5,80 g ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-triisopropyl-benzensulfonyloxy)-nicotinoyl]acetat, og 1,24 g thiophe- DK 169570 B1 65 nol og 1,23 g triethylamin tilsattes, hvorefter hele blandingen omsattes 4 timer ved stuetemperatur. Herefter tilsattes reaktionsblandingen 400 ml ethylacetat og 200 ml vand, og blandingens pH indstilledes til 2,0 med 2 N 5 saltsyre. Det organiske lag fraskiltes, vaskedes først med 200 ml vand og derefter med 200 ml mættet vandig na-triumchloridopløsning, og herefter tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og det krystallinske materiale tilsattes 10 50 ml n-hexan, hvorefter krystallerne frafiltreredes til opnåelse af 3,99 g (udbytte 95,6%) ethyl-2-[2-(2,4-di-f luorphenylamino) -5-f luor-6-phenyl thionicotinoyl ] acetat. Forbindelsens fysiske egenskaber var identisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet i referenceeksempel 15 14.
På samme måde som ovenfor fremstilledes ethyl-2-[2-(2,4- dif luorphenylamino) -6-ethylthio-5-f luomicotinoyl] acetat. Forbindelsens fysiske egenskaber var identisk med egen-20 skaberne af forbindelsen fremstillet i referenceeksempel 14.
REFERENCEEKSEMPEL 24 25 I 10 ml vandfrit acetonitril opslæmmedes 1,0 g ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinoyl) -acetat, og 390 mg triethylamin og 670 mg diethylphospho-rylchlorid tilsattes under isafkøling, hvorefter hele blandingen omsattes 1,5 time ved stuetemperatur. Til re-30 aktionsblandingen sattes 50 ml methylenchlorid og 50 ml vand, og det organiske lag fraskiltes, vaskedes med 4 portioner vand på 50 ml hver, og herefter tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og remanensen tilsattes 15 ml 35 n-hexan, hvorefter krystallerne frafiltreredes til opnåelse af 1,26 g (udbytte 91,0%) ethyl-2-[6-diethoxyphos-phinyloxy-2-( 2,4-dif luorphenylamino)-5-f luomicotinoyl] - 66 DK 169570 B1
acetat med smp. 127-130 °C
Smp: 131,5-133 °C (omkrystalliseret med benzen) IR (KBr) cm-1 rQmQ 1740 5 NMR (CDC13) 6 værdier: 1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 1,33 (3H, t, J - 7 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7 Hz), 3,95 (2H, s), 4,15 (2H, q, J = 7 Hz), 4,25 (2H, q, J * 7 Hz), 4,30 (2H, q, J * 7 Hz), 6,65-7,35 (2H, m), 7,96 (IH, d, J - 9 Hz), 8,15-8,75 (IH, m), 11,05 (IH, 10 bs).
På samme måde som ovenfor fremstilledes ethyl-2-[2-(2,4-dif luorphenylamino ) -6-diphenoxyphosphinyloxy-5-fluornico-tinoyl]acetat.
15
Smp: 85-86 °C (omkrystalliseret med diethylether) IR (KBr) cm"1 rc=Q 1740 NMR (CDC13) 6 værdier: 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 3,90 (2H, s), 20 4,20 (2H, q, J = 7 Hz), 6,30-7,60 (m) ' (12H), 7,22 (bs) 7,75-8,55 (2H, m), 11,07 (IH, bs) 25 REFERENCEEKSEMPEL 25 I 14 ml methylenchlorid opløstes 1,40 g ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-6-ethylthio-5-fluornicotinoyl]acetat, og 1,59 g m-chlorperbenzoesyre (renhed: 80%) tilsattes 30 under isafkøling, hvorefter hele blandingen omsattes 3 timer ved stuetemperatur. Bundfaldet frafiltreredes, og herefter tilsattes filtratet 10 ml vand, hvorefter filtratets pH indstilledes til 7,5 med mættet vandig natri-umhydrogencarbona topløsning. Det organiske lag fraskil-35 tes, der vaskedes først med 10 ml vand og derefter med 10 ml mættet vandig natriumchloridopløsning og herefter tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet af- 67 DK 169570 B1
destilleredes under reduceret tryk, og remanensen tilsattes 10 ml diethylether, hvorefter krystallerne frafiltre-redes til opnåelse af 1,28 g (udbytte 84,6%) ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino )-6-ethansulfonyl-5-f luornicoti-5 noyl]acetat med smp. 113-114,5 °C
Smp: 114-115 °C (omkrystalliseret med diisopropylether) IH (KBr) cm""1 rc=0 1745 NMR (CDClg) 6 værdier: 10 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 3,27 (2H, q, J = 7 Hz), 4,00 (2H, s), 4,18 (2H, q, J = 7 Hz), 6,55- 7,10 (2H, m), 7,70-8,30 (m) Λ 10,60 (IH, bs), (2H), 15 8,03 (d, J = 9 Hz)^ På samme måde som ovenfor fremstilledes ethyl-2-[6-ben-zensulfonyl-2-(2,4-difluorphenylamino) -5-fluornicotino-yl]acetat.
20
Smp: 140-141 °C (omkrystalliseret med ethylacetat) IR (KBr) cm"1 rQ=0 1740 NMR (CDClg) δ værdier: 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 4,01 (2H, s), 4,21 (2H, q, J = 7 25 Hz), 6,40-7,00 (2H, m), 7,20-8,20 (m) Ί 10,72 (IH, bs) I (7H) 8,02 (d, J = 9 Hz) J 1 35 68 DK 169570 B1 REFERENCEEKSEMPEL 26 I 20 ml methylenchlorid opløstes 2,0 g ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-phenylthionicotinoyl]ace-5 tat, og 1,01 g m-chlorperbenzoesyre (renhed: 80%) tilsattes under isafkøling, hvorefter hele blandingen omsattes ved denne temperatur i 5 timer. Herefter frafiltreredes bundfaldet, og filtratet tilsattes 20 ml vand, hvorefter filtratets pH indstilledes til 7,5 med mættet vandig na-10 triumhydrogencarbonatopløsning. Det organiske lag fraskiltes, vaskedes med 20 ml vand og tørredes herefter over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og remanensen rensedes ved søjlekromatografi [Wako Silica Gel C-200 elueringsmiddel: 15 benzen-ethylacetat (50:1 efter rumfang)] til opnåelse af 1,39 g (udbytte 67,1%) ethyl-2-[6-benzensulfinyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluomicotinoyl] acetat med smp. 105-106,5 °C.
20 Smp: 107-107,5 °C (omkrystalliseret med diisopropylether) IR (KBr) cm-1 rc=Q 1730 NMR (CDClg) 6 værdier: 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 3,97 (2H, s), 4,21 (2H, q, J = 7 Hz), 6,60-8,00 (8H, m), 8,30-8,85 (IH, m), 10,90 (IH, 25 bs).
På samme måde som ovenfor fremstilledes ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-6-ethansulfinyl-5-fluornicotinoyl]-acetat.
30
Smp: 115-116 °C (omkrystalliseret med diisopropylether) IR (KBr) cm-1 tc=0 1735 NMR (CDC13) 6 værdier: 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 3,08 (2H, 35 q, J = 7 Hz), 4,03 (2H, s), 4,23 (2H, q, J = 7 Hz), 6,65- 7,15 (2H, m), 7,97 (IH, d, J = 9 Hz), 8,40-9,00 (IH, m), 10,88 (IH, bs).

Claims (9)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 1,4-dihydro-4-oxo-5 naphthyridinderivat med formlen
10. I X τ' i F 15 hvori R betegner et hydrogenatom eller en carboxylbe-skyttende gruppe? X betegner et hydrogenatom eller et fluoratom; og Y betegner et halogenatom, eller et salt heraf, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen: 20 o I! la F . C-CH9C00R (II)
26 R2b NH ¥ F 30 1st 2b hvori R1 betegner en carboxylbeskyttende gruppe; κ betegner en hydroxylgruppe eller en eventuelt substitueret alkoxy, alkansulfonyl, arensulfonyl, alkansulfonyloxy, arensulfonyloxy, dialkoxyphosphinyloxy eller diaryloxy-35 phosphinyloxygruppe; og X har ovenfor anførte betydning, eller et salt heraf, med et Vilsmeier-reagens stammende fra et N,N-di-substitueret formamid, og at man eventuelt 70 DK 169570 B1 fjerner den carboxylbeskyttende gruppe eller omdanner forbindelsen til et salt eller ester.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 5 ved, at Vilsmeier-reagenset stammende fra et N,N-di-sub- stitueret formamid er fremstillet ved omsætning af et N,N-di-substitueret formamid med formlen R3 0
10 X 1 NCH (IV) R*1 2 3 4 hvori R og R , der kan være ens eller forskellige, be-15 tegner alkylgrupper eller arylgrupper eller kan danne en nitrogenholdig heterocyclisk gruppe sammen med det nabostillede nitrogenatom, og at den heterocycliske ring kan indeholde et svovl- eller oxygenatom udover nitrogenatomet, med et uorganisk halogenid valgt blandt phosphorylha-20 logenider og svovlhalogenider eller et organisk halogenid valgt blandt carbonylhalogenider, oxalylhalogenider eller dibromtriphenyIphosphoran.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet 3 4 25 ved, at R og R betegner alkylgrupper.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet 3 4 ved, at R og R betegner methylgrupper.
5. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1-4, kendetegnet ved, at X betegner et fluoratom. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1-5, 2 kendetegnet ved, at R betegner en hydroxyl-35 gruppe eller en eventuelt substitueret alkoxygruppe. DK 169570 Bl 71
7. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1-6, kendetegnet ved, at omsætningen udføres ved en temperatur på 0-150 °C. 5 10 15 20 25 30 35
DK032286A 1985-01-23 1986-01-22 Fremgangsmåde til fremstilling af 1-substituerede aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivater DK169570B1 (da)

Applications Claiming Priority (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP919185 1985-01-23
JP60009191A JPH0629247B2 (ja) 1985-01-23 1985-01-23 ５−フルオロニコチン酸誘導体およびその塩
JP60028397A JPH0629246B2 (ja) 1985-02-18 1985-02-18 ２−（５−フルオロニコチノイル）酢酸誘導体およびその塩
JP2839785 1985-02-18
JP60043644A JPH0665670B2 (ja) 1985-03-07 1985-03-07 １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩
JP4364485 1985-03-07
JP60069061A JPH0665671B2 (ja) 1985-04-03 1985-04-03 １−置換アリ−ル−１，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法
JP6906185 1985-04-03
JP9706585 1985-05-08
JP60097065A JPH0662619B2 (ja) 1985-05-08 1985-05-08 １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法
JP12932385 1985-06-14
JP60129323A JPH0665672B2 (ja) 1985-06-14 1985-06-14 １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK32286D0 DK32286D0 (da) 1986-01-22
DK32286A DK32286A (da) 1986-07-24
DK169570B1 true DK169570B1 (da) 1994-12-05

Family

ID=27548185

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK032286A DK169570B1 (da) 1985-01-23 1986-01-22 Fremgangsmåde til fremstilling af 1-substituerede aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivater
DK285190A DK170857B1 (da) 1985-01-23 1990-11-30 2-(5-Fluornicotinoyl)eddikesyrederivat og fremgangsmåde til fremstilling heraf
DK285290A DK170532B1 (da) 1985-01-23 1990-11-30 5-Fluornicotinsyrederivat eller salt heraf eller reaktivt derivat i carboxylgruppen heraf

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK285190A DK170857B1 (da) 1985-01-23 1990-11-30 2-(5-Fluornicotinoyl)eddikesyrederivat og fremgangsmåde til fremstilling heraf
DK285290A DK170532B1 (da) 1985-01-23 1990-11-30 5-Fluornicotinsyrederivat eller salt heraf eller reaktivt derivat i carboxylgruppen heraf

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4704459A (da)
KR (1) KR880001078B1 (da)
AT (1) AT392789B (da)
BE (1) BE904086A (da)
CA (2) CA1340706C (da)
CH (2) CH671957A5 (da)
DE (2) DE3601517A1 (da)
DK (3) DK169570B1 (da)
FI (2) FI83313C (da)
FR (1) FR2576305B1 (da)
GB (2) GB2170804B (da)
IL (1) IL77688A (da)
IT (1) IT1190193B (da)
LU (1) LU86264A1 (da)
NL (1) NL192986C (da)
NO (1) NO163227C (da)
NZ (1) NZ214901A (da)
PH (2) PH22956A (da)
PT (1) PT81889B (da)
SE (3) SE462164B (da)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3525108A1 (de) * 1985-06-07 1986-12-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester
US4916229A (en) * 1987-07-28 1990-04-10 Warner-Lambert Company Pyridine carboxylic acid derivates
IE62600B1 (en) * 1987-08-04 1995-02-22 Abbott Lab Naphtyridine antianaerobic compounds
DE3729852A1 (de) * 1987-09-05 1989-03-23 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 1-alkylimidazol-5-carbonsaeuren sowie deren estern, amiden und nitrilen
US4920120A (en) 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US5585491A (en) * 1988-01-25 1996-12-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Antibacterial agents
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
DE3934082A1 (de) * 1989-10-12 1991-04-18 Bayer Ag Chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel
EP0449445A3 (en) * 1990-03-27 1993-08-25 Pfizer Inc. Preparation of beta-ketoesters useful in preparing quinolone antibiotics
AU1161492A (en) * 1991-01-14 1992-08-17 Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinolone compounds and processes for preparation thereof
US5532239A (en) * 1993-08-02 1996-07-02 Assistance Publique - Hopitaux De Paris Therapeutic application of fluoroquinolone derivatives
AU679961B2 (en) * 1993-08-13 1997-07-17 Dong Wha Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. Novel quinolone carboxylic acid derivatives
WO1996002275A1 (fr) * 1994-07-20 1996-02-01 Toyama Chemical Co., Ltd. Onguent buccal a liberation prolongee
CN1114607C (zh) 1997-06-26 2003-07-16 同和药品工业株式会社 喹诺酮羧酸衍生物
EP1135132A2 (en) 1998-12-04 2001-09-26 Influx, Inc. Inhibitors of multidrug transporters
MY123528A (en) 1999-09-16 2006-05-31 Mitsubihsi Tanabe Pharma Corp Aromatic nitrogen-containing 6-membered cyclic compounds.
US20080027037A1 (en) * 2000-04-28 2008-01-31 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic compounds
US7273868B2 (en) * 2000-04-28 2007-09-25 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pyrazine derivatives
WO2001083460A1 (fr) * 2000-04-28 2001-11-08 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Composes cycliques
KR100540623B1 (ko) * 2001-02-26 2006-01-11 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 피리도피리미딘 또는 나프틸리딘 유도체
US6957105B2 (en) * 2002-03-26 2005-10-18 Cardiac Pacemakers, Inc. Method and apparatus for detecting oscillations in cardiac rhythm with electrogram signals
DE10312346A1 (de) * 2003-03-20 2004-09-30 Bayer Healthcare Ag Kontrolliertes Freisetzungssystem
DE10351448A1 (de) 2003-11-04 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften
WO2005051300A2 (en) * 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
US7732616B2 (en) * 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7517994B2 (en) * 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
DE102005055385A1 (de) * 2004-12-09 2006-06-14 Bayer Healthcare Ag Arzneimittel zur hygienischen Applikation im Ohr
ATE539064T1 (de) * 2005-05-18 2012-01-15 Array Biopharma Inc Heterozyklische inhibitoren von mek und verwendungsverfahren damit
US20070196398A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-23 Murthy Yerramilli V S Fluoroquinolone fatty acid salt compositions
US20070197548A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-23 Murthy Yerramilli V S Fluoroquinolone compositions
US7973022B2 (en) * 2006-02-17 2011-07-05 Idexx Laboratories, Inc. Fluoroquinolone carboxylic acid salt compositions
DE102006010643A1 (de) 2006-03-08 2007-09-13 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Arzneimittel enthaltend Fluorchinolone
DE102006010642A1 (de) * 2006-03-08 2007-09-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Arzneimittelformulierungen, enthaltend Fluorchinolone
WO2007123939A2 (en) * 2006-04-19 2007-11-01 Laboratoires Serono S.A. Novel arylamino n-heteraryls as mek inhibitors
DE102007026550A1 (de) 2007-06-08 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Extrudate mit verbesserter Geschmacksmaskierung
DE102007055341A1 (de) * 2007-11-19 2009-05-20 Bayer Animal Health Gmbh Stabilisierung öliger Suspensionen enthaltend hydrophobe Kieselsäuren
EP2252588A2 (en) * 2008-02-11 2010-11-24 AstraZeneca AB Process for preparing pyridone derivatives
MX2013003684A (es) 2010-10-12 2013-05-31 Bayer Ip Gmbh Productos masticables blandos no basados en almidon.
MX2015007640A (es) 2012-12-19 2015-09-23 Bayer Animal Health Gmbh Comprimidos que tienen aceptacion mejorada y buena estabilidad durante el almacenamiento.
MD4291C1 (ro) * 2013-12-27 2015-02-28 Государственный Медицинский И Фармацевтический Университет "Nicolae Testemitanu" Республики Молдова Preparat medicamentos pentru tratamentul otitelor
US20210068425A1 (en) * 2019-09-06 2021-03-11 Bayer Healthcare Llc Palatable granular veterinary compositions

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3149104A (en) * 1961-01-03 1964-09-15 Sterling Drug Inc 4-hydroxy-7-styryl-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters
GB1147336A (en) * 1965-06-14 1969-04-02 Lilly Industries Ltd Quinoline-3-carboxylic acid derivatives
US3753993A (en) * 1971-05-17 1973-08-21 Sterling Drug Inc 1,4-dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinoline-carboxylic acid derivatives
DE2125310A1 (en) * 1971-05-21 1972-11-30 Sterling Drug Inc , New York, NY (V St A) 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine 3-carboxylic acids antibac
GB1451912A (en) * 1972-08-14 1976-10-06 Dainippon Pharmaceutical Co 2-1-piperazino-5-oxopyrido-2,3-d-pyridine-6-carboxylic acids their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US4017622A (en) * 1972-12-18 1977-04-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
DE2808070A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten
AR223983A1 (es) * 1978-08-25 1981-10-15 Dainippon Pharmaceutical Co Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico
US4350817A (en) * 1980-02-28 1982-09-21 American Home Products Corporation 4-Cl, Br or I-3-Carboxy or cyano-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridine derivatives
DE3028520A1 (de) * 1980-07-28 1982-02-25 Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf Verfahren zur herstellung von chinolinen, naphtyridinen und anderen stickstoff-bi-heterocyclen
DE3142854A1 (de) * 1981-10-29 1983-05-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
JPS60228479A (ja) * 1984-04-26 1985-11-13 Toyama Chem Co Ltd １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩

Also Published As

Publication number Publication date
SE8902264L (sv) 1989-06-21
GB8811645D0 (en) 1988-06-22
ATA7286A (de) 1990-11-15
FI83313C (fi) 1991-06-25
SE469983B (sv) 1993-10-18
PH23202A (en) 1989-06-06
CA1340706C (en) 1999-08-17
NO860226L (no) 1986-07-24
DE3601517C2 (da) 1989-11-16
FR2576305B1 (fr) 1991-04-19
GB2170804A (en) 1986-08-13
DK285190A (da) 1990-11-30
FI860250A0 (fi) 1986-01-20
PT81889B (pt) 1988-05-27
SE8600274D0 (sv) 1986-01-22
IL77688A (en) 1991-01-31
PH22956A (en) 1989-02-03
US4704459A (en) 1987-11-03
GB2204040A (en) 1988-11-02
DK170857B1 (da) 1996-02-12
FI87647C (fi) 1993-02-10
FI83313B (fi) 1991-03-15
DK285190D0 (da) 1990-11-30
KR860005817A (ko) 1986-08-13
DE3601517A1 (de) 1986-08-21
SE8902264D0 (sv) 1989-06-21
GB2170804B (en) 1989-09-20
FR2576305A1 (fr) 1986-07-25
SE8902265D0 (sv) 1989-06-21
DK285290D0 (da) 1990-11-30
SE8902265L (sv) 1989-06-21
NO163227C (no) 1990-04-25
NL192986C (nl) 1998-07-03
SE462164B (sv) 1990-05-14
GB2204040B (en) 1989-09-20
KR880001078B1 (ko) 1988-06-22
BE904086A (fr) 1986-07-22
NO163227B (no) 1990-01-15
LU86264A1 (fr) 1986-08-04
FI87647B (fi) 1992-10-30
GB8601045D0 (en) 1986-02-19
DE3637679C1 (de) 1992-08-27
SE469984B (sv) 1993-10-18
DK32286A (da) 1986-07-24
IT8647562A0 (it) 1986-01-22
SE8600274L (sv) 1986-09-10
NL192986B (nl) 1998-03-02
AT392789B (de) 1991-06-10
CH671957A5 (da) 1989-10-13
IT1190193B (it) 1988-02-16
CH667456A5 (de) 1988-10-14
FI893075A (fi) 1989-06-22
FI860250A (fi) 1986-07-24
PT81889A (en) 1986-02-01
CA1340783C (en) 1999-10-12
DK32286D0 (da) 1986-01-22
NZ214901A (en) 1989-01-27
DK285290A (da) 1990-11-30
DK170532B1 (da) 1995-10-16
NL8600138A (nl) 1986-08-18
FI893075A0 (fi) 1989-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK169570B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af 1-substituerede aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivater
PL147392B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 1,4-dihydronaphtidrine and their salts
EP0228845B1 (en) N-containing heterocyclic compounds, processes for the preparation thereof and composition comprising the same
US4851535A (en) Nicotinic acid derivatives
FI82456C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-1,2,4-tiadiazin-1-oxidderivat.
FI85703C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 1,4 -dihydro-4-oxonaftyridinderivat.
AT392791B (de) Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten
JPH04244073A (ja) チアゾール化合物
NO174888B (no) Nye 2-(5-fluornikotinoyl)-eddiksyrederivater
JPS61189269A (ja) ２−（５−フルオロニコチノイル）酢酸誘導体およびその塩
CA1340648C (en) Process for producing 1-substituted aryl-1, 4-dihydro-4-oxonaphthyridine derivative, intermediates therefor and porcesses for producing the intermediates
JPH05112559A (ja) ４−アミノ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体
JPH07116154B2 (ja) 新規な５−フルオロニコチン酸類のカルボキシル基における反応性誘導体
CA1340793C (en) Process for producing 1-substituted aryl-1-4-dihydro-4-oxonaphthyridine derivative, intermediates therefor and processes for producing the intermediates
JPS61289088A (ja) １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法
JPH0662619B2 (ja) １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法
CH669378A5 (en) 1-Fluoro:phenyl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivs. prodn.
CS250698B2 (cs) Způsob výroby l,4-dihydro-4-oxonaftyridinových derivátů
JPH0665671B2 (ja) １−置換アリ−ル−１，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法
JPH0665670B2 (ja) １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩
DK154889B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af cefazolin

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired