KR880001078B1 - 1-치환 아릴-1, 4-디히드로-4-옥소나프티리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

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이사오 기따야마
히데요시 나가끼
미까꼬 미야지마
요시노리 고니시
히로까주 나리따
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이사무 사이까와
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Abstract

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Description

1-치환 아릴-1, 4-디히드로-4-옥소나프티리딘 유도체의 제조방법
본 발명은, 그람 -양성균 및 그람-음성균에 대해 강력한 항균작용을 갖는 하기 일반식(Ⅰ-1)의 1-치환아릴-1, 4-디히드로-4-옥소나프티리딘 유도체 또는 그의 염의 신규 제조방법, 및 상기 유도체의 제조를 위한 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 수소원자 또는 카복실 보호기이고, R2a는 아미노기가 보호될 수 있는 3-아미노-1-피롤리딘일기, 또는 이미노기가 보호될 수 있는 1-피페라진일기이며, X는 수소원자 또는 불소원자이다.
일반식(Ⅰ-1)의 1-치환 아릴-1, 4-디히드로-4-옥소나프티리딘 유도체 및 그의 염은 그람-양성균 및 그람-음성균에 대해 강력한 항균작용을 가지며, 이를 경구 또는 비경구로 투여하는 경우, 고-혈중농도가 수득되고, 고-안전성등의 우수한 성질을 갖는다[참고문헌 : 24th I.C.A.A.C의 목차 및 초록, p102 내지 104및 일본국 특허원 공개 제228, 479/85호].
본 발명은 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염 및 이들의 중간체를 제조하는 하기의 방법, 및 하기 일반식(II), (Ⅰ-3) 및 (V)의 중간체에 관한 것이다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
상기 일반식(Ⅰ), (Ⅰb), (Ⅰ-2), (Ⅰ-3), (II-1), (II), (III), (Ⅳ), (V), (Va), (V-1), (Ⅵ) 및 (Ⅶ)에서, R1a는 카복실-보호기이며 ; R2는 할로겐원자, 히드록실기 또는 아지도기이거나, 임의 치환된 알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 알칸술피닐, 아렌술피닐, 알칸술포닐, 아렌술포닐, 알칸술포닐옥시, 아렌술포닐옥시, 디알콕시포스피닐옥시 또는 디아릴-옥시포스피닐옥시기이거나, 아미노기가 보호될 수 있는 3-아미노-1-피롤리딘일기 또는 이미노기가 보호될 수 있는 1-피페라진일기이고 ; R2b는 히드록실기이거나, 임의치환된 알콕시, 알칸술포닐, 아렌술포닐, 알칸술포닐옥시, 아렌술포닐옥시, 디알콕시포스피닐옥시 또는 디아릴옥시포스피닐옥시기이며 ; R2c는 아지도기이거나, 임의 치환된 아릴티오, 알칸술피닐, 아렌술피닐, 알칸술포닐, 아렌술포닐, 알칸술포닐옥시, 아렌술포닐옥시, 디알콕시포스피닐옥시 또는 디아릴옥시포스피닐옥시기이고 ; R2d는 히드록실기 또는 아지도기이거나, 임의 치환된 알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 알칸술피닐, 아렌술피닐, 아칸술포닐, 아렌술포닐, 알칸술포닐옥시, 아렌술포닐옥시, 디알콕시포스피닐옥시 또는 디아릴옥시포스피닐옥시기이며 ; R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 알킬 또는 시클로알킬기이거나, 서로 결합하여 알킬렌기(이 기는
Figure kpo00005
기와 함께 환을 형성한다)를 형성할 수 있고 ; R5및 R6는 동일하거나 상이하며, 알킬기이거나, 인접한 질소원자와 함께 헤테로시클릭환을 형성할 수 있으며 ; Y는 할로겐원자이고 ; Z는 제거가능한 기로서, 할로겐원자 또는 히드록실기이거나 임의 치환된 아실옥시, 알칸술포닐옥시, 아렌술포닐옥시, 디알콕시포스피닐옥시 또는 디아릴옥시포스피닐옥시기이며 ; R1, R2a및 X는 전술한 바와 같다.
상기 언급한 제조과정 및 중간체를 하기의 제조공정에 사용하여 일반식(Ⅰ-1)의 화합물 또는 이의 염을 공업적으로 유리하게 제조할 수 있다.
제 조 공 정
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
상기 제조공정에서, R9O-은 R2에서 언급한 알콕시기이며: R10SO3-는 R2에서 언급한 알칸술포닐옥시 또는 아렌술포닐옥시기이고 : R10S-는 R2에서 언급한 알킬티오 또는 아틸티오기이며 : R10SO-는 R2에서 언급한 알칸술피닐기 또는 아렌술피닐기이고 : R10SO2-는 R2에서 언급한 알칸술포닐 또는 아렌술포닐기이며 :
Figure kpo00009
는 R2에서 언급한 디알콕시포스피닐옥시 또는 디아릴포스피닐옥시기이고 : R9및 R10은 R2의 치환체에서 언급한 하나이상의 치환체로 치환될 수 있으며 : R1, R1a, R2a, X, Y 및 Z는 전술한 바와 같다.
본 발명의 목적은 항균제로서 유용한 일반식(Ⅰ-)의 1-치환 아릴-1, 4-디히드로-4-옥소나프틸리딘 유도체 또는 이의 염을 제조하기 위한 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명의 그밖의 목적은 상기의 중간체를 공업적으로 용이하게 제조하는 방법을 제공함에 있다.
본 발명은 하기에 자세히 설명한다.
본 명세서에서, R1및 R1a에 대한 카복실-보호기는 본 분야에서 통상적으로 사용되는 것으로, 예를 들어, 알킬, 벤질, 피발로일옥시메틸, 트리메틸실일 등의 문헌에 언급된 통상적인 카복실-보호기이다[참조, 일본국 특허원 공개 제80, 665/84호].
R2, Y 및 Z의 할로겐원자는, 예를들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드이다. R2에서, 알콕시기는 예를들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 도데실옥시 등의 C1-12알콕시기이며 ; 알킬티오기는 예를들어, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, 이소부틸티오, 3급-부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오, 헵틸티오, 옥틸티오, 도데실티오 등의 C1-12-알킬티오이고 ; 아릴티오기는, 예를들어, 페닐티오, 나프틸티오 등이며 ; 알칸술피닐기는, 예를들어, 메탄술피닐, 에탄술피닐 등의 C1-5알칸술피닐기이고 ; 알렌술피닐기는, 예를들어, 벤젤술피닐, 나프탈렌술피닐 등이며 ; 알칸술포닐기는, 예를들어, 메탄술포닐, 에탄술포닐 등의 C1-5알칸술포닐이고 ; 아렌술포닐기는, 예를들어, 벤젤술포닐, 나프탈렌술포닐 등이며 ; 알칸술포닐옥시기는, 예를들어, 메탄술포닐옥시, 나프탈렌술포닐옥시기등의 C1-5알칸-술포닐옥시기이고 ; 아렌술포닐옥시기는, 예를들어, 벤젠술포닐옥시, 나프탈렌술포닐옥시기이며 ; 디알콕시포스피닐옥시기는, 예를들어, 디메톡시포스피닐옥시, 디에톡시포스피닐옥시, 디프로폭시포스피닐옥시, 디부톡시포스피닐옥시 등의 디-C1-5알콕시포스피닐옥시이고 ; 디아릴옥시포스피닐옥시기는, 예를들어, 디페닐포스피닐옥시 등이다.
R2에 대한 전술한 알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 알칸술피닐, 아렌술피닐, 알칸술피닐, 아렌술포닐, 알칸술포닐옥시, 아렌술포닐옥시, 디알콕시포스피닐옥시 및 디아릴옥시포스피닐옥시기는 불소, 염소, 브롬, 요오드등의 할로겐원자 ; 니트로기 ; 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 등의 저급알킬기 ; 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시 등의 저급 알콕시기 등으로 구성되는 군에서 선택된 하나이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다.
R2b에 대한 알콕시, 알칸술포닐, 아렌술포닐, 알칸술포닐옥시, 아렌술포닐옥시, 디알콕시포스피닐옥시 및 디아릴옥시포스피닐옥시기 ; R2c에 대한 아릴티오알칸술피닐, 아렌술피닐, 알칸술피닐, 아렌술포닐, 알칸술포닐옥시, 아렌술포닐옥시, 디알콕시포스피닐옥시, 및 디아릴옥시포스피닐옥시기 ; 및 R2d에 대한 알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 알칸술피닐, 아렌술피닐, 알칸술피닐, 아렌술포닐, 알칸술포닐옥시, 아렌술포닐옥시, 디알콕시포스피닐옥시 및 디아릴옥시포스피닐옥시기는 R2에서 언급한 것과 같다. R2b, R2c및 R2d에 대한 상기의 기는 각각 R2의 치환체에서 언급한 적어도 한가지의 치환체로 치환될 수 있다.
R2및 R2a의, 아미노기가 보호될 수 있는 3-아미노-1-피롤리딘일기 및 이미노기가 보호될 수 있는 1-피페라진일기 중의 아미노 및 이미노기의 보호기는 본 분야에서 사용되는 통상의 기로서, 예를들어 문헌에 언급된 포밀, 아세틸, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, N, N-디메틸아미노메틸렌 등의 통상의 아미노-보호 및 이미노-보호기이다[참고, 일본국 특허원 공개 제80, 665/84호].
Z의 임의 치환된 알칸술포닐옥시, 아렌술포닐옥시, 디알콕시포스피닐옥시 및 디아릴옥시포스피닐옥시기는 R2에서 언급한 기이며, Z의 임의 치환된 아실옥시기는 예를들어, 아세틸옥시, 벤조일옥시 등이다.
일반식(III)의 N, N-디-치환 포름아미드의 아세탈은 통상의 기지 N, N-디-치환 포름아미드의 아세탈, 예를들어, N, N-디메틸포름아미도-디메틸아세탈, N, N-디메틸포름아미도-디에틸아세탈, N, N-디메틸포름아미도-디프로필아세탈, N, N-디메틸포름아미도-디부틸아세탈, N, N-디메틸포름아미도-디네오펜틸아세탈, N, N-디메틸포름아미도-디메틸아세탈, N, N-디프로필포름아미도-디메틸아세탈, N, N-디부틸포름아미도-디메틸아세탈 등의 N, N-디 C1-5알킬포름아미도-디-C1-5알킬아세탈; N, N-디메틸포름아미도-디시클로헥실아세탈 등의 N, N-디-C1-5알킬포름아미도, 디-C3-6시클로알킬아세탈 ; 2-디메틸아미노-1, 3-디옥소란, 2-디메틸 아미노테트라메틸-1, 3-디옥소란, 2-디메틸아미노-1, 3-디옥소란 등의 N, N-디 C1-5알킬포름아미도 5- 또는 6-원 시클릭 아세탈 ; 질소원자 이외에 산소원자를 함유할 수 있는 N-포밀-질소함유 포화 헤테로시클릭 디-C1-5알킬아세탈, 예를들어, N-디메톡시메틸피롤리딘, N-디메톡시메틸모르폴린, N-디메톡시메틸피페리딘 등이다.
N, N-디-치환 포름아미드에서 유래된 빌스마이어 시약(Vilsmeier reagent)은 통상의 공지된 N, N-디-치환 포름아미드에서 유래된 빌스마이어 시약이며, 특히 예를들어, 하기 일반식(Ⅷ)의 N, N-디-치환 포름아미드와 빌스마이어 반응에서 통상적으로 공지된 무기 또는 유기 할라이드를 반응시켜 수득한 빌스마이어 시약이다.
Figure kpo00010
상기 식에서, R7및 R8은 동일하거나 상이하며, 일킬, 또는 아릴기이거나, 인접한 질소원자와 함께 질소-함유 포화 헤테로시클릭기를 형성할 수 있는데, 이 헤테로시클릭 환은 질소원자이외에 황 또는 산소원자를 함유할 수 있다.
일반식(Ⅷ)의 N, N-디-치환 포름아미드는 예를들어, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디에틸포름아미드, N, N-디부틸포름아미드 등의 N, N-디-C1-5알킬포름아미도 ; N-메틸포름아닐리드 등의 N-C1-5알킬-N-아릴포름아미드 ; N, N-디페닐포름아미드 등의 N, N-디아릴포름아미드 ; N-포밀피롤리딘, N-포밀피페리딘, N-포밀모르폴린, N-포밀티오모르폴린 등의, 질소 이외에 산소 또는 황을 함유할 수 있는 N-포밀-질소함유 포화 헤테록시클릭기이다.
무기 및 유기 할라이드는 빌스마이어 시약의 제조에 통상적으로 공지된 것으로서, 무기 할라이드는 예를들어, 옥시염화인, 옥시브롬화인, 삼염화인, 삼브롬화인, 사염화인 등의 할로겐화인 ; 티오닐 클로라이드, 티오닐 브로마이드, 술푸릴 클로라이드 등의 황할라이드이다. 유기 할라이드는 예를들어, 포스겐, 디포스겐, 에틸클로로카보네이트 등의 카보닐할라이드 ; 디브로모트리페닐포스포란 등의 유기 포스포러스 할라이드이다.
언급된 각각의 화합물에 있어서, 염은 아미노기 등의 염기성기에서 및 카복실기, 히드록실기 등의 산성기에서의 염이 포함된다. 염기성기의 염은, 예를들어, 염산, 브롬산, 황산 등의 무기산과의 염 ; 옥살산, 시트르산, 트리플루오로아세트산등의 유기카복실산 ; 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산 등의 술폰산과의 염등이다. 산성기의 염은, 예를들어, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속과의 염 ; 마그네슘, 칼슘 등의 알칼리토금속과의 염 ; 암모늄염 ; 및 프로세인, 디벤질아민, N-벤질-β-펜틸아민, 1-에펜아민, N, N-디벤질아민, N-벤질-β-펜에틸아민, 1-에펜아민, N, N-디벤질에틸렌디아민, 트리에틸아민, 피리딘, N, N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디에틸아민, 디시클로헥실아민 등의 질소-함유 유기 염기와의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법은 하기에 상세히 기재한다 :
(1) 일반식(Ⅵ)의 화합물(영국 특허 제1, 409, 987호에 기재된 방법에 따라 제조됨) 또는 이의 염을 일반식(Ⅶ)의 화합물 또는 이의 염[Bull. Soc. Chim. Fr., pp 1, 165 내지 1, 169(1975), J.Chem. Soc.(C). pp.2206 내지 2207(1967) 및 105th Meeting of Japanes Pharmaceutical Society p523(1985)에 기재된 방법에 따라 제조됨]을 반응시켜 일반식(Va)의 화합물 또는 이의 염을 제조할 수 있다.
상기 반응에 사용될 수 있는 용매는 반응에 대해 불활성인 어떠한 용매도 가능하며, 예를들어, 물 ; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 부틸 알코올, 에틸렌글리콜, 메틸 셀로솔브 등의 알코올 ; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 ; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소 ; 테트라히드로푸란, 디옥산, 아니솔, 디에틸렌글리콜 디메틸에테르, 디메틸 셀로솔브 등의 에테르 ; 아세토니트릴 등의 니트릴 ; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤 ; 메틸 아세테이트, 에틸아세테이트 등의 에스테르 ; N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드 등의 아미드 ; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드 등이 포함된다. 상기의 용매는 두가지 이상의 혼합물로 사용할 수도 있다. 축합제는 예를들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 3급-부톡시화 칼륨, 수소화나트륨, 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, 메톡시화칼륨, 에톡시화칼륨 등이다.
상기 반응에서, 사용한 일반식(Ⅶ)의 화합물 또는 이의 염의 양은 일반식(Ⅵ)의 화합물과 적어도 동몰, 바람직하게는 일반식(Ⅵ)의 화합물 1몰당 1.0 내지 3.0몰이나 이것으로 한정되지는 않는다. 또한 이 반응은 O 내지 150℃ ; 바람직하게는 15 내지 10℃에서 5분 내지 30시간 동안 수행될 수 있다.
(2) 알킬화 반응
일반식(Vc)의 화합물 또는 이의 염, 일반식 (IIc)의 화합물 및 일반식(Ic)의 화합물은 일반식(Va)의 화합물 또는 이의 염, 일반식(IIa)의 화합물 또는 이의 염 또는 일반식(Ia)의 화합물 또는 이의 염을 각가 산-결합제의 존재 또는 부재하에 알킬화제와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응에 사용될 수 있는 용매는 반응에 대해 불활성인 어떠한 용매도 가능하며, 예를들어, 물 ; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올 등의 알코올 ; 디메틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 등의 케톤 ; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 등의 에스테르 ; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 ; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소 ; N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드 등의 아미드 ; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드 등이 포함된다. 상기의 용매는 두가지 이상의 혼합물로 사용할 수도 있다. 알킬화제는 디아조메탄, 디아조에탄 등의 디아조알칸 ; 디메틸 술페이트, 디에틸 술페이트 등의 디알킬 술페이트 ; 메틸 요오다이드, 메틸 브로마이드, 에틸 브로마이드 등의 알킬 할라이드 등이다.
디알킬 술페이트 또는 알킬 할라이드가 알킬화제로서 사용되는 경우, 산-결합제가 사용될 수 있다. 상기의 산 결합제는, 예를들어, 알칼리 히드록시드, 알칼리 카보네이트 등의 무기염기 ; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N-메틸피페리딘, N-메틸포르폴린, 루티딘, 콜리딘, 피리딘 등의 아민이다. 알킬화제인 디알킬 술페이트 또는 알킬 할라이드의 양 및 임의로 사용된 산 결합제의 양은 일반식(Va)의 화합물 또는 이의 염, 일반식(IIa)의 화합물 또는 이의 염, 또는 일반식(Ⅰa)의 화합물 또는 이의 염 1몰당 동몰 이상, 바람직하게는 1.0 내지 2.0몰이다. 상기의 경우, 반응은 0 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 50℃에서 5분 내지 30시간 동안 수행할 수 있다.
디아조알칸이 알킬화제로서 사용되는 경우, 이의 양은 일반식(Va)의 화합물 또는 이의 염, 일반식(IIa)의 화합물 또는 이의 염,또는 일반식(Ⅰa)의 화합물 또는 이의 염 1몰당 동몰 이상, 바람직하게는 1.0 내지 1.5몰이다. 상기 경우, 반응은 0 내지 50℃, 바람직하게는 0 내지 25℃에서 5분 내지 30시간 동안 수행할 수 있다.
(3) 할로겐화 반응
(i) 일반식 (Ⅰb) 및 (Vb)의 화합물 또는 이들의 염은 일반식(Ⅰc) 및 (Va)의 화합물 또는 이들의 염을 각각 할로겐화제와 반응시켜 수득할 수 있다. 상기 반응에 사용될 수 있는 용매는 반응에 대해 불활성인 용매일 수 있으며, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소 ; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 클로롤에탄 등의 할로겐화 탄화수소 ; N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드 등의 아미드등이다. 이들 용매는 두가지 이상의 혼합물로서 사용할 수 있다. 할로겐화제는 옥시염화인, 옥시브롬화인, 사염화인, 사브롬화인, 삼염화인, 티오닐 클로라이드, 포스겐 등으로, 이들 시약은 두가지 이상의 혼합물로서 사용할 수 있으며, 용매로 사용할 수도 있다. 사용한 할로겐화제의 양은 일반식(Va)의 화합물 또는 그의 염과동몰 이상이다. 상기 반응은 0 내지 150℃, 바람직하게 50 내지 110℃에서 30분 내지 30시간 동안 수행될 수있다.
(ii) 일반식 (Ⅰb)의 화합물 또는 이의 염은 일반식(IIa)의 화합물 또는 이의 염 또는 일반식(IIc), (IId), (IIh) 또는 (IIi)의 화합물 [즉, 일반식(II-1)의 화합물 또는 이의 염]을 N, N-디 치환 포름아미드에서 유래된 빌스마이어 시약과 반응시켜 수득할 수 있다. 반응에 사용될 수 있는 용매는 반응에 대해 불활성인 어떠한 용매도 가능하며, 예를들어, 벤젠, 톨루엔, 디클로로벤젠 등의 방향족 탄화수소 ; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소 ; N, N-디메틸포름아미드 등의 포름아미드 등이다. 이들용매는 두가지 이상의 혼합물로 사용할 수 있다.
빌스마이어 시약이 용액인 경우, 이를 용매로 사용할 수 있다. 상기 반응에서 사용된 빌스마이어 시약의 양은 일반식(II-1)의 화합물 1몰당 동몰 이상, 바람직하게는 2.0 내지 5.0몰이다. 반응은 통상 0 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 90℃에서 5분 내지 30시간 동안 수행할 수 있다.
N, N-디치환 포름아미드에서 유래된 빌스마이어 시약은 N, N-디치환 포름아미드를 동몰량의 전술한 무기 또는 유기할라이드와 반응시켜 수득할 수 있으며, 이러한 빌스마이어 시약의 제법은 0 내지 25℃에서 5분내지 1시간 동안 수행할 수 있다. 또한 빌스마이어 시약은 반응계 자체내에서 제조할 수 있다.
반응조건은 상기에 언급한 것으로 제한되지 않으며 사용된 반응물에 따라 여러가지로 변화시킬 수 있다.
(4) 술포닐화 반응
일반식(Vd)의 화합물 또는 이의 염, 일반식(IId)의 화합물 및 일반식(Ⅰd)의 화합물 또는 이의 염은 일반식(Va)의 화합물 또는 이의 염, 일반식(IIa)의 화합물 또는 그의 염 및 일반식(Ⅰa)의 화합물 또는 이의 염을 각각-산 결합제의 존재 또는 부재하에 술포닐화제와 반응시켜 수득할 수 있다. 이 반응에 사용가능한 용매는 반응에 대해 불활성인 용매로서, 예를들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소 ; 디옥산 테트라히드로푸란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르 등의 에테르 ; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소 ; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤 ; 아세토니트릴 등의 니트릴 ; N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드 등의 아미드 ; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드 ; 헥사메틸포스포르아미드 ; 피리딘 등이다. 이들 용매는 두가지 이상의 혼합물로 사용할 수 있다. 술포닐화제는, 예를들어, 메탄술포닐 클로라이드, 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드, 에탄술포닐 클로라이드, 1-메틸에탄술포닐, 1, 1-디메틸에탄술포닐 클로라이드, 벤젠술포닐 클로라이드, 톨루엔술포닐 클로라이드, 니트로벤젠술포닐 클로라이드, 클로로벤젠술포닐 클로라이드, 2, 5-디클로로벤젤술포닐 클로라이드, 2, 3, 4-트리클로로벤젠술포닐클로라이드, 2, 4, 5-트리클로로벤젠술포닐 클로라이드, 2, 4, 6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드, 2, 4, 6-트리이소프로필벤젠술포닐 클로라이드, 나프탈렌술포닐 클로라이드 등의 알켄술포닐 및 아렌술포닐 할라이드 ; 메탄술폰산 무수물, 톨루엔술폰산 무수물 등의 알켄술폰산 및 아렌술폰산 무수물이다. 또한, 산 결합제는, 예를들어, 트리에틸아민, 디-이소프로필에틸아민, 1, 8-디아자비시클로 [5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 피리딘, 칼륨3급-부톡시드, 수소화 나트륨, 알칼리 수산화물, 알칼리 탄산염 등의 무기 및 유기염기이다.
사용한 술포닐화제의 양 및 임의로 사용한 산-결합제의 양은 일반시(Va)의 화합물 또는 이의 염, 일반식(IIa)의 화합물 또는 이의 염, 또는 일반식(Ⅰa)의 화합물 또는 이의 염 1몰당 동몰 이상, 바람직하게는 1.0 내지 2.0몰이다. 상기 반응은 통상 -10 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 80℃에서 5분 내지 30시간 동안 수행할 수 있다.
(5) 티올화 반응
일반식(IIb)의 화합물 또는 이의 염, 또는 일반식(IId)의 화합물에서 일반식(IIe)의 화합물을 제조하고, 일반식(Vb) 또는 (Vd) 또는 이의 염에서 일반식(Ve)의 화합물 또는 이의 염을 제조하기 위하여, 일반식(IIb), (IId), (Vb) 또는 (Vd)의 화합물 또는 이의 염을 산 결합제의 존재 또는 부재하에 티올 또는 이의 염(예를들어, 메탄티올, 에탄티올, n-프로판티올, 1-메틸에탄티올, 이소프로판티올, 1, 1-디메틸에탄티올, 펜탄티올, 헥산티올, 헵탄티올, 옥탄티올, 도데칸티올, 티오페놀, 나프탈렌티올 등)과 반응시킬 수 있다. 티올의 염은 예를들어 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 유사 화합물의 경우에 기술된 바와 같이 산성기에서의 염이다. 상기 반응에 사용할 수 있는 용매는 반응에 대해 불활성인 어떠한 용매일 수도 있으며, 예를들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소 ; 디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜 디에틸에테르 등의 에테르 ; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소 ; N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸 아세테이트아미드 등의 아미드 ; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드이다. 이들 용매는 두가지이상의 혼합물로서 사용할 수도 있다. 산 결합제는, 예를들어, 알칼리 수산화물, 수소화나트륨, 알칼리 탄산염 등의 무기염기 ; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디-이소프로필에틸아민, DBU, 칼륨 3급-부톡시드, 트리부틸아민, 피리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸 모르폴린, 루티딘, 콜리딘 등의 유기염기이다.
사용한 티올 또는 이의 염의 양 및 임의로 사용한 산-결합제의 양은 일반식(IIb) 또는 (IId)의 화합물 또는 일반식(Vb) 또는 (Vd)의 화합물 또는 이의 염 1몰당 동몰 이상, 바람직하게는 1.0 내지 2.0몰이다. 이반응은 통상 0 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 70℃에서 5분 내지 30시간 동안 수행할 수 있다.
(6)포스포릴화 반응
일반식(Ⅰi), (IIi) 및 (Vi)의 화합물 또는 이의 염은 일반식(Ⅰa)(IIa) 및 (Va)의 화합물 또는 이의 염을 각각 산-결합제의 존재 또는 부재하에서 포스포릴화제와 반응시켜 수득할 수 있다.
상기 반응에 사용가능한 용매는 반응에 대해 불활성인 용매이며, 특히 전술한 술포닐화 반응에 사용된 용매와 동일한 용매이다. 포스포릴화제는, 예를들어, 디메틸포스포릴 클로라이드, 디에틸포스포릴 클로라이드, 디프로필포스포릴 클로라이드, 디부틸포스포릴 클로라이드 등의 디알킬포스포릴 할라이드 ; 디페닐포스포릴클로라이드 등의 디아릴포스포릴 할라이드 등이다.
상기 반응에 사용가능한 산-결합제는 전술한 술포닐화에서 사용된 산-결합제와 동일한 산-결합제이다. 사용한 포스포릴화제의 양 및 사용한 산-결합제의 양은 일반식(Ⅰa), (IIa) 또는 (Va)의 화합물 또는 이의 염 1몰당 동몰 이상, 바람직하게는 1.0 내지 1.5몰이다. 상기 반응은 통상 0 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 50℃에서 5분 내지 30시간 동안 수행될 수 있다.
(7)아지드화 반응
일반식(IIj)의 화합물 또는 일반식(Ⅰj) 및 (Vj)의 화합물 또는 이의 염은 일반식 (IIa)의 화합물 또는 이의 염 및 일반식(Ⅰa) 및 (Va)의 화합물 또는 이의 염을 각각 산-결합제의 존재 또는 부재하에 아지드화제와 반응시켜 수득할 수 있다. 상기 반응에 사용가능한 용매는 반응에 대해 불활성인 용매이며 전술한 술포닐화에서 사용된 용매와 동일한 용매이다.
또한, 아지드화제는, 예를들어, 디에틸포스포릴아지드 등의 디알킬포스포릴 아지드 ; 디페닐포스포릴 아지드 등의 디아릴포스포릴 아지드 등이다. 상기 반응에 사용가능한 산-결합제는 특히 전술한 술포닐화에서 사용된 것과 동일한 산-결합제이다.
사용된 아지드화제의 양 및 임의로 사용된 산-결합제의 양은 일반식(Ⅰa) (IⅡa)또는 (Va) 또는 이의 염1몰당 동몰 이상, 바람직하게는 1.0 내지 3.0몰이다. 상기 반응은 통상 0 내지 150℃, 바람직하게는 15 내지 100℃에서 5분 내지 30시간 동안 수행될 수 있다.
(8) 산화반응
일반식(Ⅱg) 및 (Ⅱh)의 화합물은 일반식 (Ⅱe)의 화합물을 전형적인 조건하에 산화제와 반응시켜 제조할수 있으며, 일반식(Ⅰg) 및 (Ⅰh)의 화합물 및 또는 이의 염은 일반식(Ⅰe)의 화합물 또는 이의 염을 전형적인 조건하에 산화제와 반응시켜 제조할 수 있고 ; 일반식(Vg) 및 (Vh)의 화합물 및 이의 염은 일반식(Ve)의 화합물을 전형적인 조건하에 산화제와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기의 산화 반응에 사용될 수 있는 용매는 반응에 대해 불활성인 용매이며, 예를들어 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소 ; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소 ; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르 ; 포름산, 아세트산 등의 지방산 ; 물 등이다. 이들 용매는 두가지 이상의 혼합물로서 사용될 수 있다. 산화제는 예를들어, 과포름산, 과아세트산, 과벤조산, n-클로로퍼벤조산 등의 유기 과산 ; 과산화 수소 ; 과요오드산 ; 메타-과요오드산 나트륨 ; 메타-과요오드산 칼륨 ; 과망간산 칼륨 등이다.
일반식(Ⅱg)의 화합물 또는 일반식(Ⅰg) 및 (Vg)의 화합물 또는 이의 염(술폭시드)을 수득하기에 특히 바람직한 산화제는 유기과산, 메타-과요오드산 나트륨, 메타-과요오드산 칼륨 등이며, 사용하는 산화제의 양은 일반식(Ⅱe)의 화합물 또는 일반식(Ⅰe) 또는 (Ve)의 화합물 또는 이의 염 1몰당 1.0 내지 1.2몰이다.
일반식(Ⅱh)의 화합물 또는 일반식(Ⅰh) 또는 (Vh)의 화합물 또는 이의 염(술폰)을 수득하기에 특히 바람직한 산화제는 유기과산, 과산화수소 등이며, 사용하는 산화제의 양은 일반식(Ⅱe)의 화합물 또는 일반식(Ⅰe)또는 (Ve)의 화합물 또는 이의 염 1몰당 2.0 내지 2.5몰이다. 일반식(Ⅱg)의 화합물 또는 일반식(Ⅰg) 또는 (Vg)의 화합물 또는 이의 염은, 필요에 따라, 술폰으로 더 산화될 수 있다. 상기 반응은 통상 0 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 30℃에서 5분 내지 30시간 동안 수행할 수 있다.
(9) 일반식(Vf)의 화합물 또는 이의 염은 일반식(Vb) 또는 (Vd)의 화합물 또는 이의 염을 산-결합제의 존재 또는 부재하에 일반식(Ⅳ)의 아민 또는 이의 염과 반응시켜 수득할 수 있으며, 일반식(Ⅱf)의 화합물 또는 이의 염은 일반식(Ⅱb) 또는 (Ⅱd)의 화합물 을 산-결합제의 존재 또는 부재하에 일반식(Ⅳ)의 아민과 반응시켜 수득할 수 있다.
상기 반응에 사용될 수 있는 용매는 반응에 대해 불활성인 용매이며, 예를들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소 ; 메탄올, 에탄올, n-프로필 알코올, 이소프로필 알코올, n-부틸알코올, 이소부틸알코올, 3급-부틸 알코올 등의 알코올 ; 디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 등의 에테르 ; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤 ; 니트로메탄, 니트로에탄 등의 니트로알칸 ; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 등의 에스테르 ; 아세토니트릴 등의 니트릴 ; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소 ; N, N-디메틸 포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드 등의 아미드 ; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드 등이다. 이들 용매는 두가지 이상의 혼합물로 사용할 수 있다. 또한 산-결합제는 특히 상기 언급한 술포닐화에 사용된 것과 동일한 산-결합제이다.
일반식(Ⅳ)의 아민 또는 이의 양은 산-결합제를 사용하지 않는 경우, 일반식 (Vb)의 화합물 또는 이의 염, 일반식 (Vd)의 화합물 또는 이의 염, 일반식(Ⅱb)의 화합물 또는 (Ⅱd)의 화합물 1몰당 2.0 내지 5.0몰이 바람직하며, 이 양은 산-결합제를 사용하면 감소될 수 있다.
상기 반응은 통상 0 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 100℃에서 5분 내지 30시간 동안 수행할 수 있다.
(10) 일반식(Ⅱa), (Ⅱb), (Ⅱc), (Ⅱd), (Ⅱe), (Ⅱf), (Ⅱg), (Ⅱh), (Ⅱi) 및 (Ⅱj)의 화합물 또는 이의 염[즉, 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 이의 염]은 다음의 방법에 의해 일반ㅅ기(Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (Vf), (Vg), (Vh), (Vi) 및 (Vj)의 화합물 또는 이의 염[즉, 일반식(V-1)의 화합물 또는 이의 염]으로 부터 수득될 수 있다.
일반식(V-1)의 화합물의 카복실기에서의 반응성 유도체
Figure kpo00011
상기 식에서, R1a, R2및 X는 전술한 바와 같으며, R1b는 R1a의 기를 함유하는 카복실-보호기로서, R1a와 동일하거나 상이할 수 있다.
일반식(V-1)의 화합물의 카복실기의 반응성 유도체는 예를들어, 산 클로라이드, 산 브로마이드 등의 산할라이드 ; 산 무수물, 모노에틸 탄산염과의 혼합산 무수물 등 ; 디니트로페닐 에스테르, 시아노메틸 에스테르, 숙신이미도에스테르 등의 활성 에스테르 ; 이미다졸 등과의 활성 산 아미드 등이다.
일반식(Ⅸ-1) 및 (Ⅸ-2)의 화합물의 염은 예를들어, 알칼리금속(예, 리튬, 칼륨, 나트륨등)과의 염 ; 알칼리토금속(예, 마그네슘 등)과의 염 ; 망간 에톡시드와의 염등이다.
또한, 일반식(X)의 화합물과의 염은 일반식(Ⅰ)의 화합물의 염으로서 언급된 염이다.
일반식(Ⅱ) 또는 (X)의 화합물 또는 이의 염은 일반식(V-1)의 화합물의 카복실기의 반응성 유도체를 각각 일반식(Ⅸ-2)의 화합물 또는 이의 염이나, 일반식(Ⅸ-1)의 화합물 또는 이의 염과 적절한 용매 중에서 반응시켜 제조할 수 있다. 사용된 용매는 반응에 대해 불활성인 용매로서, 예를들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올 등의 알코올 ; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 ; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소 ; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르 ; 아세토니트릴 등의 니트릴 ; N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드 등의 니트릴이다. 또한 사용된 일반식(Ⅸ-1) 또는 (Ⅸ-2)의 화합물 또는 이의 염의 양은 일반식(V-1)의 화합물의 카복실기의 반응성 유도체 1몰당 동몰 이상, 바람직하게 1.0 내지 2.5몰이다. 이 반응은 -50 내지 100℃, 바람직하게 -20 내지 70℃에서 5분 내지 30시간 동안 수행할 수 있다.
일반식(X)의 화합물 또는 이의 염을 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키기 위하여, 일반식(X)의 화합물 또는 이의 염을 가수용매중에서, 아니솔 또는 p-톨루엔술폰산중의 트리플루오로 아세트산을 사용하여 R1의 카복실 보호기를 제거하고 탈-카복실화할 수 있다.
(11) 폐환반응
일반식(Ⅱa), (Ⅱb), (Ⅱc), (Ⅱd), (Ⅱe), (Ⅱf), (Ⅱg), (Ⅱh), (Ⅱi) 및 (Ⅱj)의 화합물 또는 이의 염[즉, 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 이의 염]으로 부터, 각각 일반식(Ⅰa), (Ⅰb), (Ⅰc), (Ⅰd), (Ⅰe), (Ⅰf), (Ⅰg), (Ⅰh), (Ⅰi) 및 (Ⅰj)의 화합물 또는 이의 염 [즉, 일반식(Ⅰ-4)의 화합물 또는 이의 염]을 수득하기 위하여, 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 이의 염을 용매 존재 또는 부재하에 일반식(Ⅲ)의 N, N-디-치환 포름아미드의 아세탈과 반응시킬 수 잇다.
상기 반응에 사용가능한 용매는 반응에 대해 불활성인 용매로서, 예를들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소 ; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소 ; 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸렌글리콜 디메틸에테르 등이 에테르 ; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 등의 에스테르 ; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤 ; 아세토니트릴 등의니트릴 ; 메탄올, 에탄올 등의 알코올 ; N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸 아세트아미드 등의 아미드 ; 디메틸 술폭시드 등의 술폭시드 ; 피리딘 등이며, 이들 용매는 두가지 이상의 혼합물로 사용될 수도 있다.
사용된 일반식(Ⅲ)의 N, N-디-치환 포름아미드의 아세탈의 양은 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 이의 염과 적어도 동량이며, 과량을 사용하여 용매로서 이용할 수도 있다. 또한 상기 반응은 아세트산 무수물 등의 산 무수물을 가하여 수행할 수도 있다. 이러한 경우, 가한 산 무수물의 양은 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 이의 염 1몰당 동량 이상, 바람직하게는 1.0 내지 5.0몰이다. 이 반응은 통상 0 내지 150℃의 온도에서 5분 내지 30시간 이내에 완결된다. 또한 일반식(Ⅲ)의 N, N-디-치환 포름아미드의 아세탈은 반응 시스템 중 제조될 수 있다. 상기의 경우, 하기의 일반식(XI)의 중간체 화합물 또는 이의 염이 반응도중에 생성된다.
Figure kpo00012
상기 식에서, R1a, R2, R5, R(및 X는 전술한 바와 같다.
상기의 중간체 화합물은 통상의 방법으로 단리할 수 있으나, 단리하지 않고 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염으로 전환시킬 수 있다. 일반 식(XI)의 중간체 화합물 또는 이의 염을 단리하는 경우, 이 화합물을 산 존재 또는 부재하에 폐환시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염을 수득한다. 상기한 폐환 반응에 사용한 용매는 반응에 대해 불활성인 용매로서 전술한 반응에서 사용된 용매 ; 포름산, 아세트산 등의 지방산 ; 물 등이다. 이 용매는 두가지 이상의 혼합물로 사용할 수도 있다. 임의로 사용한 산은 예를들어, 염산, 브롬산, 황산 등의 무기산 ; 옥살산, 트리플루오로아세트산 등의 유기산 ; 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산등의 술폰산이며, 통상 일반식(XI)의 화합물에 비하여 동량 이상으로 사용할 수 있다. 상기 반응은 통상 0 내지 150℃에서 5분 내지 30시간 동안 수행된다.
더우기, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염은 N, N-디-치환 포름아미드의 아세탈 대신 트리알킬오르토 포르메이트와 아세트산 무수물의 존재 또는 부재하에 반응시켜 제조할 수도 있다. 이 반응은 용매의 존재 또는 부재하에 수행되며, 용매는 반응에 대해 불활성인 용매로서 예를들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소 ; 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸 셀로솔브 등의 에테르 ; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소 ; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 등의 에스테르 ; N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드 등의 아미드 ; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드 등이다. 이들 용매는 두가지 이상의 혼합물로 사용할 수 있다. 또한 트리메틸 오르토 포르메이트, 트리에틸 오르토 포르메이트 등의 트리알킬 오르토 포르메이트가 용매로서 사용된다. 사용한 오르토 포르메이트의 양은 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 이의 염에 대해 동몰 이상이 바람직하다. 상기 반응은 통상 0 내지 150℃, 바람직하게는 15 내지 110℃에서 5분 내지 30시간 동안 수행될 수 있다.
(12) 아민을 사용한 치환 반응
일반식(Ⅰd), (Ⅰe), (Ⅰg), (Ⅰh), (Ⅰi) 및 (Ⅰj)의 화합물 또는 이의 염 [즉, 일반식(Ⅰ-2)의 화합물 또는 이의 염]으로 부터 일반식(Ⅰ-1)의 화합물 또는 이의 염을 제조하기 위하여, 일반식(Ⅰ-2)의 화합물 또는 이의 염을 산-결합제의 존재 또는 부재하에 일반식(Ⅳ)의 아민과 반응시킬 수 있다. 사용가능한 용매는 반응에 대해 불활성인 용매로서, 예를들어, 메탄올, 에탄올, n-프로필 알코올, 이소프로필 알코올, n-부틸알코올, 이소프로필 알코올, 3급-부틸 알코올 등의 알코올 ; 디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜 디에틸 에테르 등의 에테르 ; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤 ; 니트로메탄, 니트로에탄 등의 니트로알칸 ; 메틸아세테이트, 에틸아세테이트 등의 에스테르 ; 아세토니트릴 등의 니트릴 ; 벤젠, 톨로엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소 ; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소 ; N, N-디메틸아세트아미드 등의 아미드 ; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드이다. 이들 용매는 두가지 이상의 혼합물로 사용할 수 있다.
또한 산-결합제는 예를들어, 트리에틸아민, 디-이소프로필에틸아민, DBU, 피리딘, 칼륨 3급-부톡시드, 탄산 칼륨, 탄산나트륨, 수소화 나트륨 등이다.
사용된 일반식(Ⅳ)의 아민 또는 이의 염의 양은 산-결합제를 사용하지 않는 경우, 일반식(Ⅰ-2)의 화합물 또는 이의 염 1몰당 바람직하게 2.0 내지 5.0몰이며, 산-결합제를 사용하는 경우에는 감소될 수 있다.
상기 반응은 0 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 100℃에서 5분 내지 30분 동안 수행될 수 있다.
상기 반응에 있어서, 일반식(Ⅰd)의 화합물 또는 이의 염의 경우, 일반식 R10SO3-의 기는 바람직하게, 옥시술포닐기가 부착된 탄소원자에 인접한 적어도 1개의 탄소원자가 전술한 치환체로 치환된 알칸술포닐옥시 또는 아렌술포닐옥시기, 특히 바람직하게 아렌술포닐옥시기이다.
전술한 단계 각각에서 수득한 화합물에서 기지의 방법으로 보호기를 제거하여 상응하는 유리카복실산을 수득한다. 더우기, 유리 카복실산을 공지의 방법으로 임의로 염-형성 반응 또는 에스테르화 반응시켜 상응하는 염 또는 에스테르를 수득한다.
전술한 반응에서 수득한 화합물은 통상적인 방법으로 단리 또는 분리할 수 있거나, 단리 또는 분리하지 않고 후속 반응에 사옹할 수 있다.
본 발명의 방법은 일반식(Ⅰ-1)의 화합물 또는 이의 염을 전술한 문헌에 기재된 방법의 중간체인 2, 6-디클로로-5-플루오로피리딘 유도체를 거치지 않고 수득할 수 있다는 점에서 공업적으로 매우 유용하다[참조, Program and Abstract of the 24th I.C.A.A.C. 및 일본국 특허원 공개 제228, 479/85호](상기의 유도체는 발진 등의 부작용을 일으킨다).
본 발명의 방법에 의해 수득한 대표적인 화합물의 항균작용은 하기와 같다 :
시험방법
공지의 방법[Japan Society of chemotherapy의 표준방법, CHEMOTHERAPY, 29(1), 76-79(1981)]에의해, 심장 추출물부용(Heart Infusion broth ; Eiken Kagaku에서 제조)중에서 37℃에서 20시간 동안 배양시켜 수득한 박테리아 용액을 약제 함유 심장추출물 아가상에 접종하고 37℃에서 20시간 동안 배양하고, 박테리아가 성장한 후 박테리아의 성장이 방해되는 최소농도를 MIC(ug/ml)로 측정한다. 접종한 박테리아의 양은 104세포수/판(106세포수/ml)이다. 하기 시험 화합물의 MIC는 표 1에 나타나 있다.
[표 1]
Figure kpo00013
Figure kpo00014
* 페니실리나제-생성 박테리아
** 세팔로스포리나제-생성 박테리아
일반식(Ⅰ-1)의 화합물 또는 이의 염이 약제 또는 의약으로 사용되는 경우, 통상의 약제학적 제제에 사용되는 담체와 적절히 혼합하며, 통상의 방법으로 정제, 캅셀제, 산제, 시럽제, 과립제, 좌제, 연고제, 주사제등으로 제조한다. 투여방법, 용량 및 횟수는 환자의 증상에 따라 좌우되며, 일회 또는 여러회로 나누어 0.1내지 100㎎/㎏/일의 양으로 성인에게 통상 경구 또는 비경구(예를들어, 주사, 직장투여)로 투여한다.
본 발명은 하기의 실시예로 자세히 설명되는데, 본 발명이 이 실시예로 한정되지는 않는다.
실시예에 사용된 약자는 다음의 의미를 갖는다.
Me : 메틸기, E± : 에틸기, n-Pr : n-프로필기, i-Pr : 이소프로필기. Ac : 아세틸기.
[실시예 1]
(1) 300ml의 에틸 아세테이트에 50g의 에틸β-이미노-β-페녹시프로피오네이트 염산염 및 27.8g의 2, 4-디플루오로아닐린을 현탁시키고, 생성되는 현탁액을 환류시키며 2시간동안 반응시킨다. 석출된 결정을 여과하고 분리하고 200ml씩의 에틸 아세테이트로 2회 세척하여 융점이 196 내지 197℃인 에틸 N-(2, 4-디플루오로페닐)이미디노 아세테이트 염산염 47g(수율 82.2%)을 수득한다.
IR(KBr)㎝-1: νC=O1730
NMR(DMSO-d6)δ : 1.26(3H, t, J=7Hz), 4.07(2H, s), 4.19(2H, q, J=7Hz), 7.02-7.78(3H, m), 9.11(1H, bs), 10.26(1H, bs), 12.28(1H, bs)
상기와 동일하게 하기 화합물을 수득한다 :
Figure kpo00015
메틸 N-(2, 4-디플루오로페닐)아미디노 아세테이트 염산염
융점 : 192 내지 193℃
IR(KBr)㎝-1: νC=O1735
NMR(DMSO-d6)δ : 3.74(3H, s), 4.09(2H, s), 6.91-7.73(3H, m), 9.15(1H, bs), 10.31(1H, bs), 12.29(1H, bs)
Figure kpo00016
메틸 N-(4-플루오로페닐)아미디노 아세테이트 염산염
융점 : 134 내지 135℃
IR(KBr)㎝-1: νC=O1730
NMR(DMSO-d6)δ : 3.74(3H, s), 4.05(2H, s), 7.01-7.59(4H, m), 8.96(1H, bs), 10.06(1H, bs), 12.26(1H, bs)
(2) 92ml의 물 및 92ml의 메틸렌 클로라이드의 혼합물에 23.0g의 메틸 N-(2, 4-디플루오로페닐)아미디노아세테이트 염산염을 용해시키고, 이 용액의 pH를 2N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 13으로 조절한다. 이어서, 유기층을 분리하고 50ml의 물 및 50ml의 포화염화나트륨수용액으로 연속적으로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 이 용액에 27.1g의 에틸 α-포밀-α 플루오로아세테이트의 나트륨염을 실온에서 가하고, 생성 혼합물을 환류 시키며, 4시간동안 반응시킨 다음 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 수득한 잔사에 92ml의 물 및 46ml의 에틸 아세테이트를 가하고 석출된 결정을 여과하여 수집한다. 수득한 결정을 184ml의 물에 현탁시키고, 이 현탁액의 pH를 6N 염산을 사용하여 1.0으로 조절한다. 이렇게 수득한 결정성 물질에 46ml의 물 및 46ml의 이소프로필 알코올을 가한 다음, 여과하여 결정을 수집하여 융점이 222 내지 223℃인 메틸 2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-히드록시니코티네이트 15.0g(수율 57.9%)을 수득한다.
융점 : 222 내지 223℃(에틸아세테이트에서 재결정)
IR(KBr)cm-1: νC=01700
NMR(TRA-d1)δ : 4.06(3H, s), 6.71-7.65(3H, m), 8.12(1H, d, J=11Hz)
상기와 같이, 하기 화합물을 수득한다 :
o에틸 2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-히드록시니코티네이트
융점 : 177 내지 178o(에틸아세테이트에서 재결정)
IR(KBr)cm-1: νC=01700
NMR(TRA-d1)δ : 1.52(3H, t, J=7Hz), 4.50(2H, q, J=7Hz), 6.80-7.65(3H, m), 8.15(1H, d, J=11Hz)
ｏ메틸 5-플루오로-2-(4-플루오로페닐아미노)-6-히드록시니코티네이트
융점 : 227 내지 228ｏ(에틸아세테이트에서 재결정)
IR(KBr)cm-1: νC=01690
NMR(TFA-d1)δ : 4.05(3H, s), 6.89-7.53(4H, m), 8.11(1H, d, J=11Hz)
(3 ) 5ml의 물 및 5ml의 메틸렌클로라이드의 혼합물중에 500mg의 메틸 N-(2, 4-디플루오로페닐)아미디노 아세테이트 염산염을 용해시키고, 생성용액의 pH을 2N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 13.0으로 조절한다. 유기층을 분리하고 3ml의 물 및 3ml의 염화나트륨 포화 수용액으로 연속 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 이 용액에 820mg의 에틸 3-(4-메틸벤젠술포닐옥시)-2-플루오로아크릴레이트를 가한 다음, 여기에 120mg의 메톡시화나트륨(순도 : 92.3%) 및 5ml의 메탄올을 가하고, 생성 혼합물을 동일 온도에서 24시간 동안 반응시킨다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 증류 잔사에 10ml의 물 및 2ml의 에틸 아세테이트를 가한다. 생성용액의 pH를 6N 염산을 사용하여 1.0으로 조절하고, 석출되는 결정을 여과 수집하고 2ml의 물 및 2ml의 이소프로필 알코올로 연속 세척하여, 370mg(수율 65.7%)의 메틸 2-(2, 4-디플루오로 페닐아미노)-5-플루오로-6-히드록시니코티네이트를 수득한다. 상기 화합물의 물리적 성질은 상기 (2)에서 수득한 화합물의 물리적 성질과 동일하다.
(4)(3)에서와 같은 방법으로 3-(4-메틸벤진 술포닐옥시)-2-플루오로아크릴레이트 대신 표 2에 나타낸 3-치환-2-플루오로아크릴레이트 중 하나를 사용하여 표 2의 결과를 수득한다.
[표 2]
Figure kpo00017
각각의 경우 수득한 화합물의 물리적 성질은 상기 (2)식에서 수득한 화합물의 물리적 성질과 동일하다.
[실시예 2]
6ml의 테트라히드로푸란에 200mg의 메틸 2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-히드록시 니코티네이트를 용해시키고, 빙냉시킨 이 용액에 디에틸에테르중의 약 40mg의 디아조 메탄용액을 가하고, 생성되는 혼합물을 실온에서 약 30분 동안 반응시킨다. 이어서, 반응 혼합물에서 기포가 발생되지 않을 때까지 아세트산을 가한 후 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 수득한 결정을 6ml의 이소프로필 알코올로 세척하여 융점이 160 내지 161℃인 메틸 2-(2, 4-디플루오로페닐아민)-5-플루오로-6-메톡시 니코티네이트 150mg(수율 71.6%)를 수득한다.
융점 : 160.5 내지 161.5℃(에틸아세테이트에서 재결정)
IR(KBr)cm-1: νC=01690
NMR(CDCl3)δ : 3.89(3H, s), 3.98(3H, s), 6.57-7.08(2H, m), 7.81(1H, d, J=11Hz), 8.10-8.97(1H, m), 10.24(1H, bs)
[실시예 3]
5ml의 N, N-디메틸포름아미드에 200mg의 메틸 2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-히드록시 니코티네이트를 용해시키고, 이 용액에 실온에서 110mg의 탄산칼륨 및 93mg의 디메틸술페이트를 가한 후 생성 혼합물을 동일한 온도에서 2시간동안 반응시킨다. 이어서, 이 반응 혼합물에 20ml의 물 및 20ml의 에틸아세테이트를 가하고 그 다음 유기층을 분리하고 10ml의 물 및 10ml의 염화나트륨 포화 수용액으로 연속 세척한 후, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에 증류하여 용매를 제거하고 이렇게 수득한 결정성 물질에 5ml의 이소프로필 알코올을 가한 후, 이 결정을 여과 수집하여 180mg(수율 86.0%)의 메틸 2-(2, 4-디플루오로페닐 아미노)-5-플루오로-6-메톡시니코티네이트를 수득한다. 이 화합물의 물리적 성질은 실시예 2에서 수득한 화합물과 동일하다.
[실시예 4]
5ml의 N, N-디메틸포름아미드에 200mg의 메틸 2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-히드록시니코티네이트를 용해시키고, 이 용액에 실온에서 110mg의 탄산 칼륨 및 0.11g의 요오드화 메틸을 가한 후 생성 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 반응 시킨다. 이어서, 이 반응 혼합물에 20ml의 물 및 20ml의 에틸아세테이트를 가하고 그 다음 유기층을 분리하고 10ml의 물 및 10ml의 염화나트륨 포화 수용액으로 연속 세척한 후, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에 증류하여 용매를 제거하고 이렇게 수득한 결정성 물질에 5ml의 이소프로필 알코올을 가한 후 이 결정을 여과 수집하여 190mg(수율 90.7%)의 메틸 2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-메톡시니코티네이트를 수득한다. 이 화합물의 물리적 성질은 실시예 2에서 수득한 화합물과 동일하다.
[실시예 5]
9.5g의 메틸 2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-히드록시니코티네이트, 26.5g의 사염화인 및 46.9g의 옥시염화인의 혼합물을 70 내지 80℃에서 4시간 동안 반응시킨다. 이어서, 이 반응 혼합물을 280ml의 물에 점차적으로 가하고 석출된 결정을 여과 수집한 다음 57ml의 물로 세척한다. 이렇게 수득된 결정을 컬럼 크로마토그래피 [Wako Silica Gel C-200, 용출제 : 톨루엔]로 정제하여 융점이 137 내지 139℃인 메틸 6-클로로-2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로니코티네이트 3.5g(수율 34.7%)을 수득한다.
융점 : 139 내지 140.5℃(디이소프로필 에테르에서 재결정)
IR(KBr)cm-1: νC=01695
NMR(CDCl3)δ : 3.93(3H, s), 6.61-7.06(2H, m), 7.94(1H, d, J=9Hz), 8.15-8.57(1H, m), 10.13(1H, bs)
[실시예 6]
10ml의 메틸렌 클로라이드에 500mg의 메틸 2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-히드록시니코티네이트를 현탁시키고, 생성되는 현탁액에 440mg의 2, 4, 6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 및 220mg의 트리에틸아민을 가한 다음, 생성 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응시킨다. 이 용액에 15ml의 물을 가하고, 유기층을 분리하하고, 15ml의 물로 세척한 다음 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다.
감압하에 증류하여 용매를 제거하고 수득한 결정성 물질에 15ml의 디에틸 에테르를 가한 후, 결정을 여과 수집하여 융점이 153 내지 155℃인 660mg(수율 81.9%)의 메틸 2-(2, 4-디플루오로페닐 아미노)-5-플루오로-6-(2, 4, 6-트리메틸벤젠술포닐옥시)니코티네이트를 수득한다.
융점 : 155 내지 156℃(에틸아세테이트에서 재결정)
IR(KBr)cm-1: νC=01700
NMR(CDCl3)δ : 2.33(3H, s), 2.59(6H, s), 3.92(3H, s), 6.32-6.84(2H, m), 6.92(2H, s), 7.35-7.94(1H, m), 8.05(1H, d, J=9Hz), 10.17(1H, bs)
같은 방법으로, 하기의 화합물이 수득된다.
ｏ메틸 2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-메탄술포닐옥시니코티네이트
융점 : 120 내지 121℃(에틸아세테이트에서 재결정)
IR(KBr)cm-1: νC=01690
Figure kpo00018
ｏ에틸 2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-(2, 4, 6-트리이소프로필벤젠술포닐옥시)니코티네이트
융점 : 147 내지 148℃ (에틸아세테이트에서 재결정)
Figure kpo00019
[실시예 7]
7ml의 N, N-디메필포름아미드에 700mg의 메틸 6-클로로-2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로니코티네이트를 현탁시키고, 생성되는 현탁액에 실온에서 340mg의 트리에틸아민 및 210mg의 에탄티올을 가한 후 생성되는 혼합물을 50℃에서 4시간동안 교반시킨다. 이어서, 이 반응 혼합물에 40ml의 에틸 아세테이트 및 30ml의 물을 가하고, 혼합물의 pH를 2N 염산을 사용하여 2로 조절한다. 유기층을 분리하고 20ml의 물 및 20ml의 염화나트륨 포화 수용액으로 연속하여 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에 증류하여 용매를 제거하여 수득한 결정성 물질에 10ml의 헥산을 가한 후 여과 수집하여 융점이 113 내지 114℃(수율 81.9%)의 메틸 6-에틸티오-2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로니크티네이트를 수득한다.
융점 : 113.5-114ｏ(디이소프로필 에테르에서 재결정)
IR(KBr)cm-1: νC=01680
NMR(CDCl3)δ : 1.29(3H, t, J=7Hz), 3.07(2H, q, J=7Hz), 3.90(3H, s), 6.50-7.20(2H, m), 7.66(1H, d, J=10Hz), 7.80-8.50(1H, m), 10.00(1H, bs)
상기와 같은 방법으로, 메틸 2-(2, 4-디플루오로 페닐아미노)-5-플루오로-6-페닐티오니코티네이트가 수득된다.
융점 : 128 내지 128.5℃(디이소프로필 에테르에서 재결정)
Figure kpo00020
[실시예 8]
10ml의 N, N-디메틸포름아미드에 1.00g의 메틸 6-클로로-2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로니크티네이트를 현탁시키고, 이 현탁액에 750mg의 3-아미노피롤리딘 이 염산염 및 1.44g의 트리에틸아민을 가한 후 생성 혼합물을 70℃에서 30분간 반응시킨다. 이어서, 이 반응 혼합물에 50ml의 클로로포름 및 50ml의 물을 가하고, 그 다음 유기층을 분리하고 25ml의 물 및 25ml의 염화나트륨 포화 수용액으로 연속 세척한 후, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에 증류하여 용매를 제거하고 이렇게 수득한 결정성 물질에 5ml의 디에틸 에테르를 가한 후 이 결정을 여과 수집하여 융점이 139 내지 140℃인 1.10g(수율 95.1%)의 메틸 6-(3-아미노-1-피롤리딘일)-2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로니코티네이트를 수득한다.
Figure kpo00021
상기와 같은 방법으로, 메틸 6-(4-아세틸-1-피페라 진일)-2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로니코티네이트를 수득한다.
융점 : 172 내지 173℃(에틸아세테이트에서 재결정)
Figure kpo00022
[실시예 9]
6.5ml의 클로로포름에 650mg의 메틸 6-(3-아미노-1-피롤리딘일)-2-(2, 4-디플루오로페닐 아미노)-5-플루오로니코티네이트를 용해시키고, 생성되는 용액에 190mg의 아세트산 무수물을 가하고 생성 혼합물을 실온에서 10분간 반응시킨다. 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 이렇게 수득한 결정성 물질에 2ml의 디에틸에테르를 가하고 여과하여 결정을 수집하여 융점이 199 내지 200℃인 720mg(수율 99.4%)의 메틸 6-(아세틸아미노-1-피롤리딘일)-2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로 니코티네이트를 수득한다.
융점 : 202 내지 203℃(에틸아세테이트에서 재결정)
Figure kpo00023
[실시예 10]
3ml의 N, N-디메틸포름아미드에 120mg의 3-아미노피롤리딘 이염산염을 현탁시키고, 생성되는 현탁액에 250mg의 트리에틸아민을 가한 후 생성 혼합물를 실온에서 5분간 반응시킨다. 그 다음, 반응 혼합물에 300mg의 메틸 2-(2, 4-디플루오로페닐 아미노)-5-플루오로-6-(2, 4, 6-트리메틸벤젠술포닐옥시)니코티네이트를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 반응시킨다. 이 반응 혼합물에 10ml의 클로로포름 및 10ml의 물을 가하고, 유기층을 분리시켜 10ml의 물 및 10ml의 염화나트륨 포화수용액으로 연속 세척한 다음 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 이어서, 유기층에 100mg의 아세트산 무수물을 가하고, 생성되는 혼합물을 실온에서 10분간 반응시킨 후 감압하에 증류시켜 용매를 제거한다. 수득한 결정성 물질에 5ml의 디에틸에테르를 가하고, 결정을 여과 수집하여 210mg(수율 82.4%)의 메틸 6-(3-아세틸아미노-1-피롤리딘일)-2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로니크티네이트를 수득한다. 이 화합물의 물리적 성질은 실시예 9에서 수득한 화합물과 같다.
상기와 같은 방법으로, 메틸 6-(4-아세틸-1-피페라진일)-2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로니코티네이트를 수득한다.
상기 화합물의 물리적 성질은 실시예 8에서 수득한 화합물과 같다.
[실시예 11]
39ml의 N. N-디메틸포름아미드에 3.89g의 메틸2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-(메시틸렌술포닐옥시)니코티네이트를 용해시키고, 이 용액에 1.34g의 티오페놀 및 1.23g의 트리에틸아민을 가한 후 생성 혼합물을 실온에서 5시간동안 반응시킨다. 이어서, 이 반응 혼합물에 120ml의 에틸 아세테이트 및 120ml의 물을 가하고, 이 혼합물의 pH를 2N염산을 사용하여 2.0으로 조절한다. 유기층을 분리하고 8.ml의 물 및 8.ml의 염화나트륨 포화 수용액으로 연소 세척한 후, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류하여 용매를 제거하고 이렇게 수득한 결정성 물질에 20ml의 m-헥산을 가한후 이결정을 여과 수집하여 융점이 126내지 128℃인 2.85g(수율 90.2%)의 메틸 2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-페닐티오니코티네이트를 수득한다. 이 화합물의 물리적 성질은 실시예 7에서 수득한 화합물과 동일하다.
[실시예 12]
30ml의 메탄올에 3.00g의 메틸2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-히드록시 니코티네이트를 현탁시키고, 여기에 16.1mg의 2N 수산화나트륨 수용액을 실온에서 가한 후 생성 혼합물을 4시간동안 환류하에 반응시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 60mg의 에틸 아세테이트 및 60mg의 물의 혼합물에 가하고 수성층을 분리한다. 수성층을 6N염산을 사용하여 pH 1.0으로 조절하고 석출된 결정을 여과 수집하여 15mg의 물 및 15mg의 이소프로필 알코올로 세척하여 융접이 213 내지 216℃인 2.68g(수율 93.7%)의 2-(2, 4-디플루오로 페닐아미노)-5-플루오로-6-히드록시코틴산을 수득한다.
융점 : 215내지 216℃(아세톤-에탄올(용적비 1 : 1)에서 재결정)
IR(KBr)cm-1: νC=01700
NMR(DMSO-d6)δ : 6.65-7.58(2H. m), 7.86(1H, d, J=1Hz). 8.12-8.68(1H, m), 10.49(1H, bs)
상기와 동일하게 5-플루오로-2-(4-5-플루오로페닐아미노)-6-히드록시니코틴산을 수득한다.
융점 : 216내지 217℃[아세톤-메탄올(용적비 1 : 1)에서 재결정]
IR(KBr)cm-1: γC=01685(sh)
NMR(DMSO-d6)δ : 6.84-7.94(5H. m). 10.33(1H. bs)
[실시예 13]
60ml의 테트라히드로푸란에 2.00g의 메틸2-(2.4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-메톡시니코티네이트를 용해시키고, 실온에서 이 용액에 약 25.5ml의 1N염화나트륨 수용액을 가하고, 생성되는 혼합물을 환류하에 약7시간 반응시킨다. 이어서, 감압하에 증류하여 용매를 제거하고, 증류 잔사에 100ml의 에틸아세테이트 및 100ml의 물을 가한 후, 생성 혼합물을 pH를 2N염산을 사용하여 2.0으로 조절한다. 유기층을 50ml의 물 및 50ml의 염화나트륨 포화 수용액을 연속 세척하고 무수황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류 제거하고 수득한 결정을 10ml의 디에틸에테르로 세척하고 여과 수집하여 융점이 237내지 240℃ 인 1.40g(수율 7.33%)의 2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-메톡시니코틴산을 수득한다.
융점 239내지 240℃(아세톤에서 재결정)
IR(KBr)cm-1: νC=01665
NMR(DMSO-d6)δ : 3.98(3H. S), 6.76-7.48(2H. m), 7.86(1H. d. J=11Hz), 8.10-8.60(1H, m), 10.51(H, bs)
상기와 같이, 하기의 화합물은 수득한다 :
ｏ6-클로로-2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로니코틴산
융점 : 226내지 228℃(벤젠에서 재결정)
IR(KBr)cm-1: νC=01680
Figure kpo00024
o 2-(2.4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-(2.4.6-트리메틸벤젠술포닐옥시)니코틴산
융점 : 179내지 180℃(벤젠에서 재결정)
Figure kpo00025
o 2-(2.4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-(2.4.6-트리이소프로필벤젠술포닐옥시)니코틴산
융점 : 163.5-164.5°(벤젠에서 재결정)
Figure kpo00026
o 6-에틸티오-2-(2.4-디플루오페닐아미노)-5-플루오르니코틴산
융점 : 209내지 210℃(벤젠에서 재결정)
Figure kpo00027
o 2-(2.4디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-페닐티오니코틴산
융점 : 264내지 265℃[에틸아세테이트-에탄올(용적비1 : 1)에서 재결정]
IR(KBr)cm-1: νC=01660
NMR(DMSO-d6)δ : 6.00-7.13(8H. m), 7.85(1H, d, J=10Hz), 10.58(1H. bs)
[실시예 14]
30ml의 테트라히드로푸란, 10mg의 메탄올 및 4mg의 물의 혼합물에 980mg의 메틸 6-(3-아세틸아미노-1-피롤리딘일)-2-(2. 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로니코티데트를 현탁시키고, 생성되는 현탁액에 5.3ml의 1수산화나트륨 수용액을 가한 후 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 반응시킨다. 이어서 이 반응 혼합물에 50ml의 에틸아세테이트 및 50ml의 물을 가하고, 수성층을 분리한 다음, 이의 pH를 1N 염산을 사용하여 2.0로 조절한다. 석출된 결정을 여과 수집하고 2mg의 물 및 2ml의 에탄올로 연속하여 세척하고, 융점이 232내지 234℃인 880ml(수율 93.0%)의 6-(3-아세틸아미노-1-피롤리딘일)-2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로니코틴산을 수득한다.
융점 : 233.5내지 236℃[아세톤-메탄올(용적비 1 : )에서 재결정]
IR(KBr) cm-1: νC=01645
Figure kpo00028
상기와 같은 방법으로, 6-(4-아세틸-1-피페라진일)-2-(2.4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로니코틴산을 수득한다.
융점 : 243내지 244℃ (에틸아세테이트-에탄올(용적비 1 : 1)에서 재결정)
IR(KBr) cm-1: νC=01670, 1635(sh)
NMR(TRA-d1)δ : 2.48(3H. S), 3.47-4.40(8H. m), 6.83(3H. m), 8.47(1H, d, J=13Hz)
[실시예 15]
3.0ml의 메탄올에 130mg의 메틸 6-(4-아세틸-1-피페라진일)-2-(2.4-디플로오로페닐아미노)5-플루오로니코티네이트를 용해시키고, 이용액에 3.33ml의 2N 수산화나트륨 수용액을 가하고, 생성되는 혼합물을 환류시켜 약 2시간 동안 반응 시킨다. 이어서, 반응 혼합물에 2ml의 물을 가하고 이의 pH를 1N 염산을 사용하여 8.5로 조절한 후 석출된 결정을 여과 수집하고 2ml의 물로 세척하여 융점이 279내지 281℃인 메틸 2-(2.4-디플루오로페닐아민)5-플루오로-6-(1-피페라진일)니코틴산110mg (수율 98.2%)을 수득한다.
IR(KBr) cm-1: νC=01625(sh)
NMR(TFA-d1)δ : 3.53-4.33(8H. m), 6.87-7.77(3H. m), 8.53(1H. d. J=13Hz)
상기와 동일한 방법으로, 6-(3-아미노-1-피롤티딘일)-2-(2.4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로니코틴산을 수득한다.
융점 : 249내지 250℃
IR(KBr) cm-1: νC=01630(sh)
NMR(TFA-d1)δ : 2.47-2.92(2H. m), 3.72-4.23(2H. m), 4.23-4.73(3H. m), 6.95-7.77(3H, m), 8.36(1H, d, J=13Hz)
[실시예 16]
150ml의 메틸렌클로라이드에 5.00g의 2-(2.4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-메톡시 니코틴산을 현탁시키고, 여기에 5.98g의 티오닐클로라이드 및 3방울의 N.N -디메틸포름아미드를 가한 후 생성되는 혼합물을 환류하에 2시간 동안 반응 시킨다. 용매 및 과량의 티오닐클로라아드를 감압 증류하여 제거하고, 수득된 결정성 물질에 10ml의 n-헥산을 가한 후 결정을 수집하여 융점이 153내지 154℃인 4.87g (수율 91.7%)의 2-(2.4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-메톡시니코티일클로라이드를 수득한다.
융점 : 154-155℃ (메틸렌 클로라이드에서 재결정)
Figure kpo00029
상기와 동일한 방법으로, 하기 표 3의 화합물을 수득한다.
[표 3]
Figure kpo00030
[실시예 17]
10ml의 메틸렌 클로라이드에 500 mg의 2-(2.4디플루오로 페닐아미노)-5-플루오로-6-(메시틸렌술포닐옥시)니코티오닐 클로라이드를 용해 시키고 생성되는 용액에 -20℃에서 77mg의 이미다졸 및 120mg의 트리에틸아민을 함유하는 메틸렌클로라이드 1g을 적가한 후 생성 혼합물을 실온에서 30시간 동안 반응시킨다. 이어서, 반응 혼합물에 5mg의 물을 가하고 이의 pH를 2N 염산을 사용하여 2.0으로 조절한다. 유기층을 분리하고 50ml의 물 및 5ml의 염화나트륨 포화 수용액으로 연속 세척한 다음 무수 황산나트륨에서 건조시킨다. 감압하에서 증류하여 용매를 제거하고 수득한 결정성 물질에 2mg의 디이소프로필 에테를 가한 후 결정을 여과 수집하여 융점이 98내지 101℃인 485mg (수율 91.1%)의 1-[2-(2.47-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-(메시틸렌술포닐옥시)니코티노일]이미다졸을 수득한다.
융점103내지 105℃[디이소프로필에테르 디에틸에테르 (용적비 5 : 1)에서 재결정]
IR(KBr) cm-1: νC=01670
NMR(CDcl3)δ : 2.33(3H, S), 2.60(6H, s), 6.35-8.15(9H, m), 9.60(1H, bs)
상기와 같은 방법으로, 표 4의 화합물이 수득된다.
Figure kpo00031
[실시예 18]
7mg의 무수 테트라히드로푸란에 200mg의 2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-메톡시니코티노일클로라이드를 용해시키고, 생성되는 용액에 -20내지 10℃에서 45mg의 이미다졸 및 65mg의 트리에틸아민을 함유하는 무수 테트라히드로푸란을 첨가한후 생성 혼합물을 실온에서 30분간 반응시킨다. 이어서 여기에 실온에서 150mg의 에톡시카보일 아세트산 마그네슘을 가하고 생성 혼합물을 환류하에서 30분 동안 반응시킨 후, 이 반응 혼합물을 10ml의 에틸아세테이트 및 10ml의 물의 혼합물에 가한다. 혼합물의 pH를 2N염산을 사용하여 20으로 조절한다. 유기층을 분리하고 여기에 5ml의 물을 가한후 이의 pH를 탄산수소 나트륨 포화 수용액으로 7.5로 조절한다. 유기층을 분리하고 5ml의 물 및 5ml의 염화나트륨 포화수용액으로 연속 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에 증류하여 용매를 제거하고 수득한 결정성 물질에 1ml의 디이소프로필 에테르를 가한 후 결정을 여과 수집하여 융점이 148내지 148℃인 190mg(수율 81.7%)의 에틸 2 2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-메톡시니코티노일아세테이트를 수득한다.
융점 : 149내지 150℃ (벤젠에서 재결정)
IR(KBr)cm-1: νC=01745
NMR(CDcl3)δ : 1.30(3H. t, J=7Hz), 3.90(2H. s), 4.02(3H. s), 4.27(2H, q, J=7Hz), 6.65-7.35(2H, m), 7.73(1H, d, J=10Hz), 7.90-8.40(1H, m), 11.19(1H, bs)
[실시예 19]
실시예 16 및 18과 동일한 방법으로 하기 표 5의 화합물을 수득한다.
[표 5]
Figure kpo00032
Figure kpo00033
Figure kpo00034
[실시예 20]
40ml의 무수 테트라히드로푸란에 200mg의 1-[2(2, 4-디플루오로 페닐아미노)-5-플루오로-6-(메시틸렌술포닐옥시)니코티노일]이미다졸을 용해시키고, 여기에 90mg의 에톡시카보닐아세트산 마그네슘을 가한 후 생성되는 혼합물을 50내지 60℃에서 20분 동안 반응시킨다. 이어서, 이 반응 혼합물을 10ml의 에틸 아세테이트 및 10ml의 혼합물에서 가하고 이의 pH를 2N염산을 사용하여 2.0으로 조절한다. 유기층을 분리하고 5ml의 물 및 5ml의 염화나트륨 포화 수용액으로 연속 세척한 다음 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에 증류하여 용매를 제거하고 생성되는 결정성 물질에 1ml의 디에틸 에테르를 가하고 결정을 여과 수집하여 175ml(수율 84.2%)의 에틸2-[2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-(메시틸렌술포닐옥시)니코티노일]아세테이트를 수득한다. 이 화합물의 물리적 성질은 실시예 19에서 수득한 화합물과 동일하다.
상기와 같은 방법으로 하기의 화합물을 수득한다 :
에틸2-[2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-메톡시니코티노일]아세테이트.
에틸2-[2-(2, 4-디플루오로페틸아미노)-6-에틸티오-5-플루오로니코티노일]아세테이트.
에틸2-[2-(2, 4-디플루오로페틸아미노)-5-플루오로-6-페닐티오니코티노일]아세테이드.
상기 화합물의 물리적 성질은 실시예 18 및 19에서 수득한 각각의 화합물과 동일하다.
[실시예 21]
37ml의 무수 테트라히드로푸란에 930mg의 6-(3-아세틸아미노-1-피롤리딘일)2-(2, 4-디플루오로페닐 아미노)-5-플루오로니코틴산을 현탁시키고, 빙냉시킨 이 현탁액에 760mg의 N, N-카보닐디이미다졸을 가한 후, 생성되는 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시킨다. 이어서, 이 반응 혼합물에 670mg의 에톡시카보닐아세트산 마그네슘을 가하고, 생성 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 반응시킨다. 100ml의 에틸아세테이트 및 50ml의 물의 혼합물에 반응 혼합물을 가하고 이의 pH를 2N염산을 2.0으로 조절한 다음 유기층을 분리한다. 이 유기층에 50ml의 물을 가하고, 이의 pH를 나트륨 포화 수용액을 사용하여 7.0으로 조절한다. 유기층을 분리하고 50ml의 물 및 50ml의 염화나트륨 포화 수용액으로 연속 세척한 다음 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에 증류하여 용매를 제거하고 수득한 잔사를 컬럼 크르마토 그래피 [Wako Silica Gel C-200, 용출체 : 클로로포름-에탄올 (용적비 200 : 1)]로 정제하여 융점이 182내지 184℃ 인 610mg (수율 55.7%)의 에틸 2-[6-(3-아세틸아미노-1-피롤티딘일)-2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로니코티노일]아세테이트를 수득한다.
[실시예 22]
94ml의 무수테트라히드로푸란에 2.34g의 2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-히드록시니코틴산을 현탁시키고, 빙냉시킨 이 현탁액에서 2.00g 의 N, N-카보닐디이미다졸을 가하고, 생성되는 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 반응시킨다. 이어서, 반응 혼합물에 3.50g의 에톡시카보닐 아세트산 마그네슘을 가하고, 이 혼합물을 환류하에 1.5시간 동안 반응 시킨 후 반응 혼합물을 150ml의 에틸 아세테이트 및 150㎖의 물의 혼합물에 가하고 이의 pH를 6N염산을 사용하여 2.0으로 조절한다. 유기층을 분리하고 80ml의 염화나트륨 포화 수용액 및 80㎖의 물로 연속 세척한 후, 여기에 80ml의 물을 가하고 이의 pH를 6N염산을 사용하여 2.0으로 조절한다. 유기층을 분리하고 80ml을 물 및 80ml의 염화나트륨 포화수용액으로 연속하여 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에 증류하여 용매를 제거하여 수득한 결정성 물질에 8ml의 디에틸에테르를 가한 후, 결정을 여과 수집하여 융점이 161내지 162℃ 인 1.93g(수율 66.2%)의 에틸 2-[2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-히드록시니코티노일]아세테이트를 수득한다.
융점 : 161.5내지 162℃ (벤젠에서 재결정)
IR(KBr) cm-1: νC=01725, 1665
NMR(CDcl3)δ : 1.29(3H, t, J=7Hz), 3.74(2H. S), 4.20(2H, q, J=7Hz), 6.57-7.69(4H. m), 10.17(1H, bs), 11.52(1H, bs)
상기와 동일한 방법으로, 에틸-2-[5-플루오로-2-(4-플루오로페닐아미노)-6-히드록시니코티노일]아세테이트를 수득한다.
융점 : 185℃ (분해)(에틸아세테이트에서 재결정)
IR(KBr) cm-1: νC=01715, 1685
NMR(CDcl3)δ : 1.30(3H, t, J=7Hz), 3.75(2H. S), 4.25(2H, q, J=7Hz), 7.08-7.34(4H. m), 7.48(1H. d. J=11Hz), 11.86(1H, bs)
(2)(1)에서와 동일한 방법으로, 반응 온도 및 반응시간만을 60℃에서 3시간으로 바꾸어 에틸 2-[2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-히드록시니코티노일]아세테이트를 34.5%의 수율로 수득한다.
[실시예 23]
30ml의 무수 테트라히드로푸란에 700mg의 6-클로로-2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로 니코틴산을 현탁시키고, 빙냉시킨 이 현탁액에 1.13g의 N, N-카보닐디이미다졸을 가한 후, 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 반응시킨다. 이어서, 이 반응 혼합물에 990ml 의 에톡시카보닐 아세트산 마그네슘을 가하고 생성혼합물을 55℃에서 2시간 동안 반응 시킨 후, 이 반응 생성물을 75㎖의 에틸 아세테이트 및 65ml의 물의 혼합물에 가한다. 이의 pH를 6N염산을 사용하여 2.0으로 조절한다. 유기층을 분리하고 30ml의 물을 가한후, 탄산수소 나트륨 포화 수용액을 사용하여 pH를 7.5로 조절한다. 유기층을 분리하고 30ml의 물 및 30ml의 염화나트륨포화수용액으로 연속 세척하여 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에 증류하여 용매를 제거하고 수득한 잔사를 컬럼크로마토그래피 [Wako Silica Gel C-200, 용출제 : 벤젠]로 정제하여 680mg (수율 78.9%)의 에틸 2-[6-클로로-2-(2, 4-디플루오로 페닐아미노)-5-플루오로니코티노일]아세테이트를 수득한다. 상기 화합물의 물리적 성질은 실시예 19에서 수득한 화합물과 동일하다.
상기와 동일한 방법으로, 하기의 화합물을 수득한다 :
o에틸2-[2-(2, 4-에플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-메톡시니코티노일]아세테이트.
o에틸2-[2-(2. 4-디플루오로페닐아미노)-6-에틸티오-5-플루오로니코티노일]아세테이트.
o에틸2-[2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-페닐티오코티노일]아세테이트.
o에틸2-[2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-(2, 4, 6-트리메틸벤젠슬포닐옥시)니코티노일]아세테이트.
o에틸2-[6-(4-아세틸-1-피페라진일)-2-(2, 4-디플루오로 페닐아미노)-5-플루오로니코티노일]아세테이트.
상기 화합물의 물리적 성질은 실시예 18 및 19에서 수득한 각각의 화합물과 동일하다.
[실시예 24]
(1) 3㎖의 메틸렌 클로라이드에 280mg의 2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-메톡시-니코틴산을 현탁시키고, 여기에 실온에서 580mg의 티오닐 클로라이드 및 한방울의 N, N-디메틸포름아미드를 가한 후 생성 혼합물을 환류하에 2시간 동안 반응 시킨다. 감압하에서 증류하여 용매 및 과량의 티오닐클로라이드를 제거하고 수득한 결정성 물질을 6ml의 메틸렌 콜로라이드에 용해시킨다.
(2) 6ml의 무수테트라히드로 푸란에 590mg의 디페닐메틸 에틸 말로네이트를 용해시키고, -20℃에서 90g의 수산화나트륨(순도 : 50%)를 가한 다음 생성 혼합물을 0내지 10℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 -20℃까지 냉각시키고, (1)에서 수득한 메틸렌클로라이드 용액을 동일 온도에서 적가한 다음 생성 혼합물을 -20내지 -10℃에서 3분간 반응시킨다. 반응 혼합물에서 120ml의 아세트산을 가하고 갑압하에 증류하여 용매를 제거한 다음 수득한 잔사에 20ml의 에틸아세테이트 및 10ml의 물을 가한다. 이의 pH를 2N염산을 사용하여 2.0으로 조절한다. 유기층을 분리하고, 10ml의 물 및 10ml의 염화나트륨 포화 수용액으로 연속 세척하여 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에 증류하여 용매를 제거하고, 수득한 잔사에 5ml의 디이소프로필에테르를 가한다음 결정을 여과 수집하여 430mg의 (수율 79.2%)의 디페닐메틸 에틸 2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-메톡시-니코티노일말로네이트를 수득한다.
융점 : 130내지 131℃ (벤젠-m-헥산 (용적비 10 : 1)에서 재결정)
IR(KBr) cm-1: νC=01740, 1730
NMR(CDcl3)δ : 1.24(3H, t, J=7Hz), 3.94(3H. S), 4.28(2H, q, J=7Hz), 5.14(1H. S), 6.40-7.64(14H. m), 7.70-8.20(1H, m), 11.10(1H, bs)
(3)2ml의 아니솔에 200mg의 디페닐메틸에틸2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-메톡시 니코티노일말로네이트를 용해시키고, 빙냉시킨 이 용액에 2ml의 트리플루오로 아세트산을 가한 다음, 생성 혼합물을 동일 온도에서 10분간 반응시킨다. 감압하에 증류하여 용매를 제거하고 수득된 결정성 물질에 2ml의 디이소프로필 에테르를 가한 후, 결정을 여과 수집하여 120mg (수율 94.3%)의 에틸 2-[2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-메톡시니코티노일]아세테이트를 수득한다.
상기 화합물의 물리적 성질은 실시예 18에서 수득한 화합물과 동일하다.
[실시예 25]
25ml의 에틸아세테이트에 100mg의 에틸 2-[2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-히드록시니코티노일]아세테이트를 용해시키고, 빙냉시킨 이 용액에 15mg의 디아조메탄을 함유하는 디에틸 에테르를 가한 후, 생성 혼합물을 실온에서 30분간 반응시킨다. 이어서, 반응 혼합물에서 기포가 발생되지 않을때까지 반응 혼합물에 아세트산을 가한다. 그다음 용매를 감압하에 증류시켜 제거하고 수득한 결정성 물질에 2ml의 디이소프로필 에테르를 가한후 결정을 여과 수집하여 80mg (수율 77.0g)을 에틸2-[2(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-메톡시니코티노일]아세테이트를 수득한다. 이 화합물의물리적 성질은 실시예 18에서 수득한 화합물과 동일하다.
[실시예 26]
4ml의 메틸렌 클로라이드에 400mg의 에틸 2-[2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-히드록시니코티노일]아세테이트를 용해시키고, 빙냉시킨 이 용액에 300mg의 2, 4, 6-트리메틸벤젠을 슬포닐 클로라이드 및 150mg의 트리에틸아민을 가한후, 생성 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시킨다. 이어서 반응혼합물에 4ml의 메틸렌 클로라이드 및 4ml의 물을 가하고, 유기층을 분리하여 4㎖의 물 및 4㎖의 염화나트륨 포화 수용액으료 연속 세척하고 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감합하에 증류하여 용매를 제거하고 수득된 결정성 물질에 2ml의 디에틸에테르를 가한후 결정을 여과 수집하여 520mg (수율 85.8%)의 에틸 2-[2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-(2, 4, 6-트리메틸 벤젠 술포닐옥시)니코티노일]아세테이트를 수득한다. 이 화합물의 물리적 성질은 실시에 19의 수득한 화합물과 동일하다.
상기와 동일한 방법으로, 하기 화합물을 수득한다. 에틸2-[2-(2, 4-디플루오로페닐아민)-5-플루오로-6-메탄술포닐옥시니코티노일]아세테이트.
융점 : 98내지 99℃ (벤젠에서 재결정)
Figure kpo00035
에틸2-[2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-(2, 4, 6-트리이소프로필벤젠술포닐옥시)니코티노일]아세테이트.
이 화합물의 물리적 성질은 실시예 19에서 수득한 화합물과 동일하다.
[실시예 27]
1.5ml의 N, N-디메틸포름아미드에 150mg의 에틸2-[6-클로로-2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로니코티노일]아세테이트를 용해시키고, 이 용액에 70mg의 티오페놀 및 60mg의 트리에틸아민을 가한후 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시킨다. 이어서, 이 반응 혼합물에 20ml의 에틸아세테이트 및 10ml물을 가하고, 2N염산을 사용하여 이의 pH를 2으로 조절한다. 유기층을 분리하고 10ml의 물 및 10ml의 염화 나트륨포화 수용액으로 연속 세척한 후, 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에 증류하여 용매를 제거하고 이렇게 수득한 결정성 물질에 5ml의 n-헥산을 가한 후, 이 결정을 여과 수집하여 170mg (수율 94.6%)의 에틸 [2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-페닐티오 니코티노일]아세테이트를 수득한다.
이 화합물의 물리적성질은 실시예 19에서 수득한 화합물과 동일하다.
[실시예 28]
1ml의 N, N' -디메틸포름아미드에 100mg의 에틸2-[2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-(2, 4, 6-트리메틸벤젠술포닐옥시)니코티노일]아세테이트를 용해시키고, 이 용액에 17mg의 에탄티올 및 28mg의 트리에틸아민을 가한후, 생성 혼합물에 실온에서 4시간 동안 반응시킨다. 이어서 반응혼합물에 3mg의 에틸아세테이트 및 3mg의 물을 가하고, 이의 pH를 2N염산을 사용하여 1.0으로 조절한다. 유기층을 분리하여 2mg의 물 및 2mg의 염화나트륨 포화 수용액으로 연속 세척하고 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에 증류하여 용매를 제거하고 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피 [Wako Silica Gel C-200, 용출체 : 벤젠-n-헥산(용적비 : 1 : 2)]로 정제하여 50mg(수율 67.4%)의 에틸2-[2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-6-에틸티오-5-플루오로니코티노일]아세테이트를 수득한다. 이화합물의 물리적 성질은 실시예 19에서 수득한 화합물과 동일하다.
상기와 같은 방법으로, 에틸2-[2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-6-페닐티오코티노일]-아세테이트를 수득한다. 이 화합물의 물리적 성질은 실시예 19에서 수득한 화합물과 동일하다.
[실시예 29]
5ml의 클로로포름에 500mg의 에틸 2-6-클로로-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로니코티노일 아세테이트를 용해시키고, 이 용액에 260mg의 3-아미노피롤리딘염산염 및 500mg의 트리에틸아민을 가한후, 생성 혼합물을 환류하에 1.5시간 동안 반응시킨다. 이어서 반응 혼합물에 5㎖의 클로로포름 및 5㎖의 물을 가하고, 유기층을 분리하여 5ml의 물 및 5ml의 염화나트륨 포화수용액으로 연속 세척하고 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에 증류하여 용매를 제거하고 수득된 결정성 물질에 2ml의 디이소프로필에테르를 가한 후 결정을 여과 수집하여 융점이 140내지 142℃인 480mg (수율 84.7%)의 에틸2-[6-(3-아미노-1-피롤리딘일-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로니코티노일]아세테이트를 수득한다.
IR(KBr)cm-1: νC=01730
NMR(DMSO-d6)δ : 1.22(3H, t, J=7Hz), 1.50-2.30(2H, m), 3.30-4.40(9H. m), 6.80-7.60(2H, m), 7.81(1H, d, J=14Hz), 8.00-8.70(1H, m), 11.45(1H, bs)
[실시예 30]
1.5ml의 에탄올에 140mg의 무수 피페라진을 용해시키고, 생성 용액에 150mg의 에틸2-[6-클로로-2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로 니코티노일]아세테이트를 조금씩 가한다음 생성 혼합물을 실온에서 30분 동안 반응시킨다. 이어서, 반응혼합물에 5ml의 메틸텐클로라이드 및 5ml의 물을 가하고, 유기층을 분리하여 3ml의 물 및 3ml의 염화 나트륨 포화 수용액으로 연속 세척하고 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류하여 용매를 제거하고 수득된 결정성 물질에 2ml의 n-헥산를 가한후 결정을 여과 수집하여 70mg (수율 41.2%)의 에틸2-[2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-(1-피페라진일)니코티노일]아세테이트를 수득한다.
융점 : 121내지 123℃ [에틸아세테이트 -n-헥산 (용적비 10 : 1)에서 재결정]
IR(KBr)cm-1: νC=01730
NMR(CDCI3)δ : 1.30(3H, t, J=7Hz), 2.76-3.10(4H, m), 3.55-4.00(6H, m), 4.21(2H, q, J=7Hz), 6.40-7.20(2H, m), 7.47(1H, d, J=14hz), 7.75-8.35(1H, m), 11.10(1H, bs)
[실시예 31]
15ml의 클로로포름에 50mg의 3-아미노피롤리딘이 염산염을 현탁시키고, 여기에 110mg의 트리에틸아민을 가한후, 생성 혼합물을 실온에서 10분 동안 반응시킨다. 그 다음, 에틸2-[2-(2, 4-디플루오로 페닐아미노)-5-플루오로-6-(2, 4, 6-트리메틸벤젠술포닐옥시)니코티노일]아세테이트를 용해시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 반응시킨다. 이어서 반을 혼합물에 5ml의 클로로포름 및 5ml의 물을 가하고, 유기층을 분리하여 5ml의 물 및 5ml의 염화나트륨 포화수용액으로 연속 세척하고 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에 증류하여 용매를 제거하고 수득된 결정성 물질에 2ml의 디이소프로필에테르를 가한 후 결정을 여과 수집하여 110mg (수율 93.2%)의 에틸 2-[6-(3-아미노-1-피롤리딘일-2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로니코티노일]아세테이트를 수득한다. 이 화합물의 물리적 성질은 실시예 29에서 수득한 화합물과 동일하다.
[실시예 32]
2ml의 메틸렌클로라이드에 130mg의 무수 피페라진을 용해시키고, 빙냉시킨 이 용액에 200mg의 에틸2-[2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-(2, 4, 6-트리메틸벤젤 술포닐옥시)니코티노일]아세테이트를 가한후, 생성 혼합물을 동일 온도에서 40분 동안 반응시킨다. 이어서 반응 혼합물에 10ml의 에틸아세테이트 및 10ml의 물을 가하고, 유기층을 분리하여 2ml의 탄산수소나트륨 포화수용액 및 20ml의 염화나트륨 포화 수용액으로 연속 세척하고 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에 증류하여 용매를 제거하고 수득된 결정성 물질에 1ml의 n-헥산을 가한후 결정을 여과 수집하여, 110mg (수율 69.9%)의 에틸 2-[2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-(1-피페라진일)니코티노일]아세테이트를 수득한다. 이 화합물의 물리적 성질은 실시예 30에서 수득한 화합물과 동일하다.
[실시예 33]
1ml의 클로로포름에 100mg의 에틸 2-6-(3-아미노-1-피롤리딘일)-2-(2, 4-디플루오페닐아미노)-5-플루오로니코티노일 아세테이트를 용해시키고, 이 용액에 26mg의 아세트산을 가한후, 생성 혼합물을 실온에서 30분 동안 반응시킨다. 이어서 반응혼합물에 1ml의 물 및 1ml의 클로로포름을 가하고, 유기층을 분리하여, 1ml의 물 및 1ml의 염화나트륨 포화 수용액으로 연속 세척하고 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류하여 용매를 제거하고 수득된 결정성 물질에 0.5ml의 디이소프로필레에테르를 가한후 결정을 여과 수집하여 80mg(수율 72.8%)의 에틸2-[6-(3-아세틸아미노-1-피롤리딘일)-2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로니코티노일]아세테이트를 수득한다. 이 화합물의 물리적 성질은 실시예 19에서 수득한 화합물과 동일하다.
상기와 동일하게, 에틸-[6-(4-아세틸-1-피페라진일)-2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로니코티노일]아세테이트를 수득한다. 이 화합물의 물리적 성질은 실시예 19에서 수득한 화합물과 동일하다.
[실시예 34]
58ml의 N, N-디메틸포름아미드에 5.80g의 에틸2-[2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-(2, 4, 6-트리이소프로필벤젠술포닐옥시)니코티노일]아세테이트를 용해시키고, 이 용액에 1.24g의 티오페놀 및 1.23g의 트리에틸아민을 가한후, 생성 혼합물을 실온에서 4시간 동안 반응시킨다. 이어서 반응혼합물에 400ml의 에틸아세테이트 및 200ml의 물을 가하고, 2N염산을 사용하여 이의 pH를 2.0으로 조절한다. 유기층을 분리하여 200ml의 물 및 200ml의 염화나트륨 포화 수용액으로 연속 세척하고 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에서 종류하여 용매를 제거하고 수득된 결정성 물질에 50ml의 n-헥산을 가한 후, 결정을 여과 수집하여 3.99g (수율 95.6%)의 에틸2-[2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-페닐티오-니코티노일]아세테이트를 수득한다. 이 화합물의 물리적 성질은 실시예 19에서 수득한 화합물과 동일하다.
상기와 동일한 방법으로, 에틸2-[2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-6-에틸티오-5-플루오로니코티노일]아세테이트를 수득한다. 이 화합물의 물리적 성질은 실시예 19에서 수득한 화합물과 동일하다.
[실시예 35]
10ml의 무수 아세토니트릴에 1.00g의 에틸 -[2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-히드록시니코티노일]아세테이트를 용해시키고, 빙냉시킨이 용액에 390mg의 트리에틸아민 및 670mg의 디에틸포스포릴 클로라이드를 가한후, 생성 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 반응시킨다. 이어서 반응 혼합물에 50ml의 메틸렌클로라이드에 및 50ml의 물을 가하고, 유기층을 분리하여 50ml씩의 물로 4회 세척하고 무수황산마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에 증류하여 용매를 제거하고 수득된 결정성 물질에 150ml의 n-헥산을 가한후, 결정을 여과 수집하여 융점이 127내지 130℃인 1.26g (수율 91.0%)의 에틸2-[6-디에톡시포스피닐옥시-2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로니코티노일]아세테이트를 수득한다.
융점 : 131.5내지 133℃(벤젠에서 재결정)
IR(KBr)cm-1: νC=01740
1.30(3H, t, J=7Hz), 1.33(3H, t, J=7Hz), 1.35(3H, t, J=7Hz), 3.95(2H, s), 4.15(2H, g, J=7Hz), 4.25(2H, g, J=7Hz), 4.30(2H, g, J=7Hz), 6.65-7.35(2H, m),
7.96(1H, d, J=9Hz), 8.15-8.75(1H, m), 11.05(1H, bs)
상기와 동일한 방법으로, 에틸 2-[2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-6-디페녹시포스티닐옥시-5-플루오로니코티노일]아세테이트를 수득한다.
융점 : 85내지 86℃ (디에틸에테르에서 재결정)
Figure kpo00036
[실시예 36]
14ml의 메틸렌 클로라이드에 1.40g의 에틸2-[2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-6-에틸티오-5-플루오로니코티노일]아세테이트를 용해시키고, 빙냉시킨 이 용액에 1.59g의 m-클로로퍼벤조산 (순도 : 80%)를 가한후, 생성혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응시킨다. 여과하여 침전을 제거하고 여액에 10ml의 물을 가한후 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 pH를 7.5로 조절한다. 유기층을 분리하여 10ml의 물 및 10ml의 염화 나트륨 포화수용액으로 연속 세척하고 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하 증류하여 용매를 제거하고 수득된 잔사에 10ml의 디에틸에티르를 가한 후, 석출된 결정을 여과 수집하여 융점이 113내지 114.5℃인 1.28g(수율 84.6%)의 에틸2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-6-에탄술포닐-5-플루오로니코티노일]아세테이트를 수득한다.
융점 : 114내지 115℃ (디이소프로필 에테르에서재결정)
Figure kpo00037
상기와 동일하게, 에틸 2-[6-벤젤-술포닐-2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로 니코티노일]아세테이트를 수득한다.
융점 : 140내지 140℃ (에틸아세테이트에서 재결정)
Figure kpo00038
[실시예 37]
20ml의 메틸렌 클로라이드에 20.g의 에틸 2-[2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-페닐티오니코티노일]아세티이트를 용해시키고, 빙냉시킨 이 용액에 1.01g의 m-클로로퍼벤조산(순도 : 80%)을 가한후, 생성 혼합물을 실온에서 5시간 동안 반응시킨다. 이어서 침전을 여과 제거하고 여액에 20ml의 물을 가한후, 이의 pH를 탄산수소나트륨 포화 수용액을 사용하여 7.5로 조절한다. 유기층을 분리하여 20ML의 물로 세척하고 무수황산마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하 증류하여 용매를 제거하고 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피[Wako Silica Gel C-200, 용출제 : 벤젠-에틸 아세테이트 (50 : 1 용적비)]로 정제하여 융점이 105 내지 106℃인 1.39g (수율 67.1%)의 에틸2-[6-베젠술피닐-2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로니코티노일]아세테이트를 수득한다.
융점 : 107내지 107.5℃ (디이소프로필 에테르에서 재결정)
IR(KBr) cm-1: νc=01730
NMR(CDCl3) δ : 1.25(3H, t, J=7Hz), 2.97(3H, s), 4.21(2H. q, J=7Hz), 6.60내지 8.00(8H, m), 8.30 내지 8.85(1H, m), 10.90(1H, bs),
상기와 동일한 방법으로, 에틸-2-[2-(2, 4-디플루오로 페닐아미노)-6-에탄술피닐-5-플루오로니코티노일]-아세테이트를 수득한다.
융점 : 115내지 116℃ (디이소프로필 에테르에서 재결정)
IR(KBr) cm-1: νc=01735
NMR(CDCl3) δ : 1.29(3H, t, J=7Hz), 1.31(3H, t, J=7Hz),
3.08(2H, g, J=7Hz), 4.03(2H, s), 4.23(2H, g, J=7Hz), 6.65 내지 7.15(7H, m)
7.97(1H, d, J=9Hz), 8.40 내지 9.00(1H, m), 10.88(1H, bs)
[실시예 38]
10ml의 무수 아세토니트릴에 1.05g의 에틸2-[2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-히드록시 니코티노일]아세테이트를 현탁시키고, 빙냉시킨 이 현탁액에 450mg의 트리에틸아민 및 1.22g의 디페닐포스포릴 아리드를 가한후, 생성 혼합물을 실온에서 4시간 동안 반응시킨다. 이 반응 혼합물에 50ml의 에틸 아세테이트 및 50ml의 물을 가하고, 유기층을 분리하여 무수황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하에 증류하여 용매를 제거시켜 수득한 잔사를 컬럼 크로마토그래피 [Wako Silica Gel C-200, 용울제 : 벤젠]로 정제하여 융점이 130내지 131℃인 550mg(수율 48.9%)의 에틸2-[6-아지도-2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로니코티노일]아세테이트를 수득한다.
융점 : 130.5 내지 131.5℃ (벤젠에서 재결정)
IR(KBr) cm-1: νc=02130, 1750
NMR(CDCl3) δ : 1.29(3H, t, J=7Hz), 3.92(2H, s), 4.25(2H, g, J=7Hz), 6.60 내지 8.45(4H, m), 10.94(1H, bs)
[실시예 39]
2ml의 메틸렌 클로라이드에 200ml의 에틸2-[6-(3-아세틸아미노-1-피롤리딘일)-2-(2, 4-디플루오로페닐아미노-5-플루오로 니코티노일]아세테이트를 현탁 시키고, 이 현탁액에 100mg의 N, N-디케틸 포름아미드 디메틸 아세탈을 가한후, 생성 혼합물을 환류하에 7시간 동안 반응시킨다. 이어서 석출된 결정을 여과하여 수집하고 2ml의 디메틸에테르로 세척하여 융점이 233내지 236℃ 인 180mg(수율 88, 1%)의 에틸 7-8-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득한다.
융점 : 234내지 236℃ [아세톤-메탄올(용적비 1 : 1)에서 재결정]
Figure kpo00039
상기와 같은 방법으로, 에틸 7-(4-아세틸-1-피페라진일)-1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1.8-나프티리딘-3-카복실레이드를 수득한다.
수율 : 84.2%
융점 : 219내지 220℃ (아세톤에서 재결정)
[실시예 40]
2ml의 벤젠에 200ml의 에틸 2-[2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-히드록시니코티노일]아세테이트를 현탁시키고, 이 현탁액에 87mg의 N, N-디메틸 포름아미드 디메틸 및 아세탈을 가한후, 생성 혼합물을 환류하에 10시간 동안 반응시킨다. 그 다음, 석출된 결정을 여과한다. 이렇게 수득한 결정에 0.5ml의 메탄올 및 1ml의 물을 가하고, 이의 pH를 2N 염산을 사용하여 1.0으로 조절한후 석출된 결정을 여과 수집하여 융점이 243 내지 248℃인 80MG(수율 38.9%)의 에틸 1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-7-히드록시-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이드를 수득한다.
융점 : 250내지 252℃ (아세톤-메탄올(용적비 1 : 1)에서 재결정)
IR(KBr) cm-1: νc=01720
NMR(TFA-d1) δ : 1.51(3H, t, J=7Hz), 4.70(2H, g, J=7Hz), 7.00 내지 8,10(3H, m), 8.30(1H, d, J=8Hz), 9.11(1H, S)
상기와 같은 방법으로 에틸 6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1, 4-디하드로-7-히드록시-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이드를 수득한다.
융점 : 252내지 253℃ (아세톤-메탄올(용적비 1 : 1에서 재결정)
IR(KBr) cm-1: νc=01730(sh), 1700
NMR(TFA-d1) δ : 1.50(3H, t, J=7Hz), 4.64(2H, q, J=7Hz),
7.15 내지 7.84 (4H, m), 8.20(1H, d, J=9Hz), 9.02(1H, s)
[실시예 41]
4ml의 벤젠에 200mg의 에틸 2-[2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-메톡시니코티노일]아세테이트를 현탁시키고, 이 현탁액에 71mg의 N, N-디메틸포름아미드 디메틸아세탄을 가한후, 생성 혼합물을 환류하에 9시간 동안 반응 시킨다. 감압하에 증류하여 용매를 제거하고 수득된 잔사에 2ml의 디에틸에테르를 가한 후 석출된 결정을 여과 수집하여 융점이 180내지 192℃인 130mg (수율 63.3%)의 에틸 1-2(2, 4-디플루오로페닐아미노)-6-플루오로-1, 4-디히드로-7메톡시-4-옥소-1.8-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득한다.
융점 : 193내지 194℃ (에틸아세테이트에서 재결정)
IR(KBr) cm-1: νc=01730
NMR(CDCl3) δ : 1.38(3H, t, J=7Hz), 3.78(3H, S), 4.39(2H, q, J=7Hz), 6.82 내지 7.82(3H, m), 8.22(1H, d, J=9Hz), 8.46(1H, s)
상기와 같은 방법으로 하기 표 6의 화합물을 수득한다.
[표 6]
Figure kpo00040
[실시예 42]
3ml의 벤젠에 160mg의 에틸 2-[2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-6-에틸티오-5-플루오로니코티노일]아세테이트를 용해시키고, 여기에 72mg의 N, N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈을 가한후 생성되는 혼합물을 환류하에 2.5시간 동안 반응 시킨다. 감압하에 증류하여 용매를 제거하고 수득한 잔사를 컬럼 크로마토그래피[Wako Silica Gel C-200, 용출제 : 벤젠-에틸 아세테이트 (용적비 10 ; 1)]로 정제하여 융점이 169.5내지 171℃인 115mg (수율 70.1%)의 에틸 1-(2, 4-디플루오로 페닐)-7-에틸티오-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득한다.
융점 : 170내지 171℃ (에틸아세테이트에서 재결정)
IR(KBr) cm-1: νc=01730
NMR(CDCl3) δ : 1.08(3H, t, J=7Hz), 1.38(3H, t, J=7Hz), 2.79(2H, q, J=7Hz), 4.38(2H, q, J=7Hz), 6.88 내지 7.83(3H, m), 8.10(1H, d, J=9Hz), 8.48(1H, s)
상기한 동일한 방법으로, 에틸1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플로오로-1, 4-디히드로-4-옥소-7-페닐티오-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득한다.
융점 : 218.5내지 220℃ [아세톤-메탄올(용적비 1 : 1)에서 재결정]
Figure kpo00041
[실시예 43]
4ml의 톨루엔에 200mg의 에틸 2-[2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-히드록시 니코티노일]아세테이트를 현탁시키고, 이 현탁액에 200mg의 N, N-디메틸포름아미드 디네오 펜틸아세탈을 가한후, 생성 혼합물을 실온에서 4시간 동안 반응시킨다. 석출된 결정을 여과 수집하고, 이 결정에 5ml의 에탄올 및 5ml의 물을 가한후 2N염산을 사용하여 pH를 1.0으로 조절한다. 그 후, 석출된 결정을 여과 수집하여 융점이 244내지 248℃인 155mg(수율 75.4%)의 에틸 1-(2, 4-디플루오포페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-7-히드록시-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득한다. 이 화합물의 물리적 성질은 실시예 40에서 수득한 화합물과 동일하다.
상기와 동일한 방법으로 에틸 6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1, 4-디히드로-7-히드록시-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 72.8%의 수율로 수득한다. 이 화합물의 물리적 성질은 실시예 40에서 수득한 화합물과 동일하다.
[실시예 44]
(1) 6ml의 메틸렌 클로라이드에 300mg의 에틸 2-[2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-(2, 4, 6-트리메틸벤젠술포닐옥시)니코티노일]아세테이트를 용해시키고, 이 용액에 135mg의 N, N-디메틸포름-아미드 디메틸 아세탈 및 115mg의 아세트산 무수물을 가한후, 생성 혼합물을 실온에서 30분동안 반응시킨다.반응 혼합물에 0.31ml의 2N염산 및 3ml의 에탄올을 가하고, 생성되는 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시킨 후, 이 혼합물에 6ml의 메틸렌클로라이드 및 6ml의 물을 가하고, 유기층을 분리하여 6ml의 염화나트륨 포화수용액으로 연속 세척하고, 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에 증류하여 용매를 제거하고 수득된 결정성 물질에 2ml의 이소프로필-에테르를 가한 후 결정을 따라 수집하여 융점이 170내지 173℃인 260mg (수율 85.1%)의 에틸 1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-7-(2, 4, 6-트리메틸 벤젠 술포닐 옥시)-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득한다. 이 화합물의 물리적 성질은 실시예에서 수득한 화합물과 동일하다. 상기와 동일한 방법으로 하기 표7의 화합물을 수득한다.
[표 7]
Figure kpo00042
Figure kpo00043
Figure kpo00044
주 : 측정시 CDCl3대신 DMSO-d6교체할 수 있다.
(2) 상기 (1)의 방법으로 N, N-디메틸포롬아미드 디메틸아세탈 대신 N, N-디-치환 포름아미드 아세탈을 사용하여 표 8의 결과를 수득한다.
[표 8]
Figure kpo00045
[실시예 45]
(1) 4ml의 톨루엔에 540mg의 (N, N-디메틸 포름아미드-디메틸 술페이트)착화합물을 가하고, 0℃에서 상기에 85mg의 나트륨 메톡시드를 가한 후, 생성 혼합물을 0 내지 10℃에서 1시간동안 반응시킨다. 이어서, 반응 혼합물에 200mg의 에틸2-[2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-메톡시니코티노일]아세테이트를 가하고 생성 혼합물을 환류하에 1.5시간동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 8ml의 에틸아세테이트 및 8ml의 물의 혼합물에 가하고, 유기층을 분리하여 5ml의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에 증류하여 용매를 제거하고 수득된 결정성 물질에 1ml의 디에틸에테르를 가한 후 결정을 여과 수집하여 170mg(수율 82.8%)의 에틸 1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-7-메톡시-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득한다. 이 화합물의 물리적 성질은 실시예 41에서 수득한 화합물과 동일하다.
(2) 상기 (1)의 방법으로 (N, N-디메틸포름아미드-디메틸술페이트)착화합물 대신(N-포밀 피롤리딘디메틸술페이트)착화합물을 사용하여 하기 표 9의 화합물을 수득한다.
[표 9]
Figure kpo00046
[실시예 46]
6ml의 메틸렌 클로라이드에 335mg의 (N, N-디메틸포름아미드-디메틸술페이트)착화합물을가하고,0℃에서 여기에 65mg의 나트륨 메톡시드를 가한 후 생성 혼합물을 0 내지 10℃에서 1시간동안 반응시킨다. 이어서 여기에 300mg의 에틸 2-[2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-(2, 4, 6-트리메틸벤젠술포닐옥시)니코티노일]아세테이트 및 115mg의 아세트산 무수물을 가한다. 생성 혼합물을 실온에서 2시간동안 반응시키고 반응 혼합물에 0.31ml의 2N 염산 및 3ml의 에탄올을 가한 후, 생성 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 6ml의 메틸렌 클로라이드 및 6ml의 물의 혼합물에 가하고, 유기층을 분리하여 6ml의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에 증류하여 용매를 제거하고 수득된 결정성 물질에 2ml의 이소프로필에테트를 가한 후 결정을 여과 수집하여 245mg(수율 80.2%)의 에틸 1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-풀루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-7-(2, 4, 6-트리메틸벤젠술포닐옥시)-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득한다. 이 화합물의 물리적 성질은 실시예 41에서 수득한 화합물과 동일하다.
[실시예 47]
4ml의 톨루엔에 200mg의 에틸 2-[6-(3-아미노-1-피롤리딘일)-2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로니코티노일]아세테이트를 현탁시키고, 이 현탁액에 170mg의 N, N-디메틸포름아미드 디메틸-아세탈을 가한 후, 생성 혼합물을 환류하에 7시간동안 반응시킨다. 이어서, 감압하에 증류하여 용매를 제거하고 수득된 잔사에 1ML의 디에틸에테르를 가한 후 결정을 여과 수집하여 융점이 136 내지 138℃인 195mg(수율 84.5%)의 에틸 1-(2, 4-디플루오로페닐)-7-[3-(N, N-디메틸아미노 메틸렌이미노)-1-피롤리딘일]-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득한다. 이 화합물을 에탄올에서 재결정하면 융점이 137 내지 139℃로 된다.
IR(KBr) cm-1: νc=01730, 1690.
NMR(CDCl3) δ : 1.38(3H, t, J=7Hz), 1.65 내지 2.15(2H, m), 2.85(6H, s), 3.10 내지 3.95(5H, m), 4.34(2H, q, J=7Hz), 6.75 내지 7.70(4H, m), 7.92(1H, d, J=13Hz), 8.30 (1H, s).
[실시예 48]
4ml의 톨루엔에 245mg의 (N, N-디메틸포름아미드-디메틸술페이트)착화합물을 가하고, 빙냉시킨 이 용액에 66mg의 나트륨 메톡시드를 가한 후 생성 혼합물을 실온에서 30분 동안 반응시킨다. 이어서 여기에 200mg의 에틸 2-[6-(3-아세틸아미노-1-피롤리딘일)-2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-풀루오로니코티노일]아세테이트를 가하고, 생성 혼합물을 환류하에 5시간동안 반응시킨다. 반응 혼합물에 20ml의 클로로포름 및 20ml의 물을 가하고, 유기층을 분리하여 20ml의 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에 증류하여 용매를 제거하고 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피[Wako Silica Gel C-200, 용출제 : 클로로포름-에탄올(용적비 50 : 1)]로 정제하여 융점이 184 내지 186℃인 190mg(수율 84.9%)의 에틸 2-[6-(3-아세틸아미노-1-피롤리딘일)-2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로 니코티노일]-3-(N, N-디메틸아미노)아크릴게이트를 수득한다.
Figure kpo00047
[실시예 49]
1ml의 디옥산에 80mg의 에틸 2-[2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-히드록시 니코티노일]아세테이트, 46mg의 아세트산 무수물 및 50mg의 에틸오르토-포르메이트를 용해시키고, 생성용액을 환류하에 7시간동안 반응시킨 후, 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 수득된 잔사를 10ml의 메탄올 및 5ml의 물에 용해시키고 10중량% 탄산나트륨 수용액으로 pH를 8.5로 조절한다. 생성 혼합물을 실온에서 30분 동안 반응시키고 2N 염산으로 반응 혼합물의 pH를 2.0으로 조절한 후 20ml의 에틸아세테이트 및 10ml의 물을 가한다. 유기층을 분리하여 15ml의 물 및 15ml의 염화나트륨 포화수용액으로 연속 세척하고 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에 증류하여 용매를 제거하고 수득된 결정성 물질에 1ml의 디에틸에테르를 가한 후 결정을 여과 수집하여 43mg(수율 52.3%)의 에틸 1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-7-히드록시-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득한다. 이 화합물의 물리적 성질은 실시예 40에서 수득한 화합물과 동일하다.
[실시예 50]
1ml의 디옥산에 100mg의 에틸 2-[2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-메톡시니코티노일 아세테이트, 55mg의 아세트산 무수물 및 60mg의 에틸 오르토-포르메이트를 용해시키고 생성되는 용액을 환류하에 7시간동안 반응시킨다. 이어서 반응 혼합물을 3ml의 에틸 아세테이트 및 3ml의 물의 혼합물에 가하고, 유기층을 분리하여 3ml의 물 및 3ml의 염화나트륨 포화수용액으로 연속 세척하고 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에 증류하여 용매를 제거하고 수득된 결정성 물질에 1ml의 디에틸에테르를 가한 후 결정을 여과 수집하여 45mg(수율 43.8%)의 에틸 1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-7-메톡시-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득한다. 이 화합물의 물리적 성질은 실시예 41에서 수득한 화합물과 동일하다.
[실시예 51]
(1) 4ml의 N, N-디메틸포름아미드에 빙냉시킨 250mg의 옥시염화인을 적가하고 동일 온도에서 10분간 교반시킨 후 200mg의 에틸 2-[2-(2, 4-디플르오로페닐아미노)-5-플루오로-6-메톡시니코티노일]아세테이트를 가한다. 생성 혼합물을 50 내지 60℃에서 3.5시간동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 50ml의 빙수에 붓고, 여기에 20ml의 클로로포름을 가한 다음 유기층을 분리하여 20ml의 물로 세척하고 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에 증류하여 용매를 제거하고 수득된 잔사에 5ml의 디에틸에테르를 가한 후 결정을 여과 수집하여 융점이 217 내지 220℃인 150mg(수율 72.2%)의 에틸 7-클로로-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득한다. 아세톤-메탄올(용적비 1 : 1)에서 재결정하면 융점이 219 내지 221°로 된다.
원소분석치(C17H10N2O3ClF3)
계산치(%) : C, 53.35, H, 2.63, N, 7.32
실측치(%) : C, 53.61, H, 2.47, N, 6.96
(2) 상기 (1)과 동일하게, 하기 표 10의 출방화합물을 사용하여 하기 표 10의 목적화합물을 표 10에 나타낸 수율로 수득한다.
[표 10]
Figure kpo00048
목적 화합물의 물리적 성질은 상기 (1)에서 수득한 화합물과 동일하다.
(3) 상기 (1)에서와 동일한 방법으로, 에틸 2-[2-(4-플루오로페닐아미노-5-플루오로-6-히드록시 니코티노일]아세테이트를 사용하여 에틸 7-클로로-1-(4-플루오페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 74.9%의 수율로 수득한다.
융점 : 230-232℃ (아세톤에서 재결정)
IR(KBr) cm-1: νc=01730, 1700.
NMR(CDCl3) δ : 1.38(3H, t, J=7Hz), 4.34(2H, q, J=7Hz), 6.90-7.60(4H, m), 8.37(1H, d, J=7Hz), 8.53(1H, s).
원소분석치(C17H11N2O3ClF2)
계산치(%) : C 55.98, H 3.04, N 7.68
실측치(%) : C 56.09, H 2.92, N 7.68
(4) 상기 (1)에서와 동일한 방법으로, 옥시염화인 대신 하기 표 11의 할라이드중 한가지를 사용하여 하기 표 11의 결과를 수득한다.
[표 11]
Figure kpo00049
각각의 경우, 수득한 목적 화합물의 물리적 성질은 상기 (1)에서 수득한 화합물과 동일하다.
[실시예 52]
(1) 2ml의 1, 2-디클로로에탄에 130mg의 N, N-디메틸포름아미드를 용해시키고, 빙냉시킨 이 용액에 270mg의 옥시염화인을 적가한 후, 생성 혼합물을 동일 온도에서 10분간 반응시킨다. 그후, 반응 혼합물에 200mg의 에틸 2-[2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-메톡시니코티노일]아세테이트를 가하고 생성 혼합물을 환류하에 4.5시간동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 30ml의 물에 따르고 여기에 30ml의 클로로포름을 가한다. 유기층을 분리하여 20ml의 물 및 20ml의 염화나트륨 포화 수용액으로 연속 세척하고 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에 증류하여 용매를 제거하고, 수득한 잔사를 컬럼 크로마토그래피[Wako Silica Gel C-200, 용출제 : 벤젠-에틸 아세테이트(용적비 10 : 1)]로 정제하여 130mg(수율 62.6%)의 에틸 7-클로로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득한다. 이 화합물의 물리적 성질은 실시예 51에서 수득한 화합물과 같다.
(2) 상기 (1)의 방법으로, N, N-디메틸포름아미드 대신 160ml의 N-포밀피롤리딘을 사용하여 135mg(수율 65.0%)의 에틸 7-클로로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득한다. 이 화합물의 물리적 성질은 실시예 51 (1)에서 수득한 화합물과 동일하다.
[실시예 53]
4ml의 에탄올에 200mg의 에틸 2-[6-(3-아세틸아미노-1-피롤리딘일)-2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로니코티노일]-3-(N, N-디메틸아미노)아크릴-레이트를 현탁시키고, 이 용액에 0.4ml의 1N 염산을 가한 후, 생성 혼합물을 실온에서 5분 동안 반응시킨다. 이어서 반응 혼합물에 10ml의 클로로포름 및 10ml의 물을 가하고, 유기층을 분리하여 10ml의 물 및 10ml의 염화나트륨 포화 수용액으로 연속 세척하고 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에 증류하여 용매를 제거하고 수득된 결정성 물질에 4ml의 디에틸에테르를 가한 후 결정을 여과 수집하여 180mg(수율 98.6%)의 에틸 7-(3-아세틸아미노-1-피롤리딘일)-1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득한다. 이 화합물의 물리적 성질은 실시예 39에서 수득한 화합물과 동일하다.
[실시예 54]
4ml의 에탄올에 200mg의 에틸 2-[6-(3-아세틸아미노-1-피롤리딘일)-2-(2, 4-디플루오로페닐아미노)-5-플루오로니코티노일]-3-(N, N-디메틸아미노) 아크릴 레이트를 현탁시키고, 여기에 4ml의 6N 염산을 가한 후 생성 혼합물을 환류하에 3.5시간동안 반응시킨다. 이어서 감압하에 증류하여 용매를 제거하고 수득한 결정성 물질에 2ml의 에탄올을 가한 후 결정을 여과 수집하여, 145mg(수율 85.4%)의 7-(3-아미노-1-피롤리딘일)-1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실산 염산염을 수득한다.
융점 : 247-250℃ (분해) [진한 염산-에탄올(용적비 1 : 3)에서 재결정]
IR(KBr) cm-1: νc=01730.
NMR(TFA-d1)δ : 2.23-2.95(2H, m), 3.38-4.83(5H, m), 6.95-7.90(3H, m), 8.22(1H, d, J=11Hz), 9.18(1H, s).
[실시예 55]
20ml의 N, N-디메틸포름아미드에 1.00g의 에틸 1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-7-히드록시-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 용해시키고, 여기에 실온에서, 570mg의 탄산 칼륨 및 520mg의 디에틸술페이트를 가한 후, 생성 혼합물을 동일 온도에서 4시간동안 반응시킨다. 이어서 반응 혼합물을 50ml의 물 및 50ml의 에틸아세테이트를 가하고, 유기층을 분리하여 100ml의 물 및 20ml의 염화나트륨 포화 수용액으로 연속 세척하고 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에 증류하여 용매를 제거하고 수득된 결정성 물질에 5ml의 디에틸에테르를 가한 후 결정을 여과 수집하여950mg(수율 91.5%)의 에틸 1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-7-메톡시-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득한다. 이 화합물의 물리적 성질은 실시예 41에서 수득한 화합물과 동일하다.
[실시예 56]
30ml의 메틸렌 클로라이드에 3.00g의 에틸 1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-7-히드록시-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 현탁시키고, 빙냉시킨 이 현탁액에 1.02g의 트리에틸아민 및 2.20g의 오르토-니트로벤젠술포닐 클로라이드를 가한 후 생성 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 반응시키고 실온에서 6시간동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 50ml씩의 물로 3회 연속 세척하고 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에 증류하여 용매를 제거하고 수득된 잔사에 6ml의 에틸아세테이트 및 12ml의 디에틸에테르를 가한 후 석출된 결정을 여과 수집하여 융점이 157 내지 160℃인 4.40g(수율 97.2%)의 에틸 1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-7-(2-니트로벤젠술포닐옥시)-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득한다.
융점 : 162-163℃[아세톤-n-헥산(용적비 10 : 1)에서 재결정]
IR(KBr) cm-1: νc=01730, 1700(sh).
NMR(DMSO-d6)δ : 1.30(3H, t, J=7Hz), 4.24(2H, q, J=7Hz), 7.03-8.26(7H, m), 8.64(1H, d, J=9Hz), 8.72(1H, s).
상기와 동일하게 하기 표 12의 화합물을 수득한다.
[표 12]
Figure kpo00050
Figure kpo00051
[실시예 57]
5ml의 무수 아세토니트릴에 500mg의 에틸1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-7-히드록시-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 현탁시키고 빙냉시킨 이 현탄액에 150mg의 트리에틸아민 및 410mg의 디페닐포스포릴 클로라이드를 가한 후, 생성 혼합물을 실온에서 2시간동안 반응시킨다. 이어서 반응 혼합물에 25ml의 물을 가하고, 유기층을 분리하여 20ml씩의 물로 2회 및 20ml의 염화나트륨 포화 수용액으로 연속 세척하고 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에 증류하여 용매를 제거하고 수득된 잔사에 15ml의 디에틸에테르를 가한 후 석출된 결정을 여과 수집하여 융점이 144 내지 147℃인 700mg(수율 85.5%)의 에틸 1-(2, 4-디플루오로페닐)-7-(디페녹시포스피닐옥시)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득한다. 이 화합물의 물리적 성질은 실시예 44에서 수득한 화합물과 동일하다.
상기와 동일하게, 에틸 7-(디에톡시포스피닐옥시)-1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득하며, 이 화합물의 물리적 성질은 실시예 44에서 수득한 화합물과 동일하다.
[실시예 58]
5ml의 피리딘에 500mg의 에틸 1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-7-히드록시-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 현탁시키고, 이 현탁액에 770mg의 디페닐포스포릴아지드를 가한후, 생성 혼합물을 80℃에서 4시간동안 반응시킨다. 그다음, 감압하에 증류하여 용매를 제거하고 수득한 잔사에 10ml의 에틸아세테이트 및 10ml의 물을 가한 후 생성 혼합물의 pH를 6N 염산을 사용하여 2.0으로 조절한다. 유기층을 분리하여 5ml의 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 5ml의 물로 연속 세척하고 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에 증류하여 용매를 제거하고 수득된 결정성 물질에 5ml의 디에틸에테르를 가한 후 석출된 결정을 여과 수집하여 융점이 176 내지 177.5℃인 440mg(수율 82.3%)의 에틸 7-아지도-1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득한다. 이 화합물의 물리적 성질은 실시예 44에서 수득한 화합물과 동일하다.
[실시예 59]
10ml의 메틸렌 클로라이드에 1.00g의 에틸 1-(2, 4-디플루오로페닐)-7-에틸티오-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 용해시키고, 이 용액에 580mg의 m-클로로퍼벤조산(순도 : 80%)을 가한 후, 생성 혼합물을 빙냉시켜 5시간동안 반응시킨다. 침전물을 여과제거하여 수득한 여액에 10ml의 물을 가한 후 탄산수소나트륨 포화 수용액을 사용하여 pH를 7.5로 조절한다. 유기층을 분리하고 10ml의 물로 세척하여 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에 증류하여 용매를 제거하고, 수득한 잔사를 컬럼 크로마토그래피[Wako Silica Gel C-200, 용출제 : 톨루엔-에틸 아세테이트(용적비 10 : 1)]로 정제하여 융점이 150 내지 151℃인 810mg(수율 77.9%)의 에틸 1-(2, 4-디플루오로페닐)-7-에틸술피닐-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득한다. 상기 화합물의 물리적 성질은 실시예 44에서 수득한 화합물과 동일하다.
상기와 동일하게, 에틸 7-벤젠-술피닐-1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득하며, 이 화합물의 물리적 성질은 실시예 44에서 수득한 화합물과 동일하다.
[실시예 60]
15ml의 메틸렌 클로라이드에 1.00g의 에틸 1-(2, 4-디플루오로페닐)-7-에틸티오-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 용해시키고, 여기에 1.06g의 m-클로로퍼벤조산(순도 : 80%)를 가한 후 생성 혼합물을 빙냉시켜 30분동안 반응시킨다음 실온에서 4시간동안 반응시킨다. 침전을 여과하여 제거한 여액에 10ml의 물을 가한 후 탄산수소나트륨 포화 수용액을 사용하여 pH를 7.5로 조절한다. 유기층을 분리하고 10ml의 물 및 10ml의 염화나트륨 포화 수용액으로 연속 세척하여 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에 증류하여 용매를 제거하고 수득한 잔사에 10ml의 디에틸에테르를 가한 후 석출된 결정을 여과 수집하여 융점이 215 내지 217℃인 940mg(수율 87.2%)의 에틸 1-(2, 4-디플루오로페닐)-7-에틸술포닐-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득한다. 이 화합물의 물리적 성질은 실시예 44에서 수득한 화합물과 동일하다.
상기와 같은 방법으로, 에틸 7-벤젠-술포닐-1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득한다. 이 화합물의 물리적 성질은 실시예 44에서 수득한 화합물과 동일하다.
[실시예 61]
8.0ml의 디옥산에 800mg의 에틸 7-벤젠술포닐-1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘 3-카복실레이트를 현탁시키고, 여기에 4.9ml의 1N 염산을 가한 후, 생성 혼합물을 환류하에 4시간동안 반응시킨다. 감압하에 증류시켜 용매를 제거한 잔사를 컬럼 크로마토그래피[Wako Silica Gel C-200, 용출제 : 벤젠-에틸아세테이트(용적비 10 : 1)]로 정제하여 융점이 252 내지 258℃인 560mg(수율 74.3%)의 7-벤젠술포닐-1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3 카복실산을 수득한다.
융점 : 259-263(디옥산에서 재결정)
IR(KBr) cm-1: νc=01730.
NMR(DMSO-d6)δ : 7.05-7.85(8H, m), 8.85(1H, d, J=9Hz), 8.98(1H, s).
[실시예 62]
2.5ml의 옥시염화인에 500mg의 에틸 1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-7-메톡시-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 현탁시키고, 생성 현탁액을 환류하에 1.5시간동안 반응시킨다. 이어서, 감압하에 증류하여 용매를 제거하고 수득된 결정성 물질에 10ml의 디에틸에테르로 세척하여 융점이 216 내지 219℃인 430mg(수율 85.0%)의 에틸 7-클로로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득한다. 이 화합물의 물리적 성질은 실시예 51에서 수득한 화합물과 동일하다.
[실시예 63]
10ml의 진한 염산에 500mg의 에틸 7-클로로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 현탁시키고 생성 현탁액을 환류하에 1시간동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 10ml의 물로 희설시키고 석출된 결정을 여과수집한 다음 2ml의 물로 세척하여 융점이 238 내지 242℃인 450mg(수율 97.1%)의 7-클로로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실산을 수득한다.
융점 : 242.5 내지 243.5℃(클로로포름-에탄올(용적비 2 : 1)에서 재결정)
[실시예 64]
5ml의 에탄올에 150mg의 3-아미노피롤리딘이염산염을 현탁시키고, 여기에 310mg의 트리에틸아민을 가하여 용액을 형성시킨다. 이어서, 여기에 500mg의 에틸 1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-7-(2, 4, 6-트리이소프로필벤젠술포닐옥시)-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 가하고 생성 혼합물을 실온에서 2시간동안 반응시킨다. 이어서, 반응 혼합물에 6ml의 물을 가하고, 석출된 결정을 여과 수집하고 5ml의 물로 세척하여 융점이 200 내지 202℃인 330mg(수율 96.3%)의 에틸 7-(3-아미노-1-피롤리딘일)-1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득한다.
융점 : 206-209℃(에틸아세테이트-에탄올(용적비 1 : 1)에서 재결정)
NMR(TFA-d1)δ : 1.48(3H, t, J=7Hz), 2.19-2.86(2H, m), 3.33-4.90(7H, m), 6.89-7.85(3H, m), 8.18(1H, d, J=11Hz), 9.04(1H, s).
상기에서와 동일하게 하기 표 13의 화합물을 수득한다.
[표 13]
Figure kpo00052
[실시예 65]
4ml의 메틸렌 클로라이드에 270mg의 무수피페라진을 용해시키고, 생성 용액에 400mg의 1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-7-(2, 4, 6-트리이소프로필벤젠술포닐옥시)-1, 8-나프티리딘 3-카복실레이트를 가한 후, 반응 혼합물을 빙냉시켜 1시간동안 반응시킨다. 이 반응 혼합물에 20ml의 에틸아세테이트 및 10ml의 물을 가하고, 유기층을 분리하여 10ml의 탄산수소나트륨 포화수용액 및 10ml의 염화나트륨 포화 수용액으로 연속 세척하고 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에 증류하여 용매를 제거하고 수득된 결정성 물질에 5ml의 디에틸에테르를 가한 후 결정을 여과 수집하여 융점이 208 내지 211℃인 250mg(수율 91.2%)의 에틸 1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라진일)-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득한다.
융점 : 220-223℃(아세톤-메탄올(용적비 1 : 1)에서 재결정)
NMR(TFA-d1)δ : 1.50(3H, t, J=7Hz), 3.39-3.93(4H, m), 3.93-4.44(4H, m), 4.66(2H, q, J=7Hz), 6.89-7.82(3H, m), 8.32(1H, d, J=12Hz), 9.14(1H, s).
상기와 동일하게, 하기 표 14의 결과를 수득한다.
[표 14]
Figure kpo00053
[실시예 66]
2ml의 에탄올에 64mg의 3-아미노피롤리딘이염산염을 현탁시키고 생성되는 현탁액에 130mg의 트리에틸아민을 가하여 용액을 형성시킨다. 이어서 이 용액에 200mg의 에틸 1-(2, 4-디플루오로페닐)-7-디페녹시포스피닐옥시-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 1시간동안 반응시킨다. 이어서 반응 혼합물에 3ml의 물을 가하여, 석출된 결정을 3ml의 물로 세척하여 110mg(수율 75.9%)의 에틸 7-(3-아미노-1-피롤리딘일)-1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득한다. 이 화합물의 물리적 성질은 실시예 64에서 수득한 화합물과 동일하다.
(2) 상기 (1)에서와 같은 방법으로 에틸 1-(2, 4-디플루오로페닐)-7-디페녹시포스피닐옥시-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트 대신 170mg의 에틸 7-디에톡시포스피닐옥시-1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 사용하여 105mg(수율 71.5%)의 에틸 7-(3-아미노-1-피롤리딘일)-1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득한다. 이 화합물의 물리적 성질은 실시예 64에서 수득한 화합물과 동일하다.
[실시예 67]
4.5ml의 에탄올 및 4.5ml의 N, N-디메틸포름아미드의 혼합물에 400mg의 무수 피페라진을 용해시키고, 생성되는 용액에 450mg의 에틸 7-아지도-1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 가한 후, 80℃에서 1시간동안 반응시킨다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사에 30ml의 에틸아세테이트 및 30ml의 물을 가한 후 2N 염산을 사용하여 pH를 1.0으로 조절한다. 수층을 분리하고, 수층에 15ml의 클로로포름을 가한 후 1N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 이의 pH를 8.5로 조절한다. 유기층을 분리하여 10ml의 물 및 10ml의 염화나트륨 포화 수용액으로 연속 세척하고 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에 증류하여 용매를 제거하고 수득된 결정성 물질에 5ml의 디에틸 에테르를 가한 후 결정을 여과 수집하여 420mg(수율 84.0%)의 에틸 1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라진일)-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득한다. 이 화합물의 물리적 성질은 실시예 65에서 수득한 화합물과 동일하다.
[실시예 68]
12ml의 N, N-디메틸포름아미드에 400mg의 에틸 1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-7-페닐티오-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트 및 380mg의 무수 피페라진을 현탁시키고, 생성 현탁액을 95 내지 100℃에서 6시간동안 반응시킨다. 이어서, 감압하에 증류하여 용매를 제거하고 수득된 잔사에 10ml의 에틸아세테이트 및 10ml의 물을 가한 후, 6N 염산을 사용하여 pH를 0.5로 조절한다. 수층을 분리하고 여기에 30ml의 에틸아세테이트를 가한 후 10중량 %의 탄산칼륨 수용액을 사용하여 pH를 9.0으로 조절한다. 유기층을 분리하고 수성층을 20ml씩의 에틸아세테이트로 2회 추출물을 유기층과 혼합한다. 이 층을 20ml의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에 용매를 제거하여 수득한 결정성 물질에 5ml의 디에틸에테르를 가한 후 결정을 여과 수집하여 230mg(수율 60.7%)의 에틸 1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라진일)-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득한다. 이 화합물의 물리적 성질은 실시예 65에서 수득한 화합물과 같다.
[실시예 69]
(1) 3ml의 에탄올에 120mg의 3-아미노피롤리딘이염산염을 현탁시키고, 여기에 250mg의 트리에틸아민을 가한 후 300mg의 에틸 7-벤젠술피닐-1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디드히로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 가한다. 생성 혼합물을 실온에서 3시간동안 반응시키고, 반응 혼합물에 10ml의 디에틸에테를 가한 후, 결정을 여과 수집하고 12ml의 물로 세척하여, 230mg(수율 83.3%)의 에틸 7-(3-아미노-1-피롤리딘일)-1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득한다. 이 화합물의 물리적 성질은 실시예 64에서 수득한 화합물과 동일하다.
(2) 상기 (1)에서와 동일한 방법으로, 에틸 7-벤젠술피닐-1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디드히로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트 대신 270mg의 에틸 1-(2, 4-디플루오로페닐)-7-에틸술피닐-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 사용하여, 230mg(수율 83.6%)의 에틸 7-(3-아미노-1-피롤리딘일)-1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득한다. 이 화합물의 물리적 성질은 실시예 64에서 수득한 화합물과 동일하다.
[실시예 70]
(1) 3ml의 에탄올에 120mg의 3-아미노피롤리딘이염산염을 현탁시키고, 이 현탁액에 250mg의 트리에틸아민을 가하여 용액을 형성시킨다. 이어서 이 용액에 300mg의 에틸 7-벤젠술피닐-1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디드히로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 가하고, 생성 혼합물을 45 내지 50℃에서 4시간동안 반응시킨다. 반응 혼합물에 10ml의 디에틸에테르를 가하고 결정을 여과 수집하여 12ml의 물로 세척하여 230mg(수율 86.6%)의 에틸 7-(3-아미노-1-피롤리딘일)-1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득한다. 이 화합물의 물리적 성질은 실시예 64에서 수득한 화합물과 동일하다.
(2) 상기 (1)에서와 같은 방법으로, 에틸 7-벤젠술피닐-1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디드히로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트 대신 270mg의 에틸 1-(2, 4-디플루오로페닐)-7-에틸술피닐-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 사용하여, 225mg(수율 84.9%)의 에틸 7-(3-아미노-1-피롤리딘일)-1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득한다. 이 화합물의 물리적 성질은 실시예 64에서 수득한 화합물과 동일하다.
[실시예 71]
2ml의 메틸렌클로라이드에 70mg의 N-아세틸피페라진 일염산염을 현탁시키고, 이 현탁액에 80mg의 트리에틸아민을 가하여 용액을 형성시킨다. 이어서, 여기에 200mg의 에틸 1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-7-(2, 4, 6-트리이소프로필-벤젠술포닐옥시)-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 2시간동안 반응시킨다. 이어서 반응 혼합물에 8ml의 메틸렌클로라이드 및 10ml의 물을 가하고, 유기층을 분리하여 10ml의 물 및 10ml의 염화나트륨 포화 수용액으로 연속 세척하고 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에 증류하여 용매를 제거하고 수득된 결정성 물질에 5ml의 디에틸에테르를 가한 후 결정을 여과 수집하여 140mg(수율 91.3%)의 에틸 7-(4-아세틸-1-피페라진일)-1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득한다. 이 화합물의 물리적 성질은 실시예 39에서 수득한 화합물과 동일하다.
[실시예 72]
6ml의 6N 염산에 1.00g의 에틸 7-(3-아미노-1-피롤리딘일)-1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 현탁시키고, 생성 현탁액을 환류하에 2시간동안 반응시킨다. 이어서 여기에 6ml의 물을 가하고 결정을 여과 수집한 후 2ml의 물로 세척하여 융점이 247 내지 250℃(분해)인 920mg(수율 90.2%)의 7-(3-아미노-1-피롤리딘일)-1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실산 염산염을 수득한다. 이 화합물의 물리적 성질은 실시예 54에서 수득한 화합물과 동일하다.
상기와 동일한 방법으로 7-(3-아미노-1-피롤리딘일)-6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실산 염산염을 수득한다.
융점 : 210-217℃ (분해)
NMR(TFA-d1)δ : 2.20-2.85(2H, m), 3.48-4.98(5H, m), 7.07-7.78(4H, m), 8.18(1H, d, J=11Hz), 9.18(1H, s)
[실시예 73]
1.2ml의 6N 염산에 100mg의 에틸 1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라진일)-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 현탁시키고, 이 현탁액을 환류하에 2시간동안 반응시킨다. 이어서 여기에 2ml의 물을 가하고 결정을 여과 수집한 후 1ml의 물로 세척하여 융점이 249 내지 252℃(분해)인 190mg(수율 93.2%)의 1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라진일)-1, 8-나프티리딘-3-카복실산 염산염을 수득한다.
융점 : 249-252℃(분해) (진한 염산-메탄올(용적비 1 : 2)에서 재결정)
NMR(TFA-d1)δ : 3.33-3.92(4H, m), 3.92-4.50(4H, m), 6.90-7.90(3H, m), 8.30(1H, d, J=12Hz), 9.18(1H, s)
[실시예 74]
1ml의 6N 염산에 100mg의 에틸 1-(2, 4-디플루오로페닐)-7-[3-(N, N-디메틸아미노메틸렌이미노)-1-피롤로딘일]-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라진일)-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 현탁시키고, 생성 현탁액을 환류하에 2시간동안 반응시킨다. 이어서, 감압하에 증류하여 용매를 제거하고 수득한 결정성 물질에 1ml의 에탄올을 가한 후, 결정을 여과 수집하여 85mg(수율 94.0%)의 7-(3-아미노-1-피롤리딘일)-1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실산 염산염을 수득한다.
상기 화합물의 물리적 성질은 실시예 19에서 수득한 화합물과 동일하다.
[실시예 75]
5ml의 6N 염산에 500mg의 에틸 7-(3-아세틸아미노-1-피로리딘일)-1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실레이트를 용해시키고, 생성용액을 환류하에 4시간동안 반응시킨다. 이어서 석출된 결정을 여과 수집한 후 1ml의 물로 세척하여 융점이 247 내지 250℃(분해)인 390mg(수율 84.0%)의 7-(3-아미노-1-피로리딘일)-1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실산 염산염을 수득한다. 이 화합물의 물리적 성질은 실시예 54에서 수득한 화합물과 동일하다.
[실시예 76]
실시예 75와 동일한 방법으로, 반응시간을 2시간으로 하여, 1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-7-(1-피페라진일)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실산 염산염을 91.5%의 수율로 수득한다. 이 화합물의 물리적 성질은 실시예 73에서 수득한 화합물과 동일하다.

Claims (44)

  1. 일반식(II)의 2-(5-플루오로니코티노일)-아세트산 유도체 또는 이의 염을, 산 무수물 존재 또는 부재하에 일반식(III)의 N, N-디-치환 포름아미드의 아세탈과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 1, 4-디하이드로-4-옥소나프티리딘 유도체 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00054
    상기식에서,
    R1a는 카복실-보호기이고 ;
    R2는 할로겐원자, 히드록실기 또는 아지도기이거나, 임의 치환된 알콕시, 알킬티오, 알릴티오, 알칸술피닐, 아렌술피닐, 알칼술포닐, 아렌술포닐, 알칸술포닐옥시, 아렌술포닐옥시, 디알콕시포스피닐옥시 또는 디아릴옥시포스피닐옥시기이거나, 아미노기가 보호될 수 있는 3-아미노-1-피롤리딘일기 또는 이미노기가 보호될 수 있는 1-피페라진일기이며 ;
    X는 수소원자 또는 불수소원자이고 ;
    R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 알킬 또는 시클로알킬기이거나, 함께 결합하여 알킬렌기 [이것은
    Figure kpo00055
    기와 함께 환을 형성한다.]를 형성할 수 있으며 ;
    R5및 R6는 동일하거나 상이하며, 알킬기이거나, 인접한 질소원자와 함께 헤테로시클릭환을 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R3, R4, R5, 및 R6가 알킬기인 방법.
  3. 제2항에 있어서, R3, R4, R5, 및 R6가 메틸기인 방법.
  4. 제1 내지 3항중 어느 한 항에 있어서, R2가 할로겐원자, 임의 치환된 아렌술포닐옥시기, 아미노기가 보호될 수 있는 3-아미노-1-피롤리딘일기 또는 이미노기가 보호될 수 있는 1-피페라진일기인 방법.
  5. 제4항에 있어서, X가 불소원자인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 언급된 반응이 0 내지 150℃의 온도에서 수행되는 방법.
  7. 일반식(II-I)의 화합물 또는 이의 염을 N, N-디-치환 포름아미드로부터 유도된 빌스마이어 시약과 반응시킴을 특징으로하여, 일반식(Ib)의 1, 4-디하이드로-4-옥소나프티리딘 유도체 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00056
    상기식에서,
    R1a는 카복실-보호기이고 ;
    X는 수소원자 또는 불소원자이며 ;
    Y는 할로겐원자이고 :
    R2b는 히드록실기이거나, 임의 치환된 알콕시, 알칸술포닐, 알렌술포닐, 알칸술포닐옥시, 알렌술포닐옥시, 디알콕시포스피닐옥시 또는 디아릴옥시포스피닐옥시기이다.
  8. 제7항에 있어서, N, N-디-치환 포름 아미드로부터 유도된 빌스마이어 시약이, 일반식(VIII)의 N, N-디-치환 포름아미드를, 포스포릴 할라이드 및 황할라이드 중에서 선택된 무기 할라이드, 또는 카보닐 할라이드, 옥살일 할라이드 및 디브로모트리페닐포스포란 중에서 선택된 유기 할라이드와 반응시켜 수득되는 방법.
    Figure kpo00057
    상기식에서,
    R7및 R8은 동일하거나 상이하며, 알킬기 또는 아릴기이거나, 인접한 질소원자와 함께 질소-함유 헤테로시클릭기를 형성할 수 있는데, 이 헤테로시클릭환은 질소원자 이외에 황 또는 산소원자를 함유할 수 있다.
  9. 제8항에 있어서, R7및 R8이 알킬기인 방법.
  10. 제9항에 있어서, R7및 R8이 메틸기인 방법.
  11. 제7 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X가 불소원자인 방법.
  12. 제11항에 있어서, R2b가 히드록실기 또는 임의 치환된 알콕시기인 방법.
  13. 제7항에 있어서, 언급된 반응이 0 내지 150℃의 온도에서 수행되는 방법.
  14. 일반식(I-2)의 화합물 또는 이의 염을 일반식(IV)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I-1)의 1-치환 아릴-1, 4-디히드로-4-옥소나프티리딘 유도체 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00058
    상기식에서,
    R1는 수소원자 또는 카복실-보호기이고 ;
    R2a는 아미노기가 보호될 수 있는 3-아미노-1-피롤리딘일기, 또는 이미노기가 보호될 수 있는 1-피페라진일기이며 ;
    X는 수소원자 또는 불소원자이고 ;
    R2c는 아지도기이거나, 임의 치환된 아릴티오, 알칸술피닐, 아렌술피닐, 알칸술포닐, 아렌술포닐, 알칸술포닐옥시, 아렌술포닐옥시, 디알콕시포스피닐옥시 또는 디아릴옥시포스피닐옥시기이다.
  15. 제14항에 있어서, X가 불소원자인 방법.
  16. 제14 또는 제15항에 있어서, R2c가 임의 치환된 아렌술포닐옥시기인 방법.
  17. 제16항에 있어서, R2c가 2, 4, 6-트리메틸벤젠-술포닐옥시 또는 2, 4, 6-트리이소프로필벤젠술포닐옥시기인 방법.
  18. 제14항에 있어서, 언급된 반응이 0 내지 150℃의 온도에서 수행되는 방법.
  19. (정정) 일반식(VI)의 화합물 또는 이의 염을 일반식(VII)의 화합물 또는 이의 염과 반응시킴을 특징으로하여, 일반식(Va)의 5-플루오로니코틴산 유도체 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00059
    상기식에서,
    R1는 수소원자 또는 카복실-보호기이고 ;
    X는 수소원자 또는 불소원자이며 ;
    Z는 제거가능한 기이다.
  20. 제19항에 있어서, Z가 할로겐원자 또는 히드록실기이거나, 임의 치환된 아실옥시, 알칸술포닐옥시, 아렌술포닐옥시, 디알콕시포스피닐옥시 또는 디아릴옥시포스피닐옥시기인 방법.
  21. 제20항에 있어서, Z가 히드록실기인 방법.
  22. 제19 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 언급된 반응이 0 내지 150℃의 온도에서 수행되는 방법.
  23. 일반식(V-1)화합물의 카복실기에서의 반응성 유도체를 일반식(IX-1)의 화합물 또는 이의 염과 반응시키고, 이어서 생성물에서 R1의 카복실-보호기를 제거하고 탈 카복실화시킴을 특징으로 하여, 일반식(II)의 2-(5-플루오로니코티노일)아세트산 유도체 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00060
    상기식에서,
    R1a는 카복실-보호기이며 ;
    R2는 할로겐원자, 히드록시기 또는 아지도기이거나, 임의 치환된 알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 알칸술피닐, 아렌술피닐, 알칸술포닐, 아렌술포닐, 알칸술포닐옥시, 아렌술포닐옥시, 디알콕시포스피닐옥시 또는 디아릴옥시포스피닐옥시기이거나, 아미노기가 보호될 수 있는 3-아미노-1-피롤리딘일기 또는 이미노기가 보호될 수 있는 1-피페라진일기이고 ;
    X는 수소원자 또는 불소원자이며 ;
    R1은 수소원자 또는 카복실-보호기이다.
  24. 제23항에 있어서, R2가 할로겐원자 또는 히드록실기이거나, 임의 치환된 알콕시, 또는 아렌술포닐기, 아미노기가 보호될 수 있는 3-아미노-1-피롤리딘일기 또는 이미노기가 보호될 수 있는 1-피페라진일기인 방법.
  25. 제23 또는 제24항에 있어서 X가 불소원자인 방법.
  26. 제23항에 있어서, 언급된 반응이 -50 내지 100℃의 온도에서 수행되는 방법.
  27. 일반식(II)의 2-(5-플루오로니코티노일)-아세트산 유도체 또는 이의 염을, 산 무수물 존재 또는 부재하에 일반식(III)의 N, N-디-치환 포름아미드의 아세탈과 반응시키고 카복실-보호기를 제거함을 특징으로 하여, 일반식(I')의 1, 4-디하이드로-4-옥소나프티리딘 유도체 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00061
    상기식에서,
    R1b는 수소원자이고 ;
    R2는 할로겐원자, 히드록시기 또는 아지도기이거나, 임의 치환된 알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 알칸술피닐, 아렌술피닐, 알칸술포닐, 아렌술포닐, 알칸술포닐옥시, 아렌술포닐옥시, 디알콕시포스피닐옥시 또는 디아릴옥시포스피닐옥시기이거나, 아미노기가 보호될 수 있는 3-아미노-1-피롤리딘일기 또는 이미노기가 보호될 수 있는 1-피페라진일기이며 ;
    X는 수소원자 또는 불소원자이며 ;
    R1a는 카복실-보호기이며 ;
    R3및 R4는 동일하거나, 상이하며, 알킬 또는 시클로알킬기이거나, 함께 결합하여 알킬렌기[이것은
    Figure kpo00062
    기와 함께 환을 형성한다]를 형성할 수 있고 ;
    R5및 R6는 동일하거나 상이하며, 알킬기거나, 인접한 질소원자와 함께 헤테로시클릭환을 형성할 수 있다.
  28. 제27항에 있어서, R3, R4, R5및 R6가 알킬기인 방법.
  29. 제28항에 있어서, R3, R4, R5및 R6가 메틸기인 방법.
  30. 제27 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 할로겐원자, 임의 치환된 아렌술포닐옥시기, 아미노기가 보호될 수 있는 3-아미노-1-피롤리딘일기 또는 이미노기가 보호될 수 있는 1-피페라진일기인 방법.
  31. 제30항에 있어서, X가 불소원자인 방법.
  32. 제27항에 있어서, 언급된 반응을 0 내지 150℃의 온도에서 수행하는 방법.
  33. 일반식(II-1)의 화합물 또는 이의 염을 N, N-디-치환 포름아미드로부터 유도된 빌스마이어 시약과 반응시키고, 카복실-보호기를 제거함을 특징으로하여, 일반식(Ib')의 1, 4-디히드로-4-옥소나프티리딘 유도체 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00063
    상기식에서, R1b는 수소원자이고 ;
    X는 수소원자 또는 불소원자이며 ;
    Y는 할로겐원자이고 ;
    R1a는 카복실 보호기이며 ;
    R2b는 히드록실기이거나, 임의 치환된 알콕시, 알칸술포닐, 아렌술포닐, 알칸술포닐옥시, 아렌술포닐옥시, 디알콕시포스피닐옥시 또는 디아릴옥시포스피닐옥시기이다.
  34. 제33항에 있어서, N, N-디-치환 포름아미드로부터 유도된 빌스마이어 시약이, 일반식(VIII)의 N, N-디-치환 포름아미드로를, 포스포릴 할라이드 및 황할라이드 중에서 선택된 무기 할라이드, 또는 카보닐 할라이드, 옥살릴 할라이드 및 디브로모트리페닐포스포란 중에서 선택된 유기 할라이드와 반응시켜 수득되는 방법.
    Figure kpo00064
    상기식에서,
    R7및 R8은 동일하거나 상이하며, 알킬기 또는 아릴기이거나, 인접한 질소원자와 함께 질소-함유 헤테로시클릭기를 형성할 수 있는데, 이 헤테로시클릭환은 질소원자 이외에 황 또는 산소원자를 함유할 수 있다.
  35. 제34항에 있어서, R7및 R8이 알킬기인 방법.
  36. 제35항에 있어서, R7및 R8이 메틸기인 방법.
  37. 제33 내지 제36항중 어느 한 항에 있어서, X가 불소원자인 방법.
  38. 제37항에 있어서, R2b가 히드록실기 또는 임의 치환된 알콕시기인 방법.
  39. 제33항에 있어서, 언급된 반응을 0 내지 150℃의 온도에서 수행하는 방법.
  40. 일반식(I-2')의 화합물 또는 이의 염을 일반식(IV)의 화합물과 반응시키고, 카복실-보호기를 제거함을 특징으로 하여, 일반식(I-1')의 1-치환 아릴-1, 4-디히드로-4-옥소나프티리딘 유도체 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00065
    상기식에서,
    R1b는 수소원자이고 ;
    R1a는 카복실 보호기이고 ;
    R2a는 아미노기가 보호될 수 있는 3-아미노-1-피롤리딘일기, 또는 이미노기가 보호될 수 있는 1-피페라진일기이며 ;
    X는 수소원자 또는 불소원자이고 ;
    R2c는 아지도기이거나, 임의 치환된 아릴티오, 알칸술피닐, 아렌술피닐, 알칸술포닐, 아렌술포닐, 알칸술포닐옥시, 아렌술포닐옥시, 디알콕시포스피닐옥시 또는 디아릴옥시포스피닐옥시기이다.
  41. 제40항에 있어서, X가 불소원자인 방법.
  42. 제40 또는 제41항에 있어서 R2c가 임의 치환된 아랜술포닐옥시기인 방법.
  43. 제2항에 있어서, R2c가 2, 4, 6-트리메틸벤젠-술포닐옥시 또는 2, 4, 6-트리이소프로필벤젠술포닐옥시기인 방법.
  44. 제40항에 있어서, 언급된 반응을 0 내지 150℃의 온도에서 수행하는 방법.
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