CN101939298A - 制备吡啶酮衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了制备式(I)化合物的途径
Figure 200980104712.5_AB_0
其中X、R1、R2、R7、R8和R9如说明书中所定义。还描述和主张了用于该途径的工艺步骤和在该途径期间制备的新中间体。式(I)的化合物用于制备药物化合物，尤其是MEK的抑制剂，用于治疗高增殖疾病例如癌症和炎症性的病症。

Description

制备吡啶酮衍生物的方法
本发明涉及制备用于药学活性化合物合成的化合物的新途径，以及在该途径中使用的新工艺和中间体和化合物。
通过生长因子受体和蛋白激酶的细胞信号是细胞生长、增殖和分化的重要调节剂。在正常细胞生长过程中，生长因子通过受体激活作用(即PDGF或EGF等等)来活化MAP激酶途径。参与正常和非受控细胞生长的一种最重要的和最充分知晓的MAP激酶途径是Ras/Raf激酶途径。活性GTP结合的Ras可以导致Raf激酶的激活作用和间接磷酸化。然后，Raf在两个丝氨酸残基上将MEK1和2磷酸化(对于MEK1来说是S218和S222，对于MEK2来说是S222和S226)(Ahn等人，Methods inEnzymology，2001，332，417-431)。然后，活化的MEK仅仅磷酸化它的已知底物，MAP激酶，ERK1和2。由MEK造成的ERK磷酸化出现在Y204和T202上(对于ERK1来说)以及Y185和T183上(对于ERK2来说)(Ahn等人Methods in Enzymology，2001，332，417-431)。磷酸化的ERK进行二聚，然后转移至核中，它在核中聚集(Khokhlatchev等人Cell，1998，93，605-615)。在核中，ERK参与一些重要的细胞功能，包括但不局限于：核转运，信号转导，DNA修复，核小体装配和迁移，以及rnRNA处理和转译(Ahn等人Molecular Cell，2000，6，1343-1354)。总的来说，用生长因子治疗细胞可以导致ERK1和2的激活作用，这会导致增殖，并且在某些情况下导致分化(Lewis等人Adv.Cancer Res.，1998，74，49-139)。
在增殖疾病中，参与ERK激酶途径的生长因子受体、下游信号蛋白或蛋白激酶的遗传突变和/或超表达可以导致无控制的细胞增殖，并最终形成肿瘤。例如，由于连续产生生长因子，一些癌症含有可导致这种途径的连续激活的突变。其它突变可以在活化GTP结合的Ras复合物的失活过程中导致缺陷，并再次导致MAP激酶途径的激活。在50％的结肠和＞90％的胰腺癌以及许多其它类型的癌症中，发现了Ras的突变的致癌形式(Kohl等人Science，1993，260，1834-1837)。最近，已经在60％以上的恶性黑色素瘤中确定了bRaf突变(Davies，H.等人Nature，2002，417，949-954)。bRaf中的这些突变导致结构性活性的MAP激酶级联反应。在胰腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌和肾癌中，原发肿瘤样本和细胞系的研究还显示了MAP激酶途径的结构性的或超激活作用(Hoshino，R.等人Oncogene，1999，18，813-822)。由此，在癌和源于遗传突变的超活性MAP激酶途径之间具有强相关性。
由于MAP激酶级联反应的结构性的或超激活作用在细胞增殖和分化过程中起到关键作用，所以，人们认为，在高增殖疾病中抑制这种途径是有利的。MEK在这种途径中是关键角色，因为它在Ras和Raf的下游。另外，它是有吸引力的治疗靶向，因为MEK磷酸化的唯一已知的底物是MAP激酶，ERK1和2。在一些研究中已经显示，抑制MEK具有潜在的治疗益处。例如，已经显示，小分子MEK抑制剂可以在裸鼠异种移植中抑制人肿瘤生长(Sebolt-Leopold等人，Nature-Medicine，1999，5(7)，810-816；Trachet等人，AACR 2002年4月6-10日，Poster#5426；Tecle，H.，IBC 2nd International Conference of Protein Kinases，2002年9月9-10日)、在动物中阻碍静态触摸痛(WO 01/05390)和抑制急性骨髓性白血病细胞的生长(Milella等人，J.CHn.Invest.，2001，108(6)，851-859)。
MEK的小分子抑制剂已经公开在大量出版物中，包括下列：美国专利公开2003/0232869、2004/0116710和2003/0216460和美国专利申请系列10/654,580和10/929,295，美国专利US5,525,625；WO 98/43960；WO 99/01421；WO 99/01426；WO 00/41505；WO 00/42002；WO 00/42003；WO 00/41994；WO 00/42022；WO 00/42029；WO 00/68201；WO 01/68619；WO 02/06213；WO 03/077914；WO 03/077855、WO2005/051906、WO2005/023759和WO2005/051301。
大量杂环化合物和其可药用盐和前体药物，它们是MEK酶的有效抑制剂，并因此可有效用于治疗高增殖疾病，描述在WO2005/051301和WO2007/044084中。尤其是，6-氧代-1，6-二氢吡啶化合物描述在这些参考文献中，具体地说，是在WO2007/044084中描述和主张的式A的那些化合物：
Figure BPA00001194786000031
其中Ra是Cl或F，
Rb是氢，甲基，乙基，羟基，甲氧基，乙氧基，HO-CH2-CH2-O-，HOCH2C(CH3)2)-，(S)-H3CCH(OH)CH2O-，(R)-HOCH2CH(OH)CH2O-，环丙基-CH2-O-，HOCH2CH2-，
Figure BPA00001194786000032
Rc是甲基或乙基，其中所述甲基和乙基任选被一个或多个氟原子取代，
Rd是Br，I或SCH3，
Re是H，CN，Cl或任选被一个或多个独立地选自F或CN的基团取代的C1-4烷基，条件是：排除所描述变量的某些组合。
在这个参考文献中，还描述和主张了式(A)化合物的制备。具体地说，式(A)的化合物是如下制备的：使用锂化的胺(使用六甲基二硅胺化锂作为锂化试剂形成的)，将式(B)的化合物酰胺化
Figure BPA00001194786000033
其中Ra、Rc、Rd、Re如上所述，Rf是烷基，例如甲基或乙基。
因此，式(B)的化合物是制备药物化合物的关键中间体。通常，它们本身通过合适吡啶酮与适当取代的苯胺衍生物的锂化形式(使用六甲基二硅胺化锂作为碱、在低温下形成)进行反应来制备。在该过程中需要的吡啶酮是式(C)的吡啶酮
Figure BPA00001194786000041
按照US2007/0112038，这些吡啶酮是由2，6-二氯烟酸起始，在4个合成步骤中制备的。由此起始原料到药物的整个途径是7个步骤，并且适用于制备少量物质，用于药物性能的初期评价。然而，对于大规模生产药物，存在许多问题，损害了这种途径的实际效果。
与这种途径有关的难题包括下列问题：一些步骤产生异构体混合物，不用色谱难以分离；通过钯催化的烷基化步骤引入Re，其是低产率的，不能进行完全，并剩下残余的钯难以除去；许多阶段需要低温，这在生产设施中是难以实现的；提供六甲基二硅胺化锂(其用于其中的两个阶段)在目前受到限制，并且残余物具有潜在的环境危害；用于引入优选侧链Rf＝NHO(CH2)2OH(O-(2-乙烯氧基-乙基)-羟胺)的试剂对于制备和纯化来说是危险的。
因此，还需要制备式(B)的吡啶酮的其它方法，尤其是与式A化合物有关的化合物(其中Rc和Re是甲基)，但还包括其类似物。
本申请人已经开发了制备6-氧代-1，6-二氢吡啶化合物(例如，式(A)的那些化合物和其类似物)的新途径，这种途径避免了上述其它途径中所遇到的困难。该途径在atom方面是非常有效的，使用非常简单，便宜并且容易获得试剂，所有的步骤可以在中等温度下安全地进行。该方法极其实际和有效，并且适合于以工业规模制备这些化合物。
按照本发明的第一个方面，提供了制备式(I)化合物或其可药用盐的方法
其中：
R7是甲基或乙基，两个都任选被一个或多个氟原子取代；
R1、R2、R8和R9独立地是氢，羟基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲基，氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠氮基，-SR21，-OR23，-C(O)R23，-C(O)OR23，-NR24C(O)OR26，-OC(O)R23，-NR24SO2R26，-SO2NR23R24，-NR24C(O)R23，-C(O)NR23R24，-NR25C(O)NR23R24，-NR25C(NCN)NR23R24，-NR23R24，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-10环烷基，C3-10环烷基烷基，-S(O)jC1-6烷基，-S(O)j(CR24R25)m-芳基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基，杂环基烷基，-O(CR24R25)m芳基，-NR24(CR24R25)m-芳基，-O(CR24R25)m-杂芳基，-NR24(CR24R25)m-杂芳基，-O(CR24R25)m-杂环基或-NR24(CR24R25)m-杂环基，其中任何所述烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基部分任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：氧代(条件是，它不在芳基或杂芳基上取代)，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠氮基，-NR24SO2R26，-SO2NR23R24，-C(O)R23，-C(O)OR23，-OC(O)R23，-NR24C(O)OR26，-NR24C(O)R23，-C(O)NR23R24，-NR23R24，-NR25C(O)NR23R24，-NR25C(NCN)NR23R24，-OR23，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳基烷基，杂环基和杂环基烷基(allcyl)，其中所述芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基(allcyl)，杂环基和杂环基烷基环可以进一步被一个或多个选自下列的基团取代：卤素，羟基，氰基，硝基，叠氮基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，NR23R24和OR23；
其中R23是氢，三氟甲基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-10环烷基，C3-10环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基，杂环基烷基，磷酸根或氨基酸残基，其中任何所述烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基部分任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：氧代(条件是，它不在芳基或杂芳基上取代)，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠氮基，-NR21SO2R29，-SO2NR21R28，-C(O)R21，C(O)OR21，-OC(O)R21，-NR21C(O)OR29，-NR21C(O)R28，-C(O)NR21R28，-SR21，-S(O)R29，-SO2R29，-NR21R28，-NR21C(O)NR28R30，-NR21C(NCN)NR28R30，-OR21，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基，或R23和R24与它们相连接的原子一起形成4至10元碳环、杂芳基或杂环，其中任何所述碳环、杂芳基或杂环任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠氮基，-NR21SO2R29，-SO2NR21R28，-C(O)R21，-C(O)OR21，-OC(O)R21，-NR21C(O)OR29，-NR21C(O)R28，-C(O)NR21R28，-SR21，-S(O)R29，-SO2R29，-NR21R28，-NR21C(O)NR28R30，-NR21C(NCN)NR28R30，-OR21，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基；
R24和R25独立地是氢或C1-6烷基；或
R24和R25与它们相连接的原子一起形成4至10元碳环、杂芳基或杂环，其中所述烷基或任何所述碳环、杂芳基和杂环任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠氮基，-NR21SO2R29，-SO2NR21R28，-C(O)R21，C(O)OR21，-OC(O)R21，-NR21C(O)OR29，-NR21C(O)R28，-C(O)NR21R28，-SR21，-S(O)R29，-SO2R29，-NR21R28，-NR21C(O)NR28R30，-NR21C(NCN)NR28R30，-OR21，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基；
R26是三氟甲基，C1-10烷基，C3-10环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基，其中任何所述烷基，环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基部分任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：氧代(条件是，它不在芳基或杂芳基上取代)，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠氮基，-NR21SO2R29，-SO2NR21R28，-C(O)R21，C(O)OR21，-OC(O)R21，-NR21C(O)OR29，-NR21C(O)R28，-C(O)NR21R28，-SR21，-S(O)R29，-SO2R29，-NR21R28，-NR21C(O)NR28R30，-NR21C(NCN)NR28R30，-OR21，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基；
R21、R28和R30独立地是氢，低级烷基，低级烯基，芳基和芳烷基，和R29是低级烷基，低级烯基，芳基和芳烷基；
或R21、R28、R30或R29中的任何两个与它们相连接的原子一起形成4至10元碳环、杂芳基或杂环，其中任何所述烷基，烯基，芳基，芳烷基碳环，杂芳基环或杂环任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠氮基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基；
m是0、1、2、3、4或5；和j是0、1或2；
X是OR6，SR6，-NR6R5，-N(R12)OR6，-N(R5)SO2R6，C3-10环烷基，C1-10烷基，芳基，杂芳基或杂环基，
其中R6是如以上对R23所定义的基团；
R5和R12是如以上对基团R24所定义的基团；或
R12与R6连接，形成其被保护的衍生物；
该方法包括式(II)化合物的水解
Figure BPA00001194786000071
其中X、R1、R2、R7、R8和R9如以上所定义，和L是离去基团。
合适的离去基团L包括卤素(例如氯、溴或碘)，以及许多氧连接的离去基团，例如式OR10、OC(O)R11或OSO2R11的基团，其中R10是烷基，R11是烷基或芳基。
按照本发明的进一步方面，提供了制备式(IB)化合物或其可药用盐的方法
Figure BPA00001194786000081
其中：
R7是甲基或乙基，两个都任选被一个或多个氟原子取代；
R1、R2、R8和R9独立地是氢，羟基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲基，氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠氮基，-SR21，-OR23，-C(O)R23，-C(O)OR23，-NR24C(O)OR26，-OC(O)R23，-NR24SO2R26，-SO2NR23R24，-NR24C(O)R23，-C(O)NR23R24，-NR25C(O)NR23R24，-NR25C(NCN)NR23R24，-NR23R24，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-10环烷基，C3-10环烷基烷基，-S(O)jC1-6烷基，-S(O)j(CR24R25)m-芳基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基，杂环基烷基，-O(CR24R25)m芳基，-NR24(CR24R25)m-芳基，-O(CR24R25)m-杂芳基，-NR24(CR24R25)m-杂芳基，-O(CR24R25)m-杂环基或-NR24(CR24R25)m-杂环基，其中任何所述烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基部分任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：氧代(条件是，它不在芳基或杂芳基上取代)，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠氮基，-NR24SO2R26，-SO2NR23R24，-C(O)R23，-C(O)OR23，-OC(O)R23，-NR24C(O)OR26，-NR24C(O)R23，-C(O)NR23R24，-NR23R24，-NR25C(O)NR23R24，-NR25C(NCN)NR23R24，-OR23，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基(allcyl)，其中所述芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基(allcyl)，杂环基和杂环基烷基环可以进一步被一个或多个选自下列的基团取代：卤素，羟基，氰基，硝基，叠氮基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，NR23R24和OR23；
其中R23是氢，三氟甲基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-10环烷基，C3-10环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基，杂环基烷基，磷酸根或氨基酸残基，其中任何所述烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基部分任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：氧代(条件是，它不在芳基或杂芳基上取代)，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠氮基，-NR21SO2R29，-SO2NR21R28，-C(O)R21，C(O)OR21，-OC(O)R21，-NR21C(O)OR29，-NR21C(O)R28，-C(O)NR21R28，-SR21，-S(O)R29，-SO2R29，-NR21R28，-NR21C(O)NR28R30，-NR21C(NCN)NR28R30，-OR21，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基，或R23和R24与它们相连接的原子一起形成4至10元碳环、杂芳基或杂环，其中任何所述碳环、杂芳基或杂环任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠氮基，-NR21SO2R29，-SO2NR21R28，-C(O)R21，-C(O)OR21，-OC(O)R21，-NR21C(O)OR29，-NR21C(O)R28，-C(O)NR21R28，-SR21，-S(O)R29，-SO2R29，-NR21R28，-NR21C(O)NR28R30，-NR21C(NCN)NR28R30，-OR21，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基；
R24和R25独立地是氢或C1-6烷基；或
R24和R25与它们相连接的原子一起形成4至10元碳环、杂芳基或杂环，其中所述烷基或任何所述碳环、杂芳基和杂环任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠氮基，-NR21SO2R29，-SO2NR21R28，-C(O)R21，C(O)OR21，-OC(O)R21，-NR21C(O)OR29，-NR21C(O)R28，-C(O)NR21R28，-SR21，-S(O)R29，-SO2R29-NR21R28，-NR21C(O)NR28R30，-NR21C(NCN)NR28R30，-OR21，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基；
R26是三氟甲基，C1-10烷基，C3-10环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基，其中任何所述烷基，环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基部分任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：氧代(条件是，它不在芳基或杂芳基上取代)，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠氮基，-NR21SO2R29，-SO2NR21R28，-C(O)R21，C(O)OR21，-OC(O)R21，-NR21C(O)OR29，-NR21C(O)R28，-C(O)NR21R28，-SR21，-S(O)R29，-SO2R29，-NR21R28，-NR21C(O)NR28R30，-NR21C(NCN)NR28R30，-OR21，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基；
R21、R28和R30独立地是氢，低级烷基，低级烯基，芳基和芳烷基，R29是低级烷基，低级烯基，芳基和芳烷基；
或R21、R28、R30或R29中的任何两个与它们相连接的原子一起形成4至10元碳环、杂芳基或杂环，其中任何所述烷基，烯基，芳基，芳烷基碳环，杂芳基环或杂环任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠氮基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基；
m是0、1、2、3、4或5；j是0、1或2；
X是OR6，-NR6R5，-N(R12)OR6，-N(R5)SO2R6，C3-10环烷基，C1-10烷基，芳基，杂芳基或杂环基；
其中R6是如以上对R23所定义的基团；
R5和R12是如以上对基团R24所定义的基团；或
R12与R6连接，以形成其保护的衍生物；
该方法包括式(IIB)化合物的水解
Figure BPA00001194786000101
其中X、R1、R2、R7、R8和R9如以上所定义，L是离去基团。
反应合适地通过在水介质中的反应来进行，可以有或者没有有机共溶剂，例如醇溶剂，例如乙醇或IMS(工业用甲醇变性的洒精)，在环境温度至溶剂的沸点之间的温度下，例如，发现45至65℃的温度是方便的。
式(II)的化合物合适地如下制备：式(III)的化合物
其中L、X、R1、R2、R8和R9如式(I)中所定义；
与式(IV)的化合物进行反应
R7-L1(IV)
其中R7如式(I)中所定义，L1是离去基团。
合适的离去基团L1尤其包括：O-连接的基团，例如烷氧基，OCO烷基，OCO芳基，OSO2烷基，OSO2芳基以及卤素原子。由此，基团L1的例子是三氟甲磺酸根、甲磺酸根或甲苯磺酸根，以及卤素，例如Cl、Br或I。
反应合适地在惰性有机溶剂例如氯苯中进行。已经发现，类型(III)的吡啶不是特别具有反应性的，并且烷基化反应可以是很缓慢的。由此，为了使反应以适当的速度进行，反应在高温(例如，在60至100℃之间)下和在高浓度式(V)化合物(例如，在3-10Kg/L之间，典型地是大约4Kg/L)的条件下进行是有利的。
虽然不是必要的，但在合适的情况下，在该过程期间引入晶种将会促进式(II)化合物的分离。
用这种方法获得的式(II)化合物可以合适地直接用于制备式(I)的化合物。已经发现，虽然在过滤器上进行粗品分离是有帮助的，但大规模的干燥或纯化阶段不是必需的。
式(III)化合物本身可以通过如下方法制备：式(V)的化合物
Figure BPA00001194786000121
其中L、R1、R2、R8和R9如式(I)中所定义；
与式(VI)或(VIa)的化合物进行反应
Figure BPA00001194786000122
其中X如式(I)中所定义，Y是氢或可除去的基团(例如SiR19R20R21或SnR19R20R21，其中R19、R20和R21独立地选自氢或C1-6烷基(例如甲基)或芳基，Q和Q1独立地选自氢或通过消除作用而容易除去的基团，例如OC1-6烷基，OCOC1-6烷基，甲磺酸根，甲苯磺酸根或卤素(例如氯、溴或氟)。例如，Q或Q1中的一个(例如Q1)是氢，另一个是如以上所定义的可除去的基团，例如卤素。
当使用式(VIa)的化合物时，在式(V)化合物和式(VIa)化合物之间的反应的初始产物是二氢吡啶，其随后通过消除可除去基团和氢而被芳香化，因此，Q或Q1中的一个必须是氢，Q或Q1中的另一个必须是可除去的基团。实例示于下面反应路线中。
Figure BPA00001194786000131
在另一个实施方案中，如果使用式(VIa)的化合物(其中Y、Q和Q1都是氢)，在式(V)化合物和式(VIa)化合物之间的反应产物是二氢吡啶，其容易被氧化，形成式(III)的吡啶。
这种类型的反应通常被称为Diels-Alder环化加成反应，组份(VI)或(VIa)被称为亲二烯体。非对称的亲二烯体例如(VI)和(VIa)可以以两种区域选择性化学模式进行反应，产生独立的异构产物，这对于大规模生产工艺来说是非常麻烦和浪费的。然而，本申请人已经发现，当在Diels-Alder工艺中使用结构(V)的新苯胺时，可以高水平地控制反应。
此外，通常发现中间体(III)是高度晶体化的，并且在合适的条件下，例如，如下所述的条件，通过从反应混合物中简单地结晶，可以以很高的产率和高纯度分离它们。由此，在生产工艺步骤中包括该步骤是非常有利的。
可以通过将底物与溶剂(可以使用或不使用)一起加热，例如，在50-200℃之间，来合适地进行反应。合适的溶剂包括甲苯，乙腈，苯甲醚，氯苯，异丙醇和乙酸正丁酯。
然而，因为反应是4+2环加成过程，所以，它是可以通过加热来加快的热过程。因此，使用高沸点溶剂可以使反应方便地在高温下进行，这可以使反应快速完成，不需要任何一种底物的大批过量。除了这一点之外，我们已经发现，小心地选择溶剂(产物微溶于其中)，可以在反应的最后通过简单地冷却反应混合物来进行分离，并且从溶剂中滤出产物。芳烃溶剂例如甲苯通常可用于这些过程，可以在反应的最后加入反溶剂例如饱和烃，以便提高产物回收率。
在某些情况下，乙酸正丁酯作为单一溶剂是特别有效的，例如，当化合物(V)(R1＝F，R2＝H，R8＝I，R9＝Me，L＝Cl)与丙炔酸乙酯反应时，在乙酸正丁酯中，在大约120℃，反应6小时，然后将混合物冷却至大约0℃，可以以＞90％的产率分离氯吡啶产物，分析值接近100％，即大于99％纯度，没有高于0.05％限制的可检测的副产物(通过HPLC测定)。
为了进一步说明制备取代的吡啶的这种方法的普遍性，进行了大量反应，如下表所示。产率是未优化的。
Figure BPA00001194786000151
Figure BPA00001194786000161
式(V)的化合物可以方便地如下制备：式(VII)的化合物
Figure BPA00001194786000162
其中R9如式(I)中所定义，L2是离去基团，与式(VIII)的化合物进行反应，
Figure BPA00001194786000163
其中R1、R2和R8如式(I)中所定义。
合适的离去基团L2包括三氟甲磺酸根、甲磺酸根或甲苯磺酸根，以及卤素，例如Cl、Br或I。
苯胺与化合物(VII)的反应意外地具有选择性，即使当L和L2是相同的离去基团的时候。多种芳香族胺适合于这种过程。尤其是，与取代的苯胺反应是有效的，更特别地，该方法适于多种苯胺，例如，苯胺；2-氟苯胺；2-氟-4-碘苯胺和4-碘苯胺。
反应合适地在有机溶剂中进行，例如四氢呋喃，甲苯，二烷，异丙醇，合适地在环境温度至100℃的温度下，更方便地在75-85℃下，可以有或者没有酸或路易氏酸催化剂的媒介作用。在醚化的溶剂中，例如四氢呋喃，使用路易氏酸催化剂例如三氟化硼是尤其有效的，在芳烃溶剂中，例如甲苯或氯苯，使用酸催化剂例如甲基磺酸是有利的。在本发明的一个实施方案中，R9是甲基，L和L2是Cl。在本发明的另一个方面，R9是甲基，L和L2是Cl，R1是F，R2是H，R8是I。
在一方面，中间体(VII)是由式(IX)的化合物和式(X)的化合物原位制备的
Figure BPA00001194786000172
其中R9和L2如以上所定义，L2a是如以上L2所定义的离去基团，或是OH。在一方面，在化合物(IX)中，R9是甲基，和化合物(X)是草酰氯。
合适地，在有或者没有胺盐酸盐催化剂的条件下，上述化合物在与该工艺的下列步骤相适合的溶剂中一起反应。芳烃溶剂例如甲苯、二甲苯和氯苯是合适的，且甲苯是尤其有效的。虽然反应可以在一定温度范围内进行，但温度在60-80℃之间是方便和有效的。在进行随后的反应阶段之前，有用的是通过用水和合适地选择的反应溶剂，例如甲苯，猝灭混合物来除去任何残余的化合物(X)，并然后可以通过共沸蒸馏来除去水。得到的溶液含有化合物(VII)，其直接与上述化合物(VIII)反应，优选，使用酸催化剂，例如甲基磺酸。在一方面，式VIII的苯胺是2-氟-4-碘代苯胺。
为了进一步说明制备2-苯基氨基取代的5-氯-6-甲基-[1，4]
Figure BPA00001194786000173
嗪-2-酮的普遍性，进行了大量反应，如下表所示。产率未进行最优化。
Figure BPA00001194786000181
由于材料损耗而折衷后的产率。
Figure BPA00001194786000191
在一方面，本发明提供了形成式(I)的吡啶酮的方法，包括步骤1)至4)：
1)形成式(V)的化合物
Figure BPA00001194786000192
其中L、R1、R2、R8和R9如式(I)中所定义；
通过式(VII)与(VIII)化合物的偶合，并且合适地结合由式(IX)与(X)化合物原位制备式(VII)化合物的方法；
Figure BPA00001194786000193
2)式(V)化合物与丙酸或其衍生物的4+2环化加成反应，形成式(III)的吡啶；
Figure BPA00001194786000201
3)式(III)的吡啶的烷基化，形成式(II)的吡啶
Figure BPA00001194786000202
盐；和
Figure BPA00001194786000203
4)式(II)化合物的水解，提供式(I)的化合物
Figure BPA00001194786000204
步骤的这种组合显示了制备式(I)的吡啶酮的高度选择性途径，其防止了上面显著的选择性和化学性危害问题的发生。
式(VII)和(VIII)的化合物是已知的化合物，并且可以利用常规方法制备。例如，3，5-二氯-6-甲基-[1，4]
Figure BPA00001194786000205
嗪-2-酮(VIIa)和相关化合物的制备由Hoornaert等人(Tetrahedron，1994，5211；Synthesis 1991，765；Tetrahedron Lett.，1989，3183)进行了报道。使用的所有苯胺，例如(VIIa)，是从商业供应商处获得的。
Figure BPA00001194786000211
化合物(IX)和(X)是可商购的(散装)，或可以利用常规方法、由已知的化合物制备，例如，草酰氯和乳腈，两者都可以从商业供应商处获得。
Figure BPA00001194786000212
上述式(II)、(III)和(V)的化合物是新化合物，并且形成本发明的进一步方面。
在一个实施方案中，R1和R2独立地选自氢，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠氮基，氨基，C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10烷基羰基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基，二-C1-6烷基氨基甲酰基，氨基磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基，二-C1-6烷基氨基磺酰基，C1-10烷硫基。
在一方面，R1和R2独立地选自氢，卤素，C1-6烷基，OCH3或SCH3。
在一方面，在上面所定义的化合物中，R2是氢。
合适地，R1不是氢，在一方面，R1是卤素。
另外，在一方面，R1是与氨基邻位和与R8基团间位的取代基。
由此，具体的式(I)化合物是式(IA)的化合物
其中X、R1、R8、R7和R9如式(I)中所定义。
类似地，具体的式(II)、(III)和(V)化合物分别是式(IIA)、(IIIA)和(VA)的化合物。
Figure BPA00001194786000222
其中X、R1、R8、R7和R9如式(I)中所定义。
在上述化合物中，R8合适地是氢，卤素(例如F，Cl，Br，I)，C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷硫基。例如，R8是氢，氟，氯，溴，碘C1-4烷基，OCH3或SCH3。
在式(I)、(II)、(III)和(V)以及(IA)、(IIA)、(IIIA)和(VA)的化合物中，R8的具体例子是碘。
在式(I)、(II)、(III)和(V)以及(IA)、(IIA)、(IIIA)和(VA)的化合物中，R1的具体例子是氟。
在式(I)和(II)以及(IA)和(IIA)的化合物中，R7的具体例子是甲基、三氟甲基或乙基，尤其是甲基。
在一方面，R9是氢，CN，卤素，(例如F，Cl，Br，I)，或任选被一个或多个独立地选自F或CN的基团取代的C1-4烷基。
在一方面，在式(I)、(II)、(III)和(V)以及(IA)、(IIA)、(IIIA)和(VA)的化合物中，R9是任选被一个或多个独立地选自F或CN的基团取代的C1-4烷基。在一方面，R9是未取代的C1-4烷基，例如甲基或乙基，尤其是甲基。
在一个具体实施方案中，X是OR6，NHR6，-N(R12)OR6，SR6或CH2R6，其中R6如以上所定义。在一方面，R6选自氢，或任选被羟基或环烷基取代的C1-10烷基。R12还合适地选自氢，或任选被羟基或环烷基取代的C1-10烷基。
合适地，当R12与R6连接形成R6的保护衍生物时，它是氮杂-缩醛衍生物的形式，例如，子式(i)的形式
Figure BPA00001194786000231
其中z是基团(CR17R18)q，其中q是0、1或2，R13、R14、R15、R16和每个R17和R18独立地选自氢或C1-4烷基，尤其是氢或甲基。化合物的酸水解(例如，使用无机酸水溶液，例如盐酸水溶液)将会导致式(i)的基团的开环，形成(ii)的基团
Figure BPA00001194786000241
酮例如丙酮除外。
在式(I)、(II)、(III)、(IA)、(IIA)和(IIIA)的化合物中，X合适地是OR6、-NHR6或-NOR6。
在一方面，X是OR6。
在式(I)、(II)和(III)以及(IA)、(IIA)和(IIIA)的化合物中，R6的具体例子是甲基或乙基，尤其是甲基。
然而，在另一个实施方案中，基团X是基团-NHR6，其中R6是Rb，Rb如以上对式(A)所定义。
应该理解，由于一个或多个不对称碳原子，上面所定义的某些式I化合物可以存在为旋光活性或外消旋形式，本发明在其定义内包括具有上述活性的任何这种光学活性形式或外消旋形式。旋光活性形式的合成可以利用本领域众所周知的有机化学标准技术来进行，例如，由旋光活性起始原料来合成，或将外消旋形式拆分。类似地，可以使用下文提及的标准实验室技术来评价上述活性。
应该理解，上面所定义的某些式(I)化合物可以显示出互变异构现象。尤其是，互变异构可以影响携带1或2个氧代取代基的任何杂环基团。还应该理解，本发明在其定义内包括具有上述活性的任何这种互变异构形式或其混合物，并且不仅仅局限于化学式图所使用的或实施例所命名的任何一种互变异构形式。
应该理解，上面某些式(I)的化合物可以以未溶剂化和溶剂化的形式存在，例如水合式。还应该理解，本发明包括所有的这种溶剂化形式。
还应该理解，某些式(I)化合物可以显示出多晶型现象。还应该理解，本发明包括所有的这种多晶形式。
在本说明书中，通用术语“烷基”包括直链和支链烷基，例如丙基、异丙基和叔丁基。除非另有说明，否则，它们合适地具有1-10个碳原子，尤其是1-6个碳原子。然而，谈到单一烷基例如“丙基”仅仅具体用于直链型式，谈到单一支链烷基例如“异丙基”仅仅具体用于支链型式。类似的惯例适用于其它通称，例如(1-4C)烷氧基包括甲氧基、乙氧基和异丙氧基。
术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“芳基”是指碳环的芳族基，例如苯基或萘基，但尤其是苯基。
除非本文另外定义，否则，术语“杂环”或“杂环基”是指含有4、5、6或7个环原子的饱和、部分饱和或不饱和单环，其中至少一个所述原子(合适地是1-4个所述原子)是杂原子，例如氧、硫或氮。在它们是不饱和的情况下，它们可以是芳烃，并且这种环被称作“杂芳基”。
在具体的本发明化合物中，“杂环”是含有4、5、6或7个环原子的饱和单环，尤其是5或6个环原子。
本文使用的术语“杂环”的实例与合适意义是：吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉-4-基，硫吗啉-4-基，1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基，二氮杂环庚烷基和
Figure BPA00001194786000251
唑烷基。
“杂芳基”环的例子包括：噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，异唑基，
Figure BPA00001194786000253
唑基，噻二唑基，
Figure BPA00001194786000254
二唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基或嘧啶基。
制备式(I)化合物的这种途径的重要特征是：当按照所描述的方式进行该方法时，通常不需要保护基。所涉及步骤的类型表明，在大多数情况下，这是适宜的方案，就降低反应复杂性和提高效率而言，其是有优越性的。
然而，本领域技术人员可以理解，在本文提及的一些反应中，可能需要保护化合物中的任何敏感基团。必须或需要保护的情况和保护的合适方法对于本领域技术人员来说是已知的。可以按照标准实践使用常规保护基(例如参见T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1991)。由此，如果反应物包括基团例如氨基、羧基或羟基，可能希望在本文陈述的一些反应中将这些基团进行保护。
氨基或烷基氨基的合适保护基是，例如，酰基，例如烷酰基，例如乙酰基，烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基，芳基甲氧羰基，例如苄氧羰基，或芳酰基，例如苯甲酰基。上述保护基的脱保护条件必须随保护基的选择而变化。由此，例如，酰基例如烷酰基或烷氧羰基或芳酰基可以例如通过用合适碱例如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解来除去。或者，酰基例如叔丁氧羰基，可以例如通过用合适酸(例如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)处理来除去，对于芳基甲氧羰基例如苄氧羰基，可以例如通过用催化剂例如碳载钯氢化或通过用路易斯酸例如三(三氟乙酸)硼处理来除去。伯氨基的合适替代性保护基是例如邻苯二甲酰基团，其可以通过用烷基胺例如二甲基氨基丙胺或用肼处理来除去。
羟基的合适保护基是例如酰基，例如烷酰基例如乙酰基，芳酰基，例如苯甲酰基，或芳甲基，例如苄基。上述保护基的脱保护条件必须随保护基的选择而变化。由此，例如，酰基例如烷酰基或芳酰基可以例如通过用合适碱例如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解来除去。或者，芳甲基例如苄基可以例如通过用催化剂例如碳载钯氢化来除去。
羧基的合适保护基是，例如，酯化基团，例如可以例如用碱例如氢氧化钠水解除去的甲基或乙基，或例如可以用酸例如有机酸例如三氟乙酸处理除去的例如叔丁基，或例如可以用催化剂例如碳载钯氢化来除去的例如苄基。
可以使用化学领域众所周知的传统方法，在合成过程中的任何方便阶段除去保护基。
此外，旋光活性形式的合成可以利用本领域众所周知的有机化学标准技术来进行，例如，由旋光活性起始原料来合成，或将外消旋形式拆分。
现在用下面的实施例来说明本发明，通常，其中：
(i)温度是以摄氏温度(℃)给出的；在室温下或环境温度下进行操作，即在18至25℃的温度范围内；
(ii)使用旋转蒸发器在减压(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)下蒸发溶剂，浴温至多达到60℃；
(iii)通常，反应过程后，进行HPLC和/或分析性LC-MS，且所给出的反应时间仅供说明之用。保留时间(tR)是在Agilent 1100HPLC仪器或Agilent 1100MSD单级四极LC-MS上测定的(具有电喷雾离子化，50x4.6mm Zorbax SB-C 181.8μm柱；检测：UV 250nM和MS；流速1.25mLmin-1；线性梯度：65％水∶25％甲醇(含有10％TFA)至25％水∶65％甲醇(含有10％TFA)，经历13.5分钟；柱温40℃)。精确质量测定是在AC113Bruker MicroTOFQ(带有AC58-Agilent 1100LC，使用精确测定质量离子的APCI检测)上进行的。
(iv)最终产品具有质子核磁共振(NMR)谱和质谱数据；
(v)给出的产率仅供说明之用，并不必定是通过努力的工艺过程开发可以获得的产率；如果需要更多物质可重复制备。
(vi)当给出时，NMR数据是以主要鉴别的质子的δ值的形式，以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分之一(ppm)给出，在400MHz下使用全氘二甲亚砜(DMSO-d6)作为溶剂进行测定，除非另有陈述；使用下列缩写：s，单峰；bs，宽单峰；d，双峰；dd，双二重峰；t，三重峰；at，明显的三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰；
(vii)化学符号具有它们通常的含义；使用国际单位制单位和符号；
(viii)溶剂比例以体积：体积(v/v)给出；和
(ix)质谱是通过电喷雾(ESP)或常压化学电离(APCI)运行的；用m/z给出值；通常，仅记录表明母体质量的离子；除非另有说明，质量离子以(MH)+列出，其是指质子化了的质量离子；提及M+是指损失了一个电子形成的质量离子或季盐阳离子的质量离子；MNa+是指质量离子+Na+，且提及M-H+是指损失一个质子形成的质量离子。
另外，在必要时，使用下列缩写：
LiHMDS：二(三甲基甲硅烷基)氨基锂
DMSO：二甲亚砜
NMP：1-甲基-2-吡咯烷酮
THF：四氢呋喃
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DIPEA：二-异丙基乙基胺；
IPA：异丙醇；
MTBE：甲基叔丁基醚
实施例1
2-(2-氟-4-碘代-苯基氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸 (Ia)
Figure BPA00001194786000281
2-氯-6-(2-氟-4-碘代-苯基氨基)-5-乙氧羰基-1，3-二甲基-吡啶
Figure BPA00001194786000282
三氟 甲磺酸盐
Figure BPA00001194786000283
在环境温度下，向6-氯-2-(2-氟-4-碘代-苯基氨基)-5-甲基-烟酸乙酯(IIIa)(156.5g；357.5毫摩尔)的氯苯(544mL)搅拌浆液中加入三氟甲磺酸甲酯(103mL；150g；894毫摩尔；2.5当量)，而后加入氯苯(78mL)作为管线洗液。然后将混合物加热到90℃，随着固体的溶解，温度达到～55℃。在90℃保持20小时之后，溶液变成淡橙黄色，HPLC分析表明，没有残余的起始物质。然后用大约1小时将混合物冷却至55℃，而后用～20分钟加入水(207mL；11.5摩尔；)，保持内含物的温度低于62℃。10分钟之后，用～10分钟加入第二部分水(104mL；5.78摩尔)。在初始加水期间，有放热现象(从54至61℃)，在水加入的最后，温度是51℃。然后使温度升至55℃(夹套温度)，混合物是双相混合物。降低搅拌速度，加入2-氯-6-(2-氟-4-碘代-苯基氨基)-5-乙氧羰基-1，3-二甲基-吡啶
Figure BPA00001194786000284
三氟甲磺酸盐(IIa)(1.10g；1.76毫摩尔)的晶种。(除非不加入晶种，否则按照本文实施例1所描述的途径制备晶种物质，以便引发结晶)。1小时之后，用4小时将混合物从55℃冷却至10℃，然后在10℃保持2小时，在此期间，吡啶
Figure BPA00001194786000285
盐结晶。然后真空过滤得到的浆液，用异丙醇(211mL)洗涤滤饼，然后通入空气干燥20分钟，提供2-氯-6-(2-氟-4-碘代-苯基氨基)-5-乙氧羰基-1，3-二甲基-吡啶
Figure BPA00001194786000291
三氟甲磺酸盐180g(黄色IPA潮湿固体，分析值91.8％w/w，相当于165.2g@100％w/w，77％产率)，δH(400MHz，CDCl3)1.39(3H，t，J 7，CH2CH3)，2.53(3H，br.s，ArCH3)，3.90(3H，s，NCH3)，4.35(2H，q，J 7，CH2CH3)，7.28(1H，～t，J 8.5，ArH)，7.52(1H，m，ArH)，7.58(1H，m，ArH)，8.57(1H，br.s，ArH)，10.69(s，1H，NH)；δ19F(CDCl3)-78.78(3F，s)-121.85(1F，d，J 9)；m/z.(LCMS，ES+)449.0，451.0(3∶1M+(Cl＝35)∶M+(Cl＝37))。
将中间体(～180g)的IMS(工业用甲醇变性洒精)(1.65L)的搅拌浆液加热至50℃，在该温度下形成溶液。用～40分钟将氢氧化钠(447mL；465g；894毫摩尔)加入到混合物中，然后，10分钟之后，用～20分钟加入第二批氢氧化钠(224mL；232g；447毫摩尔)，制得鲜橙色溶液。然后将混合物在50℃保持6小时，而后，HPLC分析表明反应完全。用～15分钟将乙腈(311mL)加入到混合物中，保持内部温度＞45℃，然后将温度定在～50℃。用2小时加入稀盐酸(84mL；840毫摩尔)，然后使混合物在50℃保持1小时，然后真空过滤。用IMS(222mL)和水(89mL)的混合物洗涤滤饼，然后在50℃、在真空烘箱中干燥过夜，提供2-(2-氟-4-碘代-苯基氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸(Ia)(99.9g，69％产率，两步)，δH(400MHz，D6-DMSO)2.02(3H，d，J  1，ArCH3)，3.18(3H，s，NCH3)，6.65(1H，t，J 8.5，ArH)，7.44(1H，bd，J 8.5，ArH)，7.69(1H，dd，J 10.5，2，ArH)，7.77(1H，m，J 1，ArH)，9.59(1H，br.s，NH)，13.00(1H，br.s，COOH)，m/z(LCMS，ES+)403.0，425.0(1∶1MH+∶MNa+)。
实施例2
2-氯-6-(2-氟-4-碘代-苯基氨基)-5-甲氧羰基-1，3-二甲基-吡啶
Figure BPA00001194786000292
三氟 甲磺酸盐
在环境温度下，向6-氯-2-(2-氟-4-碘代-苯基氨基)-5-甲基-烟酸甲酯(IIIb)(1.0g；2.38毫摩尔)的甲苯(5mL)搅拌浆液中加入三氟甲磺酸甲酯(1.3mL；2.0g；11.9毫摩尔；5.0当量)。然后将混合物加热到85℃。在85℃保持22小时之后，将溶液加热至90℃，进一步保持2小时，而后混合物形成两相。蒸干下部的相，加入甲苯(5mL)，重新蒸干。将得到的固体/油混合物用MTBE(3mL)研磨，将得到的固体过滤，用MTBE(10mL)洗涤，干燥，提供2-氯-6-(2-氟-4-碘代-苯基氨基)-5-甲氧羰基-1，3-二甲基-吡啶
Figure BPA00001194786000301
三氟甲磺酸盐(760mg@88％w/w，校正产率48％)，δH(400MHz，CDCl3)2.53(3H，s，ArCH3)，3.91-3.90(6H，m，NCH3/COOCH3)，7.30(1H，d，J 8.5，ArH)，7.53(1H，dd，J 10，2，ArH)，7.59(1H，d，J 8.5，ArH)，8.58(1H，s，ArH)，10.63(1H，s，NH)；m/z(LCMS，ES-)435.0，437.0(3∶1M+(Cl＝35)：M+(C1＝37))。
实施例3
6-氯-2-(2-氟-4-碘代-苯基氨基)-5-甲基-烟酸乙酯(IIIa)
Figure BPA00001194786000302
向5-氯-3-(2-氟-4-碘代-苯基氨基)-6-甲基-[1，4]
Figure BPA00001194786000303
嗪-2-酮(50g；131.4毫摩尔)的乙酸丁酯(288mL)搅拌浆液中加入丙炔酸乙酯(15.6g；157.7毫摩尔；1.20当量)，而后加入乙酸丁酯管线洗液(12.5mL)。然后将混合物加热到120℃，在～85℃形成溶液。在120℃保持6小时之后，HPLC分析表明反应完全，用1小时将混合物冷却至75℃，而后用6-氯-2-(2-氟-4-碘代-苯基氨基)-5-甲基-烟酸乙酯(461mg；1.05毫摩尔)播种。(除非不加入晶种，否则按照本文实施例3所描述的途径制备晶种物质，以便引发结晶)。然后将混合物在75℃保持1小时，然后用5小时冷却至0℃，在此温度下保持2小时。真空过滤产物，用乙酸丁酯(2x 100mL)洗涤滤饼，在真空烘箱中、在45℃干燥，过夜，提供6-氯-2-(2-氟-4-碘代-苯基氨基)-5-甲基-烟酸乙酯(51.3g，89％产率)，δH(400MHz，CDCl3)1.42(3H，t，J 7，CH2CH3)2.30(3H，s，ArCH3)4.41(2H，q，J 7，CH2CH3)7.44(2H，m，ArH)，8.08(1H，s，ArH)，8.39(1H，～t，J 8.5，ArH)，10.38(1H，m，NH)；m/z.(LCMS，ES-)434.9，436.9(3∶1MH+(Cl＝35)∶MH+(Cl＝37))。
然而发现，该实施例可以有效地在一系列溶剂中、在80℃进行，结果的概述示于下面表1中。
表I-在80℃，5-氯-3-(2-氟-4-碘代-苯基氨基)-6-甲基-[1，4]
Figure BPA00001194786000311
嗪-2-酮与丙炔酸乙酯的反应，而后过滤产物
Figure BPA00001194786000312
实施例4
6-氯-2-(2-氟-4-碘代-苯基氨基)-5-甲基-烟酸甲基酯(IIIb)
Figure BPA00001194786000313
向5-氯-3-(2-氟-4-碘代-苯基氨基)-6-甲基-[1，4]
Figure BPA00001194786000314
嗪-2-酮(2.4g；5.8毫摩尔)的甲苯(24mL)搅拌浆液中加入丙炔酸甲酯(1.5g；17.5毫摩尔；3.0当量)。然后将混合物加热到86℃。19小时之后，HPLC分析表明反应完全，将混合物冷却至环境温度。通过真空蒸馏(旋转蒸发器)将溶液的体积减少到它的原始体积的～2/5，导致一些固体的结晶。将浆液冷却至环境温度，然后用冰(外部)冷却2小时。过滤浆液，然后用新的甲苯(6mL)洗涤，干燥，提供6-氯-2-(2-氟-4-碘代-苯基氨基)-5-甲基-烟酸甲酯(1.87g，76％产率)，
δH(400MHz，CDCl3)2.30(3H，d，J 0.5，ArCH3)，3.94(3H，s，COOCH3)，7.45(2H，m，ArH)，8.08(1H，br.，J 0.5，ArH)，8.39(1H，～t，J 8.5，ArH)，10.36(bs，1H，NH)；m/z(LCMS，ES+)420.9，422.9(3∶1MH+(Cl＝35)∶MH+(Cl＝37))。
实施例5
6-氯-5-甲基-2-苯基氨基-烟酸乙酯(IIIc)
Figure BPA00001194786000321
将丙炔酸乙酯(1.17mL，1.13g，11.41毫摩尔)加入到5-氯-6-甲基-3-苯基氨基-[1，4]
Figure BPA00001194786000322
嗪-2-酮5-氯-6-甲基-3-苯基氨基-[1，4]
Figure BPA00001194786000323
嗪-2-酮(2.50g，9.51毫摩尔)的乙酸丁酯(14.38mL，5.75rel vols)稀浆液中，并将混合物加热至120℃。21小时之后，用2.5小时将反应冷却至0℃，并在0℃保持2小时。然后滤出产物，用乙酸丁酯(≤5℃，625.00μl，0.25rel vols)洗涤，然后在真空烘箱中、在45℃干燥，得到6-氯-5-甲基-2-苯基氨基-烟酸乙酯(1.77g，99.0％w/w，63％产率)，
m.p.116-118℃，vmax 3245，1690，761，707cm-1；δH(400MHz)1.41，(3H，t，J 7，CH2CH3)，2.27(3H，s，CH3)，4.37(2H，q，J 7，CH2CH3)，7.05(1H，～t，J 8，Ar-H)，7.33(2H，～t，J8，Ar-H2)，7.70(2H，～d，J 8，Ar-H2)，8.04(1H，s，H-1)，10.14(1H，s，NH)；m/z(HRMS，ES+)[MH]+(C15H16ClN2O2)＝291.0895：实测值291.0896.
实施例6
6-氯-2-(2-氟-苯基氨基)-5-甲基-烟酸乙酯(IIId)
Figure BPA00001194786000331
将丙炔酸乙酯(3.86mL，3.74g，37.70毫摩尔)加入到5-氯-3-(2-氟-苯基氨基)-6-甲基-[1，4]
Figure BPA00001194786000332
嗪-2-酮(8.00g，31.42毫摩尔)的乙酸丁酯(46.00mL，5.75rel vols)稀浆液中，并将混合物加热至120℃。21小时之后，用2.5小时将反应冷却至0℃，并在0℃保持2小时。然后滤出产物，用乙酸丁酯(≤5℃，2.00mL，0.25rel vols)洗涤，然后在真空烘箱中、在45℃干燥，得到6-氯-2-(2-氟-苯基氨基)-5-甲基-烟酸乙酯(8.31g，99.7％w/w，85％产率)，
                                                m.p.122-126℃，vmax 3269，1692，758cm-1；δH(400MHz)1.41(3H，t，J7，CH2CH3)，2.32(3H，d，J 1，CH3)，4.46(2H，q，J 7，CH2CH3)，6.96(1H，m，Ar-H)，7.12(1H，ddd，Ar-H)，7.15(1H，m，Ar-H)，8.08(1H，br.q，J 1，Pyr-H)，8.60(1H，～td，J 8，2，Ar-H)，10.36(1H，s，NH)；m/z(HRMS，ES+)[MH]+(C15H15ClFN2O2)＝309.0801：实测值309.0816.
实施例7
6-氯-2-(4-碘代-苯基氨基)-5-甲基-烟酸乙酯(IIIe)
将丙炔酸乙酯(3.39mL，3.28g，33.10毫摩尔)加入到5-氯-3-(4-碘代-苯基氨基)-6-甲基-[1，4]
Figure BPA00001194786000341
嗪-2-酮(10.00g，27.58毫摩尔)的乙酸丁酯(57.50mL，5.75rel vols)稀浆液中，并将混合物加热至120℃。21小时之后，用2.5小时将混合物冷却至0℃，并在0℃保持2小时。然后滤出产物，用乙酸丁酯(≤5℃，2.50mL，0.25rel vols)洗涤，然后在真空烘箱中、在45℃干燥，得到6-氯-2-(4-碘代-苯基氨基)-5-甲基-烟酸乙酯(11.49g，100％w/w，89％产率)，
                                            m.p.144-146℃，vmax 3249，1684，791cm-1；δH(400MHz)1.41(3H，t，J7，CH2CH3)，1.53(3H，s，CH3)，4.38(2H，q，J7，CH2CH3)，7.50(2H，～d，J 9，Ar-H2)，7.60(2H，～d，J 9，Ar-H2)，8.08(1H，s，H-1)，10.17(1H，s，NH)；m/z(HRMS，ES+)[MH]+(C15H15ClIN2O2)＝416.9861：实测值416.9875.
实施例8
5-氯-3-(2-氟-4-碘代-苯基氨基)-6-甲基-[1，4]
Figure BPA00001194786000342
嗪-2-酮
方法1-用3，5-二氯-6-甲基-[1，4]
Figure BPA00001194786000344
嗪-2-酮/与BF3在THF中
在20℃，将3，5-二氯-6-甲基-[1，4]
Figure BPA00001194786000345
嗪-2-酮(50g，272.2毫摩尔)和2-氟-4-碘代苯胺(73g；1.11当量)的四氢呋喃(1.0L)浆液搅拌10分钟，然后加热至40℃。加入三氟化硼-四氢呋喃复合物(57.2g；409毫摩尔)，并用20分钟将温度升至66℃。大约39小时之后，按照HPLC分析，反应完成，并用1小时将混合物冷却至20℃。用～3.5小时加入水(1.0L；55.5摩尔)，在此期间产物结晶。～1小时之后，过滤浆液，用1∶1THF∶水(100mL)洗涤滤饼，然后在真空烘箱中、在45℃干燥～16小时，提供5-氯-3-(2-氟-4-碘代-苯基氨基)-6-甲基-[1，4]
Figure BPA00001194786000346
嗪-2-酮淡褐色固体，83.9g(80％产率，99.2％w/w)，
δH(400MHz，CDCl3)，2.31(3H，s，CCH3)，7.48(1H，dd，J 10，2，ArH)，7.51(1H，m，ArH)，8.09(1H，bs，NH)，8.29(1H，～t，J 8.5，ArH)；m/z(LCMS，APCI+)380.9298(MH+(Cl＝35))。
方法2-用3，5-二氯-6-甲基-[1，4]
Figure BPA00001194786000351
嗪-2-酮/与MsOH在氯苯中
将DCMO(2.5g；13.47毫摩尔)、2-氟-4-碘代苯胺(3.58g；1.1当量；14.8毫摩尔)和甲磺酸(1.95g，20.2毫摩尔)的氯苯(50mL)浆液在75℃加热大约11小时，此时HPLC分析表明，还有＜5％的残余DCMO。将混合物冷却至61℃，然后用5分钟小心地加入水(25mL；1.39摩尔)。在～60℃将得到的两相混合物搅拌～10分钟，除去水相。在～60℃，用水(35mL)洗涤有机相，然后用～30分钟加入异丙醇(34mL)，保持温度在60-66℃。用3小时将溶液从～66℃冷却至～40℃，在此期间，出现结晶。然后将搅拌浆液在环境温度下进一步保持16小时，然后冷却至～1℃，保持～8小时，而后过滤。用1∶1IPA∶氯苯(13mL)洗涤滤饼，然后在真空烘箱(在40℃)中干燥，提供5-氯-3-(2-氟-4-碘代-苯基氨基)-6-甲基-[1，4]
Figure BPA00001194786000352
嗪-2-酮(3.21g，100％w/w，63％产率)。
方法3-用乳腈(latonitrile)
步骤1-3，5-二氯-6-甲基-[1，4]
Figure BPA00001194786000353
嗪-2-酮(DCMO)的制备
在环境温度下，用～10分钟向盐酸三乙胺(24.2kg)的甲苯(140kg)搅拌浆液中加入草酰氯(134kg)，在此期间，使温度从15℃升高至30℃。然后将混合物加热到70-75℃之间，用5-6小时加入乳腈(48Kg，1.0当量)的甲苯(22Kg)溶液，在此期间放出气体。然后在70-75℃进一步搅拌混合物4小时，而后乳腈已经耗尽(＜1％，利用GC)。然后降低混合物的温度，慢慢地加入水(250Kg)，保持温度低于30℃。然后除去水相，通过vitacel(大约5Kg)过滤有机相，用水(250Kg)洗涤，然后部分地蒸馏，以除去水，提供3，5-二氯-6-甲基-[1，4]
Figure BPA00001194786000354
嗪-2-酮(全部大约220kg，22-26w/w％DCMO)的甲苯溶液。
步骤2-5-氯-3-(2-氟-4-碘代-苯基氨基)-6-甲基-[1，4]嗪-2-酮
将上面制备的DCMO甲苯溶液(大约220kg)与2-氟-4-碘代苯胺(77.5kg，1.1当量[基于步骤1的DCMO溶液的HPLC分析])结合，并在环境温度下搅拌。用30分钟加入甲磺酸(36kg，1.25当量)，然后在80-82℃加热混合物，在此温度下保持～12小时，直到HPLC表明DCMO的浓度＜1％为止。然后将混合物冷却至20-30℃，而后缓慢的加入甲醇(320Kg)，保持温度低于30℃。然后将混合物的温度降低至10-15℃，保持1小时，而后真空过滤。用甲醇(2x 60Kg)洗涤滤饼，然后在40-50℃/50毫巴下干燥，直到干燥失重＜0.5％为止，提供5-氯-3-(2-氟-4-碘代-苯基氨基)-6-甲基-[1，4]
Figure BPA00001194786000361
嗪-2-酮(87kg，64％产率，2步)。
实施例9
5-氯-6-甲基-3-苯基氨基-[1，4]
Figure BPA00001194786000362
嗪-2-酮(Va-II)
Figure BPA00001194786000363
在40℃，向3，5-二氯-6-甲基-[1，4]嗪-2-酮(8g，43.25毫摩尔)和苯胺(4.52g，47.57毫摩尔)的四氢呋喃(160mL)溶液中加入三氟化硼-四氢呋喃复合物(9.08g，64.87毫摩尔)。将得到的混合物加热至68℃，保持48小时。然后将其冷却至20℃，在环境温度下保持48小时。然后用3.6小时加入水(160mL)。将得到的浆液保持1小时，而后过滤，用四氢呋喃∶水(20mL，1∶1)洗涤。在真空烘箱中、在40℃干燥固体，得到5-氯-6-甲基-3-苯基氨基-[1，4]
Figure BPA00001194786000365
嗪-2-酮(4.07g，90％w/w，36％产率)，
                        m.p.133-137℃，vmax 3329，1733，1057，754，687cm-1；δH(400MHz)2.21(3H，s，CH3)，7.08(1H，～t，J 8，Ar-H)，7.34(2H，～t，J8，Ar-H2)，7.91(2H，～d，J 8，Ar-H2)，9.82(1H，s，NH)；m/z(HRMS，ES+)[MH]+C11H10ClN2O2＝237.0425：实测值237.0414.
实施例10
5-氯-3-(2-氟-苯基氨基)-6-甲基-[1，4] 嗪-2-酮(Va-III)
Figure BPA00001194786000371
在氮气氛围中，在40℃，向3，5-二氯-6-甲基-[1，4]
Figure BPA00001194786000372
嗪-2-酮(10.00g，54.45毫摩尔)和2-氟苯胺(6.79g，59.89毫摩尔)的四氢呋喃(200mL)溶液中加入三氟化硼-四氢呋喃复合物(11.43g，81.67毫摩尔)。将得到的混合物在68℃加热，保持45小时。然后用1小时将它冷却至20℃，并用4小时加入水(200mL)。然后将得到的浆液保持1小时，而后过滤，用四氢呋喃∶水(1∶1)洗涤。在真空烘箱中、在40℃干燥固体，得到5-氯-3-(2-氟-苯基氨基)-6-甲基-[1，4]
Figure BPA00001194786000373
嗪-2-酮(9.01g，99％w/w，64％产率)，
                            m.p.126-129℃；vmax 3394，3362，1735，1062，764cm-1；δH(400MHz)2.31(3H，s，CH3)，7.12(3H，m，3xArAr-H)，8.15(1H，br.s，NH)，8.52(1H，～td，J 8，2，Ar-H)；m/z(HRMS，ES+)[MH]+(C11H9ClFN2O2)＝255.0331：实测值255.0327.
实施例11
5-氯-3-(4-碘代-苯基氨基)-6-甲基-[1，4]
Figure BPA00001194786000374
嗪-2-酮(Va-IV)
Figure BPA00001194786000375
在40℃，向3，5-二氯-6-甲基-[1，4]嗪-2-酮(8.00g，43.25毫摩尔)和4-碘代苯胺(10.63g，47.57毫摩尔)的四氢呋喃(160mL)溶液中加入三氟化硼-四氢呋喃复合物(9.08g，64.87毫摩尔)。将得到的混合物在68℃加热，保持45小时。然后用1小时将它冷却至20℃，并用3.6小时加入水(160mL)。然后将得到的浆液保持1小时，而后过滤，用四氢呋喃∶水(1∶1，20mL)洗涤。在真空烘箱中、在40℃干燥固体，得到5-氯-3-(4-碘代-苯基氨基)-6-甲基-[1，4]
Figure BPA00001194786000381
嗪-2-酮(11.6g，92％w/w，67％产率)，
                        m.p.203-205℃.vmax 3323，1725，1059cm-1；δH(400MHz)2.21(3H，s，CH3)，7.67(2H，～d，J9，Ar-H2)，7.75(2H，～d，J9，Ar-H2)，9.95(1H，s，NH)；m/z(HRMS，ES+)[MH]+(C11H9ClIN2O2)＝362.9392：实测值362.9403.
实施例12
5-氯-6-甲基-3-(4-硝基-苯基氨基)-[1，4]
Figure BPA00001194786000382
嗪-2-酮(Va-V)
在40℃，向3，5-二氯-6-甲基-[1，4]
Figure BPA00001194786000384
嗪-2-酮(2.00g，10.81毫摩尔)和4-硝基苯胺(1.68g，11.89毫摩尔)的四氢呋喃(40.00mL)溶液中加入三氟化硼-四氢呋喃复合物(2.27g，16.22毫摩尔)。将得到的混合物在68℃加热，保持48小时。然后用1小时将它冷却至20℃，并用3.6小时加入水(40.00mL)。然后将得到的浆液保持1小时，而后过滤，用四氢呋喃∶水(1∶1，20mL)洗涤。将固体在真空烘箱中、在40℃干燥，得到5-氯-6-甲基-3-(4-硝基-苯基氨基)-[1，4]嗪-2-酮(2.75g，99％w/w，89％产率)，
                            m.p.230-234℃；vmax 3322，1736，1566，1272cm-1；δH(400MHz)2.24(3H，s，CH3)，8.16(2H，～d，Ar-H2)，8.24(2H，～d，Ar-H2)，10.43(1H，s，NH)；m/z(HRMS，ES+)[MH]+(C11H9ClN3O4)＝282.0276：实测值282.0280.

Claims (16)

1.制备式(I)化合物或其可药用盐的方法
Figure FPA00001194785900011
其中
R7是甲基或乙基，两个都任选被一个或多个氟原子取代，
R1、R2、R8和R9独立地是氢，羟基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲基，氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠氮基，-SR21，-OR23，-C(O)R23，-C(O)OR23，-NR24C(O)OR26，-OC(O)R23，-NR24SO2R26，-SO2NR23R24，-NR24C(O)R23，-C(O)NR23R24，-NR25C(O)NR23R24，-NR25C(NCN)NR23R24，-NR23R24，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-10环烷基，C3-10环烷基烷基，-S(O)jC1-6烷基，-S(O)j(CR24R25)m-芳基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基，杂环基烷基，-O(CR24R25)m芳基，-NR24(CR24R25)m-芳基，-O(CR24R25)m-杂芳基，-NR24(CR24R25)m-杂芳基，-O(CR24R25)m-杂环基或-NR24(CR24R25)m-杂环基，其中任何所述烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基部分任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：氧代(条件是，它不在芳基或杂芳基上取代)，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠氮基，-NR24SO2R26，-SO2NR23R24，-C(O)R23，-C(O)OR23，-OC(O)R23，-NR24C(O)OR26，-NR24C(O)R23，-C(O)NR23R24，-NR23R24，-NR25C(O)NR23R24，-NR25C(NCN)NR23R24，-OR23，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基(allcyl)，和其中所述芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基(allcyl)，杂环基和杂环基烷基环可以进一步被一个或多个选自下列的基团取代：卤素，羟基，氰基，硝基，叠氮基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，NR23R24和OR23；
其中R23是氢，三氟甲基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-10环烷基，C3-10环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基，杂环烷基，磷酸根或氨基酸残基，其中任何所述烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基部分任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：氧代(条件是，它不在芳基或杂芳基上取代)，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠氮基，-NR21SO2R29，-SO2NR21R28，-C(O)R21，C(O)OR21，-OC(O)R21，-NR21C(O)OR29，-NR21C(O)R28，-C(O)NR21R28，-SR21，-S(O)R29，-SO2R29，-NR21R28，-NR21C(O)NR28R30，-NR21C(NCN)NR28R30，-OR21，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基，或R23和R24与它们相连接的原子一起形成4至10元碳环、杂芳基或杂环，其中任何所述碳环、杂芳基或杂环任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠氮基，-NR21SO2R29，-SO2NR21R28，-C(O)R21，-C(O)OR21，-OC(O)R21，-NR21C(O)OR29，-NR21C(O)R28，-C(O)NR21R28，-SR21，-S(O)R29，-SO2R29，-NR21R28，-NR21C(O)NR28R30，-NR21C(NCN)NR28R30，-OR21，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基；
R24和R25独立地是氢或C1-6烷基；或
R24和R25与它们相连接的原子一起形成4至10元碳环、杂芳基或杂环，其中所述烷基或任何所述碳环、杂芳基和杂环任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠氮基，-NR21SO2R29，-SO2NR21R28，-C(O)R21，C(O)OR21，-OC(O)R21，-NR21C(O)OR29，-NR21C(O)R28，-C(O)NR21R28，-SR21，-S(O)R29，-SO2R29，-NR21R28，-NR21C(O)NR28R30，-NR21C(NCN)NR28R30，-OR21，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基；
R26是三氟甲基，C1-10烷基，C3-10环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基，其中任何所述烷基，环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基部分任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：氧代(条件是，它不在芳基或杂芳基上取代)，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠氮基，-NR21SO2R29，-SO2NR21R28，-C(O)R21，C(O)OR21，-OC(O)R21，-NR21C(O)OR29，-NR21C(O)R28，-C(O)NR21R28，-SR21，-S(O)R29，-SO2R29，-NR21R28，-NR21C(O)NR28R30，-NR21C(NCN)NR28R30，-OR21，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基；
R21、R28和R30独立地是氢，低级烷基，低级烯基，芳基和芳烷基，R29是低级烷基，低级烯基，芳基和芳烷基；或R21、R28、R30或R29中的任何两个与它们相连接的原子一起形成4至10元碳环、杂芳基或杂环，其中任何所述烷基，烯基，芳基，芳烷基碳环，杂芳基环或杂环任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠氮基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基；
m是0、1、2、3、4或5；和j是0、1或2；
X是OR6，SR6，-NR6R5，-N(R12)OR6，-N(R5)SO2R6，C3-10环烷基，C1-10烷基，芳基，杂芳基或杂环基；
其中R6是如以上对R23所定义的基团；
R5和R12是如以上对基团R24所定义的基团；或
R12与R6连接，形成其被保护的衍生物；
该方法包括式(II)化合物的水解
Figure FPA00001194785900031
其中X、R1、R2、R7、R8和R9如以上所定义，和L是离去基团。
2.制备权利要求1所定义的式(II)化合物的方法，该方法包括：式(III)的化合物，
其中L、X、R1、R2、R6、R8和R9如权利要求1中所定义；
与式(IV)的化合物进行反应
R7-L1(IV)
其中R7如式权利要求1中所定义，L1是离去基团。
3.制备权利要求2所定义的式(III)化合物的方法，该方法包括：式(V)的化合物，
其中L、R1、R2、R8和R9如权利要求1中所定义；
与式(VI)的化合物进行反应
Figure FPA00001194785900043
其中X如权利要求1中所定义，Y是氢或可除去的基团。
4.制备权利要求2所定义的式(III)化合物的方法，该方法包括下列步骤：(i)式(V)的化合物，
Figure FPA00001194785900051
其中L、R1、R2、R8和R9如权利要求1中所定义；
与式(VIa)的化合物进行反应
Figure FPA00001194785900052
其中X如权利要求1中所定义，Y是氢或可除去的基团，Q和Q1独立地选自氢或容易通过消除作用除去的基团，Q或Q1中的一个是容易通过消除作用除去的基团；和(ii)将步骤(i)的产物转化为式(III)的化合物。
5.制备权利要求2所定义的式(III)化合物的方法，该方法包括下列步骤：(i)式(V)的化合物，
Figure FPA00001194785900053
其中L、R1、R2、R8和R9如权利要求1中所定义；
与式(VIa)的化合物进行反应
Figure FPA00001194785900054
其中Y、Qb和Q1b都是氢，形成二氢吡啶，和(ii)将二氢吡啶氧化，形成式(III)的吡啶。
6.制备权利要求3所定义的式(V)化合物的方法，其中式(V)的化合物是如下制备的：式(VII)的化合物，
Figure FPA00001194785900061
其中R9如权利要求1中所定义，L2是离去基团，与式(VIII)的化合物进行反应，
其中R1、R2和R8如权利要求1中所定义。
7.按照权利要求6的方法，其中式(VII)化合物是通过式(XI)化合物与式(X)化合物进行反应而原位制备的，
其中R9如权利要求1中所定义，和L2和L2a两个都是离去基团。
8.按照权利要求1至6的任一项的方法，其中R1和R2独立地选自氢，卤素，C1-6烷基，OCH3或SCH3。
9.按照权利要求1至5的任一项的方法，其中X是OR6，NHR6，-N(R12)OR6，SR6或CH2R6，其中R6和R12选自氢或任选被羟基或环烷基取代的C1-10烷基。
10.按照权利要求1至6的任一项的方法，其中R8是氢，氟，氯，溴，碘，C1-4烷基，OCH3或SCH3。
11.按照权利要求1至7的任一项的方法，其中R9是氢，CN，卤素，或任选被一个或多个独立地选自F或CN的基团取代的C1-4烷基。
12.权利要求1所定义的式(II)的化合物。
13.权利要求2所定义的式(III)的化合物。
14.权利要求3所定义的式(V)的化合物。
15.按照权利要求12至14的任一项的化合物，其中R8是碘。
16.按照权利要求12至14的任一项的化合物，其中R1是氟。
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