CN117343045A - 一种2-(吡啶/喹啉-2-基)-3-(1h-吲哚-3-基)丙酸酯化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑(吡啶/喹啉‑2‑基)‑3‑(1H‑吲哚‑3‑基)丙酸酯化合物的合成方法。所述方法以R1取代的吲哚乙酸化合物，R2取代的吡啶乙酸酯化合物或R2取代的喹啉乙酸酯化合物为原料，加入催化剂、氧化剂和溶剂，在100～115℃下反应，后处理获得产物；催化剂选自Cu(OTf)2、CuSO4、Cu(OAc)2 .H2O中的一种或多种；氧化剂为MnO2；溶剂选自DMSO、DMF、MeCN、DMA、NMP中的一种或多种。所述制备方法无需使用过量催化剂，且反应条件温和，反应过程简单，可获得高纯度和高产率的2‑(吡啶/喹啉‑2‑基)‑3‑(1H‑吲哚‑3‑基)丙酸酯化合物。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，更具体地，涉及一种2-(吡啶/喹啉-2-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯化合物的合成方法。
背景技术
杂环衍生物在许多领域有着广泛的应用，尤其是有机、医药、农业化学、材料和生命科学，其中，吡啶、喹啉、吲哚等都是重要的氮杂环化合物，已知具有镇静、催眠、抗焦虑、抗癫痫、抗癌等作用，含有吡啶、喹啉、吲哚官能团的化合物具有独特的物理化学和生物特性，常被用作设计抗癌药物，临床应用非常广泛。
因此，研究氮杂环类化合物的偶联方法合成新的氮杂环类化合物在合成方法学和药物化学的发展中具有重要的意义。
羧酸是一种廉价易得、结构多样、性质稳定、容易储存和使用的有机合成原料。近年来，随着有机合成的不断发展，脱羧反应得到了人们越来越多的关注并取得了一些重大进展(Adv.Synth.Catal.2021,363,3693；Chem.Rev.2017,117,8864；Adv.Synth.Catal.2021,363,2678)其中利用脱羧反应合成新的氮杂环化合物是一种非常好的策略。申请人最近发展了一些3-吲哚乙酸的脱羧反应，合成了一系列含有吲哚骨架的化合物(Org.Lett.2020,22,7164；Org.Lett.2021,23,7878；J.Org.Chem.2021,86,12394；J.Org.Chem.2022,87,9270)，经过初步的生物活性筛选发现部分化合物具有抑制肿瘤生长的活性，其中包含吡啶/喹啉、吲哚或酯基等药效基团的化合物是目前研究的重点。虽然包含吡啶/喹啉、吲哚或酯基等药效基团的化合物的合成方法取得了一定的发展，但现有合成方法仍存在反应类型单一、反应步骤繁琐、产物产率低等问题。
因此，开发上述包含吡啶/喹啉、吲哚或酯基等药效基团的化合物合成方法对合成方法学以及药物化学的发展都具有重要的意义。
发明内容
针对上述现有技术问题，本发明的首要目的在于提供一种2-(吡啶/喹啉-2-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯化合物的合成方法，所述制备方法制备获得的2-(吡啶/喹啉-2-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯化合物副产物少，产率较高。
本发明的第二个目的在于保护一种2-(吡啶/喹啉-2-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯化合物。
本发明的第三个目的在于保护所述2-(吡啶/喹啉-2-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：
本发明提供了一种2-(吡啶/喹啉-2-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯化合物的合成方法，以R1取代的吲哚乙酸化合物，R2取代的吡啶乙酸酯化合物或R2取代的喹啉乙酸酯化合物为原料，加入催化剂、氧化剂和溶剂，在100～115℃下反应，后处理获得所述2-(吡啶/喹啉-2-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯化合物；
所述2-(吡啶/喹啉-2-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯化合物如下式(I)所示；所述R1取代的吲哚乙酸化合物的结构式如下式(II)所示；所述R2取代的吡啶乙酸酯化合物如下式(III)；所述R2取代的喹啉乙酸酯化合物如下式(IV)所示；
其中，R1选自氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基；R2选自氢、烷基、烷氧基；R3选自烷基；R4选自卤素、烷基、烷氧基；
所述催化剂选自Cu(OTf)2、CuSO4、Cu(OAc)2 .H2O中的一种或多种；所述氧化剂为MnO2；所述溶剂选自DMSO、DMF、MeCN、DMA、NMP中的一种或多种。
优选地，所述催化剂选自Cu(OAc)2 .H2O。
优选地，所述溶剂选自DMSO或DMF。
进一步优选地，所述催化剂选自Cu(OAc)2 .H2O，所述氧化剂为MnO2，所述溶剂为DMSO。在此优选条件下，所述2-(吡啶/喹啉-2-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯化合物的产率可达87％。
优选地，所述R1取代的吲哚乙酸化合物与R2取代的吡啶乙酸酯化合物或R2取代的喹啉乙酸酯化合物的摩尔比为1:1～2。进一步优选地，摩尔比为1:1.67。
优选地，所述R1取代的吲哚乙酸化合物与催化剂的摩尔比为1::0.1～0.2。进一步优选地，所述R1取代的吲哚乙酸化合物与催化剂的摩尔比为1:0.2。。
优选地，所述R1取代的吲哚乙酸化合物与氧化剂的摩尔比为1:1～2。进一步优选地，所述R1取代的吲哚乙酸化合物与氧化剂的摩尔比为1:1.5。
优选地，R1选自氢、氯、溴、羟基、含有1～6个碳原子的烷基、含有1～6个碳原子的烷氧基。进一步优选地，R1选自氢、氯、溴、羟基、甲基、甲氧基。
优选地，R3选自含有1～6个碳原子的烷基、苄基。进一步优选地，R3选自乙基、甲基、叔丁基、苄基。
优选地，R2选自氢、含有1～6个碳原子的烷基、含有1～6个碳原子的烷氧基；R4选自氯、溴、含有1～6个碳原子的烷基、含有1～6个碳原子的烷氧基。进一步优选地，R2选自氢、甲基、甲氧基；R4选自氯、溴、甲氧基、乙氧基、甲基。
优选地，所述后处理为：反应结束后，将反应液采用乙酸乙酯进行萃取，收集有机相，水洗并浓缩得到粗品；将粗品通过薄层色谱法进行分离获得所述2-(吡啶/喹啉-2-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯化合物。
优选地，所述薄层色谱法的展开剂为石油醚和乙酸乙酯。进一步优选地，石油醚和乙酸乙酯以体积比为3～5：1进行梯度展开。最优选地，石油醚和乙酸乙酯以体积比为5：1进行梯度展开。
优选地，所述反应的时间为12～24小时。进一步优选地，所述反应的时间为12小时。
进一步地，本发明还请求保护一种2-(吡啶/喹啉-2-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯化合物，所述2-(吡啶/喹啉-2-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯化合物如下式(I)所示：
其中，R1选自氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基；R2选自氢、烷基、烷氧基；R3选自烷基；R4选自卤素、烷基、烷氧基。
进一步地，本发明还请求保护所述2-(吡啶/喹啉-2-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供了一种2-(吡啶/喹啉-2-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯化合物的绿色合成方法，所述方法以R1取代的吲哚乙酸化合物，R2取代的吡啶乙酸酯化合物或R2取代的喹啉乙酸酯化合物为原料，以一水合醋酸铜为催化剂，二氧化锰为氧化剂，二甲基亚砜为溶剂反应，反应结束后将二甲基亚砜通过萃取方式除去，经分离即可生成式I所示2-(吡啶/喹啉-2-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯化合物。所述制备方法无需使用过量催化剂，且反应条件温和，反应过程简单，后处理过程易操作，仅需简单的萃取、水洗、浓缩和薄层色谱层析即可获得高纯度的2-(吡啶/喹啉-2-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯化合物；对于2-(吡啶/喹啉-2-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯化合物的制备和应用都具有非常广泛的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1 2-(吡啶/喹啉-2-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯化合物的合成
以3-吲哚乙酸(0.3mmol)和2-吡啶乙酸乙酯(0.5mmol)为反应原料，催化剂(0.06mmol)、氧化剂(0.45mmol)和溶剂种类如表1所示，用25mL封管在100℃油浴锅中反应12小时，之后用乙酸乙酯萃取三遍收集有机相，水洗后旋蒸除去溶剂，再通过薄层板分离纯化(展开剂为体积比为(3～5):1的石油醚:乙酸乙酯的混合溶剂)，得到产物2-(吡啶/喹啉-2-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯化合物。
表1
注：表格中的“trace”表示痕量，即检测不到，“N.D.”表示无反应。
从上述不同条件的反应来看，当催化剂为一水合醋酸铜、氧化剂为二氧化锰、溶剂为DMSO时，产物产率最高，为87％。
从上述反应中可知，当催化剂为一水合醋酸铜，氧化剂为二氧化锰，反应溶剂为DMSO时，为最佳反应条件。
实施例2～20 2-(吡啶/喹啉-2-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯化合物的合成
以上述最佳反应条件进行反应，更换不同的反应原料，具体的反应原料如表2所示，其中R1取代的吲哚乙酸化合物的用量为0.3mmol，R2取代的吡啶乙酸酯化合物或R2取代的喹啉乙酸酯化合物的用量为0.5mmol，一水合醋酸铜的用量为0.06mmol，二氧化锰的用量为0.45mmol，用25mL封管在100℃油浴锅中反应12小时，之后用乙酸乙酯萃取三遍收集有机相，水洗后减压旋蒸除去溶剂之后通过薄层板分离纯化得到产物，所用的薄层板展开剂为体积比为(3～5)：1的石油醚：乙酸乙酯的混合溶剂，制备得到不同取代基的2-(吡啶/喹啉-2-基)-3-(1H-吲哚-3-基)化合物。
表2
实施例2～20的化合物的表征数据如下：
实施例2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝4.9Hz,1H),8.16(s,1H),7.60-7.56(m,2H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H),7.26(d,J＝7.7Hz,1H),7.16(t,J＝7.0Hz,2H),7.10(t,J＝7.5Hz,1H),6.88(s,1H),4.25(t,J＝7.6Hz,1H),4.11(q,J＝8.0Hz,2H),3.63(dd,J＝8.0,8.1Hz,1H),3.39(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.8,158.6,149.4,136.6,136.1,127.4,122.9,122.5,122.1,121.8,119.2,118.7,113.0,111.0,60.9,54.7,27.9,14.0.
实施例3:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,J＝5.2Hz,1H),8.27(s,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.15-7.08(m,3H),6.85(d,J＝2.3Hz,1H),4.09(dd,J＝7.3,5.4Hz,2H),3.93(t,J＝8.0Hz,1H),3.57(dd,J＝14.6,8.4Hz,1H),3.16(dd,J＝14.6,6.8Hz,1H),2.53(s,3H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.6,158.6,149.0,148.4,136.1,127.1,122.8,122.5,122.0,120.4,119.4,118.4,112.4,111.2,61.1,52.0,29.0,24.3,14.0.
实施例4:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝5.8Hz,1H),8.17(s,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(t,J＝8.0Hz,1H),7.09(t,J＝7.4Hz,1H),6.91(s,1H),6.79(d,J＝2.4Hz,1H),6.69(dd,J＝5.8,2.5Hz,1H),4.19(t,J＝7.7Hz,1H),4.13-4.07(m,2H),3.76(s,3H),3.60(dd,J＝14.7,8.2Hz,1H),3.37(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.8,166.1,160.2,150.5,136.1,127.4,122.5,121.8,119.2,118.7,113.0,111.0,108.7,108.5,60.9,55.0,54.7,27.9,14.0.
实施例5:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),8.26(s,1H),7.59(d,J＝7.9Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),7.16(t,J＝7.7Hz,2H),7.09(t,J＝7.4Hz,1H),6.88(s,1H),4.23(t,J＝7.7Hz,1H),4.11-4.07(m,2H),3.62(dd,J＝14.7,8.2Hz,1H),3.37(dd,J＝14.7,7.2Hz,1H),2.30(s,3H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.0,155.7,149.7,137.1,136.1,131.6,127.4,122.5,122.2,121.7,119.1,118.7,113.1,111.0,60.8,54.2,27.9,18.0,14.0.
实施例6:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(dd,J＝5.1,1.6Hz,1H),8.20(s,1H),7.58(t,J＝7.8Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(t,J＝6.0Hz,1H),7.16(t,J＝8.0Hz,2H),7.10(t,J＝8.0Hz,1H),6.87(s,1H),4.27(t,J＝7.6Hz,1H),3.64(s,4H),3.40(dd,J＝14.7,7.3Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.2,158.4,149.4,136.7,136.1,127.3,122.3,122.5,122.2,121.2,119.2,118.6,112.9,111.1,54.5,52.1,27.9.
实施例7:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝4.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,2H),7.32-7.26(m,2H),7.18-7.07(m,3H),6.89(s,1H),4.18(t,J＝7.7Hz,1H),3.57(dd,J＝14.7,8.1Hz,1H),3.36(dd,J＝14.7,7.4Hz,1H),1.33(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.1,159.1,149.2,136.4,136.1,127.5,122.7,122.4,121.9,121.8,119.1,118.8,113.3,111.0,80.8,55.4,27.90,27.88.
实施例8:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(q,J＝8.0Hz,2H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.35(s,1H),7.29(d,J＝7.9Hz,1H),7.17-7.09(m,2H),6.94(s,1H),4.46(t,J＝8.0Hz,1H),4.15-4.07(m,2H),3.72(dd,J＝14.8,8.4Hz,1H),3.51(dd,J＝14.8,7.0Hz,1H),2.66(s,3H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ172.9,158.5,147.6,144.9,136.03,136.02,129.8,129.1,127.5,127.3,126.1,123.6,122.5,121.8,121.0,119.2,118.8,113.2,111.0,60.9,55.3,27.8,18.8,14.0.
实施例9:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝8.7Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(d,J＝8.5Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(t,J＝7.5Hz,1H),7.10(t,J＝7.4Hz,1H),6.90(s,1H),4.46(t,J＝7.7Hz,1H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.70(dd,J＝14.8,7.9Hz,1H),3.51(dd,J＝14.8,7.4Hz,1H),1.13(t,J＝4.0Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.6,159.2,146.1,136.0,135.6,132.0,130.9,130.3,127.8,127.3,126.1,122.6,121.9,121.5,119.3,118.7,112.9,111.1,61.0,55.2,27.7,14.0.
实施例10：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝9.0Hz,1H),7.95(q,J＝8.0Hz,3H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.28(t,J＝7.3Hz,1H),7.15(t,J＝8.0Hz,1H),7.09(t,J＝8.5Hz,1H),6.88(s,1H),4.46(t,J＝7.7Hz,1H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.70(dd,J＝14.8,7.9Hz,1H),3.51(dd,J＝14.8,7.4Hz,1H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.5,159.3,146.3,136.0,135.5,132.9,131.0,129.5,128.3,127.3,122.6,121.9,121.5,120.1,119.3,118.7,112.8,111.1,61.0,55.3,27.7,14.0.
实施例11:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25-8.21(m,1H),7.99(dd,J＝8.0,8.0Hz,2H),7.65(d,J＝7.7Hz,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,1H),7.35(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.28(t,J＝7.0Hz,1H),7.17-7.08(m,2H),7.04(d,J＝4.0Hz,1H),6.89(s,1H),4.45(t,J＝7.7Hz,1H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),3.91(s,3H),3.71(dd,J＝14.8,8.1Hz,1H),3.50(dd,J＝14.8,7.2Hz,1H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.0,157.6,156.3,143.8,136.0,135.4,130.6,128.1,127.4,122.6,122.1,121.7,120.7,119.1,118.7,113.0,111.0,105.0,60.9,55.5,55.1,27.8,14.0.
实施例12:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),8.01(d,J＝9.2Hz,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(d,J＝7.7Hz,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.35(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.28(d,J＝7.9Hz,1H),7.17-7.08(m,2H),7.03(d,J＝2.8Hz,1H),6.89(d,J＝2.3Hz,1H),4.45(t,J＝7.6Hz,1H),4.16-4.08(m,4H),3.71(dd,J＝14.8,8.2Hz,1H),3.50(dd,J＝14.8,7.2Hz,1H),1.49(t,J＝7.0Hz,3H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.0,156.9,156.2,143.7,136.0,135.3,130.5,128.2,127.4,122.6,122.3,121.7,120.7,119.1,118.7,113.0,111.0,105.7,63.7,60.9,55.1,27.8,14.7,14.0.
实施例13:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝8.0Hz,2H),8.02(d,J＝8.5Hz,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,1H),7.63(d,J＝7.7Hz,1H),7.48-7.40(m,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(t,J＝8.0Hz,1H),7.10(t,J＝8.0Hz,1H),6.90(s,1H),4.47(t,J＝7.6Hz,1H),4.13(q,J＝8.0Hz,2H),3.70(dd,J＝14.8,7.9Hz,1H),3.52(dd,J＝14.8,7.4Hz,1H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.5,160.0,148.1,136.3,136.0,135.3,128.7,128.4,127.3,125.5,122.6,121.9,120.9,119.3,118.7,112.9,111.0,61.0,55.2,27.7,14.0.
实施例14:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝8.0Hz,1H),8.38(s,1H),7.61-7.58(m,1H),7.28-7.25(m,3H),7.16(dd,J＝7.5,4.9Hz,1H),6.97(t,J＝7.9Hz,1H),6.92(s,1H),4.42(t,J＝6.8Hz,1H),4.10(q,J＝7.1Hz,2H),3.84(dd,J＝14.6,8.4Hz,1H),3.62(dd,J＝14.6,6.8Hz,1H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.6,158.6,149.3,137.5,136.6,125.4,125.1,123.8,123.4,122.6,122.1,114.0,113.5,110.6,60.7,55.5,28.4,14.1.
实施例15:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝4.0Hz,1H),8.41(s,1H),7.62-7.57(m,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.17-7.14(m,1H),7.08-7.02(m,2H),6.89(s,1H),4.39(t,J＝8.0Hz,1H),4.10(q,J＝7.1Hz,2H),3.83(dd,J＝14.6,8.4Hz,1H),3.59(dd,J＝14.6,6.7Hz,1H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.7,149.3,137.7,136.6,126.1,124.7,124.1,123.3,122.3,122.1,120.3,113.1,110.0,60.7,55.5,28.8,14.0.
实施例16:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),8.09(d,J＝16.0Hz,1H),7.58(t,J＝7.7Hz,1H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),7.16-7.09(m,2H),7.00(s,1H),6.84(s,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),4.26(t,J＝7.7Hz,1H),4.07(q,J＝7.2Hz,2H),3.51(dd,J＝14.6,8.5Hz,1H),3.28(dd,J＝14.6,7.0Hz,1H),1.07(t,J＝8.0Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.9,158.5,149.9,149.0,136.99,136.96,131.2,128.1,123.6,122.9,122.4,111.9,111.6,103.3,61.0,54.4,28.3,14.0.
实施例17:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝4.9Hz,1H),8.25(s,1H),7.62-7.57(m,2H),7.27-7.23(m,2H),7.21-7.15(m,3H),6.88(s,1H),4.17(t,J＝7.7Hz,1H),4.14-4.07(m,2H),3.56(dd,J＝14.7,8.0Hz,1H),3.33(dd,J＝14.7,7.4Hz,1H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.6,158.3,149.4,136.7,134.6,129.1,124.7,123.8,123.0,122.3,121.3,112.8,112.6,112.5,61.0,54.6,27.7,14.0.
实施例18:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝8.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.62-7.57(m,1H),7.48(s,1H),7.26-7.22(m,2H),7.18-7.16(m,2H),7.09(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),6.90(s,1H),4.18(t,J＝7.7Hz,1H),4.15-4.07(m,2H),3.56(dd,J＝14.7,8.0Hz,1H),3.34(dd,J＝14.7,7.3Hz,1H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.6,158.3,149.4,136.7,134.4,128.5,125.0,124.0,123.0,122.3,122.1,118.2,112.9,112.0,61.0,54.6,27.8,14.0.
实施例19:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.20-7.15(m,2H),6.97(d,J＝2.4Hz,1H),6.87(s,1H),6.82(dd,J＝8.8,2.4Hz,2H),4.21(t,J＝7.7Hz,1H),4.14-4.09(m,2H),3.84(s,3H),3.58(dd,J＝14.7,7.8Hz,1H),3.36(dd,J＝14.8,7.4Hz,1H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.2,159.5,153.9,149.4,136.6,125.8,123.2,123.0,122.2,112.1,111.7,103.8,100.5,60.9,55.9,54.6,27.9,14.0.
实施例20:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.35(s,1H),7.27-7.25(m,1H),7.20-7.14(m,3H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(s,1H),4.24(t,J＝7.7Hz,1H),4.14-4.08(m,2H),3.60(dd,J＝14.7,8.1Hz,1H),3.37(dd,J＝14.7,7.3Hz,1H),2.45(s,3H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.8,158.7,149.3,136.5,134.4,128.4,127.6,123.4,122.9,122.7,122.1,118.3,112.5,110.7,60.8,54.6,28.0,21.4,14.0.
按照上述方法，还可制备多种不同取代基的2-(吡啶/喹啉-2-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯化合物，制备过程简单、条件温和、对环境友好。
本发明提供了一种2-(吡啶/喹啉-2-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯化合物的制备方法，所述制备方法具有副产物少，产率较高的特点。在上述优选条件下，所述制备方法的产率≥60％，而某些化合物的产率可高达80％。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，对于本领域的普通技术人员来说，在上述说明及思路的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种2-(吡啶/喹啉-2-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯化合物的合成方法，其特征在于，以R1取代的吲哚乙酸化合物，R2取代的吡啶乙酸酯化合物或R2取代的喹啉乙酸酯化合物为原料，加入催化剂、氧化剂和溶剂，在100～115℃下反应，后处理获得所述2-(吡啶/喹啉-2-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯化合物；
所述2-(吡啶/喹啉-2-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯化合物如下式(I)所示；所述R1取代的吲哚乙酸化合物的结构式如下式(II)所示；所述R2取代的吡啶乙酸酯化合物如下式(III)；所述R2取代的喹啉乙酸酯化合物如下式(IV)所示；
其中，R1选自氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基；R2选自氢、烷基、烷氧基；R3选自烷基；R4选自卤素、烷基、烷氧基；
所述催化剂选自Cu(OTf)2、CuSO4、Cu(OAc)2 .H2O中的一种或多种；所述氧化剂为MnO2；所述溶剂选自DMSO、DMF、MeCN、DMA、NMP中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，所述催化剂选自Cu(OAc)2 .H2O。
3.根据权利要求1或2所述合成方法，其特征在于，所述溶剂选自DMSO或DMF。
4.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，所述R1取代的吲哚乙酸化合物与R2取代的吡啶乙酸酯化合物或R2取代的喹啉乙酸酯化合物的摩尔比为1:1～2。
5.根据权利要求4所述合成方法，其特征在于，所述R1取代的吲哚乙酸化合物与催化剂的摩尔比为1:0.1～0.2。
6.根据权利要求4或5所述合成方法，其特征在于，所述R1取代的吲哚乙酸化合物与氧化剂的摩尔比为1:1～2。
7.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，R1选自氢、氯、溴、羟基、含有1～6个碳原子的烷基、含有1～6个碳原子的烷氧基；R3选自含有1～6个碳原子的烷基、苄基。
8.根据权利要求7所述合成方法，其特征在于，R2选自氢、含有1～6个碳原子的烷基、含有1～6个碳原子的烷氧基；R4选自氯、溴、含有1～6个碳原子的烷基、含有1～6个碳原子的烷氧基。
9.一种2-(吡啶/喹啉-2-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯化合物，其特征在于，所述2-(吡啶/喹啉-2-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯化合物如下式(I)所示：
其中，R1选自氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基；R2选自氢、烷基、烷氧基；R3选自烷基；R4选自卤素、烷基、烷氧基。
10.权利要求9所述2-(吡啶/喹啉-2-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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| CN202311183528.2A CN117343045A (zh) | 2023-09-14 | 2023-09-14 | 一种2-(吡啶/喹啉-2-基)-3-(1h-吲哚-3-基)丙酸酯化合物的合成方法 |
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| CN202311183528.2A CN117343045A (zh) | 2023-09-14 | 2023-09-14 | 一种2-(吡啶/喹啉-2-基)-3-(1h-吲哚-3-基)丙酸酯化合物的合成方法 |
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