SE469983B - 2-(5-Fluoronikotinoyl)-ättiksyraderivat och förfarande för framställning av detta - Google Patents

2-(5-Fluoronikotinoyl)-ättiksyraderivat och förfarande för framställning av detta

Info

Publication number
SE469983B
SE469983B SE8902264A SE8902264A SE469983B SE 469983 B SE469983 B SE 469983B SE 8902264 A SE8902264 A SE 8902264A SE 8902264 A SE8902264 A SE 8902264A SE 469983 B SE469983 B SE 469983B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
group
compound
added
ethyl
fluoro
Prior art date
Application number
SE8902264A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8902264L (sv
SE8902264D0 (sv
Inventor
Y Todo
I Kitayama
H Nagaki
M Miyajima
H Narita
S Takano
I Saikawa
T Yamafuji
K Nagumo
Y Konishi
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP60009191A external-priority patent/JPH0629247B2/ja
Priority claimed from JP60028397A external-priority patent/JPH0629246B2/ja
Priority claimed from JP60043644A external-priority patent/JPH0665670B2/ja
Priority claimed from JP60069061A external-priority patent/JPH0665671B2/ja
Priority claimed from JP60097065A external-priority patent/JPH0662619B2/ja
Priority claimed from JP60129323A external-priority patent/JPH0665672B2/ja
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of SE8902264L publication Critical patent/SE8902264L/sv
Publication of SE8902264D0 publication Critical patent/SE8902264D0/sv
Publication of SE469983B publication Critical patent/SE469983B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

1 453m' -3 n » ma: .w :69 983 2 f" O F COORl za N N (II) R X F vari Rl betecknar en väteatom eller en karboxylskyddande grupp; Rza betecknar en 3-amino-1-pyrrolidinylgrupp, vari aminogruppen kan vara skyddad, eller en l-piperazinylgrupp, vari iminogruppen kan vara skyddad; och X har den ovan angivna betydelsen.
Det är ett annat ändamål med uppfinningen att tillhandahålla ett förfarande för framställning av 2-(5-fluoronikotinoyl)- ättiksyraderivatet med formeln (I) industriellt och på ett lätt Sätt.
I Program and Abstracts of the 24th I.C.A.A.C., sid. 102-104 och japanska patentansökan Kokai (publicerad) nr. 228.479/85, anges det att l-substituerade aryl-l,4-dihydro-4-oxonaftyri- din-derivat med formeln (II) och salter därav har en kraftig antibakteriell aktivitet mot grampositiva bakterier och gram- negativa bakterier och att en hög blodnivå erhålles när de administreras oralt eller parenteralt och att de har utmärkta egenskaper såsom hög säkerhet och liknande.
Föreliggande uppfinning hänför sig även till följande för- farande för framställning av föreningar med formeln (I) eller salter därav. 73 OO Q/ O/ KU >mHwø ufimw »vw nwfifiø AHV AHHHV m m 3 x x mz wm mz m z z N mHmooo~mu|u __ m æoou m o ^HHH. zwwcflcmumu >m cwnnøum lfiävnOfl-.MMM .w UN>MHÜÜ ntwmnßumflwß.. vziï -äw - ri, .ll-gym 'I .if I , 83 lä CR VD 'hfl \Q I de ovan angivna formlerna (I) och (III) har Rla, R2 och X den ovan angivna betydelsen.
Det ovannämnda produktionsförfarandet och intermediatet är avsedda att användas i följande produktionsvägar och gör det möjligt att industriellt fördelaktigt framställa föreningar- na med formeln (II) eller salter därav. Ål 20 OO n7 .mUH0w n7 ._70 _ >mum© ufimm Mum Hwfifiw Lmuwu ufimm www Hwflfim _o_,__f.,._¶.._ _ 252 xoï ÜÜÜ _ h u ß ä _ _ x EZ O M _ x z z omm 1|l x mz z omm z m Ü mo O O A|.|.| _ Hmooo .m ox m Hmooo .m 5 + Ä .>mxwU nanm uvw Hmfiaw >mumU ufimw www Hwfifim _ BE; 33. SHHS u w m m _ _ N _ x mz w EZ W Z ,_ Û x z z x 4 nzu > Q Anila: ...t =H____._,_ _ O m mo A|l|||| _ F!1|l^.l..|l o m Aillli 2 m xmooo m HMOO O O O ummw>m:0fluxøUoum .WUHÖW _ >mumU __ï,.o.__._ 23mm :om »om uwïm fimw »om uwflw _ ...__:...._ ERS E: 3:1 < m m m šmnmfl X í N i N »Hmm nam uwfifiw z z mofim æz z wcflm mz z mcflm > Ai o o o ...li .
:HV mHmO AIIIIIJ Hmoou .m m Hmooo m. 6 .m o o o 4. o N z z mmm Éohmfl ufimm Mum Hmfifim .ømumö nanm www Hmfiuw , O Al. :šï 2:; > .Eëï Hmooo m m m .m o va. à m oo m x m x _ x om m :z om m mz om m ...G1 m!! z 3 ...Ijfiiflhïæ ï z Wv oH m0 ï ä Å 6 _ mooo m m 2 m AIIL Hmoou m å. _ H o o o ømUHOH -169 983 yllíäf ÖNHWÜ NHMW DQU Hwfifiw PNHWU HAMN UQÜ HQHHÜ 25. Éï SSH. m m m í N x N x N x z z omofim W' mz z omofim mz z omofim Å.|| O Å H . O AI' O m mzmo _ , mooo m .w moou .w z o o o H i, 7 é < 23mm Emumo .Ämw ...um Hwflw »ämm fw uwflw /\ å G5. , < 2.:: ,> :SHS z z m. _ x x Om m N m2 Z Omo M EZ Z Omoflü z z ox T O if! O Kq J O All ß|| MHMO TL MOOU .m .m HMOOU .m H o o o , ._ __ _ v Tri... f.. _... u WUZHOM >muw© ufimm »am Høfifiw ^fi>H. >mumU nanm uuw Hwfifim ^fl>Hv & /x X Z O nu N m ^OoHm m x f z mz ^T||| nu MHHHHMAII Hmooo m o V Z _ _ A O Å||||| mfl mOOO h H o l ^fiHv N -:::>-ß m mumU:uHøm uum uwfifiw ÅWHHHV m N Afifiv .r MOOO mz 32 Z HÅTE..
M muww uaøw www nmflfiw ^fiHHHv 69 983 ïí _, _ . å. ._ ,_.,. _.. __ _,. 1.:. :Nää _ n WHHOQ .ßmvflm .NUWWC CWHM xwflhwwmv nwfiflw MPO .HUHHÜ >ÜHWÜ FHM-nu. UMÜ .HÜHHÜ >MHWÜ.UHNW ÜÜÜ .HÜñAÜ 23,2 23; ÉHHHV m .z m \ ¶ x í x x z z om mz z om az % om TI... Ti Q Hmooo m. m fimoou z . o \LmW\\\\ o o ///\J >mum© xwflH-WÜ Ufimflw H90 HÜHHÜ UHHÜW .uhvw .HÜfiHÜ zwH. . AWHHH. í x x mz z wwm mz z gm R MO O Å|.A|\|H|||f|) 3 z Hmooo z o o , ._ __ _ v _. f? .I 10 >NMWÜ Mfißm Dnvm .HÜHHU >flHWmu UHNW UHU .HÜHHÜ 3.3 t: x M N EZ _ \ N __ .m MOOUUHU + AMOOO EOUEZ Å H / 73 I H58 _ W ._____,_._,.,.f_§ CBS. 33 0.7 6 .4 ïfiwW” IW M 5š9 933 !«m « rs ll I de ovannämnda produktionsvägarna betecknar R9O- samma al- 2 l0 koxigrupp som omnämnes nedan för R ; R S03- betecknar samma alkansulfonyloxi- eller arensulfonyloxigrupp som omnämnes nedan för R2; RloS- betecknar samma alkyltio- eller aryltio- grupp som omnämnes nedan för R2; Rl0SO- betecknar samma alkan- sulfinyl- eller arensulfinylgrupp som omnämnes nedan för R2; Rl0SO2- betecknar samma alkansulfonyl- eller arensulfonylgrupp n U 2 som omnamnes nedan for R ; (RlOO)2PO- betecknar samma dialkoxifosfinyloxi- eller diaryl- oxifosfinyloxigrupp som omnämnes nedan för R2; var och en av dessa grupper R9 och Rlo kan vara substituerad med minst en av de substituenter som omnämnes nedan som substituent för R2. Y betecknar en halogenatom; Z betecknar en avlägsningsbar grupp som kan vara en halogenatom, en hydroxylgrupp eller en even- tuellt substituerad acyloxi-, alkansulfonyloxi-, arensulfonyl- oxi-, dialkoxifosfinyloxi- eller diaryloxifosfinyloxi-grupp; l la R2a och R , R , och X har den ovan angivna betydelsen.
Uppfinningen förklaras i detalj nedan.
I föreliggande beskrivning innefattar de karboxylskyddande grupperna för Rl och Rla de som konventionellt användes inom detta område, exempelvis de konventionella karboxyl- skyddande grupper som omnämnes i den japanska patentansökan (publicerad) nr. 80.665/84 såsom alkyl, bensyl, pivaloyloxi- metyl, trimetylsilyl och liknande.
Halogenatomerna för R2, Y och Z innefattar exempelvis fluor, klor, brom och jod. I R2 innefatar alkoxigruppen C1_12-alk-ox- igrupper, såsom metoxi, etoxi, n-propoxi, isobutoxi, pentyl- oxi, hexyloxi, heptyloxi, oktyloxi, dodecyloxi och liknande; alkyltiogruppen innefattar C1_12-alkyltiogrupper, såsom metyl- tio, etyltio, n-propyltio, isopropyltio, isobutyltio, tert.- butyltio, pentyltio, hexyltio, heptyltio, oktyltio, dodecyltio och liknande; aryltiogruppen innefattar fenyltio; alkansulfi- nylgruppen innefattar Cl_5-alkansulfinylgrupper, såsom metan- sulfinyl, etansulfinyl och liknande; arensulfinylgruppen ..|É> fišiw '\ VI) CD CN .u :l-fifnf. .,a | 1 12 innefattar bensensulfinyl; alkansulfonylgruppen innefattar C1_5-alkansulfonylgrupper, såsom metansulfonyl, etansulfonyl och liknande; arensulfonylgruppen innefattar bensensulfonyl; alkansulfonyloxigruppen innefatar Cl_5-alkansu1fonyloxigrup- per, såsom metansulfonyloxi, etansulfonyloxi och liknande; arensulfonyloxigruppen innefattar bensensulfonyloxi; dialkoxi- fosfinyloxigruppen innefattar di-Cl_5-alkoxifosfinyloxigrup- per, såsom dimetoxifosfinyloxi, dietoxifosfinyloxi, dipropoxi- fosfinyloxi, dibutoxifosfinyloxi och liknande; diaryloxifos- finyloxigruppen innefattar difenoxifosfinyloxi.
De ovannämnda alkoxi-, alkyltio-, aryltio-, alkansulfinyl-, arensulfinyl-, alkansulfonyl-, arensulfonyl-, alkansulfonyl- oxi-, arensulfonyloxi-, dialkoxifosfinyloxi- och diaryloxi- fosfinyloxi-grupperna för R2 kan vara substituerade med minst en lägre alkylgrupp, såsom metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl och liknande.
De skyddande grupperna för amino- och iminogrupperna i 3- amino-l-pyrrolidinylgruppen vari aminogruppen kan vara skyddad och l-piperazinylgruppen i vilken iminogruppen kan vara skyd- dad för R2 och Rza innefattar de som konventionellt användes inom detta område, exempelvis de konventionella amino-skyddan- de och imino-skyddande grupperna som omnämnes i den japanska patentansökningen Kokai (publicerad) nr. 80,665/84, såsom formyl, acetyl, etoxikarbonyl, bensyloxikarbonyl, N,N-dimetyl- aminometylen och liknande.
De eventuellt substituerade alkansulfonyloxi-, arensulfonyloxi-, dialkoxifosfinyloxi- och diaryloxifosfinyloxigrupperna för Z innefattar de som omnämnes för R2 och de eventuellt sub- stituerade acyloxigrupperna för Z innefattar exempelvis acetyloxi, bensoyloxi och liknande. " f nium ww- ç .. Älnïßliiwi' -|' 1 Ö\ I xo xo OO om 13 I var och en av de ovannämnda föreningarna innefattar salterna salter vid de basiska grupperna såsom aminogrupper och lik- nande och de sura grupperna såsom karboxylgrupper, hydroxyl- grupper och liknande. Salterna vid den basiska gruppen inne- fattar exempelvis salter med mineralsyror såsom saltsyra, bromvätesyra, svavelsyra och liknande; salter med organiska karboxylsyror såsom oxalsyra, citronsyra, trifluorättiksyra och liknande; salter med sulfonsyror såsom metansulfonsyra, p-toluensulfonsyra, naftalensulfonsyra och liknande; etc.
Salterna vid de sura grupperna innefattar exempelvis salter med alkalimetaller såsom natrium, kalium och liknande; salter med alkaliska jordartsmetaller såsom magnesium, kalcium och liknande; ammoniumsalter; och salter med kvävehaltiga organiska baser såsom prokain, dibensylamin, N-bensyl-ß-fen- etylamin, l-efenamin, N,N-dibensyletylendiamin, trietylamin, pyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylmorfo- lin, dietylamin, dicyklohexylamin och liknande.
Förfarandet enligt föreliggande uppfinning och förfaranden för framställning av föreliggande föreningar beskrives i detalj nedan. ' |.{iy1|ïqus: « "r ffiqjnfi. w 1 4693983 14 (l) Föreningarna med formlerna (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii) och (Ij) eller salter därav /nämligen föreningarna med formeln (I) eller salter därav/ kan erhållas från det reaktiva derivatet i karboxylgruppen av föreningarna med formeln (III), vilken innefattar före- ningarna med formlerna (IIIa)-(IIIj), vari Rl är en väte- atom, eller salter därav, på följande sätt: Hmnnww W.. 15' fï69 983 Reaktiva derivat i karboxylgruppen av: F COOH EI 2 N R NH X F (III) cooala H C 2 \\cooRlb ,/C00Rla H C (VïI'1) 2 \\cooH eller ett salt därav (VII'2) 0 cooR F ëdš”/I eller ett salt därav C) \\\~\CO0Rlb och dekarboxy- 2 N lerlng R NH X F (VIII) eller ett salt därav O " la Avlägsning av karboxyl- F CCHZCOOR skyddande grupp och C) dekarboxylerlng R2 N NH X F (I) eller ett salt därav _WHlW' -ägg 16 O\ w.
Wu _' Wfllyi' up' I , I de ovan angivna formlerna har Rla, R2 och X samma betydelse såsom angetts ovan och Rlb betecknar en karboxylskyddande grupp innefattande sama exempel som de för Rla och kan vara lika eller Qlika Rla.
Det reaktiva derivatet i karboxylgruppen av föreningen med formeln (III) innefattar exempelvis syrahalogenider såsom syraklorid, syrabromid och liknande; syraanhydrider, blandade syraanhydrider med monoetylkarbonat eller liknande; aktiverade estrar såsom dinitrofenylester, cyanometylester, succinimido- ester och liknande; aktiva syraamider med imidazoler eller liknande; etc.
Salterna av föreningarna med formlerna (VII“l) OCh (VII-2) innefattar exempelvis salter med alkalimetaller såsom litium, kalium, natrium och liknande; salter med alkaliska jordarts- metaller såsom magnesium och liknande; salter med magnesium- etoxid; etc. Även salterna av föreningen med formeln (VIII) innefattar samma salter som omnämnts som salter för föreningen med formeln (I) och liknande.
Föreningen med formeln (I) eller (VIII) eller ett salt därav kan framställas genom omsättning av ett reaktivt derivat i karboxylgruppen av föreningen med formeln (III) med en före- ning med formeln(VII-2)eller ett salt därav eller en före- ning med formeln.(VII-l)eller ett saltJdärav, i ett ändamåls- enligt lösningsmedel. Det använda lösningsmedlet kan vara vilket som helst lösningsmedel inert till reaktionen och innefattar exempelvis alkoholer såsom metanol, etanol, iso- propylalkohol och liknande; aromatiska kolväten såsom ben- sen, toluen och liknande; halogenerade kolväten såsom mety- lenklorid, kloroform, dikloretan och liknande; etrar såsom dietyleter, tetrahydrofuran, dioxan och liknande; nitriler såsom acetonitril och liknande; amider såsom N,N-dimetylf0rm- amid, N,N-dimetylacetamid och liknande; etc. Även mängden av den använda föreningen med formeln.VVII-l)eller'(VII“2)eller uß numnwni .våwhi- w G\ M3 \D OD LN 17 ett salt därav är minst ekvimolär till, företrädesvis 1,0 till 2,5 mol per mol av det reaktiva derivatet i karboxyl- gruppen av föreningen med formeln (III). Reaktionen kan i allmänhet ske vid -50 till lOOoC, företrädesvis vid -20 11111 7o°c i 5 minuter till so timmar.
För att överföra föreningen med formeln (VIII) eller ett salt därav i en förening med formeln (I) eller ett salt därav, kan föreningen med formeln (VIII) eller ett salt därav utsättas för avlägsnande av den karboxylskyddande gruppen av Rl och dekarboxylering med användning av trifluorättiksyra i anisol eller p-toluensulfonsyra i ett vattenhaltigt lösningsmedel. (2) Föreningen med formeln (IIIa) eller ett salt därav kan framställas genom omsättning av en förening med formeln(V) eller ett salt därav framställt enligt metoden beskriven i det brittiska patentet nr. l 409 987, med en förening med formeln (VI) eller ett salt därav framställt på basis av metoden beskriven i Bull. Soc. Chim. Fr., p. l,l65-1,169 (1975), J. Chem. Soc. (C), p. 2206-2207 (1967) och Program and Abstracts of the l05th Meeting of Japanese Pharmaceutical Society, p. 523 (l985).
Lösningsmedlet som kan användas i denna reaktion kan ara vilket som helst lösningsmedel inert till reaktionen och inne- fattar exempelvis vatten, alkoholer såsom metanol, etanol, isopropylalkohol, butylalkohol, etylenglykol, metylcello- solv och liknande; aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen och liknande; halogenerade kolväten såsom metylenklorid, kloroform, dikloretan och liknande; etrar såsom tetrahydro- furan, dioxan, anisol, dietylenglykoldimetyleter, dimetyl- cellosolv och liknande; nitriler såsom acetonitril och likf_ nande; ketoner såsom aceton, metyletylketon och liknande; estrar såsom metylacetat, etylacetat och liknande; amider såsom N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid och liknande; Sulfimfiflgr såsom dimetylsulfoxid och liknande; etc. Dessa lösningsmedel kan användas i blandning av två eller flera. 'mïfiflw Ca*- oo _CN ".¶fi$«w “69 18 Kondensationsmedlet innefattar exempelvis natriumhydroxid, kaliumhydroxid, kalium-tert.-butoxid, natriumhydrid, natrium- metoxid, natriumetoxid, kaliummetoxid, kaliumetoxid och lik- nande.
I denna reaktion är inte den använda mängden av föreningen med formeln (VI) eller ett salt därav kritisk även om den är minst ekvimolär med, företrädesvis 1,0 till 3,0 mol per mol av föreningen med formeln (V)- Även denna omsättning kan vanligtvis ske vid 0 till l50°C, företrädesvis l5 till l00°C i 5 minuter till 30 timmar. (3) Alkylering Föreningen med formeln (IIIc) eller ett salt därav, föreningen med formeln (Ic) och föreningen med formeln (IVC) eller ett salt därav kan framställas genom omsättning av en förening med formeln (IIIa) eller ett salt därav, en förening med for- meln (Ia) eller ett salt därav eller en förening med formeln (IVa)eller ett salt därav, med ett alkyleringsmedel i när- varo eller frånvaro av ett syrabindande medel.
Lösningsmedel som kan användas i reaktionen kan vara vilket som helst lösningsmedel inert till reaktionen och innefattar exempelvis vatten, alkoholer såsom metanol, etanol, isopropyl- alkohol och liknande; etrar såsom dietyleter, tetrahydrofuran, dioxan och liknande; ketoner såsom aceton, metyletylketon och liknande; estrar såsom metylacetat, etylacetat och lik- nande; aromatiska kolväten såsom bensen, toluen och liknande; halogenerade kolväten såsom metylenklorid, kloroform och liknande; amider såsom N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacet- amid och liknande; sulfoxider såsom dimetylsulfoxid och lik- nande; etc. Dessa lösningsmedel kan användas i blandning av två eller flera. Alkyleringsmedlen innefattar exempelvis diazoalkaner såsom diazometan, diazoetan och liknande; dialkyl sulfater såsom dimetylsulfat, dietylsulfat och liknande; alkylhalogenider såsom metyljodid, metylbromid, etylbromid och liknande; etc. givna ,' q I f 19 4T69 983 f nqàyçaï w» « När ett dialkylsulfat eller en alkylhalogenid användes som alkyleringsmedel kan ett syrabindande medel användas. Nämnda syrabindande medel innefattar exempelvis oorganiska baser såsom en alkalihydroxid, ett alkalikarbonat och liknande; och aminer såsom trimetylamin, trietylamin, tributylamin, N-metylpiperidin, N-metylmorfolin, lutidin, kollidin, pyridin och liknande. Mängden dialkylsulfat eller alkylhalogenid som är alkyleringsmedel och mängden av det eventuellt använda syrabindande medlet är minst ekvimolär med, företrädesvis 1,0 till 2,0 mol per mol av föreningen med formeln(IIIa) eller ett salt därav, föreningen med formeln (Ia) eller ett salt därav eller föreningen med formeln (IVa) eller_ett salt därav. I detta fall kan reaktionen vanligtvis ske vid Oo till l50°C, företrädesvis O till 50°C, företrädesvis i 5 minuter till 30 timmar.
När en diazoalkan användes som alkyleringsmedel är mängden därav minst ekvimolär till, företrädesvis 1,0 till 1,5 mol per mol av föreningen med formeln (IIIa) eller ett salt därav, föreningen med formeln (Ià eller ett salt därav, eller före- ningen med formeln (IVa)eDer ettsalt därav. I detta fall kan reaktionen i allmänhet ske vid 0 till SOOC, företrädesvis 0 till 25°C i 5 minuter till 30 timmar. (4) Halogenering (i) Föreningarna med formlerna (IVb) och (IIIb) eller salter därav kan erhållas genom omsättning av föreningar med form- lerna (IVc) och (IIIa) eller ett salt därav, med ett halogene- ringsmedel. Lösningsmedel som kan användas i reaktionen kan vara vilket som helst lösningsmedel inert till reaktionen och innefattar exempelvis aromatiska kolväten såsom bensen, toluen, xylen och liknande; halogenerade kolväten såsom metylenklorid, kloroform, dikloretan och liknande; amider såsom N,N-dimetyl- formamid, N,N-dimetylacetamid och liknande; etc. Dessa lös- ningsmedel kan användas i blandning av två eller flera.
Halogeneringsmedlen innefattar exempelvis fosforoxiklorid, fosforoxibromid, fosforpentaklorid, fosforpentabromid, fos- fortriklorid, tionylklorid, fosgen och liknande och dessa ned¿Lkan användas i blandning av två eller flera och kan ¿gmmwm. oo LN | 'ffïfiWfii -n ' 'I 20 användas som lösningsmedel. Mängden av det använda halogene- ringsmedlet är minst ekvimolär till föreningen med formeln (IVc) eller ett salt därav eller föreningen med formeln (IIIa) eller ett salt därav. Reaktionen kan i allmänhet ske vid 0 till l50OC, företrädesvis, so ti11 11o°c, i so minuter till so timmer. (ii) Föreningen med formeln (IVb) eller ett salt därav kan erhållas genom omsättning av en förening med formeln (Ia) eller ett salt därav eller en förening med formeln (Ic), (Id), (Ih) eller (Ii) /nedan refererad till som föreningen med formeln (I-l) eller ett salt därav/ med ett Vilsmeier-reagens härlett från en N,N-disubstituerad formamid. Lösningsmedlet som kan användas i reaktionen kan vara vilket som helst lös- ningsmedel inert till reaktionen och innefattar exempelvis aromatiska kolväten såsom bensen, toluen, diklorbensen och liknande; halogenerade kolväten såsom metylenklorid, kloroform, dikloretan och liknande; formamider såsom N,N-dimetylformamid och liknande; etc. Dessa lösningsmedel kan användas i blandning av två eller flera.
Vilsmeier-reagenset härlett från N,N-disubstituerade formami- der innefattar de som konventionellt är kända som ett Vils- meier-reagens härlett från N,N-disubstituerade formamider och innefattar speciellt exempelvis Vilsmeier-reagens erhåll- na genom omsättning av N,N-disubstituerade formamider med formeln: R7 o \l| NCH Ra/ (IX) vari R7 och R8, som kan vara lika eller olika, betecknar alkyl- eller arylgrupper, eller kan bilda en kvävehaltig mättad heterocyklisk grupp tillsammans med den närliggande kväve- atomen och vari nämnda ring kan innehålla en svavel- eller syreatom förutom kväveatomen, med en oorganisk eller organisk halogenid, som är konventionellt känd i Vilsmeier-reaktionen. ïm\n~ Him M 21' ff=21s9 983 EH! De N,N-disubstituerade formamiderna med formeln (IX) inne- fattar exempelvis N,N-di-Cl_5-alkylformamider såsom N,N-di- metylformamid, N,N-dietylformamid, N,N-dibutylformamid och liknande; N-Cl_5-alkyl-N-arylformamider såsom N-metylform- anilid och liknande; N,N-diarylformamider såsom N,N-difenyl- formamid och liknande; N-formyl-kvävehaltiga mättade hetero- cykliska grupper vilka kan innehålla en syre- eller svavelatom förutom kväveatomen såsom N-formylpyrrolidin, N-formylpiperi- din, N-formylmorfolin, N-formyltiomorfolin och liknande; etc.
De oorganiska och organiska halogeniderna innefattar de som konventionellt är kända vid framställningen av Vilsmeier- reagensen och de oorganiska halogeniderna innefattar exempel- vis forforhalogenider såsom fosforoxiklorid, fosforoxibromid, fosfortriklorid, fosfortribromid, fosforpentaklorid och lik- nande; svavelhalogenider såsom tionylklorid, tionylbromid, svavelklorid och liknande; etc. De organiska halogeniderna innefattar exempelvis karbonylhalogenider såsom fosgen, di- fosgen, etylklorkarbonat och liknande; oxalylhalogenider så- som oxalylklorid och liknande; organiska fosforhalogenider såsom dibromtrifenylfosforan och liknande; etc.
När Vilsmeier-reagenset är i lösning kan det användas som lösningsmedel. I reaktionen är mängden Vilsmeier-reagens som användes minst ekvimolär till, företrädesvis 2,0 till 5,0 mol per mol av föreningen med formeln (I -1). Reaktionen kan i allmänhet ske vid 0 till l50oC, företrädesvis 0 till 90°C i 5 minuter till 30 timmar.
Vilsmeier-reagenset härlett från N,N-di-substituerade form- amider kan erhållas genom omsättning av en N,N-di-substituerad fønmmfid med en oorganisk eller organisk halogenid som be- skrivits ovan, i ekvimolära mängder, och framställningen av detta Vilsmeier-reagens kan i allmänhet ske vid 0 till 25°C i 5 minuter till en timme. Vilsmeier-reagenset kan även fram- ställas in situ.
Reaktionsbetingelserna är inte begränsade till de ovannämnda och kan variera beroende på använda reaktanterna. ! laríñxvl' qg' I 22 (5) Sulfonylering Föreningen med formeln (IIId) eller ett salt därav, föreningen med formeln ( Id) och föreningen med formeln (IVÖ) eller ett salt därav kan erhållas genom omsättning av en förening med formeln (IIIa) eller ett salt därav, en förening med formeln ( Ia) eller ett salt därav och en förening med formeln (IVa) eller ett salt därav med ett sulfonyleringsmedel i närvaro eller frånvaro av ett syrabindande medel. Det lösningsmedel, som kan användas i reaktionen kan vara vilket som helst lös- ningsmedel inert till reaktionen och innefattar exempelvis vatten; aromatiska kolväten såsom bensen, toluen, xylen och liknande; etrar såsom dioxan, tetrahydrofuran, anisol, di- etylenglykoldimetyleter och liknande; halogenerade kolväten såsom metylenklorid, kloroform, dikloretan och liknande; ketoner såsom aceton, metyletylketon och liknande; nitriler såsom acetonitril och liknande; amider såsom N,N-dimetyl- formamid, N,N-dimetylacetamid och liknande; sulfoxider såsom dimetylsulfoxid och liknande; hexametylfosforamid; pyridin, etc. Dessa lösningsmedel kan användas i blandning av två eller flera. Sulfonyleringsmedlen innefattar exempelvis alkansulfonyl- och arensulfonylhalogenider såsom metansulfo- nylklorid, trifluormetansulfonylklorid, etansulfonylklorid, l-metyletansulfonylklorid, l,l-dimetyletansulfonylklorid, bensensulfonylklorid, toluensulfonylklorid, nitrobensensulfo- nylklorid, klorbensensulfonylklorid, 2,5-diklorbensensulfonyl- klorid, 2,3,4-triklorbensensulfonylklorid, 2,4,5-triklorben- sensulfonylklorid, 2,4,6-trimetylbensensulfonylklorid, 2,4,6- triisopropylbensensulfonylklorid, naftalensulfonylklorid och liknande; alkansulfon- och arensulfonsyraanhydrider såsom metansulfonsyraanhydrid, toluensulfonsyraanhydrid och lik- nande; etc. Det syrabindande medlet innefattar även exempelvis oorganiska och organiska baser såsom trietylamin, di-isopropyl- etylamin, 1,8-diazabicyklo/5,4,0/undec-7-en (DBU), pyridin, kalium-tert.-butoxid, natriumhydrid, alkalihydroxider, alkali- karbonater och liknande. “ln VI %fie9 983 fmmwww q" 23 Mängden använt sulfonyleringsmedel och mängden av de even- tuellt använda syrabindande medlen är minst ekvimolär till, företrädesvis 1,0 till 2,0 mol per mol av föreningen med formeln(IDä) eller ett salt därav, föreningen med formeln ( Ia) eller ett salt därav, eller föreningen med formeln(IVa) eller ett salt därav. Reaktionen kan i allmänhet ske vid -l0 till l50oC, företrädesvis 0 till 80°C i 5 minuter till 30 timmar.
(Q Tiolering För framställning av föreningen med formeln ( Ie) från före- ningen med formeln ( Ib) eller ett salt därav eller föreningen med formeln ( Id) och för framställning av föreningen med formeln UR9 eller ett salt därav från föreningen med formeln (IÜ)eller (IÜfi)eller ett salt därav, kan en förening med formlerna ( Ib), ( Id),(IUb) eller UIED eller ett salt därav omsättas med en tiol eller ett salt därav såsom metantiol, etantiol, n-propantiol, l-metyletantiol, isobutantiol, l,l- dimetyletantiol, pentantiol, hexantiol, heptantiol, oktan- tiol, dodekantiol, tiofenol, naftalentiol eller liknande i närvaro eller frånvaro av ett syrabindande medel. Saltet av tiolen innefattar exempelvis salter av de sura grupper som beskrivits ifråga om föreningen med formeln (I) eller lik- nande. Lösningsmedlet som kan användas i reaktionen kan vara vilket som helst lösningsmedel inert till reaktionen och innefattar exempelvis aromatiska kolväten såsom bensen, toluen, xylen och liknande; etrar såsom dioxan, tetrahydro- furan, anisol, dietylenglykoldietyleter och liknande; halo- generade kolväten såsom metylenklorid, kloroform, dikloretan och liknande; amider såsom N,N-dimetylformamid, N,N-dimetyl- acetamid och liknande; sulfoxider såsom dimetylsulfoxid och liknande; etc. Dessa lösningsmedel kan användas i bland- ning av två eller flera. De syrabindande medlen innefattar exempelvis oorganiska baser såsom alkalihydroxider, natrium- hydrid, alkalikarbonater och liknande; och organiska baser såsom trimetylamin, trietylamin, di-isopropyletylamin, DBU, kalium-tert.-butoxid, tributylamin, pyridin, N-metylpiperi- din, N-metylmorfolin, lutidin, kollidin och liknande. Mängden av den använda tiolen eller ett salt därav och mängden av Ja. Û\ \O 5 lifïfllfi 's Wu xo ' OD 04 ulf lll-íqws' w | i .
JM det eventuellt använda syrabindande medlet är minst ekvimolär till, företrädesvis 1,0 till 2,0 mol per mol av föreningen med formeln ( Ib) eller ( Id) eller föreningen med den all- männa formeln(IDb) eller Cflæ eller ett salt därav. Reaktionen ken i allmänhet ske via o till 150%, företrädesvis o till 70°C, i 5 minuter till 30 timmar. (7) Fosforylering Föreningarna med formlerna.(Hä), Gi) och (IDï)eller salter därav kan erhållas genom omsättning av föreningarna med formlerna (IkQ,(Lfl och GEDQ eller salter därav med ett fosforyleringsmedel i närvaro eller frånvaro av ett syra- bindande medel.
Lösningsmedlet som kan användas i reaktionen kan vara vilket som helst lösningsmedel inert till reaktionen och innefattar specifikt samma lösningsmedel som användes i den ovannämnda sulfonyleringen. Fosforyleringsmedlet innefattar exempelvis dialkylfosforylhalogenider såsom dimetylfosforylklorid, dietylfosforylklorid, dipropylfosforylklorid, dibutylfosforyl- klorid och liknande; diarylfosforylhalogenider såsom di- fenylfosforylklorid och liknande; etc.
Det syrabindande medel som kan användas i reaktionen inne- fattar specifikt samma syrabindande medel som användes i den ovannämnda sulfonyleringen. Mängden av det använda fosforyleringsmedlet och mängden av det eventuellt använda syrabindande medlet är minst ekvimolär till, företrädesvis 1,0 till 1,5 mol per mol av föreningen med formlerna(IVa) ( Ia) eller UEEQ eller ett salt därav. Reaktionen kan i allmänhet ske vid 0 till l50°C, företrädesvis 0 till 50°C i 5 minuter till 30 timmar. (3) Azidering Föreningen med formeln ( Ij) eller föreningarna med formlerna (IVÜ) od1(IIIj)eller salterna därav kan erhållas genom om- sättning av föreningen med formeln ( Ia) eller ett salt därav och föreningarna med formlerna (IVa) och (IIIa) och salter därav, med ett aziderande medel i närvaro eller frånvaro av Nhwfl 25 983 Hflwfiwfiw \ ett syrabindande medel. Lösningsmedlet som kan användas i reaktionen kan vara vilket som helst lösningsmedel inert till reaktionen och innefattar specifikt samma lösningsmedel som användas i den ovannämnda sulfonyleringen.
Azideringsmedlet innefattar även exempelvis dialkylfosforyl- azider såsom dietylfosforylazid och liknande; diarylfosforyl- azider såsom difenylfosforylazid och liknande; etc. Det syra- bindande medlet som kan användas i reaktionen innefattar specifikt samma syrabindande medel som användes i den ovan- nämnda sulfonyleringen.
Mängden av det aziderande medlet som användes och mängden av det eventuellt använda syrabindande medlet är minst ekvimolär till, företrädesvis 1,0 till 3,0 mol per mol av föreningen med formlerna UNaL (Ia) eller (IIIa)eller ett salt därav.
Reaktionen kan i allmänhet ske vid O till l50°C, företrädes- vis 15 till 1oo°c i 5 minuter till 30 timmar. (9) Oxidering Föreningarna med formlerna (IQ) och (Ih) kan framställas genom omsättning av föreningen med formeln (Ie) med ett oxideringsmedel under respektive betingelser; föreningarna med formlerna (BU) och (Bh) eller salter därav kan fram- ställas genom omsättning av föreningen med formeln (IVe) eller ett salt därav med ett oxideringsmedel under respektive betingelser; och föreningarna med formlerna (IIIg) och (IIIh) eller salter därav kan framställas genom omsättning av före- ningen med formeln GDe)næd ett oxideringsmedel under respek- tive betingelser.
Lösningsmedel som kan användas i den ovannämnda oxidationen kan vara vilket som helst lösningsmedel inert till reaktionen och innefattar exempelvis aromatiska kolväten såsom bensen, toluen, xylen och liknande; halogenerade kolväten såsom metylenklorid, kloroform, dikloretan och liknande; etrar såsom dietyleter, tetrahydrofuran, dioxan och liknande; fett- syror såsom myrsyra, ättiksyra och liknande; vatten; etc.
Dessa lösningsmedel kan användas i blandning av två eller flera. Oxideringsmedlen innefattar exempelvis organiska www _ 469P5šfs3 \ l Hlwfi-uy , 26 persyror såsom permyrsyra, perättiksyra, perbensoesyra, m-klorperbensoesyra och liknande; väteperoxid; perjodsyra; natrium-metaperjodat; kalium-metaperjodat; kaliumpermanganat; ozon; etc.
Det oxideringsmedel som speciellt föredrages för att ge före- ningen med formeln (IQ) eller föreningarna med formlerna (IV9)och(IDš) eller salter därav (sulfoxider) innefattar organiska persyror, natriummetaperjodat, kalium-metaperjodat och liknande och mängden av oxideringsmedel som användes är 1,0 till 1,2 mol per mol av föreningen med formeln (Ie) eller föreningen med formlerna (Be) eller (IHe)eller ett salt därav.
Det oxideringsmedel som speciellt föredrages för att ge föreningen med formeln (Ih) eller föreningarna med formlerna (Dkfl och(ID) eller salter därav (sulfoner) innefattar orga- niska persyror, väteperoxid och liknande; och mängden använt oxideringsmedel är 2,0 till 2,5 mol per mol av föreningen med formeln (Ie) eller föreningen med formeln (IVe) eller (Dmà eller ett salt därav. Föreningen med formeln ((Ig) eller föreningen med formeln (IVg)eller (Emy eller ett salt därav kan om så erfordras ytterligare oxideras till sulfoner.
Dessa omsättningar kan i allmänhet ske vid 0 till 10000, före- träaesvis o till 3o°c 1 5 minuter till 30 timmar.
GD) Föreningen med formeln.(DEñ eller ett salt därav kan er- hållas genom omsättning av föreningen med formeln (IIIb) eller (IUfi)eller ett salt därav med en amin med formeln Q0,R%h,eDgr ett salt därav i närvaro eller frånvaro av ett syrabindande medel och även föreningen med formeln (If) eller ett salt därav kan erhållas genom omsättning av föreningen med form- lerna (Ib) eller (Id) med en amin med formeln (X) eller ett salt därav i närvaro eller frånvaro av ett syrabindande medel.
Lösningsmedlet som kan användas i reaktionen kan vara vilket som helst lösningsmedel inert till reaktionen och innefattar exempelvis aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen, xylen och liknande; alkoholer såsom metanol, etanol, n-propyl- www» H “vi \ x I É- ïë9 983 fmh w 27 alkohol, isopropylalkohol, n-butylalkohol, isobutylalkohol, tert.-butylalkohol och liknande; etrar såsom dioxan, tetra- hydrofuran, anisol, dietylenglykoldietyleter och liknande; ketoner såsom aceton, metyletylketon och liknande; nitro- alkaner såsom nitrometan, nitroetan och liknande; estrar såsom metylacetat, etylacetat och liknande; nitriler såsom aceto- nitril och liknande; halogenerade kolväten såsom metylenklo- rid, kloroform, dikloretan och liknande; amider såsom N,N- dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid och liknande; sulfoxider såsom dimetylsulfoxid och liknande; etc. Dessa lösningsmedel kan användas i blandning av två eller flera. Det syrabindande medlet innefattar även specifikt samma syrabindande medel som användes i den ovannämnda sulfonyleringen.
Mängden av amin med formeln (X) eller ett salt därav är företrädesvis 2,0 till 5,0 mol per mol av föreningen med formeln GIK» eller ett salt därav, föreningen med formeln (IÜÉ)eller ett salt därav, föreningen med formeln (Ib) eller föreningen med formeln (Iå) när det syrabindande medlet inte användes och kan reduceras genom ändamålsenlig använd- ning av det syrabindande medlet.
De nämnda reaktionerna kan i allmänhet ske vid 0 till l50°C, företrädesvis vid 0 till l0O°C i 5 minuter till 30 timmar. (ll) Ringslutning För att erhålla föreningarna med formlerna (IVa), (IVb), (IVc), (Ivd), (Ive), (Ivf), (IVg), (Ivh), (Ivi) och (Ivj) eller salter därav /nedan refererade till som föreningarna med formeln EV-1) eller salter därav/ från föreningarna med form- lerna (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (ih), (Ii) och (Ij) eller salter därav /nämligen föreningarna med formeln (I) eller salter därav/, kan föreningarna med formeln (I) eller salter därav omsättas med acetaler av N,N-disubstituerad formamid med formeln (XI): N i (XI) hwfl' Y ï¶Wm.H | 1. 4s9¿šss 28 vari R3 och R4, som kan vara lika eller olika, betecknar alkyl- eller cykloalkylgrupper, eller kan vara bundna till bildning av en alkylengrupp som bildar en ring tillsammans med //O- -CH gruppen; och \\.O_ R5 och R6, som kan vara lika eller olika, betecknar alkyl- grupper eller kan bilda en heterocyklisk ring tillsammans med den närliggande kväveatomen, i närvaro eller frånvaro av ett lösningsmedel.
Acetalerna av den N,N-di-substituerade formamiden med formeln (XI) innefattar acetaler av de konventionellt kända N,N-di- substituerade formamiderna, exempelvis N,N-di-C -alkylformf l-5 l_5-alkylacetaler såsom N,N-dimetylformamido-dimetyl- acetal, N,N-dimetylformamidodietylacetal, N,N-dimetylform- ámídø-di-C amido-dipropylacetal, N,N-dimetylformamido-dibutylacetal, N,N- dimetylformamido-dineopenetylacetal, N,N-dietylformamido- dimetylacetal, N,N-dipropylformamido-dimetylacetal, N,N-di- butylformamido-dimetylacetal och liknande; N,N-di-Cl_5-alkyl- formamido-di-C3_6-cykloalkylacetaler såsom N,N-dimetylformr amido-dicyklohexylacetal och liknande; N,N-di-C -alkylformf amido-5- eller 6-ledade cykliska acetaler såsoml2Édimetyl- amino-1,3-dioxolan, 2-dimetylaminotetrametyl-1,3-di0X0lên1 dimetylamino-1,3-dioxan och liknande; N-formyl-kvävehaltiga mättade heterocykliska di-Cl_5-alkylacetaler vilka kan inne- hålla en syreatom förutom kväveatomen såsom N-dimetoximetyl- pyrrolidin, N-dimetoximetylmorfolin, N-dimetoximetylpiperidin och liknande; etc. nqmfiww. \y\ .l 4:- ox \o HD oo w 29 Det lösningsmedel som kan användas vid reaktionen kan vara vilket som helst lösningsmedel inert till reaktionen och innefattar exempelvis aromatiska kolväten såsom bensen, toluen, xylen och liknande; halogenerade kolväten såsom metylenklo- rid, kloroform, dikloretan och liknande; etrar såsom dioxan, tetrahydrofuran, dietylenglykoldimetyleter och liknande; estrar såsom metylacetat, etylacetat och liknande; ketoner såsom aceton, metyletylketon och liknande; nitriler såsom acetonitril och liknande; alkoholer såsom metanol, etanol och liknande; amider såsom N,N-dimetylformamid, N,N-dimetyl- acetamid och liknande; sulfoxider såsom dimetylsulfoxid och liknande; pyridin; etc., och dessa lösningsmedel kan användas i blandning av två eller flera.
Mängden acetal av den N,N-disubstituerade formamiden med formeln (XI) som användes är minst ekvimolär till föreningen med formeln (I) eller ett salt därav och den kan användas i överskott för att tjäna som lösningsmedel. Reaktionen kan även tillåtas fortgå jämnt genom tillsats av en syraanhydrid såsom ättiksyraanhydrid eller liknande. I detta fall är den tillsatta mängden syraanhydrid företrädesvis minst ekvimolär till, helst företrädesvis 1,0 till 5,0 mol per mol av före- ningen med formeln (I) eller ett salt därav. Reaktionen avslutas vanligen inom 5 minuter till 30 timmar vid en tem- peratur av 0 till l50OC. Acetalen av N,N-disubstituerad form- amid med formeln (XI) kan även framställas i reaktions- systemet. I detta fall bildas intermediatföreningen med formeln (XII)eller ett salt därav under reaktionen: o F u_ la c c-coon C) " R5 (XII) Hc-N/ 2 N \Re R NH X JE O\ wmfihwfl' \ I, I “D CO CN T lrígvqni, 'I l 30 . a 2 5 5 vari R , R , R , R och X har samma betydelse som angetts ovan. Den ovannämnda intermediatföreningen kan isoleras enligt konventionella metoder; emellertid kan den överföras till föreningen med formeln Uväjeller ett salt därav utan isolering av dazovannämnda intermediatet. När intermediat- föreningen med formeln GI) eller ett salt därav isoleras kan denna utsättas för ringslutning i närvaro eller frånvaro av en syra för att ge föreningen med formeln (IV-l)eller ett salt därav. Det använda lösningsmedlet i denna ringslutning kan vara vilket som helst lösningsmedel inert till reaktionen och innefattar samma lösningsmedel som användes i den ovan- nämnda reaktionen; fettsyror såsom myrsyra, ättiksyra och liknande; vatten; etc. Dessa kan vara i blandning av två eller flera. De eventuellt använda syrorna innefattar exempelvis mineralsyror såsom saltsyra, bromvätesyra, svavel- syra och liknande; organiska karboxylsyror såsom oxalsyra, trifluorättiksyra och liknande; sulfonsyror såsom metansulfon- syror, p-toluensulfonsyror, naftalensulfonsyra och liknande; etc. och dessa kan i allmänhet användas i en mängd som är minst ekvimolär till föreningen med formeln (XIU_ Nämn¿a omsättning âstadkommes i allmänhet vid 0 till l50°C i 5 minu- ter till 30 timmar.
Dessutom kan föreningen med formeln (IV-l) elharett salt därav även framställas genom omsättning av ett trialkylortoformiat istället för acetalen av den N,N-disubstituerade formamiden i närvaro eller frånvaro av ättiksyraanhydrid. Reaktionen sker i närvaro eller frånvaro av ett lösningsmedel och lös- ningsmedlet kan vara vilket som helst lösningsmedel inert till reaktionen och innefattar exempelvis aromatiska kolväten såsom bensen, toluen, xylen och liknande; etrar såsom dioxan, tetrahydrofuran, dietylenglykoldimetyleter, dimetylcellosolv och liknande; halogenerade kolväten såsom metylenklorid, kloroform, dikloretan och liknande; alkoholer såsom metanol, etanol och liknande; estrar såsom metylacetat, etylacetat och liknande; amider såsom N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacet- amid och liknande; sulfoxider såsom dimetylsulfoxid och liknande; etc. Dessa kan användas i blandning av två eller wrmfifiws HH- ur! *B9 983 Ju 31 flera. Trialkylortoformiaten innefattar även trimetylorto- formiat, trietylortoformiat och liknande och dessa kan an- vändas som lösningsmedel. Den använda mängden ortoformiat är företrädesvis minst ekvimolär till föreningen med formeln (I) eller ett salt därav. Omsättningen kan i allmänhet ske vid 0 till l50OC, företrädesvis vid 15 till ll00C i 5 minuter till 30 timmar. (12) Substitution med en amin För framställning av föreningarna med formeln (II) eller salter därav ur föreningarna med formlerna (IVd), (IVe), (IVg), (IVh), (ïVi) och (IVj) eller salter därav /nedan refererade till som föreningarna med formeln (IV-2) eller salter därav/, kan föreningarna med formeln (IV-2) eller salter därav om- sättas med en amin med formeln (X) eller ett salt därav i närvaro eller frånvaro av ett syrabindande medel. Lësningsmed- let som kan användas i reaktionen kan vara vilket som helst lösningsmedel inert till reaktionen och innefattar exempelvis alkoholer, såsom metanol, etanol, nrpnxmdalmdxflq iaxnxçylalko- mfl,nflmqflaUnmfl,isdmqdækdmfl,taïßàmqdækdmlodllümæmb; etrar såsom dioxan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol- dietyleter och liknande; ketoner såsom aceton, metyletylketon och liknande; nitroalkaner såsom nitrometan, nitroetan och liknande; estrar såsom metylacetat, etylacetat och lik- nande; nitriler såsom acetonitril och liknande; aromatiska kolväten såsom bensen, toluen, xylen och liknande; halogene- rade kolväten, såsom metylenklorid, kloroform, dikloretan och liknande; amider såsom N,N-dimetylformamid, N,N,dimetyl- acetamid och liknande; sulfoxider såsom dimetylsulfoxid och liknande; etc. Dessa kan användas i blandning av tvâ eller flera.
Det syrabindande medlet innefattar exempelvis även organiska och oorganiska baser såsom trietylamin, diisopropyletylamin, DBU, pyridin, kalium-tert.-butoxid, kaliumkarbonat, natriumr karbonat, natriumhydrid och liknande.
JB ox *Qïä :www- m; oo ou . L, rlmmiw l 32 Mängden amin med formeln.(X) eller ett salt därav som användes är företrädesvis 2,0 till 5,0 mol per mol av före- ningarna med formeln CHPZ) eller salter därav när det syra- bindande medlet inte användes och det kan reduceras genom ändamålsenlig användning av syrabindande medel.
Reaktionen kan i allmänhet ske vid 0 till l500C, företrädes- vis vid 0 till l00°C i 5 minuter till 30 timmar.
I den ovannämnda reaktionen, är, i fallet av föreningen med formeln (FWD eller ett salt därav, gruppen med formeln Rl0SO3- företrädesvis en bulkalkansulfonyloxi- eller aren- sulfonyloxigrupp, speciellt företrädesvis en arensulfonyloxi- grupp i vilken åtminstone en kolatom närliggande till kol- atomen till vilken oxisulfonylgruppen är bunden är substi- tuerad med ovannämnda substituent.
Föreningen erhållen i vart och ett av de ovannämnda stegen kan eventuellt utsättas för avlägsning av skyddande grupper på känt sätt för att ge motsvarande fria karboxylsyra.
Dessutom kan den fria karboxylsyran eventuellt utsättas för saltbildningsreaktion eller esterifiering på ett sätt känt per se för att ge motsvarande salt eller ester.
Föreningarna erhållna enligt de ovannämnda reaktionerna kan isoleras eller separeras enligt konventionella metoder eller kan användas i efterföljande reaktioner utan isolering eller separation.
Förfarandet enligt föreliggande uppfinning är mycket för- delaktigt inom industrin genom att föreningen med formeln (II) eller ett salt därav kan erhållas utan att gå via ett 2,6-diklor-5-fluorpyridinderivat, som är ett intermediat i förfarandet som beskrivits i det ovannämnda Program and Abstract of the 24th I.C.A.A.C. och den japanska patent- ansökningen Kokai (publicerad) nr. 228,479/85 (nämnda deri- vat medför medicinska skador såsom hudutslag eller liknande). *w- m 2 ~ :za 985 33 Wmnmwfl Antibakteriella aktiviteter av typiska föreningar med den allmänna formeln (II) syntetiserade från intermediatet med den allmänna formeln (I) enligt uppfinningen visas nedan.
Testmetod Enligt standardmetoden från Japan Society of Chemotherapy ÅCHEMOTHERAPY, g2(l), 76-79 (l98lL7, inokulerades en bak- terielösning erhållen genom odling i hjärtinfusionsbuljong (tillhandahållen av Eiken Kagaku) vid 37OC i 20 timmar på hjärtinfusionsagar innehållande ett läkemedel och odlades vid 37°C i 20 timmar varefter bakteriens tillväxt observera- des för bestämning av minimal koncentration vid vilken tillväxten av bakterien inhiberades som MIC 9ug/ml). Mängden inokulerad bakterie var l04 celler/platta (106 celler/ml).
MIC-värdena för följande testföreningar visas i tabell l.
Tabell l O F cooH N N N X NH2°HCl [:]/ F X Bakterie F H St. aureus FDA209P 50.05 50.05 St. equidermidis IID886 50.05 0.1 St. aureus F-137* 50.05 0.1 E. coli NIHJ 50.05 50.05 E. coli TK-lll 50.05 50.05 E. coli GN5482** 50.05 50.05 Ps. aeruginosa S-68 0.2 0.2 Aci. anitratus A-6 50.05 50.05 Ps. aeruginosa IF03445 0.2 0.2 Ps. aeruginosa GN9l8** 0.1 0.1 Üx ufïviny w wf- OD w ' 'ViN Hr I 34 x : penicillinasproducerande bakterie xx: cefalosporinas-producerande bakterie När föreningen med formeln. (II) eller ett salt därav användes som läkemedel eller medicin kombineras den ända- målsenligt med bärare som användes i konventionella farma- ceutiska beredningar och framställes till tabletter, kapslar, pulver, sirap, granuler, suppositorier, salvor, injektions- preparat och liknande på konventionellt sätt. Administrations- sättet, dosen och antalet administrationer kan lämpligen varieras beroende på patientens symtom och kan i allmänhet administreras oralt eller parenteralt (exempelvis genom injektion, dropp, administration till rektum) till en vuxen i en mängd av 0,l till 100 mg/kg/dag i en till flera portio- IIEI.
Föreliggande uppfinning illustreras nedan med hänvisning till exemplen, vilka inte är begränsande utan endast åskåd- liggörande.
De i exemplen använda symbolerna har följande betydelser: Me: metylgrupp, Et: etylgrupp, n-Pr: n-propylgrupp, i-Pr: isopropylgrupp, Ac: acetylgrupp.
W í-ís 'ii,Y';¶j|*|-\H-|-\ n: " M5' ~| 9 983 35 Exempel l I 7 ml vattenfri tetrahydrofuran upplöstes 200 mg 2-(2,4- difluorfenylamino)-5-fluor-6-metoxinikotinoylklorid och l ml vattenfri tetrahydrofuranlösning innehållande 45 mg imidazol och 65 mg trietylamin droppades i den erhållna lösningen vid -20 till -l0OC varefter den erhållna blandningen fick rea- gera vid rumstemperatur i 30 minuter. Därefter tillsattes 150 mg magnesiumetoxikarbonylacetat vid rumstemperatur och den erhållna blandningen fick reagera under återlopp i 30 minuter varefter reaktionsblandningen sattes till en bland- ning av l0 ml etylacetat och lO ml vatten. Blandningens pH justerades till 2,0 med 2N saltsyra. Det organiska skiktet avskildes och 5 ml vatten sattes därtill varefter dess pH justerades till 7,5 med mättad vattenhaltig natriumväte- karbonatlösning. Det organiska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med 5 ml vatten och 5 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till detså erhållna kristallina materialet sattes l ml diisopropyleter varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav l90 mg (utbyte 8l,7 %) etyl-2-/2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-metoxinikotinoyl/- acetat med en smältpunkt av l48-l49oC.
Smp. 149-l50OC (omkristalliserad ur bensen) IR (KBr) cmfl: ÛC=o 1745 NMR (CDC13) §'-värden: 1,30 (3H, t, J=7Hz), 3,90 (2H, s), 4,02 (3H, s), 4,27 (2H, q, J=7Hz), 6,65-7,35 (zn, m), 7,73 (ln, a, J=1oHz), 7,90-8,40 (ls, m), 11,19 (lH, bs) Exempel 2 Samma förfarande som i referensexempel 16 nedan och i exempel l upprepades för erhållande av föreningarna visade i tabell 2. _ï_, .ff % _ . . ;t:§?f G7 /Û .anal 36 u mnTHÖmfi m °m.w _.m«v + A . ms As. Qm.>|mm.@ .ïšë à 53 :mafiå ä om m: o~.« .Am .mwv °m.m ..m .mwv >m.~ Qmßfi @@~wmfiHfi@»mfl~geo. ms .Am .mm. ~m.~ ..~m>uw .u .mm. >~.H m °@H|°@H .mn .=H. Hm.°H .Ae .mfi. °m.w|oo.æ ..~mmuw .u .=H. m@.ß .As .m~. >m m Auwuw I. OWHH .H5 mm.>|m@.@ _.~m>uw .w _m~. m~.« mwßfi wmuwmfiflflmpwwwmaov :Hu .Am .:~. >m.m ..~m>uu _» .æm. ~m.H mm|m.~m m GNU) AUQV ":0Unw>|@ A HUQUV MEZ .HIEO *ummv MH uxflømufimëw mm Hømmxmøwmm mxmfifimxwmæm mcflflwuwh h HHOOU O N HHWQMH LW 69 983 _¿::@m% 37 L _>ï>§EI .wuuøw .mH. c~.w |o>.ß ..NmHHun .u .nav Awn .mH. @m.oH ..s ~m.ß ..s _m~. mm.>«~@.@ ..~m>«n »mo mo ^Hw»w .w .nN. -.« .Am .mwv om.m ..~m>un omßfi vwmwmflfifiøpmfiwmawfl |wum ~mu ÃANV wO-m ~ANflßHH ~u. ~fiwv mN-H mOHlm-NOH Amp .m~. ßo.H~ .~m>nw _ .
.Am~.+ av oo w As. øN.m|o@.> ~Amwv Amw MN-m.
Ae. o«.>«om.@ Hmflfl .^m@. + Am. >m.m :mom Hm|« E o .I §a . V om « Q m ^Hw»wU Hmßfl _.s .mH. m~.m|m@.~ lfixmoumomflww H5 ..Nm>fl~ .w .m@. m~.H ..~m>"~ _» omßfi øßflwmfidfimumflflxaø. .=m. æ~.fl ..~m>un .u .m~H. -.H m -~|H~H .mn .m~. mm.oH ..m~..?^~mmnw .mv ~m.> As. ~H.m->m.> fmuuOwv N flfiwßwm. 38 7D OO nå if .,:=§æy /O fi% Amm .mH. m~.HH .Ae .mA. mm.m|o=.@ Ammm um _ . _Amm. A H u. mo > As. mH.>|>«.m Ammßun _w. >H.« .Amm. Am. mm.m AEA oæ.w|mm.m @AømE>H0> mm umcxmn Iz .IG u OCMQÜ ~Ammv + Am. ~o.N oßwa -|Mm%®%MH%uw nä 204 AE. m>.~|mm.H .mmßa Umuwmfiafimumfluxäov m 1 m _Ammßun .m _mm. >~.H mmm m A Amn .mfiv mm.°A .As .mflv =~.m«ß>.ß .Ammmfinw .w .mH. >m.ß .AE .mmv øN.>|ßm.w .Aumßuh owma Acwmcwn H: IÅIJWU4 .m .m~. -.« .Ae .=QA. >m.m|mm.m .omßfi mmmmmmfifimmmmmxeo. «|\ _ ~ w n s Am mm. NH.~ Ammßuw » mm. w~.H AA:®E>aO> Mm Amp _mA. ~H.AH .As .mm. ,xmmmn Huøfiv cmxmz m|^%@v mmßfi lclumuwumfihuw HD I mo.w|mm.m .Ammßnw .w .m~. °~.« .Am _m~. mw.m _Am:>uw .Q .mm. >~.~ Umnmmfififimumfluxëøv flmH|m.NmH A.wuHOmv N Hfiwßmä ' fw-vzn w LM» H1 ?°69 985 45 39 Exempel 3 I 4 ml vattenfri tetrahydrofuran upplöstes 200 mg l-/2-(2,4- difluorfenylamino)-5-fluor-6-(mesitylensulfonyloxi)nikotinoyl/- imidazol och 90 mg magnesiumetoxikarbonylacetat sattes där- till varefter den erhållna blandningen fick reagera vid 50- 600C i 20 minuter. Därefter sattes reaktionsblandningen till en blandning av lO ml etylacetat och 10 ml vatten och dess pH justerades till 2,0 med ZN saltsyra. Det organiska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med 5 ml vatten och 5 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till det så erhållna kristallina materialet sattes l ml dietyl- eter, varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav 175 mg (utbyte 84,2 %) etyl-2-/2-(2,4-difluorfenylamino)- -5-fluor-6-(mesitylensulfonyloxi)-nikotinoyl/-acetat. De fysi- kaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de för föreningen erhållen i exempel 2.
På samma sätt som ovan erhölls följande föreningar: etyl-2-/2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-metoxinikotinoyl/- acetat etyl-2-/2-(2,4-difluorfenylamino)-6-etyltio-5-fluorniko- tinoyl/-acetat etyl-2-/2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-fenyltioniko- tinoyl/-acetat.
De fysikaliska egenskaperna hos dessa föreningar var iden- tiska med de för respektive föreningar erhållna i exemplen l och 2.
Exempel 4 _ I 37 ml vattenfri tetrahydrofuran suspenderades 930 mg 6-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)- -5-fluornikotinsyra och 760 mg N,N'-karbonyldiimidazol sattes därtill under iskylning, varefter den erhållna bland- ningen fick reagera vid rumstemperatur i l2 timmar. Därefter n. ox “Efixm w w - xo CÖ w ' ïlííivpl' (61 40 tillsattes 670 mg magnesiumetoxikarbonylacetat till reaktions- blandningen och den erhållna blandningen fick reagera vid 60°C i 2 timmar. Reaktionsblandningen sattes till en blandning av 100 ml etylacetat och 50 ml vatten och dess pH justerades till 2,0 med 2N saltsyra varefter det organiska skiktet av- skildes. Till det organiska skiktet sattes 50 ml vatten och dess pH justerades till 7,0 med mättad vattenhaltig natrium- vätekarbonatlösning. Det organiska skiktet avskildes, tvätta- des i tur och ordning med 50 ml vatten och 50 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades över vatten- fritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna åter- stoden renades genom kolonnkromatografi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: kloroform-etanol (200:l beräknat på volymen) och gav 610 mg (utbyte 55,7 %) etyl-2-/6-(3-acetylamino-l- pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-f1uornikotinoyl/- acetat med en smältpunkt av 182-l84OC.
Exempel 5 (l) I 94 ml vattenfri tetrahydrofuran suspenderades 2,34 g 2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroxinikotinsyra och 2,00 g N,N'-karbonyldiimidazol sattes därtill under is- kylning varefter den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 2 timmar. Därefter tillsattes 3,50 g mag- nesiumetoxikarbonylacetat till reaktionsblandningen och blandningen fick reagera under återlopp i 1,5 timmar var- efter reaktionsblandningen sattes till en blandning av 150 ml etylacetat och l50 ml vatten och blandningens pH justerades till 2,0 med 6N saltsyra. Det organiska skiktet avskildes och tvättades i tur och ordning med 80 ml mättad vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning och 80 ml vatten varefter 80 ml vatten tillsattes och pH justerades till 2,0 med 6N saltsyra.
Det organiska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med 80 ml vatten och 80 ml mättad vattenhaltig natriumklorid- lösning och torkades därefter över vattenfritt magnesium- sulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till det så erhållna kristallina mate- rialet sattes 8 ml dietyleter, varefter kristallerna samlades :YH , ,|i 41 5469 983 *flNn»w- genom filtrering och gav 1,93 g (utbyte 66,2 %) etyl-2-/2- -(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroxinikotinoyl/-acetat med en smältpunkt av l6l-l62OC.
Smp. 161,5-l62OC (omkristalliserad ur bensen) IR (KBr) cm'l= 9C=O 1725, 1665 NMR (cDc13) S-värden: 1,29 (3H, t, J=7Hz), 3,74 (ZH, S), 4,20 (ZH, q, J=7Hz), 6,57-7,69 (4H, m), 10,17 (lH, bs), ll,52 (lH, bs).
Pâ samma sätt som ovan erhölls etyl-2-/5-fluor-2-(4-fluor- fenylamino)-6-hydroxinikotinoyl/-acetat.
Smp. l85°C (sönderdelning) (omkristalliserad ur etylacetat) IR (xßr) cm"l 1715, 1685 * Ûc=o NMR (CDCl3) S-värden: 1,30 (3H, t, J=7HZ), 3,75 (ZH, S), 4,25 (2H, q, J=7HZ), 7,08-7,34 (4H, m), 7,48 (lH, d, J=llHZ), ll,86 (lH, bS). (2) Samma förfarande som i (l) ovan upprepades förutom att reaktionstemperaturen och reaktionstiden ändrades till 60°C och 3 timmar för att ge etyl-2-/2-(2,4-difluorfenylamino)- -5-fluor-6-hydroxinikotinoyl/-acetat i ett utbyte av 34,5 %.
Exempel 6 I 30 ml vattenfri tetrahydrofuran upplöstes 700 mg 6-klor- -2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinsyra och l,l3 g N,N'-karbonyldiimidazol tillsattes under iskylning varefter den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 6 timmar. Därefter tillsattes 990 mg magnesiumetoxikarbonyl- acetat och den erhållna blandningen fick reagera vid 55°C i 2 timmar varefter reaktionsblandningen sattes till en bland- ning av 75 ml etylacetat och 65 ml vatten. pH justerades till 2,0 med 6N saltsyra. Det organiska skiktet avskildes och 30 ml vatten tillsattes varefter pH justerades till 7,5 med mättad vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning. Det orga- Qcráåvgn w w - OO CN I ïll-:IYWI NI' 469 1 i 42 niska skiktet avskildes, tvättades i tur-och ordning med 30 ml vatten och 30 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlös- ning och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösnings- medlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna resten renades genom kolonnkromatografi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: bensen/ och gav 680 mg (utbyte 78,9 %) etyl-2-/6-klor-2-(2,4-difluorfenyl- amino)-5-fluornikotinoyl/-acetat. De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de hos föreningen enligt exempel 2.
På samma sätt som ovan erhölls följande föreningar: etyl-2-/2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-metoxinikotinoyl/- acetat etyl-2-/2-(2,4-difluorfenylamino)-6-etyltio-5-fluorniko- tinoyl/-acetat etyl-2-/2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-fenyltioniko- tinoyl/-acetat etyl-2-/2-(2,4-difluorfenylamino)-5~fluor-6-(2,4,6-trimetyl- bensensulfonyloxi)-nikotinoyl/-acetat etyl-2-/6-(4-acetyl-l-piperazinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)- -5-fluornikotinoyl/-acetat.
De fysikaliska egenskaperna för dessa föreningar var iden- tiska med de för respektive föreningar erhållna i exemplen l och 2.
Exempel 7 (1) I 3 ml metylenklorid suspenderades 280 mg 2-(2,4-difluor- fenylamino)-5-fluor-6-metoxinikotinsyra och 580 mg tionyl- klorid och l droppe N,N-dimetylformamid sattes därtill vid rumstemperatur varefter den erhållna blandningen fick reagera under âterlopp i 2 timmar. Lösningsmedlet och överskott tio- nylklorid avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och det så erhållna kristallina materialet upplöstes i 6 ml metylenklorid. ' 'fi-'im »lv-f - “'11 ut ål ars ess 43 (2) I 6 ml vattenfri tetrahydrofuran upplöstes 590 mg difenylmetyletylmalonat och 90 mg natriumhydrid (renhet: 50 %) tillsattes vid -200C varefter den erhållna blandningen fick reagera vid 0 till l0oC i en timme. Därefter kyldes reaktionsblandningen till -20°C och metylenkloridlösningen erhållen i (1) ovan droppades däri vid samma temperatur, var- efter den erhållna blandningen fick reagera vid -20 till -l0OC i 30 minuter. Till reaktionsblandningen sattes 120 mg ättiksyra och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck varefter man tillsatte 20 ml etylace- tat och 10 ml vatten till den så erhållna resten. Dess pH justerades till 2,0 med ZN saltsyra. Det organiska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med 10 ml vatten och 10 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till den så erhållna resten sattes 5 ml diisopropyleter varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav 430 mg (utbyte 79,2 %) difenylmetyletyl-2-(2,4-difluor-fenyl- amino)-5-fluor-ömetoxinikotinoylmalonat.
Smp. 130-131oC (omkristalliserad ur bensen-n-hexan (l0:l volym) :R (mar) cm"l=»>c=o 1740, 1730 (Sh) NMR (cDc13) 6 -väraezn 1,24 (3H, t, J=7Hz), 3,94 (3H, S), 4,28 (ZH, q, J=7Hz), 5,14 (lH, s), 6,40-7,64 (l4H, m), 7,70-8,20 (lH, m), ll,l0 (lH, bS). (3) I 2 ml anisol upplöstes 200 mg difenylmetyletyl-2-(2,4- difluorfenylamino)-5-f1uor-6-metoxinikotinoylmalonat och 2 ml trifluorättiksyra sattes därtill under iskylning varefter den erhållna blandningen fick reagera vid samma temperatur i 10 minuter. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till dd:så erhållna kristallina materialet sattes 2 ml diisopropyleter varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav 120 mg (utbyte 94,3 %) HÜH] “Pin .I I-'|=\"r1-fl'| 469 44 etyl-2-/2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-metoxinikotinoyl/- acetat.
De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de för föreningen erhållen i exempel l.
Exempel 8 I 2 ml etylacetat upplöstes l00 mg etyl-2-/2-(2,4-difluor- fenylamino)-5-fluor-6-hydroxinikotinoyl/-acetat och en dietyl- eterlösning innehållande 15 mg diazometan sattes därtill under iskylning, varefter den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 30 minuter. Därefter tillsattes ättiksyra till reaktionsblandningen tills skumning inte skedde i reaktionsblandningen. Lösningsmedlet avlägsnades därefter genom destillation under reducerat tryck och till det så erhållna kristallina materialet sattes 2 ml diiso- propyleter varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav 80 mg (utbyte 77,0 %) etyl-2-/2-(2,4-difluorfenyl- amino)-5-fluor-6-metoxinikotinoyl/-acetat. De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de för föreningen erhållen i exempel l.
Exempel 9 I 4 ml metylenklorid upplöstes 400 mg etyl-2-/2-(2,4-di- fluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroxinikotinoyl/-acetat och 300 mg 2,4,6-trimetylbensensulfonylklorid och 150 mg trietyl- amin sattes därtill under iskylning varefter den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 2 timmar.
Därefter sattes 4 ml metylenklorid och 4 ml vatten till reaktionsblandningen och det organiska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med 4 ml vatten och 4 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till det så erhållna kristallina materialet sattes 2 ml dietyleter, var- efter kristallerna samlades genom filtrering och gav 520 mg (utbyte 85,8 %) etyl-2-/2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor- -6-(2,4,6-trimetylbensensulfonyloxi)nikotinoyl/acetat. De “v up' íäa 983 'mwwww 45 fysikaliska egenskaperna hos denna förening var identiska med de för föreningen erhållen i exempel 2.
Pâ samma sätt som ovan erhölls följande föreningar: ety1-2-/2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-metansulfonyloxi- nikotinoyl/-acetat Smp. 98-99OC (omkristalliserad ur bensen) IR (KBr) cm-l: QC=O 1730 NMR (CDC13) 5-värden: 1,27 (3H, t, J=7Hz), 3,28 (3H, s), 3,93 (2H, s), 4,23 (ZH, q, J=7Hz), 6,63-7,43 (2H, m), 7,70-8,23 (m) 10,78 (lH, bs) (2H), 7,97 (d, J=9Hz) etyl-2-/2-(2,4-difluorfenylamino)-5-f1uor-6-(2,4,6-tri- isopropylbensensulfonyloxi)nikotinoyl/-acetat.
De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de hos föreningen erhâllen i exempel 2.
Exempel10 I 1,5 ml N,N-dimetylformamid upplöstes 150 mg etyl-2-/6- -k1or-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinoyl/-acetat och 70 mg tiofenol och 60 mg trietylamin sattes därtill, varefter den erhållna blandningen fick reagera vid rums- temperatur i en timme. Därefter sattes 20 ml etylacetat och 10 ml vatten till reaktionsblandningen och dess pH justerades till 2,0 med 2N saltsyra. Det organiska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med 10 ml vatten och 10 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till det så erhållna kristallina materialet sattes 5 ml n-hexan varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav 170 mg (utbyte 94,6 %) etyl-2-/2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-fenyl- tionikotinoyl/-acetat. De fysikaliska egenskaperna för denna JB .I\ us Wqmfi\n~ an' I I Jiïlflj: 1,' 98 3 46 förening var identiska med de för föreningen erhållen i exempel 2- Exempel ll I l ml N,N-dimetylformamid upplöstes l00 mg etyl-2-/2-(2,4- difluorfenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimetylbensensulfonyl- oxi)nikotinoyl/acetat och 17 mg etantiol och 28 mg trietyl- amin tillsattes varefter den erhållna blandningen fick rea- gera vid rumstemperatur i 4 timmar. Därefter sattes 3 ml etyl- acetat och 3 ml vatten till blandningen och dess pH justerades till l,0 med ZN saltsyra. Det organiska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med 2 ml vatten och 2 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsandes genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna resten renades genom kolonnkromatografi /Wako Silica Gel C-200; elueringsmedel: bensen-n-hexan (l:2 beräknat på volymen)/ och gav 50 mg (utbyte 67,4 %) etyl-2-/2-(2,4-difluorfenylamino)- 6-etyltio-5-fluornikotinoyl/acetat. De fysikaliska egenska- perna för denna förening var identiska med de för föreningen erhâllen i exempel 2.
På samma sätt som ovan erhölls etyl-2-/2-(2,4-difluorfenyl- amino)-5-fluor-6-fenyltionikotinoyl/-acetat. De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de för föreningen erhållen i exempel 2- Exempel 12 I 5 ml kloroform upplöstes 500 mg etyl-2-/6-klor-2-(2,4-di- fluorfenylamino)-5-fluornikotinoyl/-acetat och 260 mg 3- aminopyrrolidindihydroklorid och 500 mg trietylamin tillsattes varefter den erhållna blandningen fick reagera under återlopp i 1,5 timmar. Därefter sattes en blandning av 5 ml kloroform och 5 ml vatten till reaktionsblandningen och det organiska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med 5 ml vatten och 5 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet av- lägsnades genom destillation under reducerat tryck och till 47 i '73269 985 f 'ßiiyzny www W»-W det så erhållna kristallina materialet sattes 2 ml diiso- propyleter, varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav 480 mg (utbyte 84,7 %) etyl-2-/6-(3-amino-l-pyrroli- dinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinoyl/-acetat med en smaltpunkt av 140-111209.
IR (KBr) cm_l:1)c=0 1730 NMR (Dmso-aö) S-väraen; 1,22 (3H, t. J=7Hz), 1.50-2,30 (ZH, m), 3,30-4,40 (9H, m), 6,80-7,60 (ZH. m), 7,81 (lH, d, J=l4HZ), 8,00-8,70 (lH, m), ll,45 (lH, bs) Exempel 13 I l,5 ml etanol upplöstes l40 mg vattenfri piperazin och till den erhållna lösningen sattes 150 mg etyl-2-/6-klor- -2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinoyl/acetat i por- tioner och den erhållna blandningen fick reagera vid rums- temperatur i 30 minuter. Därefter sattes en blandning av 5 ml kloroform och 5 ml vatten till reaktionsblandningen och det organiska skiktet avskildes, tvättades i tur och ord- ning med 3 ml vatten och 3 ml mättad vattenhaltig natrium- kloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magne- siumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till det så erhållna kristallina materialet sattes 2 ml n-hexan varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav 70 mg (utbyte 4l,2 %) etyl-2-/2- -(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(l-piperazinyl)nikotinoyl/- acetat.
Smp. l2l-l23OC (omkristalliserad ur etylacetat-n-hexan (lO:l beräknat på volymen)) IR (man) cnfl; QC=O 1745, 1730 (Sh) NMR (cnc13) fi-väraen; 1,30 (3H, t, J=7Hz), 2,76-3,10 (4H, m), 3,55-4,00 (SH, m), 4,21 (ZH, q, J=7Hz), 6,40-7,20 (2H, m), 7,47 (lH, d, J=l4Hz), 7,75-8,35 (lH, m), ll,l0 (lH, bs).
Jm O\ qfiwflm vä OO LN . 'f » “WH- v! 48 Exempel 14.
I 1,5 ml kloroform suspenderades 50 mg 3-aminopyrro1idin- dihydroklorid och 110 mg trietylamin sattes därtill varefter den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 10 minuter. Därefter tillsattes 150 mg ety1-2-/2-(2,4-difluor- feny1amino)-5-f1uor-6-(2,4,6-trimetylbensensulfonyloxi)- nikotinoyl/-acetat och den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 1,5 timmar. Därefter sattes 5 ml kloro- form och 5 ml vatten till reaktionsblandningen och det orga- niska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med 5 ml vatten och 5 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat.
Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till det så erhållna kristallina materialet sattes 2 ml diisopropyleter varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav 110 mg (utbyte 93,2 %) etyl-2-/6-(3-amino- -1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinoyl/- acetat. De fysikaliska egenskaperna hos denna förening var identiska med de hos föreningen erhållen i exempel 12.
Exempel 15 I 2 ml metylenklorid upplöstes 130 mg vattenfri piperazin och 200 mg ety1-2-/2-(2,4-difluorfenylamino)-5-f1uor-6-(2,4, 6-trimetylbensensulfonyloxiïnikotinoyl/acetat sattes därtill under iskylning varefter den erhållna blandningen fick rea- gera vid samma temperatur i 40 minuter. Därefter sattes en blandning av 10 ml etylacetat och 10 ml vatten till reak- tionsblandningen och det organiska skiktet avskildes, tvätta- des i tur och ordning med 2 ml mättad vattenhaltig natrium- vätekarbonatlösning och 2 ml mättad vattenhaltig natriumklo- ridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesium- sulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till det så erhållna kristallina mate- rialet sattes 1 ml n-hexan varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav 110 mg (utbyte 69,9 %) ety1-2-/2- -(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(1-piperazinyl)nikotinoyl/- acetat. De fysikaliska egenskaperna hos denna förening var identiska med de hos föreningen erhâllen i exempel.13_ "=.'%vïn1~w-f~ íqw-x, vw *i 49 _ å .ml O\ *o \o GO QN Exempel l6 I l ml kloroform upplöstes l00 mg etyl-2-/6-(3-amino-l- pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinoyl/- acetat och 26 mg ättiksyraanhydrid tillsattes varefter den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 30 minuter. Därefter sattes reaktionsblandningen till en bland- ning av l ml vatten och l ml kloroform och det organiska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med l ml vatten och l ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torka- des därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till det så erhållna kristallina materialet sattes 0,5 ml diisopropyleter varefter kristallerna samlades genom filtre- ring och gav 80 mg (utbyte 72,8 %) etyl-2-/6-(3-acetylamino- -l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinoyl/- acetat. De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de för föreningen erhållen i exempel 2.
Pâ samma sätt som ovan erhölls etyl-2-/6-(4-acetyl-l-pipera- zinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinoyl/acetat.
De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de för föreningen erhållen i exempel 2.
Exempel 17 I 58 ml N,N-dimetylformamid upplöstes 5,80 g etyl-2-/2-(2,4- difluorfenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-triisopropylbensensulfo- nyloxi)nikotinoyl/acetat och 1,24 g tiofenol och 1,23 g trietylamin tillsattes varefter den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 4 timmar. Därefter sattes 400 ml etylacetat och 200 ml vatten till reaktionsblandningen och dess pH justerades till 2,0 med 2N saltsyra. Det orga- niska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med 200 ml vatten och 200 ml mättad vattenhaltig natriumklorid- lösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsul- fat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till det så erhållna kristallina mate- rialet sattes 50 ml n-hexan, varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav 3,99 g (utbyte 95,6 %) etyl-2-/2- $> J'\ \O ' 'flšïvzfiwv-fl V3' " OO ON! ,\ | ß ' ugqwl' WII' 50 -(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-fenyltionikotinoyl/-acetat.
De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de för föreningen erhâllen i exempel 2.
Pâ samma sätt som ovan erhölls etyl-2-/2-(2,4-difluorfenyl- amino)-6-etyltio-5-fluornikotinoyl/acetat. De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de för föreningen erhâllen i exempel 2.
Exempel 18.
I 10 ml vattenfri acetonitril suspenderades 1,00 g etyl-2- -/2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroxinikotinoyl/- acetat och 390 mg trietylamin och 670 mg dietylfosforylklo- rid tillsattes under iskylning varefter den erhållna bland- ningen fick reagera vid rumstemperatur i l,5 timmar. Till denna reaktionsblandning sattes 50 ml metylenklorid och 50 ml vatten och det organiska skiktet avskildes, tvättades med fyra 50 ml-portioner vatten och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till den så erhållna återstoden sattes 15 ml n-hexan varefter detså av- satta kristallerna samlades genom filtrering och gav 1,26 g (utbyte 9l,0 %) etyl-2-/6-dietoxifosfinyloxi-2-(2,4-difluor- fenylamino)-5-fluornikotinoyl/acetat med en smältpunkt av 127-13o°c. smp. 131,5-133°c (omkr1sta11iseraa ur bensen) IR (KBr) cnfluåcq) 1740 NMR (CDCl3)$-värden: 1,30 (3H, t, J=7Hz), 1,33 (3H, t, J=7Hz), 1,35 (3H, t, J=7Hz), 3,95 (2H, s), 4,15 (za, q, J=7Hz), 4,25 (za, q, J=7Hz), 4,30 (2H, q, J=7Hz), 6,65-7,35 (2H, m), 7,96 (1H, d, J=9Hz), 8,15-8,75 (1H, m), 11,05 (ln, bs).
På samma sätt som ovan erhölls etyl-2-/2-(2,4-difluorfenyl- amino)-6-difenoxifosfinyloxi-5-fluornikotinoyl/acetat. *u@n»H~ m.
EÅ1Wv wo \o oo u: 51 Smältpunkt: 85-86°C (omkristalliserad ur dietyleter) _" -1_ IR (Aer) an _ Qczo 1740 NMR (CDCl3)S -värden: 1,25 (3H, t, J=7Hz), 3,90 (ZH, s), 4,20 (za, q, J=7Hz), 6,30-7,60 (m)' (12H), 7,22 (bg) 7,75-8,55 (2H, m), 11,07 (ln, bs).' Exemoel 19 I 14 ml metylenklorid upplöstes 1,40 g etyl-2-/2-(2,4-di- fluorfenylamino)-6-etyltio-5-fluornikotinoyl/acetat och 1,59 g m-klorperbensoesyra (renhet: 80 %) tillsattes under iskylning varefter den erhållna blandningen fick reagera vid rumstem- peratur i 3 timmar. Fällningen avlägsnades genom filtrering och därefter tillsattes 10 ml vatten till det så erhållna filtratet varefter dess pH justerades till 7,5 med mättad vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning. Det organiska~skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med 10 ml vatten och 10 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till den så erhållna återstoden sattes 10 ml dietyleter, varefter de så avsatta kristallerna samlades genom filtrering och gav 1,28 g (utbyte 84,6 %) ety1-2-/2-(2,4-difluorfenyl- amino)-6-etansulfony1-5-fluornikotinoyl/acetat med en smält- punkt av 113-114,s°c.
Smp. 114-ll5°C (omkristalliserad ur diisopropyleter) IR (KBr) cm"1= åczo 1740 NMR (CDCl3) ß-värdem 1,24 (3H, t, J=7HZ), 1,27 (3H, t, J=7HZ), 3,27 (ZH, q, J=7HZ), 4,00 (ZH, S), 4,18 (ZH, q, J=7HZ), 6,55-7,10 (2H, m), 7,70-8,30 (m) 10,60 (1H, bS), (2H)f 8,03 (d, J=9Hz) §ï>. 'fimwww V9 OO LN . it i pm. .w '_ 52 Pâ samma sätt som ovan erhölls etyl-2-/6-bensensulfonyl- -2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinoyl/acetat.
Smp. 140-l4l°C (omkristalliserad ur etylacetat) IR (KBr) cnfl: Qczo 1740 NMR (cDc13)g -värden: l,27 (3H, t, J=7Hz), 4,01 (2H, s), 4,21 (2H, q, J=7Hz), 6,40~7,00 (2H, m), 7,20-8,20 (H0 ' 10,72 (lH, bs) (7H), 8,02 (d, J=9Hz) Exemgel 20 I 20 ml metylenklorid upplöstes 2,0 g etyl-2-/2-(2,4- difluorfenylamino)-5-fluor-6-fenyltionikotinoyl/acetat och 1,01 g m-klorperbensoesyra (renhet: 80 %) tillsattes under iskylning varefter den erhållna blandningen fick reagera vid samma temperatur i 5 timmar. Därefter avlägsandes fäll- ningen genom filtrering och 20 ml vatten sattes till det så erhållna filtratet varefter dess pH justerades till 7,5 med mättad vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning. Det organiska skiktet avskildes, tvättades med 20 ml vatten och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösnings- medlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna återstoden renades genom kolonnkromato- grafi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: bensen-etyl- acetat (50:l beräknat på volymen)/ och gav 1,39 g (utbyte 67,1 %) etyl-2-/6-bensensulfinyl-2-(2,4-difluorfenylamino)- -5-fluornikotinoyl/-acetat med en smältpunkt av 105-l06,5°C.
Smp. 107-l07,5oC (omkristalliserad ur diisopropyleter) IR (KBr) cmfl:Üë=O 1730 NMR (cncl3) X-värden: 1,25 (3H, t, J=7Hz), 3,97 (2H, s), 4,21 (2H, q, J=7Hz), 6,60-8,00 (8H, m), 8,30-8,85 (lH, m), 10,90 (lH, bs).
På samma sätt sem ovan erhölls etyl-2-/2-(2,4-difluorfenyl- amino)-6-etansulfinyl-5-fluornikotinoyl/-acetat.
I! WW v' *vise 903 ' 'fliff-vrnw -w-f- 53 Snqt ll5-ll60C (omkristalliserad ur diisopropyleter) IR (mer) cnfl; Qczo 1735 NMR (CDCl3) 3-värden: 1,29 (3H, t, J=7Hz), 1,31 (3H, t, J=7Hz), 3,08 (2H, q, J=7Hz), 4,03 (2H, s), 4,23 (2H, q, J=7Hz), 6,65-7,15 (2H, m), 7,97 (lH, d, J=9Hz), 8,40-9,00 (lH, m), 10,99 (lH, be).
Exemgel 21 I 10 ml vattenfri acetonitril suspenderades 1,05 g etyl- -2-/2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroxinikotinoyl/- acetat och 450 mg trietylamin och 1,22 g difenylfosforyl- azid tillsattes under iskylning varefter den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 4 timmar. Till denna reaktionsblandning sattes 50 ml etylacetat och 50 ml vatten och det organiska skiktet avskildes och torkades där- efter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet av- lägsnades genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna återstoden renades genom kolonnkromatografi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: bensen/ och gav 550 mg (utbyte 48,9 %) etyl-2-/6-azido-2-(2,4-difluorfenylamino)- -5-fluornikotinoyl/acetat med en smältpunkt av 130-l3l°C. smp. 13o,5-131,5°c (omkristalliseraa ur bensen) -1 IR (KBr) cm :Ö m3 2130, Ûczo 1750 NMR (cDc13) S-väraen; l,29 (3H, t, J=7Hz), 3,92 (2H, s), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 6,60-s,45 (411, m), 10,94 (ln, bs).
-R Ü\ \QflHW“ ÉfMy.q , 54 Bgfggggsexemnel l (l) I 300 ml etylacetat suspenderades 50 g etyl7§-imino75- fenoxipropionathydroklorid och 27,8 g 2,4-difluoranilin och den erhållna suspensionen fick reagera under âterlopp i 2 timmar. De avsatta kristallerna avskildes genom filtre- ring och tvättades med två 200 ml-portioner etylacetat och gav 47 g (utbyte 82,2 %) etyl-N-(2,4-difluorfenyl)amidino- acetathydroklorid med en smältpunkt av 196-l97oC.
IR (Kßr) cmfl-:QCÉO 1730 NMR (DMso-dæg-värden: 1,26 (311, t, J=7Hz), 4,07 (2H, s), 4,19 (zH, q, J=7Hz), 7,02-7,78 (3H, m), 9,11 (111, bs), 10,26 (lH, bs), 12,28 (lH, bs) Pâ samma sätt som ovan erhölls följande föreningar: Metyl-N-(2,4-difluorfenyl)-amidinoacetathydroklorid smp. 192-19350 IR (KBr) cm =QC=O 1735 NMR (Dmso-dfi) g-väraen; 3,74 (3H, s), 4,09 (2H, s), 6,91-7,73 (3H, m), 9,15 (lH, bs), l0,3l (lH, bs), 12,29 (lH, bs).
Metyl-N-(4-fluorfenyl)amidinoacetat-hydroklorid smp. 134-135°c -1 IR (KBr) cm =JC=O 1730 NMR (DMSO-dö) á-värden: 3,74 (3H, s), 4,05 (2H, s), 7,01-7,59 (4H, m), 8,96 (lH, bs), 10,06 (lH, bs), 12,26 (lH, bs). (2) I en blandning av 92 ml vatten och 92 ml metylenklorid upplöstes 23,0 g metyl-N-(2,4-difluorfenyl)amidinoacetat- hydroklorid och lösningens pH justerades till l3 med 2N vattenhaltig natriumhydroxidlösning. Därefter avskildes det organiska skiktet, tvättas i tur och ordning med 50 ml vatten och 50 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Till denna lösning sattes 27,l g av natriumsaltet av etyl1g¥formyl~'- Wqwfiwfi.
WW f' 'I §s9 983 55 fluoracetat vid rumstemperatur och den erhållna bland- ningen fick reagera under återlopp i 4 timmar varefter lös- ningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Till den så erhållna återstoden sattes 92 ml vatten och 46 ml etylacetat och de så avsatta kristallerna samlades genom filtrering. De så erhållna kristallerna suspenderades i 184 ml vatten och suspensions pH justerades till l,0 med 6N saltsyra och till det så erhållna kristallina materialet sattes 46 ml vatten och 46 ml isopropylalkohol varefter kri- stallerna samlades genom filtrering och gav l5,0 g (utbyte 57,9 %) metyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroxi- nikotinet med en smältpunkt av zzz-zzsoc.
Smältpunkt: 222-22300 (omkristallisering ur etylacetat) IR (Kßr) cm'l=pc=o 1700 NMR (TFA-dl) S-värden: 4,06 (3H, s), 6,71-7,65 (3H, m), 8,12 (lH, d, J=llHz).
På samma sätt som ovan erhölls följande föreningar: Etyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroxinikotinat Smp. 177-l78OC (omkristalliserad ur etylacetat) IR (KBr) cnfl -Jczo 1700 NMR (TFA-dl) Å-värden: l,52 (3H, t, J=7Hz), 4,50 (ZH, q, J=7Hz), 6,80-7,65 (3H, m), 8,15 (lH, d, J=llHz).
Metyl-5-fluor-2-(4-fluorfenylamino)-6-hydroxinikotinat smp. zzv-zzsoc (omkristalliseraa ur etyiacetat) :R (man cm'1= 0C=O 1690 NMR (TFA-dl) $-värden= 4,05 (3H, s), 6,89-7,53 (4H, m), 8,11 (lH, d, J=llHz). (3) I en blandning av 5 ml vatten och 5 ml metylenklorid upplöstes 500 mg metyl-N-(2,4-difluorfenyl)-amidinoacetat- hydroklorid och den erhållna lösningens pH justerades till 13,0 med 2N vattenhaltig natriumhydroxidlösning. Det organiska skiktet avskildes och tvättades i tur och ordning med 3 ml vatten och 3 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Till f” Û\, wr-vgn w I" - '\O OO 04 i '|'II»)I|1, 'Pl I . 56 denna lösning sattes 820 mg etyl-3-(4-metylbensensulfonyl- oxi)-2-fluoroakrylat och därefter tillsattes l20 mg natrium- metoxid (renhet:92,3 %) och 5 ml metanol vid rumstemperatur varefter den erhållna blandningen fick reagera vid samma temperatur i 24 timmar. Det så erhållna lösningsmedlet av- lägsnades genom destillation under reducerat tryck och till den så erhållna resten sattes 10 ml vatten och 2 ml etylace- tat. Den erhållna lösningens pH justerades till l,O med 6N saltsyra och de så avsatta kristallerna samlades genom filt- rering och tvättades i tur och ordning med 2 ml vatten och 2 ml isopropylalkohol och gav 370 mg (utbyte 65,7 %) metyl- -2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroxinikotinat. De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de hos föreningen erhållen i (2) ovan. (4) Samma förfarande som i (3) ovan upprepades förutom att ett av de 3-substituerade 2-fluorakrylaten som visas i tabell 2 ersatte etyl-3-(4-metylbensensulfonyloxi)-2-fluorakrylat och gav resultaten som visas i tabell 3. ' -flffivzuï-»vw 'ap-P f: 'i E69 983 57 Tabell 3 H >c=c-cooEt, NaoMe z i F cooMe F-Qbxnccflzcoome > m I! Ho NH F F NH F Förening Utbyte z (s) MeSO3- 41.7 o II ( o)2Po- 50.7 @l'44- 44.4 De fysikaliska egenskaperna hos föreningarna erhållna i respektive fall var identiska med de för föreningen er- hâllen i (2) ovan. 4% Ö\ \.0 n flwfiflw xo* oo UJ ;Iwh.fl, I 58 Referensexempel 2 I 6 ml tetrahydrofuran upplöstes 200 mg metyl-2-(2,4-di- fluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroxinikotinat, och en lösning av ungefär 40 mg diazometan i dietyleter sattes till den er- hållna lösningen under iskylning varefter den erhållna bland- ningen fick reagera vid rumstemperatur i 30 minuter. Där- efter tillsattes ättiksyra tills skumning inte âstadkoms i reaktionsblandningen varefter lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. De så erhållna kristallerna tvättades med 6 ml isopropylalkohol och gav 150 mg (utbyte 71,6 %) metyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5- fluor-6-metoxinikotinat med en smältpunkt av 160-l6loC. smp. 160,5-161,5°c (omkr1sta11iseraa ur etylacetat) IR (xßr) cm'l=^9C=O 1690 NMR (CDCl3) S-värden: 3,89 (sn, s), 3,98 (sn, s), 6,57-7,08 (za, m), 7,81 (1H, a, J=11Hz), 8,10-8,97 (1H, m), 10,24 (ln, bs).
Referensexempel 3 I 5 ml N,N-dimetylformamid upplöstes 200 ml metyl-2-(2,4- difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroxinikotinat och till den erhållna lösningen sattes ll0 mg kaliumkarbonat och 93 mg dimetylsulfat vid rumstemperatur varefter den erhållna bland- ningen fick reagera vid sama temperatur i 2 timmar. Där-Q efter tillsattes 20 ml vatten och 20 ml etylacetàt till reak- tinnsblandningen och de organiska skikten avskildes därefter, tvättades successivt med 10 ml vatten och l0 ml mättad vatten- haltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vatten- fritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till det så erhållna kristallina materialet sattes 5 ml isopropylalkohol, varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav 180 mg (utbyte 86,0 %) metyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-metoxi- nikotinat. De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de för föreningen erhâllen i referensexem- pel 2.
W- W! f 69 983 *u@n\w. 4% 59 Referensexempel 4 I 5 ml N,N-dimetylformamid upplöstes 200 mg metyl-2-(2,4- difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroxinikotinat och därtill sattes ll0 mg kaliumkarbonat och O,ll g metyljodid vid rums- temperatur varefter den erhållna blandningen fick reagera vid samma temperatur i en timme. Till reaktionsblandningen sattes 20 ml vatten och 20 ml etylacetat och det organiska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med 10 ml vatten och l0 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och därefter sattes till det så erhållna kristallina materialet 5 ml isopropylalkohol, varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav 190 mg (utbyte 90,7 %) metyl-2-(2,4- difluorfenylamino)-5-fluor-6-metoxinikotinat. De fysikaliska egenskaperna hos denna förening var identiska med de för föreningen enligt referensexempel 2.
Referensexempel 5 En blandning av 9,5 g metyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5- fluor-6-hydroxinikotinat, 26,5 g fosforpentaklorid och 46,9 g fosforoxiklorid fick reagera vid 70-8000 i 4 timmar. Därefter sattes reaktionsblandningen gradvis till 285 ml vatten och de så avsatta kristallerna samlades genom filtrering och tvättades därefter med 57 ml vatten. De så erhållna kri- stallerna renades genom kolonnkromatografi /Wako silikagel C-200, elueringsmedel: toluen/ och gav 3,5 g (utbyte 34,7 %) metyl-6-klor-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinat med en smältpunkt av l37-l39OC.
Smp. 139,5-l40,5°C (omkristalliserad ur diisopropyleter) :R (Klar) cnflwlczo 1695 NMR (CDCl3)$ -värden: 3,93 (3H, S), 6,61-7,06 (2H, m), 7,94 (lH, d, J=9Hz), 8,15-8,57 (lH, m), l0,l3 (lH, bs).
'I IEYH- H1 60 Referensexemgel 6 I 10 ml metylenklorid suspenderades 500 mg metyl-2-(2,4-di- fluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroxinikotinat och till den erhållna suspensionen sattes 440 mg 2,4,6-trimetylbensen- sulfonylklorid och 220 mg trietylamin, varefter den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 3 timmar.
Till denna lösning sattes 15 ml vatten och det organiska 0 skiktet avskildes, tvättades med 15 ml vatten och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till det så erhållna kristallina materialet sattes 15 ml dietyl- eter, varefter kristallerna samlades genom filtrering ochçpv 660 mg (utbyte 81,9 %) metyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5- fluor-6-(2,4,6-trimetylbensensulfonyloxi)-nikotinat med en smältpunkt av 153-l55oC.
Smp. 155-l56oC (omkristalliserad ur etylacetat) IR (mar) mfl; v) 1700 C=O NMR (cncls) 5 -värafan 2,33 (3H, s), 2,59 (6H, s), 3,92 (3H, s), 6,32-6,84 (2H, m), 6,92 (ZH, s), 7,35-7,94 (lH, m), 8,05 (lH, d, J=9Hz), 10,17 (lH, bs).
På samma sätt som ovan erhölls följande föreningar: Metyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-metansulfonyloxi- nikotinat 6 Smp. l20-l2loC (omkristalliserad ur etylacetat) IR (mar) cnflqïüo 1690 NMR (cDcl3) ß-väraen: 3,30 (3H, s), 3,94 (3H, s), 6,60-7,15 (214, m), 7,73-8,33 (m) 10,00 (1H, bs) (211): 8,07 (Ö, J=9HZ) nya-I, H1 419983 Wflwfi,w~ 61 Etyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-triiso- propylbensensulfonyloxi)-nikotinat Smp. 147-l48OC (omkristalliserad ur etylacetat) IR (KBr) cm-l:-QCZO 1700 NMR (CDCl3) fi-värdenz 1,21 (12H, d, J=7Hz), 1,28 (6H, d, J=7Hz), 1,40 (3H, t, J=7Hz), 2,55-3,30 (1H, m) 3,70-4,60 (m) 6,20-7,30 (m) (4H) (4H) 4,73 (q, J=7Hz) 7,20 (S) ] 7,50-8,30 (m) 10,33 (in, bs) (ZH) , 8,10 (d, J=9Hz) Referensexempel 7 I 7 ml N,N-dimetylformamid suspenderades 700 mg metyl-6-klor- -2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinat och till den erhållna suspensionen sattes 340 mg trietylamin och 210 mg etantiol vid rumstemperatur varefter den erhållna bland- ningen fick reagera vid 50°C i 4 timmar. Därefter tillsattes 40 ml etylacetat och 30 ml vatten till reaktionsblandningen och blandningens pH justerades till 2 med 2N saltsyra.
Det organiska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med 20 ml vatten och 20 ml mättad vattenhaltig natriumklorid- lösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat.
Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till de så erhållna kristallina materialet sattes 10 ml hexan, varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav 620 mg (utbyte 81,9 %) metyl-6-etyltio-2-(2,4-dif1uor- fenylamino)-5-fluornikotinat med en smältpunkt av ll3-ll4°C.
Smp. 113,5-1l4oC (omkristalliserad ur diisopropyleter) IR (KBr) cm-l: VC=O 1680 NMR (cDc13) g-värden: 1,29 (30, t, J=7Hz), 3,07 (20, q, J=7Hz), 3,90 (an, S), 6,50-7,20 (zu, m), 7,66 (10, a, J=10Hz), 7,80-8,50 (in, m), 10,00 (1H, bs). l www' 'w I 62 På samma sätt som ovan erhölls metyl-2-(2,4-difluorfenyl- amino)-5-fluor-6-fenyltionikotinat.
Smp. l28fl28,5°C (omkristalliserad ur diisopropyleter) IR (KBr) cnfl; ;>C=O 1685 NMR (cDc13)$ -värderu 3,90 (3H, s), 6,0-8,0 (m) (QH) 7,77 (d, J=l0Hz) 10,25 (lH, bs).
Referensexempel 8 I l0 ml N,N-dimetylformamid suspenderades 1,00 g metyl-6- klor-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinat och till den erhållna suspensionen sattes 750 mg 3-aminopyrrolidin- dihydroklorid och 1,44 g trietylamin varefter den erhållna blandningen fick reagera vid 70°C i 30 minuter. Därefter sattes 50 ml kloroform och 50 ml vatten till reaktionsbland- ningen och det organiska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med 25 ml vatten och 25 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destilla- tion under reducerat tryck och till det så erhållna kristal- lina materialet sattes 5 ml dietyleter varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav l,l0 g (utbyte 95,1 %) metyl-6-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)- -s-fiuornikotinat med en smältpunkt av 139-14o°c.
IR (KBr) cm-l: 9C=o 1670 Nnn (cnc13) S-väraen; 1,58 - 2,27 (zn, m), 3,17-4,1o (m) (SH) 3,84 (sl e,s7-7,12 (zn, m), 7,58 (1n, a, J=14nz), s,1o-s,6z (in, m), 10,32 (in, bs).
På sama sätt som ovan erhölls metyl-6-(4-acetyl-l-pipera- zinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinat.
Smp. 172-l73oC (omkristalliserad ur etylacetat), *WW 4 ' i" 69 965 'fifiyflm 63 IR (mar) cm"l=x>c=o 1680, 1650 NMR (cDc13) 5' -väraeln 2,13 (3H, S), 3,32~4,l2 (m) (llH), 3,85 (s) 6,57-7,07 (ZH, m), 7,68 (lH, d, J=l3Hz), 7,77-8,18 (lH, m), 10,05 (lH, bs) Referensexempel 9 I 6,5 ml kloroform upplöstes 650 mg metyl-6-(3-amino-l- pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinat och 190 mg ättiksyraanhydrid sattes till den erhållna lös- ningen varefter den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i lO minuter. Lösningsmedlet avlägsnades därefter genom destillation under reducerat tryck. Till det så erhållna kristallina materialet sattes 2 ml dietyleter, varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav 720 mg (utbyte 99,4 %) metyl-6-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)- -2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinat med en smältpunkt av 199-2oo°c.
Smp. 202-203°C (omkristalliserad ur etylacetat) :R (mar) cnflmæo 1675 NMR (CDCl3-DMSO-d6) S-värden: 1,63-2,27 (m) 3,3s-4,62 (m) (5), (8H), 1,91 (s) _ 3,82 (s) mas-mv (za/m), 1,62 (lH, a, J=14Hz), 7,83-8,60 (2H, m), 10,30 (lH, bs) _Referensexempel 10 I 30 ml N,N-dimetylformamid suspenderades 120 mg B-aminopyrro- lidindihydroklorid och 250 mg trietylamin sattes till den erhållna suspensionen varefter den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 5 minuter. Därefter till- sattes 300 mg metyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6* Ja O\ “fll-vnnw-I- | VWÜI u'- i 983 64 trimetylbensensulfonyloxi)-nikotinat till reaktionsblandningen och den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 1,5 timmar. Till reaktionsblandningen sattes 10 ml kloroform och 10 ml vatten och det organiska skiktet avskildes, tvätta- des successivt med l0 ml vatten och 10 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Därefter tillsattes 100 mg ättiksyraanhydrid till det organiska skiktet och den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 10 minuter varefter lösningsmed- let avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Till det så erhållna kristallina materialet sattes 5 ml dietyleter och kristallerna samlades genom filtrering och gav 210 mg (utbyte 82,4 %) metyl-6-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)-2- -(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinat. De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de för föreningen erhållen i referensexempel 9.
På samma sätt som ovan erhölls metyl-6-(4-acetyl-l-pipera- zinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinat.
De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de för föreningen erhållen i referensexempel 9.
Referensexempel ll I 39 ml N,N-dimetylformamid löstes 3,89 g metyl-2-(2,4- difluorfenylamino)-5-fluor-6-(mesitylensulfonyloxi)-nikotinat och till den erhållna lösningen sattes 1,34 g tiofenol och l,23 g trietylamin varefter den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 5 timmar. Därefter tillsattes l20 ml etylacetat och l20 ml vatten till reaktionsblandningen och blandningens pH justenades till 2,0 med 2N saltsyra.
Det organiska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med 80 ml vatten och 80 ml mättad vattenhaltig natriumklorid- lösning och torkades därefter över vattenfritt magnesium- sulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till det så erhållna kristallina mate- rialet sattes 20 ml n-hexan varefter de så avsatta kristaller- na samlades genom filtrering och gav 2,85 g (utbyte 90,2 %) wfimqw. mn«w 65 metyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-fenyltionikotinat med en smältpunkt av l26-l28OC. De fysikaliska egenskaperna hos denna förening var identiska med de för föreningen erhållen i referensexempel 7.
På samma sätt som ovan erhölls metyl-2-(2,4-difluorfenyl- amino)-6-etyltio-5-fluornikotínat. De fysikaliska egenskaper- na för denna förening var identiska med de för föreningen erhållen i referensexempel 7.
Referensexempel 12 I 30 ml metanol suspenderades 3,00 g metyl-2-(2,4-difluor- fenylamino)-5-fluor-6-hydroxinikotinat och l6,l ml 2N vatten- haltig natriumhydroxidlösning sattes därtill vid rumstempera- tur varefter den erhållna blandningen fick reagera under återlopp i 4 timmar. Därefter sattes reaktionsblandningen till en blandning av 60 ml etylacetat och 60 ml vatten och vattenskiktet avskildes. Vattenskiktet justerades till pH 1,0 med 6N saltsyra och de så avsatta kristallerna samlades genom filtrering, tvättades i tur och ordning med 15 ml vatten och 15 ml isopropylalkohol och gav 2,68 g (utbyte 93,7 %) 2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroxinikotin- syra med smältpunkten 213-2l6°C. smä1tpunkt= 215-216°c (omristalliseraa ur aceton-etanol (lzl volym)) -l 9 IR (KBI) cm : C=O 1700 NMR (DMSO-ds) S-värden: 6,65-7,58 (2H, m), 7,86 (lH, d, J=llHz), 8,12-8,68 (lH, m), 10,49 (lH, bs).
På samma sätt som ovan erhölls 5-fluor-2-(4-fluorfenylamino)- -6-hydroxinikotinsyra.
Smältpunkt: 216-2l7°C (omkristalliserad ur aceton-metanol (l:l volym)) IR (mar) cmfl; QC=0 1685 (Sh) NMR (nMso-ae) S-väraen: 6,84-7,94 (5H, m), 10,33 (lH, bs).
I\ ox “åmnww |rMy.H I '983 66 Referensexempel lå I 60 ml tetrahydrofuran upplöstes 2,00 g metyl-2-(2,4-di- fluorfenylamino)-5-fluor-6-metoxinikotinat och 25,5 ml lN vattenhaltig natriumhydroxidlösning sattes därtill vid rums- temperatur varefter den erhållna blandningen fick reagera under återlopp i 7 timmar. Därefter avlägsnades lösningsmed- let genom destillation under reducerat tryck och till den så erhållna resten sattes l00 ml etylacetat och 100 ml vatten varefter den erhållna blandningens pH justerades till 2,0 med 2N saltsyra. Det organiska skiktet tvättades i tur och ordning med 50 ml vatten och 50 ml mättad vattenhaltig nat- riumkloridlösning och torkades över vattenfritt magnesium- sulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till det så erhållna kristallina mate- rialet sattes l0 ml dietyleter varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav 1,40 g (utbyte 73,3 %) 2-(2,4- difluorfenylamino)-5-fluor-6-metoxinikotinsyra med en smält- punkt av 237-240oC.
Smp.239-240°C (omkristalliserad ur aceton) IR (KBr) cm_l: 9C=O 1665 NMR (nMso-dö) ß-värden: 3,98 (3H, s), 6,76-7,48 (2H, m), 7,86 (lH, å, J=llHz), 8,10-8,60 (lH, m), 10,51 (lH, bs).
På samma sätt som ovan erhölls följande föreningar: 6-klor-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinsyra smp. 226-22a°c (omkristalliseraa ur bensen) IR (KBr) cnfl: 9C=O 1680 NMR (aceton-d6) s-värden: 6,60-7,41 (ZH, m), 7,90-8,50 (m) (2H), 8,10 (d, J=9Hz) 10,30 (lH, bS), 10,64 (lH, bS) 'iÜ 'flfln |mM«W 39 983 Åh 67 2-(2,4-difluorfenylamino)-5-f1uor-6-(2,4,6-trimety1bensen- sulfonyloxi)-nikotinsyra Smp. 179fl8OOC (omkristalliserad ur bensen) IR (Ksr) cnfl: 9 1665 NMR (aceton-dö) S-värdenz 2,32 (SH, S), 2,55 (ÖH, S), 6,37-8,52 (m) 7,05 (S) (7H) 8,24 (Ö, J=9HZ) 10,37 (m, bs) ' 2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-triisopropy1- bensensulfonyloxi)-nikotinsyra smp. 1e3,5-164,5°c (omkristalliseraa ur bensen) IR (Ksr) mfl; 9 16 75 C-O NMR (šâêàåd ) 5-värden: 6 1,22 (12H, d, J=7Hz), 1,30 (6H, d, J=7Hz), 2,55-3,30 (lH, m), 3,70-4,40 (2H, m), 6,20-8,30 (m) 7,22 (S) (6H), 8,18 (d, J=9Hz) 10,57 (lH, bs) 6-etyltio-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinsyra Smp. 209-2lOoC (omkristalliserad ur bensen) IR (KBr) cm_l:~QC;O 1665 NMR (aceton-d6)% -värden: 1,30 (3H, t, J=7Hz), 3,14 (2H, q, J=7Hz), 6,70-7,50 (2H, m), 7,60-8,50 (m) (2H) 1 7,80 (d, J=9Hz) 9,70 (lH, bs), 10,27 (1H, bs) 2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-fenyltionikotinsyra Smp. 264-265°C (omkristalliserad ur etylacetat-etanol (1:1 volym)) J\. Û\ Sçlfïgfišfi] 'fi ih: 1 vf) CO U¶ ' IW vw | 68 :R (mer) cm 'l= Üczo 1660 NMR (DMso-aß) ß-väraen: d, 10,58 (lH, bs) Referensexempel 14 I en blandning av 30 ml tetrahydrofuran, l0 ml metanol och 4 ml vatten suspenderades 980 mg metyl-6-(3-acetylamino-l- pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinat och 5,3 ml lN vattenhaltig natriumhydroxidlösning sattes därtill varefter den erhållna blandningen fick reagera vid 65°C i 3 timmar. Därefter sattes reaktionsblandningen till en blandning av 50 ml etylacetat och 50 ml vatten och vatten- skiktet avskildes, varefter dess pH justerades till 2,0 med lN saltsyra. De så avsatta kristallerna samlades genom filt- rering och tvättades i tur och ordning med 2 ml vatten och 2 ml etanol och gav 880 mg (utbyte 93,0 %) 6-(3-acetylamino- -l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotin- syra med en smältpunkt av 232-234OC.
Smp. 233,5-23600 (omkristalliserad ur aceton-metanol (l:l volym)) IR (mar) cm'l= QC=O 1645 NMR (TFA-dl) ß-värden: 2,00~2,68 (m) 3,62-5,03 (SH, m), (5H) 2,28 (s) 6,82-7,80 (3H, m), 8,27 (lH, d, J=l3Hz) På samma sätt erhölls 6-(4-acetyl-l-piperazinyl)-2-(2,4- difluorfenylamino)-5-fluornikotinsyra.
Smp. 243-244oC (omkristalliserad ur etylacetat-etanol (l:l volym)) IR (Ksr) cm"l=x)c=o 1670, 1635 (Sh) NMR (TFA-dl) S-värden: 2,48 (3H, s), 3,47-4,40 (8H, m), 6,83-7,82 (3H, m), 8,47 (lH, d, J=l3Hz). 4- 9 983 vmnww- o¶WW«W 69 Referensexempel 15 I 3,9 ml metanol suspenderades 130 mg metyl-6-(4-acety1-l- piperazinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinat och 3,33 ml 2N vattenhaltig natriumhydroxidlösning sattes därtill varefter den erhållna blandningen fick reagera under återlopp i 2 timmar. Till reaktionsblandningen sattes 2 ml vatten och dess pH justerades till 8,5 med lN saltsyra var- efter de så avsatta kristallerna samlades genom filtrering och tvättades med 2 ml vatten och gav 110 mg (utbyte 98,2 %) 2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(l-piperazinyl)nikotin- syra med en smältpunkt av 279-28l°C.
IR (mar) cnflnïc=o 1625 (Sh) NMR (TFA-dl) S -värden: 3,53-4,33 (8H, m), 6,87-7,77 (3H, m), 8,53 (lH, d, J=l3Hz) På samma sätt som ovan erhölls 6-(3-amino-l-pyrrolidinyl)- -2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinsyra. smp. 249-25o°c IR (Ksr) cm-lnïæo 1630 (Sh) NMR (TFA-dl) S -värden: 4,23-4,73 (3H, m), 6,95-7,77 (3H, m), 8,36 (ln, d, a=13Hz).
Referensexempel 16 I 150 ml metylenklorid suspenderades 5,00 g 2-(2,4-difluor- fenylamino)-5-fluor-6-metoxinikotinsyra och 5,98 g tionyl- klorid och 3 droppar N,N-dimetylformamid sattes därtill varefter den erhållna blandningen fick reagera under åter- lopp i 2 timmar. Lösningsmedlet och överskott tionylklorid avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till det så erhållna kristallina materialet sattes 10 ml n- hexan varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav 4,87 g (utbyte 91,7 %) 2-(2,4-difluorfenylamino)-5- fluor-6-metoxinikotinoylklorid med en smältpunkt av 153-l54°C.
WMWW' ' 'ïllvfivxwpl | 4s9fèß3 70 Smp. 154-l55°C (omkristalliserad ur metylenklorid) IR (mar) cm'l=9c=ø 1680 NMR (cncl3) g-väraen; s), 6,so-7,1o (za, m), 9,65 (m, ba) (ZH), 3,98 (3H, 7,70-8,30 (m) 8,06 (d, J=lOHz) K Pâ samma sätt som ovan erhölls föreningarna visade i tabell Q »MUHOH 9 9Eš5 Aummun .vv mm.æ _.m~.+ Ae. cm.w|Qæ.> -šfi ___.I_:,_. Ami è .mv NNÅ. nmnfi AEV ow.ß|ou.w Anwuw m _ _ . . _ _ Ifiæmoumømfifiw M: | Om Hmlfl AE ÉNV MG Wlmß M AE mfiw COPH ÜNHÜWHHANPWHHÅEÛV mm.m|o@.~ .^~m>un .u .m@. ~«H|o«H ~m|« o«.H _^Nm>uw .w _m~Hv m~.H _ .mn _mfi. mm.m mz .^Nmmnw .w .mH. m~.w ..s .mfiv m . . _ _ . . moßa AGMNQSIG Hd I Om QS 7 .Am .m@. >m.~ ..m .mm. «m.~ _ æm~|m.wmH wz w @|Om2Q«« OHU u .. ":wOHm>|æ © MZZ > aläo AOOV Qäw Ham mfiuøu « Afimmv zH Hwmmxmflwmw mxmflamxflmæh mfifinühwm .rar h Z HH HW HUOU h _ Hfiwnme _ ._ __, :år _ .mn .m~. «m.°H Awmoflnw .w. ~@.> Aeuowopofix H: |wfÄ@@v _ . ømuwmflfifimpmfiflxaov .mm. Am. mm ß omwfl Hæflamßfi Ae. °~.w|o°.@«« n .mn _mH. ~m.m .l ~ u .Am~. Aflmofiwn u. wæ > .av mo.w|o«.> n u AE EN* Aflßvnmfilfl H5. ÜNHÜM om.>|om.m .Aumßnh .U .mmv mama ÜÉÄmumfinzEOv ßæamæ lmum oo.m ..Nm>nn .Q .mmv m~.~ * 7G mm Amp _mH. >>.m .Ãf;ï....... 0/ /Û _ .muuøu w» w; fäe9 985 'f"'-¥1M'wV"" 73 Referensexempel 17 I 10 ml metylenklorid upplöstes 500 mg 2-(2,4-difluorfenyl- amino)-5-fluor-6-(mesitylensulfonyloxi)-nikotinoylklorid och l ml metylenkloridlösning innehållande 77 mg imidazol och 120 mg trietylamin droppades i den erhållna lösningen vid -ZOOC, varefter den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 30 minuter. Därefter tillsattes 5 ml vatten till reaktionsblandningen och dess pH justerades till 2,0 med 2N saltsyra. Det organiska skiktet avskildes, tvätta- des i tur och ordning med 5 ml vatten och 5 ml mättad vatten- haltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till det så erhållna kristallina materialet sattes 2 ml diisopropyleter varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav 485 mg (utbyte 9l,l %) l-/2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor- -6-(mesitylensulfonyloxi)-nikotinoyl/-imidazol med en smält- punk: av es-ioloc.
Smp. l03-l05oC (omkristalliserad ur diisopropyleter-dietyl- eter (5:2 volym)) IR (mer) mfl: Qczo 1670 NMR (cDc13) 5 -värdern 2,33 (3H, s), 2,60 (6H, s), 6,35-8,15 (9H, m), 9,60 (lH, bs).
På samma sätt som ovan erhölls föreningarna visade i tabell 5. - f.. Li.. _ 74 983 ;;:æa 4639 .mn .nav m@.m _.a _m-. Q~.m|mo.@ * ^^:wE>fio> wa uwnxmuøn omwfi fiufiv cmxwslczumuwømfiæuw nu ømnwmflfifimumfiuxëod flßa|m.mwH .mn .=H. ~w.m ..a .m>.¶ °~.æ|mw.@ ..Nm>nw .v .m~. ^^:wE>HO> WQ umfixwuwn oßwfl Hufiv =mxw:1=|»mumomH>»ß H: :mun mo.m _ANmßnb _u .mmv mN.a « Umuwmfififlmumfiuxšov Hvalm owa Amn _=Hv mß.m ~^E .mßv Aflmmcwn nd fimu | 0 owofi au EU ß |m.Nßfl O Z mm.æ1mß.w .Am _mm. mm.m¥* Iwwflfiflmuw. 2 V m H w n “cwUum>|m Umømfinæa MZZ a|E0 Nam fluøu x Aumzv MH uømmxmcmmm mxmfifimxfimhm mcflnwumm h z NH WW zußzfø m fi: O m HHQQME qffixvzq' »fiqm WH, .ívf 15 ,¿s9 985 Refegeggggemoel 18 I 2 ml bensen suspenderades 200 mg etyl-2-/6-(3-acetylamino- -l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinoyl/- acetat och 100 mg N,N-dimetylformamiddimetylacetal tillsattes varefter den erhållna blandningen fick reagera under âterlopp i 7 timmar. Därefter samlades de så avsatta kristallerna genom filtrering och tvättades med 2 ml dietyleter och gav l80 mg (utbyte 88,1 %) etyl-7-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)- -l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyri- din-3-karboxylat med en smältpunkt av 233-236°C.
Smp. 234-236OC (omkristalliserad ur aceton-metanol (l:l be- räknat på volymen)) NMR (CDC13) S-värden: 1,33 (3H, t, J=7Hz), 1,76-2,47 (m) (5H), 2,10 (s) 3,13-4,02 (4H, m), 4,02-4,93 (m) (3H), 4,32 (q, J=7Hz) _ 6,78-7,70 (4H, m), 8,10 (lH, d, J=8Hz), à,3l (lH, s).
På samma sätt som ovan erhölls etyl-7-(4-acetyl-l-piperazi- nyl)-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8- naftyridin-3-karboxylat.
Utbyte: 84,2 %.
Smp. 219-220oC (omkristalliserad ur aceton).
Referensexemgel 12 I 2 ml bensen suspenderades 200 mg etyl-2-/2-(2,4-difluor- fenylamino)-5-fluor-6-hydroxinikotinoyl/-acetat och 87 mg N,N-dimetylformamiddimetylacetal tillsattes varefter den erhållna blandningen fick reagera under återlopp i lO timmar.
Därefter samlades de så avsatta kristallerna genom filtre- ring. Till de så erhållna kristallerna sattes 0,5 ml metanol och l ml vatten och dess pH justerades till 1,0 med 2N salt- syra varefter de så avsatta kristallerna samlades genom filtrering och gav 80 mg (utbyte 38,9 %) etyl-l-(2,4-difluor- xo. wvzwf-fivm ao oo ou ' |4'*"*» v! l 76 fenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-7-hydroxi-4-oxo-l,8-naftyridin- -3-karboxylat med en smältpunkt av 243-248oC.
Smp. 250-252oC (omkristalliserad ur aceton-metanol (lzl be- räknat på volymen)) IR (Klar) cm'l= QC=O 1720 NMR (TFA-dl) *S-värden = 1,51 (sn, t, J=7Hz), 4,70 (za, q, J=7Hz), 7,00-8,10 (3H, m), 8,30 (1H, d, J=sHz), 9,11 <1H, S) På samma sätt som ovan erhölls etyl-6-fluor-l-(4-fluor- fenyl)-l,4-dihydro-7-hydroxi-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxy- lat.
Smp. 252-253°C (omkristalliserad ur aceton-metanol (l:l beräknat på volymen)) IR (KBr> cm'l=,9C=O 1730 (sh), 17oo NMR (TFA-dl) g -värdern l,50 (3H, t, J=7Hz), 4,64 (ZH, q, J=7Hz), 7,l5-7,84 (4H, m), 8,20 (lH, d, J=9Hz), 9,02 (lH, s).
Referensexempel 20 I 4 ml bensen suspenderades 200 mg etyl-2-/2-(2,4-difluor- fenylamino)-5-fluor-6-metoxinikotinoyl/-acetat och 7l mg N,N-dimetylformamid-dimetylacetal sattes därtill varefter den erhållna blandningen fick reagera under återlopp i 9 timmar. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till den så erhållna resten sattes 2 ml dietyleter varefter de så avsatta kristallerna samlades genom filtrering och gav l30 mg (utbyte 63,3 %) etyl-l-(2,4- difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-7-metoxi-4-oxo-l,8-nàftyri- din-3-karboxylat med en smältpunkt av 190-l92°C.
Smp. 193-l94°C (omkristalliserad ur etylacetat).
“Wv 'q 'g 169 985 77 'fiflgflw IR (mar) cnfl: 9C=O 1730 NMR (cDc13) g-väraen: 1,38 (an, t, J=7Hz), 3,78 (m, s), 4,39 (ZH, q, J=7HZ), 6,82-7,82 (3H, m), 8,22 (lH, d, J=9Hz), 8,46 (lH, S) Pâ samma sätt som ovan erhölls föreningarna visade i tabell 6D _ _ _,:å_“ Am ~Efi~ om.æ .Awmmnn .w _zHv w«.m .As .mm.
Acouwom H: Oæ.ßlmw.w ~ANEßHH ~U ÃaNv mflfiw UMHUWMHHMHmMHMEOV ...NOWÜS .Am .=m. ~A.m .Aflmßun .Q .=m. mm.A mmßfi @@A|>@H Aumwnw .w .=H. >«.@ wz .Am _mA. H«.@ .Ae _mm. >m.>1~w.@ A Hoflofix M: -møm wa , EHO .Awmßuw .v .m~. «m.« .Am .mw. @«.~ Anwwooßfi umflwmfififimumfihxeov ms m .Am .mm. mm.~ .Aflmßuw _» .m~. mm.A oqßfi >>A|<>A . Am S. šz 03» "Ten A9.. .ÉUmv-Hmwxwlw uwflwxmcwmw mxmfiflmxwmæm wflfiflwuwm m 7D OO _ 0/ .A_AA.AA_A_W_____. m z z Nm 9 O /O fiq »moon o m w Hfimnmfi 'flm "|V"" WH: 79 Referensexempel 21 I 3 ml bensen upplöstes l6O mg etyl-2-/2-(2,4-difluorfenyl- amino)-6~etyltio-5-fluornikotinoyl/-acetat och 72 mg N,N- dimetylformamiddimetylacetal tillsattes varefter den erhållna blandningen fick reagera under återlopp i 2,5 timmar. Lös- ningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna resten renades genom kolonnkromato- grafi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: bensen-etylace- tat (l0:l beräknat på volymen)/ och gav ll5 mg (utbyte 70,1 %) etyl-l-(2,4-difluorfenyl)-7-etyltio-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo- -l,8-naftyridin-3-karboxylat med en smältpunkt av 169,5-l7lOC.
Smp. 170-l7lOC (omkristalliserad ur etylacetat) :R (mer) cnfl: Öczo 1730 NMR (cnc13> ß-väraen; 1,08 (3H, t, J=7Hz), 1,38 (3H, t, J=7Hz), 2,79 (ZH, q, J=7Hz), 4,38 (ZH, q, J=7Hz), 6,88-7,83 (3H, m), 8,l0 (lH, d, J=9Hz), 8,48 (lH, s) På samma sätt som ovan erhölls etyl-l-(2,4-difluorfenyl)-6- fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-fenyltio-1,8-naftyridin-3-karboxy- lat.
Smp. 218,5-220°C (omkristalliserad ur aceton-metanol (lzl beräknat på volymen)) IR (rßr)cm'l=,)c=o 1730, 1700 (Sh) NMR (CDCl3) s-värden: 1,36 (3H, t, J=7Hz), 4,33 (ZH, q, J=7Hz), 6,44-7,55 (m) 8,12 (lH, Ö, J=9H2) (BH), 7,25 (S) 8,33 (lH, s) a _,I\ O\ xo W&wHu~ 0o~ LN I *- “|%v«W ( 80 Referenseggmpel 22 I 4 ml toluen suspenderades 200 mg etyl-2-/2-(2,4-difluor- fenylamino)-5-fluor-6-hydroxinikotinoyl/-acetat och 200 mg N,N-dimetylformamiddineopentylacetal tillsattes,fvarefter den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 4 timmar. De så avsatta kristallerna samlades genom filtre- ring och till kristallerna sattes 5 ml etanol och 5 ml vatten varefter dess pH justerades till l,0 med 2N saltsyra. Därefter samlades de så avsatta kristallerna genom filtrering och gav 155 mg (utbyte 75,4 %) etyl-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor- -l,4-dihydro-7-hydroxi-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat med en smältpunkt av 244-248°C. De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de hos föreningen erhållen i referensexempel 19.
På samma sätt som ovan erhölls etyl-6-fluor-l-(4-fluorfenyl)- -l,4-dihydro-7-hydroxi-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat i ett utbyte av 72,8 %. De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de för föreningen erhållen i referensexempel 19.
Referensexempel 23 (l) I 6 ml metylenklorid upplöstes 300 mg etyl-2-/2-(2,4-di- fluorfenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimetylbensensulfonyloxi)- nikotinoyl/-acetat och 135 mg N,N-dimetylformamiddimetylacetal och ll5 mg ättiksyraanhydrid tillsattes därtill varefter den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 30 minuter. Till reaktionsblandningen sattes 0,31 ml 2N saltsyra och 3 ml etanol och den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i en timme varefter 6 ml metylenklorid och 6 ml vatten tillsattes. Det organiska skiktet avskildes, tvättades med 6 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lös- ningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till ddzså erhållna kristallina materialet sattes 2 ml diisopropyleter varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav 260 mg (utbyte 85,l %) etyl-l-(2,4-difluor- fenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(2,4,6-trimetylbensensulfo- "s N' 4ë9 983 81 Tfihww' m* J nyloxi)l,8-naftyridin-3~karboxylat med en smältpunkt av l70- l73OC. De fysikaliska egenskaperna hos denna förening var identiska med de hos föreningen erhållen i refiaæmsa«flpeL20.
På samma sätt som ovan erhölls föreningarna visade i tabell 7. 82 ÛÛ _ 9 ___: /Û f. o MUHOM u .E i: oflmåßá n e» m åå m .áumßflh .u ~=m~ mn.« ommfl 1xw%mn flwmfivmcøwmw mom Hmla m.ßß ..umßflh .U .mwv mm.H . ß Icnumuwomfiwum H: . om a .w .å QNEÉHNQMMMWWMA.
^^GwEæHO> mm m. m umcxwuwn Hnfiv N 1 | flocmumälcouwum us |HU wmuwwflflfimumfinxëøv Hwmlmam N.mæ om Hmmämxmmcfläüöu fi cwfifimzum cmmcficmuwm mmm wfl Uwâ mxmfluGwUH |Ow2 OnO> u EU Aæv "cm 1 m OQO M Ha _00. vä? w. _ H i :z 3.9: m »Éšäfifimsm Nm wuænun uwmmxmnwww mxmfifimxflmæh mcflcwumm h QHOOU h ß Hfiwflmß 169 983 __ _ v »f-.fu ;;:§a_ .Å R. n WUEHOMU .w .mfiv w@.w ..~mmnn .u .=H. ~«.m .As _mm. mm.>|~m.w .ANm>uw .v .=~. «m.« _ _ I . fiumvwumfimuw M5 smum . .Aumßnu .w .m~. ßo m mmwfi ømnwwflfifimpmfigxaov = O mæ .flmßun _» .mm. >m.H .omßfi ~mH|HmH o ..Nm>un _» .mm. -.~ m.Hm HN Hwmšwxwmcmummmu. |m1AïíV M cmfifimnum Qwmcficmuww www mm wmë mxmHß:mwH ß.mm am fimmñwxwmcwnmmwm lmuw fl cmfifiwsum cmmcflcwuwm Hmm mv Uwš mxmfiucwwh N.æß om Hwmšmxwmcmuwmwu |mOmw2 a cmfifimsum cwmcflcwuww Hmm ww Umä m¥mflu:mUH Anmmuw .w .mfiv Q«.w _.m .mfi. °«.æ .m. mfi.> .så à As. m@.ß|æm.@ _ ^~z>nn .w. @~.« E: é .a. ow.«|°@.m ..w»How. > Hfiwnma ,_ _ pïåå; _ GO _::æwv /Û fiw .W _mH. om.æ Ånmmïænh Ju .mi om.æ Icwämfifluš wa .xwuøn i .As .=æ. @@.>|wm.w .am-coßfl Hwwwßwmmßmm |m|A1@v NÄm Åumßnh å.. .mmv omé .sena ømuwwflfifimumfiuxäov n=v Am .mflv ~w.@ .^N=muu .U _mH. ßm.æ ..s .anv ~m.>|Hm.@ % ..Nmßuw .w _m~. wm.« .nm.°o>H .^=@e>Ho> mm .xmu |fl»m . - IÜQ HHHV .HOGNHÜ Q Hm ..Nz>un .w _m~v NN M .omßfl |~w»wumH>»m M: o ..Nz>uw _» .mm. ~m.H ømuwmflfifimumfluxeov ._~=>nw _» .mm. H~.H m.>-|m.@H~ .m _mH. mm.æ _.~mm.@nw _u _æH. @m.@ m ^.=ws>~o> ME u .Ae .mwv m>.>|~æ.@ .=m.mm@H Hm=@w@emmmMwuw W» 1% m.m> ..Nm>nw .w .m~. «m.« .mmßfl wmuwmfififiwpwfiuxeov o ..Nm>nn _» .mm. @m.H wmfilqmfi ^.m»uouv ß Hfimnma 469 983 . _. f» år: _ 85 ;¿:;u_ cwmcfiswmš UH> mflumo Hmm uwfiflmumfi mmUcw>:m wølomzn* .e:< H.wæ .æfi Hwmawxmmcmummmu H CÜHHWSHU EÜÜGHCQHÛH .HÛM GU ÜUE .GMGHQCÜÜH mm .m .mH. m«.w m ..Nmmnn .u .mH. m~.æ . z>. QHHN m.«> ..a .anv m>.>|«w.@ .cmwfi |mz _^~m>nn .w .m~. wm.« ..:w.m~>H .w .mH. m~.w _ H . _ . ^^cwE>Ho> mm Anna n w md. wm w .xwuwn flncfi. zmxmn N ..a .mmH. HH.w|o@.@ oæwfi |=|»ø»«umfi>»w Q: |ofl .o . ».~w ..Nmßnn .w .m~. w~.« ..sm.m~>H wmuwmfififlmpmfiuxso. o .A~mßun _» .mm. øm.H* m«fi|ß«H Am .mH. om.m ..N=m.wnn .w .mH. m«.w ..e .mmv ~æ.>|fiæ.@ ~ H ~Û ~ o .~=> w mwv ßm q .xwgwn Hnofiv cmxmz |o@~.o»w. m.Nß .Ammßflh .U ~mvv æm.m _~SmvomßH lcluflßmümfiäuw H5 ..~=>nw _» .mmv æm.H ..Nm>un _» .mwv >~.~ Umnwmwfifimwwfluxëov wmfilmma = o .wuuomv > Hfimnøe 0\ VU WWMWW' \L“: I OC) (Jxl ' NW» H1 86 2) Samma förfarande som i (l) ovan upprepades förutom att en av de N,N-disubstituerade formamidacetalerna visad i tabell 8 användes istället för N,N-dimetylformamiddimetyl- acetalen och gav de resultat som framgår av tabell 8.
Tabell 8 O O F COOEt F CO0Et Q N,N-disubsituterad Q R2 N NH F formamidacetal K R2 N N F O / Acz F F Förening N,N-disubstituerad Utbyte Fysikaliska egen- R2 formamidacetal (%) skaper hos ifråga- varande förening Meø- 82,3 Identiska med de för //O-<:> föreningen erhållen enligt referensexempel 2 \o-® zo Identiska med de H fu fn . _ mmßD mamma mmm mmm 8716 hšïleåräíïïšfiäïïeïí- N' rensexempel 18 Samma som 70,5 Samma som ovan 0 ovan Me2N-*<0:¶ Referensexempel 24 (1) Till 4 ml toluen sattes 540 mg (N,N-dimetylformamid- dimetylsulfat)-komplexförening och 85 mg natriummetoxid tillsattes vid OOC, varefter den erhållna blandningen fick reagera vid 0 till l0OC i en timme. Därefter tillsattes ytterligare 200 mg etyl-2-/2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor- -6-metoxinikotinoyl/-acetat till reaktionsblandningen och 'VHïYINy W" ' Ü.'*“'1»«'*I 87 den erhållna blandningen fick reagera under återlopp i 1,5 timmar. Reaktionsblandningen sattes till en blandning av 8 ml etylacetat och 8 ml vatten och det organiska skiktet av- skildes, tvättades med 5 ml mättad vattenhaltig natriumklorid- lösning och torkades därefter öxer vattenfritt magnesiumsul- fat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till det så erhållna kristallina mate- rialet sattes l ml dietyleter varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav 170 mg (utbyte 82,8 %) etyl-l-(2,4- difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-7-metoxi-4-oxo-l,8-naftyri- din-3~karboxylat. De fysikaliska egenskaperna hos denna före- ning var identiska med de för föreningen erhållen i referens- exempel 20. (2) Samma förfarande som i (l) ovan upprepades förutom att (N-formylpyrrolidin-dimetylsulfat)-komplexförening användes istället för (N,N-dimetylformamid-dimetylsulfat)-komplex- föreningen och gav resultaten som visas i tabell 9.
Tabell 9 o 69 9 O Fl/fk/cooßt Dlhcn-ome - Me so 4 Fmcoont O O -\ 2 N N Rz N NH F R F Na0Me F F Förening Utbyte Fysikaliska egenskaper hos ifråga- R2 (%) varande förening MeO- 90,1 Identiska med de för föreningen erhâllen i referensexempel 20 H 95,9 Identiska med de för föreningen ACN'*~T:š erhâllen i referensexempel 18.
C!\ “3. _ mvzanwf- v: _06 LN - 13m- m 88 Referensexemøel 25 Till 6 ml metylenklorid sattes 335 mg (N,N-dimetylformamid- dimetylsulfat)-komplexförening och 65 mg natriummetoxid sattes därtill vid OOC varefter den erhållna blandningen fick reagera vid 00 till l0oC i en timme. Därefter tillsattes 300 mg etyl-2-/2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6- -trimetylbensensulfonyloxi)-nikotinoyl/-acetat och ll5 mg ättiksyraanhydrid. Den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 2 timmar och 0,31 ml ZN saltsyra och 3 ml etanol sattes till reaktionsblandningen varefter den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i l,5 timmar.
Reaktionsblandningen sattes till en blandning av 6 ml mety- lenklorid och 6 ml vatten och det organiska skiktet avskildes, tvättades med 6 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat.
Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till det så erhållna kristallina materialet sattes 2 ml diisopropyleter, varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav 245 mg (utbyte 80,2 %) etyl-l-(2,4-difluor- fenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(2,4,6-trimetylbensen- sulfonyloxi)-l,8-naftyridin-3-karboxylat. De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de för föreningen erhållen i referensexempel 29, Referensexempel 26 I 4 ml toluen suspenderades 200 mg etyl-2-/6-(3-amino-l- pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinoyl/- acetat och 170 mg N,N-dimetylformamiddimetylacetal tillsattes varefter den erhållna blandningen fick reagera under återlopp i 7 timmar. Därefter avlägsnades lösningsmedlet genom destil- lation under reducerat tryck och till den så erhållna resten sattes l ml dietyleter varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav 195 mg (utbyte 84,5 %) etyl-l-(2,4-difluor- fenyl)-7-/3-(N,N-dimetylaminometylenimino)-l-pyrrolidinyl/- 6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat med en smältpunkt av 136-l38°C. Detta omkristalliserades ur etanol och gav kristaller med en smältpunkt av l37-l39°C. vmhqh.
Jåkynl, 'vi U\ VD M3 OD LN :R (xßr) cm"l=~0è= 1730, 1690 NMR (CDCl O ) Ã~värden: 3 1,38 (3H, t, J=7Hz), 1,65-2,15 (za, m), 2,85 (en, s), 3,10-3,95 (sa, m), 4,34 (zn, q, J=7Hz), 6,75-7,70 <4H, m), 7,92 (lH, a, J=13Hz), 8,30 (lH, s).
Referensexempel 27 Till 4 ml toluen sattes 245 mg (N,N-dimetylformamid-dimetyl- sulfat)-komplexförening och 66 mg natriummetoxid tillsattes under iskylning varefter den erhållna blandningen fick rea- gera vid rumstemperatur i 30 minuter. Därefter tillsattes 200 mg etyl-2-/6-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-di- fluorfenylamino)-5-fluornikotinoyl/-acetat och den erhållna blandningen fick reagera under återlopp i 5 timmar. Till reaktionsblandningen sattes 20 ml kloroform och 20 ml vatten och det organiska skiktet avskildes, tvättades med 20 ml mät- tad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna resten renades genom kolonnkromatografi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: kloroform-etanol (50:l beräknat på volymen)/ och gav l90 mg (utbyte 84,9 %) etyl-2-/6-(3-acetyl- amino-l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluorniko- tinoyl/-3-(N,N-dimetylamino)akrylat med en smältpunkt av 184-1s6°c.
IR cmf1=*JC=O isen, 1635 (sh) NMR (CDCl3) á-värden: l,l5 (3H, t, J=7Hz), 1,75-2,30 (m) (5H) 1,93 (s) 2,91 (6H, s), 3,25-4,70 (7H, m), 6,45-7,l0 (2H, m), 7,38 (lH, d, J=l4Hz), 7,53 (lH, s), 8,l0-8,65 (lH, m), ll,62 (lH, bs). ß O\ w. n fivgflv-»Pf- Q3 03 CN . liv", 'fï 90 Referensexempel 28 I l ml dioxan upplöstes 80 mg etyl-2-/2-(2,4-difluorfenyl- amino)-5-fluor-6-hydroxinikotinoyl/-acetat, 46 mg ättiksyra- anhydrid och 50 mg etylortoformiat och den erhållna lösningen fick reagera under återlopp i 7 timmar varefter lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Den så erhållna återstoden upplöstes i 10 ml metanol och 5 ml vatten och dess pH justerades till 8,5 med en 10%-ig, beräknat på vikten, vattenhaltig natriumkarbonatlösning. Den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 30 minuter och reaktionsblandningens pH justerades till 2,0 med 2N salt- syra varefter 20 ml etylacetat och 10 ml vatten tillsattes.
Det organiska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med 15 ml vatten och 15 ml mättad vattenhaltig natriumklorid- lösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsul- fat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till den så erhållna återstoden sattes l ml dietyleter varefter de så avsatta kristallerna samlades genom filtrering och gav 43 mg (utbyte 52,3 %) etyl-l-(2,4- difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-7-hydroxi-4-oxo-l,8-naftyri- din-3-karboxylat. De fysikaliska egenskaperna hos denna före- ning var identiska med de hos föreningen erhållen i referens- exempel 19.
Referensexempel 29 I 1 ml dioxan upplöstes l00 mg etyl-2-/2-(2,4-difluorfenyl- amino)-5-fluor-6-metoxi-nikotinoyl/Hacetat, 55 mg ättiksyra- anhydrid och 60 mg etylortoformiat och den erhållna lösningen fick reagera under återlopp i 7 timmar. Därefter sattes en blandning av 3 ml etylacetat och 3 ml vatten till reaktions- blandningen och det organiska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med 3 ml vatten och 3 ml mättad vattenhal- tig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt- magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destilla- tion under reducerat tryck och till det så erhållna kristal- lina materialet sattes l ml dietyleter, varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav 45 mg (utbyte 43,8 %) etyl-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-7-metoxi-4-oxo- fmwww :JW"'fl! ø\ \o Ho om ou 91 -l,8-naftyridin-3-karboxylat. De fysikaliska egenskaperna hos denna förening var identiska med de för föreningen er- hållen i referensexempel 20.
Referensexempel 30 (l) I 4 ml N,N-dimetylformamid droppades 250 mg fosforoxi- klorid under iskylning och 200 mg etyl-2-/2-(2,4-difluor- fenylamino)-5-fluor-6-metoxinikotinoyl/-acetat sattes där- till efter omröring vid samma temperatur i l0 minuter.
Den erhållna blandningen fick reagera vid 50-60oC i 3,5 timmar. Reaktionsblandningen hälldes i 50 ml isat vatten och 20 ml kloroform tillsattes, varefter det organiska skiktet avskildes, tvättades med 20 ml vatten och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till den så erhållna resten sattes 5 ml dietyleter, varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav 150 mg (utbyte 72,2 %) etyl-7-klor-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo- -1,8-naftyridin-3-karbøxylat med en smäitpunkt av 217-22o°c.
Denna omkristalliserades ur en aceton-metanol-blandning (l:l, beräknat på volymen) och gav kristaller med en smält- punkt av 2l9-22lOC.
Elementaranalys-värden för Cl7Hl0N2O3ClF3: Beräknat (%): C 53,35 H 2,63 N 7,32 Funnet (%): C 53,61 H 2,47 N 6,96 (2) Samma förfarande som i (l) ovan upprepades med använd- ning av utgångsföreningarna som visas i tabell 10 och gav ifrågavarande förening som visas i tabell l0 i ett utbyte som visas i tabell 10.
V l . Vy”. if' 92 Tabell lO O H 0 F CCHZCOOEC F COOEÉ ïøï G ----e> R2 N NH F Cl N N F F F Utgångsförening Utbyte av ifråga- R2 varande förening (%) MeSO3- 96.6 Me Me S03- 84.8 Me (Et°)2fi°" 84.6 O ( °)2ï°' 76.9 O Etsoz- 76-5 @_so2- 78.9 De fysikaliska egenskaperna hos ifrågavarande förening var identiska med de för föreningen erhållen i (1) èvan. 'mgyww WH, 'vi 47-69 983 93 (3) Samma förfarande som i (l) ovan upprepades med användning av etyl-2~/2-(4-fluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroxi-nikotinoyl/- acetat och gav etyl-7-klor-l-(4-fluorfenyl)-6-fluor-l,4-di- hydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat i ett utbyte av 74,9 %.
Smp. 230-232°C (omkristalliserad ur aceton) IR (Klar) cmfl=åc=o 1730, 1700 NMR (CDCI3) S-värden: 1,38 (3H, t, J=7Hz), 4,34 (221, q, J=7Hz), 6,9o-7,eo (431, m), 8,37 (ln, d, J=7Hz), 8,53 (lH, s) Elementaranalys-värden för Cl7HllN2O3ClF2 Beräknat (%): C 55,98 H 3,04 N 7,68 Funnet (%): C 56,09 H 2,92 N 7,68 (4) Samma förfarande som i (l) ovan upprepades förutom att en av halogeniderna visade i tabell ll användes istället för fosforoxikloriden och gav de i tabell ll visade resultaten.
'IWM-W 94 Tabell ll O _ N " 0 F CCH2C00Et Halogenid F COOEt før .___-s O MeoNNHF Dnr clNNF F F Halogenid Mängd av ifrågavarande n erhållen förening (satsad mangd) (utbyte) difosgen l50 mg (160 mg) (72.2%) fosforpentaklorid 145 mg fosfortriklorid 125 mg I samtliga fall är de fysikaliska egenskaperna för ifråga- varande erhållna föreningar identiska med de för föreningen erhållen i (1) ovan.
Referensexempel 31 (l) I 2 ml 1,2-dikloretan upplöstes l30 mg N,N-dimetylformr amid och 270 mg fosforoxiklorid droppades däri under iskyl- ning, varefter den erhållna blandningen fick reagera vid samma temperatur i l0 minuter. Därefter tillsattes 200 mg etyl-2-/2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-metoxi-nikotinoyl/- acetat till reaktionsblandningen och den erhållna blandningen fick reagera under âterlopp i 4,5 timmar. Reaktionsbland- ningen hälldes i 30 ml vatten och 30 ml kloroform tillsattes.
Det organiska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning i -vivprw-i- 'YH- w: \O ~ø (JO LN 95 med 20 ml vatten och 20 ml mättad vattenhaltig natriumklorid- lösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsul- fat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna återstoden renades genom kolonnkromatografi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: bensen-etylacetat (l0:l beräknat på volymen)/ och gav 130 mg (utbyte 62,6 %) etyl-7-klor-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4- dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat. De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de för föreningen erhållen i referensexempel 30. (2) Samma förfarande som i (l) ovan upprepades förutom att 160 ml N-formylpyrrolidin ersatte N,N-dimetylformamiden och gav 135 mg (utbyte 65,0 %) etyl-7-klor-l-(2,4-difluor- fenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat.
De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de för föreningen erhållen i referensexemnpel 30 (1)- _Referensexempel 32 I 4 ml etanol suspenderades 200 mg etyl-2-/6-(3-acetylamino- -l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinoyl/- 3-(N,N-dimetylamino)-akrylat och 0,4 ml lN saltsyra tillsattes varefter den erhållna blandningen fick reagera vid rums- temperatur i 5 minuter. Därefter sattes 10 ml kloroform och 10 ml vatten till reaktionsblandningen och det organiska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med 10 ml vatten och l0 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lös- ningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till det så erhållna kristallina materialet sattes 4 ml dietyleter varefter kristallerna samlades genom filtre- ring och gav 180 mg (utbyte 98,6 %) etyl-7-(3-acetylamino-l- pyrrolidinyl)-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4~dihydro-4-oxo- -l,8-naftyridin-3-karboxylat. De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de för föreningen er- hâllen i referensexempel l8. 'min-awf- 469 '983 .Vïqwsl 96 Referensexempel 33 I 4 ml etanol suspenderades 200 mg etyl-2-/6-(3-acetylamino- -l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinoyl/- -3-(N,N-dimetylamino)-akrylat och 4 ml 6N saltsyra tillsattes varefter den erhållna blandningen fick reagera under återlopp i 3,5 timmar. Därefter avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck och üill dazså erhållna kristallina materialet sattes 2 ml etanol, varefter kristal- lerna samlades genom filtrering och gav l45 mg (utbyte 85,4 %) 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4- dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylsyrahydroklorid.
Smp. 247-250°C (sönderdelning) (omkristalliserad ur koncen- trerad saltsyra-etanol (l:3 beräknat på volymen)) IR (KBr) cm°l~ßc=ø 1730 NMR (TFA-dl) ß-värdem 2,23-2,95 (ZH, m),,3,38-4,83 (SH, m), 6,95-7,90 (3H, m), 8,22 (lH, d, J=llHz), 9,18 (lH, s).
Eeferensexempel 34 I 20 ml N,N-dimetylformamid upplöstes 1,00 g etyl-l-(2,4- difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-7-hydroxi-4-oxo-l,8-naftyri- din-3-karboxylat och 570 mg kaliumkarbonat och 520 mg dimetyl- sulfat tillsattes vid rumstemperatur, varefter den erhållna blandningen fick reagera vid samma temperatur i 4 timmar.
Till reaktionsblandningen sattes 50 ml vatten och 50 ml etylacetat och det organiska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med 100 ml vatten och 20 ml mättad vatten- haltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vatten- fritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destil- lation under reducerat tryck och till det så erhållna kri- stallina materialet sattes 5 ml dietyleter, varefter kris- tallerna samlades genom filtrering och gav 950 mg (utbyte 91,5 %) etyl-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-7-metoxi-4- -oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat. De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de för föreningen erhål- len i referensexempel 20. 'fiflywm WU! UI "~"469 983 97 Referensexempel 35 I 30 ml metylenklorid suspenderades 3,00 g etyl-l-(2,4-di- fluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-7-hydroxi-4-oxo-l,8-naftyri- din-3-karboxylat och l,02 g trietylamin och 2,20 g ortonitro- bensensulfonylklorid tillsattes under iskylning varefter den erhållna blandningen fick reagera vid samma temperatur i 30 minuter och därefter vid rumstemperatur i 6 timmar. Reak- tionsblandningen tvättades med tre 50 ml-portioner vatten och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till den så erhållna resten sattes en blandning av 6 ml etyl- acetat och l2 ml dietyleter varefter de så avsatta kristaller- na samlades genom filtrering och gav 4,40 g (utbyte 97,2 %) etyl-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-7-(2-nitro- bensensulfonyloxi)-4~oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat med en smältpunkt av l57-l60OC.
Smp. l62-l63oC (omkristalliserad ur aceton-n-hexan (l0:l beräknat på volymen)) IR (mer) cm'l=9C=O 1730, 1700 (sh) NMR (DMso-ae) S -väraern 1,30 (3H, t, J=7Hz), 4,24 (ZH, q, J=7Hz), 7,03-8,26 (7H, m), 8,64 (lH, d, J=9Hz), 8,72 (lH, s).
På samma sätt som ovan erhölls föreningarna visade i tabell 12.
T:;:. 98 983 _ïfåF: 469 . mU-HOM Am .may mm.æ ~ H ~ I .
ES h. w .mi 3 m Ås .m2 .ES Sfiëumïä. ä. m Næ.>|Hm.w .^Nm>Hb .U _mNv .owßfl Ummwmfififimuwfiuxëøv I Om|Å%%V|HU @@uq §%Nm§“ñ up smïí §@:%¥ æ@É|ß@É " n ~ .Nä w w mi 2=ws>fio> mm Sá im .mi Sá Ås .m2 23 xmän 13; E86; fmomumm . 1 . ~ u |=|umumOmHæuw us vw ß om w Ammß b .U .mmv ~.smvomßfi wmnwwfififimuwfiuxëøv wmé .Emïw J. .Eu 3.? 23102 m U|Om2Q*« Onu . åwwëflåæ . m . mzz > .Tao .oi Nm Sno* 35: ä »Éåwâwsw nmmmxmcwmø mxmfifiøxflmæh ~ mcfidwuwh uWOOU Nä Hfiwßmfi 469 983 r,>;w. 99 ;::f> »WHTHÛM .Am«. +.Nm>nw .w. mm.« .a. °w.«|°w.m m ^^=we>fiow umlfi . .NC .NHÜ n ..a .mH. wm.~ ..Nm>nw .u .mm. cmwfi Hmcmwmswmopmuw wa nmom um|« mm.H ..~m~un .u .mwv am.H .mmßfi umuwmflfifimßwflgxeov um A ..~m>nw .u .zwflv m~.H« >wH|@@H . .m .mH. mw.m Aummnn .ø. °m.@ ..m@. Awmmnn .ø. «m.> AEV mm.m|ßm.w Aßwvooßfi Aßøuwümaävw MD |mOw¿ï%&YZNO _ ANEßHh. ÉU ÃQNV .Omßfi UMHQmHHANPWfiHMEOV oßfinæmfi o~.« ..~m>nn .Q .mmv >N.H«« ^Nm@nw .w .mH. m«.æ Hu .Am .mfiv mw.æ .AE .mmv ooßfl ^umuw0wH>wm HD lmow HU m.>|>.w .^Nm>un .v .m~. .mmßfi øm~wwfiHm»mfiHxao.
Hm.« .Aumßuw .u .mm. @m.fi« H>fi|mwH Hu Awmmun .u Hu .mi æïm .Am .mi mïæ .AE omwa Ûmvmumfiæuw H5 inom .mwv >.>|>.@ ..~m>nm .w .:N. .cmßfl øøhmwflfifimpwfiwxeov Nm « ..Nm> w .u .mmv mm.H w@H|«wfi Ho . n * fmuHOwv NH Hfiwnmm. _.. , .ref . fn? ;;:§i_ .än UÜ n WQJHÛH Am .mH. m«.m .Ammmun .u .mA. mm.m .Ae .mß. «>.>|mm.m A:m.°°>H Ammmmumfiæmm ms m ms .Ammßum .m .mmv mm.« .Am .mm. .omßfl wmmmmfiflfimmmfimmso. m 1 om q@n@ hur @@n..%.¥ Am .mfiv Hm.m .Ammmun .m .wav >«.m .As .mm. >>.> .Ae .mH. A«.m .Ammßnm .m .mm. .amma cmmmmmfifimmmmmgsov m I ommu mmH|m.mm~ /,m= mm.H .Ammßum .» .mm. >m.H« m om fiwmëwwwmcwumuwu fl cwfiflmnnw cmmcflcmuwm Hmm wø Uwä mxmfiunwwu Ah I Ommå Ammmnm .w .mA. ~m.m .Am .mflv æfinæ ~AE OH-ælmm-W ACOn-.Ünvß H5 .Ammßnm .w .mflv mH.« .mmßfi mmmmmmfifimmmmmxsov m Noz .Ammßnm .Q .mmv m~.A«« m mmA|mmA Am .mfiv mm.m .Ammmum .u .mH. om.m Am. mH.> .Azwv As. ß«.ß1mm.m ^.m#uOmv Nfl Hflwnmë 7169 985 T>Ãå _ 101 .f>f._fl»r%.
ANÉQNÛ -Ü ~mH« Mfi.Q ^^flÜE>HÛ> WQ Ußfl .Am .mi wmá ÅE .moi oæofi -xmumn ÜoÜ cmxmn _ lølumuwvmfihvw HD æH.æ|wß.w .ßwmßnb .W .mmv mmßfi Umummfififlmumfiuxšov m mmé Åšëuw J. .Eu 3.7. mémfièmfi 1 om umafi mm flwmëmxmwcwnmmmu. møm Hm|fi fi Gwfifimnuw cmmcflflmnmw ußw mv Uoë mMmfluc®wH Hmvfl NZ om fiwmämxwwcwummwu |mOm mä a Gwfiamflum flwmcflflwuww Mmm mv Uwš mxmflßcwww mä ^.m#HOmv NH HHWQME hwfl' ièez Y ' IWW NI 4169 102 Referensexempel 36 I 5 ml vattenfri acetonitril suspenderades 500 mg etyl-l- -(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-7-hydroxi-4-oxo- -l,8-naftyridin-3-karboxylat och l50 mg trietylamin och 410 mg difenylfosforylklorid tillsattes under iskylning, var- efter den erhållna blandningen fick reagera vid rumstempera- tur i 2 timmar. Till reaktionsblandningen sattes 25 ml metylen- klorid och 25 ml vatten och det organiska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med tvâ 20 ml-portioner vatten och 20 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torka- des därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmédlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till den så erhållna resten sattes 15 ml dietyleter, varefter de så avsatta kristallerna samlades och gav 700 mg (utbyte 85,5 %) etyl-l-(2,4-difluorfenyl)-7-(difenoxifosfinyloxi)- -6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat med en smältpunkt av l44-l47°C. De fysikaliska egenskaperna hos denna förening var identiska med de hos föreningen enligt referensexempel 23.
På samma sätt som ovan erhölls etyl-7-(dietoxifosfinyloxi)- -l,(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyri- din-3-karboxylat och de fysikaliska egenskaperna hos denna förening var identiska med de hos föreningen erhållen i referensexempel 23.
Referensexempel 37 I 5 ml pyridin suspenderades 500 mg etyl-l-(2,4-difluorfenyl)- -6-fluor-l,4-dihydro-7-hydroxi-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxy- lat och 770 mg äifenylfosforylazid tillsattes, varefter den erhållna blandningen fick reagera vid 80OC i 4 timmar. Lös- ningsmedlet avlägsnades därefter genom destillation under reducerat tryck och till den så erhållna resten sattes l0 ml etylacetat och l0 ml vatten, varefter den erhållna blandningens pH justerades till 2,0 med 6N saltsyra. Det organiska skiktet avskildes därefter, tvättades i tur och ordning med 5 ml mät- tad vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning och 5 ml vatten och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lös- WQMNW MW* Uß 103 I 469 933 ningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till den så erhållna resten sattes 5 ml dietyl- eter, varefter de så.avsatta kristallerna samlades genom filtrering och gav 440 mg (utbyte 82,3 %) etyl-7-azido-l- -(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin- -3-karboxylat med en smältpunkt av 176-l77,5OC. De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de hos föreningen erhållen i referensexempel 23.
Referensexempel 38 I l0 ml metylenklorid upplöstes 1,00 g etyl-l-(2,4-difluor- fenyl)-7-etyltio-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin- -3-karboxylat och 580 mg m-klorperbensoesyra (renhet: 80 %) tillsattes, varefter den erhållna blandningen fick reagera under iskylning i 5 timmar. Fällningen avlägsnades genom filtrering och till det så erhållna filtratet sattes 10 ml vatten, varefter blandningens pH justerades till 7,5 med mättad vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning. Det organiska skiktet avskildes därefter, tvättades med 10 ml vatten och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lös- ningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna resten renades genom kolonnkromato- grafi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: toluen-etylace- tat (l0:l beräknat på volymen)/ och gav 810 mg (utbyte 77,9 %) etyl-l-(2,4-difluorfenyl)-7-etylsulfinyl-6-fluor-l,4-dihydro- -4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat med en smältpunkt av 150- l5l°C. De fysikaliska egenskaperna hos denna förening var identiska med de hos föreningen erhållen i referensexempel 23.
På samma sätt som ovan erhölls etyl-7-bensensulfinyl-l-(2,4- difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3- karboxylat och de fysikaliska egenskaperna hos denna förening var identiska med de hos föreningen erhållen i referensexem- pel 23.
Referensexempel 39 I l5 ml metylenklorid upplöstes l,00 g etyl-l-(2,4-difluor- fenyl)-7-etyltio-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin- -3-karboxylat och 1,06 g mvklorperbensoesyra (renhet: 80 %) nw~ 459? '985 m v. - lny". m' tillsattes varefter den erhållna blandningen fick reagera under iskylning i 30 minuter och därefter vid rumstemperatur i 4 timmar. Fällningen avlägsnades genom filtrering och till det så erhållna filtratet sattes l0 ml vatten, varefter dess pH justerades till 7,5 med mättad vattenhaltig natrium- vätekarbonatlösning. Det organiska skiktet avskildes därefter, tvättades i tur och ordning med l0 ml vatten och l0 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till den så erhållna resten sattes l0 ml dietyleter, varefter de så av- satta kristallerna samlades genom filtrering och gav 940 mg (utbyte 87,2 %) etyl-l-(2,4-difluorfenyl)-7-etylsulfonyl-6- fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat med en smältpunkt av 215-2l7°C. De fysikaliska egenskaperna hos denna förening var identiska med de för föreningen erhâllen i referensexempel 23.
På samma sätt som ovan erhölls etyl-7-bensensulfonyl-l-(2,4- difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3- karboxylat och de fysikaliska egenskaperna hos denna förening var identiska med de hos föreningen erhâllen i referensexem- pel 23.
Referensexempel 40 I 8,0 ml dioxan suspenderades 800 mg etyl-7-bensensulfonyl- -l-(2,4-difluorfemyß-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyrídin- -3-karboxylat och 4,9 ml N saltsyra tillsattes, varefter den erhållna blandningen fick reagera under återlopp i 4 timmar.
Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna resten renades genom kolonnkromato- grafi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: bensen-etyl- acetat (l0:l beräknat på volymen)/ och gav 560 mg (utbyte 74,3 %) 7-bensensulfonyl-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4- dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylsyra med en smält- punkt av 252-2ss°c. smp. 259-z63°c (omkristalliseraa ur dioxan) IR (KBr) cm_l:'gè=O 1730 '\'||':h"|Ü'ï' ny". *få 469 985 105 NMR (Dmso-dö) S-värden: 7,05-7,85 (BH, m), 8,85 (1111, d, J=9Hz), 8,98 (lH, s).
Referensexempel 41 I 2,5 ml fosforoxiklorid suspenderades 500 mg etyl~l-(2,4- difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro~7-metoxi-4-oxo-l,8-naftyri- din-3-karboxylat och den erhållna suspensionen fick reagera under återlopp i l,5 timmar. Därefter avlägsnades lösnings- medlet genom destillation under reducerat tryck och det så erhållna kristallina materialet tvättades med l0 ml dietyl- eter och gav 430 mg (utbyte 85,0 %) etyl-7-klor-l-(2,4- difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3- karboxylat med en smältpunkt av 2l6-2l9OC. De fysikaliska egenskaperna hos denna förening var identiska med de hos föreningen erhållen i referensexempel 30.
Referensexempel 42 I l0 ml koncentrerad saltsyra suspenderades 500 mg etyl-7- -klor-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8- naftyridin-3-karboxylat och den erhållna suspensionen fick reagera under återlopp i en timme. Reaktionsblandningen späddes med l0 ml vatten och de så avsatta kristallerna samlades genom filtrering och tvättades därefter med 2 ml vatten och gav 450 mg (utbyte 97,1 %) 7-klor-l-(2,4-difluor- fenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxofl,8-naftyridin-3-karboxyl- syra med en smältpunkt av 238-24200.
Smp. 242,5-243,5oC (omkristalliserad ur kloroform-etanol (2:l beräknat på volymen)).
Referensexempel 43 I 5 ml etanol suspenderades 150 mg 3-aminopyrrolidin-dihydro- klorid och 3l0 mg trietylamin tillsattes till bildning av en lösning. Därefter tillsattes 500 mg etyl-l-(2,4-difluor- fenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7,(2,4,6-triisopropylbensen- sulfonyloxi)-l,8-naftyridin-3-karboxylat och den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 2 timmar. Där- efter tillsattes 6 ml vatten till reaktionsblandningen och 469 Hflnwt '|““«w 983 de så avsatta kristallerna samlades genom filtrering och tvättades med 5 ml vatten och gav 330 mg (utbyte 96,3 %) etyl-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-(2,4-difluorfenyl)-6- -fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat med en smältpunkt av zoo-2o2°c.
Smp. 206-209°C (omkristalliserad ur etylacetat-etanol (l:l beräknat på volymen)) NMR (TFA-dl) S-värden: l,48 (3H, t, J=7Hz), 2,19-2,86 (2H, m), 3,33 -4,90 (7H, m), 6,89-7,85 (3H, m), 8,18 (lH, d, J=llHz), 9,04 (lH, s).
Pâ samma sätt som ovan erhölls föreningarna visade i tabell 13. i ÃWC9 9533 'WHnW“ WH v' l07 Tabell 13 0 O 0 O -----> N 122 N N x t :N N x NH2 F F Utgångsmaterial Fysikaliska egenskaper för Utbyte 2 ifrågavarande förening (%) X R Cl Identiska med de ovannämnda 90 2 F S03- fysikaliska egenskaperna ' Cl Cl F Clñ;:§kS03- Samma som ovan 92.8 Cl F Me4<::}503- Samma som ovan 55.5 Me F Me S93- Samma som ovan 91.0 Me Smältpunkt: 192“194°C NMR (TFA-dl) 6-värden: i'Pf 1.49 (sn, t, J=7nz), 2.13- H i-Pr{(::%S03- 3.13 (2H, m), 3.23-4.93 95.9 i_Pr (7H, m), 7.03-7.73 (4H, m), 8.18 (lH, d, J=l2Hz), wnwfl .Fruit H' ê-æïfass' 108 -Referensggemnel 44 I 4 ml metylenklorid upplöstes 270 mg vattenfri piperazin od14OO mg etyl-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4- oxo-7-(2,4,6-triisopropylbensensulfonyloxi)1,8-naftyridin- -3-karboxylat sattes till den erhållna lösningen varefter den erhållna blandningen fick reagera under iskylning i en timme. Till reaktionsblandningen sattes 20 ml etylacetat och 10 ml vatten och det organiska skiktet avskildes, tvätta- des i tur och ordning med 10 ml mättad vattenhaltig natrium- vätekarbonatlösning och 10 ml mättad vattenhaltig natrium- kloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magne- siumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till det så erhållna kristallina materialet sattes 5 ml dietyleter varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav 250 mg (utbyte 91,2 %) ety1-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1- piperazinyl)-l,8-naftyridin-3-karboxylat med en smältpunkt av 208-z11°c.
Smp. 220-2230C (omkristalliserad ur aceton-metanol (l:l be- räknat på volymen)) NMR (TFA-dl) S-väraen: 1,50 (3H, t, J=7Hz), 3,39-3,93 (4H, m), 3,93-4,44 (4H, m), 4,66 (2H, q, J=7Hz), 6,89-7,82 (3H, m), 8,32 (1H, d, J=l2Hz), 9,l4 (1H, s).
Pâ samma sätt som ovan erhölls resultaten visade i tabell 14.
W@hH“ WH' Nfl f'469 983 109 Tabell 14 O O Fj:^]:fl¶/cooEt F coofit O O :_______._9 /__\ R2 N N x HN N N N x \.../ F F Utgångsförening Fysikaliska egenskaper för Utbyte ifrågavarande förening 2 (%) X R smältpunkt = 215-z17°c NMR (TFA-dl) 6-värden: N02 1.51 (sn, t, J=7Hz), H <::š-so3- 3.40-3.88 (4H, m), 4.06- 90.1 4.46 (411. m), 4.70 (2H, q, J=7Hz), 7.16-7.78 (4H, m), 8.38 (lH, d, J=l2Hz), 9.21 (lH, s) i-Pr H i_Pr4<:Ér5Q3_ »Samma som ovan 91,1 i-Pr F Meso _ Identiska med de fysikaliska 54_7 3 egenskaperna lref. ex. 44 Me\\ F /,CHS03- Samma som ovan 70-5 Me F F3CS03- Samma som ovan 63.1 forts. funny J, llU F C1g<:>_503- Samma som ovan 42.7 F 02N4<:>_5Q3- Samma som ovan ' 47,0 N02 F <:§_503_ Samma som ovan 90,5 S03- F Samma som ovan 55,7 Referensexempel 45 (l) I 2 ml etanol suspenderades 64 mg 3-aminopyrrolidin- dihydroklorid och 130 mg trietylamin sattes till den erhållna suspensionen för bildning av en lösning. Därefter tillsattes 200 mg etyl-l-(2,4-difluorfenyl)-7-difenoxifosfinyloxi-6- fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat till lösningen och den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i en timme. Därefter sattes 3 ml vatten till reaktionsblandningen och de så avsatta kristallerna samlades och tvättades med 3 ml vatten och gav ll0 mg (utbyte 75,9 %) etyl-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor- -l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat. De fysikaliska egenskaperna hos denna förening var identiska med de för föreningen erhâllen i referensexempel 43. (2) Samma förfarande som i (1) ovan upprepades förutom att 170 mg etyl-7-dietoxifosfinyloxi-l-(2,4-difluorfenyl)-6- fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat ersatte etyl-l-(2,4-difluorfenyl)-7-difenoxifosfinyloxi-6-fluor-l,4- dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat och gav 105 mg (utbyte 7l,5 %) etyl-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-(2,4- difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3- karboxylat. De fysikaliska egenskaperna för denna förening US *A69 983 VMMWW' lll-U lll var identiska med de för föreningen erhållen i referensexempel 43.
Referensexempel-46 I en blandning av 4,5 ml etanol och 4,5 ml N,N-dimetylform- amid upplöstes 400 mg vattenfri piperazin och 450 mg etyl-7- azido-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8- naftyridin-3-karboxylat sattes till den erhållna lösningen varefter den erhållna blandningen fick reagera vid 800C i en timme. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till den så erhållna resten sattes 30 ml etylacetat och 30 ml vatten, varefter dess pH justerades till l,0 med 2N saltsyra. Vattenskiktet avskildes och 15 ml kloro- form sattes till vattenskiktet, varefter dess pH justerades till 8,5 med lN vattenhaltig natriumhydroxidlösning. Det orga- niska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med 10 ml vatten och l0 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lös- ningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till den så erhållna resten sattes 5 ml dietyleter, varefter de så avsatta kristallerna samlades genom filtrering och gav 420 mg (utbyte 84,0 %) etyl-l-(2,4-difluorfenyl)-6- -fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-l,8-naftyridin-3- karboxylat. De fysikaliska egenskaperna hos denna förening var identiska med de hos föreningen erhållen i referensexempel 44.
Referensexempel 47 I 12 ml N,N-dimetylformamid suspenderades 400 mg etyl-l-(2,4- difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-fenyltio-l,8-naftyri- din-3-karboxylat och 380 mg vattenfri piperazin och den er- hållna suspensionen fick reagera vid 95 till l00oC i 3 timmar.
Därefter avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck och till den så erhållna resten sattes 10 ml etylacetat och 30 ml vatten varefter dess pH justerades till 0,5 med 6N saltsyra. Vattenskiktet avskildes och 30 ml etyl- acetat tillsattes, varefter dess pH justerades till 9,0 med en 10%-ig, beräknat på vikten, vattenhaltig kaliumkarbonat- lösning. Det organiska skiktet avskildes och vattenskiktet extraherades med två 20 ml-portioner etylacetat, varefter .Ex Üx \U wffl-F- CO CN - IW", _, I' ll2 extrakten kombinerades med det organiska skiktet. Dezkombi- nerade skiktet tvättades med 20 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till det så erhållna kristallina materialet sattes 5 ml dietyleter varefter kristallerna sam- lades genom filtrering och gav 230 mg (utbyte 60,7 %) etyl- -l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-pipera- zinyl)-l,8-naftyridin-3-karboxylat. De fysikaliska egenskaper- na hos denna förening var identiska med de för föreningen erhâllen i referensexempel 44.
Referensexempel 48 (l) I 3 ml etanol suspenderades 120 mg 3-aminopyrrolidin- dihydroklorid och 250 mg trietylamin tillsattes, varefter 300 mg etyl-7-bensensulfinyl-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4- -dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat tillsattes.
Den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 3 timmar och till reaktionsblandningen sattes 10 ml dietyl- eter varefter kristallerna samlades genom filtrering och tvättades med 12 ml vatten och gav 230 mg (utbyte 83,8 %) etyl-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor- -l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat. De fysikaliska egenskaperna hos denna förening var identiska med de för föreningen erhâllen i referensexempel 43. (2) Samma förfarande som i (1) ovan upprepades förutom att 270 mg etyl-l-(2,4-difluorfenyl)-7-etylsulfinyl-6-fluor-l,4- dihydro-4-oxo'l,8-naftyridin-3-karboxylat ersatte etyl-7- bensensulfinyl-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo- -l,8-naftyridin-3-karboxylatet och gav 230 mg (utbyte 83,6 %) etyl-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor- -1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat. De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de för föreningen erhâllen i referenSeXemPel 43- 'Vl Vfihfifi' :iir wa no OD (JJ ll3 Referensexempel 49 (l) I 3 ml etanol suspenderades 120 mg 3-aminopyrrolidin- dihydroklorid och 250 mg trietylamin tillsattes för bildning av en lösning. Därefter sattes 300 mg etyl-7-bensensulfonyl- l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyri- din-3-karboxylat till lösningen och den erhållna blandningen fick reagera vid 45-50°C i 4 timmar. Till reaktionsblandningen sattes l0 ml dietyleter och kristallerna samlades genom filt- rering och tvättades med l2 ml vatten och gav 230 mg (utbyte 86,6 %) etyl-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-(2,4-difluorfenyl)- -6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat. De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de för föreningen erhâllen i-IefeIeflSeXemPe1 43- (2) Samma förfarande som i (l) ovan upprepades förutom att 270 mg etyl-l-(2,4-difluorfenyl)-7-etylsulfonyl-6-fluor-l,4- dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat ersatte etyl-7- bensensulfonyl-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo- -l,8-naftyridin-3-karboxylatet och gav 225 mg (utbyte 84,9 %) etyl-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor- -l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat. De fysika- liska egenskaperna hos denna förening var identiska med de för föreningen erhâllen i IeferflSeXemPel 43- Referensexempel 50 I 2 ml metylenklorid suspenderades 70 mg N-acetylpiperazin- monohydroklorid och 80 mg trietylamin tillsattes till bild- ning av en lösning. Därefter tillsattes 200 mg etyl-l-(2,4- difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(2,4,6-triiso- propylbensensulfonyloxi)-l,8-naftyridin-3-karboxylat och den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 2 timmar. Till reaktionsblandningen sattes 8 ml metylenklo- rid och l0 ml vatten och det organiska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med 10 ml vatten och 10 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till den så erhållna resten sattes 5 ml dietyleter varefter de så avsatta kristal- ih U\ “3qm(w1 vä co LN - |~w~ v; ll4 lerna samlades genom filtrering och gav l40 mg (utbyte 93,1 %) etyl-7-(4-acetyl-l-piperazinyl)-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor- i,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat med en smält- punkt av 217-2l9oC. De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de för föreningen enligt referens- exempel 18.
Referensexempel 51 I 6 ml 6N saltsyra suspenderades l,00 g etyl-7-(3-amino-l- pyrrolidinyl)-l-(2,4-difluorfenyl)¿6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo- -1,8-naftyridin-3-karboxylat och den erhållna suspensionen fick reagera under återlopp i 2 timmar. Därefter tillsattes 6 ml vatten och kristallerna samlades genom filtrering och tvättades därefter med 2 ml vatten och gav 920 mg (utbyte 90,2 %) 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-(2,4-difluorfenyl)-6- -fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylsyrahydro- klorid med en smältpunkt av 247-250°C (sönderdelning). De fysikaliska egenskaperna hos denna förening var identiska med de för föreningen enligt referensexempel 33.
På samma sätt som ovan erhölls 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-6- fluor-l-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin*3-- karboxylsyrahydroklorid. smp. 21o-217°c (sönaeraeining) NMR (TFA-dl) ß-värden: 2,20-2,85 (2H, m), 3,48-4,98 (SH, m), 7,07-7,78 (4H, m), 8,18 (lH, d, J=llHz), 9,18 (lH, s) Referensexempel 52 I 1,2 ml 6N saltsyra suspenderades 200 mg etyl-l-(2,4-difluor- fenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-l,8-naftyri- din-3-karboxylat och den erhållna suspensionen fick reagera under återlopp i 2 timmar. Därefter tillsattes 2 ml vatten och kristallerna samlades genom filtrering och tvättades med l ml vatten och gav 190 mg (utbyte 93,2 %) l-(2,4-difluorfenyl)-6- -fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-l,8-naftyridin- -3-karboxylsyrahydroklorid med en smältpunkt av 249-252°C (f, 45 'fuflšhfiwíl åwlq , 1 CÅ “o »o (I) CN ll5 (sönderdelning).
Smp. 249-252°C (sönderdelning) (omkristalliserad ur koncen- trerad saltsyra-metanol (l:2 beräknat på volymen)) NMR (TFA-dl) Ä-värden: 3,33-3,92 (4H, m), 3,92~4,50 (4H, m), 6,90,7,90 (3H, m), 8,30 (lH, d, J=l2Hz), 9,18 (lH, s).
Referensexempel 53 I l ml 6N saltsyra suspenderades 100 mg etyl-l-(2,4-difluor- fenyl)-7-/3-(N,N-dimetylaminometylenimino)-l-pyrrolidinyl/- -6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat och den erhållna suspensionen fick reagera under återlopp i 2 timmar. Därefter avlägsandes lösningsmedlet genom destilla- tion under reducerat tryck och till det så erhållna kri- stallina materialet sattes l ml etanol, varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav 85 mg (utbyte 94,0 %) 7-(3- -amino-1-pyrrolidinyl)-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4- dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylsyrahydroklorïd.
De fysikaliska egenskaperna hos denna förening var identiska med de för föreningen erhållen i referensexempel 33.
Referensexempel 54 Q I 5 ml GN saltsyra upplöstes 500 mg etyl-7-(3-acetylamino-l- pyrrolidinyl)-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo- -l,8-naftyridin-3-karboxylat och den erhållna lösningen fick reagera under återlopp i 4 timmar. Därefter samlades de så avsatta kristallerna genom filtrering och tvättades med l ml vatten och gav 390 mg (utbyte 84,0 %) 7-(3-amino-l-pyrroli- dinyl)-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8- naftyridin-3-karboxylsyrahydroklorid med en smältpunkt av 247-2S0°C (sönderdelning). De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de för föreningen erhållen i referensexempel 33.
Referensexempel 55 på samma sätt som i fef,eX_ 54 förutom att reaktionstiden ändrades till 2 timmar erhölls l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor- 4% CN \O wg-vflf *a v" - Oó (JJ 'WH ' I | 116 -7-(l-piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxyi- syrahydroklorid i ett utbyte av 91,5 %. De fysikaliska egen- skaperna för denna förening var identiska med de för före- ningen erhållen i referensexempel 52. fi) n

Claims (8)

    HWMWW' -lvynwri in CH WD V3 (XII CN ll? PATENTKRAV
  1. l. Ett 2-(5-fluornikotinoyl)-ättiksyraderivat med formeln: “å m F / (C-CHZCOOR F22 NH X F vari Rla betecknar en karboxylskyddande grupp; R2 betecknar en halogenatom, en hydroxylgrupp, en azidogrupp, en Cl_l2-alkoxi- grupp, en Cl_l2-alkyltiogrupp, en Cl_5-alkansulfonyloxigrupp, en C1_5-alkansulfonylgrupp, en<3l_5-alkansulfinylgrupp, en.di-Cl_5- alkoxifosfinyloxigrupp, eller en fenyltio-, bensensulfonyl-, bensensulfinyl-,bensensulfonyloxi-ellerdifenyloxifosfinyloxi- grupp, som kan vara substituerad med Cl_4-alkylgrupper, en 3- amino-1-pyrrclidinylgrupp, vari aminogruppen kan vara skyddad eller en l-piperazinylgrupp, vari iminogruppen kan vara skyddad; och X betecknar en väteatom eller en fluoratom, eller ett salt därav.
  2. 2. Ett 2-(5-fluornikotinoyl)-ättiksyraderivat eller fatt salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t av att R2 betecknar en halogenatom, en hydroxylgrupp, en 3-amino-l-pyrroli- dinylgrupp, vari aminogruppen kan vara.skyddad, en l-piperazinyl- grupp, vari iminogruppen kan vara skyddad, en C1_l2-alkoxigrupp, en Cl_12-alkyltiogrupp, en Cl_5-alkansulfonyloxigrupp eller en fenyltio- eller bensensulfonyloxi-grupp, som kan vara sub- stituerad med Cl_4-alkylgrupper.
  3. 3. Ett 2-(5-fluornikotinoyl)-ättiksyraderivat eller ett salt därav enligt patentkravet 2, k ä n n e t e c k n a t av att X betecknar en fluroatom. Wlfiff' - WH. m 469;§85 ng
  4. 4. Ett 2-(S-fluornikotinoyl)-ättiksyraderivat eller ett salt därav enligt patentkravet 3, k ä n n e t e c k n a t av att R2 betecknar en halogenatom, en hydroxylgrupp, en 3-amino-l-pyrroli- dinylgrupp, vari aminogruppen kan vara skyddad, en Cl_12-alkoxi- grupp eller en bensensulfonyloxigrupp, som kan vara substituerad med Cl_4-alkylgrupper .
  5. 5. Ett förfarande för framställning av ett 2-(5-fluornikotinoyl)- ättiksyraderivat med formeln: O H F C"CH2COORm F22 \ NH X F vari Rla betecknar en karboxylskyddande grupp; Rz betecknar en halogenatom, en hydroxylgrupp, en azidogrupp, en Cl_12-alkoxi- grupp, en Cblz-alkyltiogrupp, en Cl__5-alkansulfonyloxigrupp, en ClJâ-alkansulfonylgrupp, en C1_5-alkansulfinylgrupp, en di-Cl_5- alkoxifosfinyloxigrupp, eller en fenyltio-, bensensulfonyl-, bensensulfinyl-, bensensulfonyloxi- eller difenyloxifosfinyloxi- grupp, som kan vara substituerad med Cl_4-alkylgrupper, en 3- amino-l-pyrrolidinylgrupp, vari aminogruppen kan vara skyddad eller en l-piperazinylgrupp, vari iminogruppen kan vara skyddad; och X betecknar en väteatom eller en fluoratom, eller ett salt därav, k ä n n e t e c k n a t av att man omsätter ett reaktivt derivat i karboxylgruppen av en förening vald från gruppen bestående av syrahalogenider, syraanhydrider, blandade syraan- hydrider, aktiva estrar och aktiva syraamider med formeln: F /COOH R;1:;]\NH X *v UI " “Nm Wmhafi' II? 4:4 w .w 69 981 \J vari R2 och X har den ovan angivna betydelsen, med en förening med formeln: /cooRw H2C\cooR1 vari R1 betecknar en väteatom eller en karboxyl-skyddande grupp; och Rla har den ovan angivna betydelsen, eller ett salt därav, och att man därefter avlägsnar den karboxylskyddande gruppen för Rl och dekarboxylerar produkten.
  6. 6. Förfarande enligt patentkravet 5, k ä n n e t e c k n a t av att R2 betecknar en halogenatom, en hydroxylgrupp, en C1_l2- alkoxigrupp eller en bensensulfonylgrupp, som kan vara sub- stituerad.med.Cl_4-alkylgrupper, en 3-amino-l-pyrrolidinylgrupp, vari aminogruppen kan vara skyddad eller en l-piperazinylgrupp, vari aminogruppen kan vara skyddad.
  7. 7. Ett förfarande enligt patentkravet 5 eller 6, k ä n n e - t e c k n a t av att X är en fluoratom.
  8. 8. Ett förfarande enligt något av patentkraven 5-7, k ä n n e - t e c k n a t av att reaktionen utföres vid en temperatur av -50 till 1oø°c.
SE8902264A 1985-01-23 1989-06-21 2-(5-Fluoronikotinoyl)-ättiksyraderivat och förfarande för framställning av detta SE469983B (sv)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP60009191A JPH0629247B2 (ja) 1985-01-23 1985-01-23 ５−フルオロニコチン酸誘導体およびその塩
JP60028397A JPH0629246B2 (ja) 1985-02-18 1985-02-18 ２−（５−フルオロニコチノイル）酢酸誘導体およびその塩
JP60043644A JPH0665670B2 (ja) 1985-03-07 1985-03-07 １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩
JP60069061A JPH0665671B2 (ja) 1985-04-03 1985-04-03 １−置換アリ−ル−１，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法
JP60097065A JPH0662619B2 (ja) 1985-05-08 1985-05-08 １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法
JP60129323A JPH0665672B2 (ja) 1985-06-14 1985-06-14 １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8902264L SE8902264L (sv) 1989-06-21
SE8902264D0 SE8902264D0 (sv) 1989-06-21
SE469983B true SE469983B (sv) 1993-10-18

Family

ID=27548185

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8600274A SE462164B (sv) 1985-01-23 1986-01-22 Foerfarande foer framstaellning av 1-substituerade aryl-1,4-dihydro-4-oxonaftyridinderivat
SE8902265A SE469984B (sv) 1985-01-23 1989-06-21 5-Fluoronikotinsyraderivat och förfarande för framställning därav
SE8902264A SE469983B (sv) 1985-01-23 1989-06-21 2-(5-Fluoronikotinoyl)-ättiksyraderivat och förfarande för framställning av detta

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8600274A SE462164B (sv) 1985-01-23 1986-01-22 Foerfarande foer framstaellning av 1-substituerade aryl-1,4-dihydro-4-oxonaftyridinderivat
SE8902265A SE469984B (sv) 1985-01-23 1989-06-21 5-Fluoronikotinsyraderivat och förfarande för framställning därav

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4704459A (sv)
KR (1) KR880001078B1 (sv)
AT (1) AT392789B (sv)
BE (1) BE904086A (sv)
CA (2) CA1340706C (sv)
CH (2) CH667456A5 (sv)
DE (2) DE3637679C1 (sv)
DK (3) DK169570B1 (sv)
FI (2) FI83313C (sv)
FR (1) FR2576305B1 (sv)
GB (2) GB2170804B (sv)
IL (1) IL77688A (sv)
IT (1) IT1190193B (sv)
LU (1) LU86264A1 (sv)
NL (1) NL192986C (sv)
NO (1) NO163227C (sv)
NZ (1) NZ214901A (sv)
PH (2) PH23202A (sv)
PT (1) PT81889B (sv)
SE (3) SE462164B (sv)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3525108A1 (de) * 1985-06-07 1986-12-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester
US4916229A (en) * 1987-07-28 1990-04-10 Warner-Lambert Company Pyridine carboxylic acid derivates
IE62600B1 (en) * 1987-08-04 1995-02-22 Abbott Lab Naphtyridine antianaerobic compounds
DE3729852A1 (de) * 1987-09-05 1989-03-23 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 1-alkylimidazol-5-carbonsaeuren sowie deren estern, amiden und nitrilen
US4920120A (en) 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US5585491A (en) * 1988-01-25 1996-12-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Antibacterial agents
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
DE3934082A1 (de) * 1989-10-12 1991-04-18 Bayer Ag Chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel
EP0449445A3 (en) * 1990-03-27 1993-08-25 Pfizer Inc. Preparation of beta-ketoesters useful in preparing quinolone antibiotics
WO1992012155A1 (en) * 1991-01-14 1992-07-23 Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinolone compounds and processes for preparation thereof
US5532239A (en) * 1993-08-02 1996-07-02 Assistance Publique - Hopitaux De Paris Therapeutic application of fluoroquinolone derivatives
CA2168764C (en) * 1993-08-13 2000-01-18 Sung June Yoon Novel quinolone carboxylic acid derivatives
EP0788801A1 (en) * 1994-07-20 1997-08-13 Toyama Chemical Co., Ltd. Sustained-release oral ointment
WO1999000393A1 (en) 1997-06-26 1999-01-07 Dong Wha Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. Quinolone carboxylic acid derivatives
JP2003527308A (ja) 1998-12-04 2003-09-16 インフラックス，インコーポレイテッド 多剤輸送体の阻害剤
EP1219609B1 (en) 1999-09-16 2007-04-04 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Aromatic nitrogenous six-membered ring compounds
US20080027037A1 (en) * 2000-04-28 2008-01-31 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic compounds
CN1440393A (zh) * 2000-04-28 2003-09-03 田边制药株式会社 环状化合物
US7273868B2 (en) * 2000-04-28 2007-09-25 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pyrazine derivatives
KR100540623B1 (ko) * 2001-02-26 2006-01-11 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 피리도피리미딘 또는 나프틸리딘 유도체
US6957105B2 (en) * 2002-03-26 2005-10-18 Cardiac Pacemakers, Inc. Method and apparatus for detecting oscillations in cardiac rhythm with electrogram signals
DE10312346A1 (de) * 2003-03-20 2004-09-30 Bayer Healthcare Ag Kontrolliertes Freisetzungssystem
DE10351448A1 (de) 2003-11-04 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften
SI1682138T1 (sl) * 2003-11-19 2011-04-29 Array Biopharma Inc HETEROCIKLIÄŚNI INHIBITORJI MEK-a
US7517994B2 (en) * 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7732616B2 (en) * 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
DE102005055385A1 (de) * 2004-12-09 2006-06-14 Bayer Healthcare Ag Arzneimittel zur hygienischen Applikation im Ohr
US8299076B2 (en) * 2005-05-18 2012-10-30 Array Biopharma Inc. Crystalline forms of 2-(2-flouro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide
US7973022B2 (en) * 2006-02-17 2011-07-05 Idexx Laboratories, Inc. Fluoroquinolone carboxylic acid salt compositions
US20070196398A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-23 Murthy Yerramilli V S Fluoroquinolone fatty acid salt compositions
US20070197548A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-23 Murthy Yerramilli V S Fluoroquinolone compositions
DE102006010642A1 (de) * 2006-03-08 2007-09-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Arzneimittelformulierungen, enthaltend Fluorchinolone
DE102006010643A1 (de) 2006-03-08 2007-09-13 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Arzneimittel enthaltend Fluorchinolone
WO2007123939A2 (en) * 2006-04-19 2007-11-01 Laboratoires Serono S.A. Novel arylamino n-heteraryls as mek inhibitors
DE102007026550A1 (de) * 2007-06-08 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Extrudate mit verbesserter Geschmacksmaskierung
DE102007055341A1 (de) 2007-11-19 2009-05-20 Bayer Animal Health Gmbh Stabilisierung öliger Suspensionen enthaltend hydrophobe Kieselsäuren
CN101939298A (zh) * 2008-02-11 2011-01-05 阿斯利康(瑞典)有限公司 制备吡啶酮衍生物的方法
CA2814082A1 (en) 2010-10-12 2012-04-19 Bayer Intellectual Property Gmbh Non-starch based soft chewables
CA2895254C (en) 2012-12-19 2021-01-26 Bayer Animal Health Gmbh Tablets with improved acceptance and good storage stability
MD4291C1 (ro) * 2013-12-27 2015-02-28 Государственный Медицинский И Фармацевтический Университет "Nicolae Testemitanu" Республики Молдова Preparat medicamentos pentru tratamentul otitelor
US20210068425A1 (en) * 2019-09-06 2021-03-11 Bayer Healthcare Llc Palatable granular veterinary compositions

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3149104A (en) * 1961-01-03 1964-09-15 Sterling Drug Inc 4-hydroxy-7-styryl-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters
GB1147336A (en) * 1965-06-14 1969-04-02 Lilly Industries Ltd Quinoline-3-carboxylic acid derivatives
US3753993A (en) * 1971-05-17 1973-08-21 Sterling Drug Inc 1,4-dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinoline-carboxylic acid derivatives
DE2125310A1 (en) * 1971-05-21 1972-11-30 Sterling Drug Inc , New York, NY (V St A) 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine 3-carboxylic acids antibac
GB1451912A (en) * 1972-08-14 1976-10-06 Dainippon Pharmaceutical Co 2-1-piperazino-5-oxopyrido-2,3-d-pyridine-6-carboxylic acids their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US4017622A (en) * 1972-12-18 1977-04-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
DE2808070A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten
AR223983A1 (es) * 1978-08-25 1981-10-15 Dainippon Pharmaceutical Co Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico
US4350817A (en) * 1980-02-28 1982-09-21 American Home Products Corporation 4-Cl, Br or I-3-Carboxy or cyano-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridine derivatives
DE3028520A1 (de) * 1980-07-28 1982-02-25 Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf Verfahren zur herstellung von chinolinen, naphtyridinen und anderen stickstoff-bi-heterocyclen
DE3142854A1 (de) * 1981-10-29 1983-05-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
JPS60228479A (ja) * 1984-04-26 1985-11-13 Toyama Chem Co Ltd １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩

Also Published As

Publication number Publication date
FI83313B (fi) 1991-03-15
LU86264A1 (fr) 1986-08-04
FI87647C (sv) 1993-02-10
DK32286D0 (da) 1986-01-22
FI87647B (fi) 1992-10-30
GB8601045D0 (en) 1986-02-19
FI83313C (sv) 1991-06-25
NL192986C (nl) 1998-07-03
PT81889A (en) 1986-02-01
GB2204040B (en) 1989-09-20
DE3637679C1 (de) 1992-08-27
DK285290D0 (da) 1990-11-30
AT392789B (de) 1991-06-10
DK285190D0 (da) 1990-11-30
BE904086A (fr) 1986-07-22
KR880001078B1 (ko) 1988-06-22
GB8811645D0 (en) 1988-06-22
FR2576305B1 (fr) 1991-04-19
NL192986B (nl) 1998-03-02
US4704459A (en) 1987-11-03
NL8600138A (nl) 1986-08-18
SE8902264L (sv) 1989-06-21
GB2170804A (en) 1986-08-13
SE8902265L (sv) 1989-06-21
CH667456A5 (de) 1988-10-14
NO163227C (no) 1990-04-25
SE8902265D0 (sv) 1989-06-21
IL77688A (en) 1991-01-31
CA1340783C (en) 1999-10-12
DK285290A (da) 1990-11-30
PT81889B (pt) 1988-05-27
NZ214901A (en) 1989-01-27
IT8647562A0 (it) 1986-01-22
PH22956A (en) 1989-02-03
FI860250A0 (fi) 1986-01-20
KR860005817A (ko) 1986-08-13
FI893075A (fi) 1989-06-22
IT1190193B (it) 1988-02-16
DE3601517C2 (sv) 1989-11-16
CA1340706C (en) 1999-08-17
SE8600274D0 (sv) 1986-01-22
DK170857B1 (da) 1996-02-12
GB2204040A (en) 1988-11-02
PH23202A (en) 1989-06-06
NO860226L (no) 1986-07-24
GB2170804B (en) 1989-09-20
FR2576305A1 (fr) 1986-07-25
FI860250A (fi) 1986-07-24
SE8902264D0 (sv) 1989-06-21
SE8600274L (sv) 1986-09-10
CH671957A5 (sv) 1989-10-13
ATA7286A (de) 1990-11-15
DK169570B1 (da) 1994-12-05
DK285190A (da) 1990-11-30
FI893075A0 (fi) 1989-06-22
DK32286A (da) 1986-07-24
DE3601517A1 (de) 1986-08-21
SE469984B (sv) 1993-10-18
DK170532B1 (da) 1995-10-16
SE462164B (sv) 1990-05-14
NO163227B (no) 1990-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE469983B (sv) 2-(5-Fluoronikotinoyl)-ättiksyraderivat och förfarande för framställning av detta
EP0228845B1 (en) N-containing heterocyclic compounds, processes for the preparation thereof and composition comprising the same
SE465269B (sv) 1,4-dihydropyridinderivat och salter daerav, foerfarande foer deras framstaellning och farmacevtiska kompositioner innehaallande dessa
US4851535A (en) Nicotinic acid derivatives
CZ20024176A3 (cs) Způsob výroby pyrazolopyrimidinonů
CA1340793C (en) Process for producing 1-substituted aryl-1-4-dihydro-4-oxonaphthyridine derivative, intermediates therefor and processes for producing the intermediates
CA1340648C (en) Process for producing 1-substituted aryl-1, 4-dihydro-4-oxonaphthyridine derivative, intermediates therefor and porcesses for producing the intermediates
NO174888B (no) Nye 2-(5-fluornikotinoyl)-eddiksyrederivater
CH669378A5 (en) 1-Fluoro:phenyl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivs. prodn.
FI85703C (sv) Förfarande för framställning av 1,4-dihydro-4-oxonaftyridinderivat
JPS61189269A (ja) ２−（５−フルオロニコチノイル）酢酸誘導体およびその塩
AT392791B (de) Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten
JPS61289088A (ja) １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法
DE3641633C2 (de) Neue 5-Fluornicotinsäurederivate, deren Salze und reaktive Derivate der Carboxylgruppe derselben
JPS61171469A (ja) ５−フルオロニコチン酸誘導体およびその塩
JPH0665671B2 (ja) １−置換アリ−ル−１，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法
JPS61257985A (ja) １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法
JPH07116154B2 (ja) 新規な５−フルオロニコチン酸類のカルボキシル基における反応性誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8902264-4

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed