SE465269B - 1,4-dihydropyridinderivat och salter daerav, foerfarande foer deras framstaellning och farmacevtiska kompositioner innehaallande dessa - Google Patents

1,4-dihydropyridinderivat och salter daerav, foerfarande foer deras framstaellning och farmacevtiska kompositioner innehaallande dessa

Info

Publication number
SE465269B
SE465269B SE8503111A SE8503111A SE465269B SE 465269 B SE465269 B SE 465269B SE 8503111 A SE8503111 A SE 8503111A SE 8503111 A SE8503111 A SE 8503111A SE 465269 B SE465269 B SE 465269B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
group
ethyl
dihydropyridine
salt
phenyl
Prior art date
Application number
SE8503111A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8503111L (sv
SE8503111D0 (sv
Inventor
I Watanabe
K Momonoi
T Hiraiwa
S Ono
J Nakano
K Nagumo
H Takagi
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP59130645A external-priority patent/JPS6110576A/ja
Priority claimed from JP60000497A external-priority patent/JPH06747B2/ja
Priority claimed from JP60037130A external-priority patent/JPH068294B2/ja
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of SE8503111D0 publication Critical patent/SE8503111D0/sv
Publication of SE8503111L publication Critical patent/SE8503111L/sv
Publication of SE465269B publication Critical patent/SE465269B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/48—Aldehydo radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

465 269 På grund härav har föreliggande uppfinnare gjort ett om- fattande forskningsarbete och har till följd härav funnit att föreningar erhållna genom att i karboxylgruppen av ett känt l,4-dihydropyridinderivat införa en grupp som åskådliggöres av den allmänna formeln: -A-X-B Z-Rz Y . 2 . l . vari R , A, B, X, Y och Z har nedan angiven betydelse, namli- gen, ett nytt l,4-dihydropyridinderivat och ett salt därav med den allmänna formeln (I) som visas nedan, inte endast har en vasodilaterande aktivitet utan även en utomordentlig blodplättsaggregationsinhiberande aktivitet och är mycket användbart som ett läkemedel för att bota cirkulationsstör- ningar och har även funnit ett förfarande för framställning av nämnda föreningar liksom en intermediär användbar för framställning av föreningarna.
Ett ändamål med föreliggande uppfinning är att tillhanda- hålla ett nytt l,4-dihydropyridinderivat och ett salt därav.
Ett ytterligare ändamål med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla ett förfarande för framställning av det nya 1,4-dihydropyridinderivatet eller ett salt därav. Ännu ett ändamål med föreliggande uppfinning är att till- handahâlla en farmacevtisk komposition innehållande det nya l,4-dihydropyridinderivatet eller ett salt därav.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning åskådliggöres nedan.
Enligt föreliggande uppfinning tillhandahållas ett nytt l,§:__ (Y 465 269 _dihydropyridinderivat som åskâdliggöres av den allmänna for- meln (I) eller ett salt därav: R3 124 coo-A-x-nÜz-nz _ m N 1 Y vari Rl och Rs, som kan vara lika eller olika, betecknar Cl_4- alkylgrupper; R2 betecknar en imidazolyl- eller en pyridyl- grupp: R3 betecknar en fenylgrupp, som eventuellt kan vara substituerad med minst en substituent utvald ur gruppen be- stående av halogenatomer och nitro- och trihalo-C1_4-alkyl- grupper; R4 betecknar en inom tekniken konventionellt känd förestrad karboxylgrupp; A betecknar en Cl_6-alkylen- eller en C 1-6 len- eller en C2_4-alkenylen-grupp eller en bindning; X be- -alkylenoxi-C1_6-alkylengrupp; B betecknar en Cl_6-alky- tecknar en syre- eller svavelatom eller en grupp med formeln -N-, vari R6 betecknar en väteatom eller en Cl_4-alkyl- eller R6 bensylgrupp; Y betecknar en svavelatom eller en vinylengrupp; och Z betecknar en syreatom eller en Cl_6-alkylengrupp.
I föreliggande sammanhang innebär, om icke annat anges, ut- trycket lägre alkylgrupp Cl_4-alkylgrupper såsom metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl och liknande; lägre alkoxigrupper innebär C1_4- alkoxigrupper såsom metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sek-butoxi, tert-butoxi och liknande; arylgrupp innefattar exempel fenyl, naftyl och liknande; 'çaralkylgruppen avser substituerade eller osubstituerade faryl-lägre alkylgrupper såsom bensyl, fenetyl, metylbensyl, klorbensyl, metoxibensyl och liknande; alkylengruppen avser Cl_6-alkylgrupper såsom metylen, etylen, propylen, tri- metylen, tetrametylen, pentametylen, hexametylen, l-metyl- 465 269 | i _____._. ntrimetylen och liknande; alkylenoxialkylengruppen avser Cl_6- § alkylenoxi-Cl_6-alkylengrupper såsom metylenoxietylen, etylenoxietylen, propylenoxietylen och liknande; alkylentio- alkylengruppen avser Cl_6-alkylentio-Cl_6-alkylengrupper så- som metylentioetylen, etylentioetylen, propylentioetylen och liknande; alkenylengruppen avser C2_4-alkenylengrupper såsom propenylen, metylpropenylen och liknande; halogenato- men innefattar exempelvis fluor, klor, brom, jod och lik- nande.
Den kväveinnehållande heterocykliska gruppen R2 innefattar 5- och 6-ledade och kondenserade heterocykliska grupper inne- hållande kväve såsom pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyri- dyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, indolinyl, isoindolyl, indazolyl, kinolizinyl, kinolyl, isokinolyl, purinyl, ftalazinyl, naftyridinyl, bensimidazolyl, pyrrolo- pyridyl, imidazopyridyl, imidazopiperidinyl och liknande.
Den substituerade eller osubstituerade aryl-eller aromatiska heterocykliska gruppen R3 innefattar de som är konventionellt kända inom tekniken. Den aromatiska heterocykliska gruppen innefattar 5- och 6-ledade heterocykliska grupper såsom tienyl, furyl, pyrrolyl, pyridyl och liknande. Substituenten på den aryl- eller aromatiska heterocykliska gruppen R3 inne- fattar exempelvis halogenatomer; en nitrogrupp; en cyano- grupp; en azidogruppï lägre alkylgrupper; lägre alkoxigrup- per; trihalogen-lägre alkoxigrupper såsom trifluormetyl och liknande; lägre alkansulfonylgrupper såsom metansulfonyl, etansulfonyl, propansulfonyl och liknande; aralkylgrupper; arylgrupper; aralkoxigrupper såsom bensyloxi, fenetyloxi, p-klorbensyloxi, p-metoxibensyloxi och liknande; aryloxi- grupper såsom fenoxi, naftoxi, p-metylfenoxi och liknande; lägre alkyltiogrupper såsom metyltio, etyltio, propyltio, butyltio och liknande; aryltiogrupper såsom fenyltio, naftyl- tio, p-metylfenyltio och liknande; aralkyltiogrupper såsom šbensyltio, fenetyltio, p-klorbensyltio, p-metoxibensyltio šoch liknande; och lägre alkoxikarbonylgrupper såsom metoxi- :í-d 493 465 269 ,_________ _,- i? 5 a karbonyl, etoxikarbonyl, propoxikarbonyl och liknande. Den aryl- eller aromatiska heterocykliska gruppen R3 kan vara substituerad med åtminstone av de ovan angivna substituen- terna.
Den esterbildande gruppen i den förestrade karboxylgruppen R4 innefattar de esterbildande grupper som är konventionellt kända inom tekniken, exempelvis lägre alkylgrupper; lägre alkoxi-lägre alkylgrupper såsom metoxietyl, metoxipropyl, etoxietyl, propoxietyl, butoxietyl och liknande; lägre alkyltio-lägre alkylgrupper såsom metyltioetyl, etyltio- etyl, propyltioetyl, butyltioetyl och liknande; N,N-di(lägre alkyl)amino-lägre alkylgrupper såsom N,N-dimetylaminoetyl, N,N-dietylaminoetyl, N,N-dipropylaminoetyl och liknande; N-arylalkyl-N-lägre alkylamino-lägre alkylgrupper såsom N- bensyl-N-metylaminoetyl, N-(4-klorbensyl)-N-metylaminoetyl, N-bensyl-N-metylaminopropyl och liknande; N-aryl-N-lägre alkylamino-lägre alkylgrupper såsom N-fenyl-N-metylamino- etyl och liknande; N,N-diaralkylamino-lägre alkylgrupper så- som N,N-dibensylaminoetyl och liknande; etc.
Exempel på salter av l,4-dihydropyridinderivaten som åskåd- liggöres av den allmänna formeln (I) är farmacevtiskt accep- tabla salter innefattande salter med oorganiska och orga- niska syror, exempelvis salter med mineralsyror såsom salt- syra, bromvätesyra, svavelsyra, fosforsyra och liknande; salter med organiska karboxylsyror såsom myrsyra, ättiksyra, fumarsyra, maleinsyra, äpplesyra, tartarsyra, aspargin- syra och liknande; salter med sulfonsyror såsom metansulfon- syra, bensensulfonsyra, toluensulfonsyra, hydroxibensen- sulfonsyra, dihydroxibensensulfonsyra, naftalensulfnnsyra och liknande.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning innefattar op- tiska isomerer, geometriska isomerer och tautomerer och innefattar även alla hydrater och kristallformer. 465 269 f_- *r 6 I ! I c I å1,4-dihydropyridinderivatet som âskådliggöres av den all- männa formeln (I) eller ett salt därav kan framställas enligt en metcd känd per se, exempelvis en av följande metoder: Framställningsmetod l n3-cno + R5-|c=cn-1z4 + Rl-cocnzcøo-A-x-B-å-š- z-Rz y NH (I ) 2 (mv) I (III) --ê> (I) eller dss salt Framställningsmetod 2 3 e l 2 123-cH=c-c-R5 + R1-c=cHcoø-A-x -Bßz-R a I 4 I Y R NH2 (V) (VI) 3 R H 2 i Y RS å l (ma) elkafdessfiädt -í-u -- --4 I I i I | z ! w Cl) Framställningsmetod 3 Ra R coon lm l'J"l ttalllrrl ä Rs N l + HO-A-Xl-BÜ Z-Rz-ê (Ia) eller dess salt H Y (VII) (VIIIa) eller ett reaktivt eller ett derivat i karboxyl- salt därav gruppen därav Framställningsmetod 4 6 4R3 H /R R coo-A-N\ 7 2 H + R -BÜz-R --> RS N l Y H (X) (IX) eller ett salt därav RB H 2 R4 OO-A-N-B H Z-R |5 Y N l R Rs H R (Ib) eller ett salt därav ä Framställningsmetod 5 R3 H R4 coo-A-NHZ 2 + oHc-D z-R __è N Rl á š R H Y (XI) (XII) R3 H R4 coo-A-Næn-DÛZ-Rz ____> N 1 Y 125 H R (XIII) 3 H R I l 2 R4 COO-A-N-B z-R Y N 1 RS H R (Ic) elharett sa1t<fiü3y I de ovan angivna formlerna betecknar R7 en halogenatom eller en alkansulfonyloxi- eller arensulfonyloxigrupp, Bl och D betecknar alkylen- eller alkenylengrupper, X1 beteck- nar en syre- eller svavelatom eller en grupp med formeln -N- vari Röa R6a betecknar samma lägre alkyl-, aryl- eller aralkylgrupp som R6 och Rl, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, X, Y och Z har ovan angiven betydelse.
Salterna av föreningarna som åskâdliggöres av de allmänna formlerna (III), (IV), (VI), (VII), (VIIIa), (IX), (X), 465 269 f” i -f ! ?(šI), (XII) och (XIII) innefattar konventionella salter vid___ï basiska grupper och sura grupper. Salterna vid de basiska grupperna innefattar exempelvis salter med mineralsyror så- som saltsyra, svavelsyra och liknande; salter med organiska karboxylsyror såsom oxalsyra, myrsyra, triklorättiksyra, trifluorättiksyra och liknande; salter med sulfonsyror såsom metansulfonsyra, p-toluensulfonsyra, naftalensulfonsyra och liknande. Salter vid de sura grupperna innefattar exempelvis salter med alkalimetaller såsom natrium, kalium och liknande; salter med alkaliska jordartsmetaller såsom kalcium, magne- sium och liknande; ammoniumsalter; och salter med kväve- haltiga organiska baser såsom prokain, dibensylamin, N- bensyl-ß-fenetylamin, l-efenamin, N,N-dibensyletylendiamin, trietylamin, trimetylamin, tributylamin, pyridin, N,N-di- metylanilin, N-metylpiperidin, N-metylmorfolin, dietylamin, dicyklohexylamin och liknande.
Framställningsmetoderna l och 2 Föreningen med den allmänna formeln (I) eller ett salt där- av kan erhållas genomåomsättning av en förening med formeln (II), en förening medêformeln (III) eller ett salt därav med en förening med formeln (IV) eller ett salt därav eller om- sättning av en förening med den allmänna formeln (V) och en förening med den allmänna formeln (VI) eller ett salt därav, i närvaro eller frånvaro av ett lösningsmedel. Lösningsmedlet kan vara vilket som helst lösningsmedel som inte negativt påverkar reaktionen och innefattar exempelvis alkoholer så- som metanol, etanol, 2-propanol, butanol, etylenglykol, 2- metoxietanol och liknande; aromatiska kolväten såsom bensen, toluen och liknande; halogenerade kolväten såsom metylen- klorid, kloroform, 1,2-dikloretan och liknande; etrar såsom tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimetoxietan och liknande; estrar såsom etylacetat, butylacetat och liknande; nitriler -såsom acetonitril och liknande; karboxylsyror såsom ättik- ¿syra, propionsyra, diklorättiksyra och liknande; amider sâ- šsom N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid och liknande; _í_._-- 465 269 l-L.
O vatten; etc. Dessa lösningsmedel kan användas separat eller i blandning av två eller flera.
I den ovan angivna reaktionen är mängden av var och en av föreningen med den allmänna formeln (II) och föreningen med den allmänna formeln (III) eller ett salt därav företrädes- vis O,5 till 2,0 mol per mol av föreningen med den allmänna formeln (IV) och mängden av föreningen med den allmänna for- menl (V) är företrädesvis 0,5 till 2,0 mol per mol av före- ningen med den allmänna formeln (VI) eller ett salt därav.
Den ovan angivna reaktionen kan ske vid en temperatur av 300 till lso°c under l till 24 timmar.
Framställningsmetod 3 Föreningen med den allmänna formeln (Ia) eller ett salt där- av kan framställas genom omsättning av föreningen med den allmänna formeln (VII) eller ett salt därav med föreningen med den allmänna formeln (VIIIa) eller ett salt därav i när- varo av ett kondensationsmedel eller genom omsättning av ett reaktivt derivat i-kagboxylgruppen av föreningen med den allmänna formeln (VII) eller ett salt därav med föreningen med den allmänna formeln (VIIIa) eller ett salt därav i när- varo eller frånvaro av ett syrabindande medel, varvid båda reaktionerna genomföres på samma sätt som vid förestring av konventionella karboxylsyror, exempelvis i närvaro eller frånvaro av ett lösningsmedel som inte negativt påverkar reaktionen. Lösningsmedlet som användes vid dessa reaktio- ner innefattar vatten och organiska lösningsmedel, exempel- vis aromatiska kolväten såsom bensen, toluen och liknande; halogenerade kolväten såsom metylenklorid, kloroform, kol- tetraklorid, 1,2-dikloretan och liknande; etrar såsom di- etyleter, tetrahydrofuran, dioxan och liknande; ketoner så- som aceton, metyletylketon och liknande; estrar såsom etyl- acetat, butylacetat och liknande; nitriler såsom aceto- nitril och liknande; amider såsom N,N-dimetylformamid, N,N- Idimetylacetamid och liknande; och dessa lösningsmedel kan 465 269 -íí .___-__ i í._._.æ. (användas separat eller i blandning av två eller flera. Kon- densationsmedlet som användes i den ovan angivna reaktionen innefattar dehydratiseringsmedel, exempelvis N,N'-di- substituerade karbodiimider såsom N,N'-dicyklohexylkarbodi- imid och liknande; N-etoxikarbony1-2-etoxi-l,2-dihydrokino- lin; och liknande. Det reaktiva derivatet i karboxylgruppen av föreningen med den allmänna formeln (VII) innefattar exem- pelvis syrahalogenider såsom syraklorid, syrabromid och lik- nande; syraanhydrider såsom symmetriska syraanhydrider mellan två molekyler av föreningen med den allmänna formeln (VII) och liknande; blandade syraanhydrider såsom blandade syra- anhydrider med monoetylkarbonat och liknande; aktiva estrar såsom dinitrofenylester, cyanometylester, succinimidoester och liknande; aktiva syraamider såsom syraamider med imidazo- ler och liknande; etc. Det syrabindande medlet innefattar exempelvis trietylamin, N,N-dimetylanilin, pyridin, alkali- hydroxider och liknande.
I de ovan angivna reaktionerna är mängden av föreningen med den allmänna formeln (VII) eller det reaktiva derivatet i karboxylgruppen därav eller ett salt därav företrädesvis ungefär 0,2 till ungefär l mol per mol av föreningen med den allmänna formeln (VIIIa) eller ett salt därav. Det syra- bindande medlet kan användas som lösningsmedel. Den ovan an- givna reaktionen sker företrädesvis vid en temperatur av -2o°c till so°c under s minuter till s rimmar.
Framställningsmetod 4 Föreningen med den allmänna formeln (Ib) eller ett salt där- av kan framställas genom omsättning av föreningen med den allmänna formeln (IX) eller ett salt därav med föreningen med den allmänna formeln (X) eller ett salt därav i närvaro eller frånvaro av ett syrabindande medel och ett lösnings- medel. Det syrabindande medlet som användes innefattar exem- Ipelvis aminer såsom trietylamin, diisopropylamin, pyridin, ëâïdimetylaminopyridin, N,N-dimetylanilin och liknande och 465 269 '______ ..._ i-í-.q _ I _ , _ 12 i I I lösningsmedlet kan vara vilket som helst lösningsmedel som É | inte negativt påverkar reaktionen och innefattar exempelvis samma lösningsmedel som omnämnes vid framställningsmetod l.
I den ovan angivna reaktionen är mängden av föreningen med den allmänna formeln (X) eller ett salt därav företrädesvis 0,5 till 1,0 mol per mol av föreningen med den allmänna for- meln (IX) eller ett salt därav och mängden av det syra- bindande medlet som användes kan vara åtminstone ekvimolärt till föreningen med den allmänna formeln (X) eller ett salt därav; när det användes i överskott kan det emellertid även tjäna som lösningsmedel. Den ovan angivna reaktionen kan ske vid temperaturer mellan 30° till l20°C under 10 minuter till 20 timmar.
Framställningsmetod 5 Föreningarna med den allmänna formeln (Ib) eller ett salt därav vari R6 är en väteatom, nämligen föreningarna med den allmänna formeln (Ic) eller ett salt därav kan även fram- ställas genom omsättning av föreningen med den allmänna formeln (XIII) eller ett salt därav erhållna genom att före- ningen med den allmänna formeln (XI) eller ett salt därav och föreningen med den allmänna formeln (XII) eller ett salt därav utsättes för dehydratiserings-kondensationsreaktion.
Dehydratiserings-kondensationsreaktionen sker i ett lösnings- medel, exempelvis ett aromatiskt kolväte såsom bensen, toluen eller liknande; en alkohol såsom etanol, 2-propanol och liknande; ett halogenerat kolväte såsom metylenklorid, 1,2-dikloretan eller liknande och, om så önskas, i närvaro av en syrakatalysator såsom p-toluensulfonsyra, metansulfon- syra, saltsyra, svavelsyra eller liknande och/eller ett de- hydratiseringsmedel såsom molekylsiktar eller liknande. I .den ovan angivna reaktionen användes föreningen med den all- 'männa formeln (XII) eller ett salt därav företrädesvis i en šmängd av 1,0 till 1,5 mol per mol av föreningen med den all- _¿_._._ .___-__- f"_ E __' 465 269 | i männa formeln (XI) eller ett salt därav. Den ovan angivna reaktionen kan ske vid en temperatur av 300 till l20°C under l till 12 timmar. Den så erhållna föreningen med den all- männa formeln (XIII) eller ett salt därav kan användas utan isolering i efterföljande reaktion.
Den ovan angivna reduktionsreaktionen sker med användning av ett reduceringsmedel såsom natriumborhydrid, natriumbor- cyanohydrid eller liknande i ett lösningsmedel såsom metanol, etanol eller liknande. I denna reaktion är mängden reduce- ringsmedel som användes företrädesvis 0,25 till 1,0 mol per mol av föreningen med den allmänna formeln (XIII) eller ett salt därav. Denna reaktion kan ske vid en temperatur av 00 till 3o°c under 0,5 till 5 timmar.
Den så erhållna föreningen med den allmänna formeln /I/ kan isoleras och renas genom ett konventionellt förfarande såsom extraktion, kristallisation, kolonnkromatografi eller lik- nande. Saltet av föreningen med den allmänna formeln /I/ kan erhållas enligt ett förfarande känt per se.
Dessutom kan föreningarna med de allmänna formlerna (III), (IV), (V), (VI), (VIIIa), (X) och (XII), som utgör utgångs- föreningar för framställning av föreningen enligt förelig- gande uppfinning, exempelvis framställas enligt följande metod, en metod känd per se eller en kombination därav: 1) Framställning av föreningen med den allmänna formeln (III) RSCOCHZR4---~> Rs-ç=CHR4 NHZ (XIV) (III) 465 269 vari R4 och R5 har ovan angiven betydelse.
Föreningen med den allmänna formeln (III) kan framställas genom omsättning av föreningen med den allmänna formeln (XIV) med ammoniak enligt metoden som beskrivs i exempelvis J. Am. Chem. Soc. 67, 1019 (1945) eller liknande. 9) 2) Framställning av föreningen med den allmänna formeln (V) Föreningen med den allmänna formeln (V) kan framställas genom omsättning av föreningen med den allmänna formeln (XIV) och föreningen med den allmänna formeln (II) under de betingelser som exempelvis beskrives i Tetrahedron, vol. 28, 663 (1972). 3) Framställning av föreningen med den allmänna formeln (IV) Föreningen med den allmänna formeln (VI) kan framställas genom omsättning av föreningen med den allmänna formeln (IV) med ammoniak på samma sätt som i l) ovan. 4) Framställning av föreningarna med de allmänna formlerna (IV), (VIIIa) och (X) eller salter därav Föreningarna med de allmänna formlerna (IV), (VIIIa) och (X) eller salterna därav kan exempelvis framställas enligt följande metoder: 15 (III) eller ett salt därav (IV) eller ett salt därav 465 gçj 465 269 i* f i l I de ovan angivna formlerna betecknar R8 en väteatom eller Ä en alkoxigrupp; R9 betecknar en alkoxikarbonylgruppt Dl be- tecknar samma alkylen- eller alkenylengrupper som B; X2 be- (iv tecknar en syreatom; E betecknar en alkylengrupp; och R2, R7, A, B, D, X, Y och Z har samma betydelse som ovan.
Föreningen med den allmänna formeln (XVI) kan framställas genom att föreningen med den allmänna formeln (XV) utsättes för en konventionell reduktionsreaktion med ett reducerings- medel såsom exempelvis litiumaluminiumhydrid, natriumbor- hydrid eller liknande.
Föreningen med den allmänna formeln (X) kan framställas genom omsättning av föreningen med den allmänna formeln (XVI) eller (XVIa) med ett halogeneringsmedel såsom tionylklorid, tionylbromid, fosfortribromid eller liknande eller med en sul- fonylhalogenid såsom en alkansulfonylhalogenid, exempelvis metansulfonylklorid, metansulfonylbromid eller liknande; en arensulfonylhalogenid, exempelvis bensensulfonylklorid, p- toluensulfonylklorid eller liknande; eller liknande.
Föreningen med den allmänáa formeln (XVII) kan framställas genom omsättning av föreningen med den allmänna formeln (XVI) eller (XVIa) med ett alkyleringsmedel såsom en alkyl- ester av en halogenerad fettsyra, exempelvis etylbromacetat eller liknande; en alkylester av en diazoterad fettsyra, exempelvis etyldiazoacetat eller liknande; eller liknande.
Föreningen med den allmänna formeln (VIII) eller ett salt därav kan framställas genom att den så erhållna föreningen med den allmänna formeln (X) kan omsättas med föreningen _ med den allmänna formeln (XVIII) eller att föreningen med den allmänna formeln (XVII) utsättes för konventionell re- . duktionsreaktion med ett reduceringsmedel, exempelvis litium- aluminiumhydrid, natriumborhydrid eller liknande.
Dessutom kan föreningen med den allmänna formeln (VIII) f” f; eller ett salt därav framställas genom omsättning av före- ningen med den allmänna formeln (XVI) med en epoxid såsom etylenoxid, propylenoxid eller liknande. Föreningen med den allmänna formeln (IV) kan framställas genom omsättning av föreningen med den allmänna formeln (VIII) med diketen eller liknande under de i exempelvis J. Chem. Soc., 97, 1978 (1910) eller liknande beskrivna betingelserna.
Föreningen med den allmänna formeln (VIII) vari Z är en metylengrupp eller ett salt därav kan exempelvis framställas enligt följande metod: lÛ R8"C”D Rlo _'*"_"_> H0“A"X"B R _í_> s; Y Y (xxx) (XX) 12 TH R -CHO ll 12 Rll-o-A-x-BÛ 1:10 (XXII) R -o-A-x-B Q cH-R y ----> Y (XXI) (xxIII) 465 269 Éwfi W |_' DJ w Ü | Rll-o-A-x-BÛ cnz-Rlz <-- Rll-o-A-x-s Ü cH-Rlz Y Y (Xxv) (xxIv) I de ovan angivna formlerna betecknar Rlo en halogenatom, Rll betecknar en hydroxylskyddande grupp, Rlz betecknar en kvävehaltig heterocyklisk grupp bunden genom en av kol- atomerna i ringen till den närliggande kolatomen, RI3 be- tecknar en halogenatom eller en acetoxigrupp och R8, A, B, D, X och Y har samma betydelse som ovan.
Föreningen med den allmänna formeln (XXIII) framställes av föreningen med den allmänna formeln (XIX) på samma sätt som i den ovan angivna framställningen av föreningen med den allmänna formeln (VIII) eller ett salt därav från förenin- gen med den allmänna formeln (XV).
IFöreningen med den allmänna formeln (XXI) erhålles genom att gföreningen med den allmänna formeln (XX) utsättes för en akonventionell skyddande gruppbildande reaktion. Den hydroxyl- .__-à skyddande gruppen innefattar de som är välkända som skyddan- _ de grupper för hydroxylgrupper, exempelvis tetrahydropyranyl- F gruppen, tert-butyldimetylsilylgruppen, bensylgruppen och liknande.
Föreningen med den allmänna formeln (XXIII) framställes ge- nom att en förening med den allmänna formeln (XXI) och en förening med den allmänna formeln (XXII) utsättes för kon- densationsreaktion i närvaro av exempelvis n-butyllitium.
Föreningen med den allmänna formeln (XXIV) framställes ge- nom att föreningen med den allmänna formeln (XXIII) utsät- tes för halogeneringsreaktion med ett halogeneringsmedel, exempelvis tionylklorid eller liknande eller för en acyle- ringsreaktion med ett acyleringsmedel, exempelvis ättik- syraanhydrid eller liknande.
Föreningen med den allmänna formeln (XXV) framställes genom att föreningen med den allmänna formeln (XXIV) utsättes för reduktionsreaktion, exempelvis med zinkpulver i ättiksyra.
Genom att den så erhållna föreningen med den allmänna for- meln (XXV) utsättes för en konventionell hydroxylskyddande gruppavlägsnande reaktion framställes en förening med den allmänna formeln (XXVI).
Den ovannämnda skyddande grupp-bildande reaktionen, kondensa- tionsreaktionen, halogeneringsreaktionen, acetyleringsreak- tionen, reduktionsreaktionen och den skyddande grupp-av- lägsnande reaktionen åstadkommes genom de metoder som exem- pelvis beskrives i Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons), andra kapitlet; J. Med. Chem., 24, 1149 (l98l); och liknande.
Föreningen med den allmänna formeln (VIIIb) som är utgångs- förening för föreningen enligt föreliggande uppfinning kan även framställas enligt följande metod: _465 269 i Halogenanürfimedel J/ 1215- (C112 ) n-fH-CHÜ z-Rz R14| Y OH (xxvn) Rls- (CH2)n-CH-CH Z-Rz Syrabindarmde medel y - í> I Rl4l16 (XXVIII) R15-(c112)n-c=cH-é_%- z-Rz Y i R14 (vinš) I de ovan angivna formlerna har R2, Y och Z ovan angiven betydelse; Rl4 betecknar en väteatom eller en lägre alkyl- 15 grupp; R betecknar en väteatom eller en hydroxylskyddande grupp eller en grupp med formeln -O-Al-ORI8 vari RIB betecknar en grupp med formeln -ORI7 vari Rl7 betecknar en väte- atom eller en hydroxylskyddande grupp; A1 betecknar samma alkylengrupp som A; Rlö l eller 2. betecknar en halogenatom; och n är .Den ovan angivna reaktionen kan ske enligt metoder kända per se för framställning av olefiner, exempelvis den metod som -í-ï... "__" T' :Den efterföljande omsättningen av föreningen med den all- -P- (7\ 01 L» *<3 21 exempelvis beskrives i Compendium of Organic Synthetic Methods (John Wiley & Sons), Section 198 och Section 205.
Exempelvis användes följande metod: Omsättningen av föreningen med den allmänna formeln (XXVII) med ett halogeneringsmedel för framställning av föreningen med den allmänna formeln (XXVIII) kan genomföras med använd- ning av halogeneringsmedlet i en mängd som är åtminstone ekvimolär till mängden av föreningen med den allmänna for- meln (XXVII) vid en temperatur av -20° till l20°C under en tidsperiod av några minuter till flera tiotals timmar. Den ovan angivna omsättningen kan även ske i närvaro eller från- varo av ett lösningsmedel och det använda lösningsmedlet kan vara vilket som helst lösningsmedel som inte negativt på- verkar reaktionen och innefattar exempelvis halogenerade kol- väten såsom metylenklorid, kloroform, koltetraklorid, 1,2- dikloretan eller liknande; aromatiska kolväten såsom bensen, toluen och liknande; etrar såsom dietyleter, tetrahydro- furan, dioxan, 1,2-dimetoxietan och liknande; nitriler så- som acetonitril och liknande; ketoner såsom aceton, metyl- etylketon, metylisobutylketon och liknande; estrar såsom metylacetat, etylacetat, butylacetat och liknande; karboxyl- syror såsom ättiksyra, diklorättiksyra, trifluorättiksyra och liknande; alkoholer såsom metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol och liknande; amider såsom N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon och liknande; aminer såsom pyridin, pikolin, lutidin, N,N- dimetylanilin och liknande; vatten; och liknande. Dessa lösningsmedel kan användas separat eller i blandning av två eller flera.
Halogeneringsmedlet innefattar även exempelvis tionylklorid, tionylbromid, fosforoxiklorid, fosfortribromid, fosfortri- klorid, oxalylklorid, fosgen, koltetraklorid-trifenylfosfin, brom-trifenylfosfin, klorväte, bromväte och liknande. formeln (XXVIII) kan den efterföljande reaktionen ske utan 465 269 .___ íí. männa formeln (XXVIII) med det syrabindande medlet för fram- ställning av föreningen med den allmänna formeln (VIIIb) kan genomföras med användning av det syrabindande medlet i en mängd av l till 10 mol per mol av föreningen med den all- männa formeln (XXVIII) vid en temperatur mellan rumstempera- tur och 200°C under en tidsperiod av några minuter till flera tiotals timmar. Den ovan angivna omsättningen kan ske i närvaro eller frånvaro av ett lösningsmedel. Det använda lösningsmedlet kan vara vilket som helst lösningsmedel som inte negativt påverkar reaktionen och innefattar exempelvis aromatiska kolväten såsom bensen, toluen, xylen och liknan- de; etrar såsom tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimetoxietan och liknande; nitriler såsom acetonitril och liknande; ketoner såsom aceton, metyletylketon, metylisobutylketon och liknande; estrar såsom metylacetat, etylacetat, butyl- acetat och liknande; karboxylsyror såsom ättiksyra och lik- nande; alkoholer såsom metanol, etanol, propanol, 2-propa- nol, butanol, isobutanol, tert-butanol och liknande; amider såsom N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metyl- pyrrolidon och liknande; sulfoxider såsom dimetylsulfoxid och liknande; hexametylenfosforamid; vatten; och liknande.
Dessa lösningsmedel kan användas separat eller i blandning av två eller flera.
Dessutom innefattar det syrabindande medlet exempelvis orga- niska baser såsom 1,8-diazabicyklo/5,4,0/undek-7-en (DBU), 1,5-diazabicyklo/4,3,0/non-5-en (DBN), l,4-diazabicyklo- /2,2,2/oktan (Dabco), trietylamin, pyridin, N,N-dimety1- anilin och liknande; alkalimetallalkoxider såsom natrium- metoxid, natriumetoxid, kalium-tert-butoxid och liknande; och oorganiska baser såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumkarbonat, natriumvätekarbonat och liknande.
I en serie av reaktionerna för framställning av föreningen med den allmänna formeln (VIIIb) från föreningen med den ,allmänna formeln (XXVII) över föreningen med den allmänna :___- (\- 465 269 -isolering av föreningen med den allmänna formeln (XXVIII).
Dessutom kan när i föreningen med den allmänna formeln (VIIb) eller (XXVIII) exempelvis Rl7 och Rl8 är hydroxyl- skyddande grupper, Rls överföras i en hydroxylgrupp resp. en grupp med formeln -O-Al-OH vari Al har ovan angiven be- tydelse genom att den hydroxylskyddande gruppen avlägsnas från föreningen eller omvänt, när Rl5 är en hydroxylgrupp eller en grupp med formeln -0-Al-OH vari Al har ovan an- given betydelse, kan RI7 eller Rl8 överföras i en hydroxyl- skyddande grupp genom att föreningen utsättes för bildning av en skyddande grupp för hydroxylgruppen. För övrigt kan avlägsnandet av den hydroxylskyddande gruppen och bildnin- gen av en skyddande grupp för hydroxylgruppen genomföras enligt en känd metod, exempelvis enligt den metod som be- skrivits i Protective Group in Organic Synthesis (John Wiley & Sons), andra kapitlet.
Avlägsnandet av den skyddande gruppen, om den skyddande gruppen exempelvis är en metylgrupp kan ske genom att alu- miniumklorid eller jodtrimetylsilan får inverka därpå; om den skyddande gruppen är en bensyl-, difenylmetyl- eller trifenylmetylgrupp kan avlägsnandet ske genom att jodtri- metylsilan, ättiksyra, trifluorättiksyra eller saltsyra får inverka därpå eller genom att föreningen utsättes för hydro- genering; om den skyddande gruppen är en l-etoxietyl- eller tetrahydropyranylgrupp kan avlägsnandet ske genom att saltsyra eller p-toluensulfonsyra får inverka därpå; om den skyddande gruppen är en formyl- eller acetylgrupp kan av- lägsnandet åstadkommas genom att kaliumvätekarbonat, natrium- metoxid eller saltsyra får inverka därpå; och om den skyd- dande gruppen är en trimetylsilyl- eller tert-butyldimetyl- -silylgrupp kan avlägsnandet ske genom att saltsyra eller tetrabutylammoniumfluorid får inverka därpå.
;Föreningen med den allmänna formeln (XXVII) kan framställas enligt följande reaktioner: 46§_2_e9 19 Rz-Zfl Y (XXIX) ¿14! o Rl4 (XXX) (XXXI) 17 Ho-R 18 , HO-Al-OR (xxxïïa) (xxxzzb) NH-R2° le R eller (XXXIIC) NH-Al-onla I R6 (XxxIId) J/ 2 f» WG R14” Y O (xxvzï) <+---- Ris-(cnz) (XXXIII) I de ovan angivna formlerna betecknar Rlg en halogenatom; R20 betecknar en väteatom eller en aminoskyddande grupp; Al betecknar samma alkylengrupp som A; och R2, R6, RI4, Rls, Rl7 18 , R , Y, Z och n har samma betydelse som ovan. ïD.v.s.
I föreningen med den allmänna formeln (XXVII) kan fram- + c1-É-en-(cH2)n-R--> alg-(cH2)n-ca-cígïëšyz-R2 Y 465 269 Ü ställas genom att föreningen med den allmänna formeln (XXIX) och föreningen med den allmänna formeln (XXX) utsättes för en konventionell Friedel-Crafts-reaktion, varvid den erhållna föreningen med den allmänna formeln (XXXI) omsättes med föreningen med den allmänna formeln (XXXIIa), (XXXIIb), (XXXIIC) eller (XXXIId) under de betingelser som vanligtvis tillämpas vid en halogen-atomsubstitutionsreaktion och där- efter reducering av den så erhållna reaktionsprodukten med ett reduceringsmedel såsom natriumborhydrid, natriumbor- cyanohydrid eller liknande på konventionellt sätt. Friedel- Crafts-reaktionen sker i närvaro av en katalysator som van- ligtvis användes i Friedel-Crafts-reaktionen såsom aluminium- klorid, bortrifluorid, zinkklorid, stanni-klorid, trifluor- metansulfonsyra eller liknande.
De farmakologiska aktiviteterna hos typiska föreningar en- ligt föreliggande uppfinning beskrives nedan.
Testade föreningar: l. 3-/2-/N-metyl-N-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/- 2-metylallyl/amino/etyl/-5-isopropyl-2,6-dimetyl-4- (3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 2. 3-/2-/N-metyl-N-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)-fenyl/- 2-metylallyl/amino/etyl/-5-metyl-2,6-dimetyl-4-(3- nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 3. 3-/2-/N-mety1-N-/ (E)-3-/4- (pyridin-3-y1mety1) feny1/- 2-metylallyl/amino/etyl/-5-(2-metoxi)-etyl-2,6-dimetyl- 4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 4. 3-/2-/N-metyl-N-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/- 2-metylallyl/amino/etyl/-5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3- nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 465 269 __.___. 5. 10. ll. 12. 13. šš 4 3- /2- /N-metyl-NJ (E) -3-/4- (pyridin-B-ylmetyl) fenyl/- 5 Zfmetylallyl/amino/etyl/-5-isopropyl-2,6-dimetyl-4- (2,3-diklorfenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/N-metyl-N-/(E)-3-/4-(Pyridin-3-ylmetyl)fenyl/- 2-metylallyl/amino/etyl/-5-isopropyl-2,6-dimetyl-4-(2- trifluormetylfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/N-metyl-N-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/- allyl/amino/etyl/-5-isoprøpyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitro- fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat . 3-/2-/N-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-2-metyl- allyl/amino/etyl/-5-isopropyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitro- fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/N-metyl-N-/3-/4-(imidazol-l-ylmetyl)fenyll- allyl/amino/etyl/-5-isopropyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitro- fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/N-metyl-N-/(E)-3-/4-(pyridin-3-yloxi)fenyl/- 2-metylallyl/amino/etyl/-5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3- nitrofenyl)-1,4-dihydrcpyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/3-/4-(imidazol-1-ylmetyl)fenyl/propyloxi/- etyl/-5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydro- pyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/(E)~3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-2-metylallyl- oxi/etyl/-5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4- dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/(E)~3-/4-(imidazøl-1-ylmetyl)fenyl/-allyloxi/- etyl/-5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydro- pyridin-3,5-dikarboxylat 14. l5. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 465 269 ä "W _í_._. 3-/2-/4-imidazol-l-ylmetyl)bensyloxi/etyl/-5-etyl- 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5- dikarboxylat 3-/2-/4-(pyridin-3-ylmetyl)bensyloxi/etyl/-5-etyl- 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5- dikarboxylat 3-/2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyloxi/- etyl/-5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydro- pyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2'/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-2-metyl- allyloxi/etyl/~5-metyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/propy1oxi/- etyl/-5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-di- hydropyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/ (E) -3-/4- (påfriain-s-yloxi) fenyl/-z-metylallyl- oxi/etyl/-5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4- dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/3-/4-(pyridin-3-yloxi)fenyl/propyloxi/etyl/- 5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydro- pyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/(E)-3-/5-(PYridin-3-ylmetyl)tiofen-2-yl/-2- metylallyloxietyl/-5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitro- fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyloxi/- etyl/-5-metyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4- dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 465 269 24. 25. 26. 27. 28. 29.
Nicardipin : OKY-1581: EE 3-/2-/(E)-3-/4*(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyloxi/- É etyl/-5-/2-(N-bensyl-N-metylamino)etyl/-2,6-di- metyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-di- karboxylat 3-/2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyloxi/- etyl/-5-isopropyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4- dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyloxi/- etyl/-5-metyl-2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-l,4- dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyloxi/- etyl/-5-metyl-2,6-dimetyl-4-(2-trifluormetylfenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/2-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/etyloxi/etyl/- 5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydro- pyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyltio/etyl/- 5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin- 3,5-dikarboxylat 3-/2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-2-metyl- allyloxi/etyl/-5-isøpropyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-(N-bensyl-N-metylamino)etyl/-5-metyl- 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydro- pyridin-3,5-dikarboxylathydroklorid natrium-(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/- 2-metylprcpenoat 465 269 z i De testade föreningarna enligt föreliggande uppfinning an- vändes i form av en hydroklorid. l. Koronarvasodilaterande aktivitet Hjärtat av ett marsvin (Hartley-stammen, hankön, 500-700 g, tre stycken per grupp) isolerades och sattes i Langendorffs övergjutningsapparat. Ungefär 0,5% defibrerat blod inmatades i apparaten och Krebs bikarbonatlösning, i vilken en blandad gas bestående av 95% 02 och 5% C02 hade inbubblats, över- gjöts över hjärtat, varefter l mg/ml lösning av testföre- ningen i en vattenlösning innehållande 10 volymprocent di- metylsulfoxid och 10% polyoxietylfettsyraglycerin /Cremophor EL, ett varunamn från Sigma/ framställdes, utspäddes med en saltlösning till önskad koncentration och administrerades därefter in i hjärtat i en mängd av 0,1 ml genom gummiröret bundet till kanylen tillbakagående införd i aortan. Den vasodilaterande aktiviteten bestämdes genom mätning av mäng- den lösning som utströmmade från koronarkärlet efter att ha passerat genom aortan med hjälp av en elektrisk droppräknare (universell droppräknare framställd av Natsume Seisakusho) och angavs som ED50-värdet, vilket är den mängd som er- fordras för mängden utströmmande lösning att öka 50% jämfört med den innan tillsats av testföreningen.
De erhållna resultaten visas i tabell 1. 465 269 Tabell l Testföreningar ED50 (Hg/i-C-) 12 0.026 13 0.036 14 0.023 15 0.0092 16 0.0l05 17 0.012 18 0.026 19 0.017 20 0.024 22 0.016 23 0.019 29 0.019 Nicardipin 0.042 2. Vertebral artärblodflödesökande aktivitet Det vertebrala artärblodflödet hos en hund (bastard, 12-22 kg, 2-3 stycken per grupp) anestetiserad med pentobarbital- .natrium (30 mg/kg i.v.) mättes med hjälp av en elektromagne- tisk flödesmätare (MFV*2l00 från Nihon Kohden Kogyo). Mäng- den testförening som erfordras för att visa samma aktivitet -som l mg/kg (i.v.) papavarinhydroklorid bestämdes och för- hållandet därav till mängden papavarinhydroklorid (l mg/kg) __:__ .IWJ beräknades och angavs som effektförhållandet.
Testföreningarna 1, 3 och 10 justerades till en koncentra- tion av 1 mg/ml med destillerat vatten och späddes därefter med en saltlösning till önskad koncentration varefter de så utspädda lösningarna administrerades intravenöst och test- föreningarna 12, 15, 19, 20 och 24 bildades till lösningar på samma sätt som enligt punkt l ovan och administrerades därefter intravenöst.
De erhållna resultaten visas i tabell 2.
Tabell 2 Testförening Effektförhållande 1 238 3 385 10 641 12 345 15 238 18 233 19 550 20 535 24 286 29 426 Nicardipin 220 “4e5 269 _______ ___ m. ...___._. ii- 3. Tromboxan-syntetiserande enzym-inhiberande aktivitet Till en råtta (Wistar-stammen, hankön, 300-350 g, 4 stycken per grupp) som hade fått svälta över natten administrerades oralt en testföreningslösning och blodet samlades från abdominalaortan med användning av citronsyra efter 1 timme. 2 ml av en l x 109/ml blodplättrik plasma (PRP) preinkubera- des vid 37°C i 2 minuter. Därefter tillsattes 0,1 ml av 10 mM natriumarakidonat och den erhållna blandningen utsat- tes för reaktion i 6 minuter varefter indometacin till- sattes för att få reaktionen att upphöra. Reaktionsblandnin- gen utsattes för deproteiniseringsbehandling och fick rea- gera med tiobarbitursyra (TBA) reagens varefter reaktions- blandningen utsattes för extraktion med 3 ml n-butanol. Det erhållna extraktet utsattes för kolorimetri (k=532 nm) för att bestämma mängden malondialdehyd (MDA) som framställts.
Samma förfarande som ovan upprepades för den blodplätt- fattiga plasma (PPP) som erhållits från samma råtta som ovan för bestämning av mängden framställd MDA och skillnaden mellan de två värdena anges som MDA-värde. Jämförelse mel- lan MDA-värdena för kontrollgruppen, MDA-produktionen- inhiberingen (%) bestämdes.
Testföreningarna l-9 justerades till önskad koncentration med vatten och testföreningarna ll-28 och nicardipin justerades till en koncentration av 5 mg/ml med en vatten- lösning innehållande 10% vardera av dimetylsulfoxid och Cremophor och späddes därefter med vatten till önskade kon- centrationer.
De erhållna resultaten visas i tabell 3. ï_.._.-_í__ ___:- 465 269 53 | “___ F Tabell 3 ; Dos MDA-produktion-inhibering Testförening (mg/kg) (%) 1 3 59.4 2 3 63.2 3 3 65.8 4 3 53.6 5 3 57.9 6 3 60.6 7 3 52.8 8 3 64.9 9 3 47.2 11 3 37.8 12 3 48.1 13 3 47.2 16 3 31.6 17 3 58.6 18 3 40.9 27 3 35.7 za 3 31.2 29 3 56.8 Nicardipin 3 2.7 '4e5 269 ___:_ . _? ii... .__-___ __:- 4. Antitrombosaktivitet (aktivitet mot pulmonell infrak- tionsmodell på mus) Enligt metoden av G. DiMinno och M. J. Silver /J. Pharmacol.
Exp. Therap., 225 (l) 57-60 (l983)/, administrerades en lös- ning av föreningen som skall testas oralt till en mus (ICR- stammen, hankön, 4 veckor gammal) och 0,15 ml av en blandad lösning av epinefrin (100 pM) och kollagen (150 gg/ml) ad- ministrerades intravenöst till musen efter l timme, varefter den paralytiska tiden mättes. Jämförelse av den paralytiska tiden för kontrollgruppen bestämde den paralytiska tidsför- kortningsprocenten hos föreningen som skulle testas. De er- hållna resultaten visas i tabell 4, vari det fall när den paralytiska tiden var 15 minuter bedöms som död.
Dessutom upprepades samma försök förutom att 0,10 ml av en blandad lösning av epinefrin (l00|lM) och kollagen (150 gg/ml) administrerades intravenöst till musen och effekten av att hindra dödsfall och ett fall där den paralytiska tiden var 10 minuter eller mera kontrollerades och resultaten visas 1 tabell 5. ' E Testföreningarna som visas i tabell 4 justerades till önskade koncentrationer med vatten och testföreningarna enligt tabell 5 justerades till en koncentration av 5 mg/ml med en vattenlösning innehållande 10 volymprocent av vardera av dimetylsulfoxid och Cremophor och späddes därefter med vat- ten till önskade koncentrationer. 465 2:9 35 ¿ m_Û Tabell 4 Test- Antal testa- D05 Paralytisk tiås- förening de möss förkortning (mg/kg) procent (%) 1 10 10 52.3 2 10 10 84.1 4 10 10 38.6 5 10 10 93.9 6 10 10 87.9 7 10 10 36.4 8 10 10 47.9 10 10 10 79.2 Nicardipin 10 10 6.3 OKY-1581 10 300 9.5 Tabell 5 Test- Antal testa- Dos äšâvïnšåzaïšgcïnt forenlng de moss (TW/kg) 10 minfitílâneller mer Kontroll 35 ' 25-7 12 18 10 77.8 17 8 10 100.0 19 9 10 77.8 20 10 10 70.0 Tabell 5 (forts.) 21 10 10 80.0 24 10 10 90.0 26 10 10 90.0 27 9 10 77.8 29 10 10 90.0 Nicardipin 10 10 0 OKY-1581 10 30 10.0 5. Akut toxicitet LD50-värdena,som erhölls genom intravenös administration av testföreningarna numrerade som 2, 7, 8, 9 och l0,til1 möss (ICR-stammen, hankön, 4 veckor gamla, 5 stycken per grupp) var åtminstone 30 mg/kg och LD50-värdena som erhölls genom intravenös administration av testföreningarna numrerade som 12, 16, 17, 19 och 21 var åtminstone 75 mg/kg.
Av de ovan angivna resultaten inses lätt att föreningarna enligt föreliggande uppfinning har en utomordentlig vaso- dilaterande aktivitet och en blodplättsaggregationsinhibe- rande aktivitet baserad på tromboxan-syntetiserande enzym- inhiberande aktivitet, nämligen en antitrombotisk aktivitet 'och låg toxicitet. 465 269 37 i I . a, Följaktligen är föreningarna enligt föreliggande uppfinning användbara som läkemedel för att bota cirkulationsstörningar.
När föreningen enligt föreliggande uppfinning användes som läkemedel kan föreningen administreras oralt eller parente- ralt som den är eller i blandning med ett additiv såsom en farmacevtiskt acceptabel konstituent, bärare eller utspäd- ningsmedel i form av tabletter, kapslar, granuler, plåster, sublinguala tabletter, externa preparat, pulver eller injek- tionspreparat. Dosen av föreningen, administrerad oralt, är vanligtvis ungefär 10 till 600 mg per vuxen per dag och denna mängd administreras på en gång eller i flera portioner och kan varieras beroende på ålder, vikt och patientens symtom.
Föreliggande uppfinning åskådliggöres mera detaljerat i exemplen och preparatexemplen; emellertid är uppfinningen inte begränsad därtill.
Exempel l I 200 ml vattenfri diàtyleter upplöstes 24,0 g etyl%E)-3-/4- (pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-akrylat och därtill sattes i små portioner 2,4 g litiumaluminiumhydrid under iskylning under l timme. Den erhållna blandningen utsattes för reaktion i l timme under iskylning och därefter i ytterligare l timme vid rumstemperatur varefter 91 ml vattenhaltig tetrahydro- furan (vattenhalt: l0 volymprocent) tillsattes i små por- tioner. Olösliga substanser avlägsnades genom filtrering och lösningsmedlet avlägsnades därefter genom destillation under reducerat tryck. Den erhållna oljiga produkten upp- löstes i 200 ml kloroform och 40 ml vatten sattes till den erhållna lösningen varefter dess pH justerades till 7 med 2 N saltsyra. Det organiska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med 50 ml vatten och 50 ml mättad vatten- haltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vat- ïtenfritt natriumsulfat varefter lösningsmedlet avlägsnades _-:__.. 465 269 38 genom destillation under reducerat tryck. Den så erhållna återstoden renades genom kolonnkromatografi (Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: bensen:etylacetat (l:l beräknat på volymen)/ och gav 10,5 g (utbyte 52,0%) färglös oljig (E)-3- /4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allylalkohol. Denna kristalli- serades ur ett blandad lösningsmedel av kloroform och di- etyleter och gav färglösa nålformade kristaller med en smältpunkt av 81 - 82°C.
IR (Kax) cm'l= 3240 NMR (cncl3) B-värden: 3,85 (2H, s), 4,23 (lH, s), 4,27 (2H, d, J=4,5Hz), 6,28 (lH, dt, J=l6Hz, 4,5Hz), 6,50 (lH, d, J=l6Hz), 6,85 - 7,55 (6H, m), 8,20 - 8,51 (2H, m) På samma sätt som ovan erhölls följande föreningar: (E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-2-metylallyl- alkohol (färglös och oljig) IR (film) cm'1= 3350 - 3230 NMR (CDCl3) 5 -värden: g l,92 (3H, bs), 3,98 (2H, s), 4,25 (3H, ps), 6,63 (lH, bs), 6,90 - 7,68 (6H, m), 8,40 - 8,70 (2H, m) (E)~3-/5-(Pyridin-3-ylmetyl)tiofen-2-yl/-2-metyl- allylalkohol (färglösa nâlformiga kristaller) smä1tpunkt= 79 - ao°c IR (xßr) cm'l= 3275 NMR (CDCl3) Ö-värden: 1,88 (3H, s), 4,01 (2H, S), 4,11 (2H, bs), 4,59 (lH, bs), 6,42 - 7,57 (SH, m), _... m. 465 269 ___. 39 (E)-3-/4-(pyridin-3-yloxi)fenyl/-2-metylallyl- alkohol (färglös och oljig) IR (film) cm'1= 3500 - 3100, 1600 NMR (CDCl3) 5-värden: 1,89 (3H, S), 3,50 (lH, bs), 4,16 (2H, S), 6,46 (lH, S), 6,82 - 7,36 (6H, m): 8,20 ~ 8,42 (2H, m) 4-(imidazol-l-ylmetyl)bensylalkohol (färglösa nålformiga kristaller) smä1tpunkt= 72 - 73°c IR (KBr) cm'l= 3100 NMR (cDc13) 6 -värden: 4,69 (ZH, s), 5,04 (2H, s), 5,97 (lH, s), 6,85 - 7,47 (7H, m) 3-/4-(imidazol-l-ylmetyl)fenyl/propanol (färglös och oljig) IR (film) cm'l= 3300 NMR (cnc13) 6-värden: 1,57 - 2,12 (2H, m), 2,58 - 2,82 (2H, m), 3,50 - 3,70 (2H, m), 4,35 (lH, S), 4,95 (2H, S), 6,70 - 7,50 (7H, m) 2-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/etanol (färglös och oljig) IR (film) cm'1= 3270 NMR (CDCI3) 6-värden: 2,85 (2H, t, J=7Hz), 3,88 (2H, t, J=7Hz), 3,95 (2H, s), 4,36 (lH, s), 6,52 - 7,82 (6H, m), 8,22- 8,63 (ZH, m) (E)-3-/4-(pyridin-4-ylmetyl)fenyl/allylalkohol smältpunkt: 66 - 69°C IR (xßr) cm"l= 3200, 1595 NMR (CDC13) 6 -värden: 3,83 (ZH, S), 4124 (ZH: d: J=4ISHZ)I 4:30 (lHr 465 269 ï'_" 40 ...i-__ S), 6,28 (lH, dt, J=l6HZ, 4,5HZ), 6,50 (lH, d, J=l6Hz), 6,80 - 7,35 (6H, m), 8,20 - 8,50 (2H, m).
Exempel 2 I 36 ml vattenfri dietyleter upplöstes 1,6 g vattenfri aluminiumklorid och till den erhållna lösningen sattes 1,3 g litiumaluminiumhydrid i små portioner under iskylning under 10 minuter. Den erhållna blandningen omrördes vid rumstem- peratur i 30 minuter och till den så erhållna lösningen sat- tes droppvis en lösning av 5,9 g etyl-(E)-3-/4-(imidazol- 1-ylmetyl)fenyl/akrylat i 48 ml vattenfri tetrahydrofuran under iskylning under 30 minuter varefter den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i l timme. Där- efter tillsattes 50 ml vattenhaltig tetrahydrofuran (vatten- halt: 10 volymprocent) under iskylning och olösliga substan- ser avlägsnades genom filtrering och tvättades därefter med fem 20 ml portioner metanol. Tvättvätskorna kombinerades med filtratet och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Till den erhållna oljiga produkten sattes 100 ml kloroform och 50 ml vatten till bildning av en lösning. Det organiska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med 50 ml vatten och 50 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt natriumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destilla- tion under reducerat tryck och den så erhållna återstoden renades genom kolonnkromatografi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: kloroform:etanol (20:l, beräknat på volymen)/ och gav 4,0 g (utbyte 8l,3%) färglös oljig (E)-3-/4-(imida- zol-l-ylmetyl)fenyl/-allylalkohol. Denna kristalliserades ur *ett blandat lösningsmedel av metylenklorid och diisopropyl- eter och gav färglösa nålformiga kristaller med en smält- 'punkt av 97 - 99°c. ..._ _s- in Lil IR (xsr) cm'l= 317o NMR (CDCl3) 5 -värden: 4,29 (ZH, Ö, J=4,5HZ), 4,50 (lH, S), _ Exempel 3 I 10 ml etanol upplöstes 500 mg (E)-3-/4-(pyridin-3-yl- metyl)fenyl/allylalkohol och till den erhållna lösningen sattes 100 mg 5%-ig palladium-kol och den erhållna bland- ningen omrördes vid rumstemperatur under vätgasatmosfär i 2,5 timmar. Den så erhållna reaktionsblandningen filtrera- des och det så erhållna filtratet koncentrerades under re- ducerat tryck och gav 500 mg (utbyte 99,l%) färglös, oljig 3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/propanol.
IR (film) cm'l= 3300 NMR (cnc13) 6 -väraen= 1,62 - 2,14 (2H, m), 2,51 - 2,84 (2H, m)| 3,50 - 3,97 (4H, m), 5,51 (lH, bs), 6,82 - 7,55 (6H, m), 8,16 - 8,60 (2H, m) Exempel 4 (l) I 100 ml metylenklorid upplöstes 10,5 g (E)-3-/4- (pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allylalkohol och 17 ml tionylklo- rid tillsattes droppvis till den erhållna lösningen under iskylning varefter den erhållna blandningen fick reagera under återlopp i 30 minuter. Lösningsmedlet och överskottet tionylklorid avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och gav (E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyl- kloridhydroklorid som återstod. Denna återstod upplöstes i 40 ml dimetylsulfoxid. .(2) Till 100 ml etylenglykol sattes 25 g kalium-tert-butoxid ii portioner vid rumstemperatur under omröring. Till denna Élösning sattes droppvis den i (1) ovan erhållna dimetyl- ísulfoxidlösningen vid samma temperatur och den erhållna 465 269 ä? I ___ ______., blandningen fick därefter reagera vid 50°C i l timme. Där- efter tillsattes 400 ml vatten till reaktionsblandningen under iskylning och dess pH justerades till 7 med 6 N salt- syra varefter blandningen extraherades med 200 ml etylacetat.
Extraktet tvättades i tur och ordning med 200 ml vatten och 100 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torka- des över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet av- lägsnades genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna återstoden renades genom kolonnkromatografi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: bensenzetylacetat (l:2, beräknat på volymen)/ och gav 5,4 g (utbyte 43,2%) färglös, oljig 2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyl- oxi/etanol.
IR (film) cm'l= 3270 NMR (cDc13) 8 -värden: 3,45 - 4,00 (7H, m), 4,15 (2H, d, J=5Hz), 6,25 (lH, dt, J=l6Hz, 5Hz), 6,54 (lH, d, J=l6Hz), 6,95 - 7,60 (6H, m), 8,30 - 8,60 (2H, m) Pâ ovan angivet sätt erhölls följande föreningar: 2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-2-metyl- allyloxi/etanol (färglös och oljig) IR (film) cm'l= 3350 NMR (CDC13) 6 -värden: 1,93 (3H, bs), 3,33 - 4,20 (m) 3,98 (S) (BH), 4,14 (s) 4,35 (IH, S), 6,59 (lH, bS), 6,95 - 7,83 (SH, m), 8,35 - 8,75 (2H, m) 2-/(E)-3-/5-(pyridin-3-ylmetyl)tiofen-2-yl)-2-metyl- allyloxi/etanol (färglös och oljig) IR (cHc13) cm'l= 3350 - 3200 NMR (cDc13) 8 -värden: 1,92 (3H, s), 3,20 - 3,90 (SH, m), 4,02 (2H, s), 4,09 (2H, s), 6,41 - 7,62 (SH, m), 8,30-8,54 (2H, m) ii.- 2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-yloxi)fenyl/-2-metylallyloxi/- etanol (färglös och oljig) IR (film) cm'l= 3500 - 3150 NMR (CDCI3) 8 -värden: 1,89 (3H, S), 2,80 (lH, S), 3,40 - 3,90 (4H, m), 4,05 (ZH, S), 6,42 (lH, S), 6,82 - 7,40 (6H, m), _ 2-/4-(imidazol-l-ylmetyl)bensyloxi/etanol (färglös och oljig) IR (film) cm'1= 3110 NMR (CDC13) 6 -värden: 3,53 - 3,92 (4H, m), 4,04 (lH, s), 4,63 (2H, s), 5,14 (2H, s), 6,91 - 7,59 (7H, m) 2-/(E)-3-/4-(imidazol-l-ylmetyl)fenyl/allyloxi/- etanol (färglösa kristaller) smältpunkt: 70 - 71°c IR NMR (CDCI3) Ö -värden: 3,44 - 3,98 (ån, m), 4,12 (zn, d, J=4Hz), 4,24 (lH, s), 5,07 (2H, s), 6,04 - 7,76 (9H, m) 2-/4-(pyridin-3-ylmetyl)bensyloxi/etanol (färglös och oljig) IR (film) cm'1= 3400 - 3200 NMR (cDc13) 6 -värden: 3,28 (1H, bs), 3,38 - 4,03 (m) 3,90 (S) } (GH) 4,51 (2H, s), 6,80 - 7,78 (6H, m), 8,20 - 8,63'(2H, m) 2-/(E)-3-/4-(pyridin-4-ylmetyl)fenyl/allyloxi/etanol smältpunkt: 71 - 72°C IR (KBr) cm'1= 3200, 1595 NMR (CDC13) 6 -värden: 3,33 "' 3,96 (7H, m), 4,13 (ZH: d: J=5Hz)I 6128 465 269 7- I 44 | (lH, dt, J=l6HZ, SHZ), 6,50 (lH, d, J=l6HZ), , _ _ (3) Samma förfarande som i (2) ovan upprepades förutom att trimetylenglykol, dietylenglykol eller propylenglykol er- satte etylenglykol varvid följande föreningar erhölls: 3/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyloxi/propanol (färglös och oljig) IR (film) cnfl: 3420 - 336o NMR (cDc13) 6 -värderu 1,82 (2H, dt, J=l2Hz, 6HZ), 2,81 (lH, bs), 3,43 - 3,99 (GH) 3,90 (s) 4,08 (2H, d, J=5Hz), 6,13 (lH, dt, J=l6Hz, 5HZ), 6,56 (lH, d, J=l6HZ), 6,90 - 7,53 (6H, m), 8,23 - 8,53 (2H, m) 2-/2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyloxi/- etyloxi/etanol (färglös och oljig) IR (film) cnfl: 3410 -.É334o NMR (cncl3) 6 -värdern 3,36 (lH, bS), 3,44 - 3,81 (8H, m), 3,91 (2H, S): 4,14 (2H, d, 5Hz), 6,14 (lH, dt, J=l6Hz, SHZ), 6,57 (lH, d, J=l6Hz), 6,86 - 7,56 (6H, m), 8,24 - 8,51 (2H, m) 2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyloxi/l-metyl- etanol (färglös och oljig) IR (film) cm'1= 3420-3370 NMR (cDc13) 8 -väraeíu l,l5 (3H, d, J=6Hz), 2,86 (lH, bS): 3,19 - 3,60 (3H, m), 3,92 (2H, s), 4,14 (2H, d, J=5Hz), 6,14 (lH, dt, J=l6Hz, SHZ), 6,57 (lH, d, J=l6Hz), 6,54 - 6,89 (6H, m), 8,27 - 8,52 (2H, m) Exempel 5 (1) I l0 ml metylenklorid upplöstes 500 mg 3-/4-(pyridin-3- ylmetyl)fenyl/propanol och 0,80 ml tionylklorid sattes till den erhållna lösningen under iskylning varefter den erhållna blandningen fick reagera under âterlopp i 1 timme. Lösnings- medlet och överskottet tionylklorid avlägsnades genom de- stillation under reducerat tryck och gav 3-/4-(pyridin-3- ylmetyl)fenyl/propylkloridhydroklorid som återstod. Denna_ återstod upplöstes i 4 ml dimetylsulfoxid. (2) Till 5 ml etylenglykol sattes l,2 g kalium-tert-butoxid i portioner vid rumstemperatur under omröring. Till den er- hållna lösningen sattes droppvis dimetylsulfoxidlösningen erhållen i (1) ovan vid samma temperatur varefter den er- hållna blandningen fick reagera vid 90°C i l timme. Därefter tillsattes 40 ml vatten under iskylning och pH justerades till 7 med 2 N saltsyra varefter blandningen extraherades med 20 ml etylacetat. Extraktet tvättades i tur och ordning med 20 ml vatten och 10 ml mättad vattenhaltig natriumklorid- lösning och torkades över vattenfri magnesiumsulfat. Lös- ningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna återstoden renades genom kolonn- kromatografi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedelz bensen: etylacetat (3:l, beräknat på volymen)/ och gav 420 mg (ut- byte 60,0%) färglös, oljig 2-/3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)- fenyl/propyloxi/etanol.
IR (film) mfl; 3300 NMR (CDCl3) 5 -värden: l|68 _ m)| _ m)l 3,30 _ m)[ _ m), 8,20 - 8,50 (2H, m) På samma sätt som ovan erhölls följande förening: 2-/3-/4-(imidazol-l-ylmetyl)fenyl/propyloxi/etanol (färglös och oljig) 465 269 IR (film) cm'l= 3250 NMR (cnc13) 6 -värden: 1,62 - 2,10 (za, m), 2,57 - 2,84 (an, m), 6 3,36 3,91 (6H, m), 4,94 (ln, s), 5,07 (2H, s), 6,91 - 7,66 <7H, m) = Exempel 6 I 10 ml metylenklorid upplöstes 1,0 g 2-/4-(pyridin-3-yl- metyl)fenyl/etanol och 980 mg p-toluensulfonsyramonohydrat tillsattes under iskylning. Till den erhållna lösningen sat- tes 2,7 g etyldiazoacetat under iskylning varefter 700 mg bortrifluoriddietyleter-komplex droppades i lösningen. Den erhållna blandningen fick reagera vid samma temperatur i 1 timme. Därefter tillsattes 20 ml vatten och 20 ml metylen- klorid till reaktionsblandningen och dess pH justerades till 8 med l N vattenhaltig natriumhydroxidlösning varefter det organiska skiktet avskiljdes, tvättades i tur och ordning med 20 ml vatten och 20 ml mättad vattenhaltig natriumklorid- lösning och torkades därefter över vattenhaltig natriumsul- fat. Lösningsmedlet avlägsnades därefter genom destillation under reducerat tryck. Den så erhållna återstoden renades genom kolonnkromatografi /Wako Silica Gel C-200, eluerings- medel: toluen:etylacetat (l:l, beräknat på volymen)/ och gav 220 mg (utbyte l5,7%) oljig etyl-2-/4-(pyridin-3-ylmetyl)- fenyl/etyloxiacetat.
IR (film) cm'l= 1730 NMR (cDc13) 6 -värden; 1,48 (3H, t, J=7Hz), 3,12 (2H, t, J=7Hz), 3,64 - 4,92 (8H, m), 6,72 - 7,92 (6H, m), 8,44 - 8,79 (2H, m) Exempel 7 I 6 ml vattenfri tetrahydrofuran upplöstes 370 mg etyl-4- _(imidazol-l-ylmetyl)fenyloxiacetat och därtill sattes 0,06 g ílitiumaluminiumhydrid under iskylning varefter den erhållna 465 269 '__ï l : ¥ blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 1 timme. Där- I efter tillsattes 2,2 ml vattenhaltig tetrahydrofuran (vat- tenhalt: 10 volymprocent) i små portioner vid samma temperatur och olösliga substanser avlägsnades genom filtrering. Lös- ningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna återstoden upplöstes i ett blan- dat lösningsmedel av 20 ml metylenklorid och 20 ml vatten.
Det organiska skiktet avskiljdes, tvättades i tur och ord- ning med 20 ml vatten och 10 ml av en mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt natriumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna återstoden om- kristalliserades ur ett blandat lösningsmedel av etanol och dietyleter och gav 250 mg (utbyte &L6%) färglösa nålformade kristaller av 2-/4-(imidazol-1-ylmetyl)fenyloxi/etanol med en smältpunkt av 81 - 82°C.
IR (xsr) cm'l= 3160 NMR (cDc13) 6 -värden: 3,80 - 4,30 (4H, m), 4,70 (lH, s), 5,10 (2H, s), 6,80 - 7,66 (7H, m) På samma sätt som ovan erhölls följande föreningar: 2-/2-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/etyloxi/etanol (färglös och oljig) IR (film) cm'1= 3400 - 3240 NMR (cnc13) 6 -värden: t] _ (9H) 3,92 (s) _ _ 2-/4-(PYridin-3-ylmetyl)fenyloxi/etanol (färglösa kristaller) smä1tpunkt= 81 - a2°c IR (Kur) cm'l= 3220 NMR (cDc13) 8 -värden: 465 269 3173 _ m)] _ m)l 8,30 - 8,57 (2H, m) Exempel 8 (1) I 6 ml vattenfri tetrahydrofuran suspenderades 700 mg natriumhydrid (renhet: 50%) och i suspensionen droppades en blandning av 3,65 g etyldietylfosfonoacetat och 3 ml vatten- fri tetrahydrofuran vid en temperatur av 300 till 35°C var- efter den erhållna blandningen fick reagera vid rumstempera- tur i l timme. Till reaktionsblandningen sattes droppvis en blandning av 3,0 g 4-(pyridin-3-yloxi)bensaldehyd och 3 ml vattenfri tetrahydrofuran vid rumstemperatur varvid tempe- raturen gradvis ökades. Blandningen fick reagera vid 60°C i 15 minuter. Därefter kyldes reaktionsblandningen till rumstemperatur och 20 ml vatten sattes till blandningen var- efter den erhållna blandningen extraherades med 20 ml etyl- acetat. Extraktet tvättades med 10 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades över vattenfri magnesium- sulfat varefter lösningsmedlet avlägsnades genom destilla- .tion under reducerat tryck. Den så erhållna återstoden re- nades genom kolonnkromatografi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: kloroform/ och gav 3,64 g (utbyte 89,8%) färglös, oljig etyl-(E)-3-/4-(PYridin-3-yloxi)fenyl/- akrylat.
IR (film) cnfl; 1710 NMR (cncl3) 8 -värden= 1,26 (3H, t, J=7Hz), 4,12 (2H, q, J=7Hz), 6,18 (lH, d, J=l6Hz), 6,85 (2H, d, J=8Hz), 7,00 - 7,80 (SH, m), 7,10 - 8,40 (2H, m) (2) I 20 ml etanol upplöstes 2,0 g etyl-(E)-3-/4-(pyridin- 3-yloxi)fenyl/akrylat och till den erhållna lösningen sattes 1,0 g 5%-ig palladium-kol varefter den erhållna blandningen omrördes i vätgasatmosfär vid rumstemperatur i 5 timmar.
Reaktionsblandningen filtrerades och det så erhållna filtra- tet koncentrerades under reducerat tryck och gav 2,0 g (ut;___ 465 269 f a ä . 'byte 99%) färglös, oljig etyl-3-/4-(PYridin-3-yloxi)- fenyl/propionat.
IR (film) cnfl; 1730 NMR (c0c13) S -värdezn 1,24 (3H, t, J=7HZ), 2,40 - 3,20 (4H, m), 4,14 (2H, q, J=7HZ), 6,94 (2H, d, J=9HZ), 7,10 - 7,40 (4H, m), 8,20 - 8,50 (2H, m) (3) På samma sätt som i exempel l erhölls l,4 g (utbyte 86,9%) färglös, oljig 3-/4-(pyridin-3-yloxi)fenyl/propanol från 1,91 g etyl-3-/4-(pyridin-3-yloxi)fenyl/propionat.
IR (film) cnfl; 3500 - 3100 NMR (cDc13) 6 -värdezu 1,60 - 2,18 (2H, m), 2,58 - 2,80 (2H, m), 3,52 - 3,78 (2H, m), 3,90 (lH, S), 6,72 - 7,32 (6H, m), 8,12 - 8,36 (2H, m) (4) Från 1,40 g 3-/4-(pyridin-3-yloxi)fenyl/propanol er- hölls 0,66 g (utbyte 40%) färglös, oljig 2-/3-/4-(pyridin- 3-yloxi)fenyl/propyloxi/etanol på samma sätt som i exempel 4.
IR (film) Cm_l: 3550 - 3150 NMR (CDCI3) 6 -värden: 1,65 - 2,12 (2H, m), 2,58 - 2,84 (2H, m), 2,92 (lH, S), 3,35 - 4,0 (6H, m), 6,76 - 7,42 (6H, m), 8,22 - 8,50 (2H, m) Exempel 9 (l) Från 5,0 g etyl-(E)-3-(4-bromfenyl)-metakrylat erhölls 3,5 g (utbyte 83%) färglösa, nålformade kristaller av (E)-3- (4-bromfenyl)-2-metylallylalkohol med en smältpunkt av 82°C på samma sätt som i exempel 2.
IR (mar) amd; 3330, :Less NMR (c0c13) 5 -väraern 1,82 (3H, bs), 2,49 (lH, s), 4,14 (2H, s), 6,41 (lH, bs), 7,06, 7,40 (4H, A2'B2', J=8HZ) 46_5 269 šø __. ___:_. (2) Från 3,2 g (E)-3-(4-bromfenyl)-2-metyl-allylalkohol er- hölls 2,l3 g (utbyte 55,7%) färglös, oljig 2-/(E)-3-(4- bromfenyl)-2-metylallyloxi/etanol på samma sätt som i exem- pel 4.
IR (film) cnfl; 3400, 1660 NMR (cDc13) 6 -värdern 1,84 (3H, d, J=2HZ), 2,93 (lH, S), 3,41 - 3,93 (4H, m), 4,03 (211, s), 6,40 (ln, bs), 7,07, 7,43 (4H, A2'B2 , J=8Hz) (3) I 20 ml metylenklorid upplöstes 2,13 g 2-/(E)-3-(4- bromfenyl)-2-metylallyloxi/etanol och 1,43 ml 3,4-dihydro- 2H-pyran och 20 mg p-toluensulfonsyramonohydrat sattes till den erhållna lösningen under iskylning varefter den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 3 timmar. Där- efter tillsattes 30 ml metylenklorid och 20 ml av en mättad vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning till reaktionsbland- ningen och det organiska skiktet avskiljdes, tvättades i tur och ordning med 20 ml vatten och 20 ml av en mättad vatten- haltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vat- tenfritt magnesiumsulšat varefter lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Den så erhållna återstoden renades genom kolonnkromatografi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: toluenzetylacetat (20:l, beräknat på volymen)/ och gav 2,6 g (utbyte 93%) oljig tetrahydro- pyranyleter av 2-/(E)-3-(4-bromfenyl)-2-metylallyloxi/- etanol.
IR (film) cm'1. 1665, 1125, 1070, 1035 NMR (cnc13) 6 -värd-en: 1,21-2,11 (m) 3,29-4,20 (m) (911) } (an) 1,88 (bs) 4,05 (S) 4,67 (lH, bs), 6,46 (lH, bs), 7,12, 7,44 (4H, A2'B2', J=8Hz) (4) I 10 ml vattenfri tetrahydrofuran upplöstes 910 mg tetrahydropyranyleter av 2-/(E)-3-(4-bromfenyl)~2-metyl- 465 269 ...___-__ -q- 51 g allyloxi/etanol och 1,9 ml l,5 M n-butyllitiumhexanlösning droppades i den erhållna lösningen vid en temperatur av -70°C till -65°C varefter den erhållna blandningen fick reagera vid samma temperatur i l timme. Till reaktionsbland- ningen sattes droppvis l ml vattenfri tetrahydrofuran inne- hållande 0,27 ml nikotinaldehyd vid en temperatur av -70°C till -6500 och den erhållna blandningen fick reagera vid samma temperatur i l timme. Därefter avlägsnades lösnings- medlet genom destillation under reducerat tryck och till den så erhållna återstoden sattes 50 ml etylacetat och 20 ml av en mättad vattenhaltig ammoniumkloridlösning varefter det organiska skiktet avskiljdes, tvättades i tur och ordning med 20 ml vatten och 20 ml av en mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt natriumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades därefter genom destillation under reducerat tryck. Den så erhållna åter- stoden renades genom kolonnkromatografi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: toluen:etylacetat (l:3, beräknat på volymen)/ och gav 230 mg (utbyte 23,4%) färglös, oljig tetrahydropyranyleter av 2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-yl-hydroxi- metyl)fenyl/-2-metylallyloxi/etanol.
IR (film) cm'l= 3400, 1120, 1070, 1030 NMR (CDC13) 6 -värden; 1,12-2,31 (m) 3,23-4,23 (m) _}(9H) -} (8H) 1,86 (bs) 4,02 (s) 4,61 (lH, bs), 5,22 (IH, bs), 5,73 (lH, S), 6,44 (lH, bs), 6,92 - 7,92 (6H, m), 8,04 - 8,52 (2H, m) (5) I 5 ml metylenklorid upplöstes 180 mg tetrahydropyranyl- eter av 2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-yl-hydroximetyl)fenyl/-2- metylallyloxi/etanol och 0,08 ml pyridin sattes till den er- hållna lösningen varefter ytterligare 0,12 ml tionylklorid tillsattes. Den erhållna blandningen fick reagera under âterlopp i 2 timmar. Överskottet tionylklorid och lösnings- ,medlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck ii. 465 269 52 och den så erhållna återstoden upplöstes i ett blandat lös- ï ningsmedel av 20 ml etylacetat och 20 ml vatten varefter den erhållna lösningens pH justerades till 7,5 med en mättad vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning. Därefter avskiljdes det organiska skiktet, tvättades i tur och ordning med 20 ml vatten och 20 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades över vattenfritt natriumsulfat och lösnings- medlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och gav rå tetrahydropyranyleter av 2-/(E)-3-/4-(pyridin-3- ylklormetyl)fenyl/-2-metylallyloxi/etanol. Denna upplöstes i 2 ml ättiksyra och 62 mg zinkpulver sattes till den er- hållna lösningen vid rumstemperatur varefter den erhållna blandningen fick reagera vid samma temperatur i l timme.
Därefter sattes 30 ml etylacetat och 20 ml vatten till reak- tionsblandningen och dess pH justerades till 7,5 med natriumvätekarbonat varefter det organiska skiktet avskilj- des. Detta organiska skikt tvättades i tur och ordning med 20 ml vatten och 20 ml av en mättad vattenhaltig natrium- kloridlösning och torkades över vattenfritt natriumsulfat varefter lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och gav oren tetrahydropyranyleter av 2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-2-metylallyloxi/- etanol. Denna upplöstes i 5 ml etanol och 180 mg p-toluen- sulfonsyramonohydrat sattes till den erhållna lösningen vid rumstemperatur varefter den erhållna blandningen fick rea- gera vid samma temperatur i l timme. Därefter avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck och 20 ml etylacetat och 20 ml vatten sattes till den så er- hållna återstoden varefter dess pH justerades till 7,5 med natriumvätekarbonat. Det organiska skiktet avskiljdes där- efter, tvättades i tur och ordning med 20 ml vatten och 20 ml av en mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt natriumsulfat varefter lösnings- medlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck.
'Den så erhållna återstoden renades genom kolonnkromatografi '/Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel:toluenzetylacetat f(l:l, beräknat pâ volymen)/ och gav 50 mg (utbyte 37,6%) (ß (TI färglös, oljig 2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-2- metylallyloxi/etanol.
De fysikaliska egenskaperna hos denna produkt var identiska med de som erhölls i exempel 4.
Pâ samma sätt som ovan erhölls följande föreningar: 2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyloxi/etanol 2-/3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/propyloxi/etanol.
De tiska med de som erhölls i exemplen 4 och 5. fysikaliska egenskaperna hos dessa föreningar var iden- Exempel 10 (1) I 5 ml metylenklorid upplöstes 300 mg (E)-3-/4-(pyridin- 3-ylmetyl)fenyl/allylalkohol och 0,58 ml tionylklorid drop- pades i den erhållna lösningen under iskylning varefter den erhållna blandningen fick reagera under återlopp i 30 minu- ter. Lösningsmedlet och överskottet tionylklorid avlägsna- des genom destillation under reducerat tryck och gav (E)-3- /4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allylkloridhydroklorid som rest.
Denna upplöstes i 3 ml N,N-dimetylformamid. (2) I 3 ml etanol upplöstes 310 mg kaliumhydroxid och 0,37 ml merkaptoetanol sattes till den erhållna lösningen. Till denna lösning sattes droppvis N,N-dimetylformamidlösning er- hållen i (l) ovan under iskylning och den erhållna bland- ningen fick reagera vid rumstemperatur i 30 minuter. Där- efter tillsattes 30 ml etylacetat och 20 ml vatten till reaktionsblandningen och det organiska skiktet avskiljdes, tvättades med tre 20 ml portioner vatten, tvättades därefter 'med 20 ml av en mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och gav 465 269 340 mg (utbyte 89,5%) färglösa kristaller av (E)-2-/3-/4- (pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyltio/etanol med en smältpunkt av 73 - 74°C. @ IR (xßr) cm'1= 3290 - 3230 NMR (CDCI3) S -värden: 4 2,68 (2H, t, J=6HZ), 3,25 (lH, S), 3,29 (2H, d, J=6Hz), 3,73 (2H, t, J=6Hz), 3,92 (2H, s), 6,07 (lH, dt, J=l6HZ, 6HZ), 6,44 (lH, d, J=l6Hz), 6,84 - 7,57 (6H, m), 8,23 - 8,55 (2H, m) Exempel ll (l) I 9,25 ml metylenklorid upplöstes 1,85 g (E)-3-/4- (pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-2-metylallylalkohol och 2,80 ml tionylklorid droppades i den erhållna lösningen under is- kylning varefter den erhållna blandningen fick reagera under återlopp i 30 minuter. Lösningsmedlet och överskottet tio- nylklorid avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och gav oljig (E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-2- metylallylkloridhydroklorid.
Smältpunkt: ll8 - l20°C (omkristallisationslösningsmedel: isopropylalkohol-etylacetat) IR (KBr) cm'l= 0NH 2550 ' °C=C 1600 NMR (CDC13) 6 -värden: 1,98 (3H, 8, J=1,sHz), 4,18 (2H, s), 4,28 (2H, s), 6,54 (lH, s), 7,22 (4H, bs), 7,84 - 9,00 (4H, m), 16,55 (lH, bs) Därefter upplöstes denna i 9,25 ml metylenklorid. (2) Metylenkloridlösningen erhâllen i (1) ovan droppades i en blandning av 1,86 ml 2-metylaminoetanol och 9,25 ml metylenklorid under iskylning och den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur över natten. Därefter tvät- ...ii 465 269 tades reaktionsblandningen med tre 10 ml portioner vatten och 18 ml vatten sattes till blandningen varefter dess pH justerades till 1,5 med 2 N saltsyra. Vattenskiktet avskilj- des och.t%ütïbsnæd fyra 9 ml portioner kloroform och där- efter sattes 18 ml etylacetat till vattenskiktet varefter dess pH justerades till 8,0 med natriumvätekarbonat. Det organiska skiktet avskildes, tvättades med 9 ml vatten och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lös- ningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna återstoden renades genom kolonn- kromatografi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: kloro- form:etanol (20:l, beräknat på volymen)/ och gav 1,36 g (utbyte 59,4%) färglös, oljig 2-/N-metyl-N-/(E)-3-/4- (pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-2-metylallyl/amino/etanol.
IR (film) cnfl; oOH 3400 NMR (cncl3) 6 -värdern 1,90 (3H, bs), 2,24 (3H, s), 2,54 (2H, t, J=6Hz), 3,04 (2H, s), 3,64 (t, J=6Hz) (SH) 3,75 (s), 3,89 (s) 6,35 (lH, bS), 6,70 _ 7,60 (ÖH, m), 8,10 _ 8,50 (ZH, m) Exempel l2 (l) I 10 ml metylenklorid upplöstes 2,04 g 3-/4-(pyridin- 3-ylmetyl)fenyl/propanol och 3,26 ml tionylklorid sattes droppvis till den erhållna lösningen under iskylning var- efter den erhållna blandningen fick reagera under återlopp i l timme. Lösningsmedel och överskott tionylklorid av- lägsnades genom destillation under reducerat tryck och gav oljig 3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/propylkloridhydro- klorid. (2) Till den i (l) ovan erhållna hydrokloriden sattes 7 ml 2-metylaminoetanol och den erhållna blandningen fick reagera 'vid l00°C i 30 minuter. Överskottet 2-metylaminoetanol av- .ii še , ___. lägsnades genom destillation under reducerat tryck och 30 ml ; metylenklorid och 20 ml vatten sattes till den så erhållna z återstoden varefter den erhållna blandningen omrördes vid rumstemperatur i 30 minuter. Det organiska skiktet avskildes därefter, tvättades successivt med 20 ml vatten och 10 ml av en mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet av- lägsnades genom destillation under reducerat tryck och gav 2,44 g (utbyte 95,7%) färglös, oljig 2-/N-metyl-N-/3-/4- (pyridin-3-ylmetyl)fenyl/propyl/amino/etanol.
IR (film) mfl; QOH 3350 NMR (cDc13) á-väraen: 1,56 - 2,81 (m) (llH) 2,23 (s) 3,28 (lH, s), 3,56 (2H, t, J=6HZ), 3,91 (ZH, S), 6,82 - 7,59 (6H, m), 8,29 - 8,59 (2H, m) Exempel 13 (1) I ll ml metylenklorid upplöstes 2,11 g (E)-3-/4-(imida- zol-1-ylmetyl)fenyl/allylalkohol och 3,57 ml tionylklorid sattes droppvis till den erhållna lösningen under iskylning varefter den erhållna blandningen fick reagera under åter- lopp i l timme. Lösningsmedel och överskott tionylklorid avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och gav oljig (E)-3-/4-(imidazol-l-ylmetyl)fenyl/allylklorid- hydroklorid. Denna upplöstes i 8 ml metylenklorid. (2) Metylenkloridlösningen erhållen i (1) ovan droppades i en blandning av 3,94 ml 2-metylaminoetanol och 6 ml metylen- klorid under iskylning och den erhållna blandningen fick reagera över natten vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen tvättades i tur och ordning med två 20 ml portioner vatten och 10 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torka- -des därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet :avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och -4den-så erhållna återstoden renades genom kolonnkromatografi___ w /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: kloroform:etanol (20:l - l0:l, beräknat på volymen)/ och gav 1,7 g (utbyte 63,7%) färglös, oljig 2-/N-metyl-N-/(E)-3-/4-(imidazol-l- ylmetyl)fenyl/allyl/amino/etanol.
IR (film) cm'l= 4.65 269 ...P. 57 I I QOH 3200 NMR (dö-DMSO) Ö ~värden: 2,23 (3H, s), 2,48 (2H, t, J=6HZ), 3,14 (2H, d, J=6Hz), 3,54 (2H, t, J=6Hz), 4,15 (lH, s), 5,16 (2H, S), 6,21 (lH, dt, J=l6Hz, 6HZ), 6,56 (lH, d, J=l6HZ), 6,84 - 7,81 (7H, m) På samma sätt som ovan erhölls följande föreningar: 2-/N-metyl-N-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/- allyl/amino/etanol (färglös och oljig) NMR (CDC13) 5-värden: 2,30 (3H, s), 2,58 (2H, t, J=6HZ), 3,20 (2H, d, J=6Hz), 3,68 (2H, t, J=6Hz), 3,92 (3H, S), 6,18 (lH, dt, J=l6Hz, GHZ), 6,52 (lH, d, J=l6HZ), 6,80 - 7,60 (68, m), 8,28 - 8,68 (2H, m) 2-/N-bensyl-N-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/- 2-metylallyl/amino/etanol (färglös och oljig) NMR (CDCI3) 8 -värden: 1,86 (3H, S), 2,60 3,12 (2H, s), 3,36 (ZH, t, J=5Hz), 2,92 (lH, S), - 3,82 (m) }»(4H) (s) _ 3,60 3,90 (2H, S), 6,38 8,25 - 8,60 (2H, m) Exempel 14 I 5 ml bensen upplöstes 500 mg (E)-3-/4-(pyridin-3-yl- metyl)fenyl/-2-metylallylalkohol och 1,4 g nickelperoxid sattes till den erhållna lösningen varefter den erhållna blandningen fick reagera vid SOOC i 12 timmar. Därefter av- 465 269 lägsnades olösliga substanser genom filtrering och tvättades därefter med 10 ml bensen. Tvättvätskorna kombinerades med filtratet och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck varefter den så erhållna resten rena- /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: bensenzetylacetat (5:l, beräknat på volymen)/ och gav 480 mg (utbyte 96,0%) ljust gul, oljig (E)-3-/4- (pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-2-metylakrylaldehyd.
IR (film) cm"l= gczo 1665 NMR (cDc13) S -värdern 2,01 (3H, d, J=2Hz), 3,96 (2H, s), 6,86 - 7,56 (7H, m), 8,20 - 8,50 (2H, m), 9,45 (lH, s) des genom kolonnkromatografi Exempel 15 I 25 ml metylenklorid suspenderades 13,3 g vattenfri alu- miniumklorid och 7,3 g 3-klor-2-metylpropionylklorid sattes till suspensionen under iskylning varefter 8,2 g 3-bensyl- pyridinhydroklorid sattes i små portioner till suspensionen.
Den erhållna blandningen fick reagera under iskylning i 2 timmar och därefter vid rumstemperatur i 1 timme. Reaktions- blandningen sattes i små portioner till en blandning av 246 ml iskylt vatten och 49 ml metylenklorid och det orga- niska skiktet avskiljdes under det att vattenskiktet extra- herades med 40 ml metylenklorid. De organiska skikten kom- binerades och därefter tillsattes 80 ml vatten varefter den erhållna blandningen neutraliserades med natriumvätekarbonat.
Det organiska skiktet avskiljdes, tvättades med 50 ml vatten och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lös- ningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna återstoden renades genom kolonn- kromatografi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: kloro- formzetylacetat (l:l, beräknat på volymen)/ och gav 10,53 g (utbyte 96,0%) färglös, oljig 3-/p-(3-klor-2-metylpropionyl)- bensyl/pyridin.
:R (film) cm'1= qC=O 1675 man (cnc13) 6 -värdern «o\ xo 4655 4,00 (s) _ d] 8,36 ~ 8,70 (2H, m) 1,25 (3H, d, J=6Hz), 3,38 - 4,10 (m) (5H) Exempel 16 I 50 ml etylenglykol upplöstes 5,0 g kalium-tert-butoxid och en blandad lösning av 6 ml N,N-dimetylformamid och 5,0 g 3-/p-(3-klor-2-metylpropionyl)bensyl/pyridin sattes i små portioner till den ovan angivna lösningen under iskylning varefter den erhållna blandningen fick reagera vid samma temperatur i 2 timmar och neutraliserades därefter med 9 ml 2 N saltsyra och späddes med 50 ml vatten. Den erhållna blandningen extraherades med två 50 ml portioner metylen- klorid. Extrakten kombinerades, tvättades med vatten och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösnings- medlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna återstoden renades genom kolonnkromato- grafi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: kloroform: etylacetat (l:3, beräknat på volymen)/ och gav 5,63 g (ut- byte 85,8%) färglös, oljig 3-/p-/3-(2-hydroxietyl)oxi-2- metylpropionyl/bensy1/pyridin.
IR (film) cm'1= oC=O 1675 NMR (CDCl3) S -värden: 1,15 (3H, d, J=6Hz), 3,24 - 4,12 (m) } (lOH) 4,00 (s) 7,00 - 7,56 (4H, m), 7,82 (2H, d, J=8Hz), 8,20 - 8,50 (2H, m).
Exempel 17 (1) I 3 ml pyridin upplöstes 2,0 g 3-/p-/3-(2-hydroxietyl)- oxi-2-metylpropionyl/bensyl/pyridin och 0,76 ml ättiksyra- anhydrid sattes till den erhållna lösningen under iskylning ~varefter den erhållna blandningen fick reagera vid rums- _ .___-__ .465 269 íí: temperatur i 12 timmar. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna resten upplöstes i 16 ml etylacetat. Den erhållna lösningen tvätta- des med 5 ml vatten och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destilla- tion under reducerat tryck och gav rå oljig 3-/p-/3-(2- acetoxietyl)oxi-2-metylpropionyl/bensyl/pyridin. Denna upp- löstes i 17 ml etanol. (2) Till den i (1) ovan erhållna etanollösningen sattes 0,25 g natriumborhydrid i små portioner under iskylning och den erhållna blandningen fick reagera vid samma temperatur i l timme. Till reaktionsblandningen sattes 0,38 ml ättik- syra och lösningsmedlet avlägsnades därefter genom destilla- tion under reducerat tryck varefter 20 ml av en mättad vat- tenhaltig natriumkloridlösning sattes till den så erhållna återstoden. Den erhållna blandningen extraherades med 20 ml etylacetat och det organiska skiktet tvättades med vatten och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lös- ningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna återstoden renades genom kolonn- kromatografi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: kloro- form:etylacetat (1:l, beräknat på volymen)/ och gav 2,07 g (utbyte 90,4%) färglös, oljig 3-/p-/3-(2-acetoxietyl)oxi-l- hydroxi-2-metylpropyl/bensyl/pyridin.
IR (film) cm'1= QOH 3400, 0C=O 1700 NMR (c0c13) 6 -värden: 0,75 (a, J=sHz) 1,80 - 2,35 (m) 2 (m, (4H) 0,85 (d, J=6Hz) 2,05 (s) 3,34 - 3,74 (4H, m), 3,92 (3H, S), 4,10 - 4,32 (2H, m), 4,50 (d, J=8Hz) (lH) 4,80 (d, J=4Hz) 6,95 - 7,58 (6H, m), 8,20 - 8,50 (2H, m) 60 i 465 269 í Exempel 18 I 22,5 ml etanol upplöstes 4,51 g 3-/p-/3-(2-hydroxietyl)- oxi-2-metylpropionyl/bensyl/pyridin och 268 mg natriumbor- hydrid sattes i små portioner till den erhållna lösningen under iskylning varefter den erhållna blandningen fick rea- gera vid samma temperatur i l timme. Lösningsmedlet avlägsna- des genom destillation under reducerat tryck och 22,5 ml vatten och 22,5 ml etylacetat sattes till den så erhållna återstoden varefter dess pH justerades till 7,0 med 2 N saltsyra. Det organiska skiktet avskiljdes, tvättades med 10 ml vatten och 22,5 ml vatten sattes till det organiska skiktet varefter dess pH justerades till 1,5 med 2 N salt- syra. Vattenskiktet separerades och tvättades därefter med 10 ml etylacetat varefter 22,5 ml etylacetat sattes till Vattenskiktet. Den erhållna blandningen neutraliserades med natriumvätekarbonat. Det organiska skiktet avskiljdes, tvät- tades med 10 ml vatten och torkades därefter över vatten- fritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och gav 4,2 g (utbyte 92,5%) färglös, oljig 3-/p-/l-hydroxi-3-(2-hydroxietyl)oxi- 2-metylpropyl/bensyl/pyridin_ IR (film) cnfl; »OH 3300 NMR (CDCl3) á -värden: 0,70 (d, J=6Hz) } m» 0,80 (d, J=6Hz) 1,80 - 2,35 (lH, m), 3,10 - 4,10 (m) J (lOH) 3,94 (s) 4,52 (d, J=8Hz) } (lH) 4,82 (d, J=4Hz) 6,85 - 7,60 (6H, m), 8,10 - 8,60 (2H, m) 5Exempel 19 š(l) I 15 ml metylenklorid suspenderades 8,1 g vattenfri šaluminiumklorid och 3,0 ml 3-klorpropionylklorid sattes till _ 465 269 .___-___ suspensionen under iskylning varefter 5,0 g 3-bensylpyridin- : hydroklorid tillsattes i små portioner till den erhållna blandningen under 30 minuter. Den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 1 timme och därefter sattes reaktionsblandningen till 30 ml iskylt vatten. De så ut- fällda kristallerna samlades genom filtrering och suspende- rades i en blandning av 50 ml etylacetat och 30 ml vatten varefter den erhållna suspensionen neutraliserades med natriumvätekarbonat under iskylning. Olösliga substanser avlägsnades genom filtrering och det organiska skiktet av filtratet avskiljdes, tvättades med 10 ml av en mättad vat- tenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat varefter lösningsmedlet avlägsna- des genom destillation under reducerat tryck och gav 5,5 g (utbyte 86,6%) ljust gul, oljig 3-/p- bensyl/pyridin.
IR (film) cm_l: (3-klorpropionyl)- J 1675 C=O (2) I en blandning av 3,5 ml N,N-dimetylformamid och 3,5 ml etylenglykol upplöstes:700 mg 3-/p-(3-klorpropionyl)bensyl/- pyridinen erhållen i (l) ovan och till den erhållna lösnin- gen droppades en lösning av 130 mg natriumhydrid (renhet 60%) i 3,5 ml etylenglykol under iskylning varefter den er- hållna blandningen fick reagera vid samma temperatur i 20 minuter. Därefter späddes reaktionsblandningen med 20 ml vatten och dess pH justerades till 7,0 med 2 N saltsyra var- efter blandningen extraherades med fyra 20 ml portioner etylacetat. Extrakten kombinerades, tvättades med 20 ml vatten och torkades därefter över vattenfritt magnesium- sulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna återstoden renades genom kolonnkromatografi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: bensen:etylacetat (lzl, beräknat på volymen)/ och gav -630 mg (utbyte 82,9%) färglös, oljig 3-/p-/3-(2-hydroxi- etyl)oxipropionyl/bensyl/pyridin. 465 269 ____l I - --@ IR (film) cm'l= oOH 3400 ' °C=o 1675 NMR (CDC13) 6 -värden: 3,03 - 3,33 (zu, m), 3,40 _ 4,08 (m) (9H) 3,98 (s) } (6H) 7,18, 7,82 (A2'B2', J=8Hz 8,20 - 8,50 (2H, m) Exempel 20 I 30 ml metylenklorid upplöstes 3,0 g 3-/p-/3-(2-hydroxi- etyl)oxipropionyl/bensyl/pyridin och 1,61 ml trietylamin och till den erhållna lösningen droppades 0,90 ml acetyl- klorid under 30 minuter under iskylning. Den erhållna bland- ningen fick reagera vid rumstemperatur i 2 timmar varefter 20 ml vatten sattes till reaktionsblandningen. Blandningens pH justerades till 7 med natriumvätekarbonat och det orga- niska skiktet avskildes, tvättades med 10 ml vatten och_ torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösnings- medlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna resten renades genom kolonnkromatografi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: bensenzetylacetat (lzl, beräknat på volymen)/ och gav 2,94 g (utbyte 85,7%) ljust gul, oljig 3-/p-/3-(2-acetoxietyl)oxipropionyl/- bensyl/pyridin. 1 IR (film) cm' = 1735, 1675 °c=o NMR (CDCl3) 6-värden: 2.00 (3H, s), 3,20 (2H, t, J=eHz), 3,40 - 4,30 (an, m), 6,85 - 8,08 (m) (6H) 7,22, 7,86 (A2'B2', J=8Hz) 8,20 - 8,60 (2H, m) 3465 269 f | O\ »lä Exempel 21 I 27 ml etanol upplöstes 2,70 g 3-/p-/3-(2-acetoxietyl)oxi- propionyl/bensyl/pyridin och till den erhållna lösningen sattes 0,34 g natriumborhydrid i portioner under iskylning under 30 minuter varefter den erhållna blandningen fick reagera vid samma temperatur i l timme. Till reaktionsbland- ningen sattes 30 ml iskylt vatten och 20 ml etylacetat och därefter justerades dess pH till 2,0 med 2 N saltsyra.
Vattenskiktet avskildes och 30 ml etylacetat tillsattes varefter dess pH justerades till 7 med natriumvätekarbonat.
Det organiska skiktet avskildes, tvättades med 10 ml vat- ten och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat.
Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation och gav 2,25 g (utbyte 82,7%) färglös, oljig 3-/p-/3-(2-acetoxietyl)oxi-l- hydroxipropyl/bensyl/pyridin.
:R (film) cm'l= JOH 3400 0C=O 1735 NMR (cnc13) 5 -väraen= 2,00 (3H, S), sggo - 4,50 (m) 'i 9 (11H) 3,83 (s) 4,80 (lH, t, J=6Hz), 6,75 - 7,56 (6H, m), 8,00 - 8,40 (2H, m) Exempel 22 Pâ samma sätt som i exempel 19 (2) omsattes 3-/p-(3-klor- propiony1)bensyl/pyridin med 2-tert-butoxietanol och gav färglös, oljig 3-/p-/3-(2-tert-butoxietyl)oxipropionyl/- bensyl/pyridin i ett utbyte av 80,9%.
IR (film) cm-1: ¿ c=O 1670 NMR (cnc13) 6-värden= 5)] _ _ _ -F- <:\ rn r\: «:\ -4: Exempel 23 På samma sätt som i exempel 2l omsattes 3-/p-/3-(2-tert- butoxietyl)oxipropionyl/bensyl/pyridin med natriumborhydrid och gav färglös, oljig 3-/p-/3-(2-tert-butoxietyl)oxi-l- hydroxipropyl/bensyl/pyridin i ett utbyte av 99,6%.
IR (film) cm'1= QOH 3400 NMR (coc13) 6 -värden: 1,20 (9H, S), 1,94 (za, q, J=7Hz), 3,39 - 3,70 (VH, m), 3,88 (2H, S), 4,82 (1H, t, J=7Hz), 6,90 - 7,46 (sn, m), 8,18 - 8,41 (zu, m) Exempel 24 I l7 ml etanol upplöstes 2,28 g 3-/p-(3-klor-2-metylpropio- nyl/bensyl/pyridin och till den erhållna lösningen sattes 0,3 g natriumborhydrid i små portioner under iskylning var- efter den erhållna blandningen fick reagera vid samma tem- peratur i l timme. Till reaktionsblandningen sattes i tur och ordning 0,54 ml ättiksyra och 30 ml av en mättad vatten- haltig natriumkloridlåsning och den erhållna blandningen extraherades med två 20 ml portioner etylacetat. Extrakten kombinerades, tvättades med vatten och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna återstoden renades genom kolonnkromatografi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: kloroformzetylacetat (l:l, beräknat på volymen)/ och gav 2,29 g (utbyte 99,0%) färglös, oljig 3-/p-(3-klor-l-hydroxi-2-metylpropyl)bensyl/pyridin. 1 IR (fi1m) cm' =fi JOE 3300 NMR (CDCl3) Ö -värden: 0,80 (d, J=6Hz) 1,80 - 2,32 (1H, m) (3H) 0,98 (a, J=6Hz) 3,02 - 4,00 (m) 4,50 (Ö, J=8Hz) (SH) (lH) 3,88 (S) 4,78 (d, J=4Hz) 6,85 - 7,52 (6H, m), 8,10 - 8,42 (2H, m) _-__ 5465 269 '__,_____ _... ï-í., és i Exempel 25 I ll ml N,N-dimetylformamid upplöstes 2,29 g 3-/P'(3-klOr- 1-hydroxi-2-metylpropyl)bensyl/pyridin och till den erhållna lösningen sattes 1,36 g natriumacetat varefter den erhållna blandningen fick reagera under återlopp i 2 timmar. Lös- ningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till den så erhållna återstoden sattes 20 ml av en mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och 20 ml etyl- acetat. Det organiska skiktet avskildes, tvättades med 10 ml vatten och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsul- fat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under re- ducerat tryck och den så erhållna återstoden renades genom kolonnkromatografi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: kloroform/ och gav 910 mg (utbyte 36,7%) färglös, oljig 3-/p-(3-acetoxi-l-hydroxi-2-metylpropyl)bensyl/pyridin.
IR (film) cm_l: QC=o 1730 NMR (CDCI3) 8 -värden: (3H) (4H) 0,90 (d, J=6Hz)-, É 1,98 (s) 4,45 (d, J=8H2) (6H) 4,65 (d, J=4Hz) 8,05 - 8,50 (2H, m) Exempel 26 I 8 ml 2-propanol upplöstes 2,0 g 2-/(E)-3-/4-(pyridin-3- ylmetyl)fenyll-2-metylallyloxi/etylacetoacetat och ammoniak- gas infördes i den erhållna lösningen under 2 timmar under iskylning. Lösningen fick därefter reagera vid rumstemperatur i 15 timmar. Därefter avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck och till den så erhållna återstoden sattes 2 ml 2-propanol och 8 ml n-hexan varefter den erhållna blandningen omrördes. De så utfällda kristal- rlerna samlades genom filtrering och gav 1,6 g (utbyte 80,2% ) ._í.___ 465 269 '________ __ ii, | .
| I ; | 2-/(E)-3-/4-(Pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-2-metylallyloxi/- etyl-3-aminokrotonat. smä1tpunkt= 67 - 7o°c IR (xßr) cm'l= 3400, 3150, 1660, 1620, 1550 NMR (cDcl3) 6 -värden: 1,88 (6H, s), 3,62 (2H, t, J=5Hz), 3,93 (2H, S), 4,03 (2H, s), 4,22 (2H, t, J=5Hz), 4,53 (1H, s), 6,44 (ln, s), 6,98 - 7,50 (6H, m), 8,35 - 8,46 (2H, m) Exempel 27 (l) I 50 ml tetrahydrofuran upplöstes 5,4 g 2-/(E)-3-/4- (pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyloxi/etanol och en droppe tri- etylamin sattes till den erhållna lösningen. Till denna lös- ning sattes droppvis en blandning av 1,8 g diketen och 4 ml tetrahydrofuran under återlopp i 1 timme och den erhållna blandningen fick reagera vid samma temperatur i ytterligare 30 minuter. Därefter avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna res- ten renades genom kolcmnkromatografi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: bensenzetylacetat (2:l, beräknat på volymen)/ och gav 5,1 g (utbyte 72,2%) oljig 2-/(E)-3-/4-(pyridin-3- ylmetyl)fenyl/allyloxi/etylacetoacetat.
IR (film) cm'l= 1740, 1715 NMR (cnc13) 5-värden; 2,22 (3H, S), 3,50 (2H, s), 3,58 - 3,83 (2H, m), 3,95 (2H, s), 4,06 - 4,45 (4H, m), 6,25 (lH, dt, J=l6Hz, 5Hz), 6,57 (lH, d, J=l6Hz), 6,98 - 7,65 (GH, m), 8,30 - 8,63 (2H, m) På samma sätt som ovan erhölls följande föreningar: 2-/(E)-3-/4-(PYridin-3-ylmetyl)fenyl/~2-metyl- allyloxi/etylacetoacetat (färglös och oljig) IR (film) cm'1= 1740, 1715 NMR (CDCI3) Ö -värden: ____ 465 269 .._....:._ 1,95 (3H, S), 2,31 (3H, S), 3,57 (2H, S): 3,63 - 3,89 (2H, m), 4,04 (2H, S), 4,13 (2H, S), 4,24 - 4,54 (2H, m), 6,54 (lH, bs), 6,76 - 7,56 (6H, m), 8,23 - 8,58 (ZH, m) 2-/4-(imidazol-l-ylmetyl)fenyloxi/etylacetoacetat (färglös och oljig) IR (film) cm'l= 1745, 1715 NMR (CDCI3) 5 -värden: 2,27 (3H, s), 3,55 (2H, s), 4,12 - 4,70 (4H, m), 5,10 (2H, s), 6,85 - 7,40 (6H, m), 7,65 (lH, bs) 2'/(E)-3-/4-(imidazol-l-ylmetyl)fenyl/allyloxi/etyl- acetoacetat (färglös och oljig) IR (fi1m) cm°l= 1735, 1715 NMR (CDCl3) 5 -värden: 2,30 (3H, S), 3,53 (2H, S), 3,63 - 3,93 (2H, m), 4,10 - 4,53 (4H, m), 5,10 (2H, s), 6,28 (lH, dt, J=l6Hz, 5HZ), 6,60 (lH, d, J=l6HZ), 6,82 - 7,63 (7H, m) 2-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyloxi/etylacetoacetat (färglös och oljig) IR (film) cm'l= 1745, 1720, 1705 NMR (CDCl3) å-värden: 2,23 (3H, s), 3,45 (2H, s), 3,85 (2H, s), 4,00 - 4,25 (2H, m), 4,27 - 4,56 (2H, m), 6,60 - 7,52 (GH, m), 8,20 - 8,50 (2H, m) (2) I 10 ml etanol upplöstes 320 mg 2-/(E)-3-/4-(pyridin-3- ylmetyl)fenyl/allyloxi/etylacetoacetat, 140 mg etyl-3- aminokrotonat och 160 mg 3-nitrobensaldehyd och den erhållna lösningen fick reagera under âterlopp i 10 timmar. Därefter avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under redu- cerat tryck och den så erhållna resten renades genom kolonn- kromatografi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: bensen: etylacetat (3:l, beräknat på volymen)/ och gav 440 mg (ut- r-__._ 465 2691 EB Ébyte 81,53) gult, Qljigt 3-/2-/¿E)-3-/4-(pyriain-3-y1- metyl)fenyl/allyloxi/etyl/-5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitro- fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat.
IR (Kax) cm'l= 3325, 1690, 1525, 1345 NMR (CDCl3) Ö -värden: 1,20 (3H, t, J=7HZ), 2,36 (GH, S), 3,51 - 3,80 (2H, m), 3,87 - 4,38 (8H, m), 5,13 (lH, S), 6,20 (lH, dt, J=16HZ, SHZ), 6,52 (IH, d, J=16HZ), 6,97 - 8,25 (llH, m), 8,35 - 8,53 (2H, m) samma sätt som ovan erhölls följande föreningar: 3-/2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-2-metyl- allyloxi/etyl/-5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)- l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat (gul och oljig) IR (film) cm'1= 3330, 1685, 1620, 1525, 1345 NMR (cDc13) 6 -värdern 1,20 (3H, t, J=7Hz), 1,90 (3H, s), 2,39 (6H, s), 3,32 - 3,75 (2H, m), 3,79 - 4,35 (8H, m), 5,08 (lH, s), 6,37 (lH, bs), 6,46 (lH, bs), 6,83 - 8,13 (l0H, m), 8,25 - 8,53 (2H, m) 3-/2-/4-(imidazol-1-ylmetyl)fenyloxi/etyl/-5-etyl-2,6- dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-di- karboxylat (gula kristaller) smältpunkt: 177 - l79°C IR NMR (d6-Dmso) 6 -värden; 1,15 (3H, t, J=7Hz), 2,37 (6H, S), 3,75 - 4,50 (6H, m), 5,09 (lH, s), 5,18 (2H, s), 6,72 - 8,20 (llH, m), 9,16 (lH, bs) 3-/2-/(E)~3-/4-(imidazol-l-ylmetyl)fenyllallyloxil- etyl/-5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrøfenyl)-l,4- dihydropyridin-3,5-dikarboxylat (gult pulver) IR (KBr) cm'l= 1695, 1530, 1350 NMR (cnc13) 6 -värden; '4e5 269 ___ __:__. l 70 t' _ (2H, m), 3,88 - 4,44 (GH, m), 5,15 (3H, bS), 6,29 - 8,32 (l4H, m) 3-/2-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyloxi/etyl/-5-etyl-2,6- dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-di- karboxylat (gult pulver) IR (KBr) cm_l: 3320, 1690, 1520, 1345 NMR (CDCI3) 5 -värden: 1,20 (3H, t, J=7Hz), 2,36 (GH, S), 3,75 - 4,65 (8H, m), 5,14 (lH, s), 6,60 - 8,24 (llH, m), 8,30 - 8,63 (2H, m) (3) I 4,4 ml etanol upplöstes 440 mg 3-/2-/(E)-3-/4- (pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyloxi/etyl/-5-etyl-2,6-di- metyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat och till den erhållna lösningen sattes 0,26 ml 4,23 N salt- syra (dioxanlösning) under iskylning varefter den erhållna blandningen omrördes vid samma temperatur i 15 minuter. Lös- ningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och gav 470 mg gul, pulverformad 3-/2-/(E)-3-/4- (pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyloxi/etyl/-5-etyl-2,6-dimetyl- 4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat- hydroklorid.
IR (Kax) cm'l= 3420 - 3200, 1685, 1520, 1345 Exempel 28 I 8 ml tetrahydrofuran upplöstes 400 mg 2-/3-/4-(pyridin- 3-ylmetyl)fenyl/propyloxi/etanol och en droppe trietylamin sattes till den erhållna lösningen. Till lösningen sattes droppvis en blandning av 150 mg diketen och 2 ml tetra- hydrofuran under âterlopp i l timme och den erhållna bland- ningen fick reagera vid samma temperatur i 30 minuter var- efter lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och gav 500 mg av en oljig produkt. I 10 ml etanol upplöstes denna oljiga produkt, 220 mg etyl-3-amino- .:_...__:_ _-__-- krotonat och 260 mg 3-nitrobensaldehyd och den erhållna lös- ningen fick reagera under âterlopp i 10 timmar. Därefter av- lägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna resten renades genom kolonnkroma- tografi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: bensen: etylacetat (3:l, beräknat på volymen)/ och gav 550 mg (ut- byte 63,0%) gult, oljigt 3-/2-/3-/4-(pyridin-3-ylmety1)- fenyl/propyloxi/etyl/-5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat.
IR (xßr) cm'1= 3330, 1690, 1525, 1345 NMR (CDCl3) 5 -värden: 1,19 (3H, t, J=7Hz), 1,62 - 2,10 (2H, m), 2,36 - (GH, S), 2,46 - 2,82 (2H, m), 3,37 - 3,72 (4H, m), 3,86 - 4,43 (GH, m), 5,09 (lH, s), 6,93 - 8,17 (llH, m), 8,27 - 8,50 (2H, m) Pâ samma sätt som ovan erhölls följande föreningar: 3-/2-/(E)-3-/5-(pyridin-3-ylmetyl)tiofen-2-y1/-2- metylallyloxi/etyl/-5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitro- fenyl)-1,4-dihydröpyridin-3,5-dikarboxylat (gul och oljig) IR (film) cm_l: 3325, 1685, 1525, 1350 NMR (CDC13) 5 -värden: l,l7 (3H, t, J=7Hz), 1,89 (3H, s), 2,33 (GH, s), 3,43 - 3,71 (2H, m), 3,85 - 4,35 (8H, m), 5,10 (lH, s), 6,34 - 8,17 (l0H, m), 8,28 - 8,59 (2H, m) 3-/2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-yloxi)feny1/-2-mety1-al1y1- oxi/etyl/-5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4- dihydropyridinÉ3,5-dikarboxylat (gul och oljig) IR (film) cm_l: 3320, 1680, 1640, 1620, 1525, 1345 NMR (cDc13) 6 -värden: 1,22 (3H, t, J=7Hz), 1,90 (3H, s), 2,38 (6H, s), 3,48 - 3,84 (2H, m), 3,84 - 4,92 (6H, m), 5,16 (lH, s), 6,24 - 8,42 (l4H, m) 465 269 -- 1- 3-/2-/4-(imidazol-1-ylmetyl)bensyloxi/etyl/-5-etyl- i 2,6-aimety1-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5- 1 dikarboxylat (gult pulver) IR (xsr) =m'1= 1680, 1640, 1520, 1345 NMR (cDc13) 6 -värden: 1,20 (3H, t, J=7Hz), 2,36 (6H, s), 3,50 - 3,80 (2H, m), 3,89 - 4,40 (4H, m), 4,53 (2H, s), 5,17 (3H, s), 6,96 - 8,26 (12H, m) 3-/2-/3-/4-(imidazol-l-ylmetyl)fenyl/propy1oxi/etyl/-5- 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5- dikarboxylat (gult pulver) IR (xßr) cm'l= 1685, 1640, 1525, 1350 NMR (cDc13) 5 -värden: 1,20 (3H, t, J=7Hz), 1,71 - 2,11 (2H, m), 2,38 (6H, s,), 2,58 - 2,84 (2H, m), 3,39 - 3,78 (4H, m), 3,95 - 4,37 (4H, m), 5,16 (2H, S), 5,23 (lH, s), 7,03 - 8,32 (l2H, m 3-/2-/3-/4-(pyridin-3-yloxi)fenyl/propyloxi/etyl/- 5-ety1-2,6-aime:y144-(5-n1:rofeny1)-1,4-dihydro- pyridin-3,5-dikarboxylat (gul och oljig) IR (film) Cm_l: 3325, 1690, 1650, 1620, 1525, 1350 NMR (cnc13) 5 -väraezn 1,22 (3H, t, J=7HZ), 1,60 - 2,18 (2H, m), 2,38 (6h7 S), 2,30 - 3,00 (2H, m), 3,30 - 3,80 (4H, m), 3,80 - 4,40 (4H, m), 5,15 (lH, s), 6,70 - 8,95 (l3H, m) 3-/2-/4-(Pyridin-3-jlmetyl)bensyloxi/etyl/-5-etyl- 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5- dikarboxylat (gul och oljig) IR (film) cm_l: 3340, 1690, 1530, 1345 NMR (CDCl3) S-värden: 1,15 (3H, t, J=7Hz), 2,28 (3H, s), 2,31 (3H, s), 3,91 (s) 465 269 _____._| 73 1 í 4,41 (2H; s), 5,05 (lH, s), 6,68 (lH, bs), 6]83 _ 8;06 (IOH, m); 8,21 _ 8'53 (2H] m) 3-/2-/2-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/etyloxi/etyl/-5- etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin- 3,5-dikarboxylat (gul och oljig) IR (film) Cm_l: 3325, 3200, 1690, 1525, 1350 NMR (CDC13) 6 -värden: 1,21 (3H, t, J=7Hz), 2,27 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2)87 (2H] t; J=6Hz)| 3125 _ 4,45 (m) } (10H) 3,95 (S) 5/19 (lH, S), 6,56 _ 8130 (llH' m), 8,38 - 8,65 (2H, m) 3-/2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyltio/etyl/- 5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydro- pyridin-3,5-dikarboxylat (gul och oljig) IR (film) cm'1= 3325, 1690, 1525, 1350 NMR (CDC13) 5-värden: 1,20 (3H, t, §=7HZ), 2,33 (GH, S), 2,66 (2H, t, J=7Hz), 3,29 (za, d, J=eHz), 3,82 - 4,37 (m)} (GH) 3,97 (s) 5,09 (lH, s), 6,02 (lH, dt, J=16Hz, 5Hz), 6,42 (lH, d, J=16Hz), 6,73 - 8,21 (llH, m), 8,39 - 8,53 (2H, m) 3-/2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyloxi/- etyl/-5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitr0feny1)-l,4- dihydropyridin-3,5-dikarboxylat (gult pulver) IR (xßr) cm'1= 3320, 1685, 1520, 1345 NMR (CDC13) ö-värden: 1,18 (3H, t, J=7Hz), 2,34 (GH, S), 3,35 - 4,63 (10H, m), 5,10 (lH, S), 6,18 (lH, dt, J=16Hz, 5Hz), 6,52 (lH, d, J=l6HZ): 6,88 - 8,20 (l1H, m), 8,28 - 8,52 (2H, m) 465 269 3-/3-/(E)-3-/4-(Pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyloxi/- etyloxi/etyl/-5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat (gul och oljig) IR (film) Cm-1: 3320, 2950, l680, 1520, 1345, 1210 NMR (CDCI3) Ö -värden: 1,19 (3H, t, J=7HZ), 1,55 - 2,07 (2H, m), 2,29 (6H, S), 3,10 - 3,57 (2H, m), 3,82 - 4,36 (8H, m), 5,05 (lH, s), 6,07 (dt, J=l6Hz, 5Hz) 6,52 (d, J=16Hz) } (3H) 6,64 (bs) 6,87 - 8,19 (l0H, m), 8,27 - 8,47 (2H, m) 3~/2-/2-/(E)~3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyloxi/- etyloxi/etyl/-5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat (gul och oljig) IR (film) cm'l= 3320, 2970, 2920, 1685, 1520, 1345 NMR (CDCl3) 5 -värden: 1,20 (3H, t, J=7Hz), 2,34 (6H, S), 3,47 - 3,77 (6H, m), 3,83 - 4,34 (8H, m), 5,ll (lH, S), 6,17 (dt, J=l6H2, 5HZ) 6,56 (bs) 7 É (sn) 6,60 (Ö, J=l6HZ) 6,94 - 8,19 (l0H, m), 8,34 - 8,56 (2H, m) 3-/2-/(E)~3-/4-(Pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyloxi/- 1-metyletyl/-5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat (gul och oljig) IR (film) cm'l= 3320, 2970, 1680, 1526, 1345 NMR (CDCl3) 5 -värden: 1,08 (d, J=6Hz) 2,34 (6H, s) 1,19 (t, J=7Hz) (6H) 1,20 (d, J=6Hz) 3,37 (d, J=6Hz 3,79 - 4,38 (7H, m), .} (2H) 3,52 (d, J=6Hz) 5,10 (lH, S), 5,88 - 8,22 (l3H, m), 8,32 - 8,60 (2H, m) 465 269 Exempel 29 I 10 ml etanol upplöstes 1,0 g 2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-yl- metyl)fenyl/allyloxi/etylacetoacetat, 330 mg mety1-3-amino- krotonat och 430 mg 3-nitrobensaldehyd och den erhållna lös- ningen fick reagera under âterlopp i 9 timmar. Därefter av- lägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna resten renades genom kolonnkroma- tografi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: toluen: etylacetat (lzl, beräknat på volymen)/ och gav 1,0 g (ut- byte 60,6%) gult, oljigt 3-/2-/(E)-3-/4'(Pyridin-3-yl- metyl)fenyl/al1yloxi/etyl/-5-metyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitro- fenyl) -1 , 4-dihydropyridin-3 , 5-dikarboxylat .
IR (film) cnfl; 3325, 1685, 1520, 1345 NMR (CDCl3) 5 -värden: 2,33 (6H, s), 3,44 - 3,75 (m) } (5H) 3,57 (s) 3,85 - 4,34 (6H, m), 5,10 (1H, s), 6,11 (1H, dt, J=16H2, 5HZ), 6,54 (lH, Ö, J=16H2), 6,77 - 8,13 (l1H, m), 8,30 - 8,56 (2H, m) På samma sätt som ovan erhölls följande föreningar: 3-/2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyloxi/- etyl/-5-isopropyl-2,6-dimety1-4-(3-nitrofenyl)-l,4- dihydropyridin-3,5-dikarboxylat (gul och oljig) IR (film) cm_l: 3325, 1685, 1650, 1620, 1520, 1345 NMR (cDc13) 5 -värdern 1,10 (3H, d, J=6HZ), 1,25 (3H, d, J=6HZ), 2,38 (6H, s), 3,44 - 3,82 (2H, m), 3,90 - 4,40 (m) han) 3,95 (s) }(2I'1): 5,16 (s) 4655 '__-___ 2<59 _,_ 76 _3-/2-/(E)-3-/4-(Pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyloxi/- etyl/-5-(2-metoxi)etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)- l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat (gul och oljig) IR (film) cm'1= 3350, 1590, 1550, 1520, 1525, 1350 NMR (c0c13) 8 -värden; 2,35 (6H, s), 3,30 (3H, s), 3,38 - 3,80 (4H, m), _ _ }(8H) 3195 (S) (3H, m), 6,98 - 8,60 (l2H, m) 3-/2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyloxi/- etyl/-5-/2-(N-bensyl-N-metylamino)etyl/-2,6-dimetyl- 4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat (gul och oljig) IR (film) Cm-1: 3300, 1690, 1650, 1620, 1520, l345 NMR (CDCl3) Å -värdep: 2,12 (3H, S), 2,31 (6H, S), 2,58 (2H, t, J=6Hz), 3,32 - 3,74 (nfig 3,80 - 4,35 (m) (4H) (8H) 3,42 (s) 3,90 (S) } 5,10 (lH, s), 6,05 (lH, dt, J=l6Hz, 5HZ), 6,50 (lH, d, J=l6HZ), 6,75 - 8,48 (l8H, m) 3-/2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-2-metyl- allyloxi/etyl/-5-metyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat (gul och oljig) IR (cHc13) cm'1= 3325, 1595, 1525, 1350 NMR (CDC13) S -värden: _ 3,59 (s) 6,48 (lH, bs), 7,03 - 8,69 (l2H, m) 3-/2-/(E)-3-/4-(PYridin-3-ylmetyl)fenyl/-2-metyl- allyloxi/etyl/-5-isopropyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitro- fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat } (SH) 3,80 - 4,37 (6H, m), 5,14 (lH, S), 6,32 (lH, bs), 465 269 smältpunkt: 124 - l26°C (omkristallisation, lösningsmedel: acetonitril) IR (KBr) cnfl: oc=o 1695, 1640 NMR (CDCl3) 8 -värden: 1,08 (3H, d, J=6Hz), 1,24 (3H, d, J=6Hz), 1,87 (3H, S), 2,35 (6H, S), 3,44 - 3,76 (2H, m), 3,82 - 4,35 (6H, m), 4,68 - 5,20 (m) } (2H) 5,12 (s) 6,41 (lH, bS), 6,94 _ 8,23 (llH, m), Exempel 30 I 5 ml etanol upplöstes 500 mg 2-/(E)~3-/4*(3-pyridylmetyl)- fenyl/allyloxi/etylacetoacetat, 0,20 g metyl-3-aminokrotonat och 300 mg 3-trifluormetylbensaldehyd och den erhållna lös- ningen fick reagera under återlopp i 15 timmar. Därefter av- lägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna resten renades genom kolonnkroma- tografi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: kloroform: etanol (l00:l, beräknat på volymen)/ och gav 660 mg (utbyte 72,8%) ljust gult, pulverformat 3-/2-/(E)-3-/4-(pyridin-3- ylmetyl)fenyl/allyloxi/etyl/-5-metyl-2,6-dimetyl-4-(3-tri- fluormetylfenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat IR (KBr) cm-1: 3320, 1685, 1640, 1615 NMR (cDc13) S-värden: 2,27 (6H, s), 3,53 (s) }-(SH) 3,43 - 3,70 (m) 3,83 - 4,28 (6H, m), 5,01 (lH, s), 6,05 (lH, dt, J=16Hz, 5Hz), 6,48 (lH, d, J=16Hz), 6,73 (ln, s), 6,86 - 7,43 (lon, m), 8,21 - 8,36 (2H, m) Pâ samma sätt som ovan erhölls följande föreningar: 465 269 3-/2-/(E)-3-/4-(Pyridin-3-ylmetyl)fenyl/alkoxi/- etyl/-5-metyl-2,6-dimetyl-4-(2-trifluormety1fenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat (ljust gult pulver) IR (Kax) cm'l= 3320, 1695, 1640, 1615 NMR (cncl3) S -värderu 2,23 (6H, s), 3,45 - 3,68 (m) 1 3,52 (S) 3,80 - 4,24 (6H, m), 5,52 (lH, s), 6,08 (lH, dt, J=l6Hz, 5HZ), 6,50 (lH, d, J=l6HZ), 6,69 (lH, bs), 6,92 - 7,53 (l0H, m), 8,28 - 8,40 (2H, m) 3'/2'/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyloxi/- etyl/-5-metyl-2,5-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-l,4- dihydropyridin-3,5-dikarboxylat (ljust gult pulver) IR (xsr) cm'l= 3310, 1685, 1640, 1615 NMR (CDCl3) 8 -värden: 2,25 (6H, S), 3,45 - 3,67 (m) (SH) 3,51 (S) _ J=l6Hz, 5Hz), 6,33 (s) (2H) 6,47 (å, J=l6HZ) _ _ Exempel 31 (1) I 5 ml etylacetat upplöstes 1,26 g 2-/N-metyl-N-/(E)-3- /4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-2-metylallyl/amino/etanol och till den erhållna lösningen sattes droppvis en blandning av 0,36 ml diketen och l ml etylacetat under âterlopp i l timme varefter den erhållna blandningen fick reagera vid samma temperatur i 30 minuter. Därefter avlägsnades lös- ningsmedlet genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna resten renades genom kolonnkromatografi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: bensenzetylacetat (l:l, beräknat på volymen)/ och gav l,06 9 (utbyte 65,8%) färglöst, oljigt 2-/N-metyl-N-/(E)-3-/4-(Pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-2- 465 269' metylallyl/amino/etylacetoacetat.
IR (fiim) cm'l= 0C=O 1740, 1720 NMR (CDC13) 6 -värden: 1,99 (3H, bs), 2,22 (3H, S), 2,65 (2H, t, J=6Hz), 2,66 (3H, s), 3,05 (2H, s), 3,45 (2H, s), 3,95 (2H, s), 4,26 (2H, f, J=6Hz), 6,39 (1H, bs), 6,92 - 7,68 (6H, m), 8,25 - 8,65 (2H, m) På samma sätt som ovan erhölls följande föreningar: 2-/N-mety1-N-/(E)-3-/4-(PYridin-3-ylmetyl)fenyl/- allyl/amino/etylacetoacetat (fäglös och oljig) IR (fi1m) cm'1= 1740, 1720 °c=o NMR (CDCI3) 6 -värden: 2,21 (3H, S), 2,30 (3H, S)| 2,65 (2H, t, J=6Hz), 3,16 (2H, d, J=6Hz), 3,44 (2H, s), 3,90 (ZH, S), 4,22 (ZH, t, J=6Hz), 6,10 (lH, dt, J=l6HZ, 6HZ), 6,50 (lH, d, J=l6HZ), 6,84 - 7,60 (6H, m), 8,22 - 8,62 (2H, m) 2-/N-bensy1-N-/(E)~3-/4-(pyridin-3-yimefyl)feny1/- 2-metylallyl/amino/etylacetoacetat (färglös och oljig)) IR (film) 6m'l= 0C=o 1740, 1720 NMR (CDC13) 5 -värden: 1,90 (3H, bs), 2,20 (3H, s), 2,74 (2H, t, J=5Hz), 3,14 (2H, s), 3,38 (2H, s), 3,62 (2H, s), 3,92 (2H, s), 4,21 (3H, t, J=5Hz), 6,42 (lH, bs), 6,90 - 7,65 (llH, m), 8,32 - 8,70 (2H, m) 2-/N-metyl-N-/3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/propyl/- amino/etylacetoacetat (färglös och oljig) IR (film) cm'l= oC=O 1740, 1710 2-/N-metyl-N-/(E)-3-/4-(imidazol-1-ylmetyl)fenyl/- allyl/amino/etylacetoacetat (färglös och oljig) 465 269 in (film) cm'l= oC=o 1735, 1710 (2) I 4 ml 2-propanol upplöstes l,0l g 2-/N-metyl-N-/(E)- 3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-2-metylallyl/amino/etyl- acetoacetat, 0,38 g isopropyl-3-aminokrotonat och 0,40 g 3- nitrobensaldehyd och den erhållna blandningen fick reagera under återlopp i 3 timmar. Därefter avlägsnades lösnings- medlet genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna resten renades genom kolonnkromatografi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: bensenzetylacetat (l:l, beräknat på volymen)/ och gav 1,28 g (utbyte 7l,5%) gult, oljigt 3-/2-/N-mety1-N-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/- 2-metylallyl/amino/etyl/-5-isopropyl-2,6-dimetyl-4-(3- nitrofenyl)~l,4-dihydropyridin-3,5-karboxylat.
IR (film) cm'l= QNH 3320 qC=O 1680 NMR (CDC13) 8 -värden: 1,10 (d, J=6Hz) 1,85 (3H, bs) }(6H) 1,22 (a, Jsenzg 2,25 (sn, s), â,3s (GH, S), 2,60 (2H, t, J=6Hz), 3,00 (zn, S), 3,95 (2H, s), 4,16 (za, t, J=6Hz), 4,68 - 5,30 (m) }'(2H) 5,15 (S) 6,35 (lH, bs), 6,88 - 8,68 (l3H, m) På samma sätt som ovan erhölls föreningarna som visas i tabellerna 6 och 7. m 465 269 .___-___ .s .=~. ßm_m|mm.æ ..e .moH. m~_æ|æ@.@ ..mn .m~. w«_w .Amp _=~. w~.w .~m@"n..ß. mH.« _ ..=«.
Am .Gav NH~m Am. wm~m mfiflfio ._m ~mm. :oo fløw ow_m Äm .may mmà _ u _ . ouU .mmm n u m2 owâ om: > w mmuoou.. _.m .m@. «m.~ _.m .mm. o~.~ _.mn .mm. «@.~ ømmm ma» oz cwwHw> | w Amfiono. mzz fiuso «m .@æHfiw. mH wcfinwuwm z m mv ~mu mao mao z mmo ~mu|%~=o~=uøou _ _ wa mmu mm w Hfiwnmfi 465 269 .E _=~. =@_m|m~_æ __s _m=~. o~_w|=m_w __wn _æ~. mw_w __mn _=H. .mf mm_~ _ _ _ _ _.=w. mflfiflo om w .m =H. cd m .e. m=_<|m@_m :Oo Hsu _.Nm@"n _» _=~. @«_~ __w _mn. m~_m Qmwfl °"u> ~=uo~=u~muoou| _.m _=~. wm.~ __~=w"w _» _:~. @m_~ °-m =z> Noz _.m _m@_ ~m_~ _.m _:m. °~_~ __mn _=~. ~@_H .E _mm~. m>_æ|Q>_w _.mn _m~. .= . _w. wm_m _ w manflo ~ . _ mm w _.m _mH. wH_m _e. ~@_«|~m_~ nog Anm _.w _=~. =o_m __s _:~. omwfi ="u> Noz m=u~zuoou| ~æ_~|Qm_~ _.m _=@. @m_~ _.m _=~. m~_~ QNMM =z> _.mn _=~. @@_H _.~=wuw _» _=~. @~_H fmunøwl w Hawnmñ 465 269 ,._-.__.
As .=~. o>_@|«-w ..s .m°H. m>~>|m@.w __mn .m~. «m.@ _.m .=H. m«_m ..s _=H. .m. vm.m Hu . ~ ..m«. mfififlo zoo m=u// am m»«w q .s. om_«|wß.m ._m .=~. Ham »møfiq M \\=uoou| I Hu mo wm- _.e .=~. @w_~|om.~ ..mn .mm. m~.~ Qmwfi °-u> _. Aumwnh .vv o~.H ommm =z> mw. _.mn .:~. ~w_~ .~mw"w .ø. ~°.H .s .m~. o».w-o-w _.s .mQH. ~>.~|Qm~@ ..mn .m~. ~m_w ..mn .m~. m-@ ..mn .mH. wm~m ..a .=H. .w. mm.~ ..m«. m ~m_m|ow_v As. m«_«|w@~m ;.m .=N. wfifiæo sno nu mmuff A . _ Hflw umdfiq m \\mUOOU| w ON N . .mo s °o_~ ..~=@uw .» .=~. o@- .mm. .w. mH.~ Cm Quu wfi > .umwun .@. wH_H cmmm mz> _.=@. ..wn .=~. ~@_~ .~=@un .æ. o°_H ^.wuuOw~ w Hflmnmfi _ _ .E .m~H. ~>.@|~m.@ _.Nm@H"w .w .=H. «m_@ ..N=@ _~m@H»n .m. mH.m .umwnw _». ON. :šå E. äüm. m. ä .Eælfl _ _ 330 / _ u nu. wa m zoo Hsu uno... m Ü _ .nmwuw .». æ@.~ m M .mHH.A.m. wm- ..m. H~.~ omwfl ="u> S .
M .nmwuw _u. m~.H mz m* M _ ..=@.A .~=wuw _u. ~H.~ ommm > w m m M cw@Hm> 1 w Amfiunu. mzz Hlsu w _ .s~««. mH mcfinwflmm = mmu z mmu _ _ m IN I N N \ EU ~m muLiííí@rm fi nu mooou uoomu///man n7 wa ¿ ~ 2 OZ mw ß Hfiwnma Ae 465 269 Ny sida 85 .s .=~H. mm_@»@m.@ _.mn _ _ ..m~. A .m. °~_m EHV mm m AE. wN~m|ww.v mHnHO Q ..mv.A .~mwnw *ua Hfinq oo Ham m mm m oflu .s. >~.~|~«.~ mwwfi > M N z _~mßfi. VM' mm%N I A 20.1 m$Ul ÖV . . NN N o~mm =z> _ mm Nfiwüh. fm: NN- . @.A .mmwuw .ø. >°_% .E .mßH_ °@.w|om~w ..mn .=~. o>_w m ..mn .mflv wm~w ..m~.A.s. mwwM|w@.w _.m«.A .m. mm_m mflfifio _s. om «|oæ.~ ßuæ Hsu _ M Am Äwmv Owfm .Am ~ENV WOÃ... . n 1 H \ EU Q u ~ u Am. _ omwfi > / uno mm z .Awflwflb ~u _ _ .Ammvê Nm N I UI mm. O» ~ .w. w~.~ o~mm =z> mv .Amp _mm. «m.~ ..m@.& flwmmmw www wwn% A.MUZHO%W m. .HHÜQNB Ny sida 465 269 86 .E .m-. m~.@|~@_@ ..~=wHun .w .mH. °m.w _.N=w .flmwfiun _»ø .=H. ~H.@ Am. m°.m wfififlo ..=<.A .e. @~.m|w@.« ..~=@un zoo Hsu / EUHEU/ _ _ _ _ nn _ .=~ mH.~ onu _||/ H mmv wa w .www w V omwfl > NSU! GUI uQ%| ..=m. .m. wmnw mz z ..~m@uw _» _m~. <@.~ .m. w~ N o~mm > .umwun .@. m~.H .EB .Nmwnw .E moà ..m»Ho«_ ß Hflwßma 465 269 Exempel 32 (l) I 5 ml metylenklorid suspenderades 350 mg (E)-3-/4- (pyridin-3-yloxi)fenyl/-2-metylallylalkoholhydroklorid och till suspensionen sattes 0,18 ml tionylklorid under iskyl- ning varefter den erhållna blandningen fick reagera under återlopp i 30 minuter. Lösningsmedlet och överskottet tio- nylklorid avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och gav oljig (E)-3-/4-(pyridin-3-yloxi)fenyl/-2- metylallylkloridhydroklorid. Denna upplöstes i 2 ml metylen- klorid. (2) I 3 ml metylenklorid upplöstes 760 mg 3-(2-metylamino- etyl)-5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydro- pyridin-3,5-dikarboxylat och till den erhållna lösningen sattes 0,35 ml trietylamin och metylenkloridlösningen er- hållen i (1) ovan under iskylning varefter den erhållna blandningen fick reagera under återlopp i l0 timmar. Reak- tionsblandningen tvättades med två 2-ml portioner vatten och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lös- ningsmedlet avlägsnadés genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna resten renades genom kolonnkroma- tografi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: bensen: etylacetat (2:l, beräknat på volymen)/ och gav 480 mg (ut- byte 60,8%) gult, pulverformat 3-/2-/N-metyl-N-/(E)-3-/4- (pyridin-3-yloxi)fenyl/-2-metylallyl/amino/etyl/-5-etyl- 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-di- karboxylat.
IR (KBr) cm'l= 3330 1690 g°NH -°c=o NMR (CDCl3) 5 -värden: 1,17 (3H, t, J=8HZ), 1,84 (3H, bS), 2,22 (3H, S), 2,34 (6H, s), 2,60 (2H, t, J=6Hz), 2,98 (2H, s), 3,87 - 4,25 (4H, m), 5,10 (lH, S), 2H, bS)f 6,84 - 8,41 (l2H, m) i4e5 269 (3) I 4 ml kloroform upplöstes 400 mg av det gula pulvret erhållet i (2) ovan och till den erhållna lösningen sattes 0,2 ml 7 N saltsyra (etanollösning) under iskylning var- efter den erhållna blandningen omrördes vid samma temperatur i 5 minuter. Lösningsmedlet avlägsnades därefter genom destillation under reducerat tryck och gav 440 mg gul, pul- verformad 3-/2-/N-metyl-N-/(E)-3-/4-(pyridin-3-yloxi)- fenyl/-2-metylallyl/amino/etyl/-5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3- nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylathydroklorid.
IR (Kßr) cm'l= qC=O 1680 Exempel 33 (l) I 10 ml metylenklorid upplöstes 1,0 g 3-(2-aminoetyl)-5- isopropyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin- 3,5-karboxylat och till den erhållna lösningen sattes S90 mg (E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-2-metylakrylaldehyd och 1,0 g molekylsikt 4A varefter den erhållna blandningen fick reagera under âterlopp i 3 timmar. Molekylsiktarna av- lägsnades genom filtrering och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och gav ljust gult, oljigt 3-/2-/N-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-2- metylallyliden/amino/etyl/-5-isopropyl-2,6-dimetyl-4-(3- nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-karboxylat. Detta upp- löstes i 8 ml etanol. (2) Till etanollösningen erhållen i (1) ovan sattes 0,10 g natriumborhydrid i portioner under iskylning varefter den erhållna blandningen fick reagera under iskylning i 30 minu- ter. Därefter tillsattes 0,15 ml ättiksyra till reaktions- blandningen och lösningsmedlet avlägsnades genom destilla- tion under reducerat tryck varefter till den så erhållna återstoden sattes 20 ml metylenklorid och 20 ml vatten till bildning av en lösning. Det organiska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med 20 ml vatten och 10 ml av en mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades 465 269 därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och den erhållna resten renades genom kolonnkromatografi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: kloroformzetanol (20:l, beräknat på volymen)/ och gav l,33 g (utbyte 85,8%) gult, oljigt 3-/2-/N-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-2- metylallyl/amino/etyl/-5-isopropyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitro- fenyl)~l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat. 1 IR (film) cm' = 3330 °NH 6C=o 1685 NMR (CDC13) 5 -värden; 1,09 (a, J=eHz)} 1,53 (ln, bs), 1,84 (sn, bs) (GH) 1,22 (d, J=6Hz) 2,35 (6H, s), 2,80 (2H, t, J=6Hz), 3,25 (2H, s), 3,95 (S) 4,70 - 5,25 (m) (4H) } (ZH) 4,15 (t, J=6H2) 5,07 (s) 6,31 (lH, bs), 6,68 (lH, bs), 6,94 - 8,59 (l2H, m) Exempel 34 På samma sätt som i exempel 32-(3) skedde omsättning till följande förening: 3-/2-/N-metyl-N-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-2- metylallyl/amino/etyl/-5-isopropyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitro- fenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylathydroklorid (gult pulver) IR (KBr> cm'1= 1690 °c=o Exempel 35 I 1,36 ml isopropanol upplöstes 340 mg 2-/(E)-3-/4-(pyridin- 3-ylmetyl)fenyl/-2-metylallyloxi/etyl-3-aminokrotonat och 257 mg isopropyl-2-(3-nitrobensyliden)acetoacetat och den er- _._:_____í_._ 465 269 vs. hållna lösningen fick reagera under återlopp i 2 timmar.
Reaktionsblandningen omrördes därefter under iskylning och de så utfällda kristallerna samlades genom filtrering och gav 440 mg (utbyte 75,8%) 3-/2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)- fenyl/-2-metylallyloxi/etyl/-5-isopropyl-2,6-dimetyl-4-(3- nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat med en smält- punkt av 124 - l26°C. De fysikaliska egenskaperna hos denna produkt var identiska med de hos föreningen erhâllen i exem- pel 29.
På samma sätt som ovan erhölls följande föreningar: 3-/2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-2-metylallyl- oxi/etyl/-5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydro- pyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/4-(imiaazol-1-ylmetyl)fenyloxi/etyl/-5-etyl-2,6- dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/(E)-3-/4-(imidazol-l-ylmetyl)fenyl/allyloxi/etyl/- 5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5- dikarboxylat 3-/2-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyloxi/etyl/-5-etyl-2,6- dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/3-/4-(Pyridin-3-ylmetyl)fenyl/propyloxi/etyl/-5- etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5- dikarboxylat 3-/2-/(E)-3-/5-(Pyridin-3-ylmetyl)tiofen-2-yl/-2-metyl- allyloxi/etyl/-5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4- dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-yloxi)fenyl/-2-metylallyloxi/- etyl/-5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydro- _pyridin-3,5-dikarboxylat 465 269 3-/2-/4-(imidazol-l-ylmetyl)bensoyloxi/etyl/-5-etyl- 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-di- karboxylat 3-/2-/3-/4-(imidazol-l-ylmetyl)fenyl)propyloxi/etyl/- 5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5- dikarboxylat 3-/2-/3-/4-(pyridin-3-yloxi)fenyl/propyloxi/etyl/-5- etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5- dikarboxylat 3-/2-/4-(pyridin-3-ylmetyl)bensyloxi/etyl/-5-etyl-2,6- dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/2-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/etyloxi/etyl/-5- etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5- dikarboxylat 3-/2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/ally1tio/etyl/- 5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5- dikarboxylat 3-/2-/(E)-3-/4-(pyridin-4-ylmetyl)fenyl/allyloxi/etyl/- 5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin- 3,5-dikarboxylat 3-/3-/(E)-3-/4-(Pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyloxi/- propyl/-5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydro- pyridin-3,5-dikarboxylat 3~/2-/2-/(E)-3-/4-(Pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyloxi/- etyloxi/etyl/-5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4- dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/(E)-3-/4-(Pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyloxi/-l- _gg§yletyl/-5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydro;___ 1~4e5 269 g 92 pyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/(E)-3-/4-(PYridin-3-ylmetyl)fenyl/allyloxi/- etyl/-5-metyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydro- pyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyloxi/- etyl/-5-isopropyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-di- hydropyridin-3,5-dikarboxylat 3'/2'/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyloxi/- etyl/-5-(2-metoxi)etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofeny1)-l,4- dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyloxi/etyl/- 5-/2-(N-bensyl-N-metylamino)etyl/-2,6-dimetyl-4-(3-nitro- fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-2-metylallyl- oxi/etyl/-5-metyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-di- hydropyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-2-metylallyl- oxi/etyl/-5-isopropyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4- dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/(E)-3-/4-(PYridin-3-ylmetyl)fenyl/allyloxi/- etyl/-5-metyl-2,6-dimetyl-4-(3-trifluormetylfenyl)-l,4- dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)feny1/a11y1øxi/ety1/- 5-metyl-2,6-dimetyl-4-(2-trifluormetylfenyl)-l,4-dihydro- pyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/(E)-3-/4-(PYridin-3-ylmetyl)fenyl/al1yloxi/etyl/- 5-metyl-2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-l,4-dihydropyridin- 3,5-dikarboxylat 465 269 93 De fysikaliska egenskaperna hos de ovan nämnda föreningarna var identiska med de hos föreningarna erhållna i exemplen 27 till 30.
Exempel 36 (l) I 5 ml metylenklorid suspenderades 260 mg 5-etoxi- karbonyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin- 3-karboxylsyra och till den erhållna suspensionen sattes 190 mg oxalylklorid under iskylning varefter den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 1 timme. Där- efter avlägsnades överskottet oxalylklorid och metylenklorid genom destillation under reducerat tryck. Den så erhållna resten upplöstes i_5 ml metylenklorid. (2) I 10 ml metylenklorid upplöstes 1,0 g 2-/(E)-3-/4- (pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyloxi/etanol och därtill sattes därefter 0,ll ml trietylamin. Till den erhållna lösningen sattes droppvis metylenkloridlösningen erhållen i (1) ovan under iskylning och den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur išl timme. Till reaktionsblandningen sattes 20 ml metylenklorid och 20 ml vatten och dess pH justerades till 10 med en 10%-ig, beräknat på vikten, vat- tenhaltig natriumkarbonatlösning. Därefter avskiljdes det organiska skiktet, tvättades i tur och ordning med 20 ml vatten och 20 ml av en mättad vattenhaltig natriumklorid- lösning och torkades därefter över vattenfritt magnesium- sulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna resten renades genom kolonnkromatografi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: toluen:etylacetat'(l:l, beräknat på volymen) och gav 170 mg (utbyte 37,8%) gult, oljigt 3-/2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-yl- metyl)fenyl/allyloxi/etyl/-5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitro- fenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat. De fysikaliska egenskaperna hos denna produkt var identiska med de hos produkten erhållen i exempel 27. 465 269 ___-__ -w- ___., ___.. ___ På samma sätt sam ovan erhölls följande föreningar: 3-/2-/(E)-3-/4-(Pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-2-metylallyl- oxi/etyl/-5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydro- pyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/4-(imidazol-l-ylmetyl)fenyloxi/etyl/-5-etyl-2,6- dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/(E)-3-/4-(imidazol-l-ylmetyl)fenyl/allyloxi/- etyl/-5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyri- din-3,5-dikarboxylat 3-/2-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyloxi/etyl/-5-etyl- 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-di- karboxylat 3-/2-/3-/4-(Pyridin-3-ylmetyl)fenyl/propyloxi/etyl/-5- etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5- dikarboxylat 3-/2-/(E)-3-/5-(pyridia-3-ylmetyl)tiofen-2-yl/-2-metyl- allyloxi/etyl/-5-etyl-2,6-dimety1-4-(3-nitrofenyl)-l,4- dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/(E)-3-/4-(PYridin-3-yloxi)fenyl/-2-metylallyl- oxi/etyl/-5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydro- pyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/4-(imidazol-l-ylmetyl)bensoyloxi/etyl/-5-etyl- 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5- dikarboxylat 3-/2-/3-/4-(imidazol-1-ylmetyl)fenyl/propyloxi/etyl/-5- etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin- 3,5-dikarboxylat ___. ___ 465 269 1 _.. 95 3-/2-/3-/4-(pyridin-3-yloxi)fenyl/propyloxi/etyl/-5- etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5- dikarboxylat 3-/2-/4-(Pyridin-3-ylmetyl)bensoyloxi/etyl/-5-etyl-2,6 dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/2-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/etyloxi/etyl/-5- etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5- dikarboxylat 3-/2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyltio/- etyl/-5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydrøpyridin- 3,5-dikarboxylat 3-/2-/(E)-3-/4-/pyridin-4-ylmetyl)fenyl/allyloxi/etyl/- 5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dikarbøxylat 3-/3-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyloxi/- propyl/-5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydro- pyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyloxi/- etyloxi/etyl/-5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-di- hydropyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/(E)-3-/4-(Pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyloxi/-l- metyletyl/-5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-di- hydropyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/(E)-3-/4-(Pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyloxi/- etyl/-5-metyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydro- pyridin-3,5-dikarboxylat ___ _____. 96 - 465 269 3-/2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyloxi/- etyl/-5-isopropyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydro- pyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyloxi/- etyl/-5-(2-metoxi)etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4- dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/(E)-3-(4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyloxi/- etyl/-5-/2-(N-bensyl-N-metylamino)etyl/-2,6-dimetyl-4-(3- nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/(E)-3~/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-2-metylallyl- oxi/etyl/-5-metyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydro- pyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/(E)~3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-2-metylallyl- oxi/etyl/-5-isopropyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4- dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyloxi/etyl/- 5-metyl-2,6-dimetyl-4-(3-trifluormetylfenyl/-1,4-dihydro- pyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyloxi/- etyl/-5-metyl-2,6-dimetyl-4-(2-trifluormetylfenyl)-l,4- dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyloxi/etyl/- 5-metyl-2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-l,4-dihydropyridin- 3,5-dikarboxylat 3-/2-/N-metyl-N-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-2- metylallyl/amino/etyl/-5-isopropyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitro- fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat I 97 3-/2-/N-metyl-N-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-2- metylallyl/amino/etyl/-5-metyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitro- fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/N-metyl-N-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-2- metylallyl/amino/etyl/-5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/N-metyl-N-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-2- metylallyl/amino/etyl/-5-(2-metoxietyl)-2,6-dimetyl-4-(3- nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/N-metyl-N-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-2- metylallyl/amino/etyl/-5-isopropyl-2,6-dimetyl-4-(2-tri- fluormetylfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/N-metyl-N-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-2- metylallyl/amino/etyl/-5-isopxopyl-2,6-dimetyl-4-(2,3- diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/N-metyl-N-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/- allyl/amino/etyl/-5-isopropyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitro- fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/N-bensyl-N-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-2- metylallyl/amino/etyl/-5-isopropyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitro- fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/N-metyl-N-/3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/propyl/- amino/etyl/-5-isopropyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4- dihydropyridin-3,5-dikarboxylat } 3-/2-/N-metyl-N-/(E)-3-/4-(imidazol-1-ylmetyl)fenyl/- allyl/amino/etyl/-5-isopropyl-2,6-dimety1-4-(3-nitrofenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-karboxylat ÉDe fysikaliska egenskaperna hos föreningarna nämnda ovan 465 269 var identiska med de hos föreningarna erhållna i exemplen 27 till 34.
Exempel 37 I 10 ml metylenklorid upplöstes 2,07 g 3-/p-/3-(2-acetoxi- etyl/oxi-l-hydroxi-2-metylpropyl/bensyl/pyridin och till den erhållna lösningen sattes 0,88 ml tionylklorid under is- kylning varefter den erhållna blandningen fick reagera vid samma temperatur i l timme. Lösningsmedlet och överskottet tionylklorid avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Den så erhållna resten upplöstes i 10 ml N,N-dimetyl- formamid och till den erhållna lösningen sattes droppvis 4,5 ml DBU varefter den erhållna blandningen omrördes vid 1000 till ll0°C i 2 timmar. Därefter droppades 5 ml vatten till blandningen och blandningen fick reagera vid lO0°C i 2 timmar. Reaktionsblandningen hälldes i 80 ml av en mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och den erhållna blandnin- gen extraherades med två 40-ml portioner etylacetat. Extrak- ten kombinerades, tvättades med 20 ml vatten och torkades över vattenfritt magnešiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsna- des genom destillation under reducerat tryck och den så er- hållna resten renades genom kolonnkromatografi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: kloroform/ och gav 850 mg (ut- byte 50,0%) färglös, oljig 3-/p-/3-(2-hydroxietyl)Qxi-2- metyl-l-propenyl/bensyl/pyridin.
IR (film) cnfl: QOH 3350 NMR (CDCI3) S -värden: 1,88 (an, bs), 3,33 - 4,14 (m) 6.42 (m, ba) 3,90 (S) (9H) 4,02 (s) _ _ (-1 Exempel 38 (l) I 13,7 ml etanol upplöstes 2,74 g 3-/p-/l-hydroxi-3-(2- .ha i*- 465 2§9 hydroxietyl)oxi-2-metylpropyl/bensyl/pyridin och den er- hållna lösningen mättades med klorväte under iskylning var- efter lösningen fick reagera vid rumstemperatur i 2 timmar.
Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under redu- cerat tryck och till den så erhållna resten sattes 10 ml vat- ten och 20 ml etylacetat varefter den erhållna blandningens pH justerades till 7,0 med natriumvätekarbonat. Det orga- niska skiktet avskiljdes, tvättades med 10 ml vatten och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösnings- medlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och gav 2,85 g (utbyte 98%) färglös, oljig 3-/p-/l-klor- 3-(2-hydroxietyl)oxi-2-metylpropyl/bensyl/pyridin.
IR (film) cm'l= QOH 3300 NMR (CDCl3) .S -värden: 0,82 (Ö, J=6HZ) 1,92 _ 2,62 (lH, m), (3H)| 0,98 (d, J=6Hz) 3,12 - 4,30 (m) 4,98 (d, J=sHz) 3,92 (s) (9H) 5,18 (d, JHIHZJ (IH), 4,12 (s) (2) I 29,1 ml dimetylsulfoxid upplöstes 5,82 g 3-/p-/l- klor-3-(2-hydroxietyl)oxi-2-metylpropyl/bensyl/pyridin och 5,44 ml DBU sattes till den erhållna lösningen varefter den erhållna blandningen fick reagera vid en temperatur av 1oo° till 1lo°c 1 2 timmar. Reaktionsblananingen häll- des i 200 ml vatten och den erhållna blandningen extraherades med två 50-ml portioner etylacetat. Extrakten kombinerades, tvättades med 20 ml vatten och torkades därefter över vat- tenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och den erhållna resten renades genom kolonnkromatografi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: kloroform/ och gav 3,20 g (utbyte 62,0%) färglös, oljig 3-/p-/3-(2-hydroxietyl)oxi-2-metyl-l- ¿propenyl/bensyl/pyridin. 465 269 155 Denna produkts IR och NMR-spektra var identiska med de hos produkten erhâllen i exempel 37.
Dessutom när den ovan angivna produkten omsattes med klor- väte i ekvimolära mängder i acetonitril och de så utfällda kristallerna samlades genom filtrering erhölls färglös, nål- liknande 3-/p-/(E)-3-(2-hydroxietyl)oxi-2-metyl-l-propenyl/- bensyl/pyridinhydroklorid. smä1tpunkt= 110 - 112°c NMR (dö-nmso) 5 -värden: 1,85 (3H, s), 3,30 - 3,80 (4H, m), 4,02 (2H, s), 4,22 (2H, s), 6,48 (lH, bs), 7,05 - 7,62 (4H, m), 7,00 - 9,20 (4H, m), 9,85 (2H, bs) Exempel 39 Av 3-/p-/3-(2-acetoxietyl)oxi-l-hydroxipropyl/bensyl/- pyridin erhölls färglös, oljig 3-/p-/3-(2-hydroxietyl/oxi- l-propenyl/bensyl/pyridin (utbyte 73,3%) på samma sätt som i exempel 37.
IR (film) cm_l : 33550 NMR (CDCl3) S -värden: (7Hz) 3,86 (s) d' J=l6Hz), 6,85 - 7,50 (6H, m), 8,30 - 8,55 (2H, m) Exempel 40 I 3 m1 metylenkioria upplöstes 630 mg 3-/p-/3-(2-tert- butoxietyl)oxi-l-hydroxipropyl/bensyl/pyridin och till den erhållna lösningen sattes 0,27 ml tionylklorid under iskyl- ning varefter den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 30 minuter. Lösningsmedel och överskott tionylklorid avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna resten upplöstes i 3 ml N,N-di- 465 269 så., lffi metylformamid och 1,38 ml DBU sattes till den erhållna lös- ningen varefter den erhållna blandningen fick reagera vid en temperatur av 1100 till ll5oC i 2 timmar. Till reaktions- blandningen sattes 10 ml vatten och 10 ml toluen och bland- ningens pH justerades till 7,5 med 2 N saltsyra. Det orga- niska skiktet avskildes, tvättades med 5 ml vatten och tor- kades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösnings- medlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna resten renades genom kolonnkromatografi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedelz toluenzetylacetat (l0:l, beräknat på volymen)/ och gav 450 mg (utbyte 75,0%) färglös, oljig 3-/p-/3-(2-tert-butoxietyl)oxi-l-propenyl/- bensyl/pyridin.
NMR (CDCI3) 5 -värden: 1,20 (9H, s), 3,55 (4H, s), 3,91 (2H, s), 4,15 (2H, d, J=5Hz), 6,17 (lH, dt, J=l6Hz, 5Hz), 6,58 (lH, d, J=l6Hz), 6,92 - 7,51 (6H, m=, 8,32 - 8,52 (2H, m) Exempel 4l (1) I 4,6 ml metylenklorid upplöstes 910 mg 3-/p-(3-acetoxi- l-hydroxi-2-metylpropyl)bensyl/pyridin och till den erhåll- na lösningen sattes 0,48 ml tionylklorid under iskylning varefter den erhållna blandningen fick reagera vid samma temperatur i l timme. Lösningsmedel och överskott tionyl- klorid avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till den erhållna resten sattes 10 ml metylacetat och 10 ml vatten varefter den erhållna blandningen neutralisera- des med natriumvätekarbonat. Det organiska skiktet avskil- des, tvättades med 5 ml vatten och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och den så er- hållna resten renades genom kolonnkromatografi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: bensen:etylacetat (5:l, beräk- nat på volymen)/ och gav 740 mg (utbyte 86,0%) färglös, _gljig 3-/p-(3-acetoxi-1-klor-2-metylpropyl)bensyl/pyridin.____ ííiï. 8465 269 552 .___.__ *i IR (film) cm'l= 1740 Vc=o NMR (CDC13) 5 -värden: 0,85 (d, J=6Hz) 1,80 - 2,70 (m) (3H), (4H), 1,02 (d, J=6Hz) 1,98 (s), 2,00 (s) 3,25 - 4,30 (m) 4,80 (d, J=8Hz) } (4H), } (lH), 3,90 (S) 4,95 (d, J=6Hz) 6,90 - 7,55 (GH, m), 8,22 - 8,55 (2H, m) (2) I 10 ml metanol upplöstes 740 mg 3-/p-(3-acetoxi-l- klor-2-metylpropyl)bensyl/pyridin och till den erhållna lösningen sattes 40 mg natriummetoxid under iskylning var- efter den erhållna blandningen fick reagera vid rumstempera- tur i 30 minuter. Till reaktionsblandningen sattes 0,1 ml ättiksyra och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck varefter den så erhållna resten upp- löstes i 10 ml etylacetat. Den erhållna lösningen tvättades med 5 ml vatten och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat.
Den så erhållna resten renades genom kolonnkromatografi /Wako Silica Gel C-200, elueringsnedel:bensenzetylacetat (l:1, beräknat på volymen)/êoch gav 400 mg (utbyte 62,3%) färglös, oljig 3-/p-(l-klor-3-hydroxi-2-metylpropyl)bensyl/pyridin.
IR (film) cm"l= 3300 “on NMR (CDCl3) 5 -värden: 0,98 (3H. d, J=6Hz), 1,80 - 2,42 (IH, m), 3,30 - 4,00 (m) 5,18 (lH, d, J=SHZ) } (SH) 3,92 (s) 6,85 - 7,58 (6H, M9, 8,20 - 8,50 (2H, m) (3) I 1,3 ml N,N-dimetylformamid upplöstes 260 mg 3-/p-(l- klor-3-hydroxi-2-metylpropyl)bensyl/pyridin och 0,28 ml DBU sattes till den erhållna lösningen varefter den er- hållna blandningen fick reagera vid en temperatur av ll0° till 120°C i l timme. Till reaktionsblandningen sattes 5 ml vatten och blandningen extraherades med två 5-ml portioner etylacetat. Extrakten kombinerades, tvättades med 3 ml vat- ___-_.. 15-6 Per 10 000 tabletter: den ovan angivna föreningen cellulosa laktos majsstärkelse magnesiumstearat Vatten 700 20 g lämplig mängd 465 259 lšš 3-/2-/N-metyl-N-/(E)-3-/4-(imidazol-l-ylmetyl)fenyl/- allyl/amino/etyl/-5-isopropyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)- l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat.
De fysikaliska egenskaperna hos de ovannämnda föreningarna var identiska med de hos föreningarna erhållna i exempel 31.
Preparationsexempel l Tabletter innehållande 25 mg per tablett 3-/2-/(E)-3-/4- (pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyloxi/etyl/-5-etyl-2,6-di- metyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat- hydroklorid framställdes på ett sätt känt per se med använd- ning av följande additiv: Per l0 000 tabletter: den ovan angivna föreningen 250 g cellulosa 700 g laktos i 780 g majsstärkelse å 700 g magnesiumstearat 20 g vatten lämplig mängd Preparationsexempel 2 Tabletter innehållande 25 mg per tablett 3-/2-/N-metyl-N- /(E)-3-/4-(pyriain-3-yimetyl)feny1/-2-mety1a11y1/amino/- etyl/-5-isopropyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydro- pyridin-3,5-dikarboxylathydroklorid framställdes-på ett sätt känt per se med användning av följande additiv: 465 269 íšs ten och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat.
Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under redu- cerat tryck och den så erhållna resten renades genom kolonn- kromatografi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: bensen: etylacetat (3:l, beräknat på volymen)/ och gav 150 mg (ut- byte 62,7%) färglös, oljig 3-/p-(3-hydroxi-2-metyl-l- propenyl)bensyl/pyridin.
IR (film) cm'l= QOH 3300 NMR (cDc13) 5 -värdern 1,88 (3H, S), 3,88 (2H, s), 4,16 (2H, S), 4,55 (in, s), 6,46 (in, s), 6,82 - 7,56 (en, m), 8,20 - 8,50 (2H, m) Exempel 42 (1) I 3 ml 2-propanol upplöstes 760 mg 2-/N-metyl-N-/(E)-3- /4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-2-metylallyl/amino/etylaceto- acetat och i den erhållna lösningen infördes ammoniak i l timme under iskylning. Den erhållna blandningen fick stå vid rumstemperatur i 15 timmar och därefter avlägsnades lös- ningsmedlet genom destillation under reducerat tryck och gav ljust gul, oljig 2-/N-metyl-N-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)- fenyl/-2-metylallyl/amino/etyl-3-aminokrotonat. Därefter upplöstes denna produkt i 3,36 ml 2-propanol. (2) Till 2-propanol-lösningen erhållen i (1) ovan sattes 584 mg isopropyl-2-(3-nitrobensyliden)-acetoacetat och den erhållna blandningen fick reagera under återlopp i 3 timmar.
Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under redu- cerat tryck och den så erhållna resten renades genom kolonn- kromatografi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: aceton: hexan = 1:2, beräknat på volymen/ och gav 1,20 g (utbyte 98,7%) gult, oljigt 3-/2-/N-metyl-N-/(E)-3-/4-(pyridin-3- ylmetyl)fenyl/-2-metylallyl/amino/etyl/-5-isopropyl-2,6- dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat. :2å_samma sätt som ovan erhölls följande föreningar: ____ ~ 465 _269 152 3-/2-/N-metyl-N-/(E)-3-/4-(PYridin-3-ylmetyl)fenyl/-2- metylallyl/amino/etyl/-5-isopropyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitro- fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/N-metyl-N-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-2- metylallyl/amino/etyl/-5-metyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitro- fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/N-metyl-N-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-2- metylallyl/amino/etyl/-5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)- l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/N-metyl-N-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-2- metylallyl/amino/etyl/-5-(2-metoxietyl)-2,6-dimetyl-4-(3- nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/N-metyl-N-/(E)-3-/4-(Pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-2- metylallyl/amino/etyl/-5-isopropyl-2,6-dimetyl-4-(2-tri- fluormetylfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/N-metyl-N-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-2- metylallyl/amino/etyl/-5-isopropyl-2,6-dimetyl-4-(2,3- diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/N-metyl-N-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/- allyl/amino/etyl/-5-isopropyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/N-bensyl-N-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-2- metylallyl/amino/etyl/-5-isopropyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitro- fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 3-/2-/N-metyl-N-/3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyll- propyl/amino/etyl/-5-isopropyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitro- fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat 465 269 10% definitionen. 4. l,4-Dihydropyridinderivatet eller ett salt därav enligt patentkravet l, 2 eller 3, k ä n n e t e c k n a t därav, att A är en Cl_6-alkylengrupp. 5. l,4-Dihydropyridinderivatet eller ett salt därav enligt något av patentkraven l-4, k ä n n e t e c k n a t därav, att Y är en vinylengrupp. 6. l,4-Dihydropyridinderivatet eller ett salt därav enligt något av patentkraven l-5, k ä n n e t e c k n a t därav, att Z är en Cl_6-alkylengrupp. 7. l,4-Dihydropyridinderivatet eller ett salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att derivatet är 3 -/2-/N-metyl-N-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-2- metylallyl/amino/etyl/-5-isopropyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitro- fenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat. 8. l,4-Dihydropyridinderivatet eller ett salt därav enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att derivatet är 3-/2-/N-mety1-Ní/(E>-3-/4- metylallyl/amino/etyl/-5-metyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)É 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat. 9. l,4-dihydropyridinderivatet eller ett salt därav enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att deri- vatet är 3-/2*/N-mety1-N-/(E)-3-/4-(PYrifiifl-3-ylmetyl>- _fenyl/-2-metylallyl/amino/etyl/-5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3- _nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5fidikärb0XYlat- '10_ 1,4-dihydropyridinderivatet eller ett salt därav enligt 'patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att deri- :varat är 3-/2-/N-mety1-N-/(E)-3-/4-(pyridin-3-Ylmetyl)- Éfenyl/-2-metylallyl/amino/etyl/-5-(2-metoxi)etyl-216-51* !mety1-4-(3-nitrofenyi)-1,4-ainyaropyriain-3,s-aikarboxylat.

Claims (1)

1. 465 269 §0W- PATENTKRAV l. 1,4-Dihydropyridin åskådliggjord av formeln (I) eller ett salt därav: coo-A-x-B z-Rz (IJ Y l vari R och R5, som kan vara lika eller olika, betecknar C alkylgrupper; R2 betecknar en imidazolyl- eller en pyridylš 4 grupp; R3 betecknar en fenylgrupp, som eventuellt kan vara substituerad med minst en substituent utvald ur gruppen be- l_4-alkyl- grupper; R4 betecknar en inom tekniken konventionellt känd stående av halogenatomer och nitro- och trihalo-C förestrad karboxylgrupp; A betecknar en Cl_6-alkylen- eller en Cl_6-alkylenoxi-Cl_6-alkylengrupp; B betecknar en Cl_6-alky- len- eller en C2_4-alkenylen-grupp eller en bindning; X be- tecknar en syre- eller svavelatom eller en grupp med formeln -N-, vari R6 betecknar en väteatom eller en Cl_4-alkyl- eller R6 bensylgrupp; Y betecknar en svavelatom eller en vinylengrupp; och Z betecknar en syreatom eller en Cl_6-alkylengrupp. 2. l,4-Dihydropyridinderivatet eller ett salt därav enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att X är en syre- eller svavelatom. 3. l,4-Dihydropyridinderivatet eller ett salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att X betecknar en grupp med formeln -N-, vari R6 har den i kravet l angivna R6 ao” \ ll. l,4-dihydropyridinderivatet eller ett salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att deri- vatet är 3-/2-/N-metyl-N-/(E)-3-/4-(PYridin-3-ylmetyl)- fenyl/-2-metylally/amino/etyl/-5-isopropyl-2,6-dimetyl-4- (2,3-diklorfenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat. 12. 1,4-dihydropyridinderivatet eller ett salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att deri- vatet är 3-/2-/N-metyl-N-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)- fenyl/-2-metylallyl/amino/ety1/-5-isoprcpyl-2,6-dimetyl- 4-(2-trifluormetylfenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-di- karboxylat. 13. l,4-dihydropyridinderivatet eller ett salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att deri- vatet är 3-/2-/N-metyl-N-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)- fenyl/allyl/amino/etyl/-5-isopropyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitro- fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat. l4~ l,4-dihydropyridinderivatet eller ett salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att deri- Vatet är 3'/2-/N-/(E)'3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-2- 1metylallyl/aminc/etyl/-5-isoprcpyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitro- ffenyl)-1,4-dihydrcpyridin-3,5-dikarboxylat. ~ 15-l,a-dihydropyridinderivatet eller ett salt därav enligt 'patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att deri- _vatet är 3-/2-/N-metyl-N-/3-/4-(imidazol-l-ylmetyl)fenyll- Ia11y1/amino/etyi/-s-isopropy1-2,6-aimety1-4-(3-nitr°- Éfenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat. íl6. l,4-dihydropyridinderivatet eller ett salt därav enligt špatentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att deri- Évatet är 3-/2-/N-metyl-N-/(E)-3-/4-(Pyridin-3-yloxi)fenyl/- É2-metylallyl/amino/etyl/-5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitro- §fenyl)-1,4-ainyaropyriain-3,s-aikarboxyiat. 465 269 465 2691 H0 17, l,4-dihydropyridinderivatet eller ett salt därav enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att deri- vatet är 3-/2-/3-/4-(imidazol-1-ylmetyl)feny1/propyloxi/- etyl/-5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydro- pyridin-3,5-dikarboxylat. 18. l,4-dihydropyridinderivatet eller ett salt därav enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att deri- vatet är 3-/2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-2-mety1- allyloxi/etyl/-5-etyl-2,6-dimety1-4-(3-nitrofenyl)-l,4- dihydropyridin-3,5-dikarboxylat. 19. 1,4-dihydropyridinderivatet eller ett salt därav enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att deri- Vatet är 3°/2-/(E)-3-/4-(imidazol-1-ylmetyl)fenyl/allyloxi/- ietyl/-5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin- »3,5-dikarboxylat. b-2Q.1,4-dihydropyridinderivatet eller ett salt därav enligt :patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att deri- 'vatet är 3-/2-/4-(imidazol-1-ylmetyl)bensyloxi/etyl/-5- ¿ety1-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin- :3,5-dikarboxylat. 21. 1,4-dihydropyridinderivatet eller ett salt därav enligt :patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att deri- 'vatet är 3-/2-/4-(pyridin-3-ylmetyl)bensy1oxi/etyl/-5-etyl- T2,6-dimetyl-4-(3-nitrcfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-di- êkarboxylat. E22. 1,4-dihydropyridinderivatet eller ett salt därav enligt :patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att deri- :vatet är 3-/2-/(E)-3-/4-(Pyridin-3-ylmetyl)feny1/allyloxi/- Ietyl/-s-etyl-2,s-aimety1-4-(3-nitrøfenyi)-1,4-a1hyaro- §pyriain-3.s-dikarboxylat. 465 269 23- l,4-dihydropyridinderivatet eller ett salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att deri- vatet är 3-/2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-2-metyl- allyloxi/etyl/-5-metyl-2,5-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-di- .hydropyridin-3,5-dikarboxylat. 24_ 1,4-dihydropyridinderivatet eller ett salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att deri- Vatet är 3'/2-/3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/propyloxi/- etyl/-5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydro- pyridin-3,5-dikarboxylat. 25, l,4-dihydropyridinderivatet eller ett salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att deri- Vatet är 3-/2"/(E)'3"/4-(pyridin-3-yloxi)fenyl/-2-metyl- allyloxi/etyl/-5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4- dihydropyridin-3,5-dikarboxylat. 26. l,4-dihydropyridinderivatet eller ett salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att deri- vatet är 3-/2-/3-/4-(Pyridin-3-yloxi)fenyl/propyloxi/- etyl/-5-etyl-2,6-dimety1-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydro- pyridin-3,5-dikarboxylat. _27__l,4-dihydropyridinderivatet eller ett salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att deri- vatet är 3-/2-/(E)-3-/5-(pyridin-3-ylmetyl)tiofen-2-yl/-2- metylallyloxi/etyl/-5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarbøxylat. 28. l,4-dihydropyridinderivatet eller ett salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att deri- vatet är 3-/2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyloxi/- etyl/-5-metyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydro- pyridin-3,5-dikarboxylat. 465 269 v” \ LÄ. 29_ l,4-dihydropyridinderivatet eller ett salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att deri- vatet är 3-/2-/(E)-3-/4-(PYridin-3-ylmetyl)fenyl/allyloxi/ etyl/-5-/2-(N-bensyl-N-metylaminø/etyl/-2,6-dimetyl-4-(3- nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat. 30. l,4-dihydropyridinderivatet eller ett salt därav enligt .patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att deri- 'vatet är 3-/2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyloxi/- etyl/-5-isopropyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-di- Åhydropyridin-3,5-dikarboxylat. 231. l,4-dihydropyridinderivatet eller ett salt därav enligt .patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att deri- vatet är 3-/2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/-2-metyl- allyloxi/etyl/-5-iscpropyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)- l,4-dihydropyridin-3,5~dikarb0xy1at_ 32- l,4-dihydropyridinderivatet eller ett salt därav enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att deri- ïvatet är 3-/2-/(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyloxi/- etyl/-5-metyl-2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-l,4-dihydro- ipyriain-3,s-aikarboxylat. §33_ 1,4-dihydropyridinderivatet eller ett salt därav enligt Égatentkravet 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att deri- fvatet är 3-/2-(E)-3-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/a1lyloxi/- 3etyl/-5-metyl-2,6-dimetyl-4-(2-trifluormetylfenyl)-l,4- Édihydropyridin-3,5-dikarboxylat. §34_ 1,4-dihydropyridinderivatet eller ett salt därav enligt :patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att deri- švatet är 3-/2-/2-/4-(pyridin-3-ylmetyl)fenyl/etyloxi/- Éetyl/-5-etyl-2,6-dimety1-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydro- äpyridin-3,5-dikarboxylat. z 465 269 nä, lie. 35. l,4-dihydropyridinderivatet eller ett salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att derivatet är 3-/2-/(E)-3-/4-(Pyridin-3-ylmetyl)fenyl/allyltio/etyl/- 5-etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5- dikarboxylat. 36. Förfarande för framställning av ett l,4-dihydropyridin- derivat åskådliggjort med den allmänna formeln (I) eller ett coo-A-x-B z-R2 i (I) salt därav: vari Rl och R5, som kan vara lika eller olika, betecknar Cl_4- alkylgrupper; R2 betecknar en imidazolyl- eller en pyridyl- grupp; R3 betecknar en fenylgrupp, som eventuellt kan vara substituerad med minst en substituent utvald ur gruppen be- stående av halogenatomer och nitro och trihalo-Cl_4-alkyl- grupper; R4 betecknar en inom tekniken känd förestrad kar- boxylgrupp; A betecknar en Cl_6-alkylen- eller en Cl_6-alky- lenoxi-Cl_6-alkylengrupp; B betecknar en Cl_6-alkylen- eller en C2_4-alkenylengrupp eller en bindning; X betecknar en syre- eller svavelatom eller en grupp med formeln -N-, vari R6 be- R6 tecknar en väteatom eller en Cl_4-alkyl- eller bensylgrupp; Y betecknar en svavelatom eller en vinylengrupp; och Z beteck- nar en syreatom eller en Cl_6-alkylengrupp, k ä n n e t e c k n a t därav, att man (A) underkastar en förening åskådliggjord av formeln (II): R3 - CHO (II) vari R3 har ovan angiven betydelse, reaktion med en förening åskådliggjord av den allmänna formeln (III) eller ett salt 465 269 IH därav: RS - c = cH - R4 (III) NH vari R och R5 har ovan angiven betydelse, och en förening åskâdliggjord av den allmänna formeln (IV) eller ett salt därav: Rl - cocnzcoo - A - x - BG z-Rz (IV) Y 1 vari Rl, R2, A, B, X, Y och Z har ovan angiven betydelse, eller (B omsätter en förening åskâdliggjord av den allmänna formeln (V): R-cn=c-c-R (V) vari R3, R4 och R5 har ovan angiven betydelse, med en förening åskådliggjord av den allmänna formeln (VI) eller ett salt därav: 121-c=c1æcoo-A-x1-BÛz-R2(VI) I y “H2 vari Rl, R2, A, B, Y och Z har ovan angiven betydelse, och X1 betecknar en syre- eller svavelatom eller en grupp med formeln -N-, vari Röa betecknar en Cl_4-alkyl- eller bensylgrupp, Röa ( m* 465 269 eller (C) omsätter en förening åskådliggjord av den allmänna formeln (VII) eller ett reaktivt derivat i karboxylgruppen därav, eller ett salt därav: (VII) 115 L nl . 1 3 4 . Vêrl R , R , R och R har ovan angiven betydelse, med en förening åskådliggjord av den allmänna formeln (VIIIa) eller ett salt därav: (VIIIa) vari R , A, B, X1, X och Z har ovan angiven betydelse, eller (D) omsätter en förening åskådliggjord av den allmänna formeln (IX) eller ett salt därav: C00-A-NHR6 (IX) 5 l - R N R vari Rl, R3, R4, Rs, R6 och A har ovan angiven betydelse, med en förening åskådliggjord av den allmänna formeln (X) eller ett salt därav: 465 269 127 - B m2 - 122 (X) Y/ vari R2, B, Y och Z har ovan angiven betydelse, och R7 beteck- nar en halogenatom eller en alkansulfonyloxi- eller arensul- fonyloxigruPP, eller (E) omsätter en förening åskådliggjord av den allmänna formeln (XI) eller ett salt därav: n coo-A-NH (XI) vari R , R3, R4, R5 och A har ovan angiven betydelse, med en förening åskådliggjord av den allmänna formeln (XII) eller ett salt därav: OHC _ Dfæz - Rz (XII) Y . vari R2, Y och Z har ovan angiven betydelse, och D betecknar en Cl_6-alkylen- eller C2_4-alkenylengrupp, till en förening åskådliggjord av den allmänna formeln (XIII) eller ett salt därav: R H .R4 coo-A-N=cH-n E. z-Rz (m) Y/ s Rl M 465 269 vari Rl, R2, R3, R4, R5, A, D, Y och Z har ovan angiven be- tydelse, och att man därefter utsätter denna förening för en reduktionsreaktion. 36. Förfarande enligt patentkravet 36 för framställning av ett l,4-dihydropyridin-derivat åskådliggjort av den allmänna formeln (I) eller ett salt därav: H . R ' coo-A-x-BÜ z-Rz (I) y 1 N R H vari Rl och RS, som kan vara lika eller olika, betecknar Cl_4-alkylgrupper; R2 betecknar en imidaáolyl- eller en pyri- dylgrupp; R3 betecknar en fenylgrupp, som eventuellt kan vara substituerad med minst en substituent utvald ur gruppen be- stående av halogenatomer och nitro- och trihalo-Cl_4-alkyl- grupper; R4 betecknar en inom tekniken konventionellt känd förestrad karboxylgrupp; A betecknar en Cl_6-alkylen- eller en C -alkylenoxi-C l-6 l-6 len- eller en C2_4-alkenylengrupp eller en bindning; X be- -alkylengrupp; B betecknar en Cl_6-alky- tecknar en syre- eller svavelatom eller en grupp med formeln -N-, vari R6 betecknar en väteatom eller en Cl_4-alkyl- eller R6 bensylgrupp; Y betecknar en svavelatom eller en vinylengrupp; och Z betecknar en syreatom eller en Cl_6-alkylengrupp, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter en förening åskådliggjord av den allmänna formeln (II): R3 - CHO (II) ' vari R3 har ovan angiven betydelse, med en förening åskådlig- gjord av den allmänna formeln (III) eller ett salt därav: 465 269 ua R5 _ C = CH _ R4 (III) vari R4 och R5 har ovan angiven betydelse, och en förening åskådliggjord av den allmänna formeln (IV) eller ett salt därav: 2 Rl-çocnz coo-A-x-B -g-š-z-R (IV) Y vari Rl, R2, A, B, X, Y och Z har ovan angiven betydelse. 38. Förfarandet enligt patentkravet 37, k ä n n e t e c k - n a t därav, att reaktionstemperaturen är 30 till l50°C. 39. Ett förfarande enligt patentkravet 36 för framställning av ett l,4-dihydropyridinderivat åskådliggjort av den'allmänna formeln (Ia) eller ett salt därav: R H \ 2 R4 coo-A-xl-B z-R Y (Ia) 5 1 R N R H vari Rl och RS, som kan vara lika eller olika, betecknar Cl_4- alkylgrupper; R2 betecknar en imidazolyl- eller en pyridyl- grupp; R3 betecknar en fenylgrupp, som eventuellt kan vara substituerad med minst en substituent utvald ur gruppen bestående av halogenatomer och nitro- och trihalo-Cl_4- alkylgrupper; R4 betecknar en inom tekniken konventionellt (N U? 465 269 känd förestrad karboxylgrupp; A betecknar en Cl_6-alkylen- eller en Cl_6-alkylenoxi-Cl_6-alkylengrupp; B betecknar en C _6-alkylen- eller en C2_4-alkenylengrupp eller en bindning; X betecknar en syre- eller svavelatom eller en grupp med formeln -N-, vari Röabetecknar en Cl_4-alkyl- eller bensyl- I R6a grupp; Y betecknar en svavelatom eller en vinylengrupp; och Z betecknar en syreatome eller en Cl_6-alkylengrupp, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter en förening åskådliggjord av den allmänna formeln (V): R Åc-ä-RS ' (V) vari R3, R4 och R5 har ovan angiven betydelse, med en förening åskådliggjord av den allmänna formeln (VI) eller ett salt därav: Rl-T= cHcoo-A-xl-B Ü z-Rz (vi) NHZ Y vari Rl, R2, A, B, X1, Y och Z har ovan angiven betydelse. 40. Förfarandet enligt patentkravet 39, k ä n n e t e c k - n a t därav, att reaktionstemperaturen är 30 till l50°C. 41. Ett förfarande enligt patentkravet 36 för framställning av ett l,4-dihydropyridinderivat åskådliggjort av den allmänna formeln (Ia) eller ett salt därav: 34 coo-Afxl-B z-Rz Y (Ia) 465 269 »än vari Rl och R5, som kan vara lika eller olika, betecknar Cl_4-alkylgrupper; R2 betecknar en imidazolyl- eller en pyridylgrupp; R3 betecknar en fenylgrupp, som eventuellt kan vara substituerad med minst en substituent utvald ur gruppen l_4-alkyl- grupper; R4 betecknar en inom tekniken konventionellt känd bestående av halogenatomer och nitro- och trihalo-C förestrad karboxylgrupp; A betecknar en Cl_6-alkylengruppf B betecknar en C _6-alkylen- eller en C2_4-alkenylengrupp eller en bindning; X betecknar en syre- eller svavelatom eller en grupp med formeln -N-, vari Róa betecknar en C -alkyl- eller R6a bensylgrupp; Y betecknar en svavelatom eller en vinylengrupp; l-4 och Z betecknar en syreatom eller en Cl_6-alkylengrupp, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter en förening åskådliggjord av den allmänna formeln (VII) eller ett reaktivt derivat i karboxylgruppen därav eller ett salt därav: (VII) vari Rl, R3, R4 och R5 har ovan angiven betydelse, med en förening åskådliggjord av den allmänna formeln (VIIIa) eller ett salt därav: no-A-xl-B Û z-Rz (VIIIa) y 1 vari R2, A, B, X , Y och Z har ovan angiven betydelse. 42. Förfarandet enligt patentkravet 41, k ä n n e t e c k - n a t därav, att reaktionstemperaturen är -20 till 50°C. V32- i 465 269 43. Ett förfarande enligt patentkravet 36 för framställning av ett 1,4-dihydropyridinderivat âskådliggjort av den allmänna formeln (Ib) eller ett salt därav: 6 Y (Ib) vari Rl och R5, som kan vara lika eller olika, betecknar Cl_4-alkylgrupper; R2 betecknar en imidazolyl- eller en pyri- dylgrupp; R3 betecknar en fenylgrupp, som eventuellt kan vara substituerad med minst en substituent utvald ur gruppen be- stående av halogenatom eller nitro- och trihalo-Cl_4-alkyl- grupper; R4 betecknar en inom tekniken konventionellt känd förestrad karboxylgrupp; A betecknar en Cl_6-alkylen- eller en Cl_6-alkylenoxi-Cl_6-alkylengrupp; B betecknar en Cl_6-alky- len- eller en C2_4-alkenylengrupp eller en bindning; R be- tecknar en väteatom eller en Cl_4-alkyl- eller bensylgrupp; Y betecknar en svavelatom eller en vinylengrupp; och Z beteck- nar en syreatom eller en Cl_6-alkylengrupp, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter en förening åskådliggjord av den allmänna formeln (IX) eller ett salt därav: :<3 H 124 \ coo-A-NHRG (IX) 1 r RS N R . ~ H vari Rl, R3, R4, R5, R6 och A har ovan angiven betydelse, med en förening åskådliggjord av den allmänna formeln (X) eller ett salt därav: 465 269 xgz R7-B-ïßfïš-z-R2 (XY vari R2, B, Y och Z har ovan angiven betydelse och R7 be- tecknar en halogenatom eller en alkansulfonyloxi- eller arensulfonyloxigrupp. 44. Förfarandet enligt patentkravet 43, k ä n n e t e c k - n a t därav, att reaktionstemperaturen är 30 till l20°C. 45. Ett förfarande enligt patentkravet 36 för framställning av ett 1,4-dihydropyridinderivat åskâdliggjort av den allmänna formeln (Ic) eller ett salt därav: R4 coo-A-NH-Bl-áï_?š-z-R2 (Ic) Y vari Rl och R5, som kan vara lika eller olika, betecknar Cl_4-alkylgrupper; R2 betecknar en imidazolyl- eller en pyri- dylgrupp; R betecknar en fenylgrupp, som eventuellt kan vara substituerad med minst en substituent utvald ur gruppen be- 4 . . . cl'4-alïyl- grupper; R betecknar en inom tekniken konventionellt kant förestrad karboxylgrupp; A betecknar en Cl_6-alkylen- eller en stående av halogenatomer och nitro- och trihalo- Cl_6-alkylenoxi-Cl_6-alkylengrupp; B betecknar en Cl_6-alky- len- eller en C2_4-alkenylengrupp; Y betecknar en svavelatom eller en vinylengrupp; och Z betecknar en syreatom eller en Cl_6-alkylengrupp, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter en förening åskådliggjord av den allmänna formeln (XI) eller ett salt därav: *h 465 269 'x (_ fx R4 coo-A-NHZ - (XI) 1 Rs N R vari Rl, R3, R4, R5 och A har ovan angiven betydelse, med en förening åskådliggjord av den allmänna formeln (XII) eller ett 2 (XII) Y vari R2, Y och Z har ovan angiven betydelse och D betecknar en salt därav: Cl_6-alkylen- eller C2_4-alkenylengrupp, till en förening åskådliggjord av den allmänna formeln (XIII) eller ett salt därav: m3 H 2 114 coo-A-N: cH-n-å-š- Z-R (XIII) Y 5 l vari Rl, R2, R3, R4, R5, A, D, Y och Z har ovan angiven bety- delse, och att man därefter utsätter denna förening för en reduktionsreaktion. 46. Förfarandet enligt patentkravet 45, k ä n n e t e c k - n a t därav, att den första reaktionstemperaturen är 30 till l20°C och reduktionsreaktionstemperaturen är 0 till 30°C. 465 269 šš F 47. Ett läkemedel för att bota cirkulationsstörningar inne- fattande ett l,4-dihydropyridinderivat åskådliggjort av den allmänna formeln (I) eller ett salt därav: 124 coo-A-x-a z -Rz r Rs N nl vari Rl och R5, som kan vara lika eller olika, betecknar Cl_4-alkylgrupper; R2 betecknar en imidaiolyl- eller en pyri- dylgrupp; R3 betecknar en fenylgrupp, som eventuellt kan vara substituerad med minst en substituent utvald ur gruppen be- l_4-alkyl- grupper; R4 betecknar en inom tekniken konventionellt känd stående av halogenatomer och nitro- och trihalo-C förestrad karboxylgruPP, A betecknar en C -alkylen- eller en l-6 Cl_6-alkylenoxi-C1_6-alkylengrupp; B betecknar en C -alky- l-6 len- eller en C2_4-alkenylengrupp eller en bindning; X be- tecknar en syre- eller svavelatom eller en grupp med formeln -N-, vari R6 betecknar en väteatom eller en Cl_4-alkyl- eller R6 bensylgrupp; Y betecknar en svavelatom eller en vinylengrupp; och Z betecknar en syreatom eller en Cl_6-alkylengrupp. 17A
SE8503111A 1984-06-25 1985-06-20 1,4-dihydropyridinderivat och salter daerav, foerfarande foer deras framstaellning och farmacevtiska kompositioner innehaallande dessa SE465269B (sv)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP59130645A JPS6110576A (ja) 1984-06-25 1984-06-25 新規な１，４―ジヒドロピリジン誘導体およびその塩、それらの製造法並びにそれらを含有する循環障害治療剤
JP60000497A JPH06747B2 (ja) 1985-01-07 1985-01-07 ピリジン誘導体およびその製造法
JP60037130A JPH068294B2 (ja) 1985-02-26 1985-02-26 新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその塩

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8503111D0 SE8503111D0 (sv) 1985-06-20
SE8503111L SE8503111L (sv) 1985-12-26
SE465269B true SE465269B (sv) 1991-08-19

Family

ID=27274484

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8503111A SE465269B (sv) 1984-06-25 1985-06-20 1,4-dihydropyridinderivat och salter daerav, foerfarande foer deras framstaellning och farmacevtiska kompositioner innehaallande dessa

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4713387A (sv)
BE (1) BE902739A (sv)
CH (1) CH666033A5 (sv)
DE (1) DE3522579C2 (sv)
DK (1) DK170642B1 (sv)
FR (1) FR2566404B1 (sv)
GB (1) GB2162513B (sv)
IT (1) IT1181705B (sv)
NL (1) NL8501826A (sv)
SE (1) SE465269B (sv)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8714013D0 (en) * 1987-06-16 1987-07-22 Ici Plc (substituted-aralkyl)heterocyclic compounds
JPH0725750B2 (ja) * 1987-12-18 1995-03-22 富士レビオ株式会社 １，４‐ジヒドロピリジン誘導体
US5506219A (en) * 1988-08-29 1996-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors
US5286869A (en) * 1988-12-15 1994-02-15 Fujirebio Kabushiki Kaisha 1,4-dihydropyridine derivatives
JPH03504014A (ja) * 1989-02-17 1991-09-05 インスティテュト　オルガニチェスコゴ　シンテザ　アカデミイ　ナウク　ラトビイスコイ　エスエスアール ２‐（２，６‐ジメチル‐３，５‐ジエトキシカルボニル―１，４‐ジヒドロピリジン‐４‐カルボキサミド）エタンスルホン酸のアルカリ塩の調製方法
US5854265A (en) * 1996-04-03 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU704792B2 (en) * 1996-04-03 1999-05-06 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1997036897A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
JP2000507590A (ja) * 1996-04-03 2000-06-20 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル―タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤
US5883105A (en) * 1996-04-03 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
JP2001509131A (ja) * 1996-04-03 2001-07-10 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシルプロテイントランスフェラーゼの阻害剤
CA2250936A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6093737A (en) * 1996-12-30 2000-07-25 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5939439A (en) * 1996-12-30 1999-08-17 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6127390A (en) * 1997-10-02 2000-10-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US20030207876A1 (en) * 2000-06-23 2003-11-06 Banks Bernard Joseph 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
EP2868709A1 (en) * 2013-10-29 2015-05-06 DyStar Colours Distribution GmbH Metal free acid dyes, process for the production thereof and their use

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
US4656181A (en) * 1982-11-24 1987-04-07 Cermol S.A. Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
DE3522579A1 (de) 1986-01-02
DK170642B1 (da) 1995-11-20
IT1181705B (it) 1987-09-30
GB2162513B (en) 1988-01-20
DE3522579C2 (de) 1995-10-12
BE902739A (fr) 1985-12-30
FR2566404B1 (fr) 1989-09-22
CH666033A5 (de) 1988-06-30
SE8503111L (sv) 1985-12-26
SE8503111D0 (sv) 1985-06-20
IT8548267A0 (it) 1985-06-24
NL8501826A (nl) 1986-01-16
US4713387A (en) 1987-12-15
GB8515413D0 (en) 1985-07-17
FR2566404A1 (fr) 1985-12-27
DK284585A (da) 1985-12-26
GB2162513A (en) 1986-02-05
DK284585D0 (da) 1985-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE465269B (sv) 1,4-dihydropyridinderivat och salter daerav, foerfarande foer deras framstaellning och farmacevtiska kompositioner innehaallande dessa
US4704459A (en) Process for producing 1-substituted aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridine derivatives, and processes for producing the intermediates
KR910002583B1 (ko) 피페라진 유도체 또는 이의 염, 이의 제조방법 및 활성 성분으로서 이를 함유하는 약제학적 조성물
US20070244088A1 (en) New Pyridine Analogues II
US20020137770A1 (en) Piperidine derivatives
CA3085347A1 (en) Pyrazole n-linked carbamoyl cyclohexyl acids as lpa antagonists
KR19990022327A (ko) Ｎ-헤테로아릴-피리딘설폰아미드 유도체 및 이의 엔도텔린 길항 물질로서의 용도
PT89477A (pt) Processo para a preparacao de piridinas substituidas
CA2075673A1 (en) (2-alkyl-3-pyridyl)methylpiperazine derivatives
US5149702A (en) Cycloheptenopyridine derivatives, process for preparation thereof and antiulcer agents containing the same
EP0189771A3 (en) (isoxazol-3-yl)arylmethanones, a process for their preparation and their use as medicaments
US5134151A (en) 2-picolylamine derivatives
US4851535A (en) Nicotinic acid derivatives
US4731370A (en) Pyridyl ester containing 1,4-dihydropyridine derivatives and salts thereof and pharmaceutical composition containing the same
US6433167B1 (en) Triazolo-1,4-diazepine compounds and medicinal composition containing the same
US4737506A (en) Anti-arteriosclerotic pyridyl or imidazolyl derivatives of carbonyloxyalkyl hantzsch esters
JPS60208960A (ja) ２，６−ジ置換−１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法
JPS625978A (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体またはその塩の製造法
KR800001591B1 (ko) 1, 4-디하이드로 피리딘 유도체의 제조방법
JP3897473B2 (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体
JPS6110576A (ja) 新規な１，４―ジヒドロピリジン誘導体およびその塩、それらの製造法並びにそれらを含有する循環障害治療剤
US5171860A (en) Diamino isothiazole-1-oxides and 1,1 dioxides as gastric secretion inhibitors
FI63022C (fi) Foerfarande foer framstaellning av vasodilatoriska 1,4-dihydropyridinderivat
KR800001593B1 (ko) 1, 4-디하이드로 피리딘 유도체의 제조방법
JPH06500336A (ja) ジヒドロピリジン化合物、およびその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8503111-0

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8503111-0

Format of ref document f/p: F