DK170642B1 - 1,4-dihydropyridinderivater, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser samt lægemiddel indeholdende disse - Google Patents

1,4-dihydropyridinderivater, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser samt lægemiddel indeholdende disse Download PDF

Info

Publication number
DK170642B1
DK170642B1 DK284585A DK284585A DK170642B1 DK 170642 B1 DK170642 B1 DK 170642B1 DK 284585 A DK284585 A DK 284585A DK 284585 A DK284585 A DK 284585A DK 170642 B1 DK170642 B1 DK 170642B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
general formula
compound
ethyl
phenyl
Prior art date
Application number
DK284585A
Other languages
English (en)
Other versions
DK284585A (da
DK284585D0 (da
Inventor
Isao Watanabe
Kaishu Momonoi
Toru Hiraiwa
Satoshi Ono
Joji Nakano
Katsuyuki Nagumo
Hiroyasu Takagi
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP59130645A external-priority patent/JPS6110576A/ja
Priority claimed from JP60000497A external-priority patent/JPH06747B2/ja
Priority claimed from JP60037130A external-priority patent/JPH068294B2/ja
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of DK284585D0 publication Critical patent/DK284585D0/da
Publication of DK284585A publication Critical patent/DK284585A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK170642B1 publication Critical patent/DK170642B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/48—Aldehydo radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Description

DK 170642 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 1,4-di-'*· hy dr opy ri din deri vater og salte deraf, hvilke forbindel ser har vasodilaterende aktivitet og inhiberende aktivitet for blodpladeaggregeringen. Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af sådanne 1,4-® dihydropyridinderivater samt lægemiddel indeholdende dis se.
Man har op til nu vidst, at dimethyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyD-l,4-dihydropyridin-3,4-dicarboxylat [gene-10 risk navn: nifedipin (US patentskrift nr. 3 644 627)] og 3-[2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl]-5-methyl-2,6-di-methyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicar-boxylat, hydrochlorid [generisk navn: nicardipin (japansk offentliggørelsesskrift nr. 43 075/80)] og lignende er nyttige som lægemidler til helbredelse af forstyrrelser i det cerebrale kredsløb og forstyrrelser i hjertets kredsløb.
Det kan imidlertid ikke siges, at de alle er tilstrække-20 lige med hensyn til aktivitet over for tromboser, som er en af faktorerne ved forstyrrelsen i det cerebrale kredsløb og forstyrrelsen ved hjertekredsløbet, skønt de er i besiddelse af kraftig vasodilaterende aktivitet.
25 Man har derfor tilstræbt udviklingen af forbindelser, der var i besiddelse af inhiberende aktivitet over for blodpladeaggregeringen såvel som en vasodilaterende aktivitet .
20 Opfinderne af den foreliggende opfindelse hår under disse omstændigheder gennemført omfattende forskning, og de har derigennem fundet en forbindelse, som er opnået ved indføring i carboxylgruppen i et kendt 1,4-dihydro-pyridinderivat af en gruppe med den almene formel: -A-X-B z-R2 35 2 2 DK 170642 B1 hvori R , A, B, X, Y og Z har den i det følgende anførte * betydning, nemlig hidtil ukendte 1,4-dihydropyridinderi- * vater og salte deraf med den senere viste almene formel (I), ikke alene besidder vasodilaterende aktivitet, men ligeledes en fremragende inhiberende aktivitet over for 5 blodpladeaggregering, og derfor er særdeles nyttig som lægemiddel til helbredelse af kredsløbsforstyrrelser, og man har ligeledes tilvejebragt en fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser såvel som et mellemprodukt, som er nyttig ved fremstilling af sådanne 10 forbindelser.
Det er et formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe hidtil ukendte 1,4-dihydropyridinderivater og salte deraf, som har en forbedret inhiberende aktivi-15 tet over for blodpladeaggregering samt en forbedret vasodilaterende aktivitet såvel som en forbedret aktivitet overfor Tromboser i forhold til kendte dihydropyridin-derivater.
20
Et andet formål med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe en fremganqsmåde til fremstillino af de hidtil ukendte 1,4-dihydropyridinderivater eller salte deraf.
25 o
Et yderligere formal med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe et farmaceutisk præparat indeholdende de hidtil ukendte 1,4-dihydropyridinderivater eller sal-.
te deraf.
30 Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes hid- i til ukendte 1,4-dihydropyridinderivater, som er ejendommelig derved, at de har den almene formel: *
R5 H R
35 Z-E2 U) 3 hvori R"*· og R^, som er ens eller forskellige, betegner 2 DK 170642 B1 ^ lavere alkylgrupper', R betegner en pyridyl eller imi- dazoly lgruppe', betegner en arylgruppe, som er substitueret med mindst en substituent valgt blandt nitro, halogen og trihalo-lavere alkyl som f.eks. trifluormethy1, c 4 3 R betegner en gruppe med formlen -C00R, hvor R beteg ner en lavere alkyl, lavere alkoxy-lavere alkyl eller en *N-aralkyl-N-lavere alkyl-amino-layere alkylgruppe, A jbetegner en alkylen- eller alkylenoxyalkylen-gruppe, B betegner en alkylen eller alkenylengruppe eller en bin-ding, X betegner et oxygen- eller svovlatom eller en gruppe med formlen -N-, hvori R^ betegner et hydrogen- å‘ atom eller en lavere alkyl- eller aralkylgruppe, Y betegner et oxygen- eller svovlatom eller en vinylen-gruppe, og Z betegner et oxygen^ eller svovlatom eller en alkylengruppe, eller et salt deraf.
Ved udtrykket lavere alkylgruppe forstås i den foreliggende beskrivelse, med mindre andet er anført, C.-C.-20 14 alkylgrupper, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n- butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl og lignende, udtrykket lavere alkoxygruppe betegner -C^alkoxygrupper, såsom methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sek-butoxy, tert-butoxy og lignende, aryl- 25 gruppen indbefatter, f.eks. phenyl, naphthyl og lignende, aralkylgruppe betegner substitueret eller ikke-sub-stituerede aryl-lavere alkylgrupper, såsom benzyl, phe-nethyl, methylbenzyl, chlorbenzyl, methoxybenzyl og lignende, udtrykket alkylengruppe betegner C.-C-alkylen-30 i o grupper, såsom methylen, ethylen, propylen, trimethylen, tetramethylen, pentamethylen,, hbxameth'yjén^ , lr-methyJl·· «.
trimethylen og lignende, udtrykket alkylenoxyalkylen- gruppe betegner C^-C^alkylenoxy-C^-Cgalkylengrupper, såsom methylenoxyethylen, ethylenoxyethylen, propylen-35 oxyethylen og lignende, alkylenthioalkylengruppe beteg- DK 170642 B1 k :rier C^-C^alkylenthio-C^-Cgalkylengrupper, såsom methylen-jthioethy len, ethylenthioethylen, propylenthioethylen og jlignende, alkenylengruppe, betegner ^-C^alkenylengrupper, v * såsom propefiyåen, methylpropenylen og lignende, halogen-atom indbefatter f.eks. fluor, chlor, brom, iod og lig- 5 ' nende, som er omfattet af kan f.eks. være lavere alkylgrupper, lavere alkoxy-lavere alkylgrupper, såsom methoxyethyl, methoxypropyl, ethoxyethylj propoxyethyl, butoxyethyl, og lignende, N-aralky1-N-lavere alkylamino-lavere alkylgrupper, såsom N-benzyl-N-methylaminoethy.l, N-(4-ch]or-benzy1)-N-methylaminoethyl, N-benzyl-N-methyl-•aminopropyl og lignende.
Som salte af 1,4-dihydropyridinderivaterne, der er gengivet ved den almene formel (I) i krav l’s kendetegnende 15 del, kan man som eksempel nævne farmaceutisk acceptable salte, og disse indbefatter salte med uorganiske og organiske syrer, f.eks. salte med uorganiéke syrer, såsom saltsyre, hydrogenbromid, svovlsyre, phosphorsyre og lignende, salte med organiske carboxylsyrer, såsom myre-syre, eddikesyre, fumarsyre, maleinsyre, æblesyre, vin-syre, asparaginsyre og lignende, salte med sulfonsyre, såsom methansulfonsyre, benzensulfonsyre, toluensulfon-syre, hydroxybenzensulfonsyre, dihydroxybenzensulfon-·- syre, naphthalensulfonsyre og lignende.
25
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse indbefatter de optiske isomere, de geometriske isomere og de tautomere forbindelser, ligesom de indbefatter alle hydratformer og krystalformer.
30 1,4-dihydropyridinderivaterne med den almene formel (I) eller salte deraf kan fremstilles ved i sig selv v“el- € kendte fremgangsmåder, f.eks. en af de i det følgende viste metoder: 35 ' é‘ I !'' DK 170642 Bl 5; i
Produktionsmetode"! r3-cho + r5-c=ch-r4 + r1-coch2coo-a-x-b —z-r2 NH„ Y - Å (IV) (II) (III) - *s /τ\ π -,4.
--7 (I) eller salte deraf
Produktionsmetode 2 O
R3-CH=C-C-R5 + R1-C=CHCOO-A-X1-B —JL \—Z-R2 ->
l4 I
R NH2 (V) (VI) tj3 _ 4 K v Æ. i i] T\. 9
R >.><r,COO-A-*X -B -#> Z-R
r5^nV (Ia) - eller salte deraf **>Produ-ktionsmetode r3 R3vJ! æon R5 ^N^l +'HO-A-X^-B-f4-Z-R2-> (la) eller -salte" H Xy / deraf (VII) (Villa) eller et reaktions- eller .
dygtigt'derivat af salte .carboxylgrupper deraf deri rf* i , i DK 170642 B1 6 ; |
Produktionsmetode 4 p4R3\/H /R6 +e7-bX-w e5<^-nAi Nr . H . . .
. (X) " ·' (ZX) eller salte deraf z-a2 R5^Ar1 e6 (Ib) $ller salte deraf Produktionsmetode 5 r3 jj · p4 N<^ COO-A-NH-, YY 2 +ohc-d -f\z-*2 ->
/»V
(XX) . (XII) R4 .^<^COO-A-N=CH-D Z~r2 -"/* sAnA i
IT H R
(XIII)
H
r3v I i n—ft 2 v
• r4 COO-A-N-B Z-R
I jf \γ/ • ,Αν^ιι1 ,,.
r5 H (Ic) eller salte deraf.
7 ' DK 170642 B1 I de ovenfor anførte formler betegner R^ et halogenatom eller en alkansulfonyloxy- eller arenesulfonyloxygruppe, B* og D betegner alkylen eller alkenylengrupper, betegner et oxygenatom eller et svovlatom eller en gruppe 5 med formlen -N- , hvori R^a betegner de samme lavere al- Réa 6 12 3" kyl- eller aralkylgrupper som R , og hvori R , R , R , r\ R5, R^, A, B, X, Y og Z har den tidligere anførte betydning.
10 Saltene af de forbindelser, som er gengivet ved de almene formler (III), (IV), (VI), (VII), (Villa), (IX), (X), (XI), (XII) og (XIII) inkluderer konventionelle salte ved basiske grupper og ved sure grupper. Saltene ved de basiske grupper inkluderer f.eks. salte med uor-13 ganiske syrer, såsom saltsyre, svovlsyre og lignende; salte med organiske carboxylsyre, såsom oxalsyre, myresyre, trichloreddikesyre, trifluoreddikesyre og lignend-de; salte med sulfonsyre, såsom methansulfonsyre, p-to-luensulfonsyre, naphthalensulfonsyre og lignende. Sal-20 tene ved de sure grupper inkluderer f.eks. salte med al kalimetaller, såsom natriumkalium og lignende; salte med jordalkalimetaller, såsom calcium, magnesium og lignende; ammoniumsalte; samt salte med nitrogenholdige organiske baser, såsom procain, dibenzylamin, N-benzyl-β-25 phenethylamin, 1-ephenamin, N,N-dibenzylethylendiamin, triethylamin, trimethylamin, tributylamin, pyridin, N,N-dimethylanilin,N-methylpiperidin,N-methylmorpholin, diethylamin, dicyclohexylamin og lignende.
Produktionsmetode 1 og 2 30 Man kan opnå forbindelserne med den almeneformel (I) eller salte deraf ved, at man underkaster forbindelser med den almene formel (II), forbindelser med den almene formål (III) eller salte deraf, og forbindelser med den almene formel (VI) eller salte deraf en indbyrdes DK 170642 B1
8. I
i reaktion, eller ved at man underkaster forbindelser med den almene formel (V) og forbindelser med den almene formel (VI) eller salte deraf en gensidig reaktion i nærvær af eller uden tilstedeværelsen af et opløsnings-5 middel. Det anvendte opløsningsmiddel kan være et hvilket som helst opløsningsmiddel, som ikke på ugunstig måde influerer på reaktionen, og dette inkluderer f.eks. alkoholer, såsom methanol, éthanol, 2-propanol, butanol, ethylenglycol, 2-méthoxyethanol og lignende; aromatiske 10 carbonhydrider såsom benzen, toluen og lignende; halogenerede carbonhydrider såsom methylenchlorid, chloroform, 1,2-dichlorethan og lignende; ethere såsom tetra-hydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan og lignende; estere såsom ethylacetat, butylacetat og lignende; nitriler 15 såsom acetonitril og lignende; carboxylsyre såsom eddikesyre, propionsyre, dichloreddikesyre og lignende; amider såsom Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid og lignende; vand etc. Disse opløsningsmidler kan anvendes alene eller i sammenblanding bestående af to eller flere.
20 Ved den ovenfor beskrevne reaktion er den anvendte mæng de af hver af forbindelserne med den almene formel (II) og forbindelsen med den almene formel (III) eller saltene deraf fortrinsvis 0,5-2,0 mol pr. mol af forbindelsen med den almene formel (IV), og mængden af forbindelserne 25 med den almene formel (V) er fortrinsvis 0‘,!5-2,0 mol pr. mol af forbindelsen med den almene formel (VI) eller et salt deraf. Den ovenfor beskrevne reaktion kan gennemføres ved en temperatur på 30 °C - 150 °C i løbet af en tidsperiode mellem 1 og 24 timer.
c 30 Produktionsmetode 3
Man kan fremstille forbindelsen med den almene formel (la) eller et salt deraf ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel (VII) eller et salt deraf DK 170642 B1 v; i i med en forbindelse med den almene formel (Villa) eller et salt deraf i nærvær af et kondenseringsmiddel eller ved at man omsætter et reaktionsdygtigt derivat i car-boxylgruppen i forbindelsen med den almene formel (VII) 5 eller et salt deraf med en forbindelse med den almene formel (Villa) eller et salt deraf i nærvær af eller uden tilstedeværelsen af et syrebindende middel, idet begge disse reaktioner gennemføres på samme måde, som det er tilfældet ved esterificering af konventionel carlo boxylsyre, f.eks. i nærvær af eller uden tilstedeværel-sennaf et opløsningsmiddel, som ikke på ugunstig måde influerer på reaktionen. Det i disse reaktioner anvendte opløsningsmiddel inkluderer vand og organiske opløsningsmidler, f.eks. aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, 15 toluen og lignende; halogenerede carbonhydrider, såsom methylenchlorid chloroform, carbontetrachlorid, 1,2-dichlorethan og lignende; ethere, såsom diethylether, tetrahydrofuran, dioxan og lignende; ketoner såsom acetone, methylethylketon og lignende; estere såsom ethyl-20 acetat, butylacetat og lignende; nitriler såsom aceto-nitril og lignende; amider såsom N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid og lignende; og disse opløsningsmidler kan anvendes alene eller i sammenblanding bestående af to eller flere. Det i ovennævnte reaktion an-25 vendte kondenseringsmiddel inkluderer dehydratiserings-midler, f.eks. N,N'-di-substituerede carbodiimider såsom N,N'-dicyclohexylcarbodiimid og lignende; N-ethoxy-carbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydroquinolin; og lignende. Det reaktionsdygtige derivat i carboxylgruppen i forbindel-30 sen med den almene formel (VII) inkluderer, f.eks. syre-halogenider såsom syrechlorid, syrebromid og lignende; syreanhydrider såsom symmetriske syreanhydrider mellem to molekyler af forbindelsen med den almene formel (VII) og lignende; syreblandingsanhydrider såsom det blandede 35 syreanhydrid med monoethylcarbonat og lignende; aktive estere såsom dinitrophenylester, cyanomethylester, suc-cinimidoester og lignende; aktive syreamider, såsom syre- DK 170642 B1
10: I
i amider med imidazol og lignende etc. Det anvendte syrebindende middel inkluderer f.eks. triethylamin, N,N-di-methylanilin, pyridin, alkalihydroxider og lignende.
I de ovenfor beskrevne reaktioner er mængden af forbin*·: 5 delsen med den almene formel (VII) eller af det reaktions-dygtige derivat i carboxylgruppen deraf eller af et salt deraf fortrinsvis ca. 0,2 til ca. 1 mol pr. mol af forbindelsen med den almene formel (Villa) eller et salt deraf. Det syrebindende middel kan anvendes som opløs-10 ningsmidlet. Den ovenfor beskrevne reaktion gennemføres fortrinsvis ved en temperatur mellem -20 °C og 50 °C i løbet af en tidsperiode fra 5 minutter til 5 timer.
Produktionsmetode 4 15 Man kan fremstille forbindelsen med.den almene formel (Ib) eller et salt deraf ved, at man omsætter forbindelsen med den almene formel (IX) eller et salt deraf med en forbindelse med den almene formel (X) eller et salt deraf i nærvær af eller uden tilstedeværelsen af et sy-20 rebindende middel og et opløsningsmiddel. Det anvendte syrebindende middel inkluderer, f.eks. aminer, såsom triethylamin, diisopropylamin, prydin, 4-dimethylamino-pyridin, N,N-dimethylanilin og lignende, og opløsningsmidlet kan være et hvilket som helst opløsningsmiddel, 25 som ikke på ugunstig måde influerer på reaktionen, og kan inkludere f.eks. de samme opløsningsmidler, som er blevet nætfnt i forbindelse med produktionsmetode 1.
I den ovenfor beskrevne reaktion er den anvendte mængde af forbindelsen med den almene formel (X) eller et salt 30 denaf fortrinsvis 0,5 til 1,0 mol pr. mol af forbindelsen med den almene formel (IX) eller et salt deraf, og den anvendte mængde af det syrebindende middel kan være i det mindste ækvimolær med forbindelsen med den almene formel (X) eller et salt deraf; det kan imidlertid lige- 11 DK 170642 B1 ledes, når det anvendes i overskud, tjene som opløsningsmidlet. Den ovenfor beskrevne reaktion kan gennemføres ved en temperatur af 30 °C til 120 °C i løbet af en tidsperiode på 10 minutter til 20 timer.
5 Produktionsmetode 5
Man'.kan ligeledes fremstille forbindelserne med den almene formel (Ib) eller salte deraf, hvori R betegner et hydrogenatom, eller med andre ord forbindelserne med den almeneformel (Ic) eller saltene deraf, ved, at man 10 reducerer forbindelsen med den almene formel (XIII) eller et salt ddraf, som er opnået ved at underkaste en forbindelse med den almene formel (XI) eller et salt deraf og forbindelsen med den almeme formel (XII) eller et salt deraf en dehydratiserings-kondenserings-reaktion.
15 Dehydratiiserings-kondenserings-reaktionen gennemføres i et opløsningsmiddel, f.eks. et aromatisk carbonhydrid såsom benzen, toluen eller lignende; en alkohol såsom ethanol, 2-propanol eller lignende; et halogeneret carbonhydrid såsom methylenchlorid, 1 ,.2-dichlorethan eller 20 lignende, og idet man om nødvendigt arbejder i nærvær af en syre-katalysator såsom p-toluensulfonsyre, methan-sulfonsyre, saltsyre, svovlsyre eller lignende og/eller et dehydratiseringsmiddel, såsom en molekylarsigte eller lignende. I den ovennævnte reaktion anvender man 25 forbindelsen med den almene formel (XII)’eller et salt deraf fortrinsvis i en mængde på 1,0 til 1,5 mol pr. mol af forbindelsen af den almene formel (XI) eller et salt deraf. Den ovennævnte reaktion kan gennemføres ved en temperatur mellem 30 “Ci^og 120 °C i en tidsperiode 30 fra 1 til 12 timer. Den således opnåede forbindelse med den almene formel (XIII) eller et salt deraf kan anvendes uden isolering i en påfølgende reaktion.
12 DK 170642 B1
Den ovennævnte reducerings-reaktion gennemføres ved anvendelsen af et reduktionsmiddel såsom natriumborhydrid, batriumborcyanhydrid eller lignende i et opløsningsmiddel såsom methanol, ethanol eller lignende. I denne reak-5 tion er den anvendte mængde reduktionsmiddel fortrinsvis 0,25 til 1,0 mol pr. mol af forbindelsen med den almene formel (XIII) eller et salt deraf. Denne reaktion kan gennemføres ved temperaturer mellem 0 °C og 30 °C igennem en tidsperiode fra 0,5 til 5 timer.
10 Den således opnåede forbindelse med den almene formel [I] kan isoleres og renses ved konventionelle fremgangsmåder, såsom ved ekstraktion? omkrystallisation, søjlekromatografi eller lignende. Saltet af forbindelsen med den almene formel (I] kan ligeledes opnås ved i sig selv 15 kendte fremgangsmåder.
Endelig, kan man fremstille forbindelserne med de almene formlér (III), (IV), (V), (VI), (Villa), (X) og (XII), som er udgangsforbindelserne for fremstillingen af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse, ved, at 20 man f.eks. følger den i det følgende angivne fremgangsmåde, der er en i sig selv velkendt fremgangsmåde, eller en kombination deraf: 1) Fremstilling af forbindelsen med den almene formel (III) r5coch2r4-> r5-c=chr4 nh2 (XIV) , % (ni) DK 170642 B1
li I
hvori R^ og har den tidligere anførte betydning.
Forbindelsen med den almene formel (III) kan fremstilles ved, at man omsætter forbindelsen med den almene formel (XIV) med ammoniak i overensstemmelse med den fremgangs-5 måde, der f.eks. er beskrevet i J. Am. Chem. Soc. 67, 1019 (1945) eller på tilsvarende måde.
2) Fremstilling af forbindelsen med den almene formel (V)
Forbindelsen med den almene formel (V) kan fremstilles ved, at man omsætter forbindelsen med den almene formel 10 (XIV) med en forbindelse med den almene formel (II) under de reaktionsbetingelser, som f.eks. er beskrevet i Tetrahedron, bind. 28, 665 (1972).
3) Fremstilling af forbindelsen med den almene formel (VI)
Man kan fremstille forbindelsen med den almene formel 15 (VI) ved at omsætte forbindelsen med den almene formel (IV) med ammoniak på tilsvarende måde, som beskrevet i afsnit 1) ovenfor.
4) Fremstilling af forbindelserne med de almene formler (IV), (VIII)a) og (X) eller salte heraf 20 Man kan fremstille forbindelserne med de almene formler (IV), (Villa) og (X) eller salte heraf under anvendelse af f.eks. de i det følgende viste metoder: DK 170642 B1 ho-Q~z~r2 (XVIa) eller R8-C-D-^"~^-Z-R2 --> HO-D^-^pZ-R2
I Y Y
(XV) (XVI) r7-b z-r2 Γ^-ε-χ2-β Z_r2 (X) N. \ (XVII) HO-A-X-H \. \ / (XVIII) \. v y HO-A-X-B -J- -V-Z-R2 (III) eller et salt deraf i (IV) eller et salt tiaraf 8 DK 170642 Bt 15 ; i I de ovenfor viste formler betegner R et hydrogenatom o eller en alkoxygruppe; R betegner enalkoxycarbonylgrup- pe; D* betegner de samme alkylen- eller alkenylengrupper 2 som B) X betegner et oxygenatom; E betegner en alkylen-2 7 5 gruppe; og R , R , A, B, D, X, Y og Z har den tidligere anførte betydning.
Forbindelsen med den almene formel (XVI) kan fremstilles ved, at man underkaster forbindelsen med den almene formel (XV) en konventionel reducerings-reaktion med et re-10 duktionsmiddel, f.eks. lithiumaluminiumhydrid, natrium- borhydrid eller lignende.
Man kan fremstille forbindelsen med den almene formel (X) ved, at man omsætter forbindelsen med den almene formel (XVI) eller (XVIa) med et halogeneringsmiddel, så-15 som thionylchlorid, thionylbromid, phosphortribromid el ler lignende, eller med et sulfonylhalogenid, såsom et alkansulfonylhalogenid, f.eks. methansulfonylchlorid, methansulfonylbromid eller lignende; et arensulfonylhalogenid, f.eks. benzensulfonylchlorid, p-toluensulfonyl-20 chlorid eller lignende; eller med en tilsvarende forbindelse.
Man kan fremstille forbindelsen.med den almene formel (XVII) ved, at man omsætter forbindelsen med den almene formel (XVI) eller (XVIa) med et alkyleringsmiddel, så-25 som en alkylester af en halogeneret fed syre, f.eks. ethylbromacetat eller lignende;'en alkylester af en diazotiseret fed syre, f.eks. ethyldiazoacetat eller lignende; eller med en tilsvarende forbindelse.
Forbindelsen med den almene formel (VIII) eller et salt 30 deraf kan fremstilles ved, at man underkaster den således opnåede forbindelse med den almene formel (X)' en reaktion med en forbindelse med den almene formel DK 170642 Bl 16 (XVIII), eller at man underkaster forbindelsen med den almene formel (XVII) en konventionel reduktion med et reduktionsmiddel, f.eks. lithiumaluminiumhydrid, natri-umborhydrid eller, lignende.
5 Man kan yderligere fremstille en forbindelse med den alme ne' formel '(VIII)1 éller 1 ét? sait::déraf:-ved, '-'&£f man omsætter forbindelsen med den almene formel (XVI) med et epoxid, såsom ethylenxoid, propylenoxid eller lignende. Man kan fremstille forbindelsen med den almene formel (IV) ved, 10 at man omsætter forbindelsen med den almene formel (VIII) med diketen eller lignende under de reaktionsbetingelser, som f.eks. er beskrevet i J. Chem. Soc., 9J_, 1978 (1910) eller på tilsvarende måde.
Man kan ligeledes fremstille forbindelsen med den almene 15 formel (VIII), hvori Z betegner en methylengruppe eller et salt deraf idet man, f.eks., anvender følgende metode : DK 170642 B1 17 R8-C-E) -^~^-R10-> HO-A-X-B -^~^-R10->
O Y Y
(XIX) (XX) 12 °H R11-0-A-X-B-/~^r R10 (χχιι) Ri;L-0-A-X-B CH-R12 (XXI) (XXIII)
V
i r13 R11-0-A-X-B-^~^· CH2“R12 <- R^O-A-X-B-^^CH-R12 (XXV) \ (XXIV) * \ HO-A-X-3-^-^* CH2-R12 (XXVI) DK 170642 B1 18 I de ovenfor viste formler betegner R"^ et halogenatom, 11 12 R betegner en hydroxylbeskyttelsesgruppe, R beteg- ner en nitrogenholdig heterocyclisk gruppe, som er sammenknyttet gennem et af carbonatomerne i ringen med det 5 nabostillede carbonatom, betegner et halogenatom g eller en acetoxygruppe, og R , A, B, D, X og Y har den ovenfor anførte betydning.
Man fremstiller forbindelsen med den almene formel (XXIII)eller et salt deraf ufl ffa forbindelsen m'éd' den almene formel -(XIX) på samme tnåde som i den ovenfbr nævnte frértstilling af forbindelsen med den almene formel (VIII) eller et salt deraf ud fra en forbindelse med den almene formel (XV).
Man opnår forbindelsen med den almene formel (XXI) ved at underkaste forbindelsen med den almene formel (XX) 15 en konventionel reaktion til dannelse af en hydroxylbeskyttel sesgruppe. Hydroxyl-beskyttelsesgruppen indbefatter sådanne, som man sædvanligvis anvender som beskyttelsesgrupper for hydroxylgrupper, f.eks. en tetrahydropyra-nylgruppe, tert-butyldimethylsilylgruppe, benzylgruppe 20 og lignende.
Man fremstiller forbindelsen med den almene formel (XXIII) ved, at man underkaster forbindelsen med den almene formel (XXI) og forbindelsen med den almene formel (XXII) en kondenseringsreaktion i nærvær af f.
25 eks. n-butyllithium.
Man fremstiller forbindelsen med den almene formel (XXIV) ved, at man underkaster forbindelsen med den almene formel (XXIII) en halogeneringsreaktion med et halogeneringsmiddel, f.eks. thionylchlorid eller lig- ^ 30 nende, eller en acetyleringsreaktion med et acetyle- ringsmiddel, f.eks. eddikesyreanhydrid eller lignende.
19, DK 170642 B1
Man fremstiller forbindelsen med den almene formel (XXV) ved, at man underkaster forbindelsen med den almene formel (XXVI) en reducerings-reaktion, f.eks. med zink i pulverformig eddikesyre.
5 Ved at underkaste den således opnåede forbindelse med den almene formel (XXV) til en konventionel reaktion til fjernelse af hydroxylbeskyttelsesgruppe, opnår man en forbindelse med den almene formel (XXVI).
De ovenfor nævnte reaktioner til dannelse af beskyttel-10 sesgrupper, kondenseringsreaktioner, halogeneringsreak- tioner, acetyleringsreaktioner, reduceringsreaktioner og reaktioner til fjernelse af beskyttelsesgrupper gennemføres ved de metoder, der f.eks. er beskrevet i: Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons), 15 2det kapitel; J. Med. Chem., 24 1149 (1981); eller på tilsvarende måde.
Man kan ligeledes fremstille forbindelsen med den almene formel (VIHb), som er udgangsforbindelsen for forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse, under an-20 vendelse af den i det følgende viste metode:
DK 170642 BT
20 *
Rl5”(CH2)n~?H“?H_/^VZ'R2 Ha-logenerinqs middel .
*141 >
R OH
(XXVII) r15-(ch,)m-ch-ch--/^4- z-r2 c 2 n i , \T Syrebindende middel *14 > R16 (XXVIII) r15" (CH2j n“?=CH-/^r Z"r2
114 R
(VHIb) 2 I de ovenfor viste formler har R , Y og Z den tidligere anførte betydning; betegner et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe; ' R^ betegner en gruppe med form- len -OR i hvilen R betegner et hydrogenatom eller 5 en hydroxylbeskyttelsesgruppe, eller en gruppe med form- 1 IR 18 len -0-A -OR , hvori R betegner et hydrogenatom eller en hydroxylbeskyttelsesgruppe; A^ betegner den samme al-kylengruppe som A; R betegner et halogenatom; og n er 1 eller 2. 1 2 3 4 5 6
Man kan gennemføre den ovenfor beskrevne reaktion på 2 i sig selv velkendte metoder til fremstilling af olefi- 3 ner, f.eks. den metode, der f.eks. er beskrevet i Com 4 pendium of Organic Synthetic Methods (John Wiley & Sons), 5
Sektion 198 og Sektion 205. Man anvender f.eks. den i 6 det følgende beskrevne metode: DK 170642 B1 21 i l
Reaktionen mellem en forbindelse med den almene formel (XXVII) og et halogeneringsmiddel til fremstilling af forbindelsen med den almene formel (XXVIII) kan gennemføres derved, at man anvender halogeneringsmiddel i en 5 mængde, som i det mindste er ækvimolær med forbindelsen med den almene formel (XXVII) ved en temperatur på fra -20 °C til 120 °C igennem en tidsperiode på fra adskillige minutter til nogle gange 10 timer. Den ovennævnte reaktion kan ligeledes gennemføres i nærvær af eller uden til-10 stedeværelsen af et opløsningsmiddel, og det anvendte opløsningsmiddel kan være et hvilket som helst opløsningsmiddel, som ikke på ugunstig måde indfluerer på reaktionen, hvilket inkluderer f.eks. halogenerede car-bonhydrider, såsom methylenchlorid, chloroform, carbon-15 tetrachlorid, 1,2-dichlorethan og lignende; aromatisk carbonhydrider såsom benzen, toluen og lignende; ethere såsom diethylether, tetrahydrofuran, dioxan 1,2-dimethoxy-ethan og lignende; nitriler såsom acetonitril og lignende; ketoner såsom acetone, methylethylketon, methyliso-20 btuylketon og lignende; estere såsom methylacetat, ethyl-acetat, butylacetat og lignende; carboxylsyrer såsom eddikesyre, dichloreddikesyre, trifluoreddikesyre og lignende; alkoholer såsom methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol og lignende; amider så-25 som Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methyl-pyrrolidon og lignende; aminer såsom pyridin, picolin, lutidin, N,N-dimethylanilin og lignende; vand; samt lignende stoffer. Disse opløsningsmidler kan anvendes alene eller i en sammenblanding bestående af to eller flere.
30 Halogeneringsmidlerne inkluderer f.eks. thionylchlorid, thionylbromid, phosphoroxychlorid,phosphortribromid, phosphortrichlorid, oxalylchlorid, phosgen, carbonte-trachlorid-teiphenylphosphin, brom-triphenylphosphin, hydrogenchlorid, hydrogenbromid og lignende.
22' DK 170642 B1
Den påfølgende reaktion mellem forbindelsen med den al-r. mene formel (XXVIII) og det syrebindende middel til dannelse af forbindelsen med den almene formel (VHIb) kan gennemføres ued, at man anvender det syrebindende middel 5 i en mængde 1-10 mol pr. mol af forbindelsen med den almene formel (XXVIII) ved en temperatur på mellem stuetemperatur og 200 °C igennem en tidsperiode mellem adskilligeminutter op til adskillige gange 10 timer. Den ovenfor beskrevne reaktion kan gennemføres i nærvær af eller ud-10 en .tilstedeværelse af et opløsningsmiddel. Det anvendte opløsningsmiddel kan være et hvilket som helst opløsningsmiddel, som ikke på ugunstig måde influerer på reaktior-nen, og dette inkluderer f.eks. aromatiske carbonhydri-der såsom benzen, toluen, xyleh. og lignende; ethere så-15 som tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan og lignende; nitriler såsom acetonitril og lignende; ketoner såsom acetone, methylethylketon, methylisobutylketon og lignende; estere såsom methylaeetat,ethylacetat, butyl-acetat lignende; carboxylsyrer såsom eddikesyre og lig-20 nende; alkoholer såsom methanol, ethanol, propanol, 2- propanol, butanol, isobutanol, tert-butanol og lignende; :‘ amidersåsom N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon og lignende; sulfoxider såsom dime-thylsulfoxid og lignende; hexamethylenphosphoramid; vand; 25 og lignende. Disse opløsningsmidler kan anvendes alene eller i sammenblanding bestående af to eller flere.
De syrebindende midler omfatter f.eks. organiske baser, såsom l,8-diazabicyclo-[5,4,0]undec-7-en (DBU), 1,5-di-azabicyclo[4,3,0]non-5-en (DBN), l,4-diazabicyclo[2,2,2]-30 octan (Dabco), triethylamin, pyridin, N,N-dimethylanilin og lignende; alkalimetalalkoxider såsom natriummethoxid, natriumethoxid, kalium-tert-butoxid og lignende og uorganiske baser såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, na-triumcabonat, natriumhydrogencarbonat og lignende.
DK 170642 B1 23 I en serie af reaktioner til fremstilling af forbindelsen med den almene formel . (VIIIb) ud fra forbindelsen med den almene formel (XXVII) igennem forbindelsen med den almene formel (XXVIII) kan den derpå følgende reak-5 tion gennemføres, uden at man isolerer forbindelsen med den almene formel (XXVIII).
Når yderligere i forbindelsen med den almene formel (Vllb) eller (XXVIII), f.eks. R^ og er hydroxyl-beskyttel- 15 .
sesgruppper, kan R omdannes til henholdsvis en hydroxyl- 10 gruppe eller en gruppe med formlen -O-A^-OH, hvori A”*" har den ovenfor, anførte betydning, idet man underkaster forbindelsen en reaktion til=fjernelse af hydroxylbe- skyttelsesgruppen, eller omvendt, når R^"* betegner en hydroxylgruppe eller en gruppe med formlen -O-A^-OH hvori 15 A"*· har den ovenfor anførte betydning, kan man omdanne 17 18 R eller R til en hydroxylbeskyttelsesgruppe, ved at underkaste forbindelsen reaktionen til dannelse af en beskyttelsesgruppe for hydroxylgruppen. Fjernelsen af hydroxylbeskyttelsesgruppen og dannelsen af en beskyt-20 telsegruppe for hydroxylgruppen kan iøvrigt gennemføres ved i sig selv velkendte metoder, f.eks. ved den metode, der er beskrevet i Protective Group in Organic Synthesis (John Wiley & Sons) 2. kapitel.
Man kan gennemføre fjernelsen af beskyttelsesgruppen, 25 dersom beskyttelsesgruppen f.eks. er en methylgruppe, ved at lade aluminiumchlorid eller iodtrimethylsilan reagere dermed; dersom beskyttelsesgruppen er en. benzyl-gruppe, en diphenylmethylgruppe eller en triphenylme-thylgruppe, kan man gennemføre fjernelsen ved at reage-30 re med iodtrimethylsilan, eddikesyre, tri fluoreddike syre eller saltsyre, eller ved at underkaste forbindelsen hydrogenering. Dersom beskyttelsesgruppen er en 1-ethoxyethyl- eller tetrahydropyranolgruppe, kan fjernelsen gennemføres ved, at man lader saltsyre eller p-tolu-35 ensulfonsyre reagere dermed. Dersom beskyttelsesgruppen 24 DK 170642 B1 er en formylgruppe eller en acetylgruppe kan man gennemføre fjernelsen ued at lade kaliumhydrogencarbonat, na-triummethoxid eller saltsyre indvirke derpå, og dersom beskyttelsesgruppen er en trimethylsilylgruppe eller en 5 tert-butyldimethylsilylgruppe, 'kan fjernelsen gennemfø res ved, at man omsætter med saltsyre eller med tetra-butylammoniumfluorid.
Man kan fremstille forbindelserne med den almene formel (XXVII) ved anvendelse af følgende reaktioner: r2-Z~^J\ + Cl-C-CH- CCH2) n-E1-5-i> R19- (CH2) n-CH-cX^-Z-R2 Y O R14 R14! Χγ
O
(XXIX) (XXX) (XXXI) HO-R17, HO-A1-OR1^, (XXXIIa) (XXXIIb) NH-R20 I „ eller R6 (XXXIIc) 1 1 ft NH-A -OR 8 (XXXIId)
Y
(XXVII) <:- r15-CCho) -CH-cJTXz-R2 <14 I V*
R I
O
(XXXIII) 19 25 DK 170642 B1 I de ovenfor anførte formler betegner R et halogenatom; 20 R betegner et hydrogenatom eller en aminobeskyttelses-gruppe; Ax betegner den samme alkylengruppe som A; og R^, R^, R*\ R15, R17, R18, Y, Z og n har den tidligere 5 anførte betydning.
Forbindelserne med den almene formel (XXVII) kan således fremstilles, ved at man underkaster forbindelsen med den almene formel (XXIX) og forbindelsen med den almene formel (XXX) en konventionel Friedel-Crafts-reaktion, idet 10 man så omsætter den derved fremkomne forbindelsen med den almene formel (XXXI) med forbindelsen med den almene formel (XXXIla), (XXXIIb), (XXXIIc) eller (XXXIId) under de reaktionsbetingelser, som sædvanligvis anvendes ved en reaktion til substitution med et halogeatom, hvor-15 efter man reducerer det således opnåede reaktionspro dukt med et reduktionsmiddel, såsom natriumborhydrid, natriumboreyanhydrid eller lignende på koventionel måde.
Den omtalte Friedel-Crafts-reaktion gennemføres i nærvær af en katalysator, således som den sædvanligvis an-20 vendes ved Friedel-Crafts-reaktionen, såsom aluminium- chlorid, bortrifluorid, zinkchlorid, stannichlorid, tri-fluormethansulfonsyre eller lignende.
I det følgende er beskrevet de farmakologiske aktiviteter udøvet af typiske forbindelser ifølge den fore-25 liggende opfindelse.
Forbindelser, som skal afprøves; 1. 3-[2-[N-methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]- 2-methylallyl]amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl- 4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.
26 DK 170642 B1 2. 3-[2-[N-methyl-N-[ (E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-pherr nyl]-2-methylallyl]amino]ethylJ-5-methyl-2,6-dimethyl- 4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.
3. 3-[2-[N-methyl-N-[(E)-3-[4-.(pyridin-3-ylmethyl)-phe- 5 nyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-(2-methoxy)-ethyl- 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.
4. 3-[2-[N-methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]- 2-methylallyl]amino]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethy1-4-(3- 10 nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxy1at.
5. 3-[2-[N-methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethy1)phenyl ]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dime thy 1-4- (2, 3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5- _dicarboxyiat.
15 6. 3-[2-[N-methy-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phe-: nyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4- (2-trifluormethylphenyl )-1, 4- dihydropyridin- 3,5-dicarboxylat.
7. 3-[2-[N-methy1-N-[(E)-3-[4-pyridin-3-ylmethyl)-phe- 20 nyl]allyl]amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3- nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.
8. 3-[2-[N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-me-thylallyl]amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-. (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.
25 9. 3-[2-[N-methyl-N-[3-[4-(imidazol-l-ylmethyl)phenyl]- allyl]amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethy1-4-(3-ni- trophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.
DK 170642 Bl i n ! 10. 3-[2-[N-methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-yloxy)phenyl]- 2-methylallyl]amino]ethyl]-5-ethy1-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.
11. 3-[2-[3-[4-(imidazol-l-ylmethyl)phenyl]propyloxy]- 5 ethyl3-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.
12. 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methyl-allyloxy]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophe-nyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.
10 13. 3-[2-[(E)-3-[4-(imidazol-l-ylmethyl)phenyl]-allyl- oxy]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1.4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.
14. 3-[2-[4-(imidazol-l-ylmethyl)benzyloxy]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropy- 15 ridin-3,5-dicarboxylat.
15. 3-[2-[4-(pyridin-3-ylmethyl)benzyloxy]ethyl]-5-ethyl- 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin- 3.5- dicarboxylat.
16. 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]- 20 ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. 1 25 18. 3-[2-[3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]propyloxy]- ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.
3— C2—[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phehyl]-2-methyl-allyloxy3éthyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophe-nyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.
28‘ DK 170642 B1 19. 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-yloxy)phenyl3-2-methyl-allyloxy]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophe-nyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.
20. 3-[2-[3-[4-(pyridin-3-yloxy)phenyl]propyloxy3ethyl 3- 5 5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydro- pyridin-3,5-dicarboxylat.
21. 3-[2-[(E)-3-[5-(pyridin-3-ylmethyl)thiophen-2-yl3-2-methylallyloxyethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nltrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.
10 22. 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy3- ethyl]-3-methyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat 23. 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl3allyloxy3-ethyl3-5-[2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl3-2,6-di- 15 methyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-di carboxylat .
24. 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl3allyloxy3-ethyl3-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1.4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.
20 25. 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl3-allyloxy3- ethyl3-5-methyl-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)- 1.4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.
26. ' 3rl2r [CE)-3- [4-(pyridin-3-ylmet|Fiyl)phenyl3ållyloxy 3- ethyl3-5-methy1-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethylphe-25 ny1)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.
27. 3-[2-[2-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl3ethyloxy3-ethyl]-5-ethy1-2,5-dimethy1-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.
- ------------------------DK 170642 B1 29; ! 28. 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenylJallylthio]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-di-hydropyridin-3,5-dicarboxylat.
29. 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methyl- 5 allyloxy]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitro- phenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.
Nicardi pin: 3-[2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl]-5-methyl-2, 6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l, .4-dihydropy-ridin-3,5-dicarboxylat, hydrochlorid.
10 OKY-1581: natrium-(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]- 2-methylpropenoat.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse, som skal afprøves, blev anvendt i form af et hydrogenchlo-ridsalt.
15 1. Coronær vasodilaterende aktivitet
Man isolerede hjertet af et marsvin (Hartley stammen, handyr, 500-700 g, 3 eksemplarer pr. gruppe), og de blev anbragt i et Langendorff perfusionsapparat. Til dette apparat anbragte man ca. 0,5% defibrineret blod, og man 20 perfunderede hen over apparatefc en såkaldt Krebs hydro- gencarbonatopløsning, ind i hvilken man havde gennembob-let en blandingsgas bestående af 95% O2 og 5% COgj hen over hjertet, hvorefter man fremstillede en 1 mg/ml opløsning af forbindelsen, som skulle afprøves, i en van- . dig opløsning indeholdende 10 volumen-% dimethylsulf0-25 xid og 10% polyoxyethylfedtsyreglycerid ["Cremophor EL", et handelsmærke for firmaet Sigma] blev fremstillet, fortyndet med saltopløsning til den ønskede koncentration og derpå indført i hjertet i en mængde på 0,1 ml gennem en gummislange fastgjort til en kanyle, som var retro-30 gressivt indført i aorta. Den vasodilaterende aktivitet DK 170642 B1 30 blev bestemt ved måling af mængden af opløsning, som strømmede ud fra coronarblodåren, efter at have passeret gennen aorta, idet man anvendte en elektrisk fungerende dråbetæller (en universal dråbetæller fremstillet af fir-5 maét Natsume Seisakusho) og aktiviteten blev indikeret som ED^g værdien, som er en angivelse af den mængde, der er nødvendig for, at mængden af den udstrømmende opløsning forøges med 50% i sammenligning med værdierne før tilsætningen af den forbindelse, som skulle afprøves.
10 De herved opnåede resultater er vist i efterfølgende tabel 1.
TABEL 1
Forbindelser til afprøvning ED^g ^/u9/i*c· 12 0,026 15 13 0,036 14 0,023 15 0,0092 16 0,0105 17 0,012 20 18 0,026 19 0,017 20 0,024 22 0,016 23 0,019 25 29 0,019
Nicardipin 0,042 2. Aktivitet til forøgelse af blodstrømmen i vertebral-aterien
Man målte blodstrømmen i vertebral-arterien i hunde 3Q (krydsning, 12-22 kg, 2-3 individer pr. gruppe), som ----------------------------- DK 170642 B1 \ 3i; var anestetiserede med natriumpentobarbital (30 mg/kg, i.v.), idet man anvendte et elektromagnetisk strømnings-måleapparat (MFV/-2100 fra firmaet Nihon Kohden Kogyo).
Man bestemte den mængde af forbindelsen til afprøvning, 5 som var nødvendig for at udvise den samme aktivitet som 1 mg/kg (i.v) papaverinhydrochlorid, og. man beregnede forholdet imellem denne mængde og mængden af papaverinhydrochlorid (1 mg/kg), hvilket blev indikeret som effektivitetsforholdet.
10 Forbindelserne til afprøvning 1, 3 og 10 blev reguleret til en koncentration på 1 mg/ml med destilleret vand, hvorpå de blev fortyndet med en saltopløsning til de ønskede koncentrationer, hvorefter de således fortyndede opløsninger blev indgivet intravenøst, og forbindelserne 15 til afprøvning nr. 12, 15, 19, 20 og 24 blev overført til opløsninger på samme måde som ovenfor anført for den første gruppe, og derpå intravenøst indgivet.
De herved opnåede resultater er vist i efterfølgende tabel 2.
20 TABEL 2 ; i ; : ~ : : ~
Forbindelse til Effektivitéts- afprøvninq__forhold_ 1 238 3 385 10 641 12 345 15 238 18 233 19 550 20 535 24 286 _29__426_
Nicardipin__ 220__ DK 170642 B1 32 3. Inhiberende aktivitet over for enzym til syntese af thromboxan
Man* gav den.forbindelse, der skulle afprøves, i opløsning til en rotte (Wistar stammen, handyr, 300-350 g, 5 4 individer.-pr. gruppe), som var blevet sultet natten over, ved per oral indgift, og man opsamlede blod fra abdominal-aorta under anvendelse af citronsyre efter 1 times forløb. 2 ml af en plasmaopløsning rig på blodplader 1 x 10^/ml (PRP) blev preinkuberet ved 37 °C i 2 mi-10 nutter. Derpå tilsatte man 0,1 ml af en 10 mM natrium- arachidonatopløsning, og den derved fremkomne blanding blev underkastet en reaktion i 6 minutter, hvorefter man tilsatte indomethacin for at afslutte reaktionen. Reaktionen.blev underkastet en behandling til fjernel-15 se afi protein og omsat med et thiobarbitursyrereagens (TBA), hvorefter reaktionsblandingen blev underkastet ekstraktion med 3 ml n-butanol. Det således opnåede ekstrakt blev underkastet colorimetrisk måling (X = 532 nm) til bestemmelse af den dannede mængde malondialdehyd 20 (MDA). Man gentog den samme fremgangsmåde som ovenfor beskrevet på det på blodplader fattige plasma (PPP), som blev opnået fra samme rotter som ovenfor omtalt, for at.bestemme mængden af MDA, som var blevet dannet, og forskellen mellem disse to værdier angives som væren-25 de MDA-værdien. En sammeligning mellem MDA-værdierne for kontrolgruppen førte til fastlæggelse af den procentvise inhibering.af MDA produktionen.
Forbindelserne til afprøvning 1-9 blev reguleret til det ønskede koncentrationer med vand, og forbindelser-30 ne til afprøvningi nr. 11-14 samt nicardipin blev reguleret til en koncentration på 5 mg/ml med en vandig opløsning indeholdende 10¾ af hver af dimethylsulfoxid og "Gremophor", og derpå fortyndet med vand til de ønskede koncentrationer.
De herved opnåede resultater er vist i efterfølgende tabel 3.
• ‘ DK 170642 B1 ' '33 ! \
Forbindelse til E)bs,is Inhiberin^ .af.·,MDA produktion afprøvning (mg/kg) (%) 1 3 59,4 2 3 63,2 3 3 65,8 4 3 53,6 5 3 57,9 6 3 60,6 7 3 52,8 8 3 64,9 9 3 47,2 11 3 37,8 .......... 12 ......- 3 ··.·........ ................. .........48,1.......1-.........-.....
13 3 47,2 16 3 31,6 17 3 58,6 18 3 40,9 27 3 35,7 28 3 31,2 29 3 56,8
Nicardipin 3 2,7 DK 170642 B1 34 \ ; i 4. Antithrombose aktivitet (aktivitet over for lunqein-! fraktionsmodellen hus mus) i ! Idet man fulgte den G. DiMinno og M. J. Silver anførte ; metode- [J. Pharmacol. Exp. Therap. , 225 (1)^57-60 (1983)] : 5 indgav man per oralt til mus (ICR stammen, handyr, 4 ' uger gamle) en opløsning af den forbindelse, som skulle . afprøves, og derpå efter 1-times forløb intravenøst . 0,15 ml af en blandet opløsning af epinephrin (lOO^uM) og collagen (150yug/ml), hvorpå man målte paralysetiden.
10 ; Idet man sammenlignede paralysetiden med kontrolgruppen fastlagde man den procentvise forkortelse af paralysetiden for den forbindelse, som blev afprøvet. De således opnåede resultater er vist efterfølgende tabel 4, i hvilke de tilfælde, hvor paralysetiden var 15 minutter, blev 15 beregnet som død.
Man gentog det samme eksperiment med undtagelse af, at . man .indgav .intravenøst., til musen 0,10 ml af en blandet opløsning af epinephrin (10^uM) og af collagen (150^ug/ ml) og man kontrollerede virkningen af forhindringen 20 af dødsindtrædelsen samt de tilfælde, hvor paralyseti-, den var 10 minutter eller mere, og de derved opnåede resultater er vist i efterfølgende tabel 5.
De forbindelser til afprøvning, der er vist·i tabel .4, blev justeret til de ønskede koncentrationer med 25 vand, og de forbindelser til afprøvning, der er vist i tabel 5 blev justeret til en'koncéntration på . 5 mg/ml med en vandig opløsning indeholdende 10 rumfang-% af hveraf dimethylsulfoxid og "Cremophor", hvorpå de : blev fortyndet med vand til de ønskede koncentrationer.
DK 170642 Bt 35 : TABEL 4
Forbindelse til Antal mus Dosis So-vis forkortelse af afprøvning__afprøvet__(mq/kq) paralysetiden (¾) 1 10 10 52,3 2 10 10 84,1 4 10 10 38,6 5 10 10 93,9 6 10 10 87,9 7 10 10 36,4 8 10 10 47,9 10__10____10__79,2
Nicardipin 10 10 6,3 QKY-1581_ 10 300 _9^5__ TABEL 5
Forbindelse til Antal mus Dosis %-vis forebyggelse af afprøvning afprøvet (mg/kg) død + paralyse for 10 mini ____eller mere__
Koatrol 35 - ^ 12 18 10 77*8: 17 8 10 100,0 19 9 10 77,8 20 10 10 70,0 21 10 10 80,0 24 10 10 90,0 26 10 10 90,0 27 9 10 77,8 29__10__10__90,0___
Nicardipin 10 10 0 QKY-1581_1 10 1 10 1_10,0__ DK 170642 B1 36 ! 5. Akut toxicitet Værdierne for LD^g, som blev opnået ved intravenøs indgift af de forbindelser, der skulle afprøves, og som var nummereret 2, 7, 8, 9 og 10 i forhold til musi(ICR stammen, handyr, 4 uger gamle, 5 individer pr. gruppe) var 5 på mindst 30 mg/kg, og værdierne for LD^g, som blev opnået ved intravenøs indgift af forbindelserne til afprøvning, som var nummereret 12, 16, 17, 19 og 21, var på mindst 75 mg/kg.
Det vil let kunne forstås af de ovenfor anførte resul-10 tater, at forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse har en virkelig god vasodilaterende aktivitet og en inhiberende aktivitet over for blodpladeaggregering baseret på inhiberende aktivitet over for enzym til syntese iaf thromboxan, altså en antithromboser-aktivitet, 15 og at de samtidig besidder lav toxicitet.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er således forbindelser, der er nyttige som lægemidler til helbredelse af kredsløbs forstyrrelser.
Når forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse 20 anvendes som lægemidler, kan den pågældende forbindelse indgives per oralt eller parenteralt, som den foreligger, eller i sammenblanding med et additiv, såsom et farmaceutisk acceptabelt excipiens, bærestof eller fortyndingsmiddel i form af tabletter kapsler, granulater, 25 plastre, tabletter der anbringes under tungen, præparater til ekstern brug, pulvere eller injektionspræparater. Doseringen af forbindelsen er sædvanligvis, når den indgives per oralt, ca. 10 til 600 mg pr. voksen patient pr. dag, og denne mængden indgives på en gang eller i 30 flere dele, og den kan varieres i afhængighed af den på gældende patients alder, legemsvægt og symptomer.
Den foreliggende opfindelse forklares nærmere i efterføl gende eksempler og præparations-eksempler.
37' ? DK 170642 B1 EKSEMPEL 1
Man opløste i 200 ml vandfri diethylether 24,0 g ethyl-5 (E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]acrylat, hvortil man under isafkøling i løbet af 1 time i små portioner satte 2,4 g lithiumaluminiumhydrid. Den derved fremkomne blanding fik lov at reagere i 1 time under isafkøling og derpå i yderligere i 1 time ved stuetemperatur, hvorpå man 10 tilsatte i små mængder 91 ml vandholdigt tetrahydrofuran (vandindhold:)10 voluem-%). Uopløselige bestanddele blev fjernet ved filtrering, og opløsningsmidlet blev fjernet ved afdestillering under reduceret tryk. Det således opnåede olieagtige reaktionsprodukt blev opløst i 200 ml 15 chloroform, og til den derved opnåede opløsning satte man 40 ml vand, hvorefter pH-værdien blev reguleret til 7 med 2 N saltsyre. De organiske lag blev frasepareret, vasket successivt med 50 ml vand og 50 ml af en mættet vandig natriumchloridopløsning, og derpå tørret over 20 vandfrit natriumsulfat, hvorpå opløsningsmidlet blev fjernet ved afdestilléring under reduceret tryk. Den således opnåede inddampningsrest blev renset ved søjlekromatografi [Wako Silica Gel C-ZOO, elueringsmiddel: benzen: ethylacetat (1:1 efter rumfang)] til opnåelse af 25 10,5 g (udbytte 52,0¾) farveløst, olieagtigt (E)-3-[4- (pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allylalkohol. Denne forbindelse blev omkrystalliseret i et blandet opløsningsmiddel bestående af chloroform og diethylether til opnåelse af farveløse nåleformede krystaller med et smeltepunkt 30 på 81-82 °C.
IR (KBr) cm"1: 3240 -------- -------- DK 170642 B1 33 i NMR (CDCl-j) % værdier 3,85 (2H, s), 4,23 (IH, s), 4,27 (2H, d, 0=4,5 Hz), 6,28 (IH, dt, 0 = 16 Hz, 4,5 Hz), 6,50 (IH, d, 0=16 Hz), 6,85-7,55 (6H, m), 8,20-8,51 (2H, m).
5 Man opnåede på samme måde som ovenfor beskrevet de i det følgende viste forbindelser: (E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylally1alkohol (farveløs og olieagtig) IR (film)(cm"1: 3350-3230 10 NMR (CDC13) S værdier 1,92 (3H, bs), 3,98 (2H, s), 4,25 (3H, bs), 6,63 (IH, bs), 6,90-7,68 (6H, m), 8,40-8,70 (2H, m).
(E )-3-[5-(pyridin-3-ylmethyl)thiophen-2-yl]-2-methyl-15 allylalkohol (farveløse, nåleformede krystaller)
Smp. 79-80 °C.
IR(KBr) cm-1: 3275 NMR (CDClj) & værdier 1,88 (3H, s), 4,01 (2H, s), 4,11 (2H, bs), 4,59 (IH, 20 bs), 6,42-7,57 (5H, m), 8,21-8,42 (2H, m).
(E)-3-[4-(pyridin-3-yloxy)phenyl]-2-methylallylalkohol (farveløs og olieagtig) IR (film) cm-1: 3500-3100, 1600 NMR (CDClj) S værdier 1,89 (3H, s), 3,50 (IH, bs), 4,16 (2H, s), 6,46 (IH, s), 6,82-7,36 (6H, m), 8,20-8,42 (2H, m).
DK 170642 Bl 39 4-(imidazol-l-ylmethyl)benzylalkohol (farveløse, nåle-5 formede krystaller)
Smp. 72-73 °C.
IR (KBr) cm""1: 3100 NMR (CDClj) S værdier: 4,69 (2H, s), 5,04 (2H, s), 5,97 (IH, s), 6,85-7,47 10 (7H, m).
3-[4-(imidazol-l-ylmethyl)phenyl]propanol (farveløs og olieagtig) IR (film) cm-1: 3300 NMR (CDC13) S værdier: 15 1,57-2,12 (2H, m), 2,58-2,82 (2H, m), 3,50-3,70 (2H, m) 4.35 (IH, s), 4,95 (2H, s), 6,70-7,50 (7H, m).
2-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl ]ethanol (farveløs og olieagtig) IR (film) cnf1: 3270 20 NMR (CDCl^) i værdier: 2,85 (2H, t, 0 = 7 Hz), 3,88 (2H, t, 0=7 Hz), 3,95 (2H, s), 4.36 (IH, s), 6,52-7,82 (6H, m), 8,22-8,63 (2H, m).
(E)-3-[4-(pyridin-4-ylmethyl)phenyl]allylalkohol smp. 66-69 °C
DK 170642 B1 40 ί IR (KBr) cm"1: 3200, 1595 NMR (CDClj) S værdier: 3,83 (2H, s), 4,24 (2H, d, J=4,5 Hz), 4,30 (IH, s), 6,28 (IH, dt, 3-16 Hz, 4,5 Hz), 6,50 (IH, d, J=16 Hz), 5 6,80-7,35 (6H, m), 8,20-8,50 (2H, m).
EKSEMPEL 2
Man opløste 1,6 g vandfrit aluminiumchlorid i 36 ml vandfri diethylether, og til den således opnåede opløsning satte man i løbet af 10 minutter under isafkøling og i 10 små portioner, 1,3 g lithiumaluminiumhydrid. Den derved opnåede blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter, og til den således opnåede opløsning satte man dråbe for dråbe i løbet af 30 minutter under isafkøling en opløsning af 5,9 g ethyl-(E)-3-[4-(imidazol-l-ylme-15 thyl)phenyl]acrylat i 48 ml vandfri tetrahydrofuran, hvorpå den derved opnåede blanding blev underkastet en reaktion ved stuetemperatur i 1 time. Derpå tilsatte man under isafkøling 50 ml vandholdig tetrahydrofuran (vandindhold; 10 volumen-%), og uopløselige bestanddele blev 20 fjernet ved filtrering og derpå vasket med 5 portioner hver 20 ml methanol. Vaskevæskerne blev forenet med filtratet, og opløsningsmidlet blev fjernet ved afdestille-ring under reduceret tryk. Til det således opnåede olie-agtige reaktionsprodukt satte man 100 ml chloroform og 25 50 ml vand til dannelse af en opløsning. Det organiske lag blev frasepareret, vasket successivt med 50 ml vand og 50 ml af en mættet vandig natriumchloridopløsning, hvorpå man tørrede over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdestillering under redu-30 ceret tryk, og den således opnåede inddampningsrest blev renset ved søjlekromatografi [Wako Silica Gel C-200, elu-eringsmiddel: chloroform: ethanol (20:1 efter rumfang)] til opnåelse af 4 g (udbytte 81,3¾) af farveløst, olieag tigt (E) — 3—[4-(imidazol-l-ylmethyl)phenyl]-allylalkohol.
DK 170642 Et 41 ? r
Dette blev omkrystalliseret i et blandet opløsningsmiddel bestående af methylenchlorid og diisopropylether til opnåelse af farveløse, nåleformede krystaller med et smeltepunkt på 97-99 °C.
5 IR (KBr) cm"1: 3170 NMR (CDCl^) S værdier: 4,29 (2H, d, 3- 4,5 Hz), 4,50 (IH, s), 5,01 (2H, s), 6,08-7,46 (9H, m).
EKSEMPEL 3 10 Man opløste 10 ml ethanol 500 mg (E)— 3 —[4-(pyridin-3- ylmethyl)phenylJallylalkohol, og til derved opnåede opløsning satte man 100 mg 5% palladium-på-carbon, og den således opnåede blanding blev omrørt ved stuetemperatur i en atmosfære af hydrogen i 2,5 timer. Den således op-15 nåede reaktionsblanding blev filtreret, og det således opnåede filtrat blev opkoncentreret under reduceret tryk til opnåelse af 500 mg (udbytte 99,1¾) farveløst, olie-agtigt 3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]propanol.
IR (film) cm"1: 3300 20 NMR (CDClj) & værdier: 1,62-2,14 (2H, m), 2,51-2,84 (2H, m), 3,50-3,97 (4H, m), 5,51 (IH, bs), 6,82-7,55 (6H, m), 8,16-8,60 (2H, m).
EKSEMPEL 4 (1) Man opløste i 100 ml methylenchlorid 10,5 g (E) — 3— 25 [4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyllallylalkohol, hvorpå man under isafkøling tilsatte dråbe for dråbe til den således opnåede opløsning 17 ml thionylchlorid, hvorpå den derved opnåede blanding fik lov til at reagere under DK 170642 Bt 42 tilbagesvaling i 30 minutter. Opløsningsmidlet og overskydende thionylchlorid blev fjernet ved afdestillering under reduceret tryk til opnåelse som inddampningsrest af (E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allylchlorid, hy-5 drochlorid. Denne inddampningsrest blev opløst i 40 ml dimethylsulfoxid.
(2) Man satte ved stuetemperatur under omrøring til 100 ml ethylenglycol i små portioner 25 g kalium-tert-buto-xid. Til denne opløsning satte·man ved samme temperatur 10 dråbe for dråbe den ovenfor under (1) opnåede opløsning i dimethylsulfoxid, Og den derved opnåede blanding blev derpå underkastet reaktion ved 50 °C i 1 time. Derpå satte man til reaktionsblandingen under isafkøling 400 ml vand, og blandingens pH blev reguleret til 7 med 6 N 15 saltsyre, hvorpå blandingen blev underkastet ekstraktion med 200 ml ethylacetat. Ekstraktet blev vasket successivt med 200 ml vand Og 100 ml af en mættet vandig na-triumchloridopløsning og tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdestillering 20 under reduceret tryk, og den således opnåede inddampnings rest blev renset ved søjlekromatografi [Wako Silica Gel C-2000, elueringsmiddel: benzen: "ethylacetat (1:2 efter rumfang)] til opnåelse af 5,4 g (udbytte 43,2¾) farveløst olieagtigt 2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-25 allyloxyjethanol.
IR (film) cm"1: 3270 NMR CDCl^) S værdier: 3,45-4,00 (7H, m), 4,15 (2H, d, J=5 Hz), 6,25 (IH, dt, J=16 Hz), 6,54 (IH, d, J=16 Hz), 6,95-7,60 (6H, m), 30 8,30-8,60 (2H, m).
Man fremstillede på samme måde som ovenfor beskrevet de i det følgende viste forbindelser: .43 i --------------DK 170642 B1 2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl) phenyl3-2-methylallyl-°xy]ethanol (farveløs og olieagtig) IR (film) cm"1: 3350 NMR (CDCl-j) S værdier:
5 1,93 (3H, bs), 3,33-4,20 (mO
3,98 (s) >· (8H), 4,14 (s) ) 4,35 (IH, s), 6,59 (IH, bs), 6,95-7,83 (6H, m), 8,35- 8,75 (2H, m).
10 2-[(E)-3-[5-(pyridin-3-ylmethyl)thiophen-2-yl)-2-methyl- allyloxylethanol (farveløs og olieagtig) IR (CHClj) cm"1: 3350-3200 NMR (CDCl^) & værdier: 1,92 (3H, s), 3,20-3,90 (5H, m), 4,02 (2H, s), 4,09 (2H, 15 s), 6,41-7,62 (5H, m), 8,30-8,54 (2H, m).
2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-yloxy)phenyl]-2-methylallyloxy]-ethanol (farveløst og olieagtigt) IR (film) cm"1:^3500-3150 NMR (CDCl^) S værdier: 20 1,89 (3H, s), 2,80 (IH, 2), 3,40-3,90 (4H, m), 4,05 (2H, s), 6,42 (IH, s), 6,82-7,40 (6H, m), 8,15-8,’48 (2H, m).
2-[4-(imidazol-l-ylmethyl)benzyloxy]ethanol (farveløs og olieagtig) 25 IR (film) cm 1: 3110
--------DK 170642 BT
44: NMR (CDClj) S værdier: 3,53-3,92 (4H,.m), 4,04 (IH, s), 4,63 (2H, s), 5,14 (2H, s), 6,91-7,59.(7H, m) 2-[(E)-3-[4-(imidazol-l-ylmethyl)phenyl]allyloxy3ethanol 5 (farveløse krystaller) smp. 70-71 °C.
IR (KBr) cm-1: 3200-3100 NMR (CDClj) S værdier: 3,44-3,98 (4H, m), 4,12 (2H, d, 3=4 Hz), 4,24 (IH, s), 10 5,07 2H, s), 6,04-7,76 (9H, tn) 2-[4-(pyridin-3-ylmethyl)benzyloxy]ethanol (farveløs og olieagtig) IR (fiom) cm"1; 3400-3200 NMR (CDC13) S værdier: 15 3,28 (IH, bs), 3,38-4,03 (ra) \ 3,90 (s) J ^6H)’ 4,51 (2H, s), 6,80-7,78 (6H, m), 8,20-8,63 (2H, m).
2-[(E)-3-[4-(pyridin-4-ylmethyl)phenyl]allyloxy]ethanol smp. 71-72 “C
20 IR (KBr) cm"1: 3200, 1595 NMR (CDCl^) £ værdier: 3,33-3,06 (7H, m), 4,13 (2H, d, 3=5 Hz), 6,28 (IH, dt, 3= 16 Hz, 5Hz), 6,50 (IH, d, J=16 Hz), 6,75-7,36 (6H, m), 8,14-8,48 (2H, m) 45; DK 170642 Bl--------- (3) Man gentog den samme fremgangsmåde som i afsnit (2), med undtagelse af, at man substituerede ethylenglycolen med hénhdldsvis trimetfiylenglycol, diethylenglycal' eller propylenglycol til opnåelse af i det følgende' viste for-5 bindeiser: 3-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl) phenyl]allyloxy]propanol (farveløs og olieagtig) IR (film) cm-1: 3420-3360 NMR (CDCl^) & værdier: 10 1,82 (2H, dt, J = 12Hz,6Hz), 2,81 (IH, bs), 3,43-3,99 (m)| (6H)> 3,90 (s) ) 4,08 (2H, d, J=5Hz), 6,13 (IH, dt, J=l6Hz, 5Hz), 6,56 (IH, d, J=16Hz), 6,90-7,53 (6H, m), 8,23-8,53 (2H, m).
15 2-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]- ethyloxyjdthanol (farveløs og olieagtig) IR (film) cm'1: 3410-3340 NMR (CDCl^) i værdier: 3,36 (IH, bs), 3,44-3,81 (BH, m), 3,91 (2H, s), 4,14 20 (2H, d, J=5Hz), 6,14 (IH, dt, J=16Hz, 5Hz), 6,57 (IH, d, J = 16Hz), 6,86-7,56 (6H, m), 8,24-8,51 (2H, m) 2-C(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]-l-methylethanol (farveløs og olieagtig) IR (film) cm 3420-3370 25 NMR (CDClj) £ værdier: 1,15 (3H, d, J=6Hz), 2,86 (IH, bs), 3,19-3,60 (3H, m),.
3,92 (2H, s), 4,14 (2H, d, J=5Hz), 6,14 (IH, dt, J=.
16Hz, 5Hz), 6,57 (IH, d, J=16Hz), 6,54-6,89 (6H, m), 8,27-8,52 (2H, m).
DK 170642 B1 46 (4) Man gentog samme fremgangsmåde som i ovenstående afsnit (2), med undtagelse af at kalium-tert-butoxid blev erstattet'med natriumhydrid til opnåelse af føl- . gende forbindelser: 5 3-[(E)—3 — [4 — (pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methy1ally1-oxy]-2,2-dimethylp-ropanol (farveløst og olieagtigt) IR (film) cm"1: 3350 NMR (CDClj) b værdier: .10 0,95 (6H, s), 1,85 (3H, bs), 3,26 (2H, s), 3,45 (2H, s), ' 3,71 (IH, bs), 3,92 (2H, s), 3,96 (2H, s), 6,40 (IH, bs), 6,95-7,65 (6H, m), 8,26-8,50 (2H, ra) 5-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl-15 oxyjpentanol (farveløst og olieagtigt) IR (film) cm-1: 3500-3100 NMR (CDClj) b værdier: 1,26-1,80 (6H, m),. 1,86 (3H, bs), 3,36 (IH,s), 3,40-3,78 (4H, m),· 3,97 (4H, bs), 6,44 (IH, bs), 7,00-7,60 (6H, m), 20 8,30-8,50 (2H, m) 3-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl-oxy]-l-methylpropanol IR (KBr) cm"1: 3350 25 NMR (CDClj) ^ værdier: 1,21 (3H, d, J=6Hz), 1,40-2,00 (m) ' (5H), 1,87 (bs) 30 2,90 (IH, s), 3,64 (2H, t, J=6Hz), 3,80-4,40 (m)Ί 3,95 (s) (5H),
4,00 (s) J
6,45 (IH, bs), 6,80-7,60 (6H, m), 8,20-8,60 (2H, m) 35 DK 170642 B1 47 3-C(E)-3-[4-pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl-oxy]-2-methylpropanol IR (KBr) cm"1: 3350 NMR (CDCl^) b værdier: 5 0,91 (3H, d, J = 7Hz), 1,70-2,40 (m) ] 3,07 (IH, s), (4H), 1,88 (bs) 3,20-3,80 (4H, m), 3,96 (2H, s), 4,00 (2H, s), 6,45 (IH, bs), 6,88-7,62 (6H, m), 8,30-8,60 (2H, m) . .to 3-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl) phenyl]-2-methylallyl- oxy)butanol IR (film) era"1: 3350 NMR (CDClj) b værdier: 15 1,33-1,96 (m)1 3,32-4,12 (m)l 6,44 (IH, bs), (7H), 3,88 (s) r (9H),.
1,87 (bs) 3,98 (s) J
6,80—7,76 (6H, nr), 8,30—8,60 (2H, m) ^ 3-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]-2,2- dimethylpropanol IR (film) cm"1: 3300 NMR (CDClj) b værdier: 25 0,96 (6H, s), 3,03 (IH, bs), 3,34 (2H, s), 3,43 (2H, s), 3,95 (2H, s), 4,12 (2H, d, J=5Hz), 6,17 (IH, dt, J=16Hz, J=5Hz), 6,61 (IH, d, JrléHz), 7,00-7,55 (6H, m), 8,38-8,55 (2H, m) 30 3-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylally1-oxy3-1,3-dimethylpropanol (farveløst og olieagtigt) IR (film) cm'1: 3400-3320 NMR (CDClj) b værdier: 35 DK 170642 B1 48 0,90-1,34 (6H, m), 1,34-1,96 (m)l 2,83 (IH, bs), r C5h), 1,88 (bs) j 3,50-4,12 (m) 1 6,46 (IH, bs), 6,92-7,60 (6H, m), 5 (6H), 3,95 (s) 8,30- 8,60 (2H, m) 6-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl-oxy]hexanol (farveløst og olieagtigt) IR (film) cm'1: 3600-3000 NMR (CDC13) b værdier: 1,10-2,02 (ιηΠ 3,18 (IH, s), 3,27-3,80 (4H, m), ’(11H), 15 1,86 (bs) 3,97 (4H, bs), 6,46 (IH, bs), 6,92-7,62 (6H, m), 8,23-8,52 (2H, m) 3-C(E)-3-[4-pyridin-3-yloxy) phenyl]-2-methylallyloxy]- 20 2,2-dimethylpropanol (farveløst og olieagtigt) IR (film) cm"1: 3380-3260 NMR (CDClj) 6 værdier: 0,96 (6H, s), 1,87 (3H, bs), 3,06 (IH, bs), 3,29 (2H, s), 25 3,44 (2H, s), 3,98 (2H, bs), 6,39 (IH, bs), 6,71-7,50 (6H, m), 8,17-8,50 (2H, m) 30 35 49 DK 170642 B1 EKSEMPEL 5 (1) Man opløste i 10 ml methylenchlorid 500 mg 3—[4—(py— ridin-3-ylmethyl)phenyl]propanol, og til den således opnåede opløsning satte man under isafkøling 0,80 ml thio- 5 nylchlorid, hvorpå den derved opnåede blanding blev .
bragt til reaktion under tilbagesvaling i 1 time. Opløsningsmidlet og overskydende thionylchlorid blev fjernet ved at afdestillere under reduceret tryk til opnåelse af 3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]propylchlorid, hydro-10 chlorid som inddampningsresten. Denne inddampningsrest blev opløst i 4 ml dimethylsulfoxid.
(2) Man satte ved stuetemperatur under omrøring i små portioner til 5 ml ethylenglycol 1,2 g kalium-tert-bu-toxid. Til den således opnåede opløsning satte man drå- 15 be for dråbe ved samme temperatur den i ovenstående afsnit (1) opnåede dimethylsulfoxidopløsning, hvorpå den derved opnåede blanding blev underkastet reaktion ved 90 °C i 1 time'. Derpå tilsatte man under isafkøling 40 ml vand, og pH i blandingen blev reduceret til 20 7 med 2N saltsyre, hvorpå blandingen blev underkastet ekstration med 20 ml ethylacetat. Ekstraktet blev vasket successivt med 20 ml vand og 10 ml af en mættet vandig natriumchloridopløsning samt tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved af-25 destillering under reduceret tryk, og den således op nåedes inddampningsrest blev renset ved søjlekromatografi [Wako Silica Gel C-200, elueringsmiddel: benzen: ethylacetat (3:1 efter rumfang)] til opnåelse af 420 mg (udbytte 60,0¾) af farvløst, olieagtigt 2-[3-[4-(pyri-30 din-3-ylmethyl) phenyl]propyloxy]ethanol.
IR (film) cm~^: 3300 NMR (CDClj) £ værdier: 1,68-2,10 (2H, m), 2,52-2,78 (2H, m), 3,30-3,95 (9H, m), 6,87-7,55 (6H, m), 8,20-8,50 (2H, m).
50 DK 170642 B1
Man opnåede på^samme måde som ovenfor beskrevet den i det følgende viste forbindelse: 2- [3-[4-(imidazol-l-yImethy1)pheny1]propyloxy]ethanol (farveløs og olieagtig) 5 IR (film cm 3250 NMR (CDC13) S værdier: 1,62-2,10 (2H, m), 2,47-2,84 (2H, m), 3,36-3,91 (6H, m), 4,94 (IH, s), 5,07 (2H, s), 6,91-7,66 (7H, m).
EKSEMPEL 6 10 Man opløste i 10 ml methylenchlorid 1,0 g 2-[4-(pyridin- 3- ylmethyl)phenyl]ethanol, hvorpå man tilsatte under isafkøling 980 mg p-toluensulfonsyre, monohydrat. Til den således opnåede opløsning satte man under isafkøling 2,7 g ethyldiazoacetat,. hvorpå man hældte ned i opløs- 15 ningen 700 mg bortrifluorid-diethyletherkompleks. Den således opnåede blanding fik lov at reagere ved samme temperatur i 1 time. Derpå satte man til reaktionsblandingen 2G<Ira1 vand og 20 ml methylenchlorid, og blandingens pH blev reguleret til 8 med IN vandig natriumhydro-20 xidopløsning, hvorpå det organiske lag blev frasepare ret, vasket successivt med 20. ml vand og 20 ml af.en mættet vandig natriumchloridopløsning og derpå tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdestillering under reduceret tryk. Den således 25 opnåedes inddampningsrest blev renset ved søjlekromato grafi [Wako Silica Gel C-200, elueringsmiddel: toluen: ethylacetat (1:1 efter rumfang)] til opnåelse af 220 mg (udbytte 15,7¾) af olieagtigt ethyl-2-[4-(pyridin-3-yl- .
methyl)pheny1]ethyloxyacetat.
30 IR (film) cm'1: 1730 NMR (CDClj) S værdier: 1,48 (3H, t, J=7Hz), 3,12 (2H, t, J=7Hz), 3,64-4,92 (8H, m), 6,72-7,92 (6H, m), 8,44-8,79 (2H, m).
51 DK T70642 Bl EKSEMPEL 7
Man opløste i 6 ml vandfrit tetrahydrofuran 37Q mg ethyl- 4-(imidazol-l-ylmethyl)phenyloxyacetat, hvortil man satte under isafkøling 0,06 g lithiumaluminiumhydrid, hvor-5 på den derved opnåede blanding fik lov at reagere ved stuetemperatur i 1 time. Derpå tilsatte man i små portioner og ved samme temperatur 2,2 ml vandholdigt tetrahydrofuran (vandindhold: 10 volumen-S), og uopløselige bestanddele blev fjernet ved filtrering. Opløsningsmid-10 let blev fjernet ved afdestillering under reduceret tryk, og den således opnåede inddampningsrest blev opløst i et blandet opløsningsmiddel bestående af 20 ml methylenchlo-rid og 20 ml vand. Det organiske lag blev frasepareret, vasket succéssivt med 20 ml vand og 10 ml af en mættet 15 vandig natriumchloropløsning, hvorpå det blev tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdestillering under reduceret tryk, og den således opnåede inddampningsrest blev omkrystalliseret i et blandet opløsningsmiddel bestående af ethanol og di-20 ethylether til opnåelse af 250 mg (udbytte 80,6¾) af far-løse nåleformede krystaller af 2-[4-(imidazol-l-ylmethyl)-phenyloxyjethanol, som udviste et smeltepunkt på 81-82 °C.
IR (KBr) cm'1: 3160 NMR (CDC13) S værdier: 25 3,80-4,30 (4H, m), 4,70 (IH, s), 5,10 (2H, s), 6,80-7,66 (7H, m)
Man opnåede på samme måde som ovenfor beskrevet de i det følgende viste forbindelser: 2-[2-[4-(pyridin-34ylmethyl)phenyl]ethyloxy]ethanol 30 (farveløst og olieagtigt) IR (film) cm'1: 3400-3240 DK 170642 B1 52' i NMR (CDC13) £ værdier: 2,86 (2H, t, J=7Hz), 3,27-4,01.. (m) 3,92 (s) (oH)’ 6,50-7,71 (6H, m), 8,27-8,58 (2H, m) 5 2-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyloxy ]ethanol (farveløse krystaller)
Smp. 81-82 °C.
IR (KBr) cm-1: 3220 NMR (CDCl^) $ værdier: 10 3,73-4,25 (7H, m), 6,70-7,62 (6H, m), 8,30-8,57 (2H, in) EKSEMPEL 8 (1) Man bragte i suspension i 6 ml vandfrit tetrahydro-furan 700 mg natriumhydrid (renhed: 50%), hvorpå man 15 indhældte i suspensionen ved en temperatur på 30-35 °C en blanding af 3,65 g ethyl-diethylphosphonoacetat og 3 ml vandfrit tetrahydrofuran, hvorpå'den derved fremkomne blanding fik lov at reagere ved stuetemperatur i 1 time. Til reaktionsblandingen satte man dråbe for dråbe 20 en blanding 3,0 g 4-(pyridin-3-yloxy)benzaldehyd og 3 ml vandfrit tetrahydrofuran ved stuetemperatur, og blandings-tempraturen blev gradvis hævet. Blandingen fik lov at reagere ved 60 °C i 15 minutter. Derpå blev reaktionsblandingen afkølet til stuetemperatur, og man satte til 25 blandingen 20 ml vand, hvorpå den således opnåede blån-ding blev underkastet ekstraktion med 20 ml ethylacetat. Ekstraktet blev vasket med 10 ml mættet vandig natrium-chloridopløsning og tørret over vandfrit magnesiumsulfat, hvorpå opløsningsmidlet blev fjernet ved afdestillering 30 under reduceret tryk. Den således opnåede inddampnings- rest blev renset ved søjlekromatografi [Wako Silica Gel C-200, elueringsmiddel: chloroform] til opnåelse af 3,64 g (udbytte 89,8%) af farveløst olieagtigt ethyl-(E)- 3-[4-(pyridin-3-yloxy)phenyl]acrylat.
i DK 170642 Bt 53 IR (film) cm"1: 1710 NMR (CDClj) S værdier: 1,26 (3H, t, Jr7Hz), 4,12 (2H, q, J=7Hz), 6,18 (IH, d, J=16Hz), 6,85 (2H, d, J=8Hz),'7,00-7,80 (5H, m), 7,10-5 8,40 (2H, m).
(2) Man opløste i 20 ml ethanol 2,0 g ethyl-{E)-3-[4-(pyridin-3-yloxy) phenyl ]acrylat, .,og til den således opløsning satte man 1,0 g 5% palladium-på-carbon, hvorefter den således opnåede blanding blev omrørt i en hy-10 drogenatmosfære ved stuetemperatur i 5 timer. Reaktions- blandingen blev filtreret, og det derved opnåede filtrat blev opkoncentreret under reduceret tryk til opnåelse af 2,0 g (udbytte 99%) af farveløst, olieagtigt ethyl-3-[4-(pyridin-3-y1oxy)phenyl]propionat.
15 IR (film) cm"1: 1730 NMR (CDCl^) % værdier: 1,24 (3H, t, J = 7Hz), 2,40-3,20 (4H, m), 4,14 (2H, q, J = 7Hz), 6,94 (2H, d, J=9Hz), 7,10-7,40 (4H, m), 8,20-8,50 (2H, m) 20 (3) På samme måde som i eksempel 1 opnåede man 1,4 g (udbytte 86,9¾) farveløst, olieagtigt 3-(4-(pyridin-3-yloxy)phenyl]propanol ud fra 1,91 g ethyl-3-[4-(pyridin- 3-yloxy) phenyl]propionat.
IR (film) cm"1: 3500-3100 25 NMR (CDC13) S værdier: 1,60-2,18 (2H, m), 2,58-2,80 (2H, m), 3,52-3,78 (2H, m), 3,90 (IH, s), 6,72-7,32 (6H, m), 8,12-8,36 (2H, m).
(4) Man opnåede ud fra 1,40 g 3-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyljpropanol.0,66 g (udbytte 40¾) farveløst olieagtig 30 2-[3-[4-(pyridin-3-yloxy)phenyl]propyloxy]ethanol, idet man gik frem på samme måde som i eksempel 4.
DK 170642 Bl 54 IR (film) cm"1: 3550-3150 NMR (CDCl^) S værdier: 1,65-2,12 (2H, m), 2,58-2,84 (2H, m), 2,92 (IH, s), : 3,35-4,0 (6H, m), 6,76-7,42 (6H, m), 8,22-8,50 (2H, m).
5 EKSEMPEL 9 (1) Man opnåede på samme måde som i eksempel 2 ud fra 5,0 g ethyl-(E)-3-(4-bromphenyl)methacrylat 3,5 g (udbytte 83¾) i form af farveløse, nåleformede krystaller af (E)-3-(4-bromphenyl)-2-methylallylalkohol, som ud-10 viste et smeltepunkt på 82 °C.
IR (KBr) cm"1: 3330, 1655 NMR (CDClj) S værdier: 1,82 (3H, bs), 2,49 (IH, s), 4,14 (2H, s), 6,41 (IH, bs), 7,06, 7,40 (4H, A^B^, J=8Hz).
15 (2) Man opnåede på samme måde som i eksempel 4 ud fra 3.2 g (E)-3-(4-bromphenyl)-2-methylallylalkohol, 2,13 g (udbytte 55,7¾) farveløst, olieagtigt 2-[(E)-3-(4-brom-phenyl)-2-methylallyloxy]ethanol.
IR (film cm”1: 3400, 1660 20 NMR (CDCL3) S værdier: 1,84 (3H, d, J = 2Hz )|, 2,93 (IH, s), 3,41-3,93 (4H, m), 4.03 (2H, s), 6,40 (IH, bs), 7,07, 7,43 (4H, A2'B2', J=8Hz) (3) Man opløste i 20 ml methylenchlrodi 2,13 g 2-[(E)-3-25 (4-bromphenyl)-2-methylallyloxy]-ethanol og 1,43 ml 3,4- dihydro-2H-pyran, hvorpå man under isafkøling satte til den derved opnåede opløsning 20 mg p-toluensulfonsyre, monohydrat, hvorpå den således opnåede blanding fik lov at reagere ved stuetemperatur i 3 timer. Derpå satte 30 man til reaktionsblandingen 30 ml methylenchlorid og 20 ml af en mættet vandig natriumhydrogencarbonopløsning, DK 170642 B1 551 } i og det organiske lag blev frasepareret, vasket successivt med 20 ml vand og med 20 ml vandig natriumchlorid-opløsning og derpå tørret vandfrit magnesiumsulfat, hvorpå opløsningsmidlet blev.fjernet ved afdestillering un-5 der-reduceret tryk. Den således opnåede inddampningsrest blev renset ved søjlekromatografi [Wako Silica Gel C-200, elueringsmiddel: ethylacetat (20:1 efter rumfang)] til opnåelse af 2,6 g (udbytte 93%) olieagtig tetrahydropy-ranylether af 2-[(E)-3-(4-bromphenyl)-2-methylallyloxy]- 10 ethanol.
IR (film) cm-1: 1665, 1125, 1070, 1035 NMR (CDClj) S værdier: 1,21-2,11 (m)! 3,29-4,20 (m)\ 1,88 (bs) ) (9H)’ 4,05 (s) J (8H)’ 15 4,67 (IH, bs), 6,46 (IH, bs), 7,12, 7,44 (4H, A£'B2', J = 8Hz).
(4) Man opløste i 10 ml vandfrit tetrahydrofuran 910 mg tetrahydropyranylether af 2-[(E)-3(4-bromphenyl)-2-me-thylallyloxyjethanol, og til den således opnåede opløs-20 ning indhældte man ved en temperatur på -70 °C til -65,l0C 1,9 ml 1,5 M n-butyllithium i hexanopløsning, hvorpå den derved opnåede blanding fik lov at reagere ved den samme temperatur i 1 time. Til reaktionsblandingen satte man ved en temperatur på -70 °C til -65 °C 25 dråbe for dråbe 1 ml vandfrit tetrahydrofuran indeholdende 0,27 ml nikotinaldehyd, og den således opnåede blanding fik lov at reagere ved samme temperatur i 1 time. Derpå blev opløsningsmidlet fjernet ved afdestil-lering under reduceret tryk, og man satte til den så-30 ledes opnåede inddampningsrest 50 ml ethylacetat og 20 ml af en mættet vandig ammoniumchloridopløsning, hvorpå det organiske lag blev frasepareret, vasket successivt med 20 ml vand· og med 20 ml af en mættet vandig natrium-chloridopløsning og derpå tørret over vandfrit natrium-35 sulfat. Opløsningsmidlet blev derpå fjernet og afdestil- 56; : DK 170642 B1 leret under reduceret tryk. Den således opnåede inddamp-ningsrest blev renset ved søjlekromatografi [Wako Silica Gel C-200, elueringsmiddel: toluen: ethylacetat (1:3 efter rumfang)] til opnåelse af 230.mg (udbytte 23,4¾) af.
5 farveløs^ olieagtig tetrahydropyranylether af 2-[(E)-3- [4-(pyridin-3-yl-hydroxymethyl)phenyl]-2-methylallyloxy]-ethanol.
IR (film) cm'1: 3400, 1120, 1070, 1030 NMR (CDClj) S værdier:
10 1,12-2,31 (m)) 3,23-4,23 (mH
1,86 (bs) J (9H)’ 4,02 (s) J ^8H)’ 4,61 (IH, bs), 5,22 (IH, bs), 5,73 (IH, s), 6,44 (IH, bs), 6,92-7,92 (6H, m), 8,04-8,52 (2H, m).
(5) Man opløste i 5 ml methylenchlorid 180 mg tetrahydro-25 pyranylether af 2-[(E) — 3—[4-(pyridin-3-yl-hydroxymethyl)- phenyl]-2~mehtylallyloxyJethanol, og til den således opnåede opløsning satte man 0,08 ml pyridin, hvorpå man ' yderligere til reaktionsblandingen satte 0,12 ml thionyl-chlorid. Den således opnåede blanding fik lov at reagere 20 under tilbagesvaling i 2 timer. Overskydne thionylchlo- rid og opløsningsmiddel blev fjernet ved afdestillering under - reduceret tryk, og den således opnåede inddampnings-rest blev opløst i et blandet opløsningsmiddel bestående af 20 ml ethylacetat og 20 ml vand, hvorpå pH af den der-25 ved opnåede opløsning blev reguleret til 7,5 med en mæt tet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Derpå blev det organiske lag frasepareret, vasket successivt med 20 ml vand og med 20 ml mættet vandig natriumchlorid-opløsning samt tørret over vandfrit natriumsulfat, og 30 opløsningsmidlet blev fjernet med afdestillering under reduceret tryk til opnåelse af rå tetrahydropyranylether af 2- [ ('.E)-3-E4-pyridin-3-ylchlormethyl)phenyl]-2-methyl-allyloxyjethanol. Dette materiale blev opløst i 2 ml eddikesyre, og til den således opnåede opløsning satte man 35 ved stuetemperatur 62 mg zink i pulverform, hvorpå den DK 170642 Βΐ 57 derved fremkomne blanding blev anderkastet en reaktion ved samme, temperatur j 1 time. Derpå satte man til reaktionsblandingen 30 ml ethylacetat og 20 ml vand, og pH af blandingen blev 'reguleret til 7,5 med natriumhydro-5 gencarbonat, hvorpå det organiske blev fraseparareret.
Dette organiske lag blev successivt vasket med 20 ml vand og med 20 ml af en mættet vandig natriumchloridopløsning samt tørret over vandfrit natriumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet blev fjernet ved åfdestillering under reduce-10 ret tryk til opnåelse af rå tetra'hydropyranyléther 2 — C (E) — 3-[4-pyridin-3-ylchlormethyl)phenyl]-2-methylallyloxy]-ethanol. Dette materiale blev opløst i 5 ml ethanol, og man satte til den således opnåede opløsning ved stuetemperatur 180 mg p-toluensulfonsyre, monohydrat, hvorpå 15 den derved opnåede blanding fik lov til at reagere ved samme temperatur i 1 time. Derpå blev opløsningsmidlet fjernet ved åfdestillering under reduceret tryk, og man satte til den således opnåede inddampningsrest 20 ml ethylacetat og 20 ml vand, hvorpå opløsningens pH blev 20 reguleret til 7,5 med natriumhydrogencarbonat. Det organiske blev derpå frasepareret, vasket successivt med 20 ml vand og 20 ml af en mættet vandig natriumchloridopløsning, hvorpå det blev tørret over vandfrit natriumsulfat, hvorpå opløsningsmidlet blev fjernet ved afdestil-25 lering under reduceret tryk. Den således opnåede inddampningsrest blev renset ved søjlekromatografi [Wako Silica Gel C-200, elueringsmiddel: toluen: ethylacetat (1:1 efter rumfang)] til opnåelse af 50 mg (udbytte 37,5¾) af farveløst, olieagtigt 2-[(E)-3-[4-pyridin-3-30 ylmethyl) phenyl]-2-methylallyloxy]ethanol.
De fysiske egenskaber af dette reaktionsprodukt var identiske med de værdier, som var blevet opnået i eksempel 4.
Man fremstillede på samme måde som ovenfor beskrevet de i 35 det følgende viste forbindelser: 58 DK 170642 B1 2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]ethanol 2-[3-[4-(pyridin-3-ylmethyDphenylJpropyloxy]ethanol
De fysiske egenskaber af disse forbindelser var identiske med egenskaberne, som var blevet opnået i eksempler-5 ne 4 og 5.
EKSEMPEL 10 (1) Man opløste i 5 ml methylenchlorid 300 mg (E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl3allylalkohol, hvorpå man til den således opnåede opløsning indhældte ånder isafkøling 10 0,58 ml thionylchlorid, hvorpå den derved fremkomne blan ding fik lov til at reagere under tilbagesvaling i 30 minutter. Opløsningsmidlet og overskydende thionylchl.o-rid blev fjernet ved afdestillering under reduceret tryk til opnåelse iaf (E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]al-15 lylchlorid, hydrochlorid som en inddampningsrest. Denne blev opløst i 3 ml N,N-dimethylfo'rmamid.
(2) Man opløste i 3 ml ethanol 310 mg kaliumhydroxid, hvorpå man tilsatte til den således opnåede opløsning 20 0,37 ml mercaptoethanol. Til denne opløsning satte man under isafkøling dråbe for dråbe den ovenfor i afsnit (1) opnåede N,N-dimethylformamidopløsning, og den derved fremkomne blanding fik lov til at reagere ved stuetemperatur i 30 minutter. Derpå satte man til reaktions-25 blandingen 30 ml ethylacetat og 20 ml vand, og det or ganiske lag blev frasepareret, vasket med 3 portioner på hver 20 ml vand, hvorpå det blev vasket med 20 ml af en mættet vandig natriumchloridopløsning og derpå tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet 4 30 blev fjernet ved afdestillering under reduceret tryk til dannelse af 340 mg (udbytte 89,5/K)\i form af farveløse krystaller af (E)-2-[3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phe-nyl]allylthio]ethanol, som udviste et smp. på 73-74 °C.
DK 170642 B1 59 ! [ IR (KBr) cm"1: 3290-3230 NMR (CDC13) S værdier: 2,68 (2H, t, J=6Hz), 3,25 (IH, s), 3,29 (2H, d, J=6Hz), 3,73 (2H, t, J=6Hz), 3,92 (2H, s), 6,07 (IH, dt, J=16Hz), 5 6,44 (IH, d, J=16Hz), 6,84-7,57 (6H, m), 8,23-8,55 (2H, m).
EKSEMPEL 11 (1) Man opløste i 9,25 ml methylenchlorid 1,85 g (E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methyallylalkohol, og til den således opnåede opløsning satte man på en gang 10 under isafkøling 2,80 ml thionylchlorid, hvorpå den der ved fremkomne blanding fik lov at reagere under tilbagesvaling i 30 minutter. Opløsningsmidlet og overskydende thionylchlorid blev fjernet ved afdestillering under reduceret tryk til opnåelse af olieagtig (E)-3-[4-(pyridin-15 3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallylchlorid, hydrochlorid.
Smp. 118-120 °C (omkrystallisationsopløsningsmiddel: isopropylalkohol-ethylacetat) IR (KBr) cm-1: , 2550 rC=C 1600 20 NMR (CDCl^) S værdier: 1,98 (3H, d, J = 1,5 Hz), 4,18 (2H, s), 4,28 (2H, s), 6,54 (IH, s), 7,22 (4H, bs), 7,84-9,00 (4H, m), 16,55 (IH, bs).
Dette materiale blev derpå opløst i 9,25 ml methylenchlorid.
25 (2) Den i ovenfor anførte afsnit (1) opnåede methylen- chloridopløsning blev under isafkøling hældt ud i en blanding af 1,86 ml 2-methylaminoethanol og 9,25 ml methylenchlorid, og den derved opnåede blanding fik lov at reagere ved stuetemperatur natten over. Derpå blev 60, DK 170642 B1 reaktionsblandingen vasket med 3 portioner på hver 10 ml s vand, og man satte til blandingen 18 ml vand, hvorpå blandingens pH blev reguleret til 1,5 med 2N saltsyre.
Det vandige lag blev frasepareret og vasket med 4 portio-5 ner på huer 10 ml chloroform, og derpå satte man til det vandige lag 18 ml ethylacetat, hvorpå blandingens pH blev reguleret til 8,0 med natriumhydrogencarbonat. Det organiske lag blev fraseparerer, vasket med 9 ml vand og derpå tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmid-10 let blev fjernet ved afdestillering under reduceret tryk, og den således opnåede inddampningsrest blev renset ved søjlekromatografi [Wifko Silica Gel C-200, elueringsmid-del: chloroform: ethanol (20:1 efter rumfang)] til opnåelse af 1,36 g (udbytte 59,4¾) farveløst, olieagtigt 15 2-[N-methyl_n-C(E)— 3—[4—(pyridin-3-ylmethy1) phenyl]-2- methylally1]amino]ethanol.
IR (film) cm-1: VgH 3400 NMR (CDCL^) S værdier: 1,90 (3H, bs), 2,24 (3H, s), 2,54 (2H, t, J=6Hz), 20 3,04 (2H, s), 3,64 (t, J = 6Hz) Ϊ (5R)
3,75 (s), 3,89 (s) J
6i35 (IH, bs), 6,70-7,60 (6H, m), 8,10-8,50 (2H, m).
EKSEMPEL 12 (1) Man opløste i 10 ml methylenchlorid 2,04 g 3-[4-25 (pyridin-3-ylmethyl)phenylJpropanol, og til den således opnåede opløsning satte man under isafkøling dråbe for dråbe 3,26 ml thionylchlorid, hvorpå den således opnåede blanding fik lov at reagere under tilbagesvaling i 1 time. Opløsningsmidlet og overskydende thionylchlorid blev 30 fjernet ved afdestillering under reduceret tryk til op nåelse af olieagtigt 3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-propylchlorid, hydrochlorid.
DK 170642 B1 il! (2) Til det ovenfor under afsnit (1) opnåede hydrochlo-rid satte man 7 ml 2-methylaminoethanol, og den således opnåede blanding fik lov at reagere ved 100 °C i 30 minutter. Overskydende 2-methylaminoethanol blev fjernet 5 ved afdestillering under reduceret tryk, og til den således opnåede inddampningsrest satte man 30 ml methylen-chlorid og 20 ml vand, hvorpå den derved opnåede blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter. Det orga-r' niske lag blev derefter frasepareret, vasket successivt 10 med 20 ml vand, og med 10 ml af en mættet vandig natrium- chloridopløsning, og derpå tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdestillering under reduceret tryk til opnåelse af 2,4.4 q (udbytte 95,1%) farveløst, olieagtigt 2-[N!-methyl-N-[3-[4-15 (pyridin-3-ylmethyl) phenyl]propyl]amino]ethanol.
IR (film) cm"1: ν' 3350 NMR (CDCl-j) £ værdier: 1,56-2,81 (m) \ 2,23 (s) j (11H)> 20 3,28 (1H, s), 3,56 (2H, t, J=6Hz), 3,91 (2H, s), 6,82- 7,59 (6H, m), 8,29-8,59 (2H, m).
EKSEMPEL 13 (1) Man opløste i 11 ml methylenchlorid 2,11 g (E)-3-[4-(imidazol-l-ylmethyl)phenyl]allylalkohol, og til den 25 således opnåede opløsning satte man under isafkøling dråbe for dråbe 3,57 ml thionylchlorid, hvorpå den derved opnåede blanding fil lov at reagere under tilbaqe-svaling i 1 time. Opløsningsmidlet og overskydende thionylchlorid blev fjernet ved afdestillering under reduce-30 ret tryk til opnåelse af olieagtigt (E)-3-[4-(imidazol-1-ylmethyl)phenyl]allylchlorid, hydrochlorid. Dette stof blev opløst i 8 ml methylenchlorid.
DK 170642 BT
62 · (2) Den i ovennævnte afsnit (1) opnåede methylenchlorid-opløsning blev under isafkøling hældt ud i en blanding af 3,94 ml 2-methylaminoethanol og 6 ml methylenchlorid, og den således opnåede blanding fik lov til at reagere 5 natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev vasket successivt med 2 portioner på hver 20 ml vand og med 10 ml af en mættet vandig natriumchloridopløsning, hvorpå den blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdestillering under 10 reduceret tryk, og den således opnåede inddampningsrest blev renset ved søjlekromatografi [Wako Silica Gel O 200, elueringsmiddel: chloroform: ethanol (20:1 - 10:1 efter rumfang)] til opnåelse af 1,7 g (udbytte 63,7¾) farveløst olieagtigt 2-[N-methyl-N-[(E)-3-[4-(imidazol-15 1-ylmethyl)phenyl]ally1]amino]ethanol.
IR (film) cm-1: 3200 NMR (dg-DMS0) $ værdier: 2,23 (3H, s), 2,48 (2H, t, J=6Hz), 3,14 (2H, d, J=6Hz), 3,54 (2H, t, J=6Hz), 4,15 (1H, s), 5,16 (2H, s), 6,21 20 (1H, dt, J=16Hz, 6Hz), 6,56 (1H, d, J=16Hz), 6,84-7,81 (7H, m)
Man opnåede på samme måde som ovenfor beskrevet de i det følgende anførte forbindelser: 2-[N-methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-25 allyl]amino]ethanol (farveløst og olieagtigt) NMR (CDCl^) δ værdier: 2,30 (3H, s), 2,58 (2H, t, J=6Hz), 3,20 (2H, d, J=6Hz), 3,68 (2H, t, J = 6Hz), 3,92 (3H, s), 6,18 (IH, dt, J=16Hz, 6Hz, 6,52 (IH, d, J=16Hz), 6,80-7,60 (6H, m), 8,28-8,68 30 (2H, m).
DK 170642 Bl 63 2-[N-benzyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallylJaminojethanol (farveløst og olieagtigt) NMR (CDClj) & værdier: 1,86 (3H, bs), 2,60 (2H, t, J=5Hz), 2,92 (IH, s), 3,12 5 (2H, s), 3,36-3,82 (m)*) 3,60 (s) ) 3,90 (2H, s), 6,38 (IH, bs), 6,83-7,55 (11H, m), 8,25- 8,60 (2H, ,m).
EKSEMPEL 14 10 Man opløste i 5 ml benzen 500 mg (E)-3-[4-(pyridin-3- ylmethyl)phenyl]-2-methylallylalkohol, og til den således opnåede opløsning satte man 1,4 g nikkelperoxid, hvorpå den således opnåede blanding fik lov at reagere ved 50 °C i 12 timer. Derpå blev uopløselige bestand-15 dele fjernet ved filtrering, og derpå vasket med 10 ml benzen. Vaskevæskerne blev forenet med filtratet, og opløsningsmidlet blev fjernet ved afdestillering under reduceret tryk, hvorefter den således opnåede inddamp-ningsrest blev renset ved søjlekromatografi [Wako Sili-20 ca Gel C-200, elueringsmiddel: benzen: ethylacetat (5:1 efter rumfang)] til opnåelse af 480 mg (udbytte 96,0¾) af et lysegult, olieagtigt (E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylacrylaldehyl.
25 IR (film) cm”·*·; Y*c_q 1665 NMR (CDCl^) S værdier: 2,01 (3H, d, J=2Hz), 3,96 (2H, s), 6,86-7,56 (7H, m), 8,20-8,50 (2H,m), 9,45 (IH, s).
EKSEMPEL 15 30 Man bragte i suspension i 25 ml methylenchlorid 13,3 g vandfrit aluminiumchlorid, hvorpå man under isafkøling 64 i DK 170642 B1 til suspensionen satte 7,3 g 3-chlor-2-methylpropionyl-^ chlorid, hvorpå man til suspensionen yderligere satte i små portioner 8,2 g 3-benzylpyridin, hydrochlorid. Den derved fremkomne blanding fik lov til at reagere under 5 isafkøling i 2 timer og derpå i yderligere 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev i små portioner sat til en blanding af 246 ml isafkølet vand og 49 ml methylenchlorid, og det organiske lag blev frasepareret, medens det vandige lag blev ekstraheret med 40 ml 10 methylenchlorid. De organiske lag blev forenet, hvorpå man tilsatte 80 ml vand, hvorefter den således fremkomne blanding blev neutraliseret med natriumhydrogencarbonat.
Det organiske lag blev frasepareret, vasket med 50 ml vand, hvorpå det blev tørret over vandfrit magnesium-15 sulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdestille-ring under reduceret tryk, og den således opnåede ind-dampningsrest blev renset ved søjlekromatografi [Wako Silica Gel C-200, elueringsmiddel: chloroform: ethyl-acetat (1:1 efter rumfang)] til opnåelse af 10,53 g 20 (udbytte 96,0¾) af farveløst, olieagtigt 3-[p-(3-chlor-2-methylpropionyl)benzyl]pyridin.
IR (film) cm~^: 1675 NMR (CDCl^) S værdier: 1,25 (3H, d, J=6Hz), 3,38-4,10 (m)]
25 4,00 (s) J
7,00-7,60 (4H, m), 7,85 (2H, d, J=8Hz), 8,36-8,70 (2H, m).
EKSEMPEL 16
Man opløste i 50 ml ethylenglycol 5,0 g kalium-tert-butoxid, og til ovennævnte opløsning tilsatte man under 30 isafkøling i små portioner en blandet opløsning af 6 ml Ν,Ν-dimethylformamid og 5,0 g 3-[p-(3-chlor-2-methylpro-pionyl)benzyl]pyridin, hvorpå den således opnåede blanding fik lov at reagere ved den samme temperatur i 2 i.
65 DK 170642 B1 timer, hvorpå man neutraliserede med 9 ml 2N saltsyre og fortyndede med 50 ml vand. Den derved fremkomne blanding blev ekstraheret med to portioner på 50 ml methylenchlo-rid. Ekstrakterne blev forenet, vasket med vand, og der-5 på tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmid let blev fjernet ved afdestillering under reduceret tryk, og den således opnåede inddampningsrest blev renset ved søjlekromatografi [Wako Silica Gel C-200, elueringsmid-del: chloroform: ethylacetat (1:3 efter rumfang)] til op-10 nåelse af 5,63 g (udbytte 85,8%) farveløst, olieagtigt 3-[p-[3-(2-hydroxyethyl)oxy-2-methylpropionyl]benzyl]py-ridin.
IR (film) cm"1: YC_Q 1675 NMR (CDClj) S værdier: 15 1,15 (3H, d, J = 6Hz), 3,24-4,12 (m)") 4,00 (s) j" (10H)’ 7,00-7,56 (4H, m), 7,82 (2H, d, 0=8Hz), 8,20-8,50 (2H, m). EKSEMPEL 17 (1) Man opløste i 3 ml pyridin 2,0 g 3-[p-[3-(2-hydroxy-20 ethyl)oxy-2-methylpropionyl]benzyl]pyridin, og til den således opnåede opløsning satte man under isafkøling 0,76 ml eddikesyreanhydrid, hvorpå den således opnåede blanding fik lov til at reagere ved stuetemperatur i 12 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdestillering 25 under reduceret tryk, og den således opnåede inddampnings rest blev opløst i 16 ml ethylacetat. Den derved opnåede opløsning blev vasket med 5 ml vand og derpå tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdestillering under reduceret tryk til opnåelse af 30 rå olieagtig 3-[p-[3-(2-acetoxyethyl)oxy-2-methylpropio- nyl]benzyl]pyridin. Dette stof blev opløst i 17 ml ethanol .
DK 170642 Bl 66; (2) Til den ovenfor under afsnit (1) opnåede ethanolop-løsning satte man i små portioner under isafkøling 0,25 g natriumborhydrid, og den derved fremkomne blanding fik lov til at reagere ved samme temperatur i 1 time. Man 5 satte til reaktionsblandingen 0,38 ml eddikesyre, og opløsningsmidlet blev derpå fjernet ved afdestillering under reduceret tryk, hvorpå man til den således opnåede inddampningsrest satte 20 ml af en mættet vandig natrium-chloridopløsning. Den derved opnåede blanding blev eks-10 traheret med 20 ml ethylacetat, og det organiske blev vasket med vand og derpå tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdestillering under reduceret tryk, og den således opnåede inddampningsrest blev renset ved søjlekromatografi [Wako Silica Gel 15 C-200, elueringsmiddel: chloroform: ethylacetat (1:1 ef ter rumfang)] til opnåelse af 2,07 (udbytte 90,4¾) farveløs, olieagtig 3-[p-[3-(2-acetoxyethyl)oxy-l-hydroxy-2-methylpropyljbenzyljpyridin.
(IR (film) cm'1: V*QH 3400 20 V*c_o 1740 NMR (CDClj) S værdier: 0,75 (d, J=6Hz)'| . 1,80-2,35 (m)\ 0,85 (d, J=6Hz) J 2,05 (s) ) 3,34-3,74 (4H, m), 3,92 (3H, s), 4,10-4,32 (2H, m), 25 4,50 (d, J=8Hz) 1 4,80 (d, J=4Hz) ) (1H)’ 6,95-7,58 (6H, m), 8,20-8,50 (2H, m).
EKSEMPEL 18
Man opløste i 22,5 ml ethanol 4,51 g 3-[p-[3-(2-hydroxy-30 ethyl)oxy-2-methylpropionyl]benzyl]pyridin, og til den derved opnåede opløsning satte man under isafkøling i små mængder 286 mg natriumborhydrid, hvorpå den derved opnåede blanding fik lov til at reagere ved samme tempe- 67 DK 170642 B1 ratur i 1 time. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afde-stillering under reduceret tryk, og til den således opnåede inddampningsrest satte man 22,5 ml vand og 22,5 ethyl-acetat, hvorpå pH af blandingen blev reguleret til 7,0 5 med 2 N saltsyre. Det organiske lag blev frasepareret, vasket med 10 ml vand, og til det organiske lag satte man 22,5 ml vand, hvorpå pH af blandingen blev reguleret til 1,5 med 2 N saltsyre. Det vandige lag blev frasepareret og derpå vasket med 10 ml ethylacetat, hvorpå man 10 til det vandige lag satte 22,5 ml ethylacetat. Den således opnåede blanding blev neutraliseret med natriumhydro-gencarbonat. Det organiske lag blev frasepareret, vasket med 10 ml vand og derpå tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdestillering 15 under reduceret tryk til opnåelse af 4,2 g (udbytte 92,5¾) farveløst, olieagtigt 3-[p-[l-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)-oxy-2-methylpropyl]benzyl]pyridin.
IR (film) cm"1 rQH 3300 NMR (CDCl^) S værdier: 20 0,70 (d, J=6Hzft 0,80 (d, J=6Hz)J (3H)> 1,80-2,35 (IH, m), 3,10-4,10 (m 3,94 (s) J (10H)> 4,52 (d, J = 8Hz)") 25 4,82 (d, J=4Hz) ^1H)’ 6,85-7,60 (6H, m), 8,10-8,60 (2H, m).
EKSEMPEL 19 (1) Man bragte i suspension i 15 ml methylenchlorid 8,1 g vandfrit aluminiumchlorid, og til denne suspension satte 30 man under isafkøling 3,0 ml 3-chlorpropionylchlorid, hvorpå man til den således opnåede blanding i løbet af 30 minutter tilsatte i små portioner 5,0 g 3-benzylpyridin, hydrochlorid. Den derved fremkomne blanding fik lov til 68 DK 170642 B1 ! at reagere ved stuetemperatur i 1 time, hvorpå reaktions- ! blandingen blev sat til 30 ml isvand. De således udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering og bragt i suspension i en blanding af 50 ml ehtylacetat og 30 ml 5 vand, hvorefter den derved opnåede suspension blev neutraliseret med natriumhydrogencarbonat under, isafkøling. Uopløselige bestanddele blev fjernet ved filtrerihg':og det organiske af filtratet blev frasepareret, vasket med 10 ml mættet vandig natriumchloridopløsning og derpå tør-10 ret over vandfrit magnesiumsulfat, hvorpå opløsningsmid let blev fjernet ved afdestillering under reduceret tryk til opnåelse af 5,5 g (udbytte 86,6¾) af lysegult, olie-agtigt 3-[p-(3-chlorpropionyl)benzyl]pyridin.
IR (film) cm"1: 1675 15 (2) Man opløste i en blanding af 3,5 ml N,N-dimethylform- amdid og 3,5 ml ethylenglycol 700 mg af det ovenfor i afsnit (1) opnåede 3-[p-(3-chlorpropionyl)benzyl]pyridin, og til den derved opnåede opløsning satte man en opløsning af 130 mg natriumhydrid (renhed 60¾) i 3,5 ml ethy-20 lenglycol under isafkøling, hvorpå den derved fremkomne blanding fik lov til at reagere ved samme temperatur i 20 minutter. Derpå blev reaktionsblandingen fortyndet med 20 ml vand, og pH-værdien deraf blev reguleret til 7,0 med 2 N saltsyre, hvorpå blandingen blev ekstrahe-25 ret med 4 portioner af 2 ml ethylåcetat. Ekstrakterne blev forenet, vasket med 20 ml vand Og derpå tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdestillering under reduceret tryk, og den således opnåede inddampningsrest blev renset ved søjlekro-30 matografi fWako Silica Gel C-200, elueringsmiddel: benzen: ethylacetat (1:1 efter rumfang)] til opnåelse af 630 mg (udbytte 82,9¾) farveløst, olieagtift 3-[p-[3-2-hydroxyethyl)oxypropionyl]benzyl]pyridin.
'69; DK 170642 B1 IR (film) cm 3400 ^0=0 1675 NMR (CDCl^) S værdier: 3,03-3,33 (2H, m), 3,40-4,08 (m)) 5 3,98 (s) j (9H)’
6,98-8,00 (m) Y
7,18, 7,82 (A2'B2', J = 8Hz)) (6H)’ 8.20- 8,30 (2H, m).
EKSEMPEL 20 10 MariMopløste i 30 ml methylenchlorid 3,0 g 3-[p-[3-(2-hy-droxyethyl)oxypropionyl]benzylIpyridin og 1,61 ml tri-ethylamin, og i den derved opnåede opløsning hældte man i løbet af 30 minutter under isafkøling 0,90 ml acetyl-chlorid. Den derved fremkomne blanding fik lov til at 15 reagere ved stuetemperatur i 2 timer, hvorpå man til reaktionsblandingen satte 20 ml vand. Blandingens pH blev reguleret til 7 med natriumhydrogencarbonat, og det organiske lag blev frasepareret, vasket med 10 ml vand og derpå tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Op-20 løsningsmidlet blev fjernet ved afdestillering under reduceret tryk, og den således opnåede inddampningsrest blev renset ved søjlekromatografi [Wako Silica Gel C-200, elueringsmiddel; benzen: ethylacetat (1:1 efter rumfang)] til opnåelse af 2,94 g (udbytte 85,9¾) af lyse-25 gult, olieagtigt 3-[p-[3-(2-acetoxyethyl)oxypropionyl]-benzyljpyridin.
IR (film) cm-1: V-c_0 1735, 1675 NMR (CDClj) S værdier: 2,00 (3H, s), 3,20 (2H, t, J=6Hz), 3,40-4,30 (8H, m), 30 6,85-8,08 (m> *) 7,22, 7,86 (A2,B2f, J = 8Hz)J ^6H)’ 8.20- 8,60 (2H, m) DK 170642 Bl 70 EKSEMPEL 21
Man opløste i 27 ml ethanol 2,70 g 3-[p-[3-(2-acetoxy-ethyl)oxypropionyljbenzyjljpyridin, og til den således opnåede opløsning satte man i løbet af 30 minutter un-· 5 der isafkøling i små portioner 0,34 g natriumborhydrid, hvorpå den derved opnåede blanding fik lov til at reagere ved samme temperatur i 1 time. Til reaktionsblandingen satte man 30 ml isvand og 20 ml ethylacetat, hUorpå pH af blandingen blev reguleret til 2,0 med 2 N saltsyreJ 10 Det vandige lag blev frasepareret, og man tilsatte 30 ml ethylacetat, hvorpå pH af blandingen blev reguleret til 7 med natriumhydrogencarbonat. Det organiske lag blev frasepareret, vasket med 10 ml vand og derpå tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet 15 ved afdestillering til opnåelse af 2,25 g (udbytte 82,7¾) af farveløst, olieagtigt 3-[p-[3-(2-acetoxyethy.l)oxy-l-hydroxypropyl]benzyl]pyridin.
IR (film) cm"1: VQH 3400 YC=0 1735 20 NMR (CDClj) S værdier: 2,00 (2H, s), 3,20-4,50 (m) 3,88 (s) ) (HH), 4,80 (IH, t, J=6Hz), 6,75-7,56 (6H, m), 8,00-8,40 (2H, m). EKSEMPEL 22 25 Man omsatte på samme måde som i eksempel 19 (2) 3-[p-, (3-chlorpropionyl)benzyl]pyridin med 2-tert-butoxyetha-nol til opnåelse af farveløst, olieagtigt 3—[p—(3—(2— tert-butoxyethyl)oxypropionyl]benzyl]pyridin med et udbytte på 80,9¾.
30 IR (filmi cm-1: C_Q 1670 7l: ! DK 170642 B1 NMR (CDCl^) S værdier: 1.19 (9H, s), 3,01-4,10 (10H, m), 7,01-7,99 (6H, m), 8,25-8,57 (2H, m), EKSEMPEL 23 5 Man omsatte på samme måde som i eksempel 21 3-[p-[3-(2- tert-butoxyethy1)oxypropionyl]benzyjl]pyridin med natrium-borhydrid til opnåelse af farveløse, olieagtigt 3-[p-[3-(2-tert-butoxyethyl)oxy-l-hydroxypropyl]benzyl]pyridin med et udbytte på 99,6.¾.
10 IR (film) cm-1: V"^ 3400 NMR (CDClj) S værdier: 1.20 (9H, s), 1,94 (2H, q, J=7Hz), 3,39-3,70 (7H, m), 3,88 (2H, s), 4,82 (IH, t, J=7Hz), 6,90-7,46 (6H, m), 8,18-8,41 (2H, m).
- 15 EKSEMPEL 24
Man opløste i 17 ml ethanol 2,28 g 3-[p-(3-chlor-2-me-thylpropionyl)benzyl]pyridin,.og til den derved opnåede opløsning satte man under isafkøling i små portioner 0,3 g natriumborhydrid, hvorpå den således opnåede blan-20 ding fik lov til at reagere ved samme temperatur i 1 time. Derpå satte man til reaktionsblandingen successivt 0,54 ml eddieksyre og 30 ml af en mættet vandig natrium-chloridopløsning, og den derved opnåede blanding blev ekstraheret med to portioner på hver 20 ml ethylacetat.
25 Ekstrakterne blev forenet, vasket med vand og derpå tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdestillering under reduceret tryk, og den således opnåede inddampningsrest blev renset ved søjle-kromatografi [Wako Silica Gel C-200, elueringsmiddel: 30 chloroform: ethylacetat (1:1 efter rumfang)] til opnåelse af 2,29 (udbytte 99,0¾) farveløst, olieagtigt 3-[p-(3-chlor-1-hydroxy-2-methylpropyl) benzyljpyridin.
72 DK 170642 B1 IR (film) cm-1: 3300 f NMR (CDCl^) £ værdier: 0,80 (d, J=6Hz) \ 1,80-2,32 (IH, m), 0,98 (d, J=6Hz) J (3H)’ 5 3,02-4,00 (m) 1 4,50 (d, J = 8Hz)*j 3,88 (s) j (5H)’ 4,78 (d, J=4Hz)j (1H)’ 6,85-7,52 (6H, m), 8,10-8,42 (2H, m).
EKSEMPEL 25
Man opløste i 11 ml N,N-dimethyIformamid 2,29 g 3—[p—(3— 10 chlor-l-hydroxy-2-methylpropyl)benzyl]pyridin, og til den derved opnåede opløsning satte man 1,36 g natriumacetat, hvorpå den derved opnåede blanding fik lov til at reagere under tilbågesvaling i 2 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdestillering under reduceret 15 tfyk, og til den således opnåede inddampningsrest satte man 20 ml af en mættet vandig natriumchloridopløsning og 20 ml ehtylacetat. Det organiske lag blev frasepareret, vasket med 10 ml vand og derpå tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved af-20 destillering under reduceret tryk, og den således opnåe de inddampningsrest blev renset ved søjlekromatografi [Wako Silica Gel C-200, elueringsmiddel: chloroform] til opnåelse af 910 mg (udbytte 36,7¾) farveløst, olieagt igt 3-[p-(3-acetoxy-l-hydroxy-2-methylpropyl)benzyl]-25 pyridin.
(IR (film) cm"*1: V q_q 1730 NMR (CDClj) $ værdier: 0,78 (d, J = 6Hzn 1,80-2,48 (ιηΓ| 0,90 (d, J=6Hz)j (3H)’ 1,98 (s) I (4H)’ 30 3,40-4,80 (m) 6,85-7,55 (6H, m), 4,45 (d, J=8Hz) i (6H), 4,65 (d, J=4Hz) ) 8,05-8,50 (2H, m) 73 i EKSEMPEL 26 DK 170642 B1
Man opløste i 8 ml 2-propanol 2,0 g 2-[(E)-3-[4-(pyridin- 3-ylmethyl) phenyl]-2-methylallyloxy jethyl-acetoacetat, og til den således opnåede opløsning tilførte man under 5 isafkøling gasformig ammoniak. Derpå fik opløsningen lov til at reagere ved stuetemperatur i 13 timer. Derpå blev opløsningsmidlet fjernet ved afdestillering under reduceret tryk, og til den således opnåede inddampningsrest satte man 2 ml 2-propanol og 8 ml n-hexan, hvorpå den 10 derved opnåede blanding blev omrørt. De således udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering til opnåelse af 1,6 (udbytte 80,2?ό) 2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyloxy]ethyl-3-aminocrotonat.
Smp. 67-70 °C.
15 IR (KBr) cm"1: 3400, 3150, 1660, 1620, 1550 NMR (CDC13) t værdier: 1,88 (6H, s), 3,62 (2H, t, J=6Hz), 3,93 (2H, s), 4,03 (2H, s), 4,22 (2H, t, J=5Hz), 4,53 (IH, s), 6,44 (IH, 2), 6,98-7,50 (6H, m), 8,35-8,36 (2H, m).
20 EKSEMPEL 27 (1) Man opløste i 50 ml tetrahydrofuran 5^4.g 2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]ethanol, og til den derved opnåede opløsning satte man 1 dråbe triethyl-25 amin. Til denne opløsning satte man dråbe for dråbe en blanding af 1,8 g diketen og 4 ml tetrahydrofuran, idet man arbejdede under tilbagesvaling igennem 1 time, hvorpå den derved fremkomne blanding fik lov til at reagere ved samme temperatur i yderligere 30 minutter. Derpå 30 blev opløsningsmidlet fjernet ved afdestillering under reduceret tryk, og den således opnåede inddampningsrest blev renset ved søjlekromatografi [Wako Silica Gel C-200, elueringsmiddel: benzen: ethylacetat (2:1 efter rumfang)] 74 DK 170642 B1 til opnåelse af 5,1 g (udbytte 72,2¾) olieagtigt 2 — C CE)— " 3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenylJallyloxy]ethyl-acetoacetat.
IR (film) cm”^: 1740, 1715 NMR (CDC13) S værdier: 2,22 (3H, s), 3,50 (2H, s), 3,58-3,83 (2H, m), 3,95 (2H, s), 4,06-4,45 (4H, m), 6,25 (IH, dt, J=16Hz, 5Hz), 6,57 (IH, d, J=16Hz), 6,98-7,65 (6H, in), 8,30-8,63 (2H, m).
Man opnåede på samme måde som ovenfor beskrevet i det følgende anførte forbindelser : 2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methyl-allyloxy] ethyl-acetoacetat(farveløst og olieagtigt)IR (film) cm 1740, 1715 NMR (CDC13) S værdier: 1,95 (3H, s), 2,31 (3H, s), 3,57 (2H, s),3,63-3,89 (2H,m), 4,04 (2H, s), 4,13 (2H, s), 4,24-4,54 (2H, m), 6,54. (IH, bs), 6,76-7,56 (6H, m) 8,23-8,58 (2H, m) 2-[4-(imidazol-l-ylmethyl)phenyloxy]ethyl-acetoacetat (farveløst olieagtigt) IR (film) cm”'*': 1745, 1715 NMR (CDC13) % værdier: 2,27 (3H, s), 3,55 (2H, s), 4,12-4,70 (4H, m), 5,10 (2H, s), 6,85-7,40 (6H, m), (IH, bs) 2-[(E)-3-[4-(imidazol-l-ylmethyl)]allyloxy]-ethyl-acetoacetat (farveløst olieagtigt) IR (film) cm 1735, 1715 NMR (CDC13) S værdier: 75 DK 170642 Bl 2,30 (3H,s), 3,53 (2H, s), 3,63-3,93 (2H, m), 4,10-4,53 (4H, m), 5,10 ( 2H, s), 6,28 (IH, dt, J=16Hz, 5Hz), 6,60 (IH, d, J=Hz), 6,82-7,63 (7H, m) 5 2-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyloxy]ethyl-acetoacetat(farve løse olieagtigt) . . IR (film) cm-1: 1745, 1720, 1705 NMR (CDClj) S værdier: 10 2,23 (3H, s), 3,45 (2H, s), 3,85 (2H, s), 4,00-4,25 (2H* m), 4,27-4,56 (2H, m),6,60-7,52 (6H, m), 8,20-8,50 (2H, m) 3-[(E)— 3 — [4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl-15 oxy]-2,2-dimethylpropyl-acetoacetat (olieagtigt) IR (film) cm 1730, 1710 NMR (CDClj) k værdier: 0,98 (6H, s), 1,96 (3H, bs), 2,22 (3H,s), 3,19 (2H, s), 3,54 (2H, s), 3,96 (s.)" 20 3,98 (s) (6H), 4,01 (s) .
6,42 (IH, bs), 7,00-7,58 (6H, m), 8,35-8,62 (2H, m) „ 5-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl- 25 oxyJpentyl-acetoacetat (gult og olieagtigt) IR (film) cm"1: 1730, 1710 NMR (CDClj) k værdier: 1,40-1,70 (6H, m), 1,85 (IH, bs), 2,24 (3H, s), 3,41 30 (2H, s), 3,42 (2H, t, J=6Hz), 3,96 (4H, bs), 4,15 (2H, t, J = 6Hz), 6,40 (IH, bs), 7,05-7,50 (6H, m), 8,32-8,55 (2H, m) ’ 35 76 DK 170642 B1 4-C(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl- oxy]butyl-acetoacetat (olieagtigt) IR (film) cm-1: 1735, 1715 NMR (CDCl^) b værdier: 5 1 j 40-2,00 (πΟΊ 2,25 (3H, s), 3,43 (2H, s), •(7H), 1,86 (bs) 3,47 (2H, t, J=6Hz), 3,97 (4H, bs), 4,19 (2H, t, J=6Hz), 6,46 (H, bs), 6,96-7,60 (6H, m), 8,36-8,56 (2H, m) 10 3-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl-oxy3-l-methylpropyl-acetoacetat IR (KBr) cm-1: 1730, 1720 15 NMR (CDCl^) ^ værdier: 1,29 (3H, d, 3=6Hz), 1,60-2,10 (m)l I ( 5 H ) , >,87 (bs) ] 2,22 (3H, s), 3,20-3,70 (m)"] 3,96 (4H, bs), 20 j (4H ) ,
3,40 (s) J
4.80- 5,34 (IH, m) 6,46 (IH, bs), 6,92-7,70 (6H, m), 8,28-8,60 (2H, m) 25 3-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl- oxy]-2-methylpropyl-acetoacetat IR (KBr) cm-1: 1745, 1720 NMR (CDCl^) & værdier: 0,99 (3H, d, 0=7Hz), 1,87 (3H, bs), 30 2,00-2,40 (m)l 3,20-3,60 (mf J (4H), j (4H), 2,24 (s) ] 3,43 (s) 3 3.80- 4,30 (m)1 6,45 (IH, bs), 6,90-7,60 (6H, m), i (6H),
35 3,97 (bs) J
8,20-8,60 (2H, m) 77 DK 170642 B1 3-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl-oxy]-l,3-dimethylpropyl-acetoacetat (olieagtigt) IR (film) cm"1: 1730, 1715 NMR (CDCl^) b værdier: 5 1,00-1,48 (6H, m), 1,50-1,98 (m)*l 2,21 (3H, s), 1(5H),
1,87 (bs) J
10 — 3,24-3,80 (m) 3,97 (4H,bs), 4,80-5,40 (IH, m), (3H), 3,38 (s) 6,47 (IH, bs), 6,94-7,64 (6H, m), 8,24-8,64 (2H, m) 15 3-[(E)-3[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]-2,2-dimethylpropyl-acefcoacetat (olieagtigt) IR (film) cm"1: 1735, 1715 NMR (CDCl^) ^ værdier: 2Q 0,95 (6H,s), 2,25 (3H, s), 3,22 (2H,s), 3,44 (2H, s), 3,94-4,15 (6H, m), 6,17 (IH, dt, J=16Hz, J=5Hz), 6,59 (IH, d, J=16Hz), 7,00-7,58 (6H, m), 8,38-8,56 (2H, m) 25 6-[(E)-3-(4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl- oxyhexyl-acetoacetat (gult og olieagtigt) IR (film) cm"1: 1730, 1710 NMR (CDClj) værdier: 1,10-2,02 (m)l 2,25 (3H, s), 3,30-3,70 (4H, m), 30 (HH)’ 1,85 (bs) 3,90-4,40 (m)*] 6,44 (IH, bs), 6,80-7,60 (6H, m), [ (6H), 3,97 (bs) 1 35 8,30-8,60 (2H, m) 78 DK 170642 B1 3-[(E)-3-[4-(pyridin-3-yloxy)phenyl]-2-methylallyloxy]- 2,2-dimethylpropyl-acetoacetat (farveløst og olieagtigt) IR (film) cm-1: 1735, 1710 NMR (CDClj) værdier: 5 0,98 (6H, s), 1,85 (3H, bs), 2,24 (3H, s), 3,19 (2H, s), 3,43 (2H, s), 3,97 (sf) 6,39 (IH, bs), ' (4H), 4,00-(s) 10 3 6,75-7,50 (6H, m), 8,20-8,50 (2H, m) (2) Man opløste i 10 ml ethanol 320 mg 2-[(E)-3-[4-(pyridin- 3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]ethyl-acetoacetat, 140 mg ethyl- 15 3-aminocrotonat og 160 mg 3-nitrobenzaldehyd, og den derved fremkomne opløsning fik lov at reagere under tilbagesvaling i 10 timer. Derpå blev opløsningsmidlet fjernet ved af-destillering under reduceret tryk, og den således opnåede inddampningsrest blev renset ved søjlekromatografi [Wako 20
Silica Gel C-200, elueringsmiddel:benzen:ethylacetat (3:1 efter rumfang) til opnåelse af 440 mg (udbytte 81,5¾) af gult olieagtigt 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl]allyloxy]- ethyl]#5-ethyl-2,6-dimethy1-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydro- pyridin-3,5-dicarboxylat.
25 IR (KBr) cm"1: 3325, 1690, 1525, 1345 NMR (CDClj) £ værdier: 1,20 (3H, t, J=7Hz), 2,36 (6H, s), 3,51-3,80 (2H, m), 3,87-30 4,38 (BH, m), 5,13 (IH, s), 6,20 (IH, dt, J=16Hz, 5Hz), 6,52 (IH, d, J=16Hz), 6,97-8,25 (11H, m), 8,35-8,53 (2H, m).
Man opnåede på samme måde som ovenfor beskrevet de i de følgende viste forbindelser: 35 79 : DK 170642 B1 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methyl-allyl-oxyJethyl-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihy-dropyridin-3,5-dicarboxylat.(gult og olieagtigt) IR (film) cm"1: 3330, 1685, 1620, 1525, 1345 NMR (CDClj) S værdier: 1,20 (3H, t, J=7Hz), 1,90 (3H, s), 2,39 (6H, s), 3,32-3,75 (2H, m), 3,79-4,35 (8H, m), 5,08 (IH, s), 6,37 (IH, bs), ---- - -- 6,46 (IH-, -bs) 5 -6r83-8r13 (l-ØH,-m-),- 8,-25-=8-,53-C2H, m)___...
3-[2-[4-(imidazol-l-ylmethyl)phenyloxy]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-3(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin~3,5-dicarbox-yalt ( gule krystaller)
Smp: 177-179 °C
IR (KBr) cm"1: 3300, 1690, 15:20, 1345 NMR (d^-DMSO) £ værdier: 1,15 (3H, t, J = 7Hz), 2,37 (6H, s), 3,75-4,50 (6H, m), 5,09 (IH, s), 5,18 (2H, s), 6,72-8,20 (11H, m), 9,16 (IH, bs) 3-[2-[(E)-3-[4-imidazol-l-ylmethyl)phenyl]allyloxy]-ethyl]- 5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin- 3,5-dicarboxylat (gult pulver) IR (KBr) cm"1: 1695, 1530, 1350 NMR (CDCl-j) S værdier: 1,22 (3H, t, J=7Hz), 2,37 (6H, s), 3,51-3,82 (2H, m), 3,88- 4,44 (6H, m), 5,15 (3H, bs), 6,29-8,32 (14H, m) 3-[2-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyloxy]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethy1-4-(3-nitropheny1)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (gult pulver) IR (KBr) cm'1: 3320, 1690, 1520, 1345 NMR (CDCl^) S værdier: DK 170642 Bl 80 1,20 (3H, t, J=7Hz), 2,36 (6H, s), 3,75-4,65 (8H, m), 5,14 (IH, s), 6,60-8,24 (11H, m), 8,30-8,63 (2H, m) 5 3-[3-[(E)-3-[4-(pyridir>-3-ylmethyl )phenyl ]-2-methyl- allyloxy]-2,2-dimethylpropyl]-5-methyl-2,6-dimethy1- 4-( 3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat .. J<3ult_o_g_ olieagtigt)_...............................
IR (film) cm”1: 3330, 1685, 1520, 1345 10 NMR (CDClj) b værdier: 0,91 (6H, s), 1,80 (3H, bs), 2,31 (s)~l j (6H), 2,37 (s)j 3,11 (2H, s), 3,66 (3H, s), 3,89-3,99 (m)l 15 Y (6H), 3,92 (s) ] 5,14 (1H, a), 6,36 (1H, bs), 6,95-8,13 (11H, m), 8,32-8,55 (2H, m) 20 3-[4-(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl- oxy]butyl)-5-ethyl-2,6-dimethy1-4-(3-nitropheny1)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (gult og olieagtigt) IR (film) cm"1: 3300, 1680, 1520, 1345 NMR (CDClj) S værdier: 25 1,21 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,44-1,80 (4H, m), 1,85 (3H, bs), 2,35 (6Hj bs), 3,42 (2H, t, J = 6Hz), 3,86-4,28 (m)*1 5,11 (1H, s), 5,98 (1H, bs), ' (8H), 3,97 (s)
J
30 6,42 (1H, bs), 6,98-8,18 (10H, m), 8,34-8,58 (2H, m) 35 81 DK 170642 B1 3— [5— [ (E)-.3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methyl-allyloxy]pentyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (gult og olieagtigt) IR (KBr) cm"1: 3300, 1680, 1520, 1350 2 NMR (CDCl^) værdier: 0,85-1,95 (m) Ί 2,34 (6H, bs), 3,18-3,55 (2H, m), 1.21 (t, J=7Hz) (12 H), 1 ,84 (bs) ....... _ _______ ________..
3,80-4,26 (8H, m), 5,10 (IH, s), 6,17 (IH, bs), 10 6,83-8,15 (10H, m), 8,28-8,60 (2H, m) 3-[3-[(E )-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl) phenyl]-2-metbyl-allyloxy]-l-methylpropyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (gult 15 og olieagtigt) IR (KBr) cm"1: 3300, 1680, 1520, 1345 NMR (CDClj) værdier: 1,00-1,50 (6H, m), 1,75-2,10 (5H, m), 2,43'(6H, bs), 3.21 (t, J = 6Hzf] 3,80-4,40 (ro)" 20 V (2H), V (6H),
3,61 (t, J=6Hz) J 3,89 (s) J
4,85-5,45 (ro)"] 6,41 (bsfl 6,83 (IH, bs), Γ (2H), i (IH), 5.21 (s) ) 6,51 (bs)] 25 7,01-8,73 (12H, ro) 3-[3-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methyl-allyloxy]-2-methylpropyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (gult 30 og olieagtigt) IR (KBr) cm-1: 3300, 1680, 1520, 1345.
NMR (CDClj) b værdier: 35 82 DK 170642 B1 0,91 (3H, d, J=6Hz), 1,23 (3H, t, J=7Hz), 1,83 (3H, bs), 2,00-2,60 (mf| 3,27 (2H, d, J=6Hz), ’(7H), 5 2,34 (bs) 3,56-4,30 (mf\ 5,13 (IH, s), 6,36 (IH, bs), 7 (BH),
3,97 (s) J
6,58 (IH, bs), 6,70-8,56 (12H, m) 10 3-[3-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methyl-allyloxy]-2,2-dimethylpropyl)-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (gult og pulverformigt) 15 IR (KBr) cm"1: 3330, 1680, 1520, 1340 NMR (CDClj) b værdier: 0,90 (6H, bs), 1,25 (3H, t, J=7Hz), 1,80 (3H, bs), 2,32 (s)] 3,13 (2H, s), 3,82-4,04 (6H, m), t (6H), 20 2,37 (s) j 4,12 (2H, q, J=7Hz), 5,19 (IH, s), 6,39 (IH, bs), 6,88 (IH, bs), 7,00-8,22 (10H, m), 8,30-8,58 (2H, m) 3- C 3—[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methyl- 25 allyloxy]-2,2-dimethylpropyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl- 4- (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (gult og olieagtigt) IR (KBr) cm"1: 3320, 1675, 1520, 1340 NM.R (CDCl^) b værdier: 30 0,92 (6H, bs), 1,18 (d, J=6Hz)l 1,81 (3H, bs), I (6H), 1,28 (d, l=6Hz) 35 83 DK 170642 B1 2,32 (s)! 3,12 (2H, s), 3,90 (bs)‘ S (6H), (6H), 2,37 (s)j 3,93 (s) _ 5 4,62-5,15 (m)"] 6,34 (IH, bs), 6,90-8,16 (11H, m), (2H), 5.15 (s) .
8.32- 8,47 (2H, m) 10 3-[3-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methyl- allyloxy]-l,3-dimethylpropyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl- 4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (gult og olieagtigt) IR (film) cm'1: 3220, 1685, 1525, 1350 15 NMR (CDClj) værdier: 0,78-2,10 (m)l 2,31 (6H, bs), f (14H),
1,82 (bs) J
3.32- 4,30 (m)"j 4,84-5,24 (ro)Ί 20 l(7H), V C2H),
3,97 (s) J 5,10 (s) J
6,18 (IH, bs), 6,36 (IH, bs), 6,90-8,18 (10H, m), 8,30-8,54 (2H, m) 25 3 — [3—.[ (E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]- 2,2-dimethylpropyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitro-phenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat IR (KBr) cm'1: 3320, 1680, 1520, 1345 NMR (CDCl^) % værdier: 30 0,88 (6H, bs), 1,25 (3H, t, J=7Hz), 2,32 (s)' "(6H), 2,36 (s) 3.15 (2H, s), 3,90-4,29 (8H, m), 5,17 (IH, s), 35 DK 170642 Bl 84 6.10 (IH, dt, J=16Hz, J=5Hz), 6,53 (IH, d, J=16Hz), 7,00-8,16 (11H, m), 8,30-8,52 (2H, m) 3- [3-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methy1- 5 allyloxy]-2,2-dimethylprpp.yl]-5-methyl-2,6-dimethyl- 4- (3-fluorphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (gult og pulverformigt) IR (KBr) cm"1: 3320, 1680 NMR (CDClj) ^ værdier: 10 0,88 (s)~| 1,80 (3H, bs), 2,27 (s)' > (6H), ’(6H), 0,90 (s) ] 2,33 (s) ^ 3.10 (2H, s), 3,65 (3H, s), 3,80-4,02 (6H, m), 5,09 (IH, s), 6,39 (IH, bs), 6,60-7,60 (mf . 15 (11H), 6,89 (bs) 8,28-8,52 (2H, m) 3-[3-[(E)-3-[4-pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl-20 oxy]-2,2-dimethylpropyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(2,3- dichlorphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (gult og olieagtigt) IR (KBr) cm"1: 3330, 1685 NMR (CDClj) værdier: 25 0,89 (6H, bs), 1,18 (3H, t, 3=7Hz), 1,82 (3H, bs), 2,26 (6H, bs), 3,13 (2H, s), 3,85-4,22 (8H, m), 5,51 (IH, s), 6,25 (IH, bs), 6,41 (IH, bs), 6,95-7,60 (9H, m), 8,34-8,54 (2H, m) 30 3—[3-C(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl3-2-methyl- allyloxy]-2,2-dimethylpropyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicar-boxylat (gult og olieagtigt) 35 85 DK 170642 B1 IR (KBr) cm-1: 3330, 1685 NMR (CDClj) b værdier: 0,89 (6H, bs), 1,15 (3H, t, J=7Hz), 1,80 (3H, bs), 2,20 (s)] 3,11 (2H, s), 3,68-4,17 (ro)' 5 (6H), 3,90 (s) (8H), 2.26 (s) 3,97 (s) 5,57 (IH, s), 6,20-6,44 (m)" ;(2H), 6,41 (bs) 1 10 6,90-7,60 (1 OH, ro), 8,25-8,50 (2H, ro) 3- [3-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl)-2-methyl-allyloxy]-2,2-dimethylpropyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl- 4- (2-fluorphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat 15 (gult og olieagtigt) IR (film) cm-1: 3330, 1685 NMR (CDClj) b værdier: 0,94 (6H, bs), 1,10 (d, 0=6Ηζ)Ί 1,81 (3H, bs), '(6H), 20 1,24 (d, J=6Hz) .
2.26 (s)] 3,17 (2H, s), 3,85-3,95 (ro)' ,(6H ), (6H), 2.30 (s)J 3,90 (s) 4,75-5,35 (m) Λ 6,39 (IH, bs) 6,80-7,67 (11H, ro), 25 i (2H), 5.30 (s) j 8,30-8,50 (2H, ro) 3-[6-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl)-2-methyl-^ allyloxy)hexyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (gult og olieagtigt) IR (film) cm-1: 3300, 1680 NMR (CDClj) værdier: 35 86 DK 170642 B1 1,10-2,10 (m)1 2,37 (6H, bs), 3,28-3,78 (2H, m), ’ (14H), 1,89 (bs) 5 3,80-4,45 (8H, m), 5,12 (IH, s), 6,47 (IH, bs), 6,98-8,25 (11H, m), 8,35-8,60 (2H, m) 3—[3—[(E)-3-[4-(pyridin-3-yloxy) phenyl3-2-methylallyl-oxy]-2,2-dimethylpropyl]-5-ethyl-2,6-dimethy1-4-(3-10 nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (gult og olieagtigt) IR (film) cm-1: 3320, 1675 NMR (CDClj) \> værdier: 0,94 (6H, s), 1,28 (3H, t, J=7Hz), 1,83 (3H, bs), 15 2,34 (s)Ί 3,14 (2H, s), 3,77-4,33 (m)' -(6H), r(6H), 2,42 (s) J 3,92 (bs) 5,19 (IH, bs), 6,38 (IH, bs), 6,77-8,48 (13H, m) 20 25 30 35 87 DK 170642 B1 (3) Man opløste 4,4 ml ethanol 440 mg 3-[2-F(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, og til den således opnåede opløsning satte man under isafkøling 0,26 ml 5 4,23 N saltsyre(opløst i dioxan), hvorpå den opnåede blanding blev omrørt ved den samme temperatur i 15 minutter. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdestillering under reduceret tryk til opnåelse af 470 mg af gult pulveragtigt 3-[2-[(E)-3-[4 -(pyridin-3-ylmethyl)phenylJallyloxy]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-10 4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, hydro- chlorid.
IR (KBr) cm'1: 3420-3200, 1685, 1520, 1345 15 Eksempel 28
Man opløste i 8 ml tetrohydroforan 400 mg 2-[3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]propyloxyjethanol, og til den derved opnåede opløsning satte man en dråbe triethylamin. Til denne opløsning satte man dråbevis.i løbet af 1 time en blanding af 150 20 mg diketen og 2 ml tetrahydrofuran under tilbagesvaling, og den derved fremkomne blanding fik lov til at reagerer ved den samme temperatur i 30 minutter, hvorpå opløsningsmidlet blev fjernet ved afdestillering under reduceret tryk til opnåelse af 500 mg af et olieagtigt produkt. Man opløste dette olieag-25 tige produkt i 10 ml ethanol sammen med 220 mg ethyl-3-amino- crotonat og 260 mg 3-nitrobenzaldehyd, og den således opnåede opløsning fik lov til at reagerer under tilbagesvaling i 10 timer. Derpå blev opløsningsmidlet fjernet ved afdestillering under reduceret tryk, og den således opnåede inddampningsrest 30 blev renset ved søjlechromatografi [Wako Silica Gel C-200, elu- eringsmiddel:benzen:ethylacetan(3:1 efter rumfang)] til opnåelse af 550 mg (udbyttet 63,0¾) af gult olieagtigt 3-[2-[3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]propyloxy]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxy-35 lat.
DK 170642 B1 88 ' f IR (KBr) cm"1: 3330, 1690, 1525, 1345 NMR (CDClj) S værdier: 1.19 (3H, t, J=7Hz), 1,62-2,10 (2H, m), 2,36 (6H, s), 2,46-2,82 (2H, m), 3,37-3,72 (4H, m), 3,86-4,43 (6H, m), 5,09 (IH, s), 6,93-8,17 (11H, m), 8-27-8,50 (2H, m)
Man opnåede på samme måde som ovenfor de i de følgende viste forbindelser: 3-[2-[(E)-3-[5-(pyridin-3-ylmethyl)thiophen-2-yl]-2-methyl-allyloxy]ethyl]-5-ethy1-2,6-dimethy1-4-(3-nitropheny1)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (gult olieagtigt) IR (film) cm"1: 3325, 1685, 1525, 1350 NMR (CDCl-j) S værdier: 1,17 (3H, t, J = 7Hz), 1,89 (3H, s), 2,23 (6H, s), 3,43-3,71 (2H, m), 3,85-4,35 (8H, m), 5,10 (IH, s), 6,34-8,17 (10H, m), 8,28-8,59 (2H, m) 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-yloxy)pehnyl]-2-methylallyloxy] ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethy1-4-(3-nitropheny1)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarboxylat (gult og olieagtigt) IR (film) cm"1: 3320, 1680, 1640, 1620, 1525, 1345 NMR (CDClj) δ værdier: 1,22 (3H, t, J=Hz), 1,90 (3H, s), 2,38 (6H, s), 3,48-3,84 (2H, m), 3,84-4,92 (6H, m), 5,16 (IH, s), 6,24-8,42 (14H, m) 3-[2-[4-(imidazol-l-ylmethyl)benzyloxy]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicar-boxylat (gult pulver) IR (KBr) cm"1: 1680, 1640, 1520, 1345 NMR (CDCl^) værdier: 1.20 (3H, t, J=7Hz), 2,36 (6H, s), 3,50-3,80 (2H, m), 3,89- 4,40 (4H, m), 4,53 (2H, s), 5,17 (3H, s), 6,96-8,26 (12H, m)
DK 170642 BT
90 .
3.5- dicarboxylat (gult og olieagtigt) IR (film); cm1": 3325, 3200, 1690, 1525, 1350 NMR (CDClj) værdier: 1,21 (3H, t, J=7Hz), 2,27 (3H, s), 2,41, (3H, s), 2,87 (2H, t, J=6Hz), 3,25-4,45 (mf) 3,95 (s) j 5.19 (IH, s), 6,56-8,30 (11H, ro), 8,38-8,65 (2H, ni) 3-[2-[(E)-3[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allylthio 3-ethyl]- 5-ethyl-2,6-dimethy1-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin- 3.5- dicarboxylat (gult og olieagtigt) IR (film) cm -1 . 3325, 1690, 1525, 1350 NMR :CCDC13) S værdier: 1.20 (3H, t, J = 7Hz), 2,33 (6H, s), 2,66 (2H, t, J=7Hz), 3,29 (2H, d, J.6Hz), 3,82-4,37 (m*)) 3,97 (s) J (6H)’ 5,09 (IH, s), 6,02 (IH, dt, J=16Hz, 5Hz), 6,42 (IH, d, J=16Hz), 6,73-8,21 (11Hz, m), 8,39-8,53 (2H, m) 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]-ethyl]- 5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin- 3.5- dicarboxylat (gult pulver) IR (KBr)cm'1: 3320, 1685, 1520, 1345 NMR (CDC13) S værdier: 1,18 (3H, t, J=7Hz), 2,34 (6H, s), 3,35-4,63 (10H, m), 5,10 (IH, s), 6,18 (IH, dt, J=16Hz,5Hz), 6,52 (IH, d, J=16Hz), 6,88-8,20 (11H, m), 8,28-8,52 (2H, m) 3-[3-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]-ethyloxy] ethyl ]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropy-ridin-3,5-dicarboxylat (gult og olieagtigt) IR (film) cm""1: 3320, 2950,1680, 1520, 1345,1210 NMR (CDClj) £ værdier: 89 ; DK 170642 B1 ; 3-[2-[3-[4-(imidazol-l-ylmethyl)phenyl]propyloxylethyl]-5- ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (gult pyiver) IR (KBr) cm"1: 1685, 1640, 1525, 1350 NMR (CDClj) £ værdier: 1,20 (3H, t, J=7Hz), 1,71-2,11 (2H, m), 2,38 (6H, s), 2,58-2,84 (2H, m), 3,39-3,78 (4H, m), 3,95-4,37 (4H, m), 5,16 (2H, s), 5,23 (IH, s), 7,03-8,32 (12H, m) 3-[2-[3-[4-(pyridin-3-yloxy)phenyl3propyloxy]ethyl]-5-ethyl- 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicar-boxylat (gult og olieagtigt) IR (film) cm"1: 3325, 1690, 1650, 1620, 1525, 1350 NMR (CDClj) S værdier: 1,22 (3H, t, J=7Hz), 1,60-2,18 (2H, m), 2,38 (6H, s), 2,30-3,00 (2H, m), 3,30-3,80 (4H, m), 3,80-4,40 (4H, m), 5.15 (IH, s), 6,70-8,95 (13H, m) 3-[2-[4-(pyridin-3-ylmethyl)benzyloxy]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbox-ylat (gult og olieagtigt) IR (film) cm _1: 3340,1690, 1530, 1345 NMR (CDCl^) S værdier: 1.15 (3H, t, J=7Hz), 2,28 (3H, s), 2,31 (3H, s), 3,37-3,70 (2H, m), 3,78-4,28 (m?] 3,91 (s) J (6H)’ 4,41 (2H, s), 5,05 (IH, s), 6,68 (IH, bs), 6,83-8,06 (10H, m), 8,21-8,53 (2H, m) 3-[2-[2-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]ethyloxy]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin- • ·;π*ι;ρ :.·· '· i 91 DK 170642 B1 1.19 (3H, t, J = 7Hz), 1,55-2,07(2H, m), 2,29 (6H, s), 3,10-3,57 (2H, m) 3,82-4,36(8H, m), 5,05 (IH, s), 6,0? (dt, J=16Hz, 5Hz f) 6.52 (d, J=16Hz) J (3H)’ 6,87-8,19 (10H, m), 8,27-8,47 (2H, m) 3-[2-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]-ethyloxy]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat ( gult og olieagtigt) IR (film) cm"1: 3320, 2970, 2920, 1685, 1520, 1345 NMR (CDCl^) S værdier: 1.20 (3H, t, J=7Hz), 2,34.(6H, s), 3,47-3,77 (6H, m), 3,83-4,34 (8H, m), 5,11 (11H, s), 6,17 (dt, J=16Hz, SHzft 6,56 (be) i (JH)> 6,60 (d, J=16Hz) \ 6,94-8,19 (10H, m) , 8,34-8,56 (2H, m) 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]-l-methyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihy-dropyridin-3,5-dicarboxylat (gult og olieagtigt) IR (film) cm"1: 3320, 2970, 1680, 1520, 1345 NMR (CDClj) S værdier: 1,08 (d, J = 6HzA 2,34 (6H, s), 1.19 (t, J=7Hz) l (6H),
1.20 (d, J=6Hz)J
3,37 (d, J=6Hz)j 3,79-4,28 ( 7H, m), 3.52 (d, J=6Hz)J (2H)> 5,10 (IH, s), 5,88-8,22 (13H, m), 8,32-8,60 (2H, m) DK 170642 B1 92 i i
Eksempel 29
Man opløste i 10 ml ethanol l,o g 2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]ethyl-acetoacetat, 330 mg methyl-3-aminocrotonat og 430 mg 3-nitrobenzaldehyd, og den derved opnåede opløsning fik lov til at reagerer under tilbage svaling i 9 timer. Derpå blev opløsningsmidlet.fjernet ved af-destillering under reduceret tryk, og den således opnåede inddampningsrest blev renset ved søjlechromatografi [Wako Silica Gel :C-200, elueringsmiddel:toluen:ethylacetat ( 1:1 efter rumfang)] til opnåelse af 1,0 g (udbytte 60,6¾) gult, olieagtigt 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyl-oxy]ethyl]-5-methyl-2,6-dimethy1-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihy-dropyridin-3,5-dicarboxylat.
IR (film) cm"*1: 3325, 1685, 1520, 1345 NMR (CDC13) S værdier: 2,33 (6H, s), 3,44-3,75 (m) 3,57 (s) (5H)’ 3,85-4,34 (6H, m), 5,10 (IH, dt, J=16Hz, 5Hz),6,54 (IH, d, Jrl6Hz), 6,77-8,13 (11H, m), 8,30-8,56 (2H, m).
På samme måde som ovenfor beskrevet opnåede man de i det følgende anførte forbindelser: 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]-ethyl]- 5-isopropy1-2,6-dimethy1-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyri-din-3,5 dicarboxylat (gult og olieagtigt) IR (film ) cm'1: 3325, 1685, 1650, 1620, 1520, 1345, NMR (CDCl^) £ værdier: 1,10 (3H, d, J=6Hz), 1,25 (3H, d, J=6Hz), 2,38 (6H, s), 3,44-3,82 (2H, m), 3,90^4,40 (m)Ί 3,95 (s) ] (6H)’
93 I
DK 170042 B1 4,60-5,22 (m)\ 5,98-6,85 (3H, m), 5,16 (.) J (2H)- 6,96.8,60 (12H, m) 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]-ethyl]- 5-(2-methoxy) ethyl)-2,6-dimethy1-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihyV: dropyridin-3,5-dicarboxylat (gult og olieagtigt) IR (film) cm-1: 3350, 1690, 1650, 1620, 1525, 1350 NMR (CDCip S værdier: 2,35 (6H, s), 3,30 (3H, s), 3,38-3,80 (4H, m), 3,80-4,40 (m) ) 5,15 (IH, s), 5,90-6,80 3,95 (s) j (8H)’ (3H, m), 6,98-8,60 (12H, m) 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]-ethyl]- 5-[2-(N-benzyl-N-methylamino) ethyl]-2,6-dimethyl-4-(3-nitro-phenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (gult og olieagtigt) IR (film) cm'1: 3300, 1690, 1650, 1520, 1345 NMR (CDClj) S værdier: 2,12 (3H, s), 2,31 (6H, s), 2,58 (2H, t, J=6Hz), 3,32-3,74 (m) ) 3,80-4,35 (m) 3,42 (s) J (4H)’ 3,90 (s) J (8H)> 5,10 (IH, s), 6,05 (IH, dt, J=16Hz, 5Hz), 6,50 (IH, d, J=16Hz), 6,75-8,48 (18H, m) 3-[2-[(E)-3—[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methyl-allyl-oxy]ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl-l,4-dihy-dropyridin-3,5-dicarboxylat (gult og olieagtigt) IR (CHC13) cm"1: 3325, 1695, 1525, 1350 NMR (CDCl^) £ værdier: 94: DK 170642 Bl 1,87 (3H, s), 2,36 (6H, s), 3,44-3,80 (m) " 3,59 (s) (5tl)’ 3,80-4,37 (6H, m), 5,14 (IH, s), 6,32 (IH, bs), 6,48 (IH, bs), 7,03-8,69 (12H, m) 5 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl- oxy]efchyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(34nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat smp. 124^1-26 °C (omkrystallisationsopløsningsmiddel; acetonitril).
IR (KBr) cm-1: YC_Q 1695, 1640 10 NMRiKCDCl^) J værdier; 1,08 (3H, d, J=6Hz), 1,24 (3H, d, J=6Hz), 1,87 (3H, s), 2,35 (6H, s), 3,44-3,76 (2H, m), 3,82-4,35 (6H, m), 4,68-5,20 (m)" 5,12 (s) 15 6,41 (IH, bs), 6,94-8,23 (11H, m), 8,32-8,56 (2H, m).
EKSEMPEL 30
Man opløste i 5 ml ethanol 500 mg 2-[(E)-3-[4-(3-pyridyl-methyl)phenyl]allyloxy.]efchyl-acetoacetat, 0,20 g methyl-3-aminocrobonat og 300 mg 3-trifluormethylbenzaldehyd, 20 og dennsåledes opnåede opløsning fik lov til at reagere under tilbagesvaling i 15 timer. Derpåjiblev opløsningsmidlet fjernet ved afdestillering under reduceret tryk, og den således opnåede inddampningsrest blev renset ved søjlekromatografi [Wako silica gel C-200, elueringsmid-25 del: chloroform; ethanol (100:1 efter rumfang)] til opnåelse af 660 mg (udbytte 72,8¾) af lysegult, pulverfor-migt 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyl-oxy]ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4-(3-trifluormethylphe-nyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.
30 IR (KBr) cm-1: 3320, 1685, 1640, 1615 NMR (CDClj) S værdier: DK 170642 Bl 95 j 2,27 (6H, s), 3,53 (s) } 3,43-3,70 (m)J (5H)’ 3.83- 4,28 (6H, m), 5,01 (IH, s), 6,05 (IH, dt, J=16Hz, 5Hz), 6,48 (IH, d, J=16Hz), 6,73 (IH, s), 6,86-7,43 (10H, 5 m), 8,21-8,36 (2H, m).
Man opnåede på samme måde som ovenfor beskrevet de i det følgende viste forbindelser: 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl)alkoxy ]ethyl]- 5-methyl-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-!,4-di-10 hydropyridin-3,5-dicarboxylat (lysegult pulver) IR (KBr) cm-1: 3320, 1695, 1640, 1615 NMR (CDClj) S værdiers 2,23 (6H, s), 3,45-3,68 (m) \ 3,52 (s) ) (5H)’ 15 3,80-4,24 (6H, m), 5,52 (IH, s), 6,08 (IH, dt, J=16Hz), 6,50 (IH, d, J=16Hz), 6,69 (IH, bs), 6,92-7,53 (10H, m), 8,28-8,40 (2H, m) 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy.]ethyl]- 5-methyl-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-l,4-dihydro-20 pyridin-3,5-dicarboxylat (lysegult pulver) IR (KBr) cm"1: 3310, 1685, 1640, 1615 NMR (CDClj) S værdier: 2,25 (6H, s), 3,45-3,67 (m)\ 3,51 (s) } (5H)’ 25 3,85-4,25 (6H, m),,5,40 (IH, s), 6,04 (IH, dt, J=16Hz, 5Hz), 6,33 (s) > 6,47 (d, J=16Hz)} (2H)y 6.84- 7,44 (9H, m), 8,24-8,36 (2H, m).
DK 170642 B1 96: EKSEMPEL 3Hi (1) Man opløste i 5 ml ethylacetat 1,26 g 2-[N-methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl) phenyl]-2-methylallyl]-amino]ethanol, og til den således opnåede opløsning sat-5 te man i løbet af 1 time under tilbagesvaling dråbe for dråbe en blanding af 0,36 ml diketen og 1 ml ethylacetat, hvorpå den således opnåede blanding fik lov at reagere ved samme temperatur i 30 minutter. Derpå blev opløsningsmidlet fjernet ved afdestillering under reduceret tryk, 10 og den således opnåede inddampningsrest blev renset ved søjlekromatografi [Wako silica.gel C-200, elueringsmid-del: benzen:ethylacetat (1:1 efter rumfang)] til opnåelse af 1,06 g (udbytte 65,8¾) af farveløst olieagtigt 2-[N-methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-y1methyl)phenyl]-2-me-15 thylallylJamino]ethyl-acetoacetat.
IR (film) cm ^c-gn 17^’ 1720 NMR (CDClj) & værdier: 1,99 (3H, bs), 2,22 (3H, s), 2,65 (2H, t, J=6Hz), 2,66 (3H, s), 3,05 (2H, s), 3,45 (2H, s), 3,95 (2H, s), 4,26 20 (2H, t, J=6Hz), 6,39 (IH, bs), 6,92-7,68 (6H, m), 8,25- 8,65 (2H, m).
Man opnåede på samme måde som ovenfor beskrevet de i det følgende anførte forbindelser: 2-[N-methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-25 allyl]aminojethyl-acetoacetat (farveløst og olieagtigt) IR (film) cm”1: 1740, 1720 NMR (CDCl-j) S værdier: 2,21 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,65 (2H, t, J=6Hz), 3,16 (2H, d, J=6Hz),.3,44 (2H, s), 3,90 (2H, s), 4,22 (2H, 30 t, J=6Hz), 6,10 (IH, dt, J=16Hz, 6Hz), 6,50 (IH, d, J= 16Hz), 6,84-7,60 (6H, m), 8,22-8,62 (2H, m).
97'
DK 170642 BT
2-[-N-benzyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl]amino]ethyl-acetoacetat (farveløst og olieagtigt) IR (film) cm'1: 1740, 1720 5 NMR (CDCl^) £ værdier: 1,90 (3H, bs), 2,20 (3H, s), 2,74 (2H, t, J=5Hz), 3,14 (2H, s), 3,38 (2Hs), 3,62 (2H, s), 3,92 (2H, s), 4,21 (3H, t, J=5Hz), 6,42 (IH, bs), 6,90-7,65 (11H, m), 8,32-8,70 (2H, m).
10 2-[N-methyl-N-[3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]propyl]- amino]ethyl-acetoacetat (farveløst og olieagtigt IR (film) cm'1:'V'c_0 1740,, 1.710 2-[N-methyl-N-[(E)-3-[4-(imidazol-l-ylmethyl)phenyl]-allyl]amino]ethy1-acetoacetat (farveløst og olieagtigt) 15 IR (film) cm'1: VC_Q 1735, 1710 (2) Man opløste i 4 ml 2-propanol 1,01 g 2-[N-methyl-N-[ (E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl]-aminojethyl-acetoacetat, 0,38 g isopropyl-3-aminocroto-nat og 0,40 g 3-nitrobenzaldehyd, og den derved opnåede 20 blanding fik lov til at reagere under tilbagesvaling i 3 timer. Derpå blev opløsningsmidlet fjernet ved afde-stillering under reduceret tryk, og den således opnåede inddampningsrest blev renset ved søjlekromatografi [Wa-ko silica gel C-200, elueringsmiddel: benzen:ethylacetat 25 (1:1 efter rumfang)] til opnåelse af 1,28 g (udbytte 71,5/¾) gult, olieagtigt 3-[2-[N-methyl-N-[ (E)-3-[4-(py-ridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-isopropy1-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropy-ridin-3,5-dicarboxylat.
30 IR (film) cm-1: 3320 ^C=0 1680
DK 170642 BT
98 : NMR (CDClj) S værdier: 1,10 (d, J=6Hz)1 1,85 (3H, bs), 1,22 (d, J=6Hz) J (6H)’ 2,25 (3H, s), 2,36 (6H, s), 2,60 (2H, t, J=6Hz), 3,00 5 (2H, s), 3,95 (2H, s), 4,16 (2H, t, J=6Hz), 4,68-5,30 (m)1 5,15 (s) j (2H)’ 6,35 (IH, bs), 6,88-8,68 (13H, m).
Man opnåede, idet man gik frem på samme måde som oven-10 for beskrevet, de forbindelser, der er vist i efterføl gende tabel 6 og 7.
99: DK 170642 B1 ** | tn o co
*. KO CN
W ·* *\
ID ffl i CO P
. . . —. I ω - tn co -p ρ rt· cn +>.
ø co tn ** «·· ® •h ^ W to ω
Xj cvj ·. h +j P jTj -- «. u i-V ’ ® «· 04 — £ /_. \ > —» —· cm tn —. ^ ..
( Γ) Z w Η Λ S
\w y cn - \_/ 40 - cn in * *» I « *> a w
CM — ro CN - H CN
W p w c ^ ^
U H - K
I O O -¾1 (O t" yk Q cn N —' -er m r O ~ W ^ L - -s O " f '2 ω ?
S/ g j: 13 . S S
r z tn - o m ► Λ -μ Η Λ οο
W
Λ* * .-* a a - ~ r w -=
cm co ro cn — W -P H S
w w — ω — ro O U „ * a i o - to in to a O—Z oo id a cn iH co o
fy| r O tr· **· t\ H
a r| Oi ^ ^ ^ ID w ϋ Ό CN .....—..............
a
-1 8 . . ±L
uj o co — cn S OW S © © „2 < θα H ro cn I— \ / ·Η co ID ° „ h==( IH H ro H “ - CO / \ '-'I ° ^ .η a-/ z w ^ s w ji ^ * \ / w o z u 0,0 / ' CO " —— —
Nr a a u
:- CN
* h> 0 '-/ m _________ i—I •0 a c
•H
±i - p o u.
CO
«5? a a o o o o ** 100 DK 170642 Bl *· w - in o ta ro - m o CM K W *s r-) CO UD CO CO — " ** k ' «—CM ** ^ * »· O 1
W I — CM — CM
X} O M fOWNCQ ·\ 1 · ‘ ro ·> ta oo * «> *«. CM - '*» ID * J r.1 m cm ta k - ii k o .... ø ΓΟ H . - CM hl H CJ\ 4j! ^ S ' w w K -p 1 ' .
—> to *> ID 8)1 co ca iø *· co -P o ml co H- ta ^ cn h *« jjj **· ► co ta ·«.*·» Λ p i-) K »in h ro cm ta tn c/i o! CO λ — — CM ,Q — «*- ! -—'Μ *. «· — - g.
— «— m σ <— ^ - n oo * ta r* cm n oo ta ta ta ro ta co ·«. - ta co h taco * CM —' CO CM co ·* — — cm il n - —» i li ro ,——, — - - hi o ·. hi co ‘O—. Γ- >·<-, coo * —».Og ·* ω * «— g - co P 01 * —' CO i 4J Hl w VO\ ro oo * * CM *· *·«·>. uf) ^ | ta ta co — —> ta ta ta o — — oo ro ro ^ »»W Ol ro cn co »s. w w cm w w g ^ Λ •——•'-'ri· -o λ I I 00 o in - cm co *. cm co cn in in ·.
^ cm cm tC in cn ta oo in cm oo σ> ta » .p *\ CM »- *\_ iH »s ·»»>·»» i—l .—.
co H cm — ro co — H cm ro ro ro — g ro -p ” " ' '—1---
P
O -P
d- o o cn o o -p — η οι ή cm cn cn co co cn4-5 ro co ή
M3 -ΓΟιΗ Οσΐ CO r-4 Dl-P
CO . . . O cn —i o -p ω. 'o-.ro lu ta ii 1-1 -h a ii 4-5 -ø co su ·-1^
<C ^ ^ Dl O ^ p .OH
f— di.o
CM CM
o o
Ϊ3 S
t°y t°y co ta
O
O
ro cm ta ta o u .....
CM CM
ta ... .ta .
u o o o o o 0 u 1 1 1011 DK 170642 B1 , . " — ... - -
O
O
•s
CO CN - 00 o S
·. ro — cn ro - < —s ^ ** 10 •'•' '—‘g to <«-. in Λ cn cn m in Λ n i . - -Q * Λ *· · B O - N* 33
— vo vo 33. £ ‘ J N
B II ^ H - 33 S ^ W w
CO hj - ' M* -- CO . M«; H
•w P3 -** — o - - in o 33 * f"* CN +) >-» ΓΟΗ CN CN —« Ν' ·- co B -^- co '-’ W ro co -
* - M1 VO * Μ* *» I
Η B — CN H. O '“' vo rt*
f\J , 's-1 - Γ* 00 ,—-, CN
·* <-> ^S, ___ «* " K r> A s »* . " g. cn r* —> cn g — co
Bo - Λ I K IW cn VO VO O VO O - —' m ».cn — ro o - ·— _a cn n· W ^ «- in —* 33 £
s ' o. W H VO £ ' CN *> cn rH
NN —» I - - N N - I 33 B 33 3! oo in co —-33 K W ^ in -i in o
vo vo cn a> cn m tn cn vo vo cn r~ αν μ* H
li il — ·- - - A ^ il II A w h lo ^ ro ro in fo b roroin '— * o - in .—.,-» - tr3 t— - -S3·· - Γ^- Ό t3 tn w. — —* Η — φ ' φ cn —. 'T: ^ ^-s ---- — '—'in g * co w tn g t-
-P i I
co o oo in o - x cn o cn o tn - - in tn o Η H cn 33 33 m ro o cn cn 33 33 in p r- CN i—| ^ »-·-·- CN [—1** P Η H CN CN w —' vo CO Η H CN —’ -10
O
0- ................. , , ..... . ..... · 1 -’ ---—-- vo o o ·*-* -
in <n 21 · o Q °V
—i ro vo >H cn cn · ° ω CO rH ^ n vo . ^ ® co o O t . n rt ί·1 < — ca ή_-ρ.
1— »r* π φ o σ σι £ r, Ή ·Η V n cn.®. .
*· _u u ή S r\ tn CD
? ? cn d cn ·η ? ^ >m-t - Ή o ro 6i H r—ί
Ό O O
;0 co ro ro 33 33 33 33 \/° Λ/ B K ‘ ’ U - o o o o o 0 a 1 i Λ * ιο2| DK 170642 Bl i i ».Ni' . -μ B · Ό ' V£> ti H . \ ω *» il ρ η B *"D ,ω Ό r-i -p
w . *· -P
83 ·. Ό 8 j
.=> — CM CD
B H -p eo V H ·. K B pi *
ι-t Λ LO rH . . O
B ^ - B —· Q- 00 LO - rH N . .P* O ω B B ΙΛ g Q ^ LO CN »s.
O—. II —» ^ LO »·
^ N N 00 N hl N y—B
B B oo B B'-s'-oo : .
B LO LO «.LO ·. LO g — H
CN g II II CM II *τί - -II — N —*
B B 1 ι-d B
I - - LO UD CN
CM **«·*·»Β«-*η (*)«··. t" B *d *d in +) cm tn +j s tn »· ·-
0 —w --- —* —UO — N CO
1 1 B I
cn m H co. oo co o oo m lo cn I ΗΟΜΟΟ^ΗσίΓΜΌΗΗσι
HH CN CN m 00 «3* LO β LO
ra
LO I
r- B— B s Jj CN i—1 O O ' cn —J B *ri rH LO 0\ ή LU O OH I 00 LO cn-p 00 OM ''S OOH dCJi < * B O co
P- U B O H-> (D
OM o 00 H B II —ι ·Η O OB- BU3-1 B O O 7> > 0,0 ©-&* 'T . / O ' 00 / O B tt /
O O OM
B · B
o o a ;___ 1 ; tn rn (D : : ~1 B B ih
O O <D
O
c VO •H B
xt cn
p B
O O
U. I
OM /-V
« ·/,-. \ * <0? * · 103i: DK 170642 B1 W — - ' Λ a J: « .i 5 M g Λ : W II Λ p « ^ * ni <D.= — W 5 -p· !
W r- 3 1 4-> I
^ -U * Η H 83 ' co *— ' — — „ co- ' -, — - ω °° +i
H W 00 O 03 P
cn - co vo o --- W N V - -O li- .
—* ' (N VO CO -—
K O — I K - K
vo r-· *> - o vo r— ’cj* -r* — v o — >-. cn — W — K — —w cn . vo K K - ^ „ cn g N N< CN CO !j, . —
NN —. ,—*—- NN I-λ— N —K
KW W - -—s ·—» KB ' θ' K— CN
vo vo vo S S ω vo vo « vo g H
II U — CO — — Λ II II '-'Il — — O O b b _ b - o in - c-' vo σι
- - K CO CN ·—· W - - -——'I''' cn -—> LO
>d *cs ww cn -w ^to η Ό »d »m ·“ m -μ *w «* — —· ^ — —· ld — — — —* —cn ^ — in — co
II _ 1 II
o cn oo cn co o in o oo o r-cNCNror-mH co o o H cn cn (o o co σ» r— o r- o cn cncon· cn h vo h cn >. k ·.·>. v V**. *s ^ i» ·>. k — ·> ^ ss m ► »v
^ r—I I—1 CN CN CO (O CO "tf cn VO HH CNCNH <η <3« ^ LO VO
4-C’ CO __________________________________
CO
-P
P k·: -P
o oo cn οιΛ-ρ ct- CN.cn ·η cn oo cn —' co vo cn -p co vo •'-i co h o cn H cji-p co o cn o -P 03 o ®i _J W II Zi * W II H ® ^ -KO rLrj S3 Ό < p ? ^ ^ cn o.
I— _ / - - Λ . Jr
CN
CN CO W
w w o 0 O · w
1 I
Φ.
'cn ro w w . . u o I l (ej- φ H DK 170642 B1 te
N
Ed .
VD -P
II · i-a - .
Ed —- CN *· ^ w a ~
• ·. ·Ν* *<* N
Ed H r; k CN S I—> vo . ' ** <& *· ·· ίΰ-ςρ « g N —» .
VO VD -% —' S . N
^ *s N VD iu Λ <-"'s—> CN Ed 03 H VO g
ID N« II H
—» *· II «.01 ha II ^ NN —V ha LT) — ho Ed
Ed Ed Ed I -- CM
VQVO 03 - CO 03 4J “ H
it u w ό vdo 'd *ϋ
ho ha vv ^ *V
^ —> - ^ m »i. * m
>Ed EdEd tN
Ό «d to cn - cn ·. hh V
Ni σιη cd vd in K cn o cn o cn cn η h vo h in oa *»·»·“·»► II *-·»*.
^ HH cn cn n ha vo vo vd 4-3
CO
CO --- 40 40 i4 cn
O O i -H
4- o <n Q140 w cn vo o 03 η H ‘ co n 40 ω
O r—| -H
u B il o h · lu 3 O cn o CQ > ·>.. .
h— . _ . _ - - - --- - ij- .S':--
CN
Ed 0 .
ro
Ed 0 u EKSEMPEL 32 105 : i DK 170642 B1 (1) Man bragte i suspension i 5 ml methylenchlorid 350 mg (E)-3-[4-(pyridin-3-yloxy)phenyl]-2-methylallylalkohol-hydrochlorid og til denne suspension satte man under is- 5 afkøling 0,18 ml thionylchlorid, hvorpå den således op nåede blanding fik lov at reagere under tilbagesvaling i 30 minutter. Opløsningsmidlet og overskydende thionylchlorid blev fjernet ved afdestillering under reduceret tryk til opnåelse af olieagtigt (E)-3-[4-(pyridin-3-yloxy)-10 phenyl]-2-methylallylchlorid, hydrochlorid. Dette stof blev opløst i 2 ml methylenchlorid.
(2) Man opløste i 3 ml methylenchlorid 760 mg 3-(2-me-thylaminoethyl)-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, og til den derved 15 opnåede opløsning satte man under isafkøling 0,35 ml triethylamin og den i ovenstående afsnit (1) opnåede me-thylenchloridopløsning, hvorpå den derved opnåede blanding fik lov til at reagere.under tilbagesvaling i 10 timer. Reaktionsblandingen blev vasket med 2 portioner 20 hver 2 ml vand, hvorpå den blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved af-destillering under reduceret tryk, og den således opnåede inddampningsrest blev renset ved søjlekromatografi [Wako gel 0-200, elueringsmiddel: benzen:ethylacetat 25 (2:1'efter rumfang)] til opnåelse af 480 mg (udbytte 60,8¾) af gult pulverformig 3-[2-[N-methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-yloxy)phenyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]- 5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropy-ridin-3,5-dicarboxylat.
30 IR (KBr) cm"1: VNH 3330
Yc=0 1690 106 DK 170642 B1
J
NMR (CDClj) ί værdier: 1,17 (3H, t, J=8Hz), 1,84 (3H, bs), 2,22 (3H, s), 2,34 (6H, 2), 2,60 (2H, t, J=6Hz), 2,98 (2H, s), 3,87-4,25 (4H, m), 5,10 (IH, s), 6,36 (2H, bs), 6,84-8,41 (12H, m).
5 (3) Man opløste i 4 ml chloroform 400 mg af det i oven stående afsnit (2) opnåede gule pulver, og til den således opnåede opløsning, satte man under isafkøling 0,2 ml 7 N saltsyre (opløsning i ethanol), hvorpå den således opnåede blanding blev omrørt ved den samme temperatur 10 i 5 minutter. Opløsningsmidlet blev derpå'fjernet ved afdestillering under reduceret tryk til opnåelse af 440 mg af gult, pulverformigt 3-[2-[N-methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-yloxy)phenyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-15 3,5-dicarboxylat, hydrochlorid.
IR (KBr) cm"1: vc_Q 1680 EKSEMPEL 33 (1) Man opløste i 10 ml methylenchlorid 1,0 g 3-(2-ami-noethyl)-5-isopropyl-2,6-dimethy1-4-(3-nitropheny1)-1,4-20 dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, og til den således op nåede opløsning satte man 590 mg (E)-3-[4-(pyridin-3-yl-methyl)phenyl]-2-methylacrylaldehyd og 1,0 g molekular-sigte 4A, hvorpå den således opnåede blanding fik lov til at reagere under tilbagesvaling i 3 timer. Moleku-25 larsigten blev fjernet, ved filtrering, og derpå blev op løsningsmidlet fjernet ved afdestillering under reduceret tryk til opnåelse af lysegul, olieagtig 3—[2—(N—[(E)— 3-[4-(pyridin-3-ylmethy1)phenyl]-2-methylallyliden]ami-no]ethyl]-5-isopropy1-2,6-dimethy1-4-(3-nitropheny1)-l,4-30 dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. Dette stof blev opløst i 8 ml ethanol.
107 DK 170642 B1 (2) Man satte til den ovenfor i afsnit (1) opnåede etha-noliske opløsning i portioner og under isafkøling 0,10 g natriumborhydrid, hvorpå den derved opnåede blanding fik lov til at reagere under isafkøling i 30 minutter. Derpå 5 satte man til reaktionsblandingen 0,13 ml eddikesyre, og opløsningsmidlet blev fjernet ved afdestillering under reduceret tryk, hvorpå man til den således opnåede ind-dampningsrest satte 20 ml methylenchlorid og 20 ml vand til dannelse af en opløsning. Det organiske lag blev fra-10 separeret, vasket succesivt med 20 ml vand og med 10 ml af en mættet vandig natriumchloridopløsning, hvorpå det blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdestillering under reduceret tryk, og den således opnåede inddampningsrest blev renset ved 15 søjlekromatografi [Wako silica gel G-200, elueringsmid- del: chloroform: ethanol (20:1 efter rumfang)] til opnåelse af 1,33 g (udbytte 85,8%) gult, olieagtigt 3— C2— [N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallylJ-amino]ethyl]-5-isopropy1-2,6-dimethy1-4-(3-nitrophenyl)-20 l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylåt.
IR (film) em"1: V"NR 3330 ✓c=0 1685 NMR (CDClj) £ værdier: 1,09 (d, J=6Hz) *) 1,53 (IH, bs), 1,84 (3H, bs), 25 1,22 (d, J=6Gz) ) (6H)’ 2,35 (6H, s), 2,80 (2H, t, J=6Hz), 3,25 (2H, s), 3,95 (s) ) 4,70-5,25 (m)] 4,15 (t, J = 6Hz) J (4H)’ 5,07 (s) J (2H)» 6,31 (IH, bs), 6,68 (IH, bs), 6,94-8,59 (12H, m).
30 EKSEMPEL 34
Man gennemførte på samme måde som i eksempel 32-(3) en reaktion til opnåelse af i det følgende viste forbindelse : 3-[2-[N-methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phe- 108, DK 170642 B1 nyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl- 4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, hydrochlorid (gult pulver) IR (KBr) cm”1: C_Q 1690 5 EKSEMPEL 35
Man opløste før i 1,36 ml isopropanol 340 mg 2-[(E)-3-[4T (pyridin-3-ylmetnyl)phenyl]-2-methylallyloxy]ethyl-3-aminocrotonat og 257 mg isopropyl-2-(3-nitrobenzyliden)-acetoacetat, og den således opnåede opløsning fik lov 10 til at reagere under tilbagesvaling i 2 timer. Reaktions blandingen blev derpå omrørt under isafkøling, og de derved udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering til opnåelse af 440 mg (udbytte 75,8¾) 3-[2-C(E')/r3-[4-(pyridin-3-ylmethy1)pheny1 ]-2-methylallyloxy]ethyl]-5-15 isopropyl-2,6-dimethy1-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropy- ridin-3,5-dicarboxylat, som udviste et smeltepunkt på 124-126 °C. De fysiske egenskaber af dette produkt var identisk med egenskaberne af den forbindelse, som var blevet opnået i eksempel 29.
20 Man opnåede på tilsvarende måde som ovenfor beskrevet de i det følgende anførte forbindelser: 109 DK 170642 B1 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl}phenyl]-2-methylallyloxy] ethyl] -5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitro-phenyl) -1/ 4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylat 3- [2- [4- (Imidazol-l-ylinethyl) phenyloxy] ethyl] 5-ethyl 2, 6-dimethy 1-4-(3-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyri-din -3, 5-dicarboxylat 3-[2-[ (E)-3-[4-(imidazol-l-ylinethyl) phenyl] -allyloxy]ethyl] 5-ethyl 2,6-dimethy1-4-(3-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridin -3,5-dicarboxylat 3-[2- [4- (Pyridin-3-ylmethyl) phenyloxy] ethyl] 5-ethyl 2, 6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1, 4-dihydropyridin -3*5-dicarboxylat 3- [2- [3- [4- (Pyridin-3-ylmethyl) phenyl] propyloxy] -ethyl] 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridin —3, 5-dicarboxylat 3- [2- [ (E)-3-[5-(pyridin-3-ylmethyl) thiophen-2-yl]- 2-methylallyloxy] ethyl]—5-ethyl— 2, 6-dimethyl-4- (3-nitro-phenyl)-1, 4-dihydropyridin -3,5-dicarboxylat 3- [2- [ (E) -3- [4- (pyridin-3-yloxy) phenyl] -2-methyl-allyloxy]ethyl]-5-ethyl-2, 6-dimethyl-4-(3-nitropheftyl) - uo DK 170642 B1 1.4- dihydropyridin. ;-3,5-dicarboxylat 3-[2-[4-(Imidazol-l-ylmethyl)benzoyloxy]ethyl]- 5-ethyl—2, 6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin -3/5-dicarboxylat 3-[2-[3-[4-(Imidazol-l-ymethyl)phenyl]propyloxy]-ethyl]-5-ethy1—2, 6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydro-pyridin -3,5-dicarboxylat 3-[2-[3-[4-(Pyridin-3-yloxy)phenyl]propyloxy]-ethyl]-5-ethy 1-2, 6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin -3, 5-dicarboxylat 3-[2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)benzyloxy]ethyl]—5-ethyl— 2, 6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin - 3.5- dicarboxylat . 3—[ 2— [2- [4-‘(Pytidin-3-ylmethyl) phenyl]ethyloxy] -' ' ethyl]- 5-ethy 1—2, 6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin t-3f 5-dicarboxylat' . ' · -,···-· 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridih-3-ylmethyl)phenyl]allyl-thio]ethyll-S-ethyl-Æ, 6-dimethy1-4-(3-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridin -3,5-dicarboxylat ‘ ... .o.-.
.j 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-4-ylmethyl)phenyl]ally- loxy] ethyl]-5-ethy 1—2, 6-diiriethyl-4-(3-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridin -3,5-dicarboxylat 3-[3-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]ally-loxy]propyl]-5-ethyl— 2, 6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3, 5-dicarboxylat ; 3-[2-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylrnethyl)phenyl]-· -allyloxy]ethyloxy]ethyl]5-ethy1—2, 6-dimethyi-4-(3-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridin -3, 5-dicarboxylat 'lll| l DK 170642 B1 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridiri-3-ylmethyl)phenyl]-allyloxy]-l-methylethyl]-5-ethyl-2r6-diinethyl-4-(3-nitrophenyl)-l, 4-dihydropyridin -3, 5-dicarboxylat 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-allyloxy] ethyl]-5-methy 1- 2, 6-diniethy 1-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridih -3,5-dicarboxylat ' 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-allyloxy] ethyl]~5-isopropy 1-2, 6-dimethy 1-4-(3-nitro-phenyl)-1,4-dihydropyridin -3, 5-dicarboxylat 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylraethyl)phenyl]allyl-oxy] ethyl]-5- (2-methoxy) ethyl-2, 6-dimethyl-4- (3-nitro-phényl)-1, 4-dihydropyridin·-3, 5-dicarboxylat .
3-[2-[{E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyi)phenyl]allyl-oxy]ethyl]-5-[2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl]—2, 6-diméthyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin' -3,5-dicarboxylat·· .....
' ' 3- [2- [ (E) -3- [4- (pyridin-3-ylmethyl) phenyl] -2- methylallyi0xyIethyl]'-5-méthyl^2;6--dimethyi-4-:(3·-nitrophényl) -l, 4-dihydropyridih-3,'5-dicarbOxyiat ;r: 3-[2-[ (E)-3-[4-(pyridi'n-3-yImethyl) phenyli^- methylallyloxylethyll-S-isopropyl'^/S-diniethyl^-O-riitrophenyl)-ir4-dihydropyridin-3, 5-dicarboxylat 3-[2-r(E)-3-{4-{pyridin-3-ylmethyi)phenyl]-allyloxy]ethyl]-5-methy 1-2, 6-dimethyl-4-(3-trifluoro-- ·' inethylphenyl)-1,4-dihydropyridin -3, 5-dicarboxylat 3- [2- [ (E)-3- ['4- (pyridin-3-ylméthyl) phenyl] - allyloxy]ethyl]-5-methyl-2, 6-dimethyl-4-(2-trifluoro- methylphenyl)-1, 4-dihydropyridin· -3, 5-dichrboxylat 112 ...
DK 170642 B1 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]ållyloxy]ethyl]-·· 5-methyl-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-l,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarboxylat. , 5 De fysiske egenskaber af de ovenfor nævnte forbindelser var identiske med egenskaberne for de forbindelser, som var blevet opnået i eksemplerne 27-30.
(2) Man opløste i 9,5 ml 2-propanol 1,9 g 3-[(E)-3- 10 [4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methyl allyloxy]-2,2- dimethylpropylacetoacetat, og gasformig ammoniak blev gennemboblet under isafkøling i 30 minutter, hvorpå den derved opnåede blanding blev underkastet en reaktion ved stuetemperatur i én dag. Derpå blev opløsningsmid- let fjernet ved afdestillering under reduceret tryk til opnåelse af olieagtig 3-[(E)-3-[4-(pyridin-3-yl- methyl)phenyl]-2-methylallyloxy]-2,2-dimethyl-3-amino- crotonat. Dette olieagtige reaktionsprodukt og 1,15 g methyl-2-(3-nitrobenzyliden)acetoacetat blev opløst i 9,5 ml 2-propanol, og den derved opnåede opløsning blev underkastet reaktion under tilbagesvaling i 3 timer.
Derpå blev opløsningsmidlet fjernet ved afdestillering under reduceret tryk, og dén således opnåede inddamp- ningsrest blev renset ved søjlechromatografi [Merck 25
Silica Gel, 70-230 mesh, elueringsmiddel: n-hexan-acetone (2:1 efter rumfang)] til opnåelse af 2,34 g (udbytte 79,0¾) gult og olieagtigt 3-[3-[(E)-3-.[4-(pyridin-3- ylmethyl)phenyl]-2-methylallyloxy]-2,2-dimethylpropyl]- 5-methyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydro-30 pyridin-3,5-dicarboxylat.
De fysiske egenskaber af dette reaktionsprodukt var identiske med egenskaberne for den forbindelse, som 35 113 DK 170642 B1 var opnået i eksempel 27.
På tilsvarende måde som oven for beskrevet opnåede man 5 følgende forbindelser: 3-[4-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methyl-.
allyloxy]butyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1.4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat 10 3-[5-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methyl-allyloxy]pentyl]-5-ethyl-2,6-dimethy1-4-( 3-nitr.ophenyl)- 1.4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat 15 3-[3-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methyl- ally lo xy3-l-rnethylpropyl]-5-methy 1-2,6-dimethy 1-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat 3-[3-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methyl-20 allyloxy]-2-methylpropyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3- nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,3-dicarboxylat 3-[3-[(E)-3-[4-(pyridin-3-yljnethyl)phenyl ]-2-methyl- allyloxy]-2,2-dimethylpropyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-25 (3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,3-dicarboxylat 3- [3-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methyl-allyloxy]-2,2-dimethylpropyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl- 4- (3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat 30 3-[3-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methyl- allyloxy]-l,3-dimethylpropyl]-3-ethyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat 35 114 DK 170642 B1 3-[3-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]-2,2-dimethylpropyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1.4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat 5 3—[3—t(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methyl- allyloxy]-2,2-dimethylpropyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4-(3-fluorphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,3-dicarboxylat 3-[3-[(E)-3-[4-pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl-10 oxy]-2,2-dimethylpropyl]-5-ethy1-2, 6-dimethyl-4-(2,3- dichlorphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat 3 — C 3 — [(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methyl-allyloxy]-2,2-dimethylpropyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxy-lat 3-[3-[(E)-3-[pyridin-3-ylmethyl)phenyl)-2-methylallyl-oxy 3-2,2-dimethylpropyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(2- 20 fluorphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat 3-[6-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl3-2-methyl-allyloxy]hexylJ-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1.4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat 25 3-[3 — [(E)-3-[4-(pyridin-3-yloxy) phenyl]-2-methylallyl-oxy]-2,2-dimethylpropyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-ni-trophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat 30
De fysiske egenskaber af ovennævnte forbindelser var identiske med egenskaberne for de forbindelser, der blev opnået i eksempel 27.
35 115 DK 170642 B1 EKSEMPEL 36 (1) Man bragte i suspension i 5 ml methylenchlorid 260 mg 5-ethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4- dihydropyridin-3-carboxylsyre, og til den således opnå-5 ede suspension satte man under isafkøling 190 mg oxalyl-chlorid, hvorpå den derved fremkomne blanding fik lov til at reagere ved stuetemperatur i 1 time. Derpå fjernede man overskydne oxalylchlorid og methylenchlorid ved afdestillering under reduceret tryk. Den således opnåede inddampningsrest blev opløst i 5 ml methylenchlorid.
(2) Man opløste i 10 ml methylenchlorid 1,0 g 2—[(E)—3— [4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]ethanol, hvorpå man tilsatte 0,11 ml triethylamin. Til den derved opnå-15 . ' .
ede opløsning satte man under isafkøling dråbe for dråbe den ovenfor i afsnit (1) opnåede methylenchloridopløs-ning, og den derved opnåede blanding fik lov til at reagere ved stuetemperatur i 1 time. Til reaktionsblandingen satte man 20 ml methylenchlorid og 20 ml vand, og 20 blandingens pH blev reguleret til 10 med 10 vægt-K vandig natriumcarbonatopløsning. Derpå blev det organiske lag frasepareret, vasket succesivt med 20 ml vand og med 20 ml af en mættet vandig natriumhydridopløsning, hvorpå det blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløs-25 ningsmidlet blev fjernet ved afdestillering under reduceret tryk, og den således opnåede inddampningsrest blev renset ved søjlekromatografi (Wako silicagel C-200, elu-eringsmiddel: toluen:ethylacetat (1:1 efter rumfang)] 30 35 116 DK 170642 B1 til opnåelse af 170 mg (udbytte 37,8¾) af gult, olieag* tig 3-[2-[(E)-3-[4-{pyridin-3-ylmethyl)phenyljallyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarboxylat. De fysiske egenskaber af dette produkt var identisk med egenskaberne af det produkt, s som blev opnået i eksempel 27.
Man opnåede på samme måde som ovenfor beskrevet de i det følgende viste forbindelser: 3*- i 2- [ (E) -3- [4- (pyridin-3-ylmethyl) phenyl] -2-methylallyloxy] ethyl]— 5-ethyl-2, 6-dimethyl-4- {3-nitro-phenyl)-l, 4-dihydropyridin -3, 5-dicarboxylat 3- [2- [4- (Imidazol-l-ylmethyl) phenyloxy] ethyl]- 5-ethyl-2, 6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridin* - 3,5-dicarboxylat 3-[2-[(E)-3-[4-(imidazol-l-ylmethyl)phenyl]-allyloxy]ethyl]—5-ethy1-2/ 6-dimethyl-4-(3-nitrophenyi)-1, 4-dihydropyridin -3, 5-dicarboxylat 3- [ 2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyloxy]ethyl]- 5-ethyl—2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridin -3, 5-dicarboxylat 3-[2-[3-14-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]propyloxy]- « ' ·» " n7l DK 170642Bt ethyl]-5-ethyl-2, 6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1, 4-dihydropyridin -3, 5-dicarboxylat .
3-[2-[ (E)-3-[5-(pyridin-3-ylmethyl) thiophen-2-yl]-•2-methylallyloxy]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitro-5 phenyl)-!, 4-dihydropyridin -3, 5-dicarboxylat 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-yloxy)phenyl]-2-methylallyloxy]ethyl]-5-ethyl-2, 6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridin -3, 5-dicarboxylat 3-[2-[4-(lmidazol“l-yliaethyl)benzoyloxy] ethyll-10 5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-lf4-dihydro-pyridim-3, 5-dicarboxylat> 3-[2-[3-[4-(Imidazol-l-ylmethyl)phenyl]-propyloxy] ethyl] *-5-ethyl— 2, 6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1, 4-dihydropyridin<\-3,5-dicarboxylat 15 3-[2-[3-[4-(Pyridin^S-yloxyjphenylJpropyloxyr- éthyl]- 5-ethyl-2, 6-dimethy1-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin -3,5-dicarboxylat " - 3-[2-[4-(Pyridih-3-ylmethyi)b;enzyloxyIethyl]- 5-éthyi*2, 6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydro-20 pyridin -3, 5-dicarboxylati 3-[2-[2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]ethyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3, 5-dicarboxylatf 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyi)phenyl]-25 allylthio]ethyl]-5-ethyl“2, 6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridin -3, 5-dicarboxylat>: 3— E 2— £(E)-3-[4-(pyridin-4-ylmethyl)phenyl]- allyloxy] ethyl] -5-ethyl- 2, 6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) - • * 118 ί ; DK 170642 Bl 1 1,4-dihydropyridin· -3, 5-dicarboxylat^ 3-[3-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyI)phenyl]-. allyloxy]propyl]-5-ethyl.-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridin*-3, 5-dicarboxylat . .
5 3-[2-[2-[(E)~3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]- allyloxy]ethyloxy]ethyl]-5-ethyl—2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat : 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]- ’ allyloxy]-1-methylethyl]-5-ethy1—2, 6-dimethyl-4-(3-10 nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridin· -3, 5-dicarboxylat 3-[2-[(Ε)-3-[4-(pyridin-S-ylmethylJphenyll-allyloxy] ethyl]-5-methy 1—2, 6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1, 4-dihydropyridin· -3, 5-dicarboxylat 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]- i ' ' 15 ållyloxy]ethyl]-5-isopropyl—2,6-dimethyl-4-(3-nitro-phenyl)-1, 4-dihydropyridin -3,5-dicarboxylat 3-[2-[(E)-3-[4-pyridin-3-ylmethyl)phenylJ-allyloxy]ethyl]-5-(2-methoxy)ethyl-2, 6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridin -3r5-dicarboxylat 20 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]- aliyloxy]ethyl]-5-[2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl]- 2,6-dimethy1-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin. -'3, 5-dicarboxylat· 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-25 2-methylallyloxy]ethyl]-5-methyl-2, 6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridin·· -3, 5-dicarboxylat 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]- 2-methylallyloxy]ethyl]-5-isopropyl-2, 6-dimethyl-4- • · A* 1191 DK 170642Bl 1 (3-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridin -3, 5-dicarboxylat 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-allyloxy 1 ethyl]-5-methylr-2, 6-dimethy 1-4- (3-trifluoro-methylphenyl)-l,4-dihydropyridin -3,5-dicarboxylat 5 3-[2~[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl)- allyloxy]ethyl]-5-methy1-2, 6-dimathyl-4-(2-trifluoro- .
methylphenyl)-1, 4-dihydropyridin -3,5-dicarboxylat 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-allyloxy]ethyl]-5-methyl— 2, 6-dimethy1-4-(2, 3-dichloro-10 phenyl)-1, 4-dihydropyridin -3, 5-dicarboxylat 3-[2-[N-methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]—5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridin -3,5-dicarboxylat 15 3-[2-[N-methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)- ph e ny1]-2-me thy1a1ly1]amino]ethyΪ]-5-methy1 —2,6-dimethy1- 4-(3-nitrophenyl)-1,'4-dihydropyridin·-3, 5-dicarboxyiat 3-Γ2-[N-methyl-N-i(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-ethyl—2,6-dimethyl-20 4-(3-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridin -3, 5-dicarboxylat 3-[2-[N-methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-y.lmethyl)-phenyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-(2-methoxyethyl)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin -3,5-dicarboxylat 25 3-[2-[N-methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)- phenyl]-2-methylallyl]amino]ethyl}—5-isopropyl-2,6-dimethy1-4-(2-trifluoromethylphényl)-1, 4-dihydropyridin 3,5-dicarboxylat 120 DK 170642 B1 3- [2- [N-methyl-N-[(E)-3-[4-{pyridin-3-ylmethyl)-'-‘"ir. · phenyl] -2-methylallyl] amino] ethyl ]-5-isopropy1—2,6- · dimethyl-4-(2, 3-dichlorophenyl)-l, 4-dihydropyridin -3,5-• dicarboxylat 3-[2-[N-methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]allyl]amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin -3, 5-dicarboxylat 3-[2-[N-benzyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyl]amino]ethyl] 5-isopropyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridin -3, 5-dicarboxylat 3-[2-[N-methyl-N-[3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl] propyl] amino·] ethyl]-5-isopropyl—2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin -3,5-dicarboxylat 3-[2-[N-methyl-N-[(E)-3-[4-{imidazol-l-ylmethyl)-phenyl]allyl] amino] ethyl]—5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin -3, 5-dicarboxylat
De fysiske egenskaber af de ovenfor anførte . forbindelser var identiske med egenskaber af de forbindelser, som blev opnået i eksemplerne 27-34.
EKSEMPEL 37
Man opløste i 10 ml methylenchlorid 2,07 g 3—[p—[3-(2 — acetoxyethyl)oxy-l-hydroxy-2-methylpropyl]benzyl]pyridin, og til den således opnåede opløsning satte man under isafkøling 0,88 ml thionylchlorid, hvorpå den derved fremkomne blanding fik lov til at reagere ved samme temperatur i 1 time. Opløsningsmidlet og overskydende thionyl- 121! DK 170642 B1- chlorid blev fjernet ved afdestillering under reduceret tryk. Den således opnåede inddampningsrest blev opløst i 10 ml Ν,Ν-dimethylformamid, og til den således opnåede opløsning satte man dråbe for dråbe 4,5 ml DBU, hvorpå ' 5 den derved opnåede blanding blev omrørt ved 100-110 °C i 2 timer. Derpå satte man'til blandingen 5 ml vand og blandingen fik derpå lov til at reagere ved 100 °C i 2 timer. Reaktionsblandingen blev hældt ud i 80 ml af en mættet vandig natriumchloridopløsning, og den derved 10 fremkomne blanding blev ekstraheret med 2 portioner på hver 40 ml ethylacetat. Ekstrakterne blev forenet, vasket med 20 ml vand og derpå tørret over vandfrit magnesiumsulfat, Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdestil-lering under reduceret tryk, og den således opnåede ind-15 dampningsrest blev renset ved søjlekromatografi [Wako silica gel C-200, elueringsmiddel: cloroform] til opnåelse af 850 mg (udbytte 50,0%) farveløst, olieagtigt 3-[p-[3-(2-hydroxyethyl)oxy-2-methyl-l-propenyl]benzyl]-pyridin.
20 IR (film) cm 3350 NMR (CDClj) S værdier: 1,88 (3H, bs), 3,33-4,14 (m) 'l 6,42 (IH, bs), 3,90 (s) > (9H), 4,02 (s) 25 6,90-7,54 (6H, m), 8,30-8,55 (2H, m).
EKSEMPEL 38 (1) Man opløste i 13,7 ml ethanol 2,74 g 3-[p-[l-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)oxy-2-methylpropyl]benzyl]pyridin, og 30 den derved opnåede opløsning blev under isafkøling mæt tet med hydrogenchlorid, hvorefter opløsningen fik lov til at reagere ved stuetemperatur i 2 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdestillering under reduceret tryk, og til den således opnåede inddampningsrest satte 35 man 10 ml vand og 20 ml ethylacetat, hvorpå pH i den der- DK 170642 B1 122 ' ved fremkomne blanding blev reguleret til 7,0 med natrium-hydrogencarbonat. Det organiske lag blev frasepareret, vasket med 10 ml vand og derpå tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdestil-5 lering under reduceret tryk til opnåelse af 2,85 g (ud bytte 98¾) farveløs, olieagtig 3-[p-[l-chlor-3-(2-hydro-xyethyl)oxy-2-methylpropyl]benzyl]pyridin.
IR (film) cm"1: 3300 NMR (CDCl^) S værdier: 10 0,82 (d, J=6Hz) *) 1,92-2,62 (IH, m), 0,98 (d, J=6Hz) J (3H)’ 3,12-4,30 (m) S 4,98 (d, J=8Hz) ] 3,92 (s) * (9H), 5,18 (d, J=4Hz) (1H)’ 4,12 (s) 15 6,82-7,58 (6H, m), 8,22-8,60 (2H, m).
(2) :Man opløste i 29,1 ml dimethylsulfoxid 5,82 g 3— Cp— [l-chlor-3-(2-hydroxyethyl)oxy-2-methylpropyl]benzyl]-pyridin, og til den derved opnåede opløsning satte man 5,44 ml DBU, hvorpå den derved fremkomne blanding fik 20 lov til at reagere ved en temperatur på 100-110 °C i 2 timer. Reaktionsblandingen blev hældt ud i 200'tril vand, og den derved opnåede blanding blev ekstraheret med 2 portioner på hver 50 ml ethylacetat. Ekstrakterne blev forenet, vasket med 20 ml vand og derpå tørret over vand-25 frit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdestillering under reduceret tryk, og den sålédes opnåede inddampningsrest blev renset ved søjlekromatografi [Wako silica gel C-200, elueringsmiddel: chloroform] til opnåelse af 3,20 g (udbytte 62,0¾) farveløst, olieagtigt 30 3-[p-[3-(2-hydroxyethyl)oxy-2-methy1-1-propenyl)benzyl]- pyridin.
IR og NMR spektra af dette produkt var identiske med de tilsvarende værdier for det produkt, som blev opnået i eksempel 37.
123! ----------- “ DK 170642 B1----------
Derudover omsatte man det ovenfor nævnte reaktionsprodukt med hydrogenchlorid i ækvimolære mængder i acetoni-tril, og man opsamlede de således udfældede krystaller ved filtrering til opnåelse af farveløst, nålelignende 5 3-[p-[(E)-3-(2-hydroxyethyl)oxy-2-methtøl-l-propenyl3ben- zyl]pyridin, hydrochlorid.
Smp: 110-112 DC.
NMR (Dg-DMSO) S værdier: 1.85 (3H, s), 3,30-3,80 (4H, m), 4,02 (2H, s), 4,22 (2H, 10 s), 6,48 (IH, bs), 7,05-7,62 (4H, m), 7,00-9,20 (4H, m), 9.85 (2H, bs).
EKSEMPEL 39
Man opnåede på samme måde som beskrevet i eksempel 37 ud fra 3-[p-[3-(2-acetoxyethyl)oxy-l-hydroxypropyl]ben-15 zyl]pyridin farveløst, olieagtigt 3-[p-[3-(2-hydroxy- ethyl)oxy-l-propenyl]benzyl]pyridin med et udbytte på 73,3/ά.
IR (film) cm'1: Vg^ 3350 NMR (CDCl^) & værdier: 20 3,45-4,00 (m) 1 4,15 (2H, d, J=5Hz), 3.86 (s) ) (7H)> 6,16 (IH, dt, J=16Hz, 5Hz), 6,56 (IH, d, J=16Hz), 6,85-7,50 (6H, m), 8,30-8,55 (2H, m).
EKSEMPEL 40 25 Man opløste i 3 ml methylenchlorid 630 mg 3— Cp—[3—(2— téct-butoxyethyl)oxy-l-hydroxypropyl]benzyl]pyridin, og til den således opnåede opløsning satte man under isafkøling 0,27 ml thionylchlorid, hvorpå den derved fremkomne blanding fik lov til at reagere ved stuetempera-30 tur i 30 minutter. Opløsningsmidlet og overskydende thionylchlorid blev fjernet ved afdestillering under reduce-
DK 170642 BT
124 j ceret tryk, og den således opnåede inddampningsrest blev opløst i 3 ml N,N-dimethylformamid, hvorpå man til den således opnåede opløsning satte 1,38 ml DBU, hvorpå den derved fremkomne blanding fik lov til at reagere ved en 5 tempetdtur på 110-115 °C igennem 2 timer. Til reaktions blandingen satte man 10 ml vand og 10 ml toluen, og blandingens pH blev reguleret til 7,5 med 2 N saltsyre, Det organiske lag blev frasepareret, vasket med 5 ml vand og derpå tørret over vandfrit magnesiumsulfat.. Opløsnings-10 midlet blev fjernet ved afdestilléring under reduceret tryk, og den således opnåede inddampningsrest blev renset ved søjlekromatografi [Wako silica gel C-200, elu-eringsmiddel: toluen:ethylacetat (10:1 efter rumfang)] til opnåelse af 450 mg (udbytte 75,0¾) farveløst, olie-15 agtigt 3-[p-[3-(2-tert-butoxyethyl)oxy-l-propenyl]ben- zyl]pyridin.
NMR (CDClj) § værdier: 1,20 (9H, s), 3,55 (4H, s), 3,91 (2H, s), 4,15 (2H, d, J=5Hz), 6,17 (IH, dt, J=16Hz, 5Hz), 6,58 (IH, d, J=16Hi), 20 6,92-7,51 (6H, m), 8,32-(,52 (2H, m).
EKSEMPEL 41 (1) Man opløste i 4,6 ml methylenchlorid 910 mg 3-[p-(3-acetoxy-l-hydroxy-2-methylpropyl)benzyl]pyridin, og til den således opnåede opløsning satte man under isaf-25 køling 0,48 ml thionylchlorid, hvorpå den derved fremkomne blanding fik lov til at reagere ved samme temperatur i 1 time. Opløsningsmiddel og overskydende thionylchlorid blev fjernet ved afdestillering under reduceret tryk, og til den således opnåede inddampningsrest satte 30 man 10 ml methylacetat og 10 ml vand, hvorpå den derved fremkomne blanding blev neutraliseret med natriumhydro-gencarbonat. Det organiske lag blev frasepareret, vasket med 5 ml vand og derpå tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdestillering — ------ ------------- DK 170642 B1 " 125 ; under reduceret tryk, og den således opnåede inddampnings-rest blev renset ved søjlekromatografi [Wako Silica Gel C-200, elueringsmiddel: benzen:ethylacetat (5:1 efter rumfang)] til opnåelse af 740 mg (udbytte 86,0¾) farve-5 løst, olieagtig 3-[p-(3-acetoxy-l-chlor-2-methylpropyl)- benzyljpyridin.
IR (film) cm”1: 1740 NMR (CDCl^j) S værdier: 0,85 (d, J=6Hz) 1 1,80-2,70 (m) Ί 10 1,02 (d, J=6Hz) J (3H)’ 1,98 (s), 2,00 (s)) (4H)’ 3,25-4,30 (m): Ϊ 4,80 (d, J=8Hz) Ί 3,90 (s) j (4H)’ 4,95 (d, J=6Hz) J(1H)’ 6,90-7,55 (6H, m), 8,22-8,55 (2H, m).
(2) Man opløste i 10 ml methanol 740 mg 3-[p-(3-acetoxy-15 l-chlor-2-methylpropyl)benzyl]pyridin, og til den således opnåede opløsning satte man under isafkøling 40 mg natri-ummethoxid, hvorpå den derved opnåede blanding fik lov til at reagere ved stuetemperatur i 30 minutter. Til reaktionsblandingen satte man 0,1 ml eddikesyre, og opløsnings-20 midlet blev fjernet ved afdestillering under reduceret tryk, hvorpå den således opnåede inddampningsrest blev opløst i 10 ml ethylacetat. Den derved fremkomne opløsning blev vasket med 5 ml vand og derpå tørret over vand-frit magnesiumsulfat. Den således opnåede inddampnings-25 rest blev renset ved søjlekromatografi [Wako silica gel C-200, elueringsmiddel: benzen:ethylacetat (1:1 efter rumfang)] til opnåelse af 400 mg (udbytte 62,3¾) farveløst, olieagtigt 3-[p-(l-chlor-3-hydroxy-2-methylpropyl)-benzyl]pyridin.
30 IR (film) cm”1: Vg^ 3300 NMR'(CDClj) % værdier: 0,98 (3H, d, J = 6Hz), 1,80-2,42 (IH, m), 3,30-4,00 (m) \ 5,18 (IH, d, J=5Hz), 3,92 (s) J (5H)’ 6,85-7,58 (6H, m), 8,20-8,50 (2H, m).
-------------- “ DK 170642 B1 126· (3) Man opløste i 1,3 ml N,N-dimethylformamid 260 rag 3-[p-(l-chlor-3-hydroxy-2-methylpropyl)benzyl]pyridin, og til den derved opnåede opløsning satte man 0,28 ml DBU, hvorpå den derved opnåede blanding fik lov til at reage-5 re ved en temperatur på 110-120 °C i 1 time^ Til reaktionsblandingen satte man 5 ml vand, og blandingen blev ekstraheret med 2 portioner på hver 5 ml ethylace-tat. Ekstrakterne blev forenet, vasket med 3 ml vand og derpå tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsnings-10 midlet blev fjernet ved afdestillering under reduceret tryk, og den således opnåede inddampningsrest blev renset ved søjlekromatografi [Wako Silica Gel C-200, elue-ringsmiddel: benzen:ethylacetat (3:1 efter rumfang)] til opnåelse af 150 mg (udbytte 62,7¾) farveløst, olieagtigt 15 3-[p-(3-hydroxy-2-methyl-l-propenyl) benzyl]pyridin.
IR (film) cm"1: 3300 NMR (CDCl-j) & værdier: 1,88 (3H, s), 3,88 (2H, s), 4,16 (2H, s), 4,55 (IH, s), 6,46 (IH, s), 6,82-7,56 (6H, m), 8,20-8,50 (2H, m).
20 EKSEMPEL 42 (l))Man opløste 3 ml 2-propanol 760 mg 2-[N-methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl]amino]-ethyl-acetoacetat, og til den således opnåede opløsning indførte man under isafkøling i 1 time,ammonik. Den-25 derved fremkomne blanding fik lov at.henstå ved stue temperatur i 15 timer, hvorpå opløsningsmidlet blev fjernet ved afdestillering under reduceret tryk til opnåelse af lysegult, olieagtigt 2-[N-methyl-N-[(E)-3-[4-(py-ridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl]amino jethy1-3-30 aminocrotonat. Dette reaktionsprodukt blev derpå opløst i 3,36 ml 2-propanol.
--------- DK 170642 B1 127 (2) Man satte til den i ovenstående afsnit (1) opnåede 2-propanolopløsning 584 mg isopropyl-2-(3-nitrobenzyli-den)acetoacetat, og den resulterende blanding fik lov til at reagere under tilbagesvaling i 2 timer. Opløs-5 niggsmidlet blev fjernet ved af destillering under reduceret tryk, og den således opnåede inddampningsrest blev renset ved søjlekromatografi [Wako Silica Gel C-200, elu-eringsmiddel: acetone:hexan (1:2 efter rumfang)] til opnåelse af 1,:20 g (udbytte 98,7¾) gult, olieagtigt 3— C2— 10 [N-methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2- methylallyl]amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.
Man opnåede på samme måde som ovenfor beskrevet de i det følgende viste forbindelser: 15 3-[2-[N-methyl-N-[(E)-3-[4-pyridin-3-ylmethyl)phenyl]- 2- methylallyl]amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat 3- [2-[N-methyl-N_[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]- 2- methylallyl]amino]ethyl]-5-methyl-l,2,6-dimethyl-4- 20 (3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat 3- [2-[N-methyl-N[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl]amino Jethyl]-5-ehtyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitro-phenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat 3-[2-[N-methyl-N-[(E)-3-(4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-25 2-methylallyl]amino]ethyl]-5-(2-methoxyethyl)-2,6-dime- thyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxy-lat 3-[2-[N-methyl-N[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl]aminoethyl)-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicar-30 boxylat ------------------------------------------------------------------------ DK 170642 B1- i 128 3-[2-[N-methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]- 2- imethylallyl]amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4- (2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-r3,5-dicarboxylat 3- [2-[N-methyl-N-[(E) — 3 —[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]- 5 allyl]amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitro- phenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat 3-[2-[N-benzyl-N-[(E)-3-[4r(pyridin-3-ylmethyl)phenyl}-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylåt 10 3-[2-[N-methyl-N-[3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]pro pyl] amino lethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitro-phenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
De fysiske egenskaber af de ovenfor anførte forbindelser var identiske med egenskaberne for de forbindelser, 15 som var opnået i eksempel 31.
Præparationseksempel 1
Man fremstillede på i sig selv kendt måde tabletter indeholdende 25 mg pr. tablet af 3-[2-[(E)-3-[4-(pyri-din-34ylmethyl) phenyllallyloxylethyl]-5-ethyl-2,6-di-20 methy1-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicar boxylat, hydrochlorid, idet man anvendte følgende additiver:
Pr. 10.000 tabletter: ovennævnte forbindelse 250 g cellulose 700 y 25 lactose 780 g majsstivelse 700 g magnesiumstearat 20 g vand passende mængde --------- ---------------------- DK 170642 B1-------
12 9 I
Præparationseksempel 2
Man fremstillede på i sig selv kendt måde tabletter indeholdende 25 mg pr. tablet af 3-[2-[N-methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl) phenyl]-2-methylallyl]amino]-5 ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, hydrochlorid, idet man anvendte følgende additiver:
Pr. 10.000 tabletter: ovennævnte forbindelse 250 g 10 cellulose 700 g>j lactose 780 g majsstivelse 700 g magnesiumstearat 20 g vand pasende mængde

Claims (20)

10. Fremgangsmåde til fremstilling af 1,4-dihydropyridin-derivater eller salte deraf ifølge krav 1, med den almene formel: R3 H
5 R·C00_A"X"B flr-2 (I) ,αΛ·1 H 10 hvori R·*· og R3, som er ens eller forskellige, betegner 2 lavere alkylgrupper, R betegner en pyridyl eller imi-dazolylgruppe, R"5 betegner en arylgruppe, som er substitueret med mindst en substituent valgt blandt nitro, 4 halogen og trihalo-lavere alkyl, R betegner en lavere 15 alkoxy-lavere alkyl eller N-aralkyl-N-1avere-alkyl-amino- lavere alkylgruppe, A betegner en alkylen- eller alky-lenoxyalkylen-gruppe, B betegner en alkylen- eller al-kylengruppe eller en binding, X betegner et oxygen eller svovlatom eller en gruppe med formlen -NI-, hvori 20 f, R6 R^ betegner et hydrogenatom eller en lavere alkyl-eller aralkylgruppe, Y betegner et oxygen- eller svovlatom eller en vinylengruppe, og Z betegner et oxygen- eller svovlatom eller en alkylengruppe, kende-'.-25 tegnet ved, at man (A) ved en temperatur på mellem 30-150 °C omsætter en forbindelse med den almene formel: R3-CH0 (II) 30 hvori R3 har den tidligere anførte betydning, med en forbindelse med den almene formel: R5-C=CH-R4 (III) 35 ' nh2 DK 170642 B1 136 eller et salt deraf, hvori R4 og R5 har den tidligere anførte betydning, og en forbindelse med den almene formel:
5 R1 - COCH2COO - A - X - B Z-R2 (IV) eller et salt deraf, 1 2 hvori R , R , A, B, X, Y og Z har den tidligere anførte betydning, eller man 10 (B) ved en temperatur på mellem 30-150 °C omsætter en forbindelse med den almene formel: R4 O
15 R3 - CH = C - C - R5 ^ hvori R3, R4 og R^ har den tidligere anførte betydning, med en forbindelse med den almene formel:
20 R1 - C = CHCOO - A - X1 - B z “ r2 tVI^ I S/ NH2 eller et salt deraf, 1 2 hvori R , R , A, B, Y og Z har den tidligere anførte be-25 tydning og X' betegner et ilt eller et svovlatom eller en gruppe med formlen -N-, hvor R betyder en lavere ' -··' ' ···-’···’ ' ·· 1 '·' i>R6a alkyl eller aralkylgruppe, eller man 30 (C) ved en temperatur på mellem -20 og 50 °C omsætter en forbindelse med den almene formel: R3 H H 137 DK 170642 B1 eller et reaktionsdygtigt derivat i carboxylgruppen deraf eller et salt deraf, hvori r\ R3, R^ og R^ har den tidligere anførte betydning, med en forbindelse med den almene formel:
5 HO - A - X1 - B-J ^-Z - R2 (Villa) eller et salt deraf, 2 hvori R , A, B, X', Y og Z har den tidligere anførte 10 betydning, eller man (D) ved en temperatur på mellem 30 og 120 °C omsætter en forbindelse med den almene formel:
15 R3 H R? COO-A-NHR6. ... ....(IX) R^ R ^ Λ H 20 eller et salt deraf, hvori R^, R^, R^, R^, R^ og A har den tidligere anførte betydning, med en forbindelse med den almene formel:
25 R7 - B -$ Z - R2 (X) eller et salt deraf,· 2 hvori R , B, Y og Z har den tidligere anførte betydning, 30 og R7 betegner et halogenatom eller en alkansulfonyloxy- eller arensulfonyloxygruppe, eller man (E) ved en temperatur på mellem 30 og 120 °C omsætter en forbindelse med den almene formel: 35 DK 170642 B1------------- 138 R3 H R40Xj.CO°-A-NH2 (XI) s r5AnJLei H eller et salt deraf, hvori R1, , R^, R^ og A har den tidligere anførte 10 betydning, med en forbindelse med den almene formel: °HC " - R2 (XII) ^2 eller et salt deraf, hvori R2, Y og 2 har den tidligere anførte betydning, og D betegner en alkylen- eller alkenylgruppe, til opnåelse af en forbindelse med den almene formel:
20 R3 H R4 \\<^COO-A-N=CH-D Z-R2
25 H eller et salt deraf, hvori R*, R2, R3, R^, R^, A, D, Y og Z har den tidligere anførte betydning, hvorefter man underkaster denne forbindelse en reducering ved en temperatur på mellem 0 og 30 °C. 1 Fremgangsmåde ifølge krav 10, kendetegnet ved, at man -ved en temperatur på 30-150 °C, omsætter vO en forbindelse med den almene formel: DK 170642 Bl 139 R3-CH0 (II) T hvori R har den tidligere anførte betydning, med en forbindelse med den almene formel:
5 R5 - C = CH - R4 (III) jjh2 eller et salt deraf, jQ hvori R^ og R3 har den tidligere anførte betydning, og med en forbindelse med den almene formel: ^-COC^COO-A-X-B-^^-Z-K2 (IV) 15 eller et salt deraf, 1 2 hvori R , R , A, B, X, Y og Z har den tidligere anførte betydning. 2o 12. Fremgangsmåde til fremstilling af 1,4-dihydropyridin- derivater eller salte deraf ifølge krav 1 med den almene formel: r* h
25 RCOO-A-X1-B 4-~\- Z-R2 p5 X JL pi (Ia> η 30 35 -------------- DK 170642 B1 140 hvori R* og R^, som er ens eller forskellige, betegner 2 lavere alkylgrupper, R betegner en pyridyl eller imi-dazolylgruppe, R^ betegner en arylgruppe som er substitueret med mindst en substituent valgt blandt nitro, halogen og trihalo-lavere alkyl, R4 betegner en gruppe med 5 formlen -C00R, hvor R betyder en lavere alkyl, lavere alkoxy-lavere alkyl eller N-aralkyl-N-lavere alkylami-no-lavere alkylgruppe, A betegner en alkylen- eller alkylenoxyalkylen-qruppe, B beteqner en alkyien-'.eller alkynylengruppe eller en binding, X1 betegner et oxygen-10 eller svovlatom eller en gruppe med formlen -N-, hvori R6a R^a betegner et hydrogenatom eller en lavere alkyl- eller aralkylgruppe, Y betegner et oxygen- eller svovlatom eller en vinylengruppe, og Z betegner et oxygen- eller svovlatom eller en alkylengruppe, kendetegnet ved, at man, ved en temperatur Då 3Π-15Π °C, omsætter en forbindelse med den almene formel: R4 O 20 r3-ch = .c-!-r5 00 hvori R^, R4 og har den tidligere anførte betydning, med en forbindelse med den almene formel:
25 R1 -C= CHCOO-A-X1 -B Z-R2 I (vi) nh2 y i eller et salt deraf, 1 2 hvori R , R , A, B, X, Y og Z har den tidligere anførte 30 , * * ( betydning. 1 35 Fremgangsmåde til fremstilling af 1,4-dihydropyri-din-derivater eller salte deraf ifølge krav 1 med den almene formel: DK 170642 ET 141 r3 /k — οοο-Α-χ1^ —z-R2 (Ιβ) N^^R1 ':
5 H 1 5 hvori R og R ,. som er ens eller forskellige, betegner 7 lavere alkylgrupper, R betegner en nitrogenholdig he-10 terocyclisk gruppe, R3 betegner en arylgruppe, som er substitueret med mindst en substituent valgt blandt nitro, halogen og trihalo-lavere alkyl, R^ betegner en gruppe med formlen -C00R, hvor R betyder en lavere alkyl, lavere alkoxy-lavere alkyl eller N-aralky1-N-lavere alkylami-15 no-lavere alkylgruppe, A betegner en alkylen- eller alkylenoxyalkylen-gruppe,'B betegner en alkylen- eller alkenylgruppe eller en binding, betegner et oxygeneller svovlatom eller en gruppe med formlen -ti-, hvori Réa 2° R^a betegner et hydrogenatom eller en lavere alkyl- eller aralkylgruppe, Y betegner et oxygen- eller svovlatom eller en vinylengruppe, og Z betegner et oxygen-eller svovlatom eller en alkylengruppe, kendetegnet ved, at man, ved en temperatur på -20 °C - +150 °C, 25 omsætter en forbindelse med den almene formel: R3 H R4-O><.C00H (VII ) r1 H eller et reaktionsdygtigt derivat i carboxylgruppen deraf eller et salt deraf, hvori R^, R3, R^ og R3 har 35 den tidligere anførte betydning, med en forbindelse med den almene formel: 142 DK 170642 B1 ΗΟ-Α-Χ^Β -jf~-Z-R2! (Villa) j eller et salt deraf, 5 2 1 hvori R , A, B, X , Y og Z har den tidligere anførte betydning .
14. Fremgangsmåde til fremstilling af 1,4-dihydropyri-dinderivater eller salte deraf ifølge krav 1, med den almene formel: R3 H : R4 ^COO-A-N-B—Æ^t-'Z-R2 | 1 Γ, i‘ V "b. H 15 hvori R og R , som er ens eller forskellige, betegner 2 en lavere alkylgruppe, R betegner en pyridyl eller imi-20 3 dazolylgruppe, R betegner en arylgruppe, som er substitueret med mindst en substituent valgt blandt nitro, 4 halogen og trihalo-lavere alkyl, R betegner en gruppe med formlen -C00R, hvor R betyder en lavere alkyl, lavere alkoxy-lavere alkyl eller N-aralkyl-N-lavere alkyl-25 6 amino-lavere alkylgruppe, R betegner et hydrogenatom eller en lavere alkyl- eller aralkylgruppe, A betegner en alkylen- eller alkylenoxyalkylengruppe, B betegner en alkylen- eller alkenylengruppe eller en vinylengruppe, og Z betegner et oxygen- eller svovlatom eller en alky- 30 5 lengruppe, kendetegnet ved, at man, ved en temperatur på 30-120 °C, omsætter en forbindelse med 5 den almene formel: 35 DK 170642 BT 3 143 R H R4 C00-A-NHR6 j ( ! x) si I ,
5 R "-^ Xr \R H eller et salt deraf, hvori R^, R^, R4, R^, R^ og A har den tidligere anførte 10 betydning, med en forbindelse med den almene formel: R7-B -Λ-z-r2 (X) 15 eller et salt derafj 2 hvori R , B, Y og Z har den tidligere anførte betydning, og R7 betegner et halogenatom eller en alkansulfonyl-oxy- eller arer>&ulfonyloxygruppe.
15. Fremgangsmåde til fremstilling af 1,4-dihydropyri- dinderivater eller salte deraf ifølge krav 1 med den almene formel: 3 R H j
25 R4 / ^T“Z"R^ I li ' ΝγΧ (Ic) R5^^\N^^R1 H 30 hvori R^ og R^, som er ens eller forskellige, betegner en lavere alkylgruppe, R betegner en pyridyl eller imidazolylgruppe, R^ betegner en arylgruppe, som er substitueret med mindst en substituent valgt blandt 35 nitro, halogen og trihalo-lavere alkyl, R4 betegner en gruppe med formlen -C00R, hvor R betyder en lavere DK 170642 B1 144 alkyl, lavere alkoxy-lavere alkyl eller N-aralkyl-N-lavere alkyl-amino-lavere alkylgruppe, A beteqn'er en alkylen- eller alkylenoxyalkylen-gruppe, betegner en alkylen- eller alkenylen-gruppe, Y betegner et oxygen- eller svovlatom eller en vinylengruppe, og Z be-5 tegner et oxygen- eller svovlatom eller en alkylengruppe, kendetegnet ved, at man, ved en temperatur på 30-120 °C, omsætter en forbindelse med den almene formel: 3 r: h. 1° * \ / I R4-«v^x><n}^COO-A-NH2 : (XI) R1 H i 15 eller et salt deraf, hvori R·*·, R^, R^, R^ og A har den tidligere anførte betydning, med en forbindelse med den almene formel:
20 OHC-D-^T^-Z-R2 ! (XII) eller et salt deraf, 2 hvori R , Y og Z har den tidligere anførte betydning, 25 og D betegner en alkylen- eller alkenylengruppe, til opnåelse af en forbindelse med den almene formel: R3 H | \ / COO-A-N^CH-D-Jr -4r“ Z—R τι \v> - -(xm) 30 h eller et salt deraf, hvori R*, R^, R^, R^, R^, A, D, Y og Z har den tidligere 35 anførte betydning, og ved, at man derpå, ved en tempera tur på 0-30 °C, underkaster denne forbindelse med formlen -------------------------------------------------------------------DIM70642rB1------- 145 . (XIII) en reducerings-reaktion.
17. Lægemiddel til behandling af kredsløbsforstyrrelser, kendetegnet ved, at det indeholder et 1,4-dihydropyridinderivat ifølge krav 1 med den almene formel· 5 (I)'eller et salt deraf. 10 15 20 25 30 35
DK284585A 1984-06-25 1985-06-24 1,4-dihydropyridinderivater, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser samt lægemiddel indeholdende disse DK170642B1 (da)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP59130645A JPS6110576A (ja) 1984-06-25 1984-06-25 新規な１，４―ジヒドロピリジン誘導体およびその塩、それらの製造法並びにそれらを含有する循環障害治療剤
JP13064584 1984-06-25
JP60000497A JPH06747B2 (ja) 1985-01-07 1985-01-07 ピリジン誘導体およびその製造法
JP49785 1985-01-07
JP3713085 1985-02-26
JP60037130A JPH068294B2 (ja) 1985-02-26 1985-02-26 新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその塩

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK284585D0 DK284585D0 (da) 1985-06-24
DK284585A DK284585A (da) 1985-12-26
DK170642B1 true DK170642B1 (da) 1995-11-20

Family

ID=27274484

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK284585A DK170642B1 (da) 1984-06-25 1985-06-24 1,4-dihydropyridinderivater, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser samt lægemiddel indeholdende disse

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4713387A (da)
BE (1) BE902739A (da)
CH (1) CH666033A5 (da)
DE (1) DE3522579C2 (da)
DK (1) DK170642B1 (da)
FR (1) FR2566404B1 (da)
GB (1) GB2162513B (da)
IT (1) IT1181705B (da)
NL (1) NL8501826A (da)
SE (1) SE465269B (da)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8714013D0 (en) * 1987-06-16 1987-07-22 Ici Plc (substituted-aralkyl)heterocyclic compounds
JPH0725750B2 (ja) * 1987-12-18 1995-03-22 富士レビオ株式会社 １，４‐ジヒドロピリジン誘導体
US5506219A (en) * 1988-08-29 1996-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors
US5286869A (en) * 1988-12-15 1994-02-15 Fujirebio Kabushiki Kaisha 1,4-dihydropyridine derivatives
WO1990009377A1 (en) * 1989-02-17 1990-08-23 Institut Organicheskogo Sinteza Akademii Nauk Latviiskoi Ssr Alcaline salts of 2-(2,6-dimethyl-3,5-diethoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-4-carboxamido) ethane sulphonic acid and method of obtaining them
WO1997036898A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0891351A1 (en) * 1996-04-03 1999-01-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5854265A (en) * 1996-04-03 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
CA2249607A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Neville J. Anthony Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5883105A (en) * 1996-04-03 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
CA2249665A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
CA2249650A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6093737A (en) * 1996-12-30 2000-07-25 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5939439A (en) * 1996-12-30 1999-08-17 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6127390A (en) * 1997-10-02 2000-10-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US20030207876A1 (en) * 2000-06-23 2003-11-06 Banks Bernard Joseph 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
EP2868709A1 (en) * 2013-10-29 2015-05-06 DyStar Colours Distribution GmbH Metal free acid dyes, process for the production thereof and their use

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
US4656181A (en) * 1982-11-24 1987-04-07 Cermol S.A. Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
IT1181705B (it) 1987-09-30
CH666033A5 (de) 1988-06-30
SE8503111L (sv) 1985-12-26
DE3522579A1 (de) 1986-01-02
GB2162513A (en) 1986-02-05
DK284585A (da) 1985-12-26
NL8501826A (nl) 1986-01-16
BE902739A (fr) 1985-12-30
DE3522579C2 (de) 1995-10-12
FR2566404A1 (fr) 1985-12-27
DK284585D0 (da) 1985-06-24
GB8515413D0 (en) 1985-07-17
US4713387A (en) 1987-12-15
FR2566404B1 (fr) 1989-09-22
GB2162513B (en) 1988-01-20
SE8503111D0 (sv) 1985-06-20
SE465269B (sv) 1991-08-19
IT8548267A0 (it) 1985-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK170642B1 (da) 1,4-dihydropyridinderivater, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser samt lægemiddel indeholdende disse
CA3124898C (en) Heterocyclic compound, intermediate, preparation method therefor and application thereof
EP3728223B1 (en) Cyclohexyl acid triazole azines as lpa antagonists
AU2017317988B2 (en) Oxopicolinamide derivative, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof
US5021436A (en) 2-thiomethyl-substituted-1,4-dihydropyridines, and pharmaceutical compositions containing same and antihypertensive properties
EP3852747B1 (en) Cycloheptyl acids as lpa antagonists
US20090186876A1 (en) Pyridine Analogues II
CA3085347A1 (en) Pyrazole n-linked carbamoyl cyclohexyl acids as lpa antagonists
EP1142879B1 (en) Imidazole compounds and medicinal use thereof
SE469984B (sv) 5-Fluoronikotinsyraderivat och förfarande för framställning därav
EP3728224A1 (en) Cyclohexyl acid triazole azoles as lpa antagonists
JP2011525924A (ja) プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤
CA3190609A1 (en) Inhibitors of apol1 and methods of using same
EP3986553A1 (en) Cyclobutyl carboxylic acids as lpa antagonists
JPH0225913B2 (da)
CA2075673A1 (en) (2-alkyl-3-pyridyl)methylpiperazine derivatives
EP3126360A1 (en) Sulfonamide compounds as voltage gated sodium channel modulators
EP0270091B1 (en) Imidazole derivatives, processes for the preparation of the same, pharmaceutical compositions comprising the same, the use of the same for the manufacture of medicaments of therapeutic value, and intermediates formed during said processes
AU2008221833A1 (en) 1-biarylazetidinone derivatives
KR100358464B1 (ko) 5-리폭시게나아제저해제로서의4-아릴-4-히드록시-테트라히드로피란및3-아릴-3-히드록시-테트라히드로푸란
US4997843A (en) 2,4-disubstituted derivatives of tetrahydrofuran useful for the treatment of PAF mediated illnesses
US4731370A (en) Pyridyl ester containing 1,4-dihydropyridine derivatives and salts thereof and pharmaceutical composition containing the same
DK169517B1 (da) [Aryl](3-pyridinyl)methanon,oximderivater samt fremgangsmåde til fremstilling deraf
EP0381098A2 (en) New 4-substituted 2-alkoxytetrahydrofuran derivatives
JPH0588233B2 (da)

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed