JPH06747B2 - ピリジン誘導体およびその製造法 - Google Patents
ピリジン誘導体およびその製造法Info
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- JPH06747B2 JPH06747B2 JP60000497A JP49785A JPH06747B2 JP H06747 B2 JPH06747 B2 JP H06747B2 JP 60000497 A JP60000497 A JP 60000497A JP 49785 A JP49785 A JP 49785A JP H06747 B2 JPH06747 B2 JP H06747B2
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- Japan
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- group
- formula
- pyridine
- benzyl
- solvent
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は強い血管拡張作用のみならず、血小板凝集抑制
作用をも有し、脳および心臓の循環障害治療剤として極
めて有用である一般式 〔式中、Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を；Ｒ6は
置換されていてもよいアリールまたは芳香族複素環式基
を；Ｒ7はエステル化されたカルボキシル基を；Ｒ8およ
びＲ9は同一または異なって低級アルキル基を；Ｂは結
合手または−(CH2)n−と酸素原子を介して結合するアル
キレン基を；ｎは１または２を示す。〕 で表わされるジヒドロピリジン誘導体（特願昭59-13064
5号（特開昭61-10576号公報参照））の製造における重
要な中間体である一般式 〔式中、Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を；Ｒ2は
式：-OR3（Ｒ3は水素原子またはヒドロキシル基の保護
基を示す）、または式：-O-A-OR4（Ｒ4は水素原子また
はヒドロキシル基の保護基を、Ａはアルキレン基を示
す）を；およびｎは１または２を示す。〕 で表わされるピリジン誘導体およびその製造法に関す
る。
作用をも有し、脳および心臓の循環障害治療剤として極
めて有用である一般式 〔式中、Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を；Ｒ6は
置換されていてもよいアリールまたは芳香族複素環式基
を；Ｒ7はエステル化されたカルボキシル基を；Ｒ8およ
びＲ9は同一または異なって低級アルキル基を；Ｂは結
合手または−(CH2)n−と酸素原子を介して結合するアル
キレン基を；ｎは１または２を示す。〕 で表わされるジヒドロピリジン誘導体（特願昭59-13064
5号（特開昭61-10576号公報参照））の製造における重
要な中間体である一般式 〔式中、Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を；Ｒ2は
式：-OR3（Ｒ3は水素原子またはヒドロキシル基の保護
基を示す）、または式：-O-A-OR4（Ｒ4は水素原子また
はヒドロキシル基の保護基を、Ａはアルキレン基を示
す）を；およびｎは１または２を示す。〕 で表わされるピリジン誘導体およびその製造法に関す
る。
従来、２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−
ジメチルエステル（一般名：ニフェジピン、米国特許第
3644627号）および２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）エチル〕エステル−５−メチルエステル・塩酸塩
（一般名：ニカルジピン、特公昭55-45075号公報）など
の１，４−ジヒドロピリジン誘導体が脳循環障害や心臓
循環障害の治療剤として有用であることがしられてい
る。しかし、これらはいずれも強い血管拡張作用を有し
ていても、脳および心臓循環障害の一因である血栓に対
する作用は十分なものとはいえなかった。
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−
ジメチルエステル（一般名：ニフェジピン、米国特許第
3644627号）および２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）エチル〕エステル−５−メチルエステル・塩酸塩
（一般名：ニカルジピン、特公昭55-45075号公報）など
の１，４−ジヒドロピリジン誘導体が脳循環障害や心臓
循環障害の治療剤として有用であることがしられてい
る。しかし、これらはいずれも強い血管拡張作用を有し
ていても、脳および心臓循環障害の一因である血栓に対
する作用は十分なものとはいえなかった。
そこで、上記問題点を解決するため、本発明者らは先
に、血管拡張作用のみならず、血小板凝集抑制作用をも
有する一般式(I)で表わされる化合物を見出し出願して
いる。
に、血管拡張作用のみならず、血小板凝集抑制作用をも
有する一般式(I)で表わされる化合物を見出し出願して
いる。
本発明は、一般式(I)で表わされる化合物を工業的に製
造する際の中間体およびその製造法を提供するものであ
る。
造する際の中間体およびその製造法を提供するものであ
る。
〔問題点を解決するための手段〕 この様な状況下に本発明者らは鋭意研究を行った結果、
一般式(II)で表わされる化合物が一般式(I)で表わされ
る化合物の中間体として有用であること、さらにそれを
製造する方法をも見出し本発明を完成するに至った。
一般式(II)で表わされる化合物が一般式(I)で表わされ
る化合物の中間体として有用であること、さらにそれを
製造する方法をも見出し本発明を完成するに至った。
以下、本発明について詳説する。
なお、本明細書において、特にことわらない限り、低級
アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec.−
ブチル、tert.−ブチルのC1〜4アルキル基を；アルキレ
ン基とは、たとえば、メチレン、エチレン、トリメチレ
ン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘ
キサメチレン、１−メチルトリメチレンなどのC1〜6ア
ルキレン基を；ハロゲン原子とは、たとえば、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子などを；ヒドロキシル基の保
護基とは、ヒドロキシル基の保護基として通常知られて
いる保護基、たとえば、メチル、tert.−ブチル、ベン
ジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ホルミ
ル、アセチル、１−エトキシエチル、テトラヒドロピラ
ニル、トリメチルシリル、tert.−ブチルメチルシリル
などの基をそれぞれ示す。
アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec.−
ブチル、tert.−ブチルのC1〜4アルキル基を；アルキレ
ン基とは、たとえば、メチレン、エチレン、トリメチレ
ン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘ
キサメチレン、１−メチルトリメチレンなどのC1〜6ア
ルキレン基を；ハロゲン原子とは、たとえば、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子などを；ヒドロキシル基の保
護基とは、ヒドロキシル基の保護基として通常知られて
いる保護基、たとえば、メチル、tert.−ブチル、ベン
ジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ホルミ
ル、アセチル、１−エトキシエチル、テトラヒドロピラ
ニル、トリメチルシリル、tert.−ブチルメチルシリル
などの基をそれぞれ示す。
一般式(II)で表わされる化合物には幾何異性体が存在す
るが、本発明にはそれらはいずれも包含され、また溶媒
和物および水和物並びにそれらのすべての結晶形をも包
含される。
るが、本発明にはそれらはいずれも包含され、また溶媒
和物および水和物並びにそれらのすべての結晶形をも包
含される。
一般式(II)で表わされる化合物は、一般式 〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびｎは前記した意味を有する。〕 で表わされる化合物にハロゲン化剤を作用させ、一般式 〔式中、Ｒ5はハロゲン原子を示し；Ｒ1、Ｒ2およびｎ
は前記した意味を有する。〕 で表わされる化合物を得、ついで脱酸剤を作用させて得
ることができる。この反応はオレフィン類の製造方法と
して自体公知の方法、たとえば、Compendium of Organi
c Synthetic Methods (John Wiley & Sons)セクション1
98および205に記載されている方法で実施することがで
きるが、たとえば、つぎのような方法が挙げられる。
は前記した意味を有する。〕 で表わされる化合物を得、ついで脱酸剤を作用させて得
ることができる。この反応はオレフィン類の製造方法と
して自体公知の方法、たとえば、Compendium of Organi
c Synthetic Methods (John Wiley & Sons)セクション1
98および205に記載されている方法で実施することがで
きるが、たとえば、つぎのような方法が挙げられる。
一般式(III)で表わされる化合物にハロゲン化剤を作用
させて一般式(IV)で表わされる化合物を得る反応は、に
ハロゲン化剤を一般式(III)で表わされる化合物に対し
て等モル以上使用し、−20〜120℃で数分〜数十時間実
施すればよい。また、この反応は無溶媒下あるいは溶媒
中で行うことができ、用いられる溶媒としては反応に悪
影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、塩化メ
チレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロ
エタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン
などのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；
アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケト
ンなどのケトン類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチ
ルなどのエステル類；酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオ
ロ酢酸などのカルボン酸類；メタノール、エタノール、
プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブ
タノールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピ
ロリドンなどのアミド類；ピリジン、ピコリン、ルチジ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのアミン類および水
などが挙げられ、これらは混合して用いることもでき
る。
させて一般式(IV)で表わされる化合物を得る反応は、に
ハロゲン化剤を一般式(III)で表わされる化合物に対し
て等モル以上使用し、−20〜120℃で数分〜数十時間実
施すればよい。また、この反応は無溶媒下あるいは溶媒
中で行うことができ、用いられる溶媒としては反応に悪
影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、塩化メ
チレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロ
エタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン
などのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；
アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケト
ンなどのケトン類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチ
ルなどのエステル類；酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオ
ロ酢酸などのカルボン酸類；メタノール、エタノール、
プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブ
タノールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピ
ロリドンなどのアミド類；ピリジン、ピコリン、ルチジ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのアミン類および水
などが挙げられ、これらは混合して用いることもでき
る。
また、ハロゲン化剤としては、たとえば、塩化チオニ
ル、臭化チオニル、オキシ塩化リン、三臭化リン、三塩
化リン、塩化オキザリル、ホスゲン、四塩化炭素＝トリ
フェニルホスフィン、臭素＝トリフェニルホスフィン、
塩化水素、臭化水素などが挙げられる。
ル、臭化チオニル、オキシ塩化リン、三臭化リン、三塩
化リン、塩化オキザリル、ホスゲン、四塩化炭素＝トリ
フェニルホスフィン、臭素＝トリフェニルホスフィン、
塩化水素、臭化水素などが挙げられる。
ついで、一般式(IV)で表わされる化合物に脱酸剤を作用
させて一般式(II)で表わされる化合物を得る反応は、一
般式(IV)で表わされる化合物に対して脱酸剤を１〜１０
倍モル程度使用し、室温〜200℃で数分〜数十時間実施
すればよい。この反応は無溶媒下あるいは溶媒中で行う
ことができ、用いられる溶媒としては反応に悪影響を及
ぼさないものであればよく、たとえば、ベンゼントルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエ
ーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；アセト
ン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなど
のケトン類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなど
のエステル類；酢酸などのカルボン酸類；メタノール、
エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノ
ール、イソブタノール、tert.−ブタノールなどのアル
コール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミ
ド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；ヘ
キサメチルホスホルアミドおよび水などが挙げられ、こ
れらは混合して用いることもできる。
させて一般式(II)で表わされる化合物を得る反応は、一
般式(IV)で表わされる化合物に対して脱酸剤を１〜１０
倍モル程度使用し、室温〜200℃で数分〜数十時間実施
すればよい。この反応は無溶媒下あるいは溶媒中で行う
ことができ、用いられる溶媒としては反応に悪影響を及
ぼさないものであればよく、たとえば、ベンゼントルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエ
ーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；アセト
ン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなど
のケトン類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなど
のエステル類；酢酸などのカルボン酸類；メタノール、
エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノ
ール、イソブタノール、tert.−ブタノールなどのアル
コール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミ
ド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；ヘ
キサメチルホスホルアミドおよび水などが挙げられ、こ
れらは混合して用いることもできる。
また、脱酸剤としては、たとえば、１，８−ジアザビシ
クロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，
５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕−５−ノネン（ＤＢ
Ｕ）、１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン
(Dabco)、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアニリンなどの有機塩基、ナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド、カリウムtert.−ブトキシドな
どのアルカリ金属のアルコキシドおよび水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウムなどの無機塩基が挙げられる。
クロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，
５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕−５−ノネン（ＤＢ
Ｕ）、１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン
(Dabco)、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアニリンなどの有機塩基、ナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド、カリウムtert.−ブトキシドな
どのアルカリ金属のアルコキシドおよび水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウムなどの無機塩基が挙げられる。
そして、一般式(III)で表わされる化合物から、一般式
(IV)で表わされる化合物を経て一般式(II)で表わされる
化合物を製造する一連の反応において、一般式(IV)で表
わされる化合物を単離することなく、次の反応を実施し
てもよい。
(IV)で表わされる化合物を経て一般式(II)で表わされる
化合物を製造する一連の反応において、一般式(IV)で表
わされる化合物を単離することなく、次の反応を実施し
てもよい。
また、一般式(II)または(IV)で表わされる化合物におい
て、たとえば、Ｒ3およびＲ4がヒドロキシル保護基であ
る場合、ヒドロキシル保護基の脱離反応に付すことによ
り、Ｒ2がそれぞれヒドロキシル基および式：-O-A-OH
（Ａは前記した意味を有する）である基に、またＲ2が
ヒドロキシル基または式：-O-A-OH（Ａは前記した意味
を有する）である場合、ヒドロキシル基の保護形成反応
に付すことによってその逆に、Ｒ3またはＲ4がヒドロキ
シル保護基に変換することができる。なお、上述のヒド
ロキシル保護基の脱離反応およびヒドロキシル基の保護
形成反応は、公知の方法、たとえばProtective Group i
n Organic Synthesis (John Wiley & Sons)、第２章に
記載の方法で行うことができる。
て、たとえば、Ｒ3およびＲ4がヒドロキシル保護基であ
る場合、ヒドロキシル保護基の脱離反応に付すことによ
り、Ｒ2がそれぞれヒドロキシル基および式：-O-A-OH
（Ａは前記した意味を有する）である基に、またＲ2が
ヒドロキシル基または式：-O-A-OH（Ａは前記した意味
を有する）である場合、ヒドロキシル基の保護形成反応
に付すことによってその逆に、Ｒ3またはＲ4がヒドロキ
シル保護基に変換することができる。なお、上述のヒド
ロキシル保護基の脱離反応およびヒドロキシル基の保護
形成反応は、公知の方法、たとえばProtective Group i
n Organic Synthesis (John Wiley & Sons)、第２章に
記載の方法で行うことができる。
保護基の脱離は、たとえば、保護基がメチル基の場合は
塩化アルミニウムまたはヨードトリメチルシランを作用
させることによって、ベンジル基、ジフェニルメチル
基、トリフェニルメチル基の場合はヨードトリメチルシ
ラン、酢酸、トリフルオロ酢酸または塩酸を作用させる
か、または水素添加によって、１−エトキシエチル基、
テトラヒドロピラニル基の場合は塩酸またはｐ−トルエ
ンスルホン酸を作用させることによって、ホルミル基、
アセチル基の場合は炭酸水素カリウム、ナトリウムメト
キシドまたは塩酸を作用させることによって、またトリ
メチルシリル基、tert.−ブチルジメチルシリル基の場
合には塩酸またはフッ化テトラブチルアンモニウムを作
用させることによって行うことができる。
塩化アルミニウムまたはヨードトリメチルシランを作用
させることによって、ベンジル基、ジフェニルメチル
基、トリフェニルメチル基の場合はヨードトリメチルシ
ラン、酢酸、トリフルオロ酢酸または塩酸を作用させる
か、または水素添加によって、１−エトキシエチル基、
テトラヒドロピラニル基の場合は塩酸またはｐ−トルエ
ンスルホン酸を作用させることによって、ホルミル基、
アセチル基の場合は炭酸水素カリウム、ナトリウムメト
キシドまたは塩酸を作用させることによって、またトリ
メチルシリル基、tert.−ブチルジメチルシリル基の場
合には塩酸またはフッ化テトラブチルアンモニウムを作
用させることによって行うことができる。
本発明で原料として用いられる一般式(III)で表わされ
る化合物は、たとえば、一般式 〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびｎは前記した意味を有する。〕 で表わされる化合物に、水素化ホウ素ナトリウム、シア
ノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を作用させる通
常の還元反応によって製造することができる。
る化合物は、たとえば、一般式 〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびｎは前記した意味を有する。〕 で表わされる化合物に、水素化ホウ素ナトリウム、シア
ノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を作用させる通
常の還元反応によって製造することができる。
また、一般式(V)で表わされる化合物は、たとえば、式
(VI)で表わされる３−ベンジルピリジンと一般式(VII)
で表わされる化合物とを通常のフリーデル＝クラフツ反
応に付して得られる一般式(VIII)で表わされる化合物と
一般式HOR3あるいはHO-A-OR4で表わされる化合物とを、
ハロゲン原子の置換反応に通常適用される条件下で反応
させることによって製造することができる。なお、フリ
ーデル＝クラフツ反応は塩化アルミニウム、三フッ化ホ
ウ素、塩化亜鉛、塩化第二スズ、トリフルオロメタンス
ルホン酸など、フリーデル＝クラフツ反応に通常用いら
れる触媒の存在下に行われる。
(VI)で表わされる３−ベンジルピリジンと一般式(VII)
で表わされる化合物とを通常のフリーデル＝クラフツ反
応に付して得られる一般式(VIII)で表わされる化合物と
一般式HOR3あるいはHO-A-OR4で表わされる化合物とを、
ハロゲン原子の置換反応に通常適用される条件下で反応
させることによって製造することができる。なお、フリ
ーデル＝クラフツ反応は塩化アルミニウム、三フッ化ホ
ウ素、塩化亜鉛、塩化第二スズ、トリフルオロメタンス
ルホン酸など、フリーデル＝クラフツ反応に通常用いら
れる触媒の存在下に行われる。
以上述べたように、本発明方法では容易に入手し得る３
−ベンジルピリジンを実施容易なフリーデル＝クラフツ
反応や還元反応などに付すことによって製造される一般
式(III)で表わされる化合物から、一般式(II)で表わさ
れるピリジン誘導対を容易に製造することができる。
−ベンジルピリジンを実施容易なフリーデル＝クラフツ
反応や還元反応などに付すことによって製造される一般
式(III)で表わされる化合物から、一般式(II)で表わさ
れるピリジン誘導対を容易に製造することができる。
以下、製造例および参考例を挙げて本発明をより詳細に
説明する。
説明する。
参考例１ 無水塩化アルミニウム１３．３ｇを塩化メチレン２５ml
に懸濁させ、これに氷冷下、３−クロロ−２−メチル−
プロピオン酸クロリド７．３ｇを加え、ついで、３−ベ
ンジルピリジンの塩酸塩８．２ｇを少しずつ加える。氷
冷下で２時間、ついで室温で１時間反応させる。反応液
を氷水２４６mlおよび塩化メチレン４９mlの混合液中に
少しずつ加え、有機層を分取し、水層は塩化メチレン４
０mlで抽出する。有機層を合わせ、水８０mlを加えて炭
酸水素ナトリウムで中和する。有機層を分取し、水５０
mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。
減圧下に溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフ
ィー〔和光シリカゲルＣ−200，溶出溶媒；クロロホル
ム：酢酸エチル（容量比１：１）〕で精製すれば、無色
油状の３−〔ｐ−（３−クロロ−２−メチルプロピオニ
ル）ベンジル〕ピリジン１０．５３ｇ（収率９６．０
％）を得る。
に懸濁させ、これに氷冷下、３−クロロ−２−メチル−
プロピオン酸クロリド７．３ｇを加え、ついで、３−ベ
ンジルピリジンの塩酸塩８．２ｇを少しずつ加える。氷
冷下で２時間、ついで室温で１時間反応させる。反応液
を氷水２４６mlおよび塩化メチレン４９mlの混合液中に
少しずつ加え、有機層を分取し、水層は塩化メチレン４
０mlで抽出する。有機層を合わせ、水８０mlを加えて炭
酸水素ナトリウムで中和する。有機層を分取し、水５０
mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。
減圧下に溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフ
ィー〔和光シリカゲルＣ−200，溶出溶媒；クロロホル
ム：酢酸エチル（容量比１：１）〕で精製すれば、無色
油状の３−〔ｐ−（３−クロロ−２−メチルプロピオニ
ル）ベンジル〕ピリジン１０．５３ｇ（収率９６．０
％）を得る。
ＩＲ（液膜）cm−１：νｃ＝ｏ 1675 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値： １．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）， ７．００〜７．６０（４Ｈ，ｍ）， ７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）， ８．３６〜８．７０（２Ｈ，ｍ） 参考例２ カリウムtert.−ブトキシド5.0ｇをエチレングリコール
５０mlに溶解させ、これに氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド６mlと３−〔ｐ−（３−クロロ−２−メチル
プロピオニル）ベンジル〕ピリジン５．０ｇとの混合溶
解液を少しずつ加える。同温度で２時間反応させたの
ち、２Ｎ−塩酸９mlで中和し、ついで水５０mlで希釈し
た後、塩化メチレン各５０mlで２回抽出する。抽出液を
合わせ、水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグ
ラフィー〔和光シリカゲルＣ−200，溶出溶媒；クロロ
ホルム：酢酸エチル（容量比１：３）〕で精製すれば、
無色油状の３−〔ｐ−〔３−（２−ヒドロキシエチル）
オキシ−２−メチルプロピオニル〕ベンジル〕ピリジン
５．６３ｇ（収率８５．８％）を得る。
５０mlに溶解させ、これに氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド６mlと３−〔ｐ−（３−クロロ−２−メチル
プロピオニル）ベンジル〕ピリジン５．０ｇとの混合溶
解液を少しずつ加える。同温度で２時間反応させたの
ち、２Ｎ−塩酸９mlで中和し、ついで水５０mlで希釈し
た後、塩化メチレン各５０mlで２回抽出する。抽出液を
合わせ、水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグ
ラフィー〔和光シリカゲルＣ−200，溶出溶媒；クロロ
ホルム：酢酸エチル（容量比１：３）〕で精製すれば、
無色油状の３−〔ｐ−〔３−（２−ヒドロキシエチル）
オキシ−２−メチルプロピオニル〕ベンジル〕ピリジン
５．６３ｇ（収率８５．８％）を得る。
ＩＲ（液膜）cm−１：νｃ＝ｏ 1675 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値： １．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）， ７．００〜７．５６（４Ｈ，ｍ）， ７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）， ８．２０〜８．５０（２Ｈ，ｍ） 参考例３ (1)３−〔ｐ−〔３−（２−ヒドロキシエチル）オキシ
−２−メチルプロピオニル〕ベンジル〕ピリジン２．０
ｇをピリジン３mlに溶解させ、これに氷冷下無水酢酸
０．７６mlを加えて室温で１２時間反応させる。減圧下
に溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル１６mlに溶解さ
せ、これを水５mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば、粗製の３−
〔ｐ−〔３−（２−アセトキシエチル）オキシ−２−メ
チルプロピオニル〕ベンジル〕ピリジンを油状物として
得る。これをエタノール１７mlに溶解させる。
−２−メチルプロピオニル〕ベンジル〕ピリジン２．０
ｇをピリジン３mlに溶解させ、これに氷冷下無水酢酸
０．７６mlを加えて室温で１２時間反応させる。減圧下
に溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル１６mlに溶解さ
せ、これを水５mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば、粗製の３−
〔ｐ−〔３−（２−アセトキシエチル）オキシ−２−メ
チルプロピオニル〕ベンジル〕ピリジンを油状物として
得る。これをエタノール１７mlに溶解させる。
(2)(1)で得られたエタノール溶液に氷冷下水素化ホウ素
ナトリウム０．２５ｇを少しずつ加え同温度で１時間反
応させる。酢酸０．３８mlを加えた後減圧下に溶媒を留
去し、ついで飽和食塩水２０mlを加え酢酸エチル２０ml
で抽出する。有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、残留物をカラ
ムクロマトグラフィー〔和光シリカゲルＣ−200，溶出
溶媒；クロロホルム：酢酸エチル（容量比１：１）〕で
精製すれば、無色油状の３−〔ｐ−〔３−（２−アセト
キシエチル）オキシ−１−ヒドロキシ−２−メチルプロ
ピル〕ベンジル〕ピリジン２．０７ｇ（収率９０．４
％）を得る。
ナトリウム０．２５ｇを少しずつ加え同温度で１時間反
応させる。酢酸０．３８mlを加えた後減圧下に溶媒を留
去し、ついで飽和食塩水２０mlを加え酢酸エチル２０ml
で抽出する。有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、残留物をカラ
ムクロマトグラフィー〔和光シリカゲルＣ−200，溶出
溶媒；クロロホルム：酢酸エチル（容量比１：１）〕で
精製すれば、無色油状の３−〔ｐ−〔３−（２−アセト
キシエチル）オキシ−１−ヒドロキシ−２−メチルプロ
ピル〕ベンジル〕ピリジン２．０７ｇ（収率９０．４
％）を得る。
ＩＲ（液膜）cm−１：νＯＨ 3400，νｃ＝ｏ 1740 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値： ２．３４〜３．７４（４Ｈ，ｍ）， ３．９２（３Ｈ，ｓ）， ４．１０〜４．３２（２Ｈ，ｍ）， ６．９５〜７．５８（６Ｈ，ｍ）， ８．２０〜８．５０（２Ｈ，ｍ） 参考例４ ３−〔ｐ−〔３−（２−ヒドロキシエチル）オキシ−２
−メチルプロピオニル〕ベンジル〕ピリジン４．５１ｇ
をエタノール２２．５mlに溶解させ、これに氷冷下氷冷
下水素化ホウ素ナトリウム０．２８６ｇを少しずつ加
え、同温度で１時間反応させる。後減圧下に溶媒を留去
し、残留物に水２２．５mlと酢酸エチル２２．５mlを加
え、２Ｎ−塩酸でpH7.0に調整する。有機層を分取し、
水１０mlで洗浄した後、これに水２２．５mlを加え、２
Ｎ−塩酸でpH1.5に調整する。水層を分取し、酢酸エチ
ル１０mlで洗浄した後、これに酢酸エチル２２．５mlを
加え、炭酸水素ナトリウムで中和する。有機層を分取
し、水１０mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば、無色油状の３−
〔Ｐ−〔１−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチ
ル）オキシ−２−メチルプロピル〕ベンジル〕ピリジン
４．２ｇ（収率９２．５％）を得る。
−メチルプロピオニル〕ベンジル〕ピリジン４．５１ｇ
をエタノール２２．５mlに溶解させ、これに氷冷下氷冷
下水素化ホウ素ナトリウム０．２８６ｇを少しずつ加
え、同温度で１時間反応させる。後減圧下に溶媒を留去
し、残留物に水２２．５mlと酢酸エチル２２．５mlを加
え、２Ｎ−塩酸でpH7.0に調整する。有機層を分取し、
水１０mlで洗浄した後、これに水２２．５mlを加え、２
Ｎ−塩酸でpH1.5に調整する。水層を分取し、酢酸エチ
ル１０mlで洗浄した後、これに酢酸エチル２２．５mlを
加え、炭酸水素ナトリウムで中和する。有機層を分取
し、水１０mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば、無色油状の３−
〔Ｐ−〔１−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチ
ル）オキシ−２−メチルプロピル〕ベンジル〕ピリジン
４．２ｇ（収率９２．５％）を得る。
ＩＲ（液膜）cm−１：νＯＨ 3300 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値： １．８０〜２．３５（１Ｈ，ｍ）， ４．８２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ） ６．８５〜７．６０（６Ｈ，ｍ）， ８．１０〜８．６０（２Ｈ，ｍ） 参考例５ (1)無水塩化アルミニウム８．１ｇを塩化メチレン１５m
lに懸濁させ、これに氷冷下３−クロロプロピオン酸ク
ロリド３．０mlを加え、ついで３−ベンジルピリジンの
塩酸塩５．０ｇを３０分間を要して少しずつ加える。室
温で１時間反応させたのち、反応液を氷水３０ml中に加
える。析出する結晶を取し、これを酢酸エチル５０ml
と水３０mlの混合液に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナトリ
ウムで中和する。不溶部を去し、液の有機層を分取
して飽和食塩水１０mlで洗浄する。無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去すれば、淡黄色
油状の３−〔ｐ−（３−クロロプロピオニル）ベンジ
ル〕ピリジン５．５ｇ（収率８６．５％）を得る。
lに懸濁させ、これに氷冷下３−クロロプロピオン酸ク
ロリド３．０mlを加え、ついで３−ベンジルピリジンの
塩酸塩５．０ｇを３０分間を要して少しずつ加える。室
温で１時間反応させたのち、反応液を氷水３０ml中に加
える。析出する結晶を取し、これを酢酸エチル５０ml
と水３０mlの混合液に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナトリ
ウムで中和する。不溶部を去し、液の有機層を分取
して飽和食塩水１０mlで洗浄する。無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去すれば、淡黄色
油状の３−〔ｐ−（３−クロロプロピオニル）ベンジ
ル〕ピリジン５．５ｇ（収率８６．５％）を得る。
ＩＲ（液膜）cm−１：νｃ＝ｏ 1675 (2)(1)で得られた３−〔ｐ−（３−クロロプロピオニ
ル）ベンジル〕ピリジン０．７０ｇをＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド３．５mlとエチレングリコール３．５mlと
の混合液に溶解させ、これに水素化ナトリウム（純度６
０％）０．１３ｇを溶解させたエチレングリコール３．
５mlの溶液を氷冷下の滴下して同温度で２０分間反応さ
せる。ついで、反応液を水２０mlで希釈し、２Ｎ−塩酸
でpH７．０に調整した後、酢酸エチル各２０mlで４回抽
出する。抽出液を合わせ、水２０mlで洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、残留物をカラムクロマトグラフィー〔和光シリカゲ
ルＣ−200，溶出溶媒；クロロホルム：酢酸エチル（容
量比１：１）〕で精製すれば、無色油状の３−〔ｐ−
〔３−（２−ヒドロキシエチル）オキシプロピオニル〕
ベンジル〕ピリジン０．６３ｇ（収率８２．９％）を得
る。
ル）ベンジル〕ピリジン０．７０ｇをＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド３．５mlとエチレングリコール３．５mlと
の混合液に溶解させ、これに水素化ナトリウム（純度６
０％）０．１３ｇを溶解させたエチレングリコール３．
５mlの溶液を氷冷下の滴下して同温度で２０分間反応さ
せる。ついで、反応液を水２０mlで希釈し、２Ｎ−塩酸
でpH７．０に調整した後、酢酸エチル各２０mlで４回抽
出する。抽出液を合わせ、水２０mlで洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、残留物をカラムクロマトグラフィー〔和光シリカゲ
ルＣ−200，溶出溶媒；クロロホルム：酢酸エチル（容
量比１：１）〕で精製すれば、無色油状の３−〔ｐ−
〔３−（２−ヒドロキシエチル）オキシプロピオニル〕
ベンジル〕ピリジン０．６３ｇ（収率８２．９％）を得
る。
ＩＲ（液膜）cm−１：νＯＨ 3400，νｃ＝ｏ 1675 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値： ３．０３〜３．３３（２Ｈ，ｍ）， ８．２０〜８．５０（２Ｈ，ｍ） 参考例６ ３−〔ｐ−〔３−（２−ヒドロキシエチル）オキシプロ
ピオニル〕ベンジル〕ピリジン３．０ｇおよびトリエチ
ルアミン１６．１mlを塩化メチレン３０mlに溶解させ、
これに氷冷下塩化アセチル０．９０mlを３０分間を要し
滴下する。室温で２時間反応させたのち、水２０mlを加
え、ついで炭酸水素ナトリウムでpH７に調整する。有機
層を分取し、水１０mlで洗浄した後無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、残留物をカラ
ムクロマトグラフィー〔和光シリカゲルＣ−200，溶出
溶媒；ベンゼン：酢酸エチル（容量比１：１）〕で精製
すれば、淡黄色油状の３−〔ｐ−〔３−（２−アセトキ
シエチル）オキシプロピオニル〕ベンジル〕ピリジン
２．９４ｇ（収率８５．７％）を得る。
ピオニル〕ベンジル〕ピリジン３．０ｇおよびトリエチ
ルアミン１６．１mlを塩化メチレン３０mlに溶解させ、
これに氷冷下塩化アセチル０．９０mlを３０分間を要し
滴下する。室温で２時間反応させたのち、水２０mlを加
え、ついで炭酸水素ナトリウムでpH７に調整する。有機
層を分取し、水１０mlで洗浄した後無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、残留物をカラ
ムクロマトグラフィー〔和光シリカゲルＣ−200，溶出
溶媒；ベンゼン：酢酸エチル（容量比１：１）〕で精製
すれば、淡黄色油状の３−〔ｐ−〔３−（２−アセトキ
シエチル）オキシプロピオニル〕ベンジル〕ピリジン
２．９４ｇ（収率８５．７％）を得る。
ＩＲ（液膜）cm−１：νｃ＝ｏ 1735,1675 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値： ２．００（３Ｈ，ｓ）， ３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）， ３．４０〜４．３０（８Ｈ，ｍ）， ８．２０〜８．６０（６Ｈ，ｍ） 参考例７ ３−〔ｐ−〔３−（２−アセトキシエチル）オキシプロ
ピオニル〕ベンジル〕ピリジン２．７０ｇをエタノール
２７mlに溶解させ、これに水素化ホウ素ナトリウム０．
３４ｇを氷冷下に３０分間を要して分割して添加し、同
温度で１時間反応させる。反応液に氷水３０mlおよび酢
酸エチル２０mlを加え、ついで２Ｎ−塩酸でpH２．０に
調整する。水層を分取し、これに酢酸エチル３０mlを加
え、炭酸水素ナトリウムでpH７に調整する。有機層を分
取し、水１０mlで洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば、無色油状の３−
〔ｐ−〔３−（２−アセトシキエチル）オキシ−２−ヒ
ドロキシプロピル〕ベンジル〕ピリジン２．２５ｇ（収
率８２．７％）を得る。
ピオニル〕ベンジル〕ピリジン２．７０ｇをエタノール
２７mlに溶解させ、これに水素化ホウ素ナトリウム０．
３４ｇを氷冷下に３０分間を要して分割して添加し、同
温度で１時間反応させる。反応液に氷水３０mlおよび酢
酸エチル２０mlを加え、ついで２Ｎ−塩酸でpH２．０に
調整する。水層を分取し、これに酢酸エチル３０mlを加
え、炭酸水素ナトリウムでpH７に調整する。有機層を分
取し、水１０mlで洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば、無色油状の３−
〔ｐ−〔３−（２−アセトシキエチル）オキシ−２−ヒ
ドロキシプロピル〕ベンジル〕ピリジン２．２５ｇ（収
率８２．７％）を得る。
ＩＲ（液膜）cm−１：νＯＨ 3400，νｃ＝ｏ 1735 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値： ２．００（３Ｈ，ｓ）， ４．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）， ６．７５〜７．５６（６Ｈ，ｍ）， ８．００〜８．４０（２Ｈ，ｍ） 参考例８ ３−〔ｐ−（３−クロロプロピオニル）ベンジル〕ピリ
ジンと２−tert.−ブトキシエタノールとを参考例５の
(2)と同様に反応させて無色油状の３−〔ｐ−〔３−
（２−tert.−ブトキシエチル）オキシプロピオニル〕
ベンジル〕ピリジンを得る（収率８０．９％）。
ジンと２−tert.−ブトキシエタノールとを参考例５の
(2)と同様に反応させて無色油状の３−〔ｐ−〔３−
（２−tert.−ブトキシエチル）オキシプロピオニル〕
ベンジル〕ピリジンを得る（収率８０．９％）。
ＩＲ（液膜）cm−１：νｃ＝ｏ 1670 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値： １．１９（９Ｈ，ｓ）， ３．０１〜４．１０（１０Ｈ，ｍ）， ７．０１〜７．９９（６Ｈ，ｍ）， ８．２５〜８．５７（２Ｈ，ｍ） 参考例９ ３−〔ｐ−〔３−（２−tert.−ブトキシエチル）オキ
シプロピオニル〕ベンジル〕ピリジンと水素化ホウ素ナ
トリウムとを参考例７と同様に反応させて無色油状の３
−〔ｐ−〔３−（２−tert.−ブトキシエチル）オキシ
−１−ヒドロキシプロピル〕ベンジル〕ピリジンを得る
（収率９９．６％）。
シプロピオニル〕ベンジル〕ピリジンと水素化ホウ素ナ
トリウムとを参考例７と同様に反応させて無色油状の３
−〔ｐ−〔３−（２−tert.−ブトキシエチル）オキシ
−１−ヒドロキシプロピル〕ベンジル〕ピリジンを得る
（収率９９．６％）。
ＩＲ（液膜）cm−１：νＯＨ 3400 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値： １．２０（９Ｈ，ｓ）， １．９４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）， ３．３９〜３．７０（７Ｈ，ｍ）， ３．８８（２Ｈ，ｓ）， ４．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）， ６．９０〜７．４６（６Ｈ，ｍ）， ８．１８〜８．４１（６２，ｍ） 参考例１０ ３−〔ｐ−（３−クロロ−２−メチルプロピオニル）ベ
ンジル〕ピリジン２．２８ｇをエタノール１７mlに溶解
させ、これに氷冷下水素化ホウ素ナトリウム０．３４ｇ
を少しずつ加え、同温度で１時間反応させる。酢酸０．
５４mlおよび飽和食塩水３０mlを順次加え、酢酸エチル
各２０mlで２回抽出する。抽出液を合わせ水洗した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留
去し、残留物をカラムクロマトグラフィー〔和光シリカ
ゲルＣ−200，溶出溶媒；クロロホルム：酢酸エチル
（容量比１：１）〕で精製すれば、無色油状の３−〔ｐ
−（３−クロロ−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピ
ル〕ベンジル〕ピリジン２．２９ｇ（収率９９．０％）
を得る。
ンジル〕ピリジン２．２８ｇをエタノール１７mlに溶解
させ、これに氷冷下水素化ホウ素ナトリウム０．３４ｇ
を少しずつ加え、同温度で１時間反応させる。酢酸０．
５４mlおよび飽和食塩水３０mlを順次加え、酢酸エチル
各２０mlで２回抽出する。抽出液を合わせ水洗した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留
去し、残留物をカラムクロマトグラフィー〔和光シリカ
ゲルＣ−200，溶出溶媒；クロロホルム：酢酸エチル
（容量比１：１）〕で精製すれば、無色油状の３−〔ｐ
−（３−クロロ−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピ
ル〕ベンジル〕ピリジン２．２９ｇ（収率９９．０％）
を得る。
ＩＲ（液膜）cm−１：νＯＨ 3300 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値： １．８０〜２．３２（１Ｈ，ｍ）， ６．８５〜７．５２（６Ｈ，ｍ）， ８．１０〜８．４２（２Ｈ，ｍ） 参考例１１ ３−〔ｐ−（３−クロロ−１−ヒドロキシ−２−メチル
プロピル）ベンジル〕ピリジン２．２９ｇをＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド１１mlに溶解させ、これに酢酸ナト
リウム１．３６ｇを加え、加熱還流下２時間反応させ
る。減圧下に溶媒を留去した後、飽和食塩水２０mlおよ
び酢酸エチル２０mlを加える。有機層を分取し、水１０
mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。
減圧下に溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフ
ィー〔和光シリカゲルＣ−200，溶出溶媒：クロロホル
ム〕で精製すれば、無色油状の３−〔ｐ−（３−アセト
キシ−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル〕ベンジ
ル〕ピリジン０．９１ｇ（収率３６．７％）を得る。
プロピル）ベンジル〕ピリジン２．２９ｇをＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド１１mlに溶解させ、これに酢酸ナト
リウム１．３６ｇを加え、加熱還流下２時間反応させ
る。減圧下に溶媒を留去した後、飽和食塩水２０mlおよ
び酢酸エチル２０mlを加える。有機層を分取し、水１０
mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。
減圧下に溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフ
ィー〔和光シリカゲルＣ−200，溶出溶媒：クロロホル
ム〕で精製すれば、無色油状の３−〔ｐ−（３−アセト
キシ−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル〕ベンジ
ル〕ピリジン０．９１ｇ（収率３６．７％）を得る。
ＩＲ（液膜）cm−１：νｃ＝ｏ 1730 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値： ６．８５〜７．５５（６Ｈ，ｍ）， ８．０５〜８．５０（２Ｈ，ｍ） 製造例１ ３−〔ｐ−〔３−（２−アセトキシエチル）オキシ−１
−ヒドロキシ−２−メチルプロピル〕ベンジル〕ピリジ
ン２．０７ｇを塩化メチレン１０mlに溶解させ、これに
氷冷下塩化チオニル０．８８mlを加え、同温度で１時間
反応させる。減圧下に溶媒および余剰の塩化チオニルを
留去する。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０
mlに溶解させ、これにＤＢＵ４．５mlを滴下し、１００
℃〜110℃で２時間攪拌する。ついで水４mlを滴下し、
１００℃で２時間反応させる。反応液を飽和食塩水８０
ml中に注ぎ、酢酸エチル各４０mlで２回抽出する。抽出
液を合わせて水２０mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、残留物をカラム
クロマトグラフィー〔和光シリカゲルＣ−200，溶出溶
媒：クロロホルム〕で精製すれば、無色油状の３−〔ｐ
−〔３−（２−ヒドロキシエチル）オキシ−２−メチル
−１−プロペニル〕ベンジル〕ピリジン０．８５ｇ（収
率５０．０％）を得る。
−ヒドロキシ−２−メチルプロピル〕ベンジル〕ピリジ
ン２．０７ｇを塩化メチレン１０mlに溶解させ、これに
氷冷下塩化チオニル０．８８mlを加え、同温度で１時間
反応させる。減圧下に溶媒および余剰の塩化チオニルを
留去する。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０
mlに溶解させ、これにＤＢＵ４．５mlを滴下し、１００
℃〜110℃で２時間攪拌する。ついで水４mlを滴下し、
１００℃で２時間反応させる。反応液を飽和食塩水８０
ml中に注ぎ、酢酸エチル各４０mlで２回抽出する。抽出
液を合わせて水２０mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、残留物をカラム
クロマトグラフィー〔和光シリカゲルＣ−200，溶出溶
媒：クロロホルム〕で精製すれば、無色油状の３−〔ｐ
−〔３−（２−ヒドロキシエチル）オキシ−２−メチル
−１−プロペニル〕ベンジル〕ピリジン０．８５ｇ（収
率５０．０％）を得る。
ＩＲ（液膜）cm−１：νＯＨ 3350 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値： １．８８（３Ｈ，ｂｓ）， ６．４２（１Ｈ，ｂｓ）， ６．９０〜７．５４（６Ｈ，ｍ）， ８．３０〜８．５５（２Ｈ，ｍ） 製造例２ (1)３−〔ｐ−〔１−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキ
シエチル）オキシ−２−メチルプロピル〕ベンジル〕ピ
リジン２．７４ｇをエタノール１３．７mlに溶解させ、
これに氷冷下塩化水素を飽和させた後、室温で２時間反
応させる。減圧下に溶媒を留去し、残留物に水１０mlお
よび酢酸エチル２０mlを加え、炭酸水素ナトリウムでpH
7.0に調整する。有機層を分取し、水１０mlで洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去すれば、無色油状の３−〔ｐ−〔１−クロロ−３
−（２−ヒドロキシエチル）オキシ−２−メチルプロピ
ル〕ベンジル〕ピリジン２．８５ｇ（収率９８％）を得
る。
シエチル）オキシ−２−メチルプロピル〕ベンジル〕ピ
リジン２．７４ｇをエタノール１３．７mlに溶解させ、
これに氷冷下塩化水素を飽和させた後、室温で２時間反
応させる。減圧下に溶媒を留去し、残留物に水１０mlお
よび酢酸エチル２０mlを加え、炭酸水素ナトリウムでpH
7.0に調整する。有機層を分取し、水１０mlで洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去すれば、無色油状の３−〔ｐ−〔１−クロロ−３
−（２−ヒドロキシエチル）オキシ−２−メチルプロピ
ル〕ベンジル〕ピリジン２．８５ｇ（収率９８％）を得
る。
ＩＲ（液膜）cm−１：νＯＨ 3300 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値： １．９２〜２．６２（１Ｈ，ｍ）， ５．１８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ） ６．８２〜７．５８（６Ｈ，ｍ）， ８．２２〜８．６０（２Ｈ，ｍ） (2)３−〔ｐ−〔１−クロロ−３−（２−ヒドロキシエ
チル）オキシ−２−メチルプロピル〕ベンジル〕ピリジ
ン５．８２ｇをジメチルスルホキシド２９．１mlに溶解
させ、これにＤＢＵ５．４４mlを加え１００〜１１０℃
で２時間反応させる。反応液を水２００mlに注ぎ、酢酸
エチル各５０mlで２回抽出する。抽出液を合わせ、水２
０mlで洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。
減圧下に溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフ
ィー〔和光シリカゲルＣ−200，溶出溶媒；クロロホル
ム〕で精製すれば、無色油状の３−〔ｐ−〔３−（２−
ヒドロキシエチル）オキシ−２−メチル−１−プロペニ
ル〕ベンジル〕ピリジン３．２０ｇ（収率６２．０％）
を得る。
チル）オキシ−２−メチルプロピル〕ベンジル〕ピリジ
ン５．８２ｇをジメチルスルホキシド２９．１mlに溶解
させ、これにＤＢＵ５．４４mlを加え１００〜１１０℃
で２時間反応させる。反応液を水２００mlに注ぎ、酢酸
エチル各５０mlで２回抽出する。抽出液を合わせ、水２
０mlで洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。
減圧下に溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフ
ィー〔和光シリカゲルＣ−200，溶出溶媒；クロロホル
ム〕で精製すれば、無色油状の３−〔ｐ−〔３−（２−
ヒドロキシエチル）オキシ−２−メチル−１−プロペニ
ル〕ベンジル〕ピリジン３．２０ｇ（収率６２．０％）
を得る。
本品のＩＲおよびＮＭＲスペクトルは製造例１で得たも
のと一致した。
のと一致した。
また、本品にアセトニトリル中で等モル量の塩化水素を
作用させ、析出する結晶を取すれば、無色針状の３−
〔ｐ−〔(E)−３−（２−ヒドロキシエチル）オキシ−
２−メチル−１−プロペニル〕ベンジル〕ピリジンの塩
酸塩を得る。
作用させ、析出する結晶を取すれば、無色針状の３−
〔ｐ−〔(E)−３−（２−ヒドロキシエチル）オキシ−
２−メチル−１−プロペニル〕ベンジル〕ピリジンの塩
酸塩を得る。
融点：１１０〜１２０℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値： １．８５（３Ｈ，ｓ）， ３．３０〜３．８０（４Ｈ，ｍ）， ４．０２（２Ｈ，ｓ） ４．２２（２Ｈ，ｓ）， ６．４８（１Ｈ，ｂｓ）， ７．０５〜７．６２（４Ｈ，ｍ）， ７．９０〜９．２０（４Ｈ，ｍ）， ９．８５（２Ｈ，ｂｓ） 製造例３ ３−〔ｐ−〔３−（２−アセトキシエチル）オキシ−１
−ヒドロキシプロピル〕ベンジル〕ピリジンから製造例
１と同様にして無色油状の３−〔ｐ−〔３−（２−ヒド
ロキシエチル）オキシ−１−プロペニル〕ベンジル〕ピ
リジンを得る（収率７３．３％）。
−ヒドロキシプロピル〕ベンジル〕ピリジンから製造例
１と同様にして無色油状の３−〔ｐ−〔３−（２−ヒド
ロキシエチル）オキシ−１−プロペニル〕ベンジル〕ピ
リジンを得る（収率７３．３％）。
ＩＲ（液膜）cm−１：νＯＨ 3350 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値： ４．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ６．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，５Ｈｚ）， ６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）， ６．８５〜７．５０（６Ｈ，ｍ）， ８．３０〜８．５５（２Ｈ，ｍ） 製造例４ ３−〔ｐ−〔３−（２−tert.−ブトキシエチル）オキ
シ−１−ヒドロキシプロピル〕ベンジル〕ピリジン０．
６３ｇを塩化メチレン３mlに溶解させ、これに氷冷下で
塩化チオニル０．２７mlを加え、室温で３０分間反応さ
せる。減圧下に溶媒および余剰の塩化チオニルを留去
し、残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３mlに溶解
させ、これにＤＢＵ１．３８mlを加え１１０〜１１５℃
で２時間反応させる。反応液に水１０mlおよびトルエン
１０mlを加え、２Ｎ−塩酸でpH7.5に調整する。有機層
を分取し、水５mlで洗浄した後無水硫酸マグネシウムで
乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、残留物をカラムク
ロマトグラフィー〔和光シリカゲルＣ−200，溶出溶
媒；トルエン：酢酸エチル（容量比１０：１）〕で精製
すれば、無色油状の３−〔ｐ−〔３−（２−tert.−ブ
トキシエチル）オキシ−１−プロペニル〕ベンジル〕ピ
リジン０．４５ｇ（収率７５．０％）を得る。
シ−１−ヒドロキシプロピル〕ベンジル〕ピリジン０．
６３ｇを塩化メチレン３mlに溶解させ、これに氷冷下で
塩化チオニル０．２７mlを加え、室温で３０分間反応さ
せる。減圧下に溶媒および余剰の塩化チオニルを留去
し、残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３mlに溶解
させ、これにＤＢＵ１．３８mlを加え１１０〜１１５℃
で２時間反応させる。反応液に水１０mlおよびトルエン
１０mlを加え、２Ｎ−塩酸でpH7.5に調整する。有機層
を分取し、水５mlで洗浄した後無水硫酸マグネシウムで
乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、残留物をカラムク
ロマトグラフィー〔和光シリカゲルＣ−200，溶出溶
媒；トルエン：酢酸エチル（容量比１０：１）〕で精製
すれば、無色油状の３−〔ｐ−〔３−（２−tert.−ブ
トキシエチル）オキシ−１−プロペニル〕ベンジル〕ピ
リジン０．４５ｇ（収率７５．０％）を得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値： １．２０（９Ｈ，ｓ）， ３．５５（２Ｈ，ｓ）， ３．９１（２Ｈ，ｓ）， ４．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ６．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，５Ｈｚ）， ６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）， ６．９２〜７．５１（６Ｈ，ｍ）， ８．３２〜８．５２（２Ｈ，ｍ） 製造例３ (1)３−〔ｐ−（３−アセトキシ−１−ヒドロキシ−２
−メチルプロピル）ベンジル〕ピリジン０．９１ｇを塩
化メチレン４．６mlに溶解させ、これに氷冷下塩化チオ
ニル０．４８mlを加え、同温度で１時間反応させる。減
圧下に溶媒および余剰の塩化チオニルを留去した後、酢
酸メチル１０mlおよび水１０mlを加え、炭酸水素ナトリ
ウムで中和する。有機層を分取し、水５mlで洗浄した後
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留
去し、残留物をカラムクロマトグラフィー〔和光シリカ
ゲルＣ−200，溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エチル（容量
比５：１）〕で精製すれば、無色油状の３−〔ｐ−〔３
−アセトキシ−１−クロロ−２−メチルプロピル〕ベン
ジル〕ピリジン０．７４ｇ（収率８６．０％）を得る。
−メチルプロピル）ベンジル〕ピリジン０．９１ｇを塩
化メチレン４．６mlに溶解させ、これに氷冷下塩化チオ
ニル０．４８mlを加え、同温度で１時間反応させる。減
圧下に溶媒および余剰の塩化チオニルを留去した後、酢
酸メチル１０mlおよび水１０mlを加え、炭酸水素ナトリ
ウムで中和する。有機層を分取し、水５mlで洗浄した後
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留
去し、残留物をカラムクロマトグラフィー〔和光シリカ
ゲルＣ−200，溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エチル（容量
比５：１）〕で精製すれば、無色油状の３−〔ｐ−〔３
−アセトキシ−１−クロロ−２−メチルプロピル〕ベン
ジル〕ピリジン０．７４ｇ（収率８６．０％）を得る。
ＩＲ（液膜）cm−１：νｃ＝ｏ 1740 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値： ６．９０〜７．５５（６Ｈ，ｍ）， ８．２２〜８．５５（２Ｈ，ｍ） (2)３−〔ｐ−（３−アセトキシ−１−クロロ−２−メ
チルプロピル）ベンジル〕ピリジン０．７４ｇをメタノ
ール１０mlに溶解させ、これに氷冷下、ナトリウムメト
キシド０．０４ｇを加え、室温で３０分間反応させる。
反応液に酢酸０．１mlを加え減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物を酢酸メチル１０mlに溶解させ、水５mlで
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー〔和光シリカゲルＣ−200，溶出溶媒；ベンゼ
ン：酢酸エチル（容量比１：１）〕で精製すれば、無色
油状の３−〔ｐ−〔１−クロロ−３−ヒドロキシ−２−
メチルプロピル〕ベンジル〕ピリジン０．４ｇ（収率６
２．３％）を得る。
チルプロピル）ベンジル〕ピリジン０．７４ｇをメタノ
ール１０mlに溶解させ、これに氷冷下、ナトリウムメト
キシド０．０４ｇを加え、室温で３０分間反応させる。
反応液に酢酸０．１mlを加え減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物を酢酸メチル１０mlに溶解させ、水５mlで
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー〔和光シリカゲルＣ−200，溶出溶媒；ベンゼ
ン：酢酸エチル（容量比１：１）〕で精製すれば、無色
油状の３−〔ｐ−〔１−クロロ−３−ヒドロキシ−２−
メチルプロピル〕ベンジル〕ピリジン０．４ｇ（収率６
２．３％）を得る。
ＩＲ（液膜）cm−１：νＯＨ 3300 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値： ０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）， １．８０〜２．４２（Ｈ，ｍ）， ５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ６．８５〜７．５８（６Ｈ，ｍ）， ８．２０〜８．５０（２Ｈ，ｍ） (3)３−〔ｐ−（１−クロロ−３−ヒドロキシ−２−メ
チルプロピル）ベンジル〕ピリジン０．２６ｇをＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド１．３mlに溶解させ、これにＤ
ＢＵ０．２８mlを加え、１１０〜１２０℃で１時間反応
させる。反応液に水５mlを加え、酢酸エチル各５mlで２
回抽出する。抽出液を合わせて水３mlで洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、残留物をカラムクロマトグラフィー〔和光シリカゲ
ルＣ−200，溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エチル（容量比
３：１）〕で精製すれば、無色油状の３−〔ｐ−〔３−
ヒドロキシ−２−メチル−１−プロペニル〕ベンジル〕
ピリジン０．１５ｇ（収率６２．７％）を得る。
チルプロピル）ベンジル〕ピリジン０．２６ｇをＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド１．３mlに溶解させ、これにＤ
ＢＵ０．２８mlを加え、１１０〜１２０℃で１時間反応
させる。反応液に水５mlを加え、酢酸エチル各５mlで２
回抽出する。抽出液を合わせて水３mlで洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、残留物をカラムクロマトグラフィー〔和光シリカゲ
ルＣ−200，溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エチル（容量比
３：１）〕で精製すれば、無色油状の３−〔ｐ−〔３−
ヒドロキシ−２−メチル−１−プロペニル〕ベンジル〕
ピリジン０．１５ｇ（収率６２．７％）を得る。
ＩＲ（液膜）cm−１：νＯＨ 3300 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値： １．８８（３Ｈ，ｓ）， ３．８８（２Ｈ，ｓ）， ４．１６（２Ｈ，ｓ）， ４．５５（１Ｈ，ｓ）， ６．４６（１Ｈ，ｓ）， ６．８２〜７．５６（６Ｈ，ｍ）， ８．２０〜８．５０（２Ｈ，ｍ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き 審査官 赤坂 信一
Claims (3)
- 【請求項１】一般式 〔式中、Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を；Ｒ2は
式：-OR3（Ｒ3は水素原子またはヒドロキシル基の保護
基を示す）、または式：-O-A-OR4（Ｒ4は水素原子また
はヒドロキシル基の保護基を、Ａはアルキレン基を示
す）を；およびｎは１または２を示す。〕 で表わされるピリジン誘導体。 - 【請求項２】一般式 〔式中、Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を；Ｒ2は
式：-OR3（Ｒ3は水素原子またはヒドロキシル基の保護
基を示す）、または式：-O-A-OR4（Ｒ4は水素原子また
はヒドロキシル基の保護基を、Ａはアルキレン基を示
す）を；およびｎは１または２を示す。〕 で表わされる化合物にハロゲン化剤を反応させ、一般式 〔式中、Ｒ5はハロゲン原子を示し、Ｒ1、Ｒ2およびｎ
は前記した意味を有する。〕 で表わされる化合物を得、ついで脱酸剤を作用させるこ
とを特徴とする一般式 〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびｎは前記した意味を有する。〕 で表わされるピリジン誘導体の製造法。 - 【請求項３】一般式 〔式中、Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を；Ｒ2は
式：-OR3（Ｒ3は水素原子またはヒドロキシル基の保護
基を示す）、または式：-O-A-OR4（Ｒ4は水素原子また
はヒドロキシル基の保護基を、Ａはアルキレン基を示
す）を；Ｒ5はハロゲン原子を；およびｎは１または２
を示す。〕 で表わされる化合物に、脱酸剤を作用させることを特徴
とする一般式 〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびｎは前記した意味を有する。〕 で表わされるピリジン誘導体の製造法。
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60000497A JPH06747B2 (ja) | 1985-01-07 | 1985-01-07 | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| GB08515413A GB2162513B (en) | 1984-06-25 | 1985-06-18 | Dihydropyridine derivatives |
| SE8503111A SE465269B (sv) | 1984-06-25 | 1985-06-20 | 1,4-dihydropyridinderivat och salter daerav, foerfarande foer deras framstaellning och farmacevtiska kompositioner innehaallande dessa |
| US06/747,305 US4713387A (en) | 1984-06-25 | 1985-06-21 | Vasodilating and platelet aggregation inhibiting 1,4 dihydropyridines with an imidazolyl or pyridyl containing ester |
| CH2682/85A CH666033A5 (de) | 1984-06-25 | 1985-06-24 | 1,4-dihydropyridinderivate und deren salze und hydrate, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und solche verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate. |
| IT48267/85A IT1181705B (it) | 1984-06-25 | 1985-06-24 | Derivati di i,4-diidropiridina e suoi sali,procedimento per produrli e composizione farmaceutica che li contiene |
| DE3522579A DE3522579C2 (de) | 1984-06-25 | 1985-06-24 | Neue 1,4-Dihydropyridin-Derivate und Salze derselben, Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische Mittel mit einem Gehalt derselben |
| DK284585A DK170642B1 (da) | 1984-06-25 | 1985-06-24 | 1,4-dihydropyridinderivater, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser samt lægemiddel indeholdende disse |
| BE0/215255A BE902739A (fr) | 1984-06-25 | 1985-06-25 | Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leurs sels, procede pour les preparer, et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| FR8509671A FR2566404B1 (fr) | 1984-06-25 | 1985-06-25 | Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leurs sels, procede pour les preparer, et compositions pharmaceutiques les contenant |
| NL8501826A NL8501826A (nl) | 1984-06-25 | 1985-06-25 | Nieuwe 1,4-dihydropyridinederivaten en zouten daarvan, werkwijze voor het bereiden van deze derivaten en zouten en farmaceutische preparaten die ze bevatten. |
| US06/872,408 US4731370A (en) | 1984-06-25 | 1986-06-10 | Pyridyl ester containing 1,4-dihydropyridine derivatives and salts thereof and pharmaceutical composition containing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60000497A JPH06747B2 (ja) | 1985-01-07 | 1985-01-07 | ピリジン誘導体およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61158964A JPS61158964A (ja) | 1986-07-18 |
| JPH06747B2 true JPH06747B2 (ja) | 1994-01-05 |
Family
ID=11475388
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60000497A Expired - Lifetime JPH06747B2 (ja) | 1984-06-25 | 1985-01-07 | ピリジン誘導体およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06747B2 (ja) |
-
1985
- 1985-01-07 JP JP60000497A patent/JPH06747B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61158964A (ja) | 1986-07-18 |
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