KR20050110634A - 면역 염증 질병의 치료를 위한 조합 치료법 - Google Patents

면역 염증 질병의 치료를 위한 조합 치료법 Download PDF

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KR20050110634A
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에드워드 로이든 조스트-프라이스
브래들리 비. 브래셔
토드 더블유. 챠펠
팔라니얀디 매니바사캄
노아 삭스
브렌단 스미스
벤자민 에이. 아우스피츠
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콤비네이토릭스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 비스테로이드 친면역 의존성 면역반응 억제제(NsIDI) 및 NsIDI 개선제(NsIDIE)또는 이들의 아날로그나 대사물질을 면역 염증 질병을 갖거나 걸릴 위험이 있는 환자에게 투여함으로써 환자를 치료하는 방법을 특징으로 한다. 본 발명은 또한 면역 염증 질병을 치료하거나 예방하기 위한 NsIDI 및 NsIDIE 또는 이들의 아날로그나 대사물질을 포함하는 의학적 조성물에 관한 것이다.

Description

면역 염증 질병의 치료를 위한 조합 치료법{Combination Therapy for The Treatment of Immunoinflammatory Disdorders}
배경 기술
본 발명은 면역 염증 질병(immuoinflammatory disorders)의 치료에 관한 것이다.
면역 염증 질병은 신체 면역 방어의 이상 행동을 특징으로 한다. 감염 침입자를 타겟으로 하기보다는, 면역 반응은 신체 자체의 조직이나 이식조직을 타겟으로 해를 끼친다. 면역 시스템의 타겟 조직은 질병에 따라 여러 형태를 갖는다. 예를 들어, 다중 경화증(multiple sclerosis)에 있어서의 면역 반응은 뉴런 조직에 대한 것인 반면 크론병에 있어서는 소화기관이 타겟을 이룬다. 면역 염증 질병은 수백만명의 감염자가 있고, 기관지염, 알레르기성 안구 염증, 관절염, 아토피성 피부염, 아토피성 습진, 당뇨병, 용혈성 빈혈, 염증 피부병, 염증성 내장이나 위의 질병(예로서, 크론병 및 궤양성 대장염), 다중 경화증, 중증 근무력증, 소양증/염증, 건선, 류머티스성 관절염, 간경병, 및 시스템 낭창성 홍반증을 포함하고 있다.
현재의 면역 염증 질병에 대한 처방은 면역반응 억제제에 크게 의존하고 있다. 이러한 약제의 효과는 다양하고, 종종 부작용을 수반한다. 따라서, 면역 염증 질병에 대한 개선된 치료제 및 치료법이 요구된다.
발명의 요약
비스테로이드 친면역 의존성 면역 억제제(NsIDI)(예로서, 시클로스포린 A) 및 비스테로이드 친면역 의존성 면역 개선제(NsIDIE)(예로서, 선택성 세로토닌 재흡수 방지제(SSRI), 트리사이클릭 항울제, 페녹실 페놀, 항히스타민제, 페노티아진 또는 뮤 오피오이드 수용체)의 조합은 단일 약제보다 전염증성 시토킨의 억제 분비물에 더욱 효과적이다는 것이 본 발명자에 의해 밝혀졌다. 따라서, NsIDI 및 NsIDIE의 조합은 이들의 구조적 또는 기능적 아날로그와 마찬가지로 본 발명의 항 면역 염증 조성물로서 사용될 수 있다.
본 발명에 유용한 화합물은 명세서에 기재된 모든 약학적으로 적용가능한 형태를 포함하는 것으로, 이들의 거울상 이성질체(diastereomers 및 enantiomers), 염, 에스테르, 용매화합물, 및 다형질체(polymorphs)와 마찬가지로 기재된 화합물의 라세믹 혼합물과 순수 이성질체를 포함한다.
한 양태로서, 본 발명은 비스테로이드 친면역 의존성 면역반응 억제제(NsIDI) 및 NsIDIE 개선제를 함유하는 조성물을 특징으로 하는바, 이들은 생체 내에서 전염증성 시토킨 분비물을 감소기켜서 면역 염증 질병을 치료하기에 충분한 양을 갖는다.
선택적으로, 본 발명의 조성물은 비스테로이드 항염증 약품(NSAID), COX-2 억제제, 생체학적 질병 변형 항류머티스 약품(DMARD), 크산틴, 항콜린성 화합물, 베타 수용체, 기관지 확장제, 비스테로이드 칼시네우린(calcineurin) 억제제, 비타민D 아날로그, 소랄넨(psoralen), 레티노이드, 또는 5-아미노살리시클산을 함유한다. 경우에 따라서는 본 발명의 조성물은 국지적이거나 체계적인 투여를 위해 제조된다.
본 발명은 또한 환자의 전염증성 시토킨 분비물이나 생성물을 감소시키는 방법을 제공한다. 이 방법은 NsIDI 및 NsIDIE를 포함하는 조성물을 생체 내에서 환자의 전염증성 시토킨 분비물이나 생성물을 감소시키기에 충분한 양만큼 동시에 또는 14일 간격으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 환자의 전염증성 시토킨 분비물이나 생성물을 감소시키는 방법을 특징으로 한다. 이 방법은 NsIDI 및 NsIDIE를 생체 내에서 환자의 전염증성 시토킨 분비물이나 생성물을 감소시키기에 충분한 양만큼 동시에 또는 14일 간격으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 면역 염증 질병을 갖거나 갖게 될 우려가 있는 환자를 치료하는 방법을 특징으로 한다. 이 방법은 NsIDI 및 NsIDIE를 동시에 또는 14일 간격으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 세포(예를 들어, 생체 내의 포유류 세포) 내의 전염증성 시토킨 분비물이나 생성물을 감소시키는 방법을 특징으로 하는바, 이 방법은 NsIDI 및 NsIDIE를 생체 내에서 세포의 전염증성 시토킨 분비물이나 생성물을 감소시키기에 충분한 양만큼 동시에 또는 14일 간격으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 NsIDI 및 NsIDIE를 함유하는 조성물을 포함한 키트, 및 면역 염증을 갖거나 진행될 우려가 있는 환자에게 NsIDI 및 NsIDIE를 투여하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 NsIDI 및 NsIDIE를 포함한 키트, 및 면역 염증을 갖거나 진행될 우려가 있는 환자에게 NsIDI 및 NsIDIE를 투여하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 NsIDI를 포함한 키트, 및 면역 염증을 갖거나 진행될 우려가 있는 환자에게 NsIDI 및 NsIDIE를 투여하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 NsIDIE를 포함한 키트, 및 면역 염증을 갖거나 진행될 우려가 있는 환자에게 NsIDI 및 NsIDIE를 투여하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 상기한 치료를 받을 필요가 있는 환자의 전염증성 시토킨의 분비물을 억제하는데 유용한 화합물의 조성하는 방법을 특징으로 한다. 이 방법은 생체 내에서 세포를 NsIDI 및 후보화합물과 접촉시키는 단계, 및 NsIDI와 후보화합물의 조성물이 NsIDI와 접촉하지만 후보화합물에는 접촉되지 않은 세포에 대해서 시토킨을 분비하도록 자극된 혈액 세포, 또는 후보화합물에는 접촉하지만 NsIDI에는 접촉하지 않은 세포에 대해서 시토킨을 분비하도록 자극된 혈액 세포 내에서 시토킨의 양을 감소시키는지를 결정하는 단계를 포함하는바, 시토킨의 감소량은 조성물이 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게는 유용하다는 것을 나타낸다.
상기한 양태의 적절한 실시예로서, NsIDIE는, 예를 들어, 선택성 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 트리시클릭 항진정제(TCA), 페녹실 페놀, 항히스타민제, 페노티아진 또는 뮤 오피오이드 수용체일 수 있다.
"비스테로이드 친면역 의존성 면역반응 억제제" 또는 "NsIDIE"는 프로염증 기토킨 생성물이나 분비물을 감소시키고, 친면역제와 결합하여 면역염증 반응의 규칙을 파괴하는 비스테로이드성 약제를 의미한다. NsIDI는 시클로스포린(cyclosporine), 타크롤리머스(tacrolimus), 아스코마이신(ascomycin), 피메크롤리머스(pimecrolimus)와 같은 칼시네우린 억제제와 마찬가지로 칼시네우린의 포스파타아제 활성을 억제하는 다른 성분(펩티드, 펩티드 절편, 화학적으로 변형된 펩티드, 또는 펩티드 유사체)을 포함한다. NsIDI는 또한 FK506-바인딩 프로틴과 결합하여 백혈구 세포 및 시토킨 분비물의 항체 유발 증식을 막는 라파마이신 및 에버롤리머스(everolimus)를 포함한다.
"비스테로이드 친면역 의존성 면역반응 억제 개선제" 또는 "NsIDIE"는 비스테로이드 친면역 의존성 면역반응 억제제의 효율성을 증가시키는 모든 화합물을 의미한다. 이는 선택적 세로토닌 흡수 억제제, 트리시클릭 항진정제, 페녹시 페놀(예로서, 트리클로산), 항히스타민제, 페노티아진, 및 뮤 오피오이드 수용체를 포함한다.
"항히스타민제"는 히스타민 작용을 방지하는 화합물을 의미한다. 항히스타민의 종류는 제한하는 것은 아니지만, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 페노티아진, 알킬아민, 피페라진 및 피페리딘으로 나누어진다.
"선택적 세로토닌 흡수 억제제" 또는 " SSRI"는 중앙 신경계의 뉴런이 세로토닌을 흡수하는 것을 방지하고(i), 10 nM 이하의 억제 상수(Ki)를 갖고(ii), 100 이상의 노레피네프린(norepinephrine)에 대한 세로토닌의 선택성(예로서, Ki(세로토닌)에 대해서 Ki(노레피네프린)의 비율)(iii)을 갖는다. 전형적으로, SSRI는 항진정제와 함께 사용할 경우에는 하루에 10 mg 이상의 복용량으로 투여한다. 본 발명에 사용되는 SSRI의 예를 설명한다.
"트리시클릭 항진정제" 또는 "TCA"는 다음의 구조식(I),(II),(III), 또는 (IV)의 하나를 이룬다:
상기식에서, 각각의 X는 독립적으로 H, Cl, F, Br, CH3, CF3, OH, OCH3, CH2CH3, 또는 OCH2CH3이고, Y는 CH2, O, NH, S(O)0-2, (CH2)3, (CH)2, CH2O, CH2NH, CHN, 또는 CH2S이며, Z는 C 또는 S이고, A는 가지형 또는 무가지형, 3 내지 6의 탄소를 가진 포화 또는 단일 불포화 탄화수소 사슬이며, 각각의 B는 독립적으로 H, Cl, F, Br, I, CX3, CH2CH3, OCX3, 또는 OCX2CX3이며, D는 CH2, O, NH, S(O)0-2이다.
바람직한 실시예로서, 각각의 X는 독립적으로 H, Cl, 또는 F이고, Y는 (CH2)2이며, Z는 C, A는 (CH2)3, 및 B는 독립적으로 H, Cl, 또는 F이다.
예시적인 트리시클릭 항진정제는 마프로틸린(maprotiline), 아모사핀(amoxapine), 8-히드록시아모사핀, 7-히드록시아모사핀, 록사핀(loxapine), 록사핀 숙신산염, 록사핀 하이드로클로라이드, 8-히드록시록사핀, 아미트립틸린(amitriptyline), 클로미프라민(clomipramine), 독세핀(doxepine), 이미프라민(impramine), 트리미프라민(trimipramine), 데시프라민(desipramine), 노트립틸린(nortriptyline), 및 프로트립틸린(protriptyline)이다.
"코르티코스테로이드(corticosteroid)"는 수소를 함유한 시클로펜타노퍼히드로펜안트렌 고리 시스템을 특징으로 하고 면역반응 억제 및/또는 항염증 활성을 가진 천연 또는 합성화합물을 의미한다. 천연 코르티코스테로이드는 일반적으로 아드레날 코르텍스(adrenal cortex)에 의해서 제조된다. 합성 코르티코스테로이드는 할로겐을 함유할 수도 있다.
"소 분자 면역반응 조절제"는 프로염증 시토킨 생성물이나 분비물을 감소시키는 비스테로이드, 비-NsIDI 화합물을 의미하는 것으로, 증식 반응의 규칙을 파괴시킨다. 그렇지 않을 경우에는 친면역 의존성 방법에서의 면역시스템을 변화시키게 된다. 실시예의 소분자 면역반응 변형자는 VX 702(Vertex Pharmaceuticals), SCIO 469(Scios), Doramapimod(Boehringer Ingelheim), RO 30201195(Roche), 및 SCIO 323(Scios)와 같은 p38 MAP 키나제 억제제, DPC 333(Bristol Myers Squibb)와 같은 TACE 억제제, Pranalcasan(Vertex Pharmaceuticals)와 같은 ICE 억제제, Mycophenolate(Roche) 및 Merimepodib(Vertex Pharmaceyticals)와 같은 IMPDH 억제제이다.
"소량 복용"은 신체 질병이나 상태의 치료를 위한 정해진 투여에 맞게 제조된 특정 화합물의 최소 표준 권장 복용량보다 최소한 5% 적은 것을 의미한다(예로서, 최소한 10%, 20%, 50%, 80%, 90% 또는 95%). 예를 들어, 흡입에 의해 투여하기 위한 코르티코스테로이드의 소 복용량은 구강 투여용의 소 복용량과 다르다.
"다량 복용"은 신체 질병이나 상태의 치료를 위한 정해진 투여에 맞게 제조된 특정 화합물의 최소 표준 권장 복용량보다 최소한 5% 많은 것을 의미한다(예로서, 최소한 10%, 20%, 50%, 100%, 200% 또는 300%).
"평균 복용"은 소량 복용과 다량 복용 사이의 복용량을 의미한다.
"치료"는 면역 염증 질병의 치료 또는 예방을 위해서 제약학적 조성물의 투여 및 조제를 의미한다.
"환자"는 모든 동물(예로서, 인체)을 포함한다. 본 발명의 방법, 조성물, 및 키트를 사용하여 치료하는 다른 동물로는 말, 개, 고양이, 돼지, 염소, 토끼, 햄스터, 원숭이, 기니아 돼지, 쥐, 집쥐, 도마뱀, 뱀, 양, 소, 물고기, 및 새를 포함한다. 본 발명의 한 실시예로서, 기술한 SSRI 또는 TCA를 적용한 치료 대상의 환자는 임상학적 안정, 우울증이나 불안증, 강박관념, 알콜중독, 거식증, 집중 결핍증, 경계성인격장애, 불면증, 두통, 월경전 증후군, 불규칙 심장박동, 정신분열증, 투렛증후군, 또는 공포증을 갖지 않는다.
"충분한 양"은 임상학적 관련방법에 있어서 면역 염증 질병의 치료 또는 예방에 필요한 본 발명의 방법, 조성물 및 키트의 화합물 양을 의미한다. 면역 염증 질병으로 인하거나 이를 유발하는 상태의 치료를 위한 본 발명을 실행하는데 사용되는 충분한 양의 활성 조성물은 투여방법, 연령, 체중, 및 환자의 일반적인 건강 상태에 따라서 다르다. 궁극적으로, 조제자는 적절한 양과 복용 처방을 결정하게 된다.
" 더욱 효과적"은 독성이 약하고, 안전하며, 간편하며, 내성이 있으며, 저렴하고, 비교되는 다른 방법과 조성물 및 키트에 비해서 더욱 만족스런 효과를 제공하는 방법, 조성물 및 키트를 의미한다. 효능은 소정의 지시사항에 적합한 표준 방법을 이용하여 숙련된 자에 의해 측정되는 것이 바람직하다.
"면역 염증 질병"은 자기면역 질병, 증식성 피부 질병, 및 염증 피부질환을 포함하는 여러 형태를 포괄한다. 면역 염증 질병은 염증으로 인한 건강한 조직의 파괴, 면역체계의 불규칙 및 원하지 않은 세포증식으로 인해 야기된다. 면역 염증의 예로는, 좌창 볼거리(acne vulgaris), 민감성 호흡기 질환 증후군(acute respiratory distress syndrome), ANCA-연관성 혈관염(ANCA-associated small-vessel vasculitis), 관절 척추염(ankylosing spondylitis), 자기면역 간염. 자기면역 용혈성 빈혈, 베세트 질병, 벨 중풍(Bell's palsy), 수포성 천피창(bullous pemphigoid), 대뇌의 이스케미아(cerebral ischaemia), 만성 장애 폐질환, 경변증, 코간 증후군, 접촉성 피부염, COPD, 크론 질병, 쿠싱 증후군(Cushing's syndrome), 피부근염, 당뇨병 멜리터스(mellitus), 디스코이드 낭창 에리테마토서스(erythematosus), 에오시노필릭(eosinophilic) 근막염, 홍반 노도섬(nodosum), 박리성 피부염, 파이브로말지아(fibromyalgia), 국소성 글로머루로스클레로시스(glomerulosclerosis), 국소성 편절 글로머루로스클레로시스, 거대 세포 동맥염, 고우트(gout), 통풍 관절염, 그래프트-베르서스-호스트 질병, 손 습진, 헤노시-쉰라인 자반병(Henoch-Schonlein purpura), 헤르페스 게스테이셔니스(gestationis), 허슈티즘(hirsutism), 특발증 세라토클레리티스, 특발증 폐질환 피브리오시스, 특발증 혈전색전증 자반병, 면역 혈전색전증 자반병 염증 내장 또는 위장병, 염증성 피부병, 태선 반(lichen planus), 낭창 신장염, 림프구 트라케오브론치티스(lymphomatous tracheobronchitis), 얼룩 부종, 다중 경화증, 중력 근무력증, 미오시티스, 불특정 섬유성 폐질환, 골관절염, 췌장염, 천포창 위장염, 천포창 볼거리, 치주염, 폴리아르테리티스 노도사(polyarteritis nodosa), 폴리미알지아 류머티즘(polymyalgia rheumatica), 소양성 음낭, 소양/염증 건선, 건선 관절염, 폐질환 히스토플라소시스(pulmonary histoplasmosis), 류머티스성 관절염, 퇴보 폴리콘드리티스, 사르코이도시스에 의한 주사(rosacea), 클레오데르마(scleroderma)에 의한 주사, 스위트 증후군에 의한 주사, 시스템 낭창 에리테마토서스에 의한 주사, 두드러기에 의한 주사, 조스터 연관 통증에 의한 주사, 사르코이도시스, 스켈로데르마, 편절성 글로메루로스켈로시스, 부패성 쇼크 증후군, 어깨 건염 또는 점액낭염, 소그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 스틸 증후군, 충격에 의한 뇌세포 사, 스위트병, 시스템 낭창 에리테마토서스, 시스템 스켈로시스, 타카야수 동맥염, 일시적 동맥염, 독성 표피 네크롤리시스(toxic epidermal necrolysis), 이식 거부-이식 거부 관련 증후군, 결핵, type-1 당뇨병, 궤양성 대장염, 유베이티스(uveitis), 맥관염, 베그너 그래뉼로마토시스(Wegener's granulomatosis)가 있다.
"비-피부 염증 질병"으로는 예를 들어, 염증 내장병, 천식, 만성 장애 폐질환이 있다.
"피부 염증 질병" 또는 "염증 피부병"으로는 건선, 민감성 뉴트로필릭 피부병, 습진(예로서, 아스테아토틱 습진, 이스히드로틱 습진, 소포성 팔모플란타르 습진), 발라니티스서컴스크립타 플라스마셀룰러리스(balanitiscircumscripta plasmacellularis), 발라노포스티티스(balanoposthitis), 베치 질병(Behcet's disease), 에르스마 환형 센트리푸검(erythema annulare centrifugum), 에르스마 디스크로미컴 페르스탄(erythema dyschromicum perstans), 에르스머 멀티포르머(erythema multiforme), 그래뉼로머 앤뉼러리(granuloma annulare), 태선 니티더스(lichen nitidus), 태선 플래너스(lichen planus), 태선 스케로서스(lichen sclerosus et atrophicus), 태선 심플렉스 크로니커스(lichen simplex chronicus), 태선 스피눌로서스(lichen spinulosus), 원형 피부염(nummular dermatitis), 표데르마 괴저병(pyoderma gangrenosum), 사르코이도시스( sarcoidosis), 서브코르네알푸스투라르 피부병(subcornealpustular dermatosis), 우르티카리아(urticaria), 및 일시적 아칸톨리틱 피부병(transient acantholytic dermatosis)이 있다.
"증식 피부병"은 표피 또는 더미에서의 가속화된 세포 분열을 특징으로 하는 양성 또는 악성 질병을 의미한다.
증식 피부병의 예로는, 건선, 아토피 피부염, 불특정 피부염, 일차 자극성 접촉 피부염, 알레르기 접촉 피부염, 바살 및 평판상피세포 악성종양, 라멜라 이치티오시스(lamellar ichthyosis), 에피데르몰리틱 하이퍼케라토시스(epidermolytic hyperkeratosis), 전암 케라토시스(premalignant keratosis), 아크네(acne), 및 세보르하익 피부염(seborrheic dermatitis)이 있다.
당 분야의 전문가라면 알 수 있는 바와 같이, 특정 질병이나 이상 또는 상태는 증식 피부 질환 및 염증 피부병을 특징으로 하고 있다. 이러한 질병의 예로는 건선이 있다.
"지속 방출" 또는 "제어 방출"은 치료를 받는 혈액의 성분 농도가 예를 들어 12 내지 24 시간 동안 유지되어서 12 내지 24 시간 복용 형태를 제공하도록, 제어 속도로 치료 활성 성분이 조성물로부터 방출되는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물의 일반적인 형태에 있어서, 치환기의 특정 원자의 수는 예를 들어, 1 내지 7의 탄소 원자를 함유하는 알킬기 또는 C1 -7 알킬과 같이 주어진다.
이러한 범위의 참조는 소정의 범위내에서 각각의 원자 전체 갯수를 갖는 기에 대해 참조되는 것이다. 예를 들면, 1 내지 7 개의 탄소 원자로 이루어진 알킬기는 각각의 C1, C2, C3, C4, C5, C6, 및 C7을 포함한다. C1 -7 헤테로알킬은, 예를 들어, 하나 이상의 헤테로 원자에 부가하여 1 내지 7의 탄소 원자를 포함한다. 다른 수의 원자 및 다른 형태의 원자는 유사한 형태로 나타낼 수 있다.
"아실"은 구조식 R-C(O)-를 가진 화학적 모이어티를 의미하는 것으로, R은 C1-7 알킬, C2 -7 알케닐, C2 -7 알키닐, C2 -6 헤테로시클릴, C6 -12 아릴, C7 -14 알카릴, C3 -10 알크헤테로시클릴, 또는 C1 -7 헤테로알킬로부터 선택된다.
"알콕시"는 구조식 -OR을 가진 화학적 치환기를 의미하는 것으로, R은 C1 -7 알킬, C2 -7 알케닐, C2 -7 알키닐, C2 -6 헤테로시클릴, C6 -12 아릴, C7 -14 알카릴, C3 -10 알크헤테로시클릴, 또는 C1 -7 헤테로알킬로부터 선택된다.
"아릴록시"는 구조식 -OR을 가진 화학적 치환기를 의미하는 것으로, R은 C6 -12 아릴기이다.
"C6-12 아릴"은 결합 π 전자를 가진 탄소 원자로 이루어진 고리 시스템(예로서, 페닐)을 가진 방향족 기를 의미한다. 아릴기는 6 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는다. 아릴기는 선택적으로 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 고리를 포함할 수 있으며, 여기서 각각의 링은 바람직하게는 5 또는 6 개의 탄소 원자로 이루어진다. 아릴기는 치환되거나 비 치환될 수 있다. 예로서, 치환기는 알킬, 히드록시l, 알콕시, 아릴록시, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 할라이드, 플루오르알킬, 카르복시알킬, 아미노, 아미노알킬, 모노 치환된 아미노, 이중 치환된 아미노, 및 사중 치환된 아미노기가 있다.
"아미노"는 구조식 -NRR을 가진 화학적 치환기를 의미하는 것으로, 질소 원자는 부분적으로 아미드 결합(예로서, -C(O)-NRR')을 이루고 있고, R 및 R'은 각각 독립적으로 C1 -7 알킬, C2 -7 알케닐, C2 -7 알키닐, C2 -6 헤테로시클릴, C6 -12 아릴, C7 -14 알카릴, C3 -10 알크헤테로시클릴,및 C1 -7 헤테로알킬, 2-5 헤테로시클릴 고리를 형성하는 or-NRR'로부터 선택되지만 피페리디노(piperidino), 모르폴리노(morpholino), 및 아자바이시클로(azabicyclo) 중 최소한 하나를 포함한다.
"할라이드" 또는 "할로"는 브롬, 염소, 요오드, 또는 플루오르를 의미한다.
"의학적으로 수용가능한 염"은 정상적인 판단 범위 내에서 독성, 염증, 알레르기 반응과 같은 부작용을 일으키지 않고 인체조직이나 하등동물의 조직과 접촉하기에 적합한 염을 의미하는 것으로, 합리적인 효능/위험 비율을 갖는다. 의학적인 수용가능한 염은 이미 공지되어 있다.
염은 본 발명의 화합물을 분리 및 정제하는 동안에 시험관에서 제조될 수 있으며, 또는 적당한 유기산과 무염기 작용기를 반응시킴으로써 분리시킬 수가 있다. 대표적인 산 첨가 염으로는 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아스코베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄페르설포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵ㅌ토네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵토네이트, 헥사노네이트, 히드로브로마이em, 히드로클로라이드, 히드로요오드, 2-히드록시-에탄설포네이트, 이세티오네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 페르설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시네이트, 톨루엔설포네이트, 우데카노에이트, 발레레이트 염과 같은 것을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼라인 토류 금속 염은 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 망간 등과 함께 비독성 암모늄, 사중 암모늄, 및 아민 카티온 등을 포함하지만 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 유용한 화합물은 디아스테레오머 및 엔안티오머, 염, 에스테르, 아미드, 티오에스테르, 솔베이트, 및 이들의 폴리모프와 같은 이소머를 포함하고, 상기 화합물의 라세믹 혼합물 및 순수 이소머를 포함하는 약학적으로 수용가능한 형태를 포함한다. 예를 들어, "파록세틴"은 무염기와 이의 의학적으로 수용가능한 염을 의미한다(예로서, 파록세틴 말레에이트, 파록세틴 히드로클로라이드 헤미히드레이트m 및 파록세틴 메실레이트).
본 발명의 다른 특징 및 장점을 이하 기술한다.
상세한 설명
본 발명은 시클로스포린과 같은 비스테로이드 친면역 의존성 면역반응 억제제 (NsIDI) 및 비스테로이드 친면역 의존성 면역반응 억제 개선제(NsIDIE), 예를 들어, 선택적 세로토닌 흡수 억제제, 트리시클릭 항울제, 페녹시 페놀, 항히스타민제, 페노티아진, 또는 뮤 오피오이드 수용체의 유효량을 투여하기 위한 방법, 조성물, 키트를 특징으로 한다.
본 발명을 이하 상세히 설명하기로 한다.
비-스테로이드 친면역 의존성 면역반응 억제제
하나의 실시예로서, 본 발명은 NsIDI 및 NsIDIE, 선택적으로 코르티코스테로이드 또는 상기 다른 성분을 적용한 방법, 조성물 및 키트를 특징으로 한다.
건강 신체에 있어서, 면역체계는 B-세포 및 T-세포와 같은 세포성 작동체를 사용하여 감염 미생물 및 비정상적인 세포형태를 타겟으로 하는 반면 정상적인 세포는 그대로 유지시킨다. 자기면역 이상이 있거나 이식 장기를 가진 신체에서는, 활성된 T-세포가 건강한 조직을 손상시킨다. 칼시네우린 억제제(예로서, cyclosporines, tacrolimus, pimecrolimus), 및 라파마이신은 T-세포를 포함한 많은 형태의 면역반응 불규칙 세포를 타겟으로 하고, 조직 이식 및 자기면역 이상의 면역반응을 억제한다.
시클로스포린 ( Cyclosporines )
시클로스포린은 면역반응 억제제로 작용하는 일군의 시클릭 올리고펩티드로 이루어진 진균류 대사물질이다. 시클로스포린 A 및 이의 중수소화된 아날로그 ISAtx247은 11 개의 아미노산으로 이루어진 하이드로포빅 시클릭 폴리펩티드이다. 시클로스포린 A는 세포내 수용체 시클로필린와 결합하여 착물을 형성한다. 시클로스포린/시클로필린은 결합하여 칼시네우린, Ca2+ - 칼모둘린-의존성 세린-트레오닌-특정 단백질 포스파타제(Ca2+-calmodulin-dependent serine-threonine- specific protein phosphatase)를 억제한다. 칼시네우린은 T-세포 활성에 필요한 신호 변환 인자를 전달한다(참조: Schreiber et al. , Cell 70: 365-368, 1991). 시클로스포린 및 이들의 기능 및 구조 유사체는 정보 변환에 의한 항원을 억제함으로써 T-세포 의존성 면역 반응을 억제한다. 이러한 억제 작용은 IL-2와 같은 프로인플라마토리의 발현을 감소시킨다.
많은 시클로스포린(예로서, cyclosporine A, B, C, D, E, F, G, H, 및 I)은 진균류에 의해서 만들어진다. 시클로스포린 A는 노바티스의 NEORAL 상품명으로 ㅅ상업적으로 입수가능하다. 시클로스포린 A의 구조 및 기능 유사체는 하나 이상의 플루르 아미노산(참조: U. S. Patent No. 5,227, 467)을 가진 시클로스포린, 변형 아미노산(참조: U. S. Patent Nos. 5,122, 511 및 4,798, 823)을 가진 시클로스포리 , 및 ISAtx247 (참조: U. S. Patent Publication No. 20020132763)와 같은 중수소화된 시클로스포린을 포함한다. 그 외의 시클로스포린 유사체에 대해서는 U. S. Patent Nos. 6,136, 357,4, 384,996, 5,284, 826, 및 5,709, 797에 기재되어 있다.
시클로스포린 유사체로는 한정되지는 않지만 D-Sar(α-SMe)3Val2-DH-Cs (209-825), Allo-Thr-2-Cs, 노르발린-2-Cs, D-Ala (3-아세틸아미노)-8-Cs, Thr-2-Cs, 및 D-MeSer-3-Cs, D-Ser(O-CH2CH2-OH)-8-Cs, 및 D-Ser-8-Cs을 포함하는바, 이들은 Cruz 등에 의해 개시되어 있다(Antimicrob. Agents Chemother. 44: 143- 149,2000).
시클로스포린은 소수성이 강하여 물에 쉽게 침전된다(예로서, 신체의 액체와 접촉할 경우). 개선된 생체학적 능력에 의한 시클로스포린 제조 방법이 미국특허 4,388, 307,6, 468,968, 5,051, 402,5, 342,625, 5,977, 066, 및 6,022, 852에 기재되어 있다. 시클로스포린 미크로에멀젼 조성물은 미국특허 5, 866, 159,5, 916,589, 5,962, 014,5, 962, 017, 6,007,840, 및 6, 024, 978에 기재되어 있다.
시클로스포린은 정맥 또는 구강을 통해 투여될 수 있지만, 구강 투여가 바람직하다. 시클로스포린 A의 소수성을 억제하기 위하여, 정맥 투여용 시클로스포린 A는 투여에 앞서 희석이 필요한 에탄올-폴리옥실레이트 카스터 오일 비클과 함께 제공된다. 시클로스포린 A는 25 mg 또는 100 mg 타블렛 형태로 미크로에멀젼으로 제공되거나 또는 100 mg/ml 구강 용액(NEORALTM)으로 제공된다.
일반적으로, 구강 시클로스포린의 환자 투여는 환자의 상태에 따라 다르지만, 종래의 투여 처방으로서의 일부 표준 권장 복용법을 개시한다. 조직 이식을 받는 환자는 12 내지 15 mg/kg/day의 양으로 처음엔 시클로스포린 A를 복용한다. 다음으로 복용량이 7-12 mg/kg/day으로 유지될 때까지 매주 5% 씩 증가시킨다. ㅈ정맥 투여에 있어서는, 2-6 mg/kg/day이 대부분의 환자에게는 바람직하다. 크론 질병이나 궤양성 대장염으로 진단된 환자에 대해서는, 6-8mg/kg/day이 바람직하다. 시스템 낭창 에리테마토서스로 진단된 환자에 대해서는, 2.2-6. 0 mg/kg/day 복용량이 바람직하다.
건선 또는 류머티스성 관절염에 대해서는, 0.5-4 mg/kg/day 복용량이 일반적이다. 그 외의 바람직한 복용량은 0.5-5mg/kg/day, 5-10 mg/kg/day, 10-15 mg/kg/day, 15-20 mg/kg/day, 또는 20-25 mg/kg/day이다. 흔히, 시클로스포린은 글루코코르티코이드와 같은 면역반응 억제제와 함께 복용된다. 추가적인 정보는 하기 표 1과 같다..
Legend
CsA=시클로스포린 A
RA=류머티즘 관절염
UC=궤양성 대장염
SLE=시스템 루퍼스 에리타마토수스
타크롤리무스 ( Tacrolimus )
FK506으로 알려진 타크로리무스(PROGRAF, Fujisawa)는 T-세포 정맥 정보 전달을 타겟으로 하는 면역 반응 억제제이다. 타크롤리무스는 시클로필린과 구조적으로 관련이 없는 단백질(FKBP-12)와 결합하고 있는 정맥 단백질 FK506과 결합한다(Harding et al. Nature 341: 758-7601,1989 ; Siekienka et al. Nature 341: 755-757,1989 ; and Soltoff et al. , J. Biol. Chem. 267: 17472-17477,1992). FKBP/FK506 착물은 칼시네우린과 결합하여 칼시네우린의 포스파타제의 활성을 억제한다. 이러한 억제 작용은 림포카인(예로서, IL-2, gamma interferon) 생성 및 T-세포 활성에 필요한 유전자 전사를 수행시키는 NFAT의 디포스포릴레이션 및 핵 재열, 핵 구성을 억제한다. 따라서, 타크롤리무스는 T-세포의 활성을 억제한다.
타크롤리무스는 스트렙토마이스 쓰쿠바엔시스(Streptomyces tsukubaensis)에 의해서 제조된다. 이는 면역 시스템을 억제하고 이식된 조직의 수명을 연장시킨다. 현재 구강용 및 주사용의 제조가 가능하다. 타크로리무스 캡슐은 0.5 mg, 1 mg, 또는 5 mg 의 무수 타크롤리무스를 젤라틴 캡슐 껍질에 함유하고 있다. 주사용은 주사에 앞서 9% 염화나트륨 또는 5% 덱스트로스에 희석되는 카스토르 오일 및 알코올에 5 mg의 무수 타크롤리무스를 함유하고 있다. 구강용이 바람직하지만, 이를 사용할 수 없는 환자는 주사용을 이용할 수도 있다. 처음 복용량은 조직 이식후 6 시간 이후에 연속적인 정맥 주입에 의해서 투여해야 한다.
타크롤리무스 및 이의 유사체는 Tanaka 등에 의해 개시되어 있고(J. Am. Chem. Soc. , 109:5031, 1987), 미국특허 4,894, 366, 4,929, 611, 및 4,956, 352.에도 개시되어 있다. FK506 관련 화합물로는 FR-900520, FR-900523, 및 FR-900525이 포함되고, 이는 미국특허 5,254, 562에 기재되어 있으며; O- 아릴, O-알킬, 0-알케닐, 및 O-알케닐마크로리드가 포함되고, 이는 미국특허 5,250, 678,532, 248,5, 693,648에 기재되어 있으며; 아미노 O-아릴 마크로리드는 미국특허 5,262, 533에 기재되어 있고; 알킬리덴마크로리드는 미국특허 5,284, 840에 기재되어 있고; N-헤테로아릴, N-알케닐헤테로아릴, 및 N- 알키닐헤테로아릴 마크로리드는 미국특허 5,208, 241에 기재되어 있으며; 아미노마크로리드 및 이의 유사체는 미국특허 5,208, 228에 기재되어 있으며; 플루오르마크로리드는 미국특허 5,189, 042에 기재되어 있으며; 아미노 O-알킬, 0-알케닐, 및 O-알키닐마크로리드는 미국특허 5,162, 334에 기재되어 있고; 및 할로마크로리드 미국특허 5,143, 918에 기재된 것으로 상기 모든 것이 관련 화합물에 포함된다.
권장 복용량은 환자의 상태에 따라 다르지만, 표준 권장 복용량은 하기와 같다.
크론 질병 또는 궤양성 대장염 환자는 0.1-0. 2 mg/kg/day 양으로 구강 타크로리무스를 투여하고, 조직 이식을 받은 환자는 일반적으로 0.1-0. 2 mg/kg/day 의 구강 타크롤리무스를 투여받는다. 류머티스성 관절염 환자는 일반적으로 1-3 mg/day 구강 타크롤리무스를 투여받고, 건선 환자는 0.01-0. 15 mg/kg/day 의 구강. 타크롤리무스를 투여받는다. 아토피 피부병 환자는 하루에 두 번 0.03-0.1% 타크로리무스를 감염부위에 투여받는다.
구강 타크롤리무스를 투여받는 환자는 처음에는 이식 수술 후 6 시간이 지나 투여받거나, 또는 불연속적으로 8-12 시간 지난 후에 정맥을 통해 투여받는다. 기타 권장 복용량은 0.005-0.01 mg/kg/day, 0.01-0.03mg/kg/day, 0.03-0.05 mg/kg/day, 0.05-0.07 mg/kg/day, 0.07-0.10 mg/kg/day, 0.10-0.25 mg/kg/day, 또는 0.25-0. 5 mg/kg/day이 있다.
타크롤리무스는 혼합 작용 옥시다제에 의해서, 특히 시토크롬 P-450 시스템에 의해서 활발히 신진대사 된다. 신진대사의 1차 메카니즘은 디메틸레이션 및 하이드록실레이션이다. 여러 타크롤리무스 신진대사 물질이 면역반응 억제 생체학적 활성을 나타내는 반면, 13-디메틸 대사물질은 타크롤리무스와 동일한 활성을 갖는 것으로 보고되고 있다.
피메크롤리무스 및 아스코마이신 유도체
아스코마이신은 FK506과 유사한 구조를 가진 아날로그로서 강력한 면역반응 억제제이다. 이는 FKBP-12와 결합하여 프로라인 로타마제 활성을 억제한다. 아스코마이신- PKBP 착물은 칼시네우린, 2B-형 포스파타제를 억제한다.
피메크롤리무스(SDZ ASM-981로 알려짐)는 아스코마이신의 33-epi-클로로 유도체이다. 이는 사슬(Streptomiyces hidroscopicus var. ascomyceitus)에 의해서 제조된다. 타크롤리무스와 같이, 피메크롤리무스(ELIDEL, Novartis)는 FKBP-12와 결합하여 칼시네우린 포스파타제 활성을 억제하고, 초기 시토킨의 전사를 방지함으로써 T-세포 활성을 억제한다. 특히, 피메크롤리무스는 IL-2 산물 및 다른 전염증성 시토킨의 발생을 억제한다.
피메크롤리무스의 기능 및 구조 아날로그는 미국특허 6,384, 073에 기재되어 있다. 피메크롤리무스는 특히 아토피 피부염의 치료에 유용하다. 이는 현재 1% 크림으로서 시판되고 있다. 개인 복용은 환자의 상태에 따라 다르지만, 일부 표준 권장 복용량은 하기와 같다. 구강 피메크롤리무스는 건선 또는 류머티스 관절염 치료를 위해 구강용 피메크롤리무스를 40-60 mg/day 양으로 투여한다. 크론 질병 및 궤양성 대장염의 치료를 위해서는 80-160 mg/day의 양으로 투여하며, 조직 이식을 갖는 환자에게는 160-240 mg/day의 양으로 투여될 수 있다. 시스템 낭창 에리타마토서스를 가진 환자에 대해서는 40-120 mg/day의 양으로 투여된다. 다른 복용 예로는, 0.5-5 mg/day, 5-10 mg/day, 10-30 mg/day, 40-80 mg/day, 80-120 mg/day, 또는 120-200 mg/day이 있다.
라파마이신( Rapamycin )
라파마이신(RAPAMUNE ® sirolimus, Wyeth)은 스텝톤자세스 하이그로스코피쿠스(steptonzyces hygroscopicus)에 의해서 제조되는 시클릭 락톤이다. 라파마이신은 T-림포사이트 활성 및 증식을 억제하는 면역반응 억제제이다. 시클로스포린, 타크롤리무스, 및 피메크롤리무스와 마찬가지로 라파마이신은 친면역반응 FKBP-12와 착물을 이루지만, 이 라파마이신-FKBP-12 착물은 칼시네우린 포스파타제 활성을 억제하지는 않는다. 라파마이신-친면역성 착물은 세포 주기 발달에 필요한 라파마이신(mTOR), 키나아제의 마말리안 타겟을 억제한다. mTOR 키나이제 활성의 억제를 통해서 T-림포사이트 증식 및 림포카인 분비가 억제된다.
라파마이신의 구조적 및 기능적 아날로그로는 모노- 디아실레이트화 라파마이신 유도체(미국특허 4,316, 885) ; 라파마이신 수용성 프로드럭스(미국특허 4,650, 803); 카르복실산 에스테르(PCT 공개번호 WO 92/05179); 카바메이트(미국특허 5,118, 678); 아미드 에스테르(미국특허 5,118, 678); 바이오틴 에스테르(미국특허 5,504, 091); 프루오르화 에스테르 (미국특허 5,100, 883); 아세탈(미국특허 5,151, 413); 실릴 에테르(미국특허 5,120, 842); 바이시클릭 유도체(미국특허 5,120, 725); 라파마이신 다이머(미국특허 5,120, 727); O- 아릴, O-알킬, 0-알케닐 및 0-알킬 유도체 (미국특허 5,258, 389); 및 중수소화 라파마이신(미국특허 6,503,921)이 있다. 추가적인 라파마이신 아날로그가 미국특허 5,202, 332 및 5,169,851에 개시되어 있다.
에베로리머스(40-0- (2-hydroxyethyl) 라파마이신; CERTICANTM ; Novartis)은 라파마이신과 구조적으로 관계하는 면역반응 억제 마크로리드로서, 특히 시클로스포린 A와 함께 투여할 때 조직 이식의 거부반응을 억제하는데 효과가 있는 것으로 밝혀졌다.
라파마이신은 현재 용액 및 타블렛 형태로 구강 투여할 수 있다. RAPAMUNETM 액체는 투여에 앞서 물이나 오렌지 주스에서 희석되는 1mg/mL 라파마이신을 함유한다. 1 또는 2 mg의 라파마이신을 함유하고 있는 타블렛이 또한 입수 가능하다. 라파마이신은 이식 수술 후에 가능한 한 즉시 매일 투여하는 것이 바람직하다k. 이는 구강 투여를 통해 즉시 또한 완전히 흡수된다. 대체로, 라파마이신의 복용량은 환자의 상태에 따라 다르지만, 몇 표준 권장 복용량은 하기와 같다. 라파마이신의 최초 투여량은 6 mg이다. 계속해서 복용량을 2 mg/day으로 유지시키는 것이 일반적이다. 선택적으로, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 또는 25 mg의 투여량이 하루에 1 mg, 3 mg, 5 mg, 7 mg, 또는 10 mg 복용되도록 이용될 수 ㅇ있다. 40 kg 이하의 환자에게는, 신체 표면부위에 따라 적절히 조절되어야 ㅎ하학하고, 일반적으로 3mg/m2/day 투여량 및 1-mg/m2/day 유지 복용량이 이용된다.
펩티드 모이어티 (Peptide Moieties)
천연적이거나 인공 합성된 또는 화학적으로 변형된 펩티드, 펩티드 미메틱, 펩티드 절편은 켈시네우린 매개 디포스포릴레이션을 방해하고, NFAT의 핵 전좌는 본 발명을 실행하기에 적합하다. NFAT 활성 및 전사 인자를 억제함으로써 칼시네우린 억제제로서 작용하는 예로는 Aramburu 등의 Science (285 : 2129-2133,1999) 및 Aramburu 등의 Mol.Cell 1(627-637, 1998)에 기재되어 있다. 칼시네우린 억제제의 군으로서, 이들 화합물은 본 발명의 방법에 유용하다.
선택적 세로토닌 흡수 억제제(Selective Serotonin Reuptake Inhibitors)
하나의 실시예로서, 본 발명의 방법, 조성물, 및 키트는 선택적 세로토닌 흡수 억제제(SSRI) 또는 이의 구조적 및 기능적 유사체를 비스테로이드 친면역 의존성 면역반응 억제제(NsIDI)와 조합하여 적용한다. 적합한 SSRI로는 세리클라민(예로서, cericlamine hydrochloride); 시타로프램(예로서, citalopram hydrobromide); 클로복사민(clovoxamine); 시아노도티에핀(cyanodothiepin); 다포세틴(dapoxetine); 엑시탈로프램(escitalopram oxalate); 페목세틴(예로서, femoxetine hydrochloride); 플루옥세틴(예로서, fluoxetine hydrochloride); ㅍ플루복사민(예로서, fluvoxamine maleate); 이폭세틴(ifoxetine); 인달핀(예로서, indalpine hydrochloride); 인델록사진(예로서, indeloxazine hydrochloride); ㄹ리톡세틴(toxetine); 밀나시프램(예로서, minlacipran hydrochloride); 파록세틴(예로서, paroxetine hydrochloride hemihydrate; paroxetine maleate; paroxetine mesylate); 세트랄린(예로서, sertraline hydrochloride); 시부트라민( sibutramine), 타메트랄린 염화수소(tametraline hydrochloride); 비콸린(viqualine); 및 지멜딘(예로서, zimeldine hydrochloride)이 있다.
SSRI는 중앙 신경계의 뉴런이 5-히드록시트립타민(5-HT)을 흡수하는 것을 억제한다. SSRI은 5-HT의 노레핀에피렌(norepinephrine)에 대한 흡수 선택성을 갖는다. 이들은 트리시클릭 항울제와는 달리 항클로리네르지 부작용을 덜 일으키고 과용에 대해서 덜 위험하다. 파록세틴, 세르트랄린, 플루오세틴, 시탈로프램, 플루복사민, nor1-시탈로프램, 벤라팍신, 밀나시프램, nor2-시탈로프램, nor-플루오세틴 또는 nor-세르탈린과 같은 SSRI이 여러 정신 질환의 치료에 사용되는바, 이러한 질환으로는 우울증, 불안증, 패닉증 및 강박관념 등이 있다. 복용량은 정신질환에 대한 표준 권장량으로서, 본 발명의 방법을 수행하는데 있어서는 유효량이 다를 수가 있다.
조합에 의한 각각의 약품 투여는 독립적으로 하루 내지 일년에 걸쳐서 매일 1회 내지 4회 이루어질 수 있고, 평생 이루어질 수도 있다. 고질적인 장기 투여는 많은 질환에서 나타나고 있다. 대개는, SSRI의 복용량은 환자의 상태에 따라서 다를 수 있고, 경구를 통하거나 좌약을 통해서, 또는 주사를 통해서 투여된다. 흔히, 하루에 한 번 타블렛, 또는 액체를 통해서 경구 투여된다.
세리클라민( Cericlamine )
세리클라민은 다음의 구조식을 갖는다:
세라클라민의 구조적 아날로그는 다음의 구조식을 갖는다:
상기의 의학적 수용가능한 염과 마찬가지로, Rl은 C1-C4 알킬이고, R2는 H 또는 Cl-4 알킬, R3는 H, Cl-4 알킬, C2 -4 알케닐, 3 내지 6 개의 시클릭 탄소 원자를 가진 페닐알킬 또는 시클로알킬, 또는 R2 및 R3는 이와 연결된 질소 원자와 함께 5 내지 7 개의 사슬로 포화된 헤테로사이클을 형성한다. 질소 원자에 직접 연결되지 않은 제 2 헤테로 원자는 C2 -4 알킬을 수반할 수 있다.
실시예의 세리클라민 구조 아날로그는 2-메틸-2-아미노-3-(3, 4-디클로로페닐 )-프로판올, 2-펜틸-2-아미노-3-(3, 4-디클로로페닐)-프로판올, 2-메틸-디메틸아미노-3-(3, 4-디클로로페닐)-프로판올, 및 의학적으로 수용가능한 이들의 염이다.
시탈로프램( Citalopram )
시탈로프램 HBr(CELEXATM)은 라세믹 바이시클릭 프탈란 유도체로서, (±)-1-(3-디메틸아미노프로필)-1-(4-플루오로페닐)-1, 3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴, HBr로서 표시된다. 시탈로프램은 격렬한 신진대사를 이루고, nor1-시탈로프램 및 nor2-시탈로프램은 주요 물질대사 물질이다. 시탈로프램은 경구용의 10 mg, 20 mg, and 40 mg 타블렛으로 입수 가능하다. CELEXATM 경구용 용액은 2 mg/mL 시탈로프램 염기와 평형을 이루는 시탈로프램 HBr을 함유한다. CELEXATM은 대체로 처음에는 하루에 한번 20 mg 복용하고 점점 증가하여 40 mg/day 복용량을 이루도록 한다.
복용은 일주일 미만의 간격으로 20 mg 씩 증가시킨다.
시탈로프램은 다음의 구조식을 갖는다:
시탈로프램의 구조 아날로그는 다음의 구조식을 갖는다:
의학적으로 수용가능한 이들의 염과 마찬가지로, R1 및 R2는 독립적으로 브롬, 염소, 플루오르, 트리플루오로메틸, 시아노 및 R-CO-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R은 C1 -4 알킬이다.
예시적인 시탈로프램 구조 아날로그(본 발명에 따라 SSRI 구조 아날로그를 이룸)는 1- (4'-플루오로페닐)-1- (3-디메틸아미노프로필)-5-브로모프탈란; 1- (4'-클로페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-5-클로로프탈란; 1-(4'-브로모페닐)-1- (3-디메틸아미노프로필)-5-클로로프탈란; 1-(4'-플루오로페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-5-클로로프탈란; 1-(4'-클로로페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-5-트리플루오로메틸-프탈란; 1-(4'-브로모페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-5-트리플루오로메틸-프탈란; 1-(4'-플루오로페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-5-트리플루오로메틸-프탈란; 1-(4'-플루오로페닐)-1-(3-디메틸아미노페닐)-5-플루오로프탈란; 1-(4'-ㅋ크클로로페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-5-플루오로프탈란; 1-(4'-클로로페닐)-1- (3-디메틸아미노프로필)-5-프탈란카보니트릴; 1-(4'-플루오로페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필-5-프탈란카보니트릴; 1-(4'-시아노페닐)-1-(3-디메틸아미노페닐)-5-프탈란카보니트릴; 1-(4'-시아노페닐)-1-(3-디메틸아미노페닐)-5-클로로프탈란; 1- (4'-시아노페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-5-트리플루오로메틸프탈란-1-(4'-플루오로페닐-1-(3-디메틸아미노프로필)-5-프탈란카보니트릴; 1-(4'-클로로페닐)-1-(3- 디메틸아미노프로필)-5-이오닐프탈란; 1-4-(클로로페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-5-프로피오닐프탈란; 및 의학적으로 수용가능한 이들의 염이다.
클로복사민( Clovoxamine )
클로복사민은 다음의 구조식을 갖는다:
클로복사민의 구조 아날로그는 다음의 구조식을 갖는다:
이들의 의학적 수용가능한 염과 마찬가지로, Hal은 염소, 브롬 또는 플루오로이고, R은 시아노, 메톡시, 에톡시, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에톡시 또는 시아노메틸 기이다.
예시적인 클로복사민 구조 아날로그는 4'-클로로-5- 에톡시발레로페논 0-(2-아미노에틸) 옥심; 4'-클로로-5-(2-메톡시에톡시) 발레로페논 0-(2-아미노에틸) 옥심; 4'-클로로-6-메톡시카프로페논 0-(2-아미노에틸) 옥심; 4'-클로로-6-에톡시발레로페논 0-(2-아미노에틸) 옥심; 4'-브로모-5- (2-메톡시에톡시) 발레로페논 0-(2-아미노에틸) 옥심; 4'-브로모-5- 메톡시발레로페논 0-(2-아미노에틸) 옥심; 4'-클로로-6- 시아노카프로페논 0-(2-아미노에틸) 옥심; 4'-클로로-5-시아노발레로페논 O-(2-아미노에틸) 옥심; 4'-브로모-5-시아노발레로페논 0- (2- 아미노에틸)옥심; 및 의학적으로 수용가능한 이들의 염이다.
페목세틴( Femoxetine )
페목세틴은 다음의 구조식을 갖는다:
페목세틴의 구조 아날로그는 다음의 구조식을 갖는다:
상기 식에서 R1은 Cl-4 알킬 또는 C2 -4 알키닐기, 또는 C1 -4 알킬로 치환된 페닐기, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알콕시, 브로모, 클로로, 플루오로, 니트로, 아실아미노, 메틸설포닐, 메틸렌디옥시, 또는 테트라히드로나프틸을 나타내며, R2는 C1 -4 알킬 또는 C2 -4 알키닐기, 및 R3는 수소, C1 -4 알킬, Cl-4 알콕시, 트리플루오로알킬, 히드록시, 브로모, 클로로, 플루오로, 메틸티오, 또는 아랄킬록시를 나타낸다.
예시적인 페목세틴 구조 아날로그는 참조로 기술한 미국특허 3,912, 743의 실시예 7-64에 기술되어 있다.
플루옥세틴( Fluoxetine )
플루오세틴 히드로클로라이드((±)-N-메틸-3-페닐-3- [ ( (알파), (알파), (알파)-트리플루오로-p-토릴)옥시] 프로필아민 히드로클로라이드)는 경구 투여용으로 10 mg, 20 mg, 및 40 mg 타블렛 형태의 PROZACTM으로 판매되고 있다. 플루옥세틴의 주요 신진대사 물질은 nor-플루옥세틴이다. 플루옥세틴 히드로클로라이드는 또한 20 mg/5 mL 플루옥세틴과 평형을 이루는 경구용 용액으로 투여될 수도 있다. 지연 발생 제조물은 90 mg의 플루오세틴과 평형을 이루는 플루옥세틴 히드로클로라이드의 장용 코팅된 팰릿을 포함할 수도 있다. 아침 복용의 20 mg/day가 대체로 처음 복용량으로서 권장된다. 어떠한 임상학적 개선도 관찰되지 않을 경우에는 몇 주 후에 복용량을 증가시키는 것도 고려할 수 있다. 20 mg/day 이상의 복용량이 하루에 한번이나 두번 스케쥴에 따라 아침 및 점심때 복용될 수도 있지만, 최대량 80 mg/day를 초과해서는 안된다.
플루옥세틴은 다음의 구조식을 갖는다:
플루옥세틴의 구조 아날로그는 다음의 구조식을 갖는 화합물이다:
의학적으로 수용가능한 이들의 염과 마찬가지로, 각각의 R1은 독립적으로 수소 또는 메틸이고, R은 나프틸 또는 다음의 구조식을 갖는 화합물:
여기에서, 각각의 R2 및 R3는 독립적으로 브로모, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, C1 -4 알킬, Cl-3 알콕시 또는 C3 -4 아케닐; 및 n과 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고 R은 나프틸로서, a-나프틸 또는 B- 나프틸이 될 수 있다.
예시적인 플루오세틴 구조 아날로그는 3-(p-이소프로폭시페녹시)-3- 페닐프로필아민 메탄설포네이트, N,N-디메틸-3-(3',4'-디메톡시페녹시)-3-페닐프로필아민 p-히드록시벤조에이트, N,N-디메틸 3-(a-나프톡시)-3-페닐프로필아민 보로마이드, N,N-디메틸3-(H-나프톡시)-3-페닐-1-메틸프로필아민 요오다이드, 3-(2'-메틸-4', 5'-디클로로페녹시)-3-페닐프로필아민 니트레이트, 3-(p-t-부틸페녹시)-3-페닐프로필아민 글루타레이트, N-메틸3-(2'-클로로-p-톨리록시)-3-페닐-l-메틸프로필아민 락테이트, 3-(2', 4'-디클로로페녹시)-3-페닐-2- 메틸프로필아민 시트레이트, N,N-디메틸 3- (m-아니실록시)-3-페닐-l- 메틸프로필아민 말레에이트, N-메틸 3-(p-ㅌ톨리록시)-3-페닐프로필아민 설페이트, N,N-디메틸 3-(2'-알킬-4'-플루오로페녹시)-3-페닐-프로필아민 숙시네이트, N,N-디메틸3-(o-이소프로폭시페녹시)-3-페닐-프로필아민-페닐아세테이트, N,N-디메틸3-(o-브로모페녹시)-3-페닐-프로필아민β-페닐프로피오네이트, N-메틸3-(p-이오도페녹시)-3-페닐-프로필아민 프로피올레이트, 및 N-메틸3-(3-n-프로필페녹시)-3-페닐-프로필아민 데카노네이트가 있다.
플루복사민( Fluvoxamine )
플루복사민 말레에이트(LUVOXTM)는 화학적으로 5-메톡시-4'-(트리플루오로메틸) 발레로페논(E)-O-(2-아미노에틸) 옥심 말레에이트로 표시된다. 플루복사민 말레에이트는 50 mg 및 100 mg 타블렛으로 공급된다. 치료는 대체로 처음에는 하루에 한번 취침시에 복용되고, 수일 후에는 매일 100 mg으로 증가된다. 효과적인 하루 복용량은 100 내지 200 mg 이지만, 최대 300 mg까지 증가될 수 있다.
플루복사민은 다음의 구조식을 갖는다:
플루복사민의 구조 아날로그는 다음의 구조식을 갖는다:
의학적으로 수용가능한 이들의 염과 마찬가지로, R은 시아노, 시아노메틸, 메톡시메틸, 또는 에톡시메틸이다.
인달핀( Indalpine )
인달핀은 다음의 구조식을 갖는다:
인달핀의 구조 아날로그는 다음의 구조식을 갖는다:
의학적으로 수용가능한 이들의 염과 마찬가지로, R1은 수소 원자, Cl-C4 알킬기, 또는 1 또는 2의 탄소 원자를 가진 아랄킬기이고, R2는 수소, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시 또는 C1 -4 알킬티오, 클로로, 브로모, 플루오로, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시, 또는 아미노이다. 후자는 선택적으로 하나 또는 두 개의 C1 -4 알킬기, 아실기 또는 Cl-4 알킬설포닐기에 의해서 치환될 수 있다. n은 0, 1 또는 2.
예시적인 인달핀 구조 아날로그는 인돌릴-3 (피페리딜-4 메틸) 케톤; (메톡시-5-인돌릴-3)(피페리딜-4 메틸) 케톤; (클로로-5-인돌릴-3) (피페리딜-4 메틸) 케톤, (인돌릴-3)1(피페리딜-4)-3프로파논, 인돌릴-3피페리딜-4 케톤; (메틸-1 ㅇ인돌릴-3)(피페리딜-4 메틸) 케톤, (벤질-1인돌릴-3) (피페리딜-4 메틸) 케톤; [ (메톡시-5 인돌릴-3)-2 에틸]-피페리딘, [(메틸-1 인돌릴-3)-2 에틸]-4-피페리딘; [ (인돌릴-3)-2 에틸]-4 피페리딘; (인돌릴-3 메틸)-4 피페리딘, [(클로로-5 인돌릴-3)-2 에틸]-4 피페리딘; [(인돌릴-b 3)-3 프로필]-4 피페리딘; [(벤질-1 인돌릴-3) -2 에틸]-4 피페리딘; 및 의학적으로 수용가능한 이들의 염이다.
인델록사진( Indeloxazine )
인델록사진은 다음의 구조식을 갖는다:
인델록사진의 구조 아날로그는 다음의 구조식을 갖는다:
의학적으로 수용가능한 이들의 염과 마찬가지로, R1 및 R3는 각각 수소, Cl-4 알킬, 또는 페닐이고; R2는 수소, C1 -4 알킬, C4 -7 시클로알킬, 페닐, 또는 벤질이며; 점선은 단일 결합을 의미하고, 다른 선은 2중 결합 또는 이들의 타우토메릭 혼합물을 의미한다.
예시적인 인델록사진 구조 아날로그는 2-(7-인데닐옥시메틸)-4-이소프로필모르폴린; 4-부틸-2-(7-인데닐옥시메틸) 모르폴린; 2-(7-인데닐옥시메틸)-4-메틸모르린-에틸-2-(7-인데닐옥시메틸) 모르폴린, 2-(7-인데닐옥시메틸)-모르폴린; 2-(7- 인데닐옥시메틸)-4-프로필모르폴린; 4-시클로헥실-2-(7-인데닐옥시메틸) 모르폴린; 4-벤질-2-(7-인데닐옥시메틸)-모르폴린; 2-(7-인데닐옥시메틸)-4-페닐모르폴린; 2- (4-인데닐옥시메틸) 모르폴린; 2-(3-메틸-7-인데닐옥시메틸)-모르폴린; 4-이소프로필-2-(3-메틸-7-인데닐옥시메틸) 모르폴린; 4-이소프로필-2-(3-메틸-4-인데닐옥메틸) 모르폴린; 4-이소프로필-2-(3-메틸-5-인데닐옥시메틸) 모르폴린; 4-이소프로필-2-(l-메틸-3-페닐-6- 인데닐옥시메틸) 모르폴린; 2-(5-인데닐옥시메틸)-4-이소프로필모르폴린, 2-(6-인데닐옥시메틸)-4-이소프로필모르폴린; 및 4-이소프로필-2- (3-페닐-6-인데닐옥시페닐) 모르폴린과 이들의 의학적으로 수용가능한 염이 있다.
밀나시프램( Milnacipram )
밀나시프램(IXEL, Cypress Bioscience Inc.)은 (Z)-1-디에틸아미노카보닐-2-아미노에틸-1-페닐-시클로프로판) 히드로클로레이트의 화학식을 갖고, 구강 투여용으로 25 mg 및 50 mg 타블렛으로 공급된다. 이는 대체로 하루에 한번의 25 mg, 하루에 두번의 25 mg, 또는 하루에 세번의 50 mg을 투여하여 심한 우울증을 치료한다.
밀나시프램은 다음의 구조식을 갖는다:
밀나시프램의 구조 아날로그는 다음의 구조식을 갖는다:
이들의 의학적 수용가능한 염과 마찬가지로, 각각의 R은 독립적으로 수소, 브롬, 염소, 플루오로, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 히드록시, 니트로, 아미노를 나타내고; 각각의 R 및 R2는 독립적으로 수소, C1 -4 알킬, C6 -12 아릴, 또는 C7 -14 알킬아릴을 나타내며, 선택적으로 파라 위치에 브로모, 클로로 또는 플루오로로 치환된 헤테로사이클을 형성하고 질소 원자에 인접하여 5 또는 6 개의 치환기를 갖는 형태를 나타내며; R3 및 R4는 수소, C1 -4 알킬기를 나타내거나 질소 원자에 인접하여 질소, 황 및 산소로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 선택적으로 포함하는 것을 나타낸다.
예시적인 밀나시프램 구조 아날로그는 1-페닐1- 아미노카보닐 2-디메틸아미노메틸 시클로프로판; 1-페닐 1-디메틸아미노카보닐 2-디메틸아미노메틸 시클로프로판1-페닐 1- 에틸아미노카보닐 2-디메틸아미노메틸 시클로프로판; 1-페닐 1- 디에틸아미노메틸2-아미노메틸 시클로프로판; 1-페닐 2- 디메틸아미노메틸 N-(4'-클로로페닐) 시클로프로판 카복스아미드; 1- 페닐 2-디메틸아미노메틸 N-(4'-클로로벤질) 시클로프로판 카복스아미드; 1-페닐 2-디메틸아미노메틸 N- (2-페닐에틸) 시클로프로판 카복스아미드; (3,4-디클로로-1-페닐) 2-디메틸아미노메틸 N,N- 디메틸시클로프로판 카복스아미드; 1-페닐1-파이롤리디노카보닐 2- 모르폴리노메틸 시클로프로판; 1-p-클로로페닐 1-아미노카보닐 2- 아미노메틸 시클로프로판; 1-ㅇ오올오르소클로로페닐 1-아미노카보닐 2- 디메틸아미노메틸 시클로프로판; 1-p-히드록시페닐 1-아미노카보닐 2- 디메틸아미노메틸 시클로프로판; 1-p-니트로페닐 1-디메틸아미노카보닐 2-디메틸아미노메틸 시클로프로판; 1-p-아미노페닐 1- 디메틸아미노카보닐 2-디메틸아미노카보닐 시클로프로판; 1-p-톨릴 1- 메틸아미노카보닐 2-디메틸아미노메틸 시클로프로판; 1-p- 메톡시페닐1-아미노메틸카보닐 2-아미노메틸 시클로프로판 및 의학적으로 수용가능한 이들의 염이다.
파록세틴( Paroxetine )
파록세틴 히드로클로라이드( (-)-트랜스-4 R-(4'-프ㅍ루오로페닐)-3 S-[ (3', 4'- 메틸렌디옥시페녹시) 메틸] 피페리딘 히드로클로라이드 헤미하이드레이트는 PAXILTM로 공급되고 있다. 제어-방출 타블렛은 파록세틴 12.5 mg, 25 mg, 또는 37.5 mg 복용량과 평형을 이루는 파록세틴 히드로클로라이드를 함유하고 있다. 타블렛의 한 층은 분해성 배리어로 구성되고, 다른 층은 친수성 매트릭스에서 활성을 갖는 물질을 함유하고 있다. PAXILTM의 최초 권장량은 25 mg/day이다. 25 mg 에 반응하지 않는 일부 환자에 대해서는 12.5 mg/day씩 복용량을 늘리는 것이 효과적이고, 최대 62.5 mg/day까지 증가시킬 수가 있다. 복용량의 변화는 대개 최소한 ㅇ일주일 간격으로 이루어진다.
파록세틴은 다음의 구조식을 갖는다:
파록세틴의 구조 아날로그는 다음의 구조식을 갖는다:
의학적으로 수용가능한 이들의 염과 마찬가지로, R1은 수소, C1 -4 알킬기를 나타내고, 플루오르 원자가 가능한 위치에 있을 수 있다.
세르트랄린( Sertraline )
세르트랄린(1S-cis)-4-(3,4-디클로로페닐)-1, 2,3, 4-테트라히드로-N-메틸-1-나프탈렌아민 히드로클로라이드)은 구강 투여용의 25 mg, 50 mg 및 100 mg 타블렛인 ZOLOFTTM으로 제공되고 있다. 세르트랄린은 수많은 신진대사 물질에 대해서 격렬한s 신진대사 변형을 일으키기 때문에, 이러한 신진대사 물질은 본 발명의 항면역반응 조합에 있어서 세르트랄린으로 치환될 수가 있다. 세르트랄린의 물질대사로는, 예를 들어, N- 데스메틸세르트랄린(nor-sertraline)을 발생시키는 산화성 N-디메틸레이션이 있다. ZOLOFT는 대개 하루에 한번 50 mg 투여된다.
세르트랄린은 다음의 구조식을 갖는다:
세르트랄린의 구조 아날로그는 다음의 구조식을 갖는다:
여기서, R1은 수소, C1 -4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되며; R2는 C1 -4 알킬; X 및 Y는 각각 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, C1 -3 알콕시 및 시아노로부터 구성된 군으로부터 선택되며; W는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, C1 -3 알콕시의 군으로부터 선택된다. 적절한 세르트랄린 아날로그는 cis-이성질체 구조를 갖는다. "cis-이성질체"는 시클로헥산 고리에서의 NR1R2의 방향성에 대한 것이다(예로서, 이들은 둘 다 고리의 동일한 면으로 방향을 가질 수 있음). 1- 및 4- 탄소는 비대칭적으로 치환되어 있기 때문에, 각각의 cis-화합물은 cis-(1R) 및 cis-(IS) 거울상 이성질체로서 나타내어진 두개의 선택적 활성 거울상 이성질체를 갖는다.
특히 유용한 화합물은 다음과 같다.
(1S)-거울상 이성질체 또는 (1R) 라세믹 형태 및 의학적으로 수용가능한 이들의 염: cis-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌아민; cis-N-메틸-4-(4-브로모페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌아민; cis-N-메틸-4-(4-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌아민; cis-N-메틸-4-(3-트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-l-나프탈렌아민; cis-N-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-4- 클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌아민; cis-N,N-디메틸-4- (4- 클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌아민; cis-N,N-디메틸-4-(3- ㅌ-트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌아민; 및 cis-N-메틸-4- (4-클로로페닐-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌아민이다. (lR)-enantiomerof cis-N-메틸-4- (3, 4-디클로로페닐)-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-나프탈렌아민의 (1R)-거울상 이성질체도 또한 흥미롭다.
시부트라민 히드로클로라이드 모노하이드레이트( Sibutramine hydrochloride monohydrate )
시부트라민 히드로클로라이드 모노하이드레이트(MERIDIATM)는 비만 치료용의 구강 투여 약제이다. 시부트라민 히드로클로라이드는 시클로부탄메탄아민, 1- (4-클로로페닐)-N,N-디메틸-(alpha)-(2-메틸프록실)-,하이드로클로라이드, 모노하이드레이트의 (+) 및 (-) 거울상 이성질체의 라세믹 혼합물이다. 각각의 MERIDIATM 캡슐은 5 mg, 10 mg, 또는 15 mg의 시부트라민 히드로클로라이드 모노하이드레이트를 포함하고 있다. MERIDIATM의 처음 권장량은 매일 식사와 함께 또는 식사 없이 10 mg씩 투여하는 것이다. 갑작스런 체중감소가 일어날 경우에는 하루에 한번 15 mg씩 4 주 후에 복용한다. 10 mg 복용량이 부적합한 환자에 대해서는 5 mg이 일반적이다.
지멜딘( Zimeldine )
지멜딘은 다음의 구조식을 갖는다:
지멜딘 구조 아날로그는 다음의 구조식을 갖는다:
이들의 의학적으로 수용가능한 염과 마찬가지로, 피리딘 핵은 오르소-, 메타-, 파라- 위치에서 인접 탄소와 결합되어 있고, R1은 수소, 염소, 플루오로, 및 브롬으로 구성된 군으로부터 선택된다.
예시적인 지멜딘 아날로그는 (e)-및 (z)-3-(4'-브로모페닐-3- (2"- 피리딜) -디메틸알릴아민; 3-(4'-브로모페닐)-3-(3"-피리딜)-디메틸알릴아민; 3-(4'-브로모페닐-3-(4"-피리딜)-디메틸알릴아민; 및 이들의 의학적 수용가능한 염이다.
상기 SSRI의 구조 아날로그는 SSRI 아날로그로 간주되어 본 발명의 방법, 조성물, 및 키트에 적용된다.
신진대사 물질(Metabolites)
상기한 SSRI의 약리학적 활성 대사물질은 본 발명의 방법, 조성물 및 키트에 사용될 수 있다.
예시적인 대사물질은 디데스메틸시탈로프램, 데스메틸시탈로프램, 데스메틸세르탈린, 및 노르플루오세틴이다.
아날로그(Analogs)
SSRIs의 기능적 아날로그가 또한 본 발명의 방법, 조성물 및 키트에 사용될 수도h 있다. 예시적인 SSRI 기능 아날로그는 하기와 같다. SSRI아날로그의 한 군은 베날팍신 및 둘로세틴을 포함한 SNRIs (selective serotonin norepinephrine reuptake inhibitors)이다.
베날팍신( Venlafaxine )
베날팍신 히드로클로라이드(EFFEXORTM)는 구강 투여용 항우울제이다. 이는 (R/S)-1-[2-(디메틸아미노)-1-(4-메톡시페놀)에틸] 시클로헥사놀 히드로클로라이드 또는 (±)-l-[(alpha)-[(디메틸-아미노) 메틸]-p-메톡시벤질] 시클로헥사놀 히드로클로라이드로 표시된다. 압착 타블렛은 25 mg, 37.5 mg, 50 mg, 75 mg, 또는 100 mg 베날팍신과 평형을 이루는 베날팍신 히드로클로라이드를 포함한다. 베날팍신의 초기l 권장량은 75 mg/day을 음식과 함께 하루 두세 번 나누어서 투여한다. 내성 및 임상적 효능에 따라서, 복용량은 150 mg/day까지 증가 될 수 있다. 원할 경우에는, 225 mg/day까지 증가할 수도 있다. 복용량을 증가할 경우에는, 4일 이내의 간격으로 75 mg/day 씩 증가시키는 것이 바람직하다.
베날팍신은 다음의 구조식을 갖는다:
베날팍신의 구조 아날로그는 다음의 구조식을 갖는다:
이들의 의학적으로 수용가능한 염과 마찬가지로, A는 다음의 구조식을 갖는 모이어티이다:
상기 식에서 점선은 선택적 불포화를 나타내며; R1은 수소 또는 알킬; R2는 C1-4 알킬; R4는 수소, C1 -4 알킬, 포르밀, 또는 알카노일; R3는 수소 또는 C1 -4 알킬; R5 및 R6는 독립적으로 수소, 히드록실, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 알카노일옥시, 시아노, 니트로, 알킬메르캅토, 아미노, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 알칸아미도, 할로, 트리플루오로메틸, 또는 이와 함께 취한 메틸렌디옥시이며; 및 n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
둘록세틴( Duloxetine )
둘록세틴은 다음의 구조식을 갖는다:
둘록세틴의 구조 아날로그는 참조용으로 기재되는 미국특허 4,956, 388에 기술되어 있는 화합물이다.
다른 SSRI 아날로그로는 4- (2-플루오로페닐)-6-페닐-2-피페라지노티에노 [2,3-d] 피리딘, 1,2,3,4-테트라히드로-N-메틸-4-페닐-1-나프틸아민 히드로클로라이드; 1,2,3,4-테트라히드로-N-메틸-4-페닐- (E)-1-나프틸아민 히드로클로라이드; N,N-디메틸-1-페닐-1-프탈렌프로필아민 히드로클로라이드; 감마-(4- (트리플루오로메틸) 페녹시) -벤젠프로판아민 히드로클로라이드; BP 554; CP53261; O-데스메틸벤라팍신; WY 45,818; WY 45,881; N- (3- 플루오로프로필) 파록세틴; Lu 19005; 및 PCT 공개번호 No.W004/004734에 기재된 SNRIs이다.
SSRI 표준 권장 복용량(Standard Recommended Dosages)
예시적인 SSRIs의 표준 권장 복용량은 하기 표 2와 같다. 다른 표준 복용량은 Merck Manual of Diagnosis & Therapy(17th Ed. MH Beers et al. , Merck & Co. ) 및 Physicians'Desk Reference 2003(57th Ed. Medical Economics Staff et al., Medical Economics Co. , 2002)에 나타나 있다.
트리시클릭 항우울제( Tricyclic Antidepressants)
다른 실시예로서, 본 발명의 방법, 조성물 및 키트는 트리시클릭 항우울제(TCA) 또는 NsIDI와 조합된 구조적 또는 기능적 아날로그를 적용한다. 마프로틸린(Maprotiline) (상품명: LUDIOMIL)은 노레핀프린 흡수를 억제하고 이미프라민과 구조적으로 관련있는 트리시클릭 항우울제이다. 이러한 약제는 불안증 및 우울증의 치료에 사용되어 온 반면, 마프로필린이 면역반응 억제의 기능이 있는 것을 본 발명자는 알아냄으로써 본 발명의 항-염증에 유용하다는 것이 발견되었다.
마프로틸린 및 이의 아날로그는 세 개의 고리 분자 코어(식 IV 참조, supra)를 갖는다. 이러한 아날로그는 ter-아민 측쇄를 가진 TCA의 N-데메틸레이트화 대사물질과 마찬가지로 2차 아민 측쇄를 가진 트리시클릭 항우울제(TCAs)를 포함한다. 적절한 마프로틸린 구조 및 기능 아날로그로는 노레피네프린 재흡수를 선택적으로 억제하는 트리시클릭 항우울제를 포함하고, 본 발명의 방법, 조성물 및 키트에 사용될 수 있는 트리시클릭 화합물로는 아미트립틸린(amitriptyline), 아목사핀(amoxapine), 클로민프라민(clomipramine), 데시프라민(desipramine), 도티에핀(dothiepin), 독세핀(doxepin), 이미프라민(imipramine), 로페프라민(lofepramine), 마프로틸린(maprotiline), 미안세린(mianserin), 미르타자핀(mirtazapine), 노르트립틸린(nortriptyline), 옥트립틸린(octriptyline), 옥트립틸린, 프로트립틸린(protriptyline), 트리미프라민(trimipramine), 10-(4-메틸피페라진-1-일)파이리도(4,3-b)(1,4) 벤조티아제핀; 11-(4-메틸-1-피페라지닐)-5H- 디벤조(b,e)(1,4)디아제핀; 5,10-디히드로-7-클로로-10-(2-(모르폴리노)에틸)-1 lH-디벤조(b,e) (1,4)디아제핀-11-one; 2-(2-(7-히드록시-4-디벤조(b,f)(1, 4)티아제핀-11-yl-1-피페라지닐) 에톡시) 에탄올; 2-클로로-11-(4-메틸-l-피페라지닐)-5H-디벤조(b,e) (1,4) 디아제핀; 4-(11H- 디벤즈(b, e) 아제핀-6-yl) 피페라진; 8-클로로-11- (4-메틸-1-피페라지닐)- SH- 디벤조 (b, e)(1, 4) 디아제핀-2-올; S-클로로-11-(4-메틸-1-피페라지닐)-5H- 디벤조 (b, e)(1, 4) 디아제핀 모노히드로클로라이드; (Z) -2-부텐디오에이트-5H- 디벤조 (b, e)(1, 4) 디아제핀; 아디나졸암; 아미넵틴; 아미트립틸린옥시드; 부트립틸린; 클로티아핀(clothiapine); 클로자핀(clozapine); 데멕십틸린(demexiptiline); ll-(4-메틸-l- 피페라지닐) -디벤즈 (b, f) (1, 4) 옥사제핀; 11- (4-메틸-1-피페라지닐)-2-니트로- 디벤즈 (b, f)(1, 4) 옥사제핀; 2-클로로-1 l- (4-메틸- 1-피페라지닐)- 디벤즈 (b, f)(1, 4) 옥사제핀 모노히드로클로라이드; 디벤제핀; 11- (4-메틸-1- 피페라지닐) -디벤조 (b, f) (1, 4) 티아제핀; 디메트라크린; 플루아시진; 플루페르라핀; 이미프라민 N-옥시드; ㅇ이피린돌레(iprindole); 로페프라민(lofepramine); 멜리트라센(melitracen); 메타프라민(metapramine); 메티아핀(metiapine); 메트랄린돌레(metralindole); 미안세린(mianserin); 미르타자핀(mirtazapine); 8-클로로-6-(4-메틸-l- 피페라지닐)-모르판트리딘; N-아세틸아모사핀; 노미펜신(nomifensine); 노르클로미프라민(norclomipramine); 노르클로자핀(norclozapine); 녹십틸린(noxiptilin); 오피프라몰(opipramol); 옥사프로틸린(oxaprotiline); 페르라핀(perlapine); 피조틸린(pizotyline); 프로피제핀(propizepine); 퀘티아핀(quetiapine); 퀴누프라민(quinupramine); 티아넵틴(tianeptine); 토모세틴(tomoxetine); 플루펜틱솔(flupenthixol); 클로펜틱솔(clopenthixol); 피플루틱솔(piflutixol); 클로로프로틱센(chlorprothixene); 및 티오틱센(thiothixene)이 있다. 다른 트리시클릭 ㅎ호화합물로는, 예를 들어, U. S. Patent Nos. 2,554, 736; 3,046, 283; 3,310, 553; 3,177, 209; 3,205, 264; 3,244, 748; 3,271, 451; 3,272, 826; 3,282, 942; 3,299, 139; 3,312, 689; 3,389, 139; 3,399, 201; 3,409, 640; 3,419, 547; 3,438, 981; 3,454, 554; 3,467, 650; 3,505, 321; 3,527, 766; 3,534, 041; 3,539, 573; 3,574, 852; 3,622, 565; 3,637, 660; 3,663, 696; 3,758, 528; 3,922, 305; 3,963, 778; 3,978, 121; 3,981, 917; 4,017, 542; 4,017, 621; 4,020, 096; 4,045, 560; 4,045, 580; 4,048, 223; 4,062, 848; 4,088, 647; 4,128, 641; 4,148, 919; 4,153, 629; 4,224, 321; 4,224, 344; 4,250, 094; 4,284, 559; 4,333, 935; 4,358, 620; 4,548, 933; 4,691, 040; 4,879, 288; 5,238, 959; 5,266, 570; 5,399, 568; 5,464, 840; 5,455, 246; 5,512, 575 ; 5,550, 136; 5,574, 173; 5,681, 840; 5,688, 805 ; 5,916, 889; 6,545, 057; 및 6,600, 065에 기재되어 있고, 미국출원번호 10/617,424 또는 60/504,310의 식(I)에 맞는 페노티아진(phenothiazine) 화합물이 있다.
TCAs는 일반적으로 150 mg의 이미프라민과 평형을 이루는 단일 구강 복용제로 이용된다. TCAs는 글루크로니산과 결합된 헤파틱 마이크로솜 효소에 의한 산화과정을 통해 신진대사한다. TCA 대사물질은 마프로틸린과 같은 2차 아민 트리시클릭 항우울제로 치환될 수 있다. TCAs의 10-히드록시 대사물질은 특히 최초의 트리시클릭 항우울제의 생체학적 활성을 갖지만 독성이 적은 본 발명의 방법에 유용하다.
TCA 표준 권장 복용량
대체로, 마프로틸린의 환자 복용은 환자의 상태에 따라 다르지만, 일부 표준 권장 복용량이 주어진다. 비록 1-25 mg/day, 25-100 mg/day, 100-150 mg/day, 150- 225 mg/day, 또는 225-350 mg/day이 표준 권장량으로서 투여되지만, 현재 25, 50, 및 100 mg 타블렛으로 시판되는 마프로틸린이 100-150 mg/day의 복용량으로서 가장 많이 투여된다. 대부분의 항우울제는 구강을 통해 가장 흡수가 잘 되지만, 정맥 투여(예로서, amitriptyline, clomipramine)도 또한 가능하다.
트리클로산( Triclosan )
한 실시예로서, 본 발명의 방법, 조성물 및 키트는 비스테로이드 친면역 의존성 면역반응 억제제(NsIDI)와 조합하여 트리클로산 또는 다른 페녹시 페놀, 또는 이들의 구조 또는 기능 아날로그를 적용한다.
트리클로산은 광대역 스펙트럼 항생물질로서 작용하는 염소 치환 페녹시 페놀이다. 본 발명자에 의하여 트리클로산은 시클로스포린과 같은 면역 억제제의 기능을 증가시키는 것이 밝혀졌다. 이는 면역 염증 질병, 증식성 피부병, 조직 이식 거부반응, 또는 이식에 의한 호스트 질병의 치료를 위한 본 발명의 항염증 조성물에 유용하다. 트리클로산 구조 아날로그는 5-클로로-2- (2, 4-디클로로페녹시) 페놀, 헥사클로로펜(hexachlorophene), 디클로로펜(dichlorophene)과 같은 염소 치환된s 페녹시 페놀과 다른 할로겐화 히드록시디페닐 에테르 화합물을 포함한다. 트리클로산 기능 아날로그는 셀레늄 설파이드, 케토코나졸, 트리클로카본, 아연 피리티온, 이트라코나졸(itraconazole), 아시아트산(asiatic acid), 히노키티올(hinokitiol), 미피로신(mipirocin), 클리나사이신 히드로클로라이드(clinacycin hydrochloride), 벤조일 페록사이드(benzoyl peroxide), 벤질 페록사이드(benzyl peroxide), 미노사이클린(minocyclin), 옥토피록스(octopirox), 시클로피록스(ciclopirox), 에리트로마이신(erythromycin), 아연, 테트라시클린(tetracycline), 아젤라이산(azelaic acid) 및 이들의 유도체, 페녹시 에탄올, 에틸아세테이트, 클린다마이신(clindamycin), 메클로시클린(meclocycline)과 같은 여러 항미크로바이얼과 클로트리마졸을 포함한다. 트리클로산이 기능 및/또는 구조 아날로그는 미국특허 5,043, 154,5, 800,803, 6,307, 049, 및 6,503, 903에 기재되어 있다.
트리클로산은 박테리아 지방산 합성에 필요한 박테리아 효소 Fab1과 결합하여 이를 억제하는 항-박테리아 활성을 갖는다. Fab1과 결합하는 항생물질을 포함한 트리클로산 아날로그는 또한 본 발명의 조성물에 유용할 수 있다.
트리클로산의 표준 권장 복용량
제시된 복용량은 환자의 상태에 따라 다르지만, 표준 권장량은 하기와 같다. 대체로, kg 당 3.24 mg을 복용하지만, 0.5 및 3.24, 또는 3.24 및 5.0 사이의 복용량이 또한 이용될 수 있다. 다른 유용한 복용량으로는 0.5 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.5 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.0mg/kg, 3.5 mg/kg, 4.0 mg/kg, 및 4.5 mg/kg이 있다. 적절하게는, 0.5 내지 3% 트리클로산을 함유하는 조성물로서 복용될 수도 있다. 기타 조성물로는 0.1%, 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 7.5%, 또는 10%의 트리클로산을 함유할 수도 있다.
항히스타민제
본 발명의 다른 실시예로서, 본 발명의 방법, 조성물 및 키트는 히스타민 수용체(또는 이의 아날로그) 및 비스테로이드 친면역 의존성 억제제를 적용한다.
항히스타민제는 히스타민의 작용을 억제하는 화합물이다. 이는 다음을 포함한다:
(1) 에탄올아민(예로서, bromodiphenhydramine, carbinoxamine, clemastine, dimenhydrinate, diphenhydramine, diphenylpyraline, 및 doxylamine);
(2) 에틸렌디아민(예로서, pheniramine, pyrilamine, tripelennamine, 및 triprolidine);
(3) 페노티아진(예로서, diethazine, ethopropazine, methdilazine, promethazine, thiethylperazine, 및 trimeprazine);
(4) 알킬아민(예로서, acrivastine, brompheniramine, chlorpheniramine, desbrompheniramine, dexchlorpheniramine,pyrrobutamine, 및 triprolidine);
(5) 피페라진(예로서, buclizine, cetirizine, chlorcyclizine, cyclizine, meclizine, hydroxyzine);
(6) 피페리딘(예로서, astemizole, azatadine, cyproheptadine, desloratadine, fexofenadine, loratadine, ketotifen, olopatadine, phenindamine, 및 terfenadine);
(7) 부정형 항히스타민제(예로서, azelastine, levocabastine, methapyrilene, 및 phenyltoxamine).
본 발명의 방법, 조성물, 및 키트에 있어서, 착색 항히스타민제 및 순수 항히스타민제가 적용될 수 있다. 본 발명의 방법, 조성물 및 키트에 특히 바람직한 항히스타민제는 로라타딘(loratadine) 및 데솔라타딘(desloratadine)과 같은 착색 항히스타민제이다. 본 발명에 적절한 순수 항히스타민제로는 아자타딘(azatadine), 브로모디펜히드라민(bromodiphenhydramine); 클로르페니라민(chlorpheniramine); 클레미졸(clemizole); 시프로헵타딘(cyproheptadine; 디멘히드리네이트(dimenhydrinate); 디펜히드라민(diphenhydramine); 독실아민(doxylamine); 메클리진(meclizine); 프로메타진(promethazine); 피릴아민(pyrilamine); 티에틸페라진(thiethylperazine); 및 트리펠렌아민(tripelennamine)이 포함된다.
본 발명의 방법, 조성물, 및 키트에 적합한 항히스타민제로는 아크리바스틴(acrivastine); 아히스탄(ahistan); 안타졸린(antazoline); 아스테미졸(astemizole); 아젤라스틴(azelastine) (예로서, azelsatine hydrochloride); 바미핀(bamipine); 베포타스틴(bepotastine); 비에타나우틴(bietanautine; 브롬펜이라민 (brompheniramine) (예로서, brompheniramine maleate); 카비녹사민(carbinoxamine) (예로서, carbinoxamine maleate); 세티리진(cetirizine) (예로서 , cetirizine hydrochloride); 세톡심(cetoxime); 클로로시클리진(chlorocyclizine); 클로로피라민(chloropyramine); 클로로텐(chlorothen; 클로로펙녹사민(chlorphenoxamine); 시나리진(cinnarizine); 클레마스틴(clemastine) (예로서, clemastine fumarate); 클로벤제팜(clobenzepam); 클로벤즈트로핀(clobenztropine); 클로시니진(clocinizine); 시클리진(cyclizine) (예로서, cyclizine hydrochloride; cyclizine lactate); 뎁트로핀(deptropine); 덱스클로르페니라민(dexchlorpheniramine); 덱스클로르페니라민 말레에이트(dexchlorpheniramine maleate); 디페닐피랄린(diphenylpyraline); 독세핀(doxepin); 에바스틴(ebastine); 엠브라민(embramine); 에메다스틴(emedastine) (예로서, emedastine difumarate); 에피나스틴(epinastine); 에티메마진(etymemazine)히드로클로라이드; 펙소페나딘(fexofenadine) (예로서, fexofenadine hydrochloride); 히스타피로딘(histapyrrodine); 히드록시진(hydroxyzine) (예로서, hydroxyzine hydrochloride; hydroxyzine pamoate); 이소프로메타진(isopromethazine); 이소티펜딜(isothipendyl); 레보카바스틴(levocabastine) (예로서, levocabastine hydrochloride); 메브히드롤린(mebhydroline; 메퀴타진(mequitazine); 메타푸릴렌(methafurylene); 메타피릴렌(methapyrilene); 메트론(metron); 미졸라스틴(mizolastine); 올라파타딘(olapatadine)(예로서, olopatadine hydrochloride); 오르펜아드린(orphenadrine); 페닌다민(phenindamine) (예로서, phenindamine tartrate); 페니라민(pheniramine); 페닐톨록사민(phenyltoloxamine); p-methyldiphenhydramine; 피로부타민(pyrrobutamine) ; 세사틴(setastine); 탈라스틴(talastine); 테르페나딘(terfenadine); 테닐디아민(thenyldiamine); 티아진아민(thiazinamium)(예로서, thiazinamium methylsulfate) ; 톤질아민(thonzylamine) 히드로클로라이드; 톨프로파민(tolpropamine); 트리프롤리딘(triprolidine); 및 트리토콸린(tritoqualine)이 있다.
항히스타민의 구조 유사체도 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 항히스타민 유사체는 10-피페라지닐프로필페노티아진; 4-(3-(2-클로로페노티아진-10-일)프로필)-l-피페라진에탄올 디하이드로클로라이드; 1-(10-(3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필)-1OH-페노티아진-2-일)-(9CI)1-프로파논; 3-메톡시사이프로헵타딘; 4-(3-(2-클로로-1OH-페노티아진-10-일)프로필)피페라진-1-에탄올 하이드로클로라이드; 10,11-디하이드로-5-(3-(4-에톡시카르보닐-4-페닐피페리디노)프로필리덴)-5H-디벤조(a,d)사이클로헵텐; 아세프로메타진; 아세토페나진; 알리메마진(예를 들어, 알리메마진 하이드로클로라이드); 아미노프로마진; 벤즈이미다졸; 부타페라진; 카르페나진; 클로르페네타진; 클로르미다졸; 신프라졸; 데스메틸아스테미졸; 데스메틸사이프로헵타딘; 디에타진(예를 들어, 디에타진 하이드로클로라이드); 에토프로파진(예를 들어, 에토프로파진 하이드로클로라이드); 2-(p-브로모페닐-(p'-톨릴)메톡시)-N,N-디메틸-에틸아민 하이드로클로라이드; N,N-디메틸-2-(디페닐메톡시)-에틸아민 메틸브로마이드; EX-10-542A; 페네타진; 퓨프라졸; 메틸 10-(3-(4-메틸-l-피레라지닐)프로필)페노티아진-2-일 케톤; 레리세트론; 메드릴아민; 메조리다진; 메틸프로마진; N-데스메틸프로메타진; 닐프라졸; 노르티오리다진; 퍼페나진(예를 들어, 퍼페나진 에난테이트); 10-(3-디메틸아미노프로필)-2-메틸티오-페노티아진; 4-(디벤조(b,e)티에핀-6(11H)-일리덴)-1-메틸피페리딘 하이드로클로라이드; 프로클로르페라진; 프로마진; 프로피오마진(예를 들어, 프로피오마진 하이드로클로라이드);로톡사민; 루파타딘; Sch 37370; Sch 434; 테카스테미졸; 티아지나미늄; 티오프로파제이트; 티오리다진(예를 들어, 티오리다진 하이드로클로라이드); 및 3-(10,11-디하이드로-5H-디벤조(a,d)사이클로헵텐-5-일리덴)-트로판을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 사용되기에 적합한 다른 화합물은 AD-0261; AHR-5333; 알리나스틴(alinastine); 아프로피딘(arpromidine); ATI-19000; 버마스틴(bermastine); 빌라스틴(bilastin); Bron-12; 케어베이스틴(carebastine); 클로르페나민(chlorphenamine); 클로퓨레나딘(clofurenadine); 코심(corsym); DF-1105501; DF-11062; DF-1111301; EL-301; 엘바니진(elbanizine); F-7946T; F-9505; HE-90481; HE-90512; 히베닐(hivenyl); HSR-609; 이코티딘(icotidine); KAA-276; KY-234; 라아케스트(lamiakast); LAS-36509; LAS-36674; 레보세티리진(levocetirizine); 레보프로틸린(levoprotiline); 메토클로프라미드(metoclopramide); NIP-531; 노베라스틴; 옥사토미드(oxatomide); PR-881-884A; 퀴절타진(quisultazine); 로케스틴(rocastine); 셀레노티펜(selenotifen); SK&F-94461; SODAS-HC; 타고리진(tagorizine); TAK-427; 테메라스틴(temelastine); UCB-34742; UCB-35440; VUF-K-8707; Wy-49051; 및 ZCR-2060이다.
본 발명에 사용되기에 적합한 다른 화합물들은 미국 특허 제3,956,296호; 제4,254,129호; 제4,254,130호; 제4,282,833호; 제4,283,408호; 제4,362,736호; 제4,394,508호; 제4,285,957호; 제4,285,958호; 제4,440,933호; 제4,510,309호; 제4,550,116호; 제4,692,456호; 제4,742,175호; 제4,833,138호; 제4,908,372호; 제5,204,249호; 제5,375,693호; 제5,578,610호; 제5,581,011호; 제5,589,487호; 제5,663,412호; 제5,994,549호; 제6,201,124호; 및 제6,458,958호에 개시되어 있다.
항히스타민제 표준 권장 복용량
몇 실시예의 항히스타민제 표준 권장 복용량을 표 3에 나타내었다. 다른 복용량은 Merck Manual of Diagnosis & Therapy(17th Ed. MH Beers etal., Merck & Co. ) 및 Physicians'Desk Reference 2003(57th Ed. Medical Economics Staff etal., Medical Economics Co. , 2002)에 기재되어 있다.
예시적인 히스타민 수용체: 로라티딘 ( Loratidine )
로라티딘(CLARITIN)은 선택적 말초성 히스타민 H1-수용체로서 작용하는 트리시클릭 피페리딘이다. 피페리딘, 트리시클릭 피페리딘, 히스타민 H1-수용체와 같은ㄴs 로라티딘 및 이의 구조 및 기능 아날로그는 면역 염증 질병, 이식조직 거부반응, 및 이식에 대한 성체 이상의 치료를 위한 본 발명의 항-면역 염증 조성물에 유용한다.
로라타딘 기능적 및/또는 구조적 구조 유사체는 다른 H1-수용체 안타고니스트를 포함하는데, 예를 들어 AHR-11325, 아크리바스틴(acrivastine), 안타졸린(antazoline), 아스테미졸(astemizole), 아자타딘(azatadine), 아젤라스틴(azelastine), 브로모페니라민(bromopheniramine), 케어바스틴(carebastine), 세티리진(cetirizine), 클로르페니라민(chlorpheniramine), 클로르사이클리진(clorcyclizine), 클레마스틴(clemastine), 사이프로헵타딘(cyproheptadine), 데스카보에톡실로라타딘(descarboethoxyloratadine), 덱스클로르페니라민(dexchlorpheniramine), 디멘하이드리네이트(dimenhydrinate), 디페닐피랄린(diphenylpyraline), 디펜하이드라민(diphenhydramine), 에바스틴(ebastine), 펙소페나딘(fexofenadine), 하이드록시진케토티펜(hydroxyzine ketotifen), 로독사미드 레보카바스틴(lodoxamide, levocabastine), 메트디라진(methdilazine), 메퀴타진(mequitazine), 옥사토미드(oxatomide), 페니라민 피릴라민(pheniramine pyrilamine), 프로메타진(promethazine), 피릴라민(pyrilamine), 세타스틴(setastine), 타지필린(tazifylline), 테메라스틴(temelastine), 테르페나딘(terfenadine), 트리메프라진(trimeprazine), 트리펠렌아민(tripelennamine), 트리프롤리딘(triprolidine), 유트리진(utrizine), 및 유사 화합물(예들 들어, 미국 특허 제3,956,296호, 제4,254,129호, 제4,254,130호, 제4,283,408호, 제4,362,736호, 제4,394,508호, 제4,285,957호, 제4,285,958호, 제4,440,933호, 제4,510,309호, 제4,550,116호, 제4,692,456호, 제4,742,175호, 제4,908,372호, 제5,204,249호, 제5,375,693호, 제5,578,610호, 제5,581,011호, 제5,589,487호, 제5,663,412호, 제5,994,549호, 제6,201,124호, 및 제6,458, 958호에 개시)을 포함한다.
로라타딘(Loratadine), 세트리진(cetirizine), 및 펙소페나딘(fexofenadine)은 수 많은 제 1 생성 H1-수용체 안타고니스트의 진정 효과(sedating effect)를 결여한 제 2 생성 H1-수용체 안타고니스트이다. 피레리딘 H1-수용체 안타고니스트는 로라타딘(loratadine), 사이프로헵타딘 하이드로클로라이드(cyproheptadine hydrochloride)(PERIACTIN), 및 페닌디아민 타르트레이트(phenindiamine tartrate) (NOLAHIST)을 포함한다. 피레라진 H1-수용체 안타고니스트는 하이드록시진 하이드로클로라이드(hydroxyzine hydrochloride)(ATARAX), 하이드록시진 파모에이트(droxyzine pamoate)(VISTARIL), 사이클리진 하이드로클로라이드(cyclizine hydrochloride)(MAREZINE), 사이클리진 락테이트(cyclizine lactate), 및 메클리진 하이드로클로라이드(meclizine hydrochloride)을 포함한다.
로라티딘 표준 권장 복용량
로라티딘 구강 제조물로는 타블렛, 레디-탭 및 시럽이 있다. 로라티딘 타블렛은 미세화된 로라티딘 10 mg을 함유하고 있고, 레디탭은 입에서 신속히 분해되는 미세 로라티딘을 타블렛에 10 mg 함유하고 있으며, 시럽은 1 mg/ml의 미세 로라티딘을 함유하고 있다. 제시된 복용량은 환자의 상태에 따라 다르지만, 표준 권장 복용량은 하기와 같다. 대체로, 로라티딘은 하루에 한번 10 mg 투여되지만, 본 발명의 면역 염증 조성물로서 복용량이 0.01-0. 05 mg, 0.05-1 mg, 1-3 mg, 3-5 mg, 5-10 mg, 10-15 mg, 15-20 mg, 20-30 mg, 및 30-40 mg을 포함할 수 있다.
로라티딘은 구강 투여에 의해서 신속히 흡수된다. 이는 시토크롬 P450 3A4 및 시토크롬 P450 2D6에 의해서 간에서 데스카보에톡시로라티딘(descarboethoxyloratadine)으로 물질대사 진행된다. 로라티딘 대사물질은 또한 본 발명의 항면역 염증 조성물에 유용하다.
페노티아진( Phenothiazines )
다른 실시예로서, 본 발명의 방법, 조성물, 및 키트는 페노티아진, 또는 ㅇ이의 아날로그를 NsIDI와 배합한다.
본 발명에 유용한 페노티아진은 다음의 구조식(V)을 가진 화합물을 포함한다:
상기 화합물의 의학적으로 수용가능한 염과 마찬가지로, R2는 CF3,Cl, F, OCH3, COCH3, CN,OCF3, COCH2CH3, CO (CH2) 2CH3, 및 SCH2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되며; R9는 다음의 구조식을 가진 군으로부터 선택되며;
각각의 R1, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 독립적으로, H, OH, F,OCF3, 또는 OCH3이며 ; W 는 다음의 구조식으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
일부 실시예로서, 페노티아진은 링커에 의해서 200 달톤 이상의 벌크 그룹이나 200 달톤 이하의 전하 그룹과 공유결합한 페노티아진을 포함하고 있다. 이러한 공유결합은 항-면역반응 활성을 생체안에서 유지시키고 본 발명에 비교하여 중앙 신경계에서의 활성을 감소시킨다. 페노티아진 공유결합은 다음의 일반식(VI)을 가진 화합물로서 본 발명의 방법, 조성물 및 키트에 유용하다.
상기 식에서, R2는 CF3, halo, OCH3, COCH3, CN,OCF3, COCH2CH3, CO (CH2) 2CH3, S(O)2CH3, S(O)2N(CH3)2, 및 SCH2CH3의 군에서 선택되며; A1은 G1, 및 다음의 구조식으로부터 선택된다:
각각의 R1, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 독립적으로 H, OH, F, OCF3, 또는 OCH3이며 ;R32, R33, R34, 및 R35는 각각 독립적으로 H 또는 C,-6 alkyl으로부터 선택되며; W는 NO, 및 다음의 구조식의 군으로부터 선택된다:
상기 식에서, G1은 페노티아진 및 링커 L 사이의 공유결합이다.
링커 L은 다음의 식(VII)을 갖는다:
상기 식에서, G1은 페노티아진 및 링커 사이의 공유결합이고, G는 벌크 그룹 또는 링커 및 전하 그룹 사이의 결합이고, 각각의 zl, z2, z3, 및 Z4는 독립적으로 O, S, 및 NR39의 군으로부터 선택되며; R39는 수소 또는 C1 -6 알킬기이며; 각각의 Yl 및 Y2는 독립적으로 카보닐, 티오카보닐, 설포닐, 포스포릴, 또는 유사 산성 기의 군으로부터 선택되며; o, p, s, t, u, 및 v는 각각 독립적으로 0 또는; 및 R9는 Cl-l0 알킬, 1 내지 10 의 원자로 된 선형 또는 가지형 헤테로알킬, C2 -10 알켄, C2 -10 알킨, C5 -10 아릴, 3 내지 10 원자로 된 시클릭 계, -(CH2CH20)qCH2CH2- (여기서 q는 1 내지 4), 또는 화학결합 링크 G1-(Z1)o-(Y1)u-(Z2)s-to-(Z3)t-(Y2)v-(Z4)p-G2이다.
벌크 그룹은 자연 발생되는 폴리머 또는 합성 폴리머이다. 자연 폴리머는 글리코단백질, 폴리펩티드, 또는 다당류를 포함할 수 있다. 적절하게는, 벌크 그룹은 자연 폴리머로서, alpha-1- 산 글리코단백질 및 히알루로산을 포함한다. 벌크 그룹의 합성 폴리머로는 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리펩티드 N-hxg를 포함한다.
페노티아진의 대부분의 상업적 원료는 클로프로마진으로, 다음의 구조식을 갖는다:
클로르프로마진은 정신질환에 오래 사용되어 온 페노티아진이다. 페노티아진으로는 아세프로마진, 클로르펜타진, 클로르프로마진, 시아메마진, 에난테이트, 플루페나진, 메파진, 메소리다진 베실레이트, 메토트리메프라진, 메톡시프로마진, 노르클로르프로마진, 페라진, 페르페나진, 프로클로르라진, 프로메타진, 프로피오마진, 푸타페라진, 티에틸페라진, 티오프로파제이트, 티오리다진, 트리플루오페라진, 또는 트리플루프로마진(또는 이들의 염); 및 도파민 D2 수용체로 작용하는 기능 아날로그(예로서, sulpride, pimozide, spiperone, clebopride, bupropion, 및 haloperidol)이 포함된다.
클로르프로마진은 현재 다음의 형태로 입수가능하다: 타블렛, 캡슐, 좌약, 구강용 농축액, 시럽, 및 주사물.
클로르프로마진은 치료학적 활성을 갖게 되는 수많은 대사물질로의 신진대사 변형을 수행하기 때문에, 이러한 대사물질은 본 발명의 항면역반응 배합에 있어서 클로르프로마진으로 치환될 수 있다. 클로르프로마진의 신진대사에 의해서, 예를 들면, 산화성 N-디메틸레이션에 의해서 대응하는 1, 2차 아민을 얻을 수가 있고, 방향족 산화반응에 의해서 페놀을 얻을 수가 있다. 또한 N-산화반응에 의해서 N-산화물, S-산화에 의한 설폭시드 또는 설폰, 아미노프로필 측쇄의 산화성 디에미네이션에 의한 페노티아진 뉴클레이, 및 페놀릭 히드록시 그룹 및 ter-아미노 그룹의 글루크로니데이션에 의한 qua-아미노 글루크로니드가 얻어진다.
본 발명의 항 염증 조성물에 유용한 클로르프로마진의 다른 실시예로서, 페노티아진의 각각의 위치 3, 7, 및 8은 독립적으로 히드록실 또는 메톡실 모이어티로 치환될 수 있다.
다른 페노티아진으로는 에토프로파진(상품명: PARSITAN)이 있는바, 이는 파킨슨병과 같은 행동이상의 치료용인 안티디스키네틱에 사용되는 안티클로리네르지 페노티아진이다. 에트로프라진은 또한 시클로스포린과 같은 면역반응 억제제의 기능을 증가시킨다. 중앙 고리의 위치 10 및 이 위치의 측쇄 제1아미노 질소 원자 사이에 세 개의 탄소 원자를 가지고 있는 안티시코틱 페노티아진과는 달리, 강성의 안티클로리네르지 페노티아진(예로서, 에토프로파진, 디에타진)은 중앙 고리의 위치 10으로부터 아미노기를 분리시키는 단지 두 개의 탄소 원자만을 가지고 있다.
에토프로파진은 트리플루오로페라진, 디히드로클로라이드, 티오리다진 히드로클로라이드 및 프로메타진 히드로클로라이드를 포함한다.
기타 에토프로파진 구조 아날로그로는 10-[2, 3bis (디메틸아미노) 프로필] 페노티아진, 10- [2, 3bis (디메틸아미노) 프로필] 페노티아진 히드로클로라이드, 10-[2-(디메틸아미노) 프로필] 페노티아진; 10-[2-(디메틸아미노) 프로필] 페노티아진 히드로클로라이드; 및 10-[2-(디에틸아미노) 에틸] 페노티아진 및 이들의 혼합물(참조예: 미국특허 4,833, 138)이 있다.
에토프로파진은 부티릴클로리네스테라제를 억제한다. 에토프로파진의 구조 아날로드로는 아르탄(trihexyphenidyl), 코겐틴 (benztropine), 비페리덴 (미국특허 5,221, 536), 카라미펜, 에토프로파진, 프로시클리딘(Kemadrin), 및 트리헥시페니딜이 있다. 안티클로리네르지 페노티아진은 활발히 신진대사를 수행하는바, 주로 N-디알킬레이트화 및 히드록실레이트화 대사물질에 대하야 활발하다. 에토프로파진 대사물질은 본 발명의 항 면역반응 염증 조성물에 있어서 에토프로파진으로 치환될 수 있다.
페노티아진 표준 권장 복용량
대체로, 클로르프로마진의 복용량은 환자의 상태에 따라 다르지만, 몇 표준 권장량이 하기와 같이 적용된다. 클로르프로마진은 구강, 좌약 또는 주사에 의해서 투여될 수 있다. 복용은 하루에 몇 차례에 걸쳐 4-6 시간 간격으로 복용된다. 각각의 복용량은 일반적으로 0.25-0. 5 mg, 0.5-1. 0 mg, 1-5 mg, 0.5-2 mg, 5-10 mg, 10-25 mg, 25-50 mg, 50-75 mg, 또는 75-100 mg이다. 일반적으로, 0.25 g, 0.50 g, 0.75 g, 1.0 g, 1.5 g, or 2.0 g의 전체 복용량이 하루에 투여된다.
에토프로파진은 현재 10 및 50 mg의 타블렛으로 시판되고 있으며, 대개 구강 투여된다. 처음에는 하루에 한번 또는 두번 50 mg을 환자에게 투여한다. 기타 투여량으로는 1-10 mg/day, 10-25 mg/day, 50-100 mg/day, 100-400 mg/day, 500-600 mg/day, 또는 600-700 mg/day이 있다.
뮤 오피오이드 수용체(Mu Opioid Receptor Agonists )
또 다른 실시예로서, 본 발명의 방법, 조성물 및 키트는 환자의 치료에 따라서 뮤 오피오이드 수용체 및 비스테로이드 면역 염증 의존성 억제제를 적용한다. 로페라미드 히드로클로라이드(IMMODIUM)는 디아르헤아(미국특허 3,714, 159)의 치료에 유용한 뮤 오피오이드 수용체이다.
로페라미드 및 이의 아날로그가 면역반응 억제제의 능력을 향상시키고, 면역 염증 질병, 이식 조직 거부반응, 이식에 의한 성체 이상의 치료에 유용하다는 것이 밝혀졌다. 로페라미드는 메페리딘 및 디페녹실레이트와 관련되는 피페리딘 부티라미드 유도체이다. 이는 근육을 이완시키고 장운동을 늦춘다. 다른 구조 및/또는 기능 아날로그로는 메페리딘, 디페녹실레이트 및 관련 프로파나민이 있으며, 기타 로페라미드 기능 및 구조 아날로그는 미국특허 4,066, 654, 4,069, 223,4, 072,686, 4,116, 963,4, 125,531, 4,194, 045, 4,824, 853,4, 898,873, 5,143, 938,5, 236,947, 5,242, 944,5, 849,761, 및 6,353, 004에 기재되어 있다. 로페라미드 구조 아날로그로는 펩티드 및 소분자 뮤 오피오이드 수용체(참조:미국특허 5,837, 809)가 있다. 이러한 약제 또한 본 발명의 항 면역 염증 조성물에 유용하다. 로페라미드는 장에서 오피오이드 수용체와 결합하여 위장운동을 변화시킨다.
로페라미드 표준 권장 복용량
로페라미드는 현재 2 mg 구강용의 타블렛으로 시판되고 있다. 복용량은 환자의 상태에 따라 다르지만, 표준 권장 복용량은 다음과 같다. 대체로, 성인은 처음 4 mg을 복용하고 하루에 계속해서 2 mg 또는 16 mg 복용한다. 기타 유용한 복용량으로는 0.5-1 mg, 1-2 mg, 2-4 mg, 4-8 mg, 8-12 mg, 또는 12-16 mg이 있다.
코르티코스테로이드( Corticosteroids )
바람직하게는, 본 발명의 조성물 및 방법은 코르티코스테로이드를 포함하는 통상의 치료에 사용될 수 있다. 하나 이상의 코르티코스테로이드는 본 발명의 방법에 적용되거나 또는 본 발명의 조성물 내에 비-스테로이드 임뮤노필린-종속 인핸서(immunophilin-dependent enhancer), 유사체 또는 그의 대사물(metabolite)과 함께 제제화될 수 있다. 적당한 코르티코스테로이드는 11-알파(11-alpha), 17-알파, 21-트리하이드록시프레근-4-엔-3,20-디온(21-trihydroxypregn-4-ene-3,20-dione); 11-베타(11-beta), 16-알파, 17,21-테트라하이드록시프레근-4-엔-3,20-디온; 11-베타, 16-알파, 17,21-테트라하이드록시프레젠-1,4-디엔-3,20-디온; 11-베타, 17-알파, 21-트리하이드록시-6-알파-메틸프레젠-4-엔-3,20-디온; 11-디하이드로코르티코스테론; 11-디옥시코르티솔; 11-하이드록시-1,4-안드로스타디엔-3,17-디온; 11-케토테스토스테론; 14-하이드록시안드로스트-4-엔-3,6, 17-트리온; 15,17-디하이드록시프로게스테론; 16-메틸하이드록코르티손; 17,21-디하이드록시-16-알파-메틸프레그나-1,4,9(11)-트리엔-3,20-디온; 17-알파-하이드록시프레근-4-엔-3,20-디온; 17-알파-하이드록시프레그네놀론; 17-하이드록시-16-베타-메틸-5-베타-프레근-9(11)-엔-3,20-디온; 17-하이드록시-4,6,8(14)-프레그나트리엔-3, 20-디온, 17-하이드록시프레그나-4,9(11)-디엔-3,20-디온; 18-하이드록시코르티코스테론; 18-하이드록시코르티손; 18-옥소코르티솔; 21-디옥시알도스테론; 21-디옥시코르티손; 2-디옥시엑디손; 2-메틸코르티손; 3-디하이드로엑디손; 4-프레그네네-17-알파, 20-베타, 21-트리올-3,11-디온; 6,17,20-트리하이드록시프레근-4-엔-3-온; 6-알파-하이드록시코르티솔; 6-알파-플루오로프레드니솔론, 6-알파-메틸프레드니솔론, 6-알파-메틸프레드니솔론 21-아세테이트, 6-알파-메틸프레드니솔론 21-헤미숙시네이트 나트륨염, 6-베타-하이드록시코르티솔, 6-알파, 9-알파-디플루오로프레드니솔론 21-아세테이트 17-부티레이트, 6-하이드록시코르티코스테론; 6-하이드록시덱사메타손; 6-하이드록시프레드니솔론; 9-플루오로코르티손; 알클로메타손 디프로피오네이트; 알도스테론; 알제스톤; 알파덤; 아마디논; 암시노나이드; 아나게스톤; 안드로스테네디온; 아네코르타브 아세테이트; 베클로메타손; 베클로메타손 디프로피오네이트; 베클로메타손 디프로피오네이트 모노하이드레이트; 베타메타손 17-발러레이트; 베타메타손 소듐 아세테이트; 베타메타손 소듐 포스페이트; 베타메타손 발러레이트; 볼라스테론; 부데소나이드; 칼러스테론; 클로르마디논; 클로로프레드니손; 클로로프레드니손 아세테이트; 콜레스테롤; 클로베타솔; 클로베타솔 프로피오네이트; 클로베타손; 클로코르톨론; 클로코르톨론 피발레이트; 클로게스톤; 클로프레드놀; 코르티코스테론; 코르티솔; 코르티솔 아세테이트; 코르티솔 부티레이트; 코르티솔 사이피오네이트; 코르티솔 옥타노에이트; 코르티솔 소듐 포스페이트; 코르티솔 소듐 숙시네이트; 코르티솔 발러레이트; 코르티손; 코르티손 아세테이트; 코르토독손; 다투라올론; 데플라자코트, 21-디옥시코르티솔, 디하이드록에피안드로스테론; 델마디논; 디옥시코르티코스테론; 디프로돈; 데스시놀론; 데소나이드; 데속시메타손; 덱사펜; 덱사메타손; 덱사메타손 21-아세테이트; 덱사메타손 아세테이트; 덱사메타손 소듐 포스페이트; 디클로리손; 디플로라손; 디플로라손 디아세테이트; 디플루코르톨론; 디하이드로엘라테리신 에이;디모프레드네이트; 독시베타솔; 엑디손; 엑디스테론; 엔드리손; 에녹솔론; 플루시놀론; 플루드로코르티손; 플루드로코르티손 아세테이트; 플루게스톤; 플루메타손; 플루메타손 피발레이트; 플루목소나이드; 플루니솔라이드; 플루시놀론; 플루시놀론 아세토나이드; 플루시노나이드; 9-플루오로코르티손; 플루코르톨론; 플루오로하이드록시안드로스테네디온; 플루오로메톨론; 플루오로메톨론 아세테이트; 플루옥시메스테론; 플루프레드니덴; 플루프레드니솔론; 플루안드레놀라이드; 플루티카손; 플루티카손 프로피오네이트; 포르메볼론; 포르메스탄; 포르모코르탈; 게스토노론; 글리데리닌; 할시노나이드; 하이드카노사이드; 할로메타손; 할로프레돈; 할로프로게스테론; 하이드로코르티손 사이피오네이트; 하이드로코르티손; 하이드로코르티손21-부티레이트; 하이드로코르티손 아세포네이트; 하이드로코르티손 아세테이트; 하이드로코르티손 부테프레이트; 하이드로코르티손 부티레이트; 하이드로코르티손 사이피오네이트; 하이드로코르티손 헤미숙시네이트; 하이드로코르티손 프로부테이트; 하이드로코르티손 소듐 포스페이트; 하이드로코르티손 소듐 숙시네이트; 하이드로코르티손 발러레이트; 하이드록시프로게스테론; 이노코스테론; 이소플루프레돈; 이소플루프레돈 아세테이트; 이소프레드니덴; 메클로리손; 메코르톨론; 메드로게스톤; 메드록시프로게스테론; 메드리손; 메게스트롤; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤; 메프레드니손; 메탄드로스테놀론; 메틸프레드니솔론; 메틸프레드니솔론 아세포네이트; 메틸프레드니솔론 아세테이트; 메틸프레드니솔론 헤미숙시네이트; 메틸프레드니솔론 소듐 숙시네이트; 메틸테스토스테론; 메트리볼론; 모메타손; 모메타손 퓨로에이트; 모메타손 퓨로에이트 모노하이드레이트; 니손; 노메게스트롤; 노르게스토메트; 노르비니스테론; 옥시메스테론; 파라메타손; 파라메타손 아세테이트; 포나스테론; 프레드니솔라메이트; 프레드니솔론; 프레드니솔론 21-헤미숙시네이트; 프레드니솔론 아세테이트; 프레드니솔론파네실레이트; 프레드니솔론 헤미숙시네이트; 프레드니솔론-21(베타-D-글루커로나이드); 프레드니솔론 메타설포벤조에이트; 프레드니솔론 소듐 포스페이트; 프레드니솔론 스테아글레이트; 프레드니솔론 테부테이트; 프레드니솔론 테트라하이드로프탈레이트; 프레드니손; 프레드니발; 프레드닐리덴; 프레그네놀론; 프로시노나이드; 트라로나이드; 프로게스테론; 프로메게스톤; 라포티스테론; 리멕솔론; 록시볼론; 루브로스테론; 스티조필린; 틱소코르톨; 톱테론; 트리암시놀론; 트리암시놀론 아세토나이드; 트리암시놀론 아세토나이드 21-팔미테이트; 트리암시놀론 디아세테이트; 트리암시놀론 헥사세토나이드; 트리메게스톤; 터케스테론; 및 워트만닌을 포함한다.
기타 표준 권장 복용량은 Merck Manual of Diagnosis & Therapy(17th Ed. MH Beers et al., Merck & Co. ) 및 Physicians'Desk Reference 2003(57th Ed. Medical Economics Staff et al. , Medical Economics Co. , 2002)에 기재되어 있다. 하나의 실시예로서, 코르티코스테로이드 투여랑은 상기한 프레드니솔론 복용량과 동일하다. 예로서, 코르티코스테로이드의 소 복용량은 프레드니솔론의 소 복용량으로 간주된다.
스테로이드 수용체 조절제(Steroid Receptor Modulators)
선택적으로, 본 발명의 조성물 및 방법이 스테로이드 수용체 조절제(e. g. , antagonists and agonists)와의 배합에 코르티코스테로이드와 치환 또는 부가반응으로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 NsIDI (or analog or metabolite thereof) 및 NsIDIE의 배합을 특징으로 하고, 선택적으로 글루코코르티코이드 수용체 조절제, 및 면역 염증 질병의 치료 방법을 특징으로 한다.
본 발명의 방법, 조성물 및 키트에 사용될 수 있는 글루코코르티코이드 수용체 조절제는 미국특허 6,380, 207,6, 380,223, 6,448, 405,6, 506,766, 및 6,570, 020, 미국출원공개번호 20030176478, 20030171585, 20030120081,20030073703, 2002015631, 20020147336, 20020107235, 20020103217, 및 20010041802, 및 PCT 공개번호 WO00/66522에 기재되어 있고, 이들은 본원에 참조된다. 또한, 미국특허 6,093,821, 6,121,450, 5,994,544, 5,696,133, 5,696,127, 5,693,647, 5,693,646, 5,688,810, 5,688,808, 및 5,696,130에도 다른 조절제가 기재되어 있는바, 이 또한 본원에 참조된다.
다른 화합물
본 발명의 방법들, 조성물들, 및 키트에서의 NsIDI/NsIDIE 조합에 첨가하기 위해 사용될 수 있는 다른 화합물들은 A-348441(Karo Bio) 아드레날 코르텍스 익스트랙트(GlaxoSmithKline), 알사크티드(alsactide)(Aventis), 아메부코르트(amebucort)(Schering AG), 아멜로메타소네(amelometasone)(Taisho), ATSA(Pfizer), 비톨테롤(bitolterol)(Elan), CBP-2011(InKine Pharmaceutical), 세바라세탐(cebaracetam)(Novartis), CGP-13774(Kissei), 시클레소니드(ciclesonide)(Altana), 시클로메타소네(ciclometasone)(Aventis), 클로베타소네 부티레이트(clobetasone butyrate)(GlaxoSmithKline), 클로프레드놀(cloprednol)(Hoffmann-La Roche), 콜리스마이신 에이(collismycin A)(Kirin), 쿠쿠르비타신 이(cucurbitacin E)(NIH), 데플라자코르트(deflazacort)(Aventis), 데프로도네 프로피오네이트(deprodone propionate)(SSP), 덱사메타소네 아세퓨레이트(dexamethasone acefurate)(Schering-Plough), 덱사메타소네 리놀레이트(dexamethasone linoleate)(GlaxoSmithKline), 덱사메타소네 발러레이트(dexamethasone valerate)(Abbott), 디플루프레드네이트(difluprednate)(Pfizer), 도모프레드네이트(domoprednate)(Hoffmann-La Roche), 에비라티드(ebiratide)(Aventis), 에티프레드놀 디클로아세테이트(dtiprednol dicloacetate)(IVAX), 플루마자코르트(fluazacort)(Vicuron), 플루모족나이드(flumoxonide)(Hoffmann-La Roche), 플루오코르틴 부틸(fluocortin butyl)(Schering AG), 플루오코르토로네 모노하이드레이트(fluocortolone monohydrate)(Schering AG), GR-250495X(GlaxoSmithKline), 할로메타손(halometasone)(Novartis), 할로프레도네(halopredone)(Dainippon), HYC-141(Fidia), 이코메타소네 엔부테이트(icomethasone enbutate)(Hovione), 이트로시노니드(itrocinonide)(AstraZeneca), L-6485(Vicuron), 리포코르트(Lipocort)(Draxis Health), 로시코르토네(locicortone)(Aventis), 메클로리소네(meclorisone)(Schering-Plough), 나플로코르트(naflocort)(Bristol-Myers Squibb), NCX-1015(NicOx), NCX-1020(NicOx), NCX-1022(NicOx), 니코코르티노드(nicocortonide)(Yamanouchi), NIK-236(Nikken Chemicals), NS-126(SSP), Org-2766(Akzo Nobel), Org-6632(Akzo Nobel), P16CM, 프로필네스테로로네(propylmesterolone)(Schering AG), RGH-1113(Gedeon Richter), 로플레포니드(rofleponide)(AstraZeneca), 로플레포니드 팔미테이트(rofleponide palmitate)(AstraZeneca), RPR-106541(Aventis), RU-26559(Aventis), Sch-19457(Schering-Plough), T25(Matrix Therapeutics), TBI-PAB(Sigma-Tau), 티카베소네 프로피오네이트(ticabesone propionate)(Hoffmann-La Roche), 티플루아돔(tifluadom)(Solvay), 티모베소네(timobesone)(Hoffmann-La Roche), TSC-5(Takeda), 및 ZK-73634(Schering AG)이다.
치료법(Therapy)
본 발명은 면역 염증 질병, 증식 피부병, 조직이식 거부반응, 이식조직에 대한 성체의 이상을 치료하기 위한 수단으로서 프로염증 시토킨의 분비물을 억제하는 방법을 특징으로 한다. 시토킨의 분비 억제는 하나 이상의 NsIDIs와 하나 이상의 NsIDIEs를 조합함으로써 이루어진다. 실시예로서 NsIDIEs 및 NsIDI를 특정하고 있지만, 다중 성분의 배합이 적합하다는 것을 숙지해야 한다. 예로서, 메토트레세이트(methotrexate), 히드록시클로로퀸(hydroxychloroquine), 및 설파살라진(sulfasalazine)이 류머티스 관절염의 치료를 위해 투여된다. 추가의 치료법은 ㄷ다음과 같다.
만성 폐색성의 폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease)
하나의 실시예로서, 본 발명의 방법, 조성물 및 키트가 만성 폐색성의 폐질환(COPD) 치료를 위해 사용된다. COPD를 치료하기 위해 사용되는 성분은 필요할 경우 본 발명의 방법, 조성물 및 키트에서 NsIDI와 치환되거나 이에 부가될 수 있다. 이러한 성분으로는 크산틴(xanthines)(예로서, theophylline), 안티클로리네르지l 화합물(예로서, ipratropium, tiotropium), 생물학체(biologics), 소분자 ㅁ면역조절제(small molecule immunomodulators), 및 베타 수용체/브론치딜레이터 (예로서, ibuterol sulfate, bitolterol mesylate, epinephrine, formoterol fumarate, isoproteronol, levalbuterol hydrochloride, metaproterenol sulfate, pirbuterol scetate, salmeterol xinafoate, and terbutaline)이 있다. 따라서, 하나의 실시예로서 본 발명은 트리시클릭 화합물과 브론초딜레이터의 배합 및 ㅇ이이에 의한 COPD 치료를 특징으로 한다.
건선 (Psoriasis)
본 발명의 방법, 조성물 및 키트는 건선의 치료에 사용될 수 있다. 필요할 경우에는 하나 이상의 항건선 성분이 본 발명의 방법, 조성물 및 키트와 치환되거나 이에 부가되어 사용될 수 있다. 이러한 성분으로는 생물학적 약제(예로서, alefacept, inflixamab, adelimumab, efalizumab, etanercept, 및 CDP-870), 소분자 면역조절제(예로서, VX 702, SCIO 469, doramapimod, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, pranalcasan, mycophenolate, 및 merimepodib), 비스테로이드 친면역 의존성 면역반응억제제(예로서, cyclosporine, tacrolimus, pimecrolimus, 및 ISAtx247), 비타민D 아날로그 (예로서, calcipotriene, calcipotriol), 소랄렌(예로서, methoxsalen), 레티노이드(예로서, acitretin, tazoretene), DMARDs (예로서, methotrexate), 및 아드레랄닌이 있다. 따라서, 하나의 실시예로서 본 발명은 트리시클릭 화합물 및 항건선제와 이에 의한 건선 치료법을 특징으로 한다.
염증 내장 질병(Inflammatory Bowel Disease)
본 발명의 방법, 조성물 및 키트는 염증 내장 질병의 치료에 사용될 수 있다. 필요할 경우에는 하나 이상의 성분이 사용되어 본 발명의 방법, 조성물 및 키트에 있어서의 NsIDI와 치환되거나 이에 부가될 수 있다. 이러한 성분으로는 생물학적 약제(예로서, inflixamab, adelimumab, 및 CDP-870), 소분자 면역조절제(예로서, VX 702, SCIO 469, doramapimod, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, pranalcasan, mycophenolate, and merimepodib), 비스테로이드 친면역 의존성 염증 억제제(예로서, cyclosporine, tacrolimus, pimecrolimus, and ISAtx247), 5-아미노 살리실리산(예로서, mesalamine, sulfasalazine, balsalazide disodium, 및 olsalazine sodium), DMARDs (예로서, 메톡트렉세이트, 및 아자티오프린), 및 알로세트론이 있다. 따라서, 본 발명은 트리시클릭 화합물 및 상기한 성분과 이에 의한 내장 염증의 치료법을 특징으로 한다.
류머티스 관절염(Rheumatoid Arthritis)
본 발명의 방법, 조성물 및 키트는 류머티스 관절염의 치료에 사용될 수도 있다. 필요할 경우 하나 이상의 성분이 본 발명의 방법, 조성물 및 키트에서 NsIDI와 치환되거나 이에 첨가될 수 있다. 이러한 성분으로는 NSAIDs (예로서, naproxen sodium, diclofenac sodium, diclofenac potassium, aspirin, sulindac, diflunisal,piroxicam, indomethacin, ibuprofen, nabumetone, choline magnesium trisalicylate, sodium salicylate, salicylsalicylic acid (salsalate), fenoprofen, flurbiprofen, ketoprofen, meclofenamate sodium, meloxicam, oxaprozin, sulindac, 및 tolmetin), COX-2 억제제(예로서, rofecoxib, celecoxib, valdecoxib, 및 lumiracoxib), 생물학적 약제(예로서, inflixamab, adelimumab, etanercept, CDP-870, rituximab,및 atlizumab), 소분자 면역반응억제제(예로서, VX 702, SCIO 469, doramapimod, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, pranalcasan, mycophenolate, 및 merimepodib), 비스테로이드 친면역 의존성 면역반응억제제(예로서, cyclosporine, tacrolimus, pimecrolimus, 및 ISAtx247), 5-아미노 살리시리산 (예로서, mesalamine, sulfasalazine, balsalazide disodium, 및 olsalazine sodium), DMARDs (예로서, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 미노시클린, 아우라노핀, 골드 소듐 티오말레이트, 아우로티오글루코스, 및 아자티오프린), 히드록시클로로퀸 설페이트(hydroxychloroquine sulfate), 및 페니실라민(penicillamine)이 있다. 따라서, 하나의 실시예로서 본 발명은 트리실릭 화합물과 상기 성분의 배합 및 이에 의한 류머티스 관절염의 치료를 특징으로 한다.
천식(Asthma)
본 발명의 방법, 조성물, 및 키트는 천식의 치료에 사용될 수 있다. 필요할 경우 하나 이상의 성분이 본 발명의 방법, 조성물 및 키트에 있어서 NsIDI와 치환되거나 이에 첨가될 수 있다. 이러한 성분으로는 베타 2 수용체/브론초딜레이터/류코트리엔 변형자(예로서, zafirlukast, montelukast, 및 zileuton), 생물학적 약제 (예로서, omalizumab), 소분자 면역억제제, 안티클로리네르지 화합물(anticholinergic compounds), 크산틴(xanthines), 에피데린(ephedrine), 구아이페네신(guaifenesin), 크로몰린 소듐(cromolyn sodium), 네도크로밀 소듐(nedocromil sodium), 및 요오드나트륨이 있다. 따라서, 한 실시예로서 본 발명은 트리시클릭 화합물과 상기 성분의 배합 및 이에 의한 천식의 치료법을 특징으로 한다.
투여(Administration)
본 발명의 특정 실시예로서, NsIDI 및 NsIDIE를 10일 이내에 각각 투여하거나, 5일 이내, 24 시간 이내, 또는 연속적으로 투여한다. 화합물은 단일 조성물로서 제조되거나, 분리하여 제조 및 투여될 수 있다. 하나 또는 두 개의 화합물이 소량 또는 다량으로 투여될 수 있고, 다음과 같은 기타 화합물이 투여될 수도 있다: 코르티코스테로이드, NSAID (예로서, naproxen sodium, diclofenac sodium, diclofenac potassium, aspirin, sulindac, diflunisal, piroxicam, indomethacin, ibuprofen, nabumetone, choline magnesium trisalicylate, sodium salicylate, salicylsalicylic acid, fenoprofen, flurbiprofen, ketoprofen, meclofenamate sodium, meloxicam, oxaprozin, sulindac, 및 tolmetin), COX-2 억제제(예로서, rofecoxib, celecoxib, valdecoxib, 및 lumiracoxib), 글루코코르티코이드 수용체 조절제, 또는 DMARD. 본 발명의 배합 치료법은 세포 유착에 영향을 미치는 성분이나 생체학적 약제(예로서, agents that block the action of IL-6, IL-1, IL-2, IL-12, IL-15 또는 TNF (예로서, etanercept, adelimumab, infliximab, or CDP-870)와 같은 능동적 효과 질병에 대한 면역반응을 조절하는 성분 또는 기타 항-시토킨 성분과 조합하여 면역 염증 질병을 치료하는데 유용하다. 이러한 실시예 (즉, TNFa의 효능을 억제하는 성분), 배합 치료법은 염증 시토킨의 잔류 절편에서의 시토킨, 에타네르셉트 또는 인플릭시마브의 생성을 감소시킨다.
본 발명에 따른 치료법은 단일 또는 다른 치료법과 병행하여 수행되거나 가정, 진료실, 병원, 외래진료 등을 통해서도 이루어질 수 있다. 치료는 의사가 치료효과를 면밀히 검사하여 필요할 경우에는 치료를 조절할 수 있도록 선택할 수 있고, 외래환자 형태로 치료할 수도 있다. 치료 기간은 질병의 형태, 나이 및 환자의 상태에 따라 다르고, 환자가 어떻게 반응하는가에 따라 다르다. 부가적으로, 면역 염증(예로서, 나이와 관련된 호르몬의 이상이 있는 사람)이 악화될 염려가 있는 사람은 증상의 발병을 억제하거나 늦추기 위한 치료를 받을 수 있다.
여러 실시예에 대한 약제 투여 경로는 국소의 피부 및 계(예로서, intravenous, intramuscular, subcutaneous, inhalation, rectal, buccal, vaginal, intraperitoneal, intraarticular, ophthalmic or oral administration)를 포함한다. "계 투여"는 모든 비 피부 투여 경로를 의미하며, 특히 국소의 ㅍ프피부를 통한 투여를 제외한다.
복합 치료법으로서, 조성물의 각 성분의 투여량 및 횟수는 독립적으로 조절된다. 예를 들어, 하나의 화합물은 하루에 세 번 투여되는 반면, 다른 제2의 화합물은 하루에 한 번 투여될 수도 있다. 복합 치료법은 예기치 않은 부작용으로부터 환자가 회복할 수 있도록 휴회기간을 포함한 주기적 또는 비주기적으로 투여될 수 있다. 이 화합물은 또한 함께 제조되어 한 번의 투여로 두 화합물이 동시에 전달될 수도 있다.
의약학적 조성물의 제조
본 발명의 조성물(예로서, NsIDI/NsIDIE 조성물)의 투여에 의해서 타겟 영역에서의 프로염증 시토킨 수치를 억제할 수가 있다. 화합물은 적당한 캐리어에 적당한 양으로 함유될 수 있고, 일반적으로 조성물 전체 무게에 대해서 1-95%의 양을 이룬다. 조성물은 구강, 비경구(예로서, 정맥, 근육 주사), 직장, 피부, 코, 치구, 흡입, 피부(패치) 또는 눈을 통해 투여될 수 있다. 따라서, 조성물은 타블렛, 캡슐, 알약, 분말, 알갱이, 서스펜션, 에멀젼, 용액, 겔의 형태를 이룰 수 있고 이는 하이드로겔, 풀, 연고, 크림, 고약, 삼투성 소자, 좌약, 관장제, 주사제, 임플란트, 스프레이, 또는 에어로졸을 포함한다. 의학적 조성물은 종래의 예(참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, 2000, ed. A.R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick 및 J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York)에 따라서 제조될 수 있다.
조성물의 각 화합물은 종래의 기술에 의해서 여러 형태로 제조될 수 있다. 예를 들어, 제1 및 제2 성분을 함께, 또는 독립적으로 제조할 수 있다. 바람직하게는, 제1 및 제2 성분을 함께 제조하여 동시에 투여되도록 하는 것이다. 공동 제조 조성물은 동일한 알약, 캡슐, 액체 등으로 제조된 NsIDI 및 NsIDIE를 포함한다. "NsIDI/NsIDIE 조성물"의 제조는 본 발명의 다른 조성물과 마찬가지로 이에 적용되는 제조기술은 조성물 각각의 성분에 대한 제조에도 유용하다. 다른 성분에 대해서는 다른 기술을 적용함으로써, 각각의 성분에 대한 파머코카이네틱 프로파일(pharmacokinetic profiles)이 적당히 결합될 수 있다.
각각의 분리하여 제조된 성분은 하나의 키트로 패키지될 수 있다. 이러한 예로서, 키트는 두 개의 알약, 분말 및 하나의 알약, 좌약 및 물약, 두 국소용 크림 등을 포함한다. 키트는 환자에게 투여가 용이하도록 하는 선택적인 요소를 포함할 수 있는바, 이는 주사, 맞춤형 IV 이송 시스템, 흡입기 등을 위한 분말 형태 및 주사기 형태를 포함한다. 추가적으로, 유니트 키트는 조성물의 준비 및 투여를 위한 지침서를 포함할 수 있다. 키트는 한 환자에 대한 단일 유니트, 특정 환자의 다중 이용을 유니트(각각의 화합물이 치료 진행상태에 따라서 일정하거나, 다를 경우)로서 제조되거나; 키트는 여러 환자를 위한 다중 복용분("bulk packaging")을 포함할f 수도 있다. 키트 구성요소는 카톤, 블리스터 팩, 병, 튜브 등으로 패키지될 수 있다.
제어 방출 제조(Controlled Release Formulations)
하나 또는 두 개의 활성 성분이 제어 방출되도록 제조된 본 발명의 NsIDI/NsIDIE 투여는 NsIDI 또는 NsIDIE이 다음을 가질때 유용하다: (i) 한정 치료법 인덱스(예로서, 유해한 부작용 또는 독성 반응을 일으키는 플라즈마 농도 및 치료효과를 얻을 수 있는 플라즈마 농도 사이의 차가 적고; 일반적으로 치료 인덱스 TI가 치료효능 복용량(LD50)의 치료효능 복용량(ED50)의 비율로 한정될 경우); (ii) 위-장 계통에서의 한정 흡수 창; (iii) 짧은 생물학적 약제의 반 수명; 또는(iv) 각 성분의 파머코카이네틱 프로파일이 각각의 성분이 시토킨 억제를 위한 치료학적 효능을 가진 양으로 함께 사용될 때, 변형되어 각각의 성분에 대한 기여가 최대로 되는 경우. 따라서, 지속적인 방출 구조는 약제의 남용을 방지하여 ㄷ두co 성분에 대한 플라즈마 수치를 치료학적 양만큼 유지시킨다. 예를 들어, 본 ㅂ바발발명의 치료학적 조성물에 있어서 반 수명 및 평균 잔류 시간은 본 발명의 하나 ㄸ또는 두 성분에 대해서 10 내지 20 시간을 이루는 것을 알 수 있다.
방출 속도가 치료 조성물의 신진대사 속도보다 중요한 제어 방출을 얻기 위해서 많은 방법이 수행될 수 있다. 예를 들어, 제어 방출은 제조 파라미터 및 성분(예로서, 적절한 제어 방출 조성물 및 코팅)을 선택함으로써 이루어질 수 있다. 이러한 예는 단일 또는 다중 유니트 타블렛이나 캡슐 조성물, 오일액, 서스펜션, 에멀젼, 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 패치 및 리포좀이 있다. 방출 메카니즘은 NsIDI 및/또는 NsIDIE가 시간 각견으로 방출되도록 제어될 수 있다. 방출은 동시에p 일어날 수 있고, 조성물의 한 성분의 방출이 늦춰지는 것이 효과적일 수도 있는바, 이는 하나의 특정 성분이 조기에 방출되는 것이 다른 것에 대해 유리할 경우이다.
제어 방출 구조물은 성분의 생체흡수, 반 수명 또는 생체적 분해를 변화시킬 수 있는 분해성이나 비분해성의 폴리머, 하이드로겔, 오르가노겔 또는 기타 물리적 성분을 포함할 수 있다. 제어 방출 구조물은 인위적으로 또는 그 반대로 병든 위치에 내외적으로 적용될 수가 있다. 하나의 예로서, 본 발명은 생체 분해성 큰알약이나 임플란트로 제공되어 소정의 위치에 수술 삽입될 수 있다. 다른 예로서, 제어 방출 구조 임플란트는 대장염의 치료를 위해 소장과 같은 조직으로 삽입될 수있다.
하이드로겔은 본 발명의 NsIDI/NsIDIE 조성물의 제어 방출 구조에 이용될 수 있다. 이러한 폴리머는 최소한 하나의 분해성 부위에 의해서 분해되는 폴리머성 비분해 부위를 가진 마크로머로 형성된다. 예를 들어, 수용성의 비분해 부위는 마크로머의 중심을 형성하고 중심 코어에 접하는 최소한 두 개의 분해성 부위를 가지고b 있어서, 분해하자마자 비분해 부위가 분리된다. 이는 U. S. Patent No. 5,626, 863에 기재되어 있다. 하이드로겔은 에오신 다이, 자외선 또는 가시광선과 같은 초기 시스템에 의해서 쉽게 중합되는 아크릴레이트를 포함하고 있다. 하이드로겔은 또한 매우 친수성이고 생체적합한 폴리에틸렌 글리콜(PEGs)을 포함한다. 하이드로겔은 또한 에스테르 결합의 가수분해에 의해서 쉽게 글리코산으로 분해되는 올리고글리콜산을 포함한다. 다른 사슬 연장부로는 폴리락티산, 폴리카프로락톤, 폴리토에스테르, 폴리언하이드라이드, 또는 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 전체적인 네트워크는 본 발명의 NsIDI/NsIDIE 조성물이 일정한 속도로 분산시시킬 수 있는 생체 분해성 네트워크로 구체화될 수 있다.
키토산과 카복시메틸셀룰로스 및 키토산 혼합물이 약품의 방출을 지속시키는 매개체로서 사용되어 온바, 이는 Inouye 등의 Drug Design and Delivery (1: 297-305,1987)에 기재되어 있다. 이러한 화합물과 본 발명의 NsIDI/NsIDIE 조성물의 혼합물이 200 kg/cm2으로 압축되는 타블렛일 경우, 활성 성분은 투여된 후 목적지로 천천히 방출된다. 이러한 방출 프로파일은 키토산, CMC-Na 및 활성 성분의 비율에 따라서 변화돨 수 있다. 타블렛은 또한 락토스, CaHP04 디하이드레이트, 자당, 결정성 셀루로스, 또는 크로스캐넬로스 소듐(croscannellose sodium)을 포함한 다른 첨가제를 함유할 수도 있다.
Baichwal의 미국특허 6,245, 356는 비정질 형태, 겔 성분, 이온성 겔 강화 성분 및 불활성 희석제의 형태로 치료학적 활성 약제(예를 들면, ㅂ보본ri 발명의 NsIDI/NsIDIE 조성물)의 분쇄 입자를 포함하는 경구용 경질제의 방출에 대해서 기재하고 있다. 겔 성분은 크산탄 검과 외부 액체에 노출될 때 크산탄 검과 교차결합하는 로커스트 빈 검의 혼합물이 될 수 있다. 적절하게는, 이온성 겔 강화 성분은 크산탄 검과 로커스 빈 검 사이의 교차결합을 강화시킴으로써, 약제 성분의 방출을 연장시킬 수가 있다. 크산탄 검과 로커스트 빈 검에 부가하여, 이미 공지된 종래 기술의 겔 성분이 포함될 수도 있다. 예를 들어, 알지네이트, 카라지이난, 펙틴, 구아 검, 변형 스타치, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 및 기타 셀룰로스 물질이 포함될 수 있다. 또한, 소듐 카복시메틸셀룰로스 및 히드록시프로필 셀루로스와 같은 폴리머 및 이와 상기 물질의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물에 유용한 다른 구조가 Baichwal 및 Staniforth의 미국특허 5,135, 757에 기재되어 있는바, 수용액에 헤테로프로필사카라이드(예로서, 크산탄 검 또는 이의 유도체) 및 이와 교차결합할 수 있는 다당류 재료(예를 들어, 갈락토마난 및 가장 적합한 로커스트 빈 검)를 포함하는 친수성 물질의 무게에 대해서 20 내지 70%를 이루는 의학적 엑시피언트로 사용되는 프리 플로우 슬로우 방출 입자화가 기재되어 있다. 또한 약 30 내지 80%의 의학적 충진제(예로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 실리톨, 프룩토스, 또는 이들의 혼합물)를 포함한다. 본 발명의 NsIDI/NsIDIE 조성물의 엑시피언트와의 혼합 후에, 혼합물을 압축하여 타블렛과 같은 경질 형태로 만든다. 타블렛은 소화되어 위액에, 노출되면 서서히 방출되게 된다. 약제에 대한 엑시피언트의 양을 조절함으로써, 방출 프로파일을 늦출 수 있다.
본 발명의 조성물에 유용한 다른 구조가 Shell의 미국특허 5,007, 790에 기재되어 있는바, 이는 약품의 용해도에 의한 제어 속도로 약품을 방출하는 경구용 약품의 지속 방출을 나타내고 있다. 조제된 타블렛 또는 캡슐은 복용되는 동안s 일체를 이루지만 그 이후에는 신속히 녹아버리는 물리적 성질을 가진 친수성 교차결합된 폴리머의 확산을 이루는 다수의 입자를 함유한다. 일단 섭취되면, 입자가 팽창되어 위에 정체되게 하고 위액이 입자에 침투하여 약품이 분해되고 경질 상태보다는 위에 덜 부담을 주는 액체 상태로 위에 접하게 한다. 폴리머의 의도된 종국적인 분해는 폴리머의 성질 및 교차결합의 정도에 의존한다. 폴리머는 비피브릴로서 사실상 물과 같아서 비교처결합 상태에서도 녹을 수 있고, 교차결합은 사용된 약제의 선택에 따라서 폴리머가 원하는 시간 동안 녹지 않고 최소한 약 4 내지 8 시간 동안 유지되게 할 수도 있다. 본 발명에 사용되는 적절한 교차결합된 폴리머로는 알부민, 소듐 알지네이트, 카복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐 알콜 및 키틴이 있다. 폴리머에 따라서, 교차결합은 열 또는 방사선처리에 의하거나, 알데히드, 폴리아미노산, 금속 이온과 같은 교차결합제를 사용함으로써 이루어질 수 있다.
본 발명의 NsIDI/NsIDIE 조성물으 구조에 유용한 pH-제어 위장약의 전달을 위한 실리콘 마이크로스피어가 Carelli 등의 Int. J. Pharmaceutics (179: 73-83, 1999)에 기재되어 있다. 기재된 마이크로스피어는 pH-감응성 침투 폴리머 하이드로겔로서, 500 내지 1000 ㎛ 의 마이크로스피어로 캡슐화되는 여러 비율의 폴리(메타크릴산-co-메틸메타크릴레이트)(Eudragit L100 또는 Eudragit S100) 및 교차결합된 폴리에틸렌 글리콜 8000로 만들어진다.
슬로우-방출 구조물은 물에는 쉽게 녹지 않지만 물이 서서히 침투할 수 있는 코팅을 포함하고 있다. 따라서, 예를 들면, 본 발명의 NsIDI/NsIDIE 조성물은 연속적인 흐름 상태에서 바인더 용액으로 스프레이 코팅되는바, 이는 Kitamori 등의 U. S. Patent No. 4,036, 948에 기술되어 있다. 수용성 바인더로는 사전에 젤라틴화된 스타치(예로서, pregelatinized corn starch, pregelatinized white potato starch), 프리젤라틴화 변형 스타치, 수용성 셀룰로스(예로서, hydroxypropyl-cellulose, hydroxymethyl-cellulose, hydroxypropylmethyl- cellulose, carboxymethyl-cellulose), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 폴리비닐 알콜, 덱스트린, 검 알부민 및 젤라틴, 유기 수용성 바인더로서 셀룰로서 유도체(예로서, cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethyl- cellulose phthalate, ethylcellulose)가 있다.
방출 특성을 유지하는 본 발명의 조성물 또는 이의 성분은 또한 스프레이 건조 기술에 의해서 제조될 수도 있다. 이러한 지속적인 방출 NsIDI/NsIDIE 조성물은 마이크로 다이알리시스로서 작용하는 멤브레인에서 마이크로 캡슐화에 의해서 제조된다. 이러한 제조물에서는, 위액이 마이크로캡슐의 벽을 침투하여 캡슐을 부풀게 함으로써, 활성 성분이 투석되어 방출되게 한다(참조예, Tsuei et al. , U. S. Patent No. 5,589, 194). 이러한 종류의 상업적으로 입수가능한 지속적 방출 시스템은 아카시아 검/젤라틴/에틸 알콜의 멤브레인으로 구성된다. 이 제품은 DiffucapsTM (Eurand Limited, France) 상품명으로 입수가능하다. 이렇게 제조된 마이크로캡슐은 종래의 젤라틴 캡슐 또는 타블렛 내에서 이송된다.
연장- 및/또는 제어 방출 NsIDIE의 조성물은 SSRIs로 알려져 있다. 예를 들면, 글락소스미스클라인사로부터 얻을 수 있는 PaxilCe(상품명)은 분해성 폴리머 매트릭스(GEOMATRIXTM, 참조: 미국특허 4,839, 177,5, 102,666, 및 5,422, 123)에서 파록세틴 히드로클로라이드의 방출이 연장되게 한다. 이는 타블렛이 위를 지난 후에도 약품이 방출되는 것을 늦추는 장용 코팅을 가지고 있다. 예를 들어, 미국특허 5,102,666은 (1) 물에서 부풀지만 녹지 않는 섬유성 가교결합된 카르복시 기능 폴리머로 이루어진 칼슘 폴리카르보보필 성분의 작용력에 의해 형성된 반응성 착물을 기재하고 있는바, 상기 폴리머는 (a) 최소한 하나의 카복실 기능을 포함한 최소 80%의 반복 유니트를 포함하고 있고, (b) 폴리알케닐 폴리에테르로부터 자유로운 약 0.05-1.5% 가교제를 포함하고 있으며, 활성 성분의 상기 비율은 파록세틴과 같은 SSRI로 구성된 군으로부터 선택된다. 칼슘 폴리카보필 양은 중량비로 약 0.1-99%이고, 예로서 10%를 이룬다. 활성 성분의 양은 약 0.0001 내지 65% 중량비를 가지며, 예로서 5 내지 20% 사이의 양을 갖는다. 물의 양은 약 5-200% 중량비를 가질 수 있으며, 예로서 약 5-10%이다. 작용력은 약 3 내지 10 사이의 pH에서 이루어지며, 예로는 약 6 내지 7이다. 칼슘 폴리카보필은 처음에는 약 5 내지 25% 칼슘을 함유하는 형태이다.
다른 연장-방출 조성물의 예가 U. S. Pat.No. 5,422, 123에 기재되어 있다. 파록세틴과 같은 SSRI인 활성 물질의 제어 방출 시스템은 (a) 활성 물질의 유효량과 기하학적 형태를 가진 침전 코아, 및 (b) 침전 코아에 적용된 지지체 플랫폼을 포함하고 있으며, 침전 코아는 최소한 활성 물질 및 부재를 함유하고, 이 부재는 (1) 물과 접촉하여 부풀어 오르는 폴리머와 젤라성 폴리머로를 포함하는 것으로, 부풀어 오르는 폴리머와 젤라성 폴리머의 비율은 1 : 9 내지 9 : 1의 범위를 이루고 있으며, 또한 (2) 팽윤성 및 젤리성 입자를 가진 단일 폴리머를 포함하고 있으며, 상기 지지체 플랫폼은 탄성체로서 침전 코아에 적용되어 이의 표면을 감싸고 코아의 수화작용을 유발시키고 물에서 서서히 녹도록 한다. 지지체 플랫폼은 히드록시프로필메틸셀룰로스와 같은 폴리머, 글리세리드와 같은 가소제, 폴리비닐피롤리돈과 같은 바인더, 락토스 및 실리카와 같은 친수성 성분, 및/또는 마그네슘 스테아레이트 및 글리세리드와 같은 소수성 성분으로 구성될 수 있다. 상기 폴리머는 대개 지지체 플랫폼의 중량에 대해서 30 내지 90%의 비율로 만들어지고, 예에서는 35 내지 40%를 이루고 있다. 가소제는 최소한 2%, 예에서는 15 내지 20%를 이루고 있다. 바인더, 소수성 성분 및 친수성 성분은 대개 최대 약 50%를 이루도록 하고, 예에서는 약 40-50%이다.
다른 실시예로서, 벤라팍신의 연장-방출 조성물은 Wyeth Pharmaceuticals로부터 상업적으로 입수가능하다. 이 제품은 벤라팍신, 미결정성 셀룰로스 및 히드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하고, 에틸 셀룰로스 및 히드록시프로필메틸셀룰로스의 혼합물(참조, 미국특허 6,403, 120 및 6,419, 958)로 코팅된다.
내장 염증 치료를 위한 제어 방출 제품의 부데소니드( 3 mg 캡슐)는 아스트라세네카(상품명: EntocortTM)로부터 입수가능하다. 활성 물질을 가능한 낮추기 위해서는, 활성 물질을 미세화하고, 스타치 및 락토스와 같은 희석제와 적절히 혼합한 후에 PVP(polyvinylpyrrolidone)로 입자화 한다. 또한, pH 6.8에 내성인 방출 유지 층으로 입자를 라미네이트한다. 내 층은 Eudragit ®RL(낮은 qur-암모늄기를 가진 아크릴 및 메타크릴 에스테르의 코폴리머)로서 만들어지고, 외 층은 Eudragit ®L(메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 에스테르로부터 합성된 음이온 폴리머)로 만들어진다.
본 발명의 NsIDI/NsIDIE 조성물을 위해 이중층 타블렛이 제조될 수 있는바, 수요자 요구에 따른 입자화를 조성물의 각 성분에 대해서 제조하고 두 성분은 이중층에서 압착되어 단일의 타블렛으로 된다. 예를 들어, 12.5 mg, 25 mg, 37.5 mg, or 50 mg 의 파록세틴, NsIDIE가 15 내지 20 시간의 파록세틴t1/2 내에서 발생되는 제어 방출 형태를 이루는바, 이는 시클로스포린을 포함한 동일한 타블렛에서도 조합되어 t1/2는 파록세틴에 가까워지도록 제조된다. 파록세틴의 연장 방출 제조는 이중 타블렛에 사용되는 것을 포함하며, 이는 U. S. Patent No. 6,548, 084에 기재되어 있다. 생체내에서의 시클로스포린 방출 속도를 제어하는 것에 부가하여, 장용의 연기 방출 코팅이 포함될 수 있고 이는 시클로스포린의 Tmax가 파록세틴의 것(예로서, 5-10 시간)에 접근하도록 약품의 방출을 늦춘다.
시클로데스트린은 자연적으로 α-(1,4) 결합에서 생성된 D(+)-글루코피라노스이다. 알파-, 베타-, 및 감마-시클로덱스트린은 각각 6, 7 또는 8 개의 글루코피라노스를 함유하고 있고 있는 것으로, 가장 널리 사용되는 적합한 예가 W091/11172, W094/02518 및 W098/55148에 기술되어 있다. 구조적으로, 시클로덱스트린의 고리모양은 내부 극성이나 소수성 캐비티를 가진 토러스 또는 도넛 형태를 이루고 있으며, 2차 히드록시기가 시클로덱스트린의 한 면에 위치하고 1차 히드록실기는 다른 한 면에 위치하고 있다. 2차 히드록실기가 위치한 면은 1차 히드록실기가 위치한 다른 면보다 넓다. 시클로덱스트린 내부 캐비티의 소수성은 여러 화합물을 포함하도록 한다(참조: Comprehensive Supramolecular Chemistry, Volume 3, J. L. Atwood et al. , eds. , Pergamon Press (1996); Cserhati, Analytical Biochemistry 225: 328-32,1995 ; Husain et al. , Applied Spectroscopy 46: 652-8, 1992). 시클로덱스트린은 이의 소수성 캐비티에 맞는 여러 약품을 함유한 착물을 형성시키거나, 또는 생체학적 활성 분자를 포함한 공유 결합 착물을 형성함으로써, 여러 치료 화합물을 전달하는 매개체로 사용되어 왔다. 미국특허 4,727, 064는 낮은 수용성의 비정질로서, 시클로덱스트린 혼합물을 가진 착물을 형성하는 수용성 시클로덱스트린 기반의 혼합물로 구성된 치료약의 제조법을 기술하고 있다.
약품-시클로덱스트린 착물의 형성은 약물의 수용성, 녹는 속도, 바이오효능, 및/또는 안정성을 변화시킬 수 있다.
설포부틸에테르-B-시클로덱스트린(SBE-B-CD, 제조: CyDex, Inc, Overland Park, KA, USA , CAPTISOL®)이 본 발명의 조성물 성분을 지속 방출하는 구조를 이루는데 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 지속 방출 타블렛은 프레드니솔론(prednisolone) 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 매트릭스에 압착된 SBE-B-CD(참조: Rao et al. , J. Pharm. Sci. 90:807-16, 2001)를 포함할 수 있다. 다른 실시예로서는, EP 1109806 B 1가 파록세틴의 여러 시클로덱스트린 착물을 기재하고 있는바, 알파-, 베타-. 감마- 시클로덱스트린은 엡타키스(2-6-디-알파-메틸)-B-시클로덱스트린, 모노숙시닐 엡타키스(2,6-디-알파-메틸)-B-시클로덱스트린, 또는 2-히드록시프로필-B-시클로덱스트린을 포함하고, 1: 0.25 내지 1: 20 의 시클로덱스트린 성분에 대한 비율을 갖는다.
폴리머 시클로덱스트린은 미국특허출원번호 10/021,294 및 10/021,312에 기재된 방법에 의해 제조될 수도 있다. 이렇게 형성된 폴리머 덱스트린은 본 발명의 조성물을f 제조하는데 유용하다. 다기능 폴리머 시클로덱스트린은 Insert Therapeutics, Inc.(Pasadena, CA, USA)로부터 입수가능하다.
성분과의 직접적인 착화에 대한 대체방법으로, 시클로덱스트린을 캐리어, 희석제 또는 용해제로서의 보조첨가제로 사용할 수도 있다. 본 발명의 조성물 및 시클로덱스트린을 포함한 제조물은 상기한 시클로덱스트린의 제조방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
리포조멀 제조
본 발명의 NsIDI/NsIDIE 조성물의 각 성분 또는 두 성분, 두 성분의 혼합물은 리포조멀 캐리어와 함께 작용하여 투여될 수 있다. 리포조몰 캐리어는 소포 형태의 리피드 성분의 일반적인 3 가지 형태로 구성될 수 있다. 첫째는 리포좀 내에서 소포 구조의 벌크를 형성하는 소포형 리피드이다. 일반적으로, 이러한 소포 형태의 리피드는 앰피파틱 리피드를 포함하고 이는 소수성의 폴라 해드 그룹 모이어티를 갖는다. 또한 이 리피드는 (a) 물에서 자동적으로 이중층 소포를 형성할 수 있고, (b) 안정하게 리피드 이중층으로 내부의 소수성 모이어티와 작용하여 이중층 멤브레인의 소수성 부위 및 그의 극성 헤드 그룹 모이어티는 외부의 메브레인 극성 표면을 향하게 한다.
이러한 소포형 리피드는 적절하게는 두 개의 탄화수소 사슬, 대개 아슬 사슬 및 폴라 헤드 그룹을 갖는다, 이 부류로는 포스파티딜코린(PC), PE, 포스파틱산(PA), 포스파티딜이노스톨(PI) 및 스핀고멜린(SM)이 있으며, 여기서 두 탄화수소 사슬은 대개 14-22 탄소 원자 길이를 갖고 다양한 불포화성을 갖는다. 상기한 리피드 및 아실 사슬을 가진 포스포리피드는 공지된 방법에 의해 상업적으로 입수가능하다. 다른 리피드로는 글리콜리피드, 콜레스테롤과 같은 스테롤이 있다.
제 2 성분으로는 조성물에서 포리머층을 형성하는 폴리머 사슬로부터 유도되는 것이다. 제 2의 소포형 리피드 성분으로서 사용되는 리피드는 상기한 일반적인 형태 중 하나이다. 포스포리피드와 같은 디아실 사슬을 가진 소포형 리피드가 바람직하다. 하나의 예시적인 포스포리피드로는 활성 폴리머에 공유결합하는 반응성 아미노기를 제공하는 포스파티딜에탄올아민(PE)이 있다. 예시적인 PE는 디스테아릴 PE(DSPE)이다.
유도체 리피드의 적절한 폴리머로는 폴리에틸렌글리콜, 바람직하게는 1,000-15,000 달톤, 더욱 적절하게는 2,000 내지 10,000 달톤, 가장 적절하게는 2,000-5,000 달톤의 분자량을 가진 PEG 사슬이다. 다른 적절한 친수성 폴리머로는 폴리비닐프롤리돈, 폴리메틸옥사졸린, 폴리에틸옥사졸린, 폴리히드록시프로필 메타크릴아미드, 폴리메타크릴아미드, 및 폴리디메틸아크릴아미드, 폴리아틱산이 있고, 히드록시메틸셀룰로스 또는 히드록시에틸셀룰로스와 같은 유도 셀룰로스가 있다.
부가적으로, 특히 PEG 절편을 포함하는 이러한 블록 폴리머 또는 랜덤 폴리머가 적합하다. PEG와 같은 친수성 폴리머로 유도된 리피드의 제조 방법은 미국특허 5,013, 556에 잘 기재되어 있다.
제 3의 일반적인 소포형 리피드 성분은 선택적인 것으로, 타겟 모이어티가 앵커내의 폴리머 사슬을 통해서 리포좀에 앵커되는 리피드 앵커이다. 부가적으로, 타겟 그룹은 폴리머 사슬의 말단에 위치하여 타겟 모이어티의 생체학적 활성이 손상되지 않는다. 리피드 앵커는 리포좀 이중층 표면의 외층에 위치한 리피드를 애커하는 소수성 모이어티, 폴리머의 내부가 공유결합되는 폴라 헤드 그룹, 및 타겟 모이어티 공유결합을 위해 활성화되는 폴리머 만달부를 갖는다. 이러한 형태의 리피드 앵커 분자를 제조하는 방법은 다음과 같다.
이러한 리포좀에 사용되는 리피드 성분은 적절하게는 약 70-90% 소포형 리피드의 몰비를 가지고 있고, 1-25% 폴리머 유도체 리피드, 및 0.1-5% 리피드 앵커를 가지고 있다. 예시적인 제조물로서, 50-70 몰비 유도체 PE, 20-40 몰비의 콜레스테롤, 0.1-1 몰비의 모이어티와 공유결합하기 위한 PE-PEG(3500) 폴리머, PEG 3500 폴리머 사슬로 유도된 5-10 몰비의 PE 유도체, 및 1 몰비의 알파-토코페롤로 구성된다.
리포좀은 원하는 크기로 거의 균일한 사이즈로 제조하는바, 대개 0.03-0.5 미크론의 크기를 갖는다. REVs 및 MLVs의 효과적인 크기는 0.03-0.2 미크론, 대개는 0.05, 0.08, 0.1 또는 0.2 미크론을 이룬다. 멤브레인을 통해 제조된 리포좀의 최대 크기에 해당하는 멤브레인의 구멍 크기를 갖는다. 특히, 제조는 동일한 메브레인을 통해 두 번 이상 토출된다. 균일화 방법은 100 nm 이하의 크기로 리포좀의 크기를 낮추는 것이 유용하다.
본 발명의 리포조멀 제형은 적어도 하나의 표면-활성제를 포함한다. 본 명세서에서 개시된 NsIDI/NsIDIE 조합 제형의 사용될 수 있는 적절한 표면활성제는 하기의 계들에 속하는 화합물들을 포함한다: 폴리에톡시레이티드 지방산(polyethoxylated fatty acids), PEG-지방산 디에스테르, PEG-지방산 모노-에스테르 및 디-에스테르 혼합물들, 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르, 알콜-오일 트랜스에스터리피케이션 산물(alcohol-oil transesterification products), 폴리글리세리크드 지방산(polyglycerized fatty acids), 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 에스테르 및 글리세롤 에스테르의 혼합물, 모노- 및 디글리세라이드, 스테롤 및 스테롤 유도체, 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르, 당 에스테르(sugar esters), 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머, 소르비탄 지방산 에스테르, 저알콜 지방 에스테르(lower alcohol fatty acid esters), 및 이온성 계면활성제. 각 계의 부형제에 대한 예로서 상업적으로 구입한 것은 하기와 같이 제공된다.
폴리에톡시레이티드 지방산은 본 명세서에서 개시된 NsIDI/NsIDIE 조합 제형의 부형제로서 사용될 수 있다. 상업적으로 구입가능한 폴리에톡시레이티드 지방산 모노에스테르 계면활성제(polyethoxylated fatty acids monoester surfactants)의 예는 하기를 포함한다: PEG 4-100 모노라우레이트(Crodet L series, Croda), PEG 4-100 모노올리에이트(monooleate)(Crodet O series, Croda), PEG 4-100 모노스티레이트(Crodet S series, Croda, and Myrj Series, Atlas/ICI), PEG 400 디스티레이트(Cithrol 4DS series, Croda), PEG 100, 200 또는 300 모노라우레이트(Cithrol ML series, Croda), PEG 100, 200 또는 300 모노올리에이트(Cithrol MO series, Croda), PEG 400 디올리에이트(Cithrol 4DO series, Croda), PEG 400-1000 모노스티레이트(Cithrol MS series, Croda), PEG-1 스티레이트(Nikkol MYS-1EX, Nikko, and Coster K1, Condea), PEG-2 스티레이트(Niddol MYS-2, Nikko), PEG-2 올리에이트(Nikkol MYO-2, Nikko), PEG-4 라우레이트(Mapeg® 200 ML, PPG), PEG-4 올리에이트(Mapeg® 200 MO, PPG), PEG-4 스티레이트(Kessco® PEG 200 MS, Stepan), PEG-5 스티레이트(Nikkol TMGS-5, Nikko), PEG-5 올리에이트(Nikkol TMGO-5, Nikko), PEG-6 올리에이트(Algon OL 60, Auschem SpA), PEG-7 올리에이트(Algon OL 70, Auschem SpA), PEG-6 라우레이트(Kessco® PEG 300 ML, Stepan), PEG-7 라우레이트(Lauridac 7, Condea), PEG-6 스티레이트(Kessco® PEG 300 MS, Stepan), PEG-8 라우레이트(Mapeg® 400 ML, PPG), PEG-8 올리에이트(Mapeg® 400 MO, PPG), PEG-8 스티레이트(Mapeg® 400 MS, PPG), PEG-9 올리에이트(Emulgante A9, Condea), PEG-9 스티레이트(Cremophor S9, BASF), PEG-10 라우레이트(Nikkol MYL-10, Nikko), PEG-10 올리에이트(Nikkol MYO-10, Nikko), PEG-12 스티레이트(Nikkol MYS-10, Nikko), PEG-12 라우레이트(Kessco® PEG 600 ML, Stepan), PEG-12 올리에이트(Kessco® PEG 600 MO, Stepan), PEG-12 리시놀레이트(ricinoleate)(CAS# 9004-97-1), PEG-12 스티레이트(Mapeg® 600 MS, PPG), PEG-15 스티레이트(Nikkol TMGS-15, Nikko), PEG-15 올리에이트(Nikkol TMGO-15, Nikko), PEG-20 라우레이트(Kessco® PEG 1000 ML, Stepan), PEG-20 올리에이트 (Kessco® PEG 1000 MO, Stepan), PEG-20 스티레이트(Mapeg® 1000 MS, PPG), PEG-25 스티레이트(Nikkol MYS-25, Nikko), PEG-32 라우레이트(Kessco® PEG 1540 ML, Stepan), PEG-32 올리에이트(Kessco® PEG 1540 MO, Stepan), PEG-32 스티레이트(Kessco® PEG 1540 MS, Stepan), PEG-30 스티레이트(Myrj 51), PEG-40 라우레이트(Crodet L40, Croda), PEG-40 올리에이트(Crodet O40, Croda), PEG-40 스티레이트(Emerest® 2715, Croda), PEG-45 스티레이트(Nikkol MYS-45, Nikko), PEG-50 스티레이트(Myrj 53), PEG-55 스티레이트(Nikkol MYS-55, Nikko), PEG-100 올리에이트(Crodet O-100, Croda), PEG-100 스티레이트(Ariacel 165, ICI), PEG-200 올리에이트(Albunol 200 MO, Taiwan Surf.), PEG-400 올리에이트(LACTOMUL, Henkel), 및 PEG-600 올리에이트(Albunol 600 MO, Taiwan Surf.). 본 발명에 따른 NsIDI/NsIDIE 조합의 하나 또는 둘 다의 구성성분의 제형은 상기한 폴리에톡시레이티드 지방산을 하나 이상 포함할 수 있다.
폴리에틸렌 글리콜 지방산 디에스테르 또한 본 명세서에서 개시된 NsIDI/NsIDIE 조합에 대한 부형제로서 사용될 수 있다. 상업적으로 구입가능한 폴리에틸렌 글리콜 지방산 디에스테르의 예는 하기를 포함한다: PEG-4 디라우레이트(dilaurate)(Mapeg® 200 DL, PPG), PEG-4 디올리에이트(dioleate)(Mapeg® 200 DO, PPG), PEG-4 디스티레이트(Kessco® 200 DS, Stepan), PEG-6 디라우레이트(Kessco® PEG 300 DL, Stepan), PEG-6 디올리에이트(Kessco® PEG 300 DO, Stepan), PEG-6 디스티레이트(Kessco® PEG 300 DS, Stepan), PEG-8 디라우레이트(Mapeg® 400 DL, PPG), PEG-8 디올리에이트(Mapeg® 400 DO, PPG), PEG-8 디스티레이트(Mapeg® 400 DS, PPG), PEG-10 디팔미테이트(dipalmitate)(Polyaldo 2PKFG), PEG-12 디라우레이트(Kessco® PEG 600 DL, Stepan), PEG-12 디스티레이트(Kessco® PEG 600 DS, Stepan), PEG-12 디올리에이트(Mapeg® 600 DO, PPG), PEG-20 디라우레이트(Kessco® PEG 1000 DL, Stepan), PEG-20 디올리에이트(Kessco® PEG 1000 DO, Stepan), PEG-20 디스티레이트(Kessco® PEG 1000 DS, Stepan), PEG-32 디라우레이트(Kessco® PEG 1540 DL, Stepan), PEG-32 디올리에이트(Kessco® PEG 1540 DO, Stepan), PEG-32 디스티레이트(Kessco® PEG 1540 DS, Stepan), PEG-400 디올리에이트(Cithrol 4DO series, Croda), 및 PEG-400 디스티레이트(Cithrol 4DS series, Croda).
본 발명에 따른 NsIDI/NsIDIE 조합의 제형은 상기한 폴리에틸렌 글리콜 지방산 디에스테르를 하나 이상 포함할 수 있다.
PEG-지방산 모노- 및 디-에스테르 혼합물은 본 명세서에서 개시된 NsIDI/NsIDIE 조합의 제형에 대한 부형제로서 사용될 수 있다. 상업적으로 구입가능한 PEG-지방산 모노- 및 디-에스테르 혼합물은 하기를 포함한다: PEG 4-150 모노, 디라우레이트(Kessco® PEG 200-6000 mono, Dilaurate, Stepan), PEG 4-150 모노, 디올리에이트(Kessco® PEG 200-6000 mono, Dioleate, Stepan), 및 PEG 4-150 모노, 디스티레이트(Kessco® PEG 200-6000 mono, Distearate, Stepan). 본 발명에 따른 NsIDI/NsIDIE 조합의 제형은 상기한 PEG-지방산 모노- 및 디-에스테르 혼합물을 하나 이상 포함할 수 있다.
또한, 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르가 본 명세서에 개시된 NsIDI/NsIDIE 조합의 제형에 대한 부형제로서 사용될 수 있다. 상업적으로 구입가능한 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르의 예는 하기를 포함한다: PEG-20 글리세릴 라우레이트(Tagat® L, Goldschmidt), PEG-30 글리세릴 라우레이트(Tagat® L2, Goldschmidt), PEG-30 글리세릴 라우레이트(Tagat® L2, Goldschmidt), PEG-15 글리세릴 라우레이트(Glycerox L series, Croda), PEG-40 글리세릴 라우레이트(Glycerox L series, Croda), PEG-20 글리세릴 스티레이트(Campul® EMG, ABITEC, 및 Aldo® MS-20 KFG, Lonza), PEG-20 글리세릴 올리에이트(Tagat® O, Goldschmidt), 및 PEG-30 글리세릴 올리에이트(Tagat® O2, Goldschmidt). 본 발명에 따른 NsIDI/NsIDIE 조합의 제형은 상기한 폴리에틸렌 그리콜 글리세롤 지방산 에스테를 하나 이상 포함할 수 있다.
알콜-오일 트랜스에스터리피케이션 산물 또한 본 명세서에 개시된 NsIDI/NsIDIE 조합의 제형에 대한 부형제로서 사용될 수 있다. 상업적으로 구입가능한 알콜-오일 트랜스에스터리피케이션 산물은 하기를 포함한다: PEG-3 카스토르 오일(Nikkol CO-3, Nikko), PEG-5, 9, 및 16 카스토르 오일(ACCONON CA series, ABITEC), PEG-20 카스토르 오일(Emalex C-20, Nihon Emulsion), PEG-23 카스토르 오일(Emulgante EL23), PEG-30 카스토르 오일(Incrocas 30, Croda), PEG-35 카스토르 오일(Incrocas-35, Croda), PEG-38 카스토르 오일(Emulgante EL 65, Condea), PEG-40 카스토르 오일(Emalex C-40, Nihon Emulsion), PEG-50 카스토르 오일(Emalex C-50, Nihon Emulsion), PEG-56 카스토르 오일(Eumulgin® PRT 56, Pulcra SA), PEG-60 카스토르 오일(Nikkol CO-60TX, Nikko), PEG-100 카스토르 오일, PEG-200 카스토르 오일(Eumulgin® PRT 200, Pulcra SA), PEG-5 하이드로지네이티드 카스토르 오일(Nikkol HCO-5, Nikko), PEG-7 하이드로지네이티드 카스토르 오일(Cremophor WO7, BASF), PEG-10 하이드로지네이티드 카스토르 오일(Nikkol HCO-10, Nikko), PEG-20 하이드로지네이티드 카스토르 오일(Nikkol HCO-20, Nikko), PEG-25 하이드로지네이티드 카스토르 오일(Simulsol® 1292, Seppic), PEG-30 하이드로지네이티드 카스토르 오일(Nikkol HCO-30, Nikko), PEG-40 하이드로지네이티드 카스토르 오일(Cremophor RH 40, BASF), PEG-45 하이드로지네이티드 카스토르 오일(Cerex ELS 450, Auschem Spa), PEG-50 하이드로지네이티드 카스토르 오일(Emalex HC-50, Nihon Emulsion), PEG 60 수소화 카스터 오일(Nikkol HCO-60, Nikko), PEG-80 수소화 카스터 오일(Nikkol HCO-80, Nikko), PEG-100 수소화 카스터 오일(Nikkol HCO-100, Nikko), PEG-6 콘 오일(Labrafil® M 2125 CS, Gattefosse), PEG-6 아몬드 오일(Labrafil® 1966 CS, Gattefosse), PEG-6 살구씨 오일(Labrafil® M 1944 CS, Gattefosse), PEG-6 올리브 오일(Labrafil® M 1980 CS, Gattefosse), PEG-6 피너트 오일(Labrafil® M 1969 CS, Gattefosse), PEG-6 수소화 야자 씨 오일(Labrafil® M 2130 BS, Gattefosse), PEG-6 야자 씨 오일(Labrafil® M 2130 CS, Gattefosse), PEG-6 트리올레인(Labrafil® M 2735 CS, Gattefosse), PEG-8 콘 오일(Labrafil® WL 2609 BS, Gattefosse), PEG-20 콘 글리세라이드(Crovol M40, Croda), PEG-20 아몬드 글리세라이드(Crovol A40, Croda), PEG-25 트리올리에이트(TAGAT® TO, Goldschmidt), PEG-40 야자 씨 오일(Crovol PK-70), PEG-60 콘 글리세라이드(Crovol M70, Croda), PEG-60 아몬드 글리세라이드(Crovol A70, Croda), PEG-4 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드(Labrafac® Hydro, Gattefosse), PEG-8 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드(Labrasol, Gattefosse), PEG-6 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드(SOFTIGEN® 767, Huls), 라우로일 매크로골-32 글리세라이드(GELUCIRE 44/14, Gattefosse), 스테아로일 매크로골 글리세라이드(GELUCIRE 50/13, Gattefosse), 식물오일 및 소비톨의 단량체, 이량체, 삼량체, 사량체 에스테르(SorbitoGlyceride, Gattefosse), 펜타에리트리틸 테트라이소스테아레이트(Crodamol PTIS, Croda), 펜타에리트리틸 디스테아레이트(Albunol DS, Taiwan Surf.), 펜타에리트리틸 테트라올리에이트(Liponate PO-4, Lipo Chem.), 펜타에리트리틸 테트라스테아레이트(Liponate PS-4, Lipo Chem.), 펜타에리트리틸 ㅌ테트라카프릴레이트 테트라카프레이트(LiponatePE-810, Lipo Chem.), 및 펜타에리트리틸 테트라옥타노에이트(Nikkol Pentarate 408, Nikko). 또한, 이 범주의 계면활성제 내의 오일에 포함되는 것은 비타민 A, D, E, K 등과 같은 오일-용해성 비타민이다. 따라서, 토코페릴 PEG-1000 숙시네이트(TPGS, available from Eastman)와 같은 이러한 비타민 유도체는 또한 적합한 계면활성제이다. 본 발명에 따른 NsIDI/NsIDIE 결합 포뮬레이션은 상기 언급된 하나 이상의 알콜-오일 트랜스에스테르화 생성물을 포함할 수 있다.
폴리글리세르화 지방산은 또한 여기 언급된 NsIDI/NsIDIE 결합 포뮬레이션의 첨가제로 사용될 수 있다. 상업적으로 유용한 폴리글리세르화 지방산의 예는 다음과 같다: 폴리글리세릴-2 스테아레이트(Nikkol DGMS, Nikko), 폴리글리세릴-2 올레산염(Nikkol DGMO, Nikko), 폴리글리세릴-2 이소스테아레이트(Nikkol DGMIS, Nikko), 폴리글리세릴-3 올레산염(Caprol® 3GO, ABITEC), 폴리글리세릴-4 올레산염(Nikkol Tetraglyn 1-O, Nikko), 폴리글리세릴-4 스테아레이트(Nikkol Tetraglyn 1-S, Nikko), 폴리글리세릴-6 올레산염(Drewpol 6-1-O, Stepan), 폴리글리세릴-10 라우레이트(Nikkol Decaglyn 1-L, Nikko), 폴리글리세릴-10 올레산염(Nikkol Decaglyn 1-O, Nikko), 폴리글리세릴-10 스테아레이트(Nikkol Decaglyn 1-S, Nikko), 폴리글리세릴-6 리시놀리에이트(Nikkol Hexaglyn PR-15, Nikko), 폴리글리세릴-10 리놀리에이트(Nikkol Decaglyn 1-LN, Nikko), 폴리글리세릴-6 펜타올레산염(Nikkol Hexaglyn 5-O, Nikko), 폴리글리세릴-3 디올레산염(Cremophor G032, BASF), 폴리글리세릴-3 디스테아레이트(Cremophor GS32, BASF), 폴리글리세릴-4 펜타올레산염(Nikkol Tetraglyn 5-O, Nikko), 폴리글리세릴-6 디올레산염(Caprol® 6G20, ABITEC), 폴리글리세릴-2 디올레산염(Nikkol DGDO, Nikko), 폴리글리세릴-10 트리올레산염(Nikkol Decaglyn 3-O, Nikko), 폴리글리세릴-10 펜타올레산염(Nikkol Decaglyn 5-O, Nikko), 폴리글리세릴-10 셉타올레산염(Nikkol Decaglyn 7-O, Nikko), 폴리글리세릴-10 테트라올레산염(Caprol® 1OG40, ABITEC), 폴리글리세릴-10 데카이소스테아레이트(Nikkol Decaglyn 10-IS, Nikko), 폴리글리세릴-101 데카올레산염(Drewpol 10-10-O, Stepan), 폴리글리세릴-10 모노, 디올레산염(Caprol® PGE 860, ABITEC), 및 폴리글리세릴 폴리리시놀리에이트(Polymuls, Henkel). 본 발명에 따른 NsIDI/NsIDIE 결합 포뮬레이션은 상기 언급된 하나 이상의 폴리글리세르화 지방산을 포함할 수 있다.
또한, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르는 여기 언급된 NsIDI/NsIDIE 결합 포뮬레이션의 첨가제로 사용될 수 있다. 상업적으로 유용한 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르의 예는 다음과 같다: 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트(Capryol 90, Gattefosse), 프로필렌 글리콜 모노라우레이트(Lauroglycol 90, Gattefosse), 프로필렌 글리콜 올레산염(Lutrol OP2000, BASF), 프로필렌 글리콜 미리스테이트(Mirpyl), 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트(LIPO PGMS, Lipo Chem.), 프로필렌 글리콜 하이드록시스테아레이트, 프로필렌 글리콜 리시놀리에이트(PROPYMULS, Henkel), 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트, 프로필렌 글리콜 모노올레산염(Myverol P-06, Eastman), 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트 디카프레이트(Captex® 200, ABITEC), 프로필렌 글리콜 디옥타노에이트(Captex® 800, ABITEC), 프로필렌 글리콜 카프릴레이트 카프레이트(LABRAFAC PG, Gattefosse), 프로필렌 글리콜 디라우레이트, 프로필렌 글리콜 디스테아레이트(Kessco® PGDS, Stepan), 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트(Nikkol Sefsol 228, Nikko), 및 프로필렌 글리콜 디카프레이트(Nikkol PDD, Nikko). 본 발명에 따른 NsIDI/NsIDIE 결합 포뮬레이션은 상기 언급된 하나 이상의 프로필렌 글리콜 지방상 에스테르를 포함할 수 있다.
프로필렌 글리콜 에스테르와 글리세롤 에스테르의 혼합물은 여기 언급된 NsIDI/NsIDIE 결합 포뮬레이션의 첨가제로 또한 사용될 수 있다. 하나의 바람직한 혼합물은 프로필렌 글리콜과 글리세롤의 올레산 에스테르로 구성된다. 이들 계면활성제의 예는 다음과 같다: 올레익(ATMOS 300, ARLACEL 186, ICI), 및 스테아릭(ATMOS 150). 본 발명에 따른 NsIDI/NsIDIE 결합 포뮬레이션은 상기 언급된 프로필렌 글리콜 에스테르 및 글리세롤 에스테르의 하나 이상의 혼합물을 포함할 수 있다.
더욱이, 모노- 및 디글리세라이드는 여기 언급된 NsIDI/NsIDIE 결합 포뮬레이션의 첨가제로 또한 사용될 수 있다. 상업적으로 유용한 모노- 및 디글리세라이드의 예는 다음과 같다: 모노팔미트올레인(C16:1)(Larodan), 모노엘라이딘(C18:1)(Larodan), 모노카프로인(C6)(Larodan), 모노카프릴린(Larodan), 모노카프린(Larodan), 모노라우린(Larodan), 글리세릴 모노미리스테이트(C14)(Nikkol MGM, Nikko), 글리세릴 모노올레산염(C18:1)(PECEOL, Gattefosse), 글리세릴 모노올레산염(Myverol, Eastman), 글리세롤 모노올레산염/리놀리에이트(OLICINE, Gattefosse), 글리세롤 모노리놀리에이트(Maisine, Gattefosse), 글리세릴 리시놀리에이트(Softigen® 701, Huls), 글리세릴 모노라우레이트(ALDO® MLD, Lonza), 글리세롤 모노팔리테이트(Emalex GMS-P, Nihon), 글리세롤 모노스테아레이트(Capmul® GMS, ABITEC), 글리세릴 모노- 및 디올리에이트(Capmul® GMO-K, ABITEC), 글리세릴 팔미틱/스테아릭(CUTINA MD-A, ESTAGEL-G18), 글리세릴 ㅇ아앗아세테이트(Lamegin® EE, Grunau GmbH), 글리세릴 라우레이트(Imwitor® 312, Huls), 글리세릴 시트레이트/락테이트/올리에이트/리놀리에이트(Imwitor® 375, Huls), 글리세릴 카프릴레이트(Imwitor® 308, Huls), 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트(Capmul® HCM, ABITEC), 카프릴릭산 모노- 및 디글리세라이드(Imwitor® 988, Huls), 카프릴릭/카프릭 글리세라이드(Imwitor® 742, Huls), 모노- 및 디아세틸레이트 모노글리세라이드(Myvacet® 9-45, Eastman), 글리세릴 모노스테아레이트(Aldo® MS, Arlacel 129, ICI), 모노 및 디글리세라이드의 락틱산 에스테르(LAMEGIN GLP, Henkel), 디카프로인(C6)(Larodan), 디카프린(C10)(Larodan), 디옥타노인(C8)(Larodan), 디미리스틴(C14)(Larodan), 디팔미틴(C16)(Larodan), 디스테아린(Larodan), 글리세릴 디라우레이트(C12)(Capmul® GDL, ABITEC), 글리세릴 디올레산염(Capmul® GDO, ABITEC), 지방상의 글리세롤 에스테르(GELUCIRE 39/01, Gattefossee), 디팔미트올레인(C16:1)(Larodan), 1,2 및 1,3-디올레인(C18:1)(Larodan), 디엘라이딘(C18:1)(Larodan), 및 디리놀레인(C18:2)(Larodan). 본 발명에 따른 NsIDI/NsIDIE 결합 포뮬레이션은 상기 언급된 하나 이상의 모노- 및 디글리세라이드를 포함할 수 있다.
스테롤 및 스테롤 유도체는 여기 언급된 NsIDI/NsIDIE 결합 포뮬레이션의 첨가제로 또한 사용될 수 있다. 상업적으로 유용한 스테롤 및 스테롤 유도체 예는 다음과 같다: 콜레스테롤, 시토스테롤, 라노스테롤, PEG-24 콜레스테롤 에테르(Solulan C-24, Amerchol), PEG-30 콜레스타놀(Phytosterol GENEROL series, Henkel), PEG-25 피토스테롤(Nikkol BPSH-25, Nikko), PEG-5 소야스테롤(Nikkol BPS-5, Nikko), PEG-10 소야스테롤(Nikkol BPS-10, Nikko), PEG-20 소야스테롤(Nikkol BPS-20, Nikko), 및 PEG-30 소야스테롤(Nikkol BPS-30, Nikko). 본 발명에 따른 NsIDI/NsIDIE 결합 포뮬레이션은 상기 언급된 하나 이상의 스테롤 및 스테롤 유도체를 포함할 수 있다.
포리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르는 또한 NsIDI/NsIDIE의 조합물 제조를 위한 엑시피언트로 사용될 수도 있다. 이러한 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르의 예는 PEG-10 소르비탄 라우레이트(Liposorb L-10, Lipo Chem.), PEG-20 소르비탄 모노로레이트(Tween®20, Atlas/ICI), PEG-4 소르비탄 모노로레이트(Tween®21, Atlas/ICI), PEG-80 소르비탄 모노로레이트(Hodag PSML-80, Calgene), PEG-6 소르비탄 모노로레이트(Nikkol GL-1, Nikko), PEG-20 소르비탄 모노팔미테이트(Tween®40, Atlas/ICI)), PEG-20 소르비탄 모노스테아레이트(Tween®60, Atlas/ICI)), PEG-4 소르비탄 스테아레이트(Tween®61, Atlas/ICI)), PEG-8 소르비탄 모노모노스테아레이트(DACOL MSS, Condea), PEG-6 소르비탄 모노스테아레이트(Nikkol TS106, Nikko), PEG-20 소르비탄 트리스테아레이트(Tween®65, Atlas/ICI), PEG-6 소르비탄 테트라스테아레이트(Nikkol GS-6, Nikko), PEG-60 소르비탄 테트라스테아레이트(Nikkol GS-6, Nikko), PEG-5 소르비탄 모노올레에이트(Tween®81, Atlas/ICI), PEG-6 소르비탄 모노올레에이트(Nikkol TO-106, Nikko), PEG-20 소르비탄 모노올레에이트(Tween®80, Atlas/ICI), PEG-40 소르비탄 모노올레이트(Emalex ET 8040, Nihon Emulsion), PEG-20 소르비탄 트리올레에이트(Tween®85, Atlas/ICI), PEG-6 소르비탄 테트라올레에이트(Nikkol GS-4, Nikko), PEG-30 소르비탄 테트라올레에이트(Nikkol GS-430, Nikko), PEG-40 소르비탄 테트라올레에이트(Nikkol GS-440, Nikko), PEG-20 소르비탄 모노이소스테아레이트(Tween®120, Atlas/ICI), PEG-20 소르비톨 헥사올레에이트(Atlas G-1086,ICI), 폴리소르베이트80(Tween®80, Pharma), 폴리소르베이트 85(Tween®85, Pharma), 폴리소르베이트20(Tween®20, Pharma), 폴리소르베이트 40(Tween®40, Pharma), 폴리소르베이트60(Tween®60, Pharma), 및 PEG-6 소르비톨 헥사스테아레이트(Nikkol GS-6, Nikko)가 있다. 본 발명에 따른 NsIDI/NsIDIE 조성물은 상기한 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르를 포함할 수 있다.
부가하여, 폴리에틸렌 알킬 에테르는 NsIDI/NsIDIE 조성물의 제조에 사용될 수도 있다. 상업적으로 입수가능한 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르는 PEG-2 올레일 에테르, 올레스-2(Brij 92/93, Atlas/ICI), PEG-3 올레일 에테르, 올레스-3(Volpoo 3, Croda), PEG-5 올레일 에테르, 올레스-5(Volpoo 5, Croda), PEG-10 올레일 에테르, 올레스-10(Volpoo 10, Croda), PEG-20 올레일 에테르, 올레스-20(Volpoo 20, Croda), PEG-4 로릴 에테르, 로레스-4(Brij 30, Atlas/ICI), PEG-9 로릴 에테르, PEG-23 로릴 에테르, 로레스-23(Brij 35, Atlas/ICI), PEG-2 아세틸 에테르(Brij 52, ICI), PEG-10 아세틸 에테르(Brij 56, ICI), PEG-20 아세틸 에테르(Brij 58, ICI), PEG-2 스테아릴 에테르(Brij 72, ICI), PEG-10 스테아릴 에테르(Brij 76, ICI), PEG-20 스테아릴 에테르(Brij 78, ICI), 및 PEG-100 스테아릴 에테르(Brij 700, ICI)가 있다. 본 발명에 따른 NsIDI/NsIDIE 조성물의 제조는 상기한 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르를 포함할 수 있다.
슈가 에테르는 NsIDI/NsIDIE 조성물 제조의 엑시피언트로 사용될 수 있다. 상업적으로 입수가능한 슈가 에스테르는 수크로스 디스테아레이트(SUCRO ESTER 7, Gattefosse), 수크로스 디스테아레이트/모노스테아레이트(SUCRO ESTER 11, Gattefosse), 수크로스 디팔미테이트, 수크로스 모노스테아레이트(Crodesta F-160, Croda), 수크로스 모노팔미테이트(SUCRO ESTER 15, Gattefosse), 및 수크로스 모노라우레이트(Saccharose monolaurate 1695, Mitsubisbi-Kasei). 본 발명에 따른 NsIDI/NsIDIE 조성물은 상기의 슈가 에스테르를 포함할 수 있다.
폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀은 NsIDI/NsIDIE 조성물의 제조에 엑시피언트로 사용될 있다. 상업적으로 입수가능한 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀의 예는 PEG-10-100 노닐페놀 시리즈(Triton X series, Rohm & Haas) 및 PEG-15-100 옥틸페놀 에테르 시리즈(Triton N-series, Rohm & Haas)이 있다. 본 발명의 NsIDI/NsIDIE 조성물 제조는 상기한 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀을 포함할 수 있다.
폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머는 또한 NsIDI/NsIDIE 조성물의 제조에 엑시피언트로 사용될 수 있다. 이러한 표면 활성제는 여러 상품명으로 입수가능한바, 하나 이상의 신페로닉 PE 시리즈(ICI), 플루로닉® 시리즈 (BASF), 루트롤(BASF), 수프로닉, 모놀란, 플루라케어(Pluracare), 및 플루로닥(Plurodac)을 포함한다. 이러한 공중합체의 일반항은 "poloxamer" (CAS 9003-11-6)이다. 이 폴리머는 다음의 식(X)을 갖는다:
상기 식에서, "a" 및 "b"는 각각 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 유니트의 공여자이다. 이러한 공중합체는 10000 내지 15000 달톤의 분자량으로 입수가능하다. 에틸렌옥시드/프로필렌옥시드의 비율은 0.1 내지 0.8이다. 본 발명에 따른 NsIDI/NsIDIE 조성물의 제조는 상기한 하나 이상의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 포함할 수 있다.
PEG 300, PEG 400, 및 PEG 600과 같은 폴리옥시에틸렌은 본 명세서에 기재된 NsIDI/NsIDIE 조합의 제형에 대한 부형제로서 사용될 수 있다.
소르비탄 지방산 에스테르 또한 본 명세서에 기재된 NsIDI/NsIDIE 조합의 제형에 대한 부형제로서 사용될 수 있다. 상업적으로 구입가능한 소르비탄 지방산 에스테르의 예는 하기를 포함한다: 소르비탄 모노라우레이트(Span-20, Atlas/ICI), 소르비탄 모노팔미테이트(Span-40, Atlas/ICI), 소르비탄 모노올리에이트(Span-80, Atlas/ICI), 소르비탄 모노스티레이트(Span-60, Atlas/ICI), 소르비탄 트리올리에이트(Span-65, Atlas/ICI), 소르비탄 세스퀴올리에이트(Arlacel-C, ICI), 소르비탄 트리스티레이트(Span-65, Atlas/ICI), 소르비탄 모노이소스티레이트(Crill 6, Croda), 및 소르비탄 세스퀴스티레이트(Nikkol SS-15, Nikko). 본 발명에 따른 NsIDI/NsIDIE 조합의 제형은 상기한 소르비탄 지방산 에스테르를 하나 이상 포함할 수 있다.
저 알콜(C2 내지 C4) 에스테르 및 지방산(C8 내지 C18)은 본 발명에서 사용하기에 적합한 계면활성제이다. 이러한 계면활성제의 예는 하기를 포함한다: 에틸 올리에이트(ethyl oleate)(Crodamol EO, Croda), 이소프로필 미리스테이트(isopropyl mytistate)(Crodamol IPM, Croda), 이소프로필 팔미테이트(Crodamol IPP, Croda), 에틸 리놀리에이트(ethyl linoleate)(Nikkol VF-E, Nikko), 및 이소프로필 리놀리에이트(Nikkol VF-IP, Nikko).
본 발명에 따른 NsIDI/NsIDIE 조합의 제형은 상기한 저알콜 지방산 에스테르를 하나 이상 포함할 수 있다.
또한, 이온성 계면활성제(ionic surfactants)은 본 명세서에 기재된 NsIDI/NsIDIE 조합의 제형에 대한 부형제로서 사용될 수 있다. 유용한 이온성 계면활성제의 예는 하기를 포함한다: 소듐 카프로에이트(sodium caproate), 소듐 카프릴레이트(sodium caprylate), 소듐 카프레이트(sodium caprate), 소듐 라우레이트, 소듐 미리스테이트(sodium myristate), 소듐 미리스톨레이트(sodium myristolate), 소듐 팔미테이트(sodium palmitate), 소듐 팔미톨레이트(sodium palmitoleate), 소듐 올리에이트, 소듐 리시놀레이트(sodium ricinoleate), 소듐 리놀리에이트(sodium linoleate), 소듐 리놀리네이트(sodium linolenate), 소듐 스티레이트, 소듐 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulfate)(dodecyl), 소듐 테트라데실 설페이트(sodium tetradecyl sulfate), 소듐 라우릴 사르코시네이트(sodium lauryl sarcosinate), 소듐 디옥틸 설포석시네이트(sodium dioctyl sulfosuccinate), 소듐 콜레이트(sodium cholate), 소듐 타우로콜레이트(sodium taurocholate), 소듐 글리코콜레이트(sodium glycocholate), 소듐 디옥시콜레이트(sodium deoxycholate), 소듐 타우로디옥시콜레이트(sodium taurodeoxycholate), 소듐 글리코디옥시콜레이트(sodium glycodeoxycholate), 소듐 우소디옥시콜레이트(sodium ursodeoxycholate), 소듐 케노디옥시콜레이트(sodium chenodeoxycholate), 소듐 타우로케노디옥시콜레이트(sodium taurochenodeoxycholate), 소듐 글리코 케노 디옥시콜레이트(sodium glyco cheno deoxycholate), 소듐 클로일사르코시네이트(sodium cholylsarcosinate), 소듐 N-메틸 타우로콜레이트(sodium N-methyl taurocholate), 에그 요크 포스페이티드(egg yolk phosphatides), 하이드로지네이티드 소이 레시틴(hydrogenated soy lecithin), 디미리스토일 레시틴(dimyristoyl lecithin), 레시틴(lecithin), 하이드록실레이티드 레시틴(hydroxylated lecithin), 리소포스페이티딜콜린(lysophosphatidylvcholine), 카르디올리핀(cardiolipin), 스핀고마이셀린(sphingomycelin), 포스페이티딜콜린(phosphatidylcholine), 포스페이티딜 에타놀라민(phosphatidyl ethanolamine), 포스페이티딕 에시드(phosphatidic acid), 포스페이티딜 글리세롤(phosphatidyl glycerol), 포스페이티딜 세린, 디에타놀라민(diethanolamine), 포스포리피드(phopholipids), 폴리옥시에틸렌-10 올레일 에테르 포스페이트(polyoxyethylene-10 oleyl ether phosphate), 지방알콜 또는 지방알콜 에톡실레이트(ethoxylates)와 포스포릭 에시드(phosphoric acid) 또는 안하이드라이드(anhydride)와의 에스테리피케이션 산물(esterification products), 에테르 카르복실레이트(지방 알콜 에톡실레이트의 말단 OH 그룹의 산화에 의한), 석시닐레이티드 모노글리세라이드(succinylated succinate), 소듐 스티릴 퓨마레이트(sodium stearyl fumarate), 스티로일 프로필렌 글리콜 하이드로진 석시네이트(stearoyl propylene glycol hydrogen succinate), 모노- 및 디글리세라이드의 모노/디아세틸레이티드 타르타릭 에시드 에스테르(mono/diacetylated tartaric acid ester), 모노-, 디글리세라이드의 시트릭 에시드 에스테르(citric acid esters), 지방산의 그리세릴-락토 에스테르(glyceryl-lacto esters), 아실 락틸레이트(acyl lactylates), 지방산의 릭틸릭 에스테르(lactylic esters), 소듐 스티로일-2-락틸레이트(sodium stearoyl-2-lactylate), 소듐 스티로일 락틸레이트(sodium stearoyl lactylates), 알지네이트 염(alginate salts), 프로필렌 글리콜 알지네이트(propylene glycol alginate), 에톡실레이티드 알킬 설페이트(ethoxylated alkyl sulfates), 알킬 벤젠 설폰, α-올레핀 설포네이트, 아실 이세티오네이트(acyl isethionates), 아실 타우레이트(acyl taurates), 알킬 글리세릴 에테르 설포네이트(alkyl glyceryl ether sulfonates), 소듐 옥틸 설포석시네이트(sodium octyl sulfosuccinate), 소듐 언데실레나미데오-MEA-설포석시네이트(sodium undecylenamideo-MEA-sulfosuccinate), 헥사데실 트리암모늄 브로마이드, 데실 트리메틸 암모늄 브로마이드, 세틸 트리메틸 암모늄 브로마이드, 도데실 암모늄 클로라이드, 알킬 벤질디메틸암모늄 염(alkyl benzyldimethylammonium salts), 디이소부틸 페녹시에톡시디메틸 벤질암모늄 염(diisobutyl phenoxyethoxydimethyl benzylammonium salts), 알킬피리디늄 염(alkylpyridinium salts), 베타인(betaines)(trialkylglycine), 라우릴 베타인(lauryl betaine)(N-lauryl,N,N-dimethylglycine), 및 에톡실레이티드 아민(ethoxylated amines)(polyoxyethylene-15 coconut amine). 간편함을 위해, 전형적인 짝이온(counterions)이 상기에서 제공된다. 그러나, 임의의 생물학적으로 허용가능한 짝이온이 사용될 수도 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어, 지방산은 소듐 염(sodium salts)으로서 보여지지만, 알칼리 메탈 양이온 또는 암모늄과 같은 다른 양의 짝이온 또한 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 NsIDI/NsIDIE 조합의 제형은 상기한 이온성 계면활성제를 하나 이상 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물에 있는 엑시피언트는 리포좀 내에서 NsIDI, NsIDIE, 또는 NsIDI/NsIDIE를 캐리어가 투명하고, 유백광을 내는 물분사를 이루도록 함유한다. 리포조멀 또는 경질 리피드 나노입자 조성에 필요한 표면 활성 엑시피언트의 상대량은 공지 기술을 이용하여 결정한다. 예를 들어, 리포좀은 Szoka (1980. Multilamellar vesicles(MLVs)) 등의 단순 리피드-필름 수화 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 이 방법에서는, 적당한 유기용매에 녹아있는 상기 형태의 리포좀 형성 리피드 혼합물을 용기로부터 증발시켜서 박막을 형성토록 하고 수매개체로 덮는다. 리피드 필름은 대개 0.1 내지 10 미크로의 크기로 MLVs를 형성하도록 수화된다.
다른 리포조멀 형성 방법은 미국특허 4,897, 355 및 4,394, 448에 기재되어 있다.
부가적인 응용
본 발명의 화합물은 면역조절 또는 메카니즘 시헌에 적용되어 다른 조성물이나 성분이 전염증성 사이토킨의 분비 억제에 효과적인지를 또는 공지된 방법을 이용한 면역반응 조절이 효과적인지를 결정할 수가 있다. 예를 들어, 후보화합물이 NsIDI 또는 NsIDIE와 조합하여 작극성 PBMCs에 적용될 수 있다. 적당한 시간 경과 후에, 사이토킨의 분비 또는 면역반응에 대해서 세포를 관찰한다. 상호 조성물의 상대적 효과 및 단일 성분에 대한 효과와 비교함으로써 효과적인 화합물 및 조성물을 알아낸다.
본 발명의 조성물은 염증과 관련된 생체학적 경로에 대한 메카니즘 정보를 명료하게 밝히는 도구로서 유용하다. 이러한 정보는 전염증성 사이토킨에 의해 유발된 염증을 억제하는 새로운 조성물 및 성분을 개발하는데 사용될 수 있다. 생체학적 경로를 결정하는 종래의 방법은 자극된 세포와 접촉함으로써 효과적인 경로 및 경로 시스템을 결정하고, 본 발명의 화합물로서 전염증성 사이토킨을 생성하는 네트워크를 결정한다. 세포성 성분을 분석함으로써 유전자 전사 및 단백질발현을 이룰 수 있다. 적합한 방법으로는 표준 생화학 기술, 방사능 표식법(예로서, 14C 또는 3H 표식), 및 단백질과 결합하는 화합물 관찰(예로서, 2d 겔, 유전자 발현 프로파일을 이용)을 포함할 수 있다. 일단 밝혀지면, 이러한 화합물을 생체 내 모델에 사용하여 새로운 항-염증 성분을 개발할 수가 있다.
실시예 1 : 전염증성 사이토킨 억제 활성을 위한 아세이
화합물 희석 매트릭스를 IFNy, IL-lss, IL-2, IL-4, IL-5, 및 TNFot를 다음과 같이 시험한다.
IFN г
폴리스티렌 384-웰 플레이트(NalgeNunc)의 각각의 웰에 함유된 희석 인체 백혈구 세포 100 마이크로리터를 최종 농도 10 ng/mL 포르볼 12-마이리스테이트 13-아세테이트(Sigma, P-1585) 및 750 ng/mL 이노마이신(Sigma, I- 0634)이 되도록 처리하여 활성화시켜서 IFNг를 분비시킨다. 각 시험 화합물의 농도를 자극 시간에 따라 증가시킨다. 습식 인큐베이터의 37℃에서 16-18 시간의 인큐베이트 후에, 플레이트를 원심분리하고 상청액을 항-IFNг 항체(Endogen, #M-700A-E)로 코팅된 불투명 폴리스티렌 384 웰 플레이트로 전송한다. 두 시간의 인큐베이트 후에, 플레이트를 0.1% 트윈20(polyoxyethylene sorbitan monolaurate)을 함유한 포스페이트 완충 살린(PBS)으로 세척하고(Tecan PowerWasher 384), 비오틴 표지(Endogen, M701B)인 다른 항-IFNг 항체 및 스트레파비딘에 결합된 호스라디쉬 페록시다제(HRP)와 함께 한 시간 인큐베이트를 추가한다. 플레이트를 0.1 트윈 20/PBS로 세척하고, HRP-형광물질을 각각의 웰에 첨가하고 LJL 분석 플레이트 루미노메타를 이용하여 빛의 세기를 측정한다.
IL-2
폴리스티렌 384-웰 플레이트(NalgeNunc)의 각각의 웰에 함유된 희석 인체 백혈구 세포 100 마이크로리터를 최종 농도 10 ng/mL 포르볼 12-마이리스테이트 13-아세테이트(Sigma, P-1585) 및 750 ng/mL 이노마이신(Sigma, I- 0634)이 되도록 처리하여 활성화시켜서 IL-2를 분비시킨다. 각 시험 화합물의 농도를 자극 시간에 따라 증가시킨다. 습식 인큐베이터의 37℃에서 16-18 시간의 인큐베이트 후에, 플레이트를 원심분리하고 상청액을 항-IL-2 항체(PharMingen, #555051)로 코팅된 불투명 폴리스티렌 384 웰 플레이트(NalgeNunc, Maxisorb)로 전송한다. 두 시간의 인큐베이트 후에, 플레이트를 0.1% 트윈20(polyoxyethylene sorbitan monolaurate)을 함유한 포스페이트 완충 살린(PBS)으로 세척하고(Tecan PowerWasher 384), 비오틴 표지(Endogen, M600B)인 다른 항-IL-2 항체 및 스트레파비딘에 결합된 호스라디쉬 페록시다제(HRP)와 함께 한 시간 인큐베이트를 추가한다. 플레이트를 0.1 트윈 20/PBS로 세척하고, HRP-형광물질을 각각의 웰에 첨가하고 LJL 분석 플레이트 루미노메타를 이용하여 빛의 세기를 측정한다.
TNF α 리포폴리사카라이드 자극
폴리스티렌 384-웰 플레이트(NalgeNunc)의 각각의 웰에 함유된 희석 인체 백혈구 세포 100 마이크로리터를 최종 농도 2 μg/mL 리포폴리사카라이드(Sigma, L-4130)이 되도록 처리하여 활성화시켜서 TNFα를 분비시킨다. 각 시험 화합물의 농도를 자극 시간에 따라 증가시킨다. 습식 인큐베이터의 37℃에서 16-18 시간의 인큐베이트 후에, 플레이트를 원심분리하고 상청액을 항-IL-2 항체(PharMingen, #555051)로 코팅된 불투명 폴리스티렌 384 웰 플레이트(NalgeNunc, Maxisorb)로 전송한다. 두 시간의 인큐베이트 후에, 플레이트를 0.1% 트윈20(polyoxyethylene sorbitan monolaurate)을 함유한 포스페이트 완충 살린(PBS)으로 세척하고(Tecan PowerWasher 384), 비오틴 표지(PharMingen, #554511)인 다른 항-TNFα 항체 및 스트레파비딘에 결합된 호스라디쉬 페록시다제(HRP)와 함께 한 시간 인큐베이트를 추가한다. 플레이트를 0.1 트윈 20/PBS로 세척하고, HRP-형광물질을 각각의 웰에 첨가하고 LJL 분석 플레이트 루미노메타를 이용하여 빛의 세기를 측정한다.
비율 억제
각각의 웰에 대한 비율 억제(%I)는 다음의 식을 이용하여 계산한다:
%I = [(avg. 비처리된 웰-처리된 웰)/(avg. 비처리된 웰)*100
평균 비처리된 웰 값(avg. 비처리된 웰)은 매개체만으로 처리된 동일한 시험 플레이트로부터 얻은 40 웰의 산술 평균값이다. 네가티브 억제 값은 비처리된 웰에 비교하여 처리된 웰에서의 국소 변형으로 인한 것이다.
실시예 2: 화합물 제조
NsIDI 및 NsIDIE의 스톡 용액을 0 내지 40 μM의 최종 농도에서 디메틸설폭시드(DMSO)에서 제조한다. 마스터 플레이트를 상기한 화합물의 희석 스톡 용액을 포함하도록 제조한다. 마스터 플레이트를 밀봉하고 사용할 때까지 20 ℃에서 보관한다.
NsIDI 스톡
시클로스포린 A를 함유하는 스톡 용액을 DMSO에서 1.2 mg/ml의 농도로 제조한다. 타크롤리무스의 스톡 용액을 DMSO에서 0.04 mg/ml의 농도로 제조한다.
NsIDIE 스톡
세르트랄린, 플루옥세틴, 또는 플루복사민을 함유하는 스톡 용액을 DMSO에서 10 mg/ml의 농도로 제조한다. 마프로틸린을 함유하는 스톡 용액을 DMSO에서 10 mg/ml의 농도로 제조한다. 트리클로산을 함유하는 스톡 용액을 DMSO에서 10 mg/ml의 농도로 제조한다. 로라타딘을 함유하는 스톡 용액을 DMSO에서 10 mg/ml의 농도로 제조한다. 클로로프로마진 또는 에토프로파진을 함유하는 스톡 용액을 DMSO에서 10 mg/ml의 농도로 제조한다. 로페라미드를 함유하는 스톡 용액을 DMSO에서 10 mg/ml의 농도로 제조한다.
마스터 플레이트를 상기한 화합물의 희석 스톡 용액을 함유하도록 제조한다. 마스터 플레이트를 밀봉하고 사용할 때까지 20 ℃에서 보관한다.
최종의 단일 성분 플레이트를 소정의 마스터 플레이트로부터 10 μL 매개체(RPMI; Gibco BRL, #11875-085), 10% 페이탈 보빈 시럼(Gibco BRL, #25140-097), 2% 페니실린/스트렙토마이신(Gibco BRL,#15140-122))으로 팩커드 미니-트랙 용액 핸들러를 이용하여 전사시킴으로써 생성한다. 이 희석 플레이트를 혼합하여 5 마이크로리터 알리콧을 활성 IFNy,IL-1 (3, IL-2, or TNFa secretion (see Example 1, supra)에 대한 적절한 자극제를 함유하는 50 웰 RPMI 매개체로서 채워진 최종 시험 플레이트로 전사한다.
실시예 3 : 생체내에서 IL-2 분비를 감소하는 시클로스포린 A 및 세르트랄린의 조합
포르볼 12-마이리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신으로 자극한 후에 상기한 ELISA에 의해서 IL-2 분비를 측정한다. 여러 농도의 시클로스포린 A, 세르트랄린, 및 이들의 조합물을 제어 웰과 비교한다. 이들 웰은 포르볼 12-마이리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신으로 자극되지만, 시클로스포린 A 및 세르트랄린을 수용하지는 않는다.
이들 시험결과를 표 6에 나타내었다. 성분 하나만의 효과와 조합물의 효과를 IL-2 분비의 비율 억제로 나타내었다.
데이타는 본 시험에서 시클로스포린 A가 최대 1μM의 농도에서 IL-2의 생성이 83.5%까지 억제하는 것을 나타내고 있다. 세르트랄린을 8 μM 첨가함으로써 동일한 억제에 필요한 시클로스포린 A의 농도를 0.031 μM, 32 배 감소시킨다.
실시예 4: 생체내에서 IFN г 분비를 감소하는 시클로스포린 A 및 세르트랄린 의 조합
포르볼 12-마이리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신으로 자극한 후에 상기한 ELISA에 의해서 IFNг 분비를 측정한다. 여러 농도의 시클로스포린 A, 세르트랄린, 및 세르트랄린과 조합된 시클로스포린 A를 시클로스포림 A 및 세르트랄린이 없이 자극된 제어 웰과 비교한다.
이들 시험결과를 표 7에 나타내었다. 성분 하나만의 효과와 조합물의 효과를 IFNг 분비의 비율 억제로 나타내었다.
데이타는 본 시험에서 시클로스포린 A가 최대 1μM의 농도에서 IFNг의 생성이 95.5%까지 억제하는 것을 나타내고 있다. 세르트랄린을 8 μM 첨가함으로써 시클로스포린 A의 일회 복용으로 IFNг의 억제를, 시클로스포린 A의 농도를 0.0062 μM로 배가하면서 83.4% 억제효과를 나타낸다.
실시예 5: 생체내에서 TNA α 분비를 감소하는 시클로스포린 A 및 세르트랄린 의 조합
포르볼 12-마이리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신으로 자극한 후에 상기한 ELISA에 의해서 TNAα 분비를 측정한다. 여러 농도의 시클로스포린 A, 세르트랄린, 및 세르트랄린과 조합된 시클로스포린 A를 시클로스포림 A 및 세르트랄린이 없이 자극된 제어 웰과 비교한다.
이들 시험결과를 표 8에 나타내었다. 성분 하나만의 효과와 조합물의 효과를 TNAα 분비의 비율 억제로 나타내었다.
데이타는 본 시험에서 시클로스포린 A가 최대 1μM의 농도에서 TNAα의 생성이 94.2%까지 억제하는 것을 나타내고 있다. 세르트랄린을 8 μM 첨가함으로써 시클로스포린 A의 일회 복용으로 TNAα의 억제를, 시클로스포린 A의 농도를 0.0062 μM로 배가하면서 85.4% 억제효과를 나타낸다.
실시예 6 : 생체내에서 IL-2 분비를 감소하는 시클로스포린 A 및 플루옥세틴의 조합
포르볼 12-마이리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신으로 자극한 후에 상기한 ELISA에 의해서 IL-2 분비를 측정한다. 여러 농도의 시클로스포린 A, 플루옥세틴 및 시클로스포린 A와 조합된 플루옥세틴을 시클로스포린 A 또는 플루옥세틴이 없이 자극된 제어 웰과 비교한다.
이들 시험결과를 표 9에 나타내었다. 성분 하나만의 효과와 조합물의 효과를 IL-2 분비의 비율 억제로 나타내었다.
데이타는 본 시험에서 0.062 μM 시클로스포린 A와 조합되게 21 μM의 플루옥세틴을 첨가함으로써 IL-2의 분비를 98.8%까지 억제하는 것을 나타내고 있고, 0.062 μM 시클로스포린 억제효과가 나타난다.
실시예 7 : 생체내에서 IL-2 분비를 감소하는 타크롤리무스 및 플루옥세틴의 조합
포르볼 12-마이리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신으로 자극한 후에 상기한 ELISA에 의해서 IL-2 분비를 측정한다. 여러 농도의 타크롤리무스, 플루옥세틴 및 플루옥세틴과 조합된 타크롤리무스를 타크롤리무스 또는 플루옥세틴이 없이 자극된 제어 웰과 비교한다.
이들 시험결과를 표 10에 나타내었다. 성분 하나만의 효과와 조합물의 효과를 IL-2 분비의 비율 억제로 나타내었다.
데이타는 본 시험에서 타크롤리무스는 0.05 μM 농도에서 최대 87%까지 IL-2 생성을 억제하는 것을 나타내고 있다. 10 μM의 플루복사민을 첨가함으로써 시클로스포린 A 1회 복용으로 0.013 μM 타크롤리무스와 함께 IL-2의 85% 억제를 이룬다.
실시예 8 : 생체내에서 IL-2 분비를 감소하는 시클로스포린 A 및 파록세틴의 조합
포르볼 12-마이리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신으로 자극한 후에 상기한 ELISA에 의해서 IL-2 분비를 측정한다. 여러 농도의 시클로스포린 A, 파록세틴 및 파록세틴과 조합된 시클로스포린 A를 시클로스포린 A 또는 파록세틴이 없이 자극된 제어 웰과 비교한다.
이들 시험결과를 표 11에 나타내었다. 성분 하나만의 효과와 조합물의 효과를 IL-2 분비의 비율 억제로 나타내었다.
데이타는 본 시험에서 시클로스포린 A는 1 μM 농도에서 최대 97.7%까지 IL-2 생성을 억제하는 것을 나타내고 있다. 8.9μM의 파록세틴을 첨가함으로써 시클로스포린 A 1회 복용으로 0.062 μM 시클로스포린 A와 함께 IL-2의 90.7% 억제를 이룬다.
실시예 9 : 생체내에서 IL-2 분비를 감소하는 시클로스포린 A 및 파록세틴의 조합
포르볼 12-마이리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신으로 자극한 후에 상기한 ELISA에 의해서 IL-2 분비를 측정한다. 여러 농도의 시클로스포린 A, 파록세틴 및 파록세틴과 조합된 시클로스포린 A를 시클로스포린 A 또는 파록세틴이 없이 자극된 제어 웰과 비교한다.
이들 시험결과를 표 12에 나타내었다. 성분 하나만의 효과와 조합물의 효과를 IL-2 분비의 비율 억제로 나타내었다.
실시예 10 : 생체내에서 IL-2 분비를 감소하는 시클로스포린 A 및 마프로틸린의 조합
포르볼 12-마이리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신으로 자극한 후에 상기한 ELISA에 의해서 IL-2 분비를 측정한다. 여러 농도의 시클로스포린 A, 마프로틸린, 및 마프로틸린과 시클로스포린 A의 조합물을 제어 웰과 비교한다.
이들 시험결과를 표 13에 나타내었다. 성분 하나만의 효과와 조합물의 효과를 IL-2 분비의 비율 억제로 나타내었다. 이들 결과는 두 다른 수여자로부터의 백혈구 세포에 의해 수행된 실험으로부터의 평균값이다.
실시예 11 : 생체내에서 TNF г 분비를 감소하는 시클로스포린 A 및 마프로틸린의 조합
포르볼 12-마이리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신으로 자극한 후에 상기한 ELISA에 의해서 TNFг 분비를 측정한다. 여러 농도의 시클로스포린 A, 마프로틸린, 및 마프로틸린과 시클로스포린 A의 조합물을 시클로스포린 A 또는 마프로틸린이 없이 자극된 제어 웰과 비교한다.
이들 시험결과를 표 14에 나타내었다. 성분 하나만의 효과와 조합물의 효과를 TNFг 분비의 비율 억제로 나타내었다. 이들 결과는 두 다른 수여자로부터의 백혈구 세포에 의해 수행된 실험으로부터의 평균값이다.
실시예 12 : 생체내에서 IL-2 분비를 감소하는 시클로스포린 A 및 트리클로산의 조합
포르볼 12-마이리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신으로 자극한 후에 상기한 ELISA에 의해서 IL-2 분비를 측정한다. 여러 농도의 시클로스포린 A, 트리클로산 및 이들의 조합물을 제어 웰과 비교한다. 이들 웰은 포르볼 12-마이리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신으로 자극되지만, 시클로스포린 A 또는 트리클로산을 수용하지는 않는다.
이들 시험결과를 표 15에 나타내었다. 성분 하나만의 효과와 조합물의 효과를 IL-2 분비의 비율 억제로 나타내었다. 이들 결과는 두 다른 수여자로부터의 백혈구 세포에 의해 수행된 실험으로부터의 평균값이다.
실시예 13 : 생체내에서 TNF α 분비를 감소하는 시클로스포린 A 및 트리콜산의 조합
포르볼 12-마이리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신으로 자극한 후에 상기한 ELISA에 의해서 TNFα 분비를 측정한다. 여러 농도의 시클로스포린 A, 트리클로산, 및 트리클로산과 시클로스포린 A의 조합물을 시클로스포린 A 또는 트리클로산이 없이 자극된 제어 웰과 비교한다.
이들 시험결과를 표 16에 나타내었다. 성분 하나만의 효과와 조합물의 효과를 TNFα 분비의 비율 억제로 나타내었다. 이들 결과는 두 다른 수여자로부터의 백혈구 세포에 의해 수행된 실험으로부터의 평균값이다.
실시예 14 : 생체내에서 IL-2 분비를 감소하는 시클로스포린 A 및 로라타딘 의 조합
포르볼 12-마이리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신으로 자극한 후에 상기한 ELISA에 의해서 IL-2 분비를 측정한다. 여러 농도의 시클로스포린 A, 로라타딘 및 이들의 조합물을 제어 웰과 비교한다. 이들 웰은 포르볼 12-마이리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신으로 자극되지만, 시클로스포린 A 또는 로라타딘을 수용하지는 않는다.
이들 시험결과를 표 17에 나타내었다. 성분 하나만의 효과와 조합물의 효과를 IL-2 분비의 비율 억제로 나타내었다. 이들 결과는 단일 실험으로 얻은 값이다.
실시예 15 : 생체내에서 TNF α 분비를 감소하는 시클로스포린 A 및 로라타딘의 조합
포르볼 12-마이리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신으로 자극한 후에 상기한 ELISA에 의해서 TNFα 분비를 측정한다. 여러 농도의 시클로스포린 A, 로라타딘, 및 로라타딘과 조합된 시클로스포린 A를 시클로스포린 A 또는 로라타딘이 없이 자극된 제어 웰과 비교한다.
이들 시험결과를 표 18에 나타내었다. 성분 하나만의 효과와 조합물의 효과를 TNFα 분비의 비율 억제로 나타내었다. 이들 결과는 두 다른 수여자로부터의 백혈구 세포에 의해 수행된 실험으로부터의 평균값이다. 하기의 결과는 단일 대표적인 실험으로부터 얻은 값이다.
실시예 16 : 생체내에서 TNF α 분비를 감소하는 시클로스포린 A 및 데슬로라타딘의 조합
포르볼 12-마이리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신으로 자극한 후에 상기한 ELISA에 의해서 TNFα 분비를 측정한다. 여러 농도의 시클로스포린 A, 및 데슬로라타딘을 시클로스포린 A 또는 데슬로라타딘이 없이 자극된 제어 웰과 비교한다.
이들 시험결과를 표 19에 나타내었다.
실시예 17 : 생체내에서 TNF α 분비를 감소하는 시클로스포린 A 및 로라티딘의 조합
포르볼 12-마이리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신으로 자극한 후에 상기한 ELISA에 의해서 TNFα 분비를 측정한다. 여러 농도의 시클로스포린 A, 및 로라타딘의 효과를 시클로스포린 A 또는 로라타딘이 없이 자극된 제어 웰과 비교한다. 이들 시험결과를 표 20에 나타내었다.
실시예 18 : 생체내에서 IL-2 분비를 감소하는 시클로스포린 A 및 클로로프로마진의 조합
포르볼 12-마이리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신으로 자극한 후에 상기한 ELISA에 의해서 IL-2 분비를 측정한다. 여러 농도의 시클로스포린 A, 클로로프로마진, 및 이들의 조합물을 제어 웰과 비교한다. 이들 웰은 포르볼 12-마이리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신으로 자극되지만, 시클로스포린 A 또는 클로로프로마진을 수용하지는 않는다.
이들 시험결과를 표 21에 나타내었다. 성분 하나만의 효과와 조합물의 효과를 IL-2 분비의 비율 억제로 나타내었다. 이들 결과는 단일 실험으로 얻은 값이다.
실시예 19 : 생체내에서 TNF α 분비를 감소하는 시클로스포린 A 및 클로르프로마진의 조합
포르볼 12-마이리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신으로 자극한 후에 상기한 ELISA에 의해서 TNFα 분비를 측정한다. 여러 농도의 시클로스포린 A, 클로르프로마진, 및 클로르프로마진과 조합된 시클로스포린 A를 시클로스포린 A 또는 클로르프로마진이 없이 자극된 제어 웰과 비교한다. 이들 시험결과를 표 22에 나타내었다. 성분 하나만의 효과와 조합물의 효과를 TNFα 분비의 비율 억제로 나타내었다. 이들 결과는 두 다른 수여자로부터의 백혈구 세포에 의해 수행된 실험으로부터의 평균값이다.
실시예 20 : 생체내에서 IL-2 분비를 감소하는 시클로스포린 A 및 에토프로파진의 조합
포르볼 12-마이리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신으로 자극한 후에 상기한 ELISA에 의해서 IL-2 분비를 측정한다. 여러 농도의 시클로스포린 A, 에토프로파진, 및 이들의 조합물을 제어 웰과 비교한다. 이들 웰은 포르볼 12-마이리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신으로 자극되지만, 시클로스포린 A 또는 에토프로파진을 수용하지는 않는다.
이들 시험결과를 표 23에 나타내었다. 성분 하나만의 효과와 조합물의 효과를 IL-2 분비의 비율 억제로 나타내었다. 이들 결과는 두 다른 수여자로부터의 백혈구 세포에 의해 수행된 실험으로부터의 평균값이다.
실시예 21 : 생체내에서 TNF α 분비를 감소하는 시클로스포린 A 및 에토프로파진의 조합
포르볼 12-마이리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신으로 자극한 후에 상기한 ELISA에 의해서 TNFα 분비를 측정한다. 여러 농도의 시클로스포린 A, 에토프로파진, 및 에토프로파진과 조합된 시클로스포린 A를 시클로스포린 A 또는 에토프로파진이 없이 자극된 제어 웰과 비교한다. 이들 시험결과를 표 24에 나타내었다. 성분 하나만의 효과와 조합물의 효과를 TNFα 분비의 비율 억제로 나타내었다. 이들 결과는 두 다른 수여자로부터의 백혈구 세포에 의해 수행된 실험으로부터의 평균값이다.
실시예 22 : 생체내에서 IL-2 분비를 감소하는 시클로스포린 A 및 로페라미드의 조합
포르볼 12-마이리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신으로 자극한 후에 상기한 ELISA에 의해서 IL-2 분비를 측정한다. 여러 농도의 시클로스포린 A, 로페라미드, 및 이들의 조합물을 제어 웰과 비교한다. 이들 웰은 포르볼 12-마이리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신으로 자극되지만, 시클로스포린 A 또는 로페라미드를 수용하지는 않는다.
이들 시험결과를 표 25에 나타내었다. 성분 하나만의 효과와 조합물의 효과를 IL-2 분비의 비율 억제로 나타내었다. 이들 결과는 두 다른 수여자로부터의 백혈구 세포에 의해 수행된 실험으로부터의 평균값이다.
실시예 23 : 생체내에서 TNF α 분비를 감소하는 시클로스포린 A 및 로페라미드의 조합
리포폴리사카라이드로 자극한 후에 상기한 ELISA에 의해서 TNFα 분비를 측정한다. 여러 농도의 시클로스포린 A, 로페라미드, 및 로페라미드와 조합된 시클로스포린 A의 효과를 시클로스포린 A 또는 로페라미드 없이 자극된 제어 웰과 비교한다. 이들 시험결과를 표 26에 나타내었다. 성분 하나만의 효과와 조합물의 효과를 TNFα 분비의 비율 억제로 나타내었다. 이들 결과는 두 다른 수여자로부터의 백혈구 세포에 의해 수행된 실험으로부터의 평균값이다.

Claims (76)

  1. 생체내에서 전염증성 사이토킨의 분비 또는 생성을 감소시키거나, 또는 면역 염증 질병을 치료하기에 충분한 양만큼 비스테로이드 이뮤노필린 의존성 면역반응 억제제(NsIDI) 및 NsIDI 개선제(NsIDIE)를 포함하고 있는 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, NsIDI는 칼시네우린(calcineurin) 억제제인 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 칼시네우린 억제제는 시클로스포린, 타크롤리무스, 아스코마이신, 피메클롤리무스 또는 ISAtx247인 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, NsIDI는 FK506 결합 단백질인 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, FK506 결합 단백질은 라파마이신 또는 에베롤리무스인 조성물.
  6. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서, NsIDIE는 선택성 세로토닌 재흡수 억제자(SSRI), 트리시클릭 항우울제(TCA), 페녹시 페놀, 항히스타민제, 페노티아진 또는 뮤 오피오이드 수용체인 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, SSRI는 플루오세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 플루복사민, 시탈로프램 및 엑시탈로프램의 군으로부터 선택되는 조성물.
  8. 제 6 항에 있어서, TCA는 마프로틸린, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 데시프라민, 아미트립틸린, 아목사핀, 클로미프라민, 도티에핀, 독세핀, 데시프라민, 이미프라민, 로페프라민, 미안세린, 옥사프로틸린, 옥트립틸린 및 트리미프라민의 군으로부터 선택되는 조성물.
  9. 제 6 항에 있어서, 항히스타민제는 에탄올아민, 에틸렌디아민, 페노티아진, 알킬아민, 피페라진, 피페리딘, 및 아티피칼 항히스타민제의 군으로부터 선택되는 조성물.
  10. 제 6 항에 있어서, 항히스타민제는 에탄올아민, 에틸렌디아민, 페노티아진, 알킬아민, 피페라진, 피페리딘, 및 아티피칼 항히스타민제의 군으로부터 선택되는 조성물.
  11. 제 6 항에 있어서, 항히스타민제는 데슬로라타딘, 티에틸페라진, 브로모디펜히드라민, 프로메타진, 시프로헵타딘, 로라타딘, 클레미졸, 아자타딘, 세티리진, 클로르페니라민, 디멘히드라민, 디펜히드라민, 독실라민, 펙소페나딘, 메클리진, 피릴라민, 및 트리펠렌아민의 군으로부터 선택되는 조성물.
  12. 제 6 항에 있어서, 상기 페노티아진은 클로로프롬아진 또는 에토프롭아진인 조성물.
  13. 제 6 항에 있어서, 상기 뮤 오피오이드 수용체는 피페리딘 부틸아미드 유도체인 조성물.
  14. 제 6 항에 있어서, 상기 뮤 오피오이드 수용체는 로페라딘, 메페리딘 또는 디페녹실레이트인 조성물.
  15. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 비스테로이드 항 염증 약제(NSAID), COX-2 억제자, 생체학적 약제, 소분자 면역반응 조절제, 질병 변형 항류머티즘 약제(DMARD), 크산틴, 항클로리네르지 화합물, 베타 수용체, 브론초딜레이터, 비스테로이드 칼시네우린 억제제, 비타민 D 아날로그, 소랄렌, 레티노이드 또는 5-아미노 살실리산을 포함하는 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서, NSAID는 이부프로펜, 디클로페낙 또는 나프록센인 조성물.
  17. 제 15 항에 있어서, COX-2 억제자는 로페콕시브, 셀레코시브, 발데코시브, 루미라코시브인 조성물.
  18. 제 15 항에 있어서, 생체학적 약제는 아델림마브, 에타네르셉트, 또는 인플릭시마브인 조성물.
  19. 제 15 항에 있어서, DMARD는 메토트레세이트, 또는 레프루노미드인 조성물.
  20. 제 15 항에 있어서, 크산탄은 테오필린인 조성물.
  21. 제 15 항에 있어서, 안티콜리네르지 화합물은 이프라트로피움, 또는 티오트로피움인 조성물.
  22. 제 15 항에 있어서, 베타 수용체는 니부테롤 설페이트, 비톨테롤 메실레이트, 에피네프린, 포르모테롤, 푸마레이트, 이소프로테로놀, 레발부테롤 히드로클로라이드, 메타프로테레놀 설페이트, 피르부테롤 아세테이트, 살메테롤 크시나포에이트, 또는 테르부탈린인 조성물.
  23. 제 15 항에 있어서, 비타민 D 아날로그는 칼시포트리엔 또는 칼시포트리올인 조성물.
  24. 제 15 항에 있어서, 소랄렌은 메톡살렌인 조성물.
  25. 제 15 항에 있어서, 레티노이드는 아시트레틴 또는 타조레텐인 조성물.
  26. 제 15 항에 있어서, 5-아미노 살리실산은 메살아민, 설파살아진, 발살라지드 디소듐, 또는 올살라진 소듐인 조성물.
  27. 제 15 항에 있어서, 소분자 면역반응 조절제는 VX 702, SCID 469, 도라마피모드, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, 프라날카산, 마이코페놀레이트, 또는 메리메포디브인 조성물.
  28. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 국소 투여용으로 제조된 조성물.
  29. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 시스템 투여용으로 제조된 조성물.
  30. 전염증성 질병을 치료하기 위해 생체내에서 사이토킨의 분비 또는 생성을 감소시키기에 충분한 양만큼 NsIDI 및 NsIDIE를 포함하고 있는 조성물의 용도.
  31. 전염증성 질병을 치료하기 위한 약제의 제조를 위해 생체내에서 사이토킨의 분비 또는 생성을 감소시키기에 충분한 양만큼 NsIDI 및 NsIDIE를 포함하고 있는 조성물의 용도.
  32. 제 30 항 또는 제 31 항에 있어서, 면역 염증 질병은 류머티즘 관절염, 크론병, 궤양성 대장염, 천식, 만성 폐색성 페질환, 폴리밀라지아 류머티즘, 거세포 동맥염, 시스템 낭창 에리테마토서스, 아토피 피부염, 멀티 경화증, 중력 근 무력증, 건선, 뼈 교착 척추염, 또는 소리아티 관절염인 용도.
  33. 제 30 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, NsIDI는 시클로스포린, 타크롤리무스, 아스코마이신, 피메클롤리무스, ISAtx247, 라파마이신, 또는 에베롤리무스인 용도
  34. 제 30 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, NsIDIE는 SSRI, 트리시클릭 항우울제(TCA), 페녹시 페놀, 항히스타민제, 페노티아진 또는 뮤 오피오이드 수용체인 용도.
  35. 제 34 항에 있어서, SSRI는 플루오세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 플루복사민, 시탈로프램 및 엑시탈로프램의 군으로부터 선택되는 용도.
  36. 제 34 항에 있어서, TCA는 마프로틸린, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 데시프라민, 아미트립틸린, 아목사핀, 클로미프라민, 도티에핀, 독세핀, 데시프라민, 이미프라민, 로페프라민, 미안세린, 옥사프로틸린, 옥트립틸린 및 트리미프라민의 군으로부터 선택되는 용도.
  37. 제 34 항에 있어서, 페녹시 페놀은 트리클로산인 용도.
  38. 제 34 항에 있어서, 항히스타민제는 데슬로라타딘, 티에틸페라진, 브로모디펜히드라민, 프로메타진, 시프로헵타딘, 로라타딘, 클레미졸, 아자타딘, 세티리진, 클로르페니라민, 디멘히드라민, 디펜히드라민, 독실라민, 펙소페나딘, 메클리진, 피릴라민, 및 트리펠렌아민의 군으로부터 선택되는 용도.
  39. 제 34 항에 있어서, 상기 페노티아진은 클로로프롬아진 또는 에토프롭아진인 용도.
  40. 제 34 항에 있어서, 상기 뮤 오피오이드 수용체는 로페라미드, 메페리딘, 또는 디페녹실레이트인 용도.
  41. 제 30 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, 비스테로이드 항 염증 약제(NSAID), COX-2 억제자, 생체학적 약제, 소분자 면역반응 조절제, 질병 변형 항류머티즘 약제(DMARD), 크산틴, 항클로리네르지 화합물, 베타 수용체, 브론초딜레이터, 비스테로이드 칼시네우린 억제제, 비타민 D 아날로그, 소랄렌, 레티노이드 또는 5-아미노 살리실리산을 추가로 투여하여 사용하는 용도.
  42. 제 41 항에 있어서, NSAID는 이부프로펜, 디클로페낙 또는 나프록센인 용도.
  43. 제 41 항에 있어서, COX-2 억제자는 로페콕시브, 셀레코시브, 발데코시브, 루미라코시브인 용도.
  44. 제 41 항에 있어서, 생체학적 약제는 아델림마브, 에타네르셉트, 또는 인플릭시마브인 용도.
  45. 제 41 항에 있어서, DMARD는 메토트레세이트, 또는 레프루노미드인 용도.
  46. 제 41 항에 있어서, 크산틴은 테오필린인 용도.
  47. 제 41 항에 있어서, 안티콜리네르지 화합물은 이프라트로피움, 또는 티오트로피움인 용도.
  48. 제 41 항에 있어서, 베타 수용체는 니부테롤 설페이트, 비톨테롤 메실레이트, 에피네프린, 포르모테롤, 푸마레이트, 이소프로테로놀, 레발부테롤 히드로클로라이드, 메타프로테레놀 설페이트, 피르부테롤 아세테이트, 살메테롤 크시나포에이트, 또는 테르부탈린인 용도.
  49. 제 41 항에 있어서, 비타민 D 아날로그는 칼시포트리엔 또는 칼시포트리올인 용도.
  50. 제 41 항에 있어서, 소랄렌은 메톡살렌인 용도.
  51. 제 41 항에 있어서, 레티노이드는 아시트레틴 또는 타조레텐인 용도.
  52. 제 41 항에 있어서, 5-아미노 살리실산은 메살아민, 설파살아진, 발살라지드 디소듐, 또는 올살라진 소듐인 용도.
  53. 제 41 항에 있어서, 소분자 면역반응 조절제는 VX 702, SCID 469, 도라마피모드, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, 프라날카산, 마이코페놀레이트, 또는 메리메포디브인 용도.
  54. 제 30 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 국소 투여용인 용도.
  55. 제 30 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 시스템 투여용인 용도.
  56. (i) NsIDI 및 NsIDIE를 포함하는 조성물, 및 (ii) 면역 염증 질병을 갖거나 진행될 위험이 있는 환자에게 조성물을 투여하기 위한 지시서를 포함하고 있는 키트.
  57. (i) NsIDI, (ii) NsIDIE, 및 (iii) 면역 염증 질병을 갖거나 진행될 위험이 있는 환자에게 NsIDI 및 NsIDIE를 투여하기 위한 지시서를 포함하고 있는 키트.
  58. (i) NsIDI, 및 (ii) 면역 염증 질병을 갖거나 진행될 위험이 있는 환자에게 NsIDI 및 NsIDIE를 투여하기 위한 지시서를 포함하고 있는 키트.
  59. (i) NsIDIE, 및 (ii) 면역 염증 질병을 갖거나 진행될 위험이 있는 환자에게 NsIDI 및 NsIDIE를 투여하기 위한 지시서를 포함하고 있는 키트.
  60. 제 56 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 있어서, NsIDI는 시클로스포린, 타크롤리무스, 아스코마이신, 피메클롤리무스, ISAtx247, 라파마이신, 또는 에베롤리무스인 키트.
  61. 제 56 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 있어서, NsIDIE는 SSRI, 트리시클릭 항우울제(TCA), 페녹시 페놀, 항히스타민제, 페노티아진 또는 뮤 오피오이드 수용체인 키트.
  62. 제 56 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 있어서, SSRI는 플루오세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 플루복사민, 시탈로프램 및 엑시탈로프램의 군으로부터 선택되는 키트.
  63. 제 56 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 있어서, TCA는 마프로틸린, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 데시프라민, 아미트립틸린, 아목사핀, 클로미프라민, 도티에핀, 독세핀, 데시프라민, 이미프라민, 로페프라민, 미안세린, 옥사프로틸린, 옥트립틸린 및 트리미프라민의 군으로부터 선택되는 키트.
  64. 제 56 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 있어서, 페녹시 페놀은 트리클로산인 키트.
  65. 제 56 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 있어서, 항히스타민제는 데슬로라타딘, 티에틸페라진, 브로모디펜히드라민, 프로메타진, 시프로헵타딘, 로라타딘, 클레미졸, 아자타딘, 세티리진, 클로르페니라민, 디멘히드라민, 디펜히드라민, 독실라민, 펙소페나딘, 메클리진, 피릴라민, 및 트리펠렌아민의 군으로부터 선택되는 키트.
  66. 제 56 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 있어서, 페노티아진은 클로로프롬아진 또는 에토프롭아진인 키트.
  67. 제 56 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 뮤 오피오이드 수용체는 로페라미드, 메페리딘, 또는 디페녹실레이트인 키트.
  68. 전염증성 사이토킨의 분비를 억제하기 위해 이러한 치료가 필요한 환자에게 유용한 화합물의 조성을 나타내는 방법에 있어서, (a) 생체내에서 세포를 NsIDI 및 후보 화합물과 접촉시키는 단계, 및 (b) 환자의 치료에 유용한 조성물로서, 사이토킨의 수치 감소가 조성물을 나타내고 있고, NdIDI 및 후보 화합물이 자극된 혈액 세포내의 사이토킨의 수치를 감소시키도록 NsIDI와 접촉하지만 후보 화합물에는 접촉하지 않는 세포에 대해서는 사이토킨을 분비시키거나, 또는 후보 화합물과 접촉하지만 NsIDI와는 접촉하지 않는 세포에 대해서 사이토킨을 분비시키는 지를 결정하는 단계를 포함하는 방법.
  69. 제 68 항에 있어서, NsIDIE는 선택성 세로토닌 재흡수 억제자(SSRI), 트리시클릭 항우울제(TCA), 페녹시 페놀, 항히스타민제, 페노티아진 또는 뮤 오피오이드 수용체인 방법.
  70. 제 68 항에 있어서, SSRI는 플루오세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 플루복사민, 시탈로프램 및 엑시탈로프램의 군으로부터 선택되는 방법.
  71. 제 68 항에 있어서, TCA는 마프로틸린, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 데시프라민, 아미트립틸린, 아목사핀, 클로미프라민, 도티에핀, 독세핀, 데시프라민, 이미프라민, 로페프라민, 미안세린, 옥사프로틸린, 옥트립틸린 및 트리미프라민의 군으로부터 선택되는 방법.
  72. 제 68 항에 있어서, 페녹시 페놀은 트리클로산인 방법.
  73. 제 68 항에 있어서, 항히스타민제는 데슬로라타딘, 티에틸페라진, 브로모디펜히드라민, 프로메타진, 시프로헵타딘, 로라타딘, 클레미졸, 아자타딘, 세티리진, 클로르페니라민, 디멘히드라민, 디펜히드라민, 독실라민, 펙소페나딘, 메클리진, 피릴라민, 및 트리펠렌아민의 군으로부터 선택되는 방법.
  74. 제 68 항에 있어서, 상기 페노티아진은 클로로프롬아진 또는 에토프롭아진인 방법.
  75. 제 68 항에 있어서, 상기 뮤 오피오이드 수용체는 로페라딘, 메페리딘 또는 디페녹실레이트인 방법.
  76. 제 68 항에 있어서, NsIDI는 시클로스포린, 타크롤리무스, 아스코마이신, 피메클롤리무스, 라파마이신, 에베롤리무스, 또는 ISAtx247인 방법.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101388235B1 (ko) * 2011-09-20 2014-04-24 가톨릭대학교 산학협력단 메클리진을 포함하는 관절염 예방 및 치료용 조성물
WO2021075931A1 (ko) * 2019-10-18 2021-04-22 연세대학교 산학협력단 결핵 및 비결핵항산균 감염 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9812110D0 (en) 1998-06-06 1998-08-05 Levelrecall Limited Yttrium oxide based gas mantle
US6861056B2 (en) * 2001-06-05 2005-03-01 Advanced Biotherapy, Inc. Compositions and methods for treating hyperimmune response in the eye
GB0307864D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical composition
TW200522932A (en) * 2003-09-15 2005-07-16 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines
GB0327840D0 (en) * 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
CA2547670A1 (en) * 2003-12-01 2005-06-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treating infectious diseases using ice inhibitors
US20070020299A1 (en) 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid
US8426475B2 (en) * 2005-04-13 2013-04-23 Astion Development A/S Treatment of connective tissue diseases of the skin
TW200711649A (en) * 2005-06-17 2007-04-01 Combinatorx Inc Combination therapy for the treatment of immunoinflammatory disorders
US20060293381A1 (en) * 2005-06-23 2006-12-28 Kaihei Kojima Fungicidal effect by regulating signal transduction pathways
ITMI20051826A1 (it) * 2005-09-29 2007-03-30 Novachem S A Kit per la somministrazione parenterale di medicamenti
WO2007041677A2 (en) * 2005-10-03 2007-04-12 Combinatorx, Incorporated Soft tissue implants and drug combination compositions, and use thereof
US20070128289A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-07 Zhao Jonathon Z Nano-and/or micro-particulate formulations for local injection-based treatment of vascular diseases
DK1971865T3 (da) * 2006-01-10 2013-07-08 Colgate Palmolive Co Fremgangsmåder til modulering af celleoverfladereceptorer til at forebygge eller reducere inflammation
AU2011205053B2 (en) * 2006-02-02 2013-02-07 Novartis Ag Tuberous Sclerosis treatment
LT1983984T (lt) 2006-02-02 2018-06-11 Novartis Ag Tuberozinės sklerozės gydymas
US8207188B2 (en) * 2006-04-07 2012-06-26 Michalis Nicolaou Treatment of diseases modulated by a H4 receptor agonist
CA2662535A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Ore Pharmaceuticals Inc. Method for reducing or alleviating inflammation in the digestive tract
EP2559434A3 (en) * 2007-02-12 2013-05-29 Mike Nicolaou Treatment of COPD using a histidine decarboxylase inhibitor sole or combined with an anti-H1 drug or with a leucotriene receptor antagonist
EP2420239B1 (en) * 2007-04-13 2015-01-14 Southern Research Institute Clomipramine as anti-angiogenic agent
ES2493641T3 (es) * 2007-06-28 2014-09-12 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Administración nasal de soluciones acuosas de corticosteroides
US8940730B2 (en) 2007-09-18 2015-01-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions of treating a Flaviviridae family viral infection
US9101628B2 (en) * 2007-09-18 2015-08-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and composition of treating a flaviviridae family viral infection
US8895598B2 (en) * 2007-09-18 2014-11-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods of treating a flaviviridae family viral infection, compositions for treating a flaviviridae family viral infection, and screening assays for identifying compositions for treating a flaviviridae family viral infection
US9149463B2 (en) * 2007-09-18 2015-10-06 The Board Of Trustees Of The Leland Standford Junior University Methods and compositions of treating a Flaviviridae family viral infection
WO2010013240A1 (en) 2008-07-31 2010-02-04 Dekel Pharmaceuticals Ltd. Compositions and methods for treating inflammatory disorders
CN102448458B (zh) * 2009-03-18 2015-07-22 小利兰·斯坦福大学理事会 治疗黄病毒科病毒感染的方法和组合物
AR076041A1 (es) 2009-04-01 2011-05-11 Colgate Palmolive Co Biomarcadores de proteina para el diagnostico de enfermedades de tejido blando y como objetivos terapeuticos para intervenciones de cuidado oral
MY163501A (en) 2009-04-01 2017-09-15 Colgate Palmolive Co Anti-biofilm carbonate compouns for use in oral care compositions
AR076177A1 (es) 2009-04-01 2011-05-26 Colgate Palmolive Co MÉTODO PARA IDENTIFICAR UN COMPUESTO uTIL PARA TRATAR UNA ENFERMEDAD O CONDICIoN DE LA CAVIDAD ORAL
JP5550717B2 (ja) 2009-04-01 2014-07-16 コルゲート・パーモリブ・カンパニー メントール誘導体ならびに口腔活性剤および全身活性剤としてのそれらの使用
AU2016288699B2 (en) 2015-06-30 2020-11-26 Eiger Group International, Inc. Use of chloroquine and clemizole compounds for treatment of inflammatory and cancerous conditions
US10765630B2 (en) 2018-03-16 2020-09-08 SEN-JAM Pharmaceutical LLC Methods and compositions to treat enteropathic arthritis
KR20230039979A (ko) * 2021-09-15 2023-03-22 서울대학교산학협력단 아토피 피부염 예방 또는 치료용 겔 조성물

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1101104A (en) * 1965-06-02 1968-01-31 Joseph Glasser Compositions for the treatment of psoriasis
US4444780A (en) * 1982-08-30 1984-04-24 Ortho Pharmaceutical Corporation Method for treating atopic dermatitis
WO1992008474A2 (en) * 1990-11-20 1992-05-29 The National Heart & Lung Institute Treatment of lung diseases
PT784476E (pt) * 1994-10-05 2003-03-31 Cari Loder Tratamento da esclerose multipla (em) e outras condicoes desmielinizantes utilizando lofepramina em combinacao com l-fenilalanina tirosina ou triptofano e opcionalmente um composto da vitamina b 12
GB9619631D0 (en) * 1996-09-20 1996-11-06 British Biotech Pharm Combination therapy
FI104363B (fi) * 1997-05-19 2000-01-14 Timo Kalevi Korpela Immunosuppressanttien ja interferonien farmakologisten keskinäisten vaikutusten parantaminen lisäaineilla
US6372234B1 (en) * 1997-05-27 2002-04-16 Sembiosys Genetics Inc. Products for topical applications comprising oil bodies
EP0999830A1 (en) * 1997-07-01 2000-05-17 Pfizer Inc. Sertraline salts and sustained-release dosage forms of sertraline
IN188720B (ko) * 1997-11-06 2002-11-02 Panacea Biotec Ltd
US6140337A (en) * 1997-12-23 2000-10-31 Schering Corporation Methods for the treatment of mental disorders
US6423721B1 (en) * 1998-09-10 2002-07-23 Schering Corporation Methods and compositions for treating sinusitis, otitis media and other related disorders using antihistamines
AU3126700A (en) * 1998-12-18 2000-07-03 Du Pont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US20020006961A1 (en) * 1999-05-14 2002-01-17 Katz Stanley E. Method and composition for treating mammalian nasal and sinus diseases caused by inflammatory response
US20020061281A1 (en) * 1999-07-06 2002-05-23 Osbakken Robert S. Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis
CA2408889A1 (en) * 2000-05-08 2001-11-15 David Haines Immunosuppressive compositions
EP1330459B1 (en) * 2000-10-02 2006-08-02 Emory University Triptolide analogs for the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
US6599914B2 (en) * 2001-04-24 2003-07-29 Schering Corporation Inhibition of cytokine generation
US7034059B2 (en) * 2001-07-02 2006-04-25 Sepracor Inc. Methods of using norfluoxetine
WO2004030618A2 (en) * 2002-09-24 2004-04-15 Combinatorx, Incorporated Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines
TW200522932A (en) * 2003-09-15 2005-07-16 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines
WO2005030132A2 (en) * 2003-09-24 2005-04-07 Combinatorx, Incorporated Therapeutic regimens for administering drug combinations

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101388235B1 (ko) * 2011-09-20 2014-04-24 가톨릭대학교 산학협력단 메클리진을 포함하는 관절염 예방 및 치료용 조성물
WO2021075931A1 (ko) * 2019-10-18 2021-04-22 연세대학교 산학협력단 결핵 및 비결핵항산균 감염 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물

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WO2004073614A2 (en) 2004-09-02

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