PL239019B1 - Kompozycja farmaceutyczna w postaci wodnego roztworu, korzystnie syropu, zawierająca pranobeks inozyny oraz glukonianu cynku oraz jej sposób otrzymywania - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna w postaci wodnego roztworu, korzystnie syropu, zawierająca pranobeks inozyny oraz glukonianu cynku oraz jej sposób otrzymywania Download PDF

Info

Publication number
PL239019B1
PL239019B1 PL422220A PL42222017A PL239019B1 PL 239019 B1 PL239019 B1 PL 239019B1 PL 422220 A PL422220 A PL 422220A PL 42222017 A PL42222017 A PL 42222017A PL 239019 B1 PL239019 B1 PL 239019B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
zinc gluconate
solution
inosine pranobex
bye
group
Prior art date
Application number
PL422220A
Other languages
English (en)
Other versions
PL422220A1 (pl
Inventor
Hanna WAHL
Hanna Wahl
Marek DĄBROWA
Marek Dąbrowa
Anna OSTROWSKA
Anna Ostrowska
Małgorzata Kowalska-Parteka
Jarosław PASIŃSKI
Jarosław Pasiński
Arkadiusz MADEJCZYK
Arkadiusz Madejczyk
Original Assignee
Aflofarm Farm Polska Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aflofarm Farm Polska Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia filed Critical Aflofarm Farm Polska Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia
Priority to PL422220A priority Critical patent/PL239019B1/pl
Priority to UAA202000918A priority patent/UA127658C2/uk
Priority to PCT/PL2018/050029 priority patent/WO2019013658A1/en
Priority to US16/631,026 priority patent/US11135162B2/en
Priority to AU2018301189A priority patent/AU2018301189A1/en
Priority to EP18831595.6A priority patent/EP3651803A4/en
Priority to RU2020106791A priority patent/RU2778647C2/ru
Publication of PL422220A1 publication Critical patent/PL422220A1/pl
Publication of PL239019B1 publication Critical patent/PL239019B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna w postaci wodnego roztworu, korzystnie syropu, zawierająca pranobeks inozyny oraz glukonian cynku oraz jej sposób otrzymywania.
Wynalazek ma zastosowanie w farmacji.
W stanie techniki znany jest lek o nazwie Eloprine w formie syropu wytwarzany przez firmę Polfarmex SA zawierający w swym składzie oprócz inozyny pranobeksu również metylu parahydroksybenzoesan, propylu parahydroksybenzoesan, sacharozę, kwas cytrynowy jednowodny, wodorotlenek sodu aromat oraz wodę. Znany jest lek o nazwie Groprinosin firmy Gedeon Richter Polska Sp z o.o. zawierający tą samą substancję czynną oraz substancje wspomagające takie jak sacharozę, sacharynę sodową, metylu parahydroksybenzoesan, propylu parahydroksybenzoesan, wodę oczyszczoną, glicerol, etanol 96% oraz aromat. Znany jest lek zawierający wspomnianą substancję czynną o nazwie Isoprinosine firmy Ewopharma International s.r.o. zawierający sacharozę, metylu parahydroksybenzoesan, propylu parahydroksybenzoesan, wodorotlenek sodu, aromat, cytrynian sodu oraz wodę oczyszczoną. Kolejny lek o tej samej formie zawierający tą samą substancję czynną to Neosine firmy Aflofarm Farmacja Polska Sp z o.o., który dodatkowo jako substancje wspomagające zawiera metylu parahydroksybenzoesan propylu parahydroksybenzoesan, sacharozę, kwas cytrynowy, wodorotlenek sodu, glikol propylenowy, aromat oraz wodę oczyszczoną. Znany jest lek Pranosin firmy Galena zawierający wspomnianą s. czynną oraz dodatkowe: sacharoza, metylu parahydroksybenzoesan, propylu parahydroksybenzoesan, cytrynian sodu, wodorotlenek sodu (do ustalenia pH), aromat malinowy, wodę oczyszczoną.
Ze zgłoszenia międzynarodowego WO2012096655A1 znana jest kompozycja lecznicza zawierająca alkiloglicerole, atremidynę, pieczarkę dwuzarodnikową, chlorofilinę oraz inozynę i cynk. Wstępne badania preformulacyjne wykazują, że połączenie paranobeksu inozyny i glukonianu cynku w roztworze wodnym prowadzą do reakcji chemicznej, której wynikiem jest osad niedopuszczalny w poczynionych założeniach odnośnie nowej formulacji produktu leczniczego oraz nieprzyjemny smak roztworu. W trakcie prac badawczych nad produktem leczniczym z pranobeksem inozyny i glukonianem cynku w postaci roztworu wodnego, odtworzono skład rynkowego produktu leczniczego zawierającego 500 mg/5 ml pranobeksu inozyny dodając glukonian cynku. W tym przypadku również zaobserwowano wytrącający się osad, który uniemożliwiał wykorzystanie takiej formulacji jako docelowej kompozycji farmaceutycznej produktu leczniczego. Istnieje nadal potrzeba zapewnienia kompozycji farmaceutycznej oraz jej sposobu otrzymywania z pranobeksem inozyny i glukonianem cynku, która warunkuje prawidłowe czynności układu odpornościowego, przy czym jej płynna forma w postaci roztworu wodnego, korzystnie syropu, jest pozbawiona osadu i nieprzyjemnego smaku. Nieoczekiwanie rozwiązaniem powyższego problemu nastąpiło za pomocą prezentowanego wynalazku.
Pierwszym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna w postaci wodnego roztworu, korzystnie syropu, zawierająca pranobeks inozyny oraz glukonian cynku charakteryzujące się tym, że zawiera
- substancję słodzącą wybraną z grupy obejmującej sacharozę i maltitol,
- substancję ułatwiającą rozpuszczanie wybraną z grupy alkoholi wodorotlenowych lub ich mieszanin, obejmującej glikol propylenowy i glicerol,
- substancje konserwujące wybrane z grupy estrów kwasu parahydroksybenzoesowego i ich mieszanin obejmującej metylu parahydroksybenzoesan i propylu parahydroksybenzoesanu,
- słodzik, wybrany z grupy obejmującej sacharynę sodową i sukralozę oraz
- substancje ustalające pH roztworu w zakresie od 5,7 do 12,0 wybrane z grupy zawierające wodorotlenek sodu oraz kwas cytrynowy. W następnej korzystnej realizacji wynalazku kompozycja zawiera od 0,05% do 13% pranobeksu inozyny i od 0,349% do 2,106% glukonianu cynku.
W kolejnej realizacji wynalazku kompozycja zawiera pranobeks inozyny i glukonian cynku w ilości odpowiednio 500 mg/5 ml i 3,125 mg jonów cynku / 5 ml. Równie korzystnie kompozycja wg wynalazku zawiera metylu parahydroksybenzoesan (m-paraben) w zakresie 0,08 ^ 0,18% i propylu parahydroksybenzoesan (p-paraben) w zakresie 0,01 ^ 0,02%. Drugim przedmiotem wynalazku jest sposób przygotowania kompozycji zdefiniowanej w zastrz. 1 charakteryzujący się tym, że obejmuje:
a) rozpuszczanie substancji słodzącej w wodzie;
b) schładzanie roztworu z etapu a)
PL 239 019 BI
c) wprowadzanie do roztworu z etapu b) substancję ułatwiającą rozpuszczanie z grupy alkoholi wodorotlenowych lub ich mieszanin;
d) wprowadzanie do roztworu z etapu c) substancje konserwujące wybrane z grupy estrów kwasu parahydroksybenzoesowego i ich mieszanin aż do rozpuszczenia
e) schładzanie roztworu z etapu d)
f) wprowadzanie słodzika do roztworu z etapu e)
g) wprowadzanie substancji ustalających pH;
h) wprowadzanie substancji ustalających pH;
i) wprowadzanie kolejno do rozpuszczenia inozyny pranobeksu i następnie glukonianu cynku i schładzanie oraz korzystnie wprowadzanie aromatu.
Dzięki prezentowanemu wynalazkowi możliwe jest uzyskanie płynnej postaci leku, która charakteryzuje się stabilnością, mimo zastosowania dwóch substancji czynnych, oraz lepszym smakiem niż produkty lecznicze zawierające tylko pranobeks inozyny.
Przykład 1. Sposób otrzymywania
Przedmiotem wynalazku jest produkt leczniczy w postaci płynnej, zawierający połączenie dwóch substancji czynnych pranobeksu inozyny i glukonianu cynku w ilości odpowiednio 500 mg/5 ml i 3,125 mg jonów cynku / 5 ml, substancję słodzącą z grupy disacharydów, np. sacharozę lub z grupy polioli, np. maltitol, substancję ułatwiającą rozpuszczanie z grupy alkoholi wodorotlenowych lub ich mieszanin, np. glikol propylenowy, glicerol, substancje konserwujące z grupy estrów kwasu parahydroksybenzoesowego i ich mieszanin, np. metylu parahydroksybenzoesan (m-paraben w zakresie 0,08 + 0,18%), propylu parahydroksybenzoesan (p-paraben) w zakresie 0,01 + 0,02%), oraz słodzik np. sacharynę sodową, sukralozę, wolny od osadu i charakteryzujący się lepszym smakiem niż produkt zawierający tylko jedną substancje czynną: pranobeksu inozyny. Dla ww. połączenia w postaci płynnej opracowano produkt o dwóch głównych, zbliżonych do siebie kompozycjach farmaceutycznych. Kompozycje farmaceutyczne produktu leczniczego, syrop/roztworu doustnego przedstawiono w tabeli 1:
Tabela 1. Kompozycje farmaceutyczne produktu leczniczego zawierającego połączenie dwóch substancji czynnych pranobeksu inozyny i glukonianu cynku w postaci płynnej
Lp. Materiał wyjściowy Roztwór doustny Syrop
Ilość [g/lOOg]
1 Pranobeks inozyny 8,21 8,04
2 Glukonian cynku 0, 356 0,349
3 Glikol propylenowy 8, 0 4,0
4 Sacharoza 40, 0 45, 0
5 Metylu parahydroksybenzoesan 0, 16 0,16
6 Propylu parahydroksybenzoesan 0, 018 0,018
7 Kwas cytrynowy qs. qs.
8 Wodorotlenek sodu qs. qs .
9 Sacharyna sodowa 0, 1 0,1
10 Aromat 0, 05 0,05
11 Woda oczyszczona ad 100 g ad 100 g
PL 239 019 B1
Sposób wytwarzania dla obu kompozycji farmaceutycznych jest analogiczny i prezentuje się następująco:
Do wody oczyszczonej wprowadzić sacharozę i doprowadzić do wrzenia. Temperaturę utrzymać przez 2 + 4 minuty. Następnie schłodzić roztwór. Wprowadzić glikol propylenowy, wymieszać. W prowadzić do roztworu metylu parahydroksybenzoesan i propylu parahydroksybenzoesan i mieszać do rozpuszczenia substancji. Roztwór schłodzić. Wprowadzić sacharynę sodową i mieszać do rozpuszczenia substancji. Wprowadzić kwas cytrynowy i mieszać do rozpuszczenia substancji. Wprowadzić wodorotlenek sodu, wymieszać. Wprowadzić wyliczoną ilość pranobeksu inozyny i mieszać do rozpuszczenia substancji. Wprowadzić wyliczoną ilość glukonianu cynku i mieszać do rozpuszczenia substancji. Roztwór schłodzić. Wprowadzić aromat, wymieszać.
Dzięki prezentowanemu wynalazkowi możliwe jest uzyskanie płynnej postaci leku, która charakteryzuje się stabilnością mimo zastosowania dwóch substancji czynnych w formie płynnej, oraz lepszym smakiem niż produkty lecznicze zawierające tylko pranobeks inozyny.
P r z y k ł a d 2. Opracowanie formulacji płynnej formy leku dla połączenia substancji czynnych pranobeksu inozyny i glukonianu cynku - badania wstępne.
Na wstępnym etapie prac badawczych nad produktem leczniczym z pranobeksem inozyny i glukonianem cynku w postaci płynnej, odtworzono skład rynkowego produktu leczniczego zawierający pranobeks inozyny w stężeniu 500 mg/5 ml i dodano glukonian cynku. Zaobserwowano wytrącający się osad.
P r z y k ł a d 2a. Dobór substancji buforującej / regulatora pH
Kolejnym etapem prac badawczych było sprawdzenie czy w roztworze wodnym pranobeksu inozyny i glukonianu cynku w obecności innych substancji buforujących będzie powstawał osad. W tym celu wykonano próby technologiczne o składach przedstawionych w tabeli 2. Układ buforujący dobierano tak, aby pH roztworu wodnego było ok. 6,0.
PL 239 019 BI
Tabela 2. Próby technologiczne wodnego roztworu pranobeksu inozyny i glukonianu cynku z różnymi substancjami buforującymi.
Cel próby: Sprawdzenie postaci roztworu wodnego dwóch API z różnymi buforami
Materiał wyjściowy Pa 1 Pa 2 Pa 3 Pa 4 Pa 5 Pa 6 Pa 7 Pa 8 Pa 9 Pa 10 Pa 11 Pa 12 Pa 13
Pranobeks inozyny 8,13 8, 13 8,13 8,13 8, 13 8,13 8, 13 8,13 8,13 8, 13 8,13 8,13 8, 13
Glukonian cynku 0, 353 0,353 0, 353 0,353 0, 353 0, 353 0, 353 0,353 0,353 0, 353 0,353 0,353 0, 353
dwuwodoro fo s f o. ran sodu 0, 37 0, 35 0, 34 0, 34
wcdorofosforan sodu 0, 31 0, 30 0,28 0, 28 0, 29
rozcieńczony kwas fosforowy 0,08 0,3 0, 08 0,08
Wodorotlenek sodu 0, 12 0, 04 0,06 0, 22
Kwas cytrynowy 0, 032 0,40
Cytrynian sodu 0, 22 0,24 0, 15 0,15
Kwas solny 10% 0,06 0, 16 0,02
Woda oczyszczona 40,0 40, 0 40,0 40, 0 40, 0 40, 0 40, 0 40, 0 40, 0 40,0 40, 0 40, 0 40, 0
pH roztworu po dodaniu substancji pomocniczych 6, 3 6, 0 6, 0 6,2 6, 5 5, 9 6, 5 6,2 6,1 5, 9 6, 3 6,0 6,2
pH końcowego roztworu z API 6, 0 6,0 5, 8 5,9 6, 4 6, 0 6, 1 6,3 6,7 5, 9 6, 5 6,3 6, 0
Postać: klarowny przezroczysty roztwór Mętny roztwór Klarow ny r-r
Nieoczekiwanie okazało się, że wodny roztwór połączonych substancji czynnych pranobeksu inozyny i glukonianu cynku jest klarowny tylko w połączeniu kwasu cytrynowego i wodorotlenku sodu (próba 13). Roztwory przygotowane poprzez połączenie badanych substancji czynnych z innymi substancjami buforującymi nie dawały w efekcie klarownego roztworu.
Przykład 2b. Ustalenie proporcji regulatorów pH i zakresu pH
Dalsze prace badawcze dotyczyły ustalenia zakresu pH roztworu wodnego połączenia dwóch substancji czynnych pranobeksu inozyny i glukonianu cynku z zastosowaniem różnych ilości kwasu cytrynowego i wodorotlenku sodu. Proces przygotowania prób technologicznych polegał na rozpuszczeniu kwasu cytrynowego i wodorotlenku sodu w wodzie oczyszczonej, następnie do tak przygotowanego roztworu wprowadzono pranobeks inozyny i mieszano do rozpuszczenia, następnie wprowadzono glukonian cynku, mieszano do rozpuszczenia. W tabelach 3 + 5 przedstawiono składy prób technologicznych wraz z obserwacjami.
PL 239 019 BI
Tabela 3. Próby technologiczne wodnego roztworu pranobeksu inozyny i glukonianu cynku z różną zawartością kwasu cytrynowego a stałej zawartości wodorotlenku sodu.
Cel próby: Sprawdzenie postaci roztworu wodnego dwóch API z różnymi ilościami kwasu cytrynowego, a stałej ilości wodórotlenku sodu
Materiał wyj ściowy Pa 14 Pa 15 Pa 16 Pa 17 Pa 18
Pranobeks inozyny II 8, 13 8, 13 8,13 8,13 8, 13
Glukonian cynku 0, 353 0, 353 0, 353 0, 353 0,353
Wodorotlenek sodu 0, 22 0, 22 0,22 0,22 0, 22
Kwas cytrynowy 0,01 0,35 0,45 0,50 1,0
Woda oczys zczona 40, 0 40, 0 40,0 40,0 40, 0
Postać Mętny roztwór Klarowny roztwór Osad Osad Osad
pH 8, 6 8, 3 - — 5, 7
Tabela 4. Próby technologiczne wodnego roztworu pranobeksu inozyny i glukonianu cynku z różną zawartością wodorotlenku sodu i kwasu cytrynowego.
Cel próby: u Sprawdzenie postaci roztworu wodnego dwóch API z różnymi ilościami wodorotlenku sodu, a stałej ilości kwasu cytrynowego
Materiał wyjściowy Pa 19 Pa 20 Pa 21 Pa 22 Pa 23
Pranobeks inozyny 8, 13 8, 13 8, 13 8,13 8,13
Glukonian cynku 0,353 0, 353 0, 353 0, 353 0, 353
Wodorotlenek sodu 0,01 0,20 0,21 0,45 1,0
Kwas cytrynowy 0,40 0, 40 0, 40 0, 40 0,40
Woda oczyszczona 40, 0 40, 0 40,0 40, 0 40, 0
Postać: Wytrącił się osad Wytrącił się osad Klarowny roztwór Klarowny roztwór Osad nie rozpuścił się
pH 5, 7 5, 8 5, 9 8, 6
PL 239 019 BI
Tabela 5. Próby technologiczne wodnego roztworu pranobeksu inozyny i glukonianu cynku z różną zawartością wodorotlenku sodu i kwasu cytrynowego.
Materia! wyjściowy Cel próby: Sprawdzenie postaci roztworu1 wodnego dwóch API z różnymi I t 1 n 1 ilościami wodorotlenku sodu i kwasu cytrynowego fi 1
Pa 24 Pa 25 Pa 26 ' Pa 27 Pa 28
Pranobeks inozyny 8,13 8, 13 8, 13 8,13 8,13
Glukonian cynku 0,353 0, 353 0, 353 0,353 0,353
Wodorotlenek ,s,odu 0,21 0, 55 0, 60 0,70 0,0695
Kwas cytrynowy i 0,35 0, 40 0, 40 0,40 0, 126
Woda oczyszczona 40, 0 40,0 40, 0 40, 0 40,0
Postać , Klarowny roztwór Klarowny roztwór Wytrącił się osad Osad Klarowny roztwór
pH > < il 1 6, 9 8, 9 9, 0 9,5 7,0
Na podstawie przeprowadzonych prób technologicznych roztworu wodnego połączenia dwóch substancji czynnych pranobeksu inozyny i glukonianu cynku z różną zawartością kwasu cytrynowego i wodorotlenku sodu zaobserwowano zmętnienie powyższego roztworu lub wypadanie osadu. Nieoczekiwanie okazało się, że zastosowany kwas cytrynowy w zakresie 0,126 g / 100 g - 0,40 g/100 g oraz wodorotlenku sodu w zakresie 0,695/100 g - 0,55 g/100 g daje płynną postać leku pozbawioną osadu i bez zmętnienia.
Przykład 3. Ustalenie składu i technologii wytwarzania produktu leczniczego.
Zastosowanie proporcji pozostałych składników tworzących płynną postać leku takich jak w monopreparacie zawierającym pranobeks inozyny okazało się nieskuteczne ponieważ nieoczekiwanie okazało się, że dodanie niewielkiej ilości glukonianu cynku zmniejsza rozpuszczalność obu substancji czynnych w płynnej formie leku. Zastosowano dobrany eksperymentalnie skład substancji pomocniczych, zwłaszcza proporcji glikolu propylenowego i sacharozy, który w niżej wymienionych proporcjach (tabela 6) nieoczekiwanie zapewnił stabilność fizyczną płynnej formie leku zawierającej połączenie pranobeksu inozyny z glukonianem cynku.
PL 239 019 BI
Tabela 6. Próby technologiczne produktu leczniczego zawierającego połączenie dwóch substancji czynnych pranobeksu inozyny i glukonianu cynku w postaci płynnej związane z eliminacją osadu.
Materiał wyjściowy Cel próby: Dobór substancji “pomocniczych glikolu propylenowego i sacharozy w celu eliminacji osadu. a . ..
Pa 29 Pa 30
Pranobeks inozyny 8,21 8,04
Glukonian cynku 0, 353 0,353
Glikol propylenowy 4, 0 8,0
Sacharoza 45, 0 40, 0
Metylu parahydroksybenzoesan i uJ 0, 18 0, 18
Propylu , . , parahydroksybenzoesan Λ 0, 02 0, 02
Kwas cytrynowy 0, 40 0,40
Wodorotlenek sodu 0,22 0,22
Sacharyna sodowa . 1! 0,1 0,1
Aromat bananowy II 0, 05 0, 05
Woda oczyszczoną ad 100 ad 100
Postać L s, t*·· i 1 j Przezroczysty roztwór brak zmian postaci po 2,5 miesiącach przechowywania w lodówce Przezroczysty roztwór brak zmian postaci po 2,5 miesiącach przechowywania w lodówce
pH » · .«Ι'.ι’.* 6, 1 6, 1
Składy prób 29 i 30 dały pozytywny wynik eliminacji osadu w produkcie leczniczym zawierającego połączenie dwóch substancji pranobeksu inozyny i glukonianu cynku w postaci płynnej. Nieoczekiwanie okazało się też ponadto, że smak uzyskanego produktu w stosunku do monopreparatu zawierającego tylko pranobeks inozyny jest lepszy.
Przykład 3.1. Wyznaczenie granicznych stężeń substancji korygujących pH oraz pH produktu końcowego.
Powyższe obserwacje z prób ustalenie proporcji regulatorów pH i zakresu pH powtórzono na gotowym produkcie leczniczym w postaci płynnej zawierającym połączenie dwóch substancji czynnych pranobeksu inozyny i glukonianu cynku. W tym celu przygotowano produkt leczniczy o różnym pH i obserwowano postać produktu. W tabeli 7 (a i b) i 8 (a i b) przedstawiono skład i obserwacje.
PL 239 019 BI
Tabela 7a. Produktu leczniczego zawierającego połączenie dwóch substancji czynnych pranobeksu inozyny i glukonianu
PL 239 019 Β1
Tabela 7b. Produkt leczniczy zawierający połączenie dwóch substancji czynnych pranobeksu inozyny i glukonianu cynku w postaci płynnej z mniejszą zawartością sacharozy o różnym pH i stałym poziomie wodorotlenku sodu.
# > Cel próby: Sprawdzenie wpływu™ pH na produkt z mniejszą , . » !ilością sacharozy
Materiał wyjściowy Pa 36 ΊΙ Pa 37 Pa 38
Pranobeks. inozyny ’* „ „ , .r ---- Wjjij 8, 13 8, 13 8, 13
Glukonian cynku 0,353 0, 353 0, 353
Glikol propylenowy i®’ 8, 0 8, 0 8,0
Sacharoza « 1 « 40,0 40,0 40, 0
Metylu · ' ' ' parahydroksybenzoesan 0, 18 0, 18 0,16
Propylu , ' I 3 ł| parahydroksybenzoesan i 0, 02 0, 02 0, 018
Kwas, cytrynowy < 0, 10 0, 35 0, 45
Wodorotlenek sodu 0,22 0, 22 0, 22
Sacharyna sodowa 0,1 0,1 0,1
Aromat bananowy 0, 05 0, 05 0, 05
.Woda oczyszczona ad 100 ad 100 ad 100
Postać osad zgodna osad
ph '· ;ΐ 12,0 8,4 5,6
PL 239 019 BI
Tabela 8a. Produkt leczniczy zawierający połączenie dwóch substancji czynnych pranobeksu inozyny i glukonianu cynku w postaci płynnej z mniejszą zawartością glikolu propylenowego o różnym pH i stałym poziomie kwasu cytrynowego
Cel próby: Sprawdzenie wpływu pH na produkt z mniejszą ilością glikolu propylenowego
Materiał wyjściowy Pa 39· Pa 40 Pa 41 Pa 42
'Pranobeks inozyny 8, 13 8, 13 8, 13 8, 13
,Glukonian cynku 0, 353 0, 353 0, 353 0,353
Glikol propylenowy 4,0 4,0 4,0 4,0
Sacharoza 45, 0 45, 0 45, 0 45, 0
Metylu parahydroksybenzoesan 0, 18 0, 18 0, 16 0, 16
Propylu parahydroksybenzoesan 0, 02 0, 02 0, 018 0,018
Kwas cytrynowy q.s. (0,48) 0, 40 0, 40 0,40
Wodorotlenek sodu 0, 22 0,22 q. s (1,96) q.s (3,93)
Sacharyna sodowa 0, 1 0, 1 o, 1 0, 1
Aromat bananowy 0, 05 0, 05 0, 05 0,05
Woda oczyszczona ad 100 ad 100 ad 100 ad 100
Postać n mętny roztwór zgodna zgodna zmętnienie
pH 5,7 5,9 10,8 11,9
PL 239 019 Β1
Tabela 8b. Produkt leczniczy zawierający połączenie dwóch substancji czynnych pranobeksu inozyny i glukonianu cynku w postaci płynnej z mniejszą zawartością glikolu propylenowego o różnym pH i stałym poziomie wodorotlenku sodu
II i Cel próby: Sprawdzenie wpływu pH na produkt z mniejszą ilością glikolu propylenowego
Materiał wyjściowy i* Pa 43 t Pa 44 Pa 45
Pranobeks inozyny 8, 13 8,13 8,13
Glukonian cynku, 1 |1 i 0, 353 0,353 0, 353
Glikol propylenowy 4,0 4,0 4,0
Sacharoz^ al 45,0 45, 0 45, 0
Metylu parahydroksybenzoesan 0, 18 0,18 0, 16
Propylu parahydroksybenzoesan 0, 02 0,02 0, 018
Kwas cytrynowy 0, 10 0,35 0, 45
Wodorotlenek sodu 0, 22 0,22 0,22
Sacharyna sodowa 0, 1 0,1 o, i
Aromat bananowy 0, 05 0,05 0, 05
Woda oczyszczona ad 100 ad 100 ad 100
Postać mętny roztwór zgodna zgodna
PH 12,0 6,1 5,7
Przedstawione wyniki obserwacji postaci produktu leczniczego w postaci płynnej zawierającego połączenie dwóch substancji czynnych pranobeksu inozyny i glukonianu cynku, wykazały, że w produkcie poniżej pH 5,7 i powyżej 12,0 wypada osad. Nieoczekiwanie okazało się, że tylko w zakresie pH powyżej 5,7 i poniżej 12,0 produkt jest stabilny, klarowny i bez osadu i/lub dla stężenia wodorotlenku sodu w granicach 0,22 g/100 g - 3,71 g/100 g równie korzystnie kwasu cytrynowego 0,35 g/100 g 0,45 g/100 g.
Przykład 3.2. Ustalenie właściwej kolejności dodawania składników
Ponieważ w trakcie badań nad dobraniem właściwych proporcji składników tworzących formulacje płynnej postaci leku zawierającej połączenie dwóch substancji czynnych pranobeksu inozyny i glukonianu cynku obserwowano, że kolejność dodawania składników ma znaczenie dla stabilności produktu leczniczego na kolejnym etapie badań przeprowadzano szereg prób technologicznych w celu sprawdzenia wpływu kolejności wprowadzenia substancji, zwłaszcza substancji buforujących i czynnych na powstawanie osadu. W tym celu wykonano próby technologiczne roztworu wodnego pranobeksu inozyny i glukonianu cynku z substancjami regulującymi pH, w których to w różnej kolejności wprowadzono substancje czynne i pomocnicze do roztworu. Tabela 9 przedstawia składy i sposób wytwarzania.
PL 239 019 BI
Tabela 9. Próby technologiczne z różnym sposobem wprowadzania substancji czynnych i pomocniczych.
Ic*l -próby· i Ir ** wynalazek - sprawdzenie kdiejnoscr wprowadzeni* substancji.-/®. ' &.J!_ <**
ił****· AlRi nwv L·λ ΈΖΛ... . Λ..._ Pa 47 λ r1 . jlm .» ł. ił.r.......'tissiesT? ....... -
a, u B, 10 8,14
Glukonian cynku ............ . . v Λ 0, 353 0, 353 0,353
Kwascytrynowy V 0,22 0,22 0,22
Wodorotlenek sodu* 0, 40 0, 40 0,40
Woda oczyszczona Tl .'iisągf- . .. . ' 40,0 40, 0 40, 0
i ΧΛ'ϊίνξΤ’ L r, η > TÓ *............. Wygotowania , '.rś Do wody oczyszczonej wprowadzić kwas cytrynowy wymieszać. Wprowadzić roztwór wodorotlenku sodu, wyir.ieszać. Wprowadzi ć pranobeks inozyny, wyir.ieszać. Wprowadzić glukonian cynku wyir.ieszać. Do wody oczyszczonej wprowadzić pranobeks inozyny, wymieszać. Wprowadzić glukonian cynku wymieszać. Wprowadzić kwas cytrynowy, wymieszać. Wprowadzić wodorotlenek sodu, wymieszać. Do wody oczyszczonej wprowadzić pranobeks inozyny, wymieszać. Wprowadzić glukonian cynku wymieszać. Wprowadzić przygotowany roztwór wodny z kwasu cytrynowego i wodorotleneku sodu, wymieszać.
Λι# j/i Klarowny roztwór Delikatny osad. Klarowny roztwór
6, 0 5, 9 6, 2
Nieoczekiwanie okazało się, że pomimo zachowania właściwego, ustalonego wcześniej pH produktu oraz proporcji dodawanych składników, jedyną właściwą kolejność wprowadzania substancji czynnych i buforujących prezentuje próba 46. Nieoczekiwanie okazało się, że substancje buforujące muszą być wprowadzone i rozpuszczone w roztworze przed dodaniem substancji czynnych.
Przykład 3.3. Wyznaczenie granicznych stężeń zastosowanych substancji czynnych.
Kolejnym etapem prac badawczych było sprawdzenie postaci produktu leczniczego w postaci płynnej zawierającego połączenie dwóch substancji czynnych pranobeksu inozyny i glukonianu cynku z zastosowaniem minimalnych i maksymalnych dawek terapeutycznych substancji czynnych. W tym celu wykonano próby technologiczne z najmniejszą ilością pranobeksu inozyny i/lub glukonianu cynku oraz z największą ilością pranobeksu inozyny i/lub glukonianu cynku i obserwowano postać produktu. W tabeli 10 i 11 przedstawiono składy prób technologicznych i obserwacje.
PL 239 019 Β1
Tabela 10. Produkt badany w postaci płynnej (z mniejszą ilością glikolu propylenowego) z różnymi dawkami terapeutycznymi substancji czynny.
Materiał wyjściowy Cel próby: Wyznaczenie zakresu terapeutycznego API w produkcie bez osadu ~ z mniejszą ilością glikolu propylenowego
Pa 49 Pa 50 Pa 51 Pa 52 Pa 53 Pa 54 Pa 55 Pa 56
Pranobeks inozyny Ϊ 1' 0,05 8,13 0,05 13,0 13,5 8,04 8,04 13,0
Glukonian cynku 0,349 0,0017 0,0017 0,349 0,349 1,606 1,706 1,606
Glikol propylenowy 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0
Sacharoza 45, 0 45, 0 45,0 45, 0 45, 0 45,0 45, 0 45, 0
Metylu parahydroksybenzoesan 0, 16 0, 16 0, 16 0,16 0, 16 0, 16 0, 16 0, 16
Propylu parahydroksybenzoesan 0, 018 0, 018 0,018 0,018 0, 018 0, 018 0,018 0, 018
Kwas cytrynowy 0, 40 0, 40 0, 40 0,40 0, 40 0, 40 0, 40 0, 40
Wodorotlenek sodu 0,22 0,22 0, 22 0, 22 0,22 0, 22 0, 22 0,22
Sacharyna sodowa 0, 1 0, 1 0, 1 0, 1 0,1 0, 1 0, 1 0, 1
Aromat bananowy 0, 05 0, 05 0,05 0, 05 0, 05 0,05 0,05 0, 05
Woda oczyszczona ad 100 ad 100 ad 100 ad 100 ad 100 ad 100 ad 100 ad 100
Postać: zgodna zgodna zgodna zgodna Mętny roztwór zgodna Powstał osad Powstał osad
PL 239 019 BI
Tabela 11. Produkt badany w postaci płynnej (z mniejszą ilością sacharozy) z różnymi dawkami terapeutycznymi substancji czynnych.
Materiał wyj ściowy Cel próby: Wyznaczenie zakresu terapeutycznego API w produkcie bez osadu
Pa 57 Pa 58 Pa 59 Pa 60 Pa 61 Pa 62 Pa 63 Pa 64
Pranobeks inozyny 0,05 8,21 0,05 13,0 13,5 8,21 8,21 13,0
Glukonian cynku 0,356 0,0017 0,0017 0,356 0,356 2,106 2,156 2,106
Glikol propylenowy 8, 0 8, 0 8, 0 8,0 8,0 8, 0 8, 0 8,0
Sacharoza 40, 0 40, 0 40,0 40,0 40, 0 40,0 40,0 40,0
Metylu parahydroksybenzoesan 0, 16 0, 16 0, 16 0,16 0,16 0, 16 0, 16 0, 16
Propylu parahydroksybenzoesan 0, 018 0,018 0, 018 0,018 0,018 0, 018 0, 018 0,018
Kwas cytrynowy 0,40 0,40 0, 40 0,40 0,40 0, 40 0,40 0,40
Wodorotlenek sodu 0,22 0,22 0,22 0,22 0,22 0,22 0,22 0,22
Sacharyna sodowa 0,1 0,1 0, 1 0,1 0,1 0, 1 0, 1 0,1
Aromat bananowy 0, 05 0,05 0, 05 0,05 0,05 0, 05 0, 05 0, 05
Woda oczyszczona ad 100 ad 100 ad 100 ad 100 ad 100 ad 100 ad 100 ad 100
Postać zgodna zgodna zgodna zgodna Powstał osad zgodna Powstał osad Powstał osad
Na podstawie przeprowadzonych prób technologicznych wykazano, że produkt z najmniejszymi ilościami substancji czynnych pranobeksu inozyny i/lub glukonianu cynku w produkcie w postaci płynnej jest klarowny bez osadu. Natomiast nieoczekiwanie okazało się, że w przypadku produktu z mniejszą ilością glikolu propylenowego zastosowanie powyżej 13,0% zawartości pranobeksu inozyny i/lub 1,606% zawartości glukonianu cynku i w produkcie leczniczym z mniejsza ilością sacharozy i zastosowanie powyżej 13,0% zawartości pranobeksu inozyny i/lub 2,106% zawartości glukonianu cynku powoduje powstanie osadu.

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja farmaceutyczna w postaci wodnego roztworu, korzystnie syropu, zawierająca pranobeks inozyny oraz glukonian cynku znamienna tym, że zawiera
    - substancję słodzącą wybraną z grupy obejmującej sacharozę i maltitol,
    - substancję ułatwiającą rozpuszczanie wybraną z grupy alkoholi wodorotlenowych lub ich mieszanian, obejmującej glikol propylenowy i glicerol,
    - substancje konserwujące wybrane z grupy estrów kwasu parahydroksybenzoesowego i ich mieszanin obejmującej metylu parahydroksybenzoesan i propylu parahydroksybenzoesanu,
    PL 239 019 B1
    - słodzik, wybrany z grupy obejmującej sacharynę sodową i sukralozę oraz
    - substancje ustalające pH roztworu w zakresie od 5,7 do 12,0 wybrane z grupy zawierające wodorotlenek sodu oraz kwas cytrynowy.
  2. 2. Kompozycja według zastrz. 1 znamienna tym, że zawiera aromat.
  3. 3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2 znamienna tym, że zawiera od 0,05% do 13% pranobeksu inozyny i od 0,349% do 2,106% glukonianu cynku.
  4. 4. Kompozycja według jakiegokolwiek zastrz. od 1 do 3 znamienna tym, że zawiera pranobeks inozyny i glukonian cynku w ilości odpowiednio 500 mg/5 ml i 3,125 mg jonów cynku / 5 m l.
  5. 5. Kompozycja wg jakiegokolwiek zastrz. od 1 do 4 znamienna tym, że zawiera metylu parahydroksybenzoesan (m-paraben) w zakresie 0,08 + 10,18% i propylu parahydroksybenzoesan (p-paraben) w zakresie 0,01 + 0,02%.
  6. 6. Sposób przygotowania kompozycji zdefiniowanej w zastrz. 1 znamienny tym, że obejmuje:
    a) rozpuszczanie substancji słodzącej w wodzie;
    b) schładzanie roztworu z etapu a)
    c) wprowadzanie do roztworu z etapu b) substancję ułatwiającą rozpuszczanie z grupy alkoholi wodorotlenowych lub ich mieszanin;
    d) wprowadzanie do roztworu z etapu c) substancje konserwujące wybrane z grupy estrów kwasu parahydroksybenzoesowego i ich mieszanin aż do rozpuszczenia
    e) schładzanie roztworu z etapu d)
    f) wprowadzanie słodzika do roztworu z etapu e)
    g) wprowadzanie substancji ustalających pH;
    h) wprowadzanie kolejno do rozpuszczenia inozyny pranobeksu i następnie glukonian cynku i schładzanie oraz korzystnie wprowadzanie aromatu.
PL422220A 2017-07-14 2017-07-14 Kompozycja farmaceutyczna w postaci wodnego roztworu, korzystnie syropu, zawierająca pranobeks inozyny oraz glukonianu cynku oraz jej sposób otrzymywania PL239019B1 (pl)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL422220A PL239019B1 (pl) 2017-07-14 2017-07-14 Kompozycja farmaceutyczna w postaci wodnego roztworu, korzystnie syropu, zawierająca pranobeks inozyny oraz glukonianu cynku oraz jej sposób otrzymywania
UAA202000918A UA127658C2 (uk) 2017-07-14 2018-06-21 Фармацевтична композиція у вигляді водного розчину, переважно сиропу, що містить інозин пранобекс і глюконат цинку, і спосіб її отримання
PCT/PL2018/050029 WO2019013658A1 (en) 2017-07-14 2018-06-21 PHARMACEUTICAL COMPOSITION IN THE FORM OF AQUEOUS SOLUTION, PREFERABLY SYRUP, CONTAINING PRANOBEX INOSINE AND ZINC GLUCONATE AND PREPARATION METHOD THEREOF
US16/631,026 US11135162B2 (en) 2017-07-14 2018-06-21 Pharmaceutical composition in the form of an aqueous solution, 1A syrup, containing inosine pranobex and zinc gluconate and a method of preparation thereof
AU2018301189A AU2018301189A1 (en) 2017-07-14 2018-06-21 A pharmaceutical composition in the form of an aqueous solution, preferably a syrup, containing inosine pranobex and zinc gluconate and a method of preparation thereof
EP18831595.6A EP3651803A4 (en) 2017-07-14 2018-06-21 PHARMACEUTICAL COMPOSITION IN THE FORM OF AN AQUEOUS SOLUTION, PREFERABLY A SYRUP, CONTAINING INOSINE PRANOBEX AND ZINC GLUCONATE AND PROCESS FOR PREPARATION
RU2020106791A RU2778647C2 (ru) 2017-07-14 2018-06-21 Фармацевтическая композиция в виде водного раствора, предпочтительно сиропа, содержащая инозина пранобекс и глюконат цинка, и способ ее получения

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL422220A PL239019B1 (pl) 2017-07-14 2017-07-14 Kompozycja farmaceutyczna w postaci wodnego roztworu, korzystnie syropu, zawierająca pranobeks inozyny oraz glukonianu cynku oraz jej sposób otrzymywania

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL422220A1 PL422220A1 (pl) 2019-01-28
PL239019B1 true PL239019B1 (pl) 2021-10-25

Family

ID=65002643

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL422220A PL239019B1 (pl) 2017-07-14 2017-07-14 Kompozycja farmaceutyczna w postaci wodnego roztworu, korzystnie syropu, zawierająca pranobeks inozyny oraz glukonianu cynku oraz jej sposób otrzymywania

Country Status (6)

Country Link
US (1) US11135162B2 (pl)
EP (1) EP3651803A4 (pl)
AU (1) AU2018301189A1 (pl)
PL (1) PL239019B1 (pl)
UA (1) UA127658C2 (pl)
WO (1) WO2019013658A1 (pl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL239019B1 (pl) * 2017-07-14 2021-10-25 Aflofarm Farm Polska Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Kompozycja farmaceutyczna w postaci wodnego roztworu, korzystnie syropu, zawierająca pranobeks inozyny oraz glukonianu cynku oraz jej sposób otrzymywania
PL238168B1 (pl) * 2019-02-04 2021-07-12 Aflofarm Farm Polska Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Stała postać dawkowania zawierająca glukonian cynku oraz pranobeks inozyny, jej sposób otrzymywania oraz zastosowanie
US20240115593A1 (en) * 2020-12-10 2024-04-11 Reena Patel Methisoprinol compositions

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060121093A1 (en) * 1999-04-06 2006-06-08 Ream Ronald L Tableted products including active agent
US7935362B2 (en) * 1999-04-06 2011-05-03 Wm. Wrigley Jr. Company Over-coated product including consumable center and medicament
US7026298B2 (en) * 2001-06-04 2006-04-11 Abbott Laboratories Oral rehydration compositions
JP5546089B2 (ja) * 2004-10-04 2014-07-09 大正製薬株式会社 亜鉛化合物配合組成物
WO2006061351A1 (en) * 2004-12-06 2006-06-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Oral suspension comprising meloxicam
TW200711649A (en) * 2005-06-17 2007-04-01 Combinatorx Inc Combination therapy for the treatment of immunoinflammatory disorders
US20090016990A1 (en) * 2007-01-24 2009-01-15 Alberte Randall S Antimicrobial Compositions
US8362083B2 (en) * 2008-01-15 2013-01-29 C.B. Fleet Company Inc. Taste-masked docusate compositions
UA32464U (uk) * 2008-02-20 2008-05-12 Univ Oo Bohomolets Nat Medical Спосіб комплексного лікування дітей, хворих на хронічну форму епштейна-барр вірусної інфекції
US20120082720A1 (en) * 2010-10-05 2012-04-05 Sam Poon Ang Compositions For Treating Chronic Viral Infections
WO2012096655A1 (en) * 2011-01-11 2012-07-19 Sam Poon Ang Compositions for treating chronic viral infections
JP2014507420A (ja) * 2011-01-24 2014-03-27 アンテリオス， インコーポレイテッド パラベン組成物
WO2013071288A2 (en) * 2011-11-10 2013-05-16 Lankenau Institute For Medical Research Compositions and methods for the prevention of microbial infections
RU2557962C1 (ru) * 2014-07-03 2015-07-27 Искандар Халиуллович Исмагилов Фармацевтическая композиция на основе метизопринола для перорального введения
UA117200C2 (uk) * 2014-12-25 2018-06-25 Сановел Іладж Санайі Ве Тіджарет А.С. Водні фармацевтичні композиції для місцевого застосування у ротовій порожнині, що містять флурбіпрофен і декспантенол
WO2017095266A1 (ru) * 2015-12-01 2017-06-08 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Фармацевтическая композиция для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний местного применения и способ ее получения и применения (варианты)
WO2017095265A1 (ru) * 2015-12-01 2017-06-08 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Фармацевтическая композиция для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний местного применения и способ ее получения и применения
PL239019B1 (pl) * 2017-07-14 2021-10-25 Aflofarm Farm Polska Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Kompozycja farmaceutyczna w postaci wodnego roztworu, korzystnie syropu, zawierająca pranobeks inozyny oraz glukonianu cynku oraz jej sposób otrzymywania

Also Published As

Publication number Publication date
UA127658C2 (uk) 2023-11-22
US11135162B2 (en) 2021-10-05
AU2018301189A1 (en) 2020-02-13
US20200138709A1 (en) 2020-05-07
RU2020106791A (ru) 2021-08-16
EP3651803A4 (en) 2021-03-24
WO2019013658A1 (en) 2019-01-17
PL422220A1 (pl) 2019-01-28
RU2020106791A3 (pl) 2021-09-29
EP3651803A1 (en) 2020-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230233464A1 (en) Methotrexate Composition
PL239019B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna w postaci wodnego roztworu, korzystnie syropu, zawierająca pranobeks inozyny oraz glukonianu cynku oraz jej sposób otrzymywania
KR101262293B1 (ko) 중성에서 안정한 고농도 인산칼슘 수용액의 제조방법
CH698204B1 (de) Stabile pharmazeutische Zusammensetzungen von 5,10-Methylentetrahydrofolat.
JP5325779B2 (ja) 医薬組成物
EP1858494B1 (en) New soft gelatin capsules
RU2778647C2 (ru) Фармацевтическая композиция в виде водного раствора, предпочтительно сиропа, содержащая инозина пранобекс и глюконат цинка, и способ ее получения
KR102556874B1 (ko) 비스포스포네이트 및 콜레칼시페롤을 함유하는 경구용 에멀젼 조성물 및 그 제조방법
US3530216A (en) Vitamin compositions comprising riboflavin-5-phosphate and ferric pyrophosphate soluble
RU2770041C2 (ru) Композиция фуразидина в форме суспензии и способ ее получения
JP7654206B2 (ja) うがい薬の製造方法
WO2015126265A1 (en) Oral liquid vitamin supplements containing zinc and stabilized vitamin c with reduced astringency
WO2017089595A1 (en) Solution comprising glycerophosphoric acid and magnesium salt thereof
US20200375897A1 (en) Composition for calcium supplementation
Chauhan et al. Chinese Journal of Health Management
KR20190087039A (ko) 리세드론산 또는 그의 염 및 비타민d를 함유하는 경구용 에멀젼 조성물 및 그 제조방법
US4988722A (en) Parenteral compositions
US8044104B2 (en) Prostaglandin derivative-containing aqueous liquid preparation
EP2656857A1 (en) Oral liquid formulation
WO2021073762A1 (de) Kombinationspräparat zur medizinischen verwendung für die behandlung einer krankheit infolge schädigung der tubulären nierenfunktion
GB2564515A (en) Pharmaceutical composition and a method for manufacturing the same
JP2007077059A (ja) 注射用の医薬組成物
DE1620205A1 (de) Verfahren zur Herstellung eines Komplexes aus Theophyllin und loeslichem Saccharin
WO2014192792A1 (ja) 内服液剤