PL238168B1 - Stała postać dawkowania zawierająca glukonian cynku oraz pranobeks inozyny, jej sposób otrzymywania oraz zastosowanie - Google Patents

Stała postać dawkowania zawierająca glukonian cynku oraz pranobeks inozyny, jej sposób otrzymywania oraz zastosowanie Download PDF

Info

Publication number
PL238168B1
PL238168B1 PL428798A PL42879819A PL238168B1 PL 238168 B1 PL238168 B1 PL 238168B1 PL 428798 A PL428798 A PL 428798A PL 42879819 A PL42879819 A PL 42879819A PL 238168 B1 PL238168 B1 PL 238168B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
inosine pranobex
zinc
inosine
zinc gluconate
amount
Prior art date
Application number
PL428798A
Other languages
English (en)
Other versions
PL428798A1 (pl
Inventor
Hanna WAHL
Hanna Wahl
Marek DĄBROWA
Marek Dąbrowa
Monika LAŚKIEWICZ-RURAŻ
Monika Laśkiewicz-Ruraż
Paulina DANIELSKA
Paulina Danielska
Justyna GABLASIŃSKA
Justyna Gablasińska
Arkadiusz MADEJCZYK
Arkadiusz Madejczyk
Piotr KULAZIŃSKI
Piotr Kulaziński
Jarosław PASIŃSKI
Jarosław Pasiński
Original Assignee
Aflofarm Farm Polska Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aflofarm Farm Polska Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia filed Critical Aflofarm Farm Polska Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia
Priority to PL428798A priority Critical patent/PL238168B1/pl
Priority to US17/426,607 priority patent/US20220202839A1/en
Priority to PCT/PL2020/050014 priority patent/WO2020162773A1/en
Priority to AU2020218470A priority patent/AU2020218470A1/en
Priority to EP20752394.5A priority patent/EP3920892B1/en
Publication of PL428798A1 publication Critical patent/PL428798A1/pl
Publication of PL238168B1 publication Critical patent/PL238168B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/315—Zinc compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest stała postać dawkowania zawierająca glukonian cynku oraz pranobeks inozyny, jej sposób otrzymywania oraz zastosowanie. Wynalazek ma zastosowanie w farmacji.
W stanie techniki znany jest lek o nazwie Eloprine w formie tabletki wytwarzany przez firmę Polfarmex SA zawierający w swym składzie oprócz inozyny pranobeksu również mannitol, skrobia ziemniaczana, powidon K-25, magnezu stearynian. Znany jest lek o nazwie Groprinosin firmy Gedeon Richter Polska Sp. z o. o. w formie tabletki zawierający tą samą substancją czynną oraz substancje wspomagające takie jak skrobia ziemniaczana, powidon K-25, magnezu stearynian. Kolejny lek w tej samej formie zawierający tą samą substancję czynną to Neosine firmy Aflofarm Farmacja Polska Sp. z o. o., który dodatkowo jako substancje wspomagające zawiera skrobię pszeniczną, mannitol, powidon oraz magnezu stearynian. Ze zgłoszenia międzynarodowego WO2012096655A1 znana jest kompozycja lecznicza zawierająca alkiloglicerole, atremidynę, pieczarkę dwuzarodnikową, chlorofilinę oraz inozynę i cynk. Aby lek działał terapeutycznie na człowieka zawarte w nim substancje czynne muszą zostać uwolnione z postaci leku (np. tabletki), w której są podawane pacjentowi, następnie muszą one zostać rozpuszczone w płynie akceptorowym (np. treść żołądka), aby później mogły zostać wchłonięte do krwi, za pomocą której trafią do właściwego dla niech receptora wywołując określony efekt kliniczny. Wynika z tego, że niezmiernie ważny jest czas uwalniania substancji aktywnej z opracowanej formy leku oraz ilość substancji która w określonym czasie zostanie uwolniona dlatego na etapie opracowywania nowych form leku należy zwrócić szczególną uwagę na kinetykę uwalniania substancji czynnych. Istnieją metody pomiaru profilu stężenia uwalnianej substancji od czasu, w którym ten proces zachodzi przy użyciu metod laboratoryjnych. Na wstępie opracowania nowej formy leku zawierającej pranobeks inozyny i glukonian cynku założono, że kliniczne działanie pranobeksu inozyny powinno być takie jak w produktach gdzie jest ona jedyną substancją aktywna w związku z czym w pracach formulacyjnych zostało postawione zadanie opracowania nowej formy z której profil uwalniania pranobeksu inozyny będzie zgodny z profilem uwalniania tej substancji w rynkowych monoproduktach a jony cynku zostaną uwolnione z tej samej formy leku przynajmniej w ilości 80% zadanej ilości w czasie 45 min. Połączenie pranobeksu inozyny i glukonianu cynku w jednym produkcie jest zasadne z punktu widzenia klinicznego ponieważ działanie pranobeksu inozyny, w przypadku niedoboru cynku, może być zmniejszone. Odpowiednie stężenie cynku warunkuje prawidłową odpowiedź immunologiczną, natomiast pranobeks inozyny dodatkowo ją wzmocnią.
Wstępne badania preformulacyjne wykazały, że dodanie do istniejących formulacji stałych form leku, zawierających pranobeks inozyny, glukonianu cynku spowodowało znaczne spowolnienie profilu uwalniania substancji czynnej z formulacji. Przekłada się to na pogorszenie parametrów farmakokinetycznych produktu, co może skutkować gorszym efektem terapeutycznym. Istnieje nadal potrzeba zapewnienia kompozycji farmaceutycznej oraz jej sposobu otrzymywania z pranobeksem inozyny i glukonianem cynku, która warunkuje prawidłowe czynności układu odpornościowego, przy czym jej stała forma posiada odpowiednie profile uwalniania pranobeksu inozyny (zgodne z produktem porównawczym) oraz końcowe uwolnienie jonów cynku w ilości minimum 80% zadanej ilości w czasie 45 min. Nieoczekiwanie okazało się, że rozwiązaniem powyższego problemu: zbyt wolnego uwalniania pranobeksu inozyny ze stałej doustnej formy leku, zawierającej połączenie dwóch substancji czynnych pranobeksu inozyny i glukonianu cynku, w stosunku do obecnych na rynku monopreparatów pranobeksu inozyny, okazała się kompozycja farmaceutyczna oraz sposób jej przygotowania prezentowana w niniejszym opisie.
Pierwszym przedmiotem wynalazku jest stała postać dawkowania zawierająca glukonian cynku oraz pranobeks inozyny oraz substancje wspomagające charakteryzująca się tym, że glukonian cynku jest w ilości od 3,11% do 4,51% masowych postaci, pranobeks inozyny w ilości 71,43% masowych postaci, karboksymetyloskrobii sodowej (typ A) w zakresie od 5% do 14% wagowych postaci oraz laurylosiarczanu sodu na poziomie od 0,7% do 1% wagowych postaci a zawartość mannitolu wynosi od 6% do 10,7% wagowych postaci. Wszędzie w opisie patentowym używa się procentów masowych wyrażonych na masę stałej postaci dawkowania. Równie korzystnie postać wg wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera stearynian magnezu, korzystnie w ilości 1%, powidon, korzystnie w ilości 3,43% oraz skrobię korzystnie pszeniczną w ilości 3,60%.
Drugim przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania stałej postaci dawkowania zdefiniowanej w pierwszym przedmiocie wynalazku charakteryzujący się tym, że obejmuje
a) tworzenie kleiku do procesu granulacji mokrej, korzystnie w ilości 6,06% wagowych postaci na bazie wody, powidonu 30 i laurylosiarczanu sodu, korzystnie w temp. powidonu od 30°C do 60°C, laurylosiarczan od 30°C do 35°C mieszając przez 3,5 h
PL238 168 Β1
b) mieszanie wstępne pranobeksu inozyny z glukonianem cynku, skrobią pszeniczną i karboksymetyloskrobią sodowa (Typ A), korzystnie w temperaturze od 20°C do 30°C i obrotach w granulatorze od 100 do 300 obr/min
c) natrysk lepiszcza na bazie kleiku z etapu a), korzystnie w ilość określonej przy pomocy następujących parametrów: od 125 rpm do 250 rpm obrotów pompy i czasie od 2,10 min do 4,40 min dodawania lepiszcza na substancje z etapu b) w celu wyrobienia granulatu
d) suszenie granulatu z etapu c), korzystnie za pomocą suszarni fluidalnej w temp, od 40°C do 50°C
e) mieszanie granulatu z etapu d) z mannitolem w formie suchej, korzystnie przesianym przez sito od 1,5 mm do 2,5 mm
f) mieszanie granulatu z etapu e) ze środkiem poślizgowym, korzystnie stearynianem magnezu, korzystnie przesianym przez sito od 1,5 mm do 2,5 mm
g) tabletkowanie, korzystne przy siłach nacisku 10-50 kN
Trzecim przedmiotem wynalazku jest postać dawkowania w zastrz. 1 albo do 2 do zastosowania w modulowaniu odpowiedzi immunologicznej i w działaniu przeciwwirusowym. Równie korzystnie postać charakteryzuje się tym, że podaje się ją człowiekowi w ilościach zapewniających przyjęcie od 500 mg do 1000 mg pranobeksu inozyny w jednej stałej formie leku oraz od 21,78 mg do 63,16 mg glukonianu cynku w jednej stałej postaci dawkowania. Najkorzystniej postać według wynalazku charakteryzuje się tym, że zalecana dawka wynosi 50 mg na kg masy ciała na dobę pranobeksu inozyny podawanej za pomocą 1 tabletki zawierającej 1000 mg pranobeksu inozyny i 6,25 mg jonów cynku lub 2 tabletek zawierających po 500 mg pranobeksu inozyny i 3,125 mg jonów cynku 3 do 4 razy na dobę w populacji dorosłych oraz pół tabletki zawierającej 1000 mg pranobeksu inozyny i 6,25 mg jonów cynku lub 1 lub pół tabletki zawierającej 500 mg pranobeksu inozyny i 3,125 mg jonów cynku 3 do 4 razy na dobę w populacji pediatrycznej.
Przykład nr 1 Sposób otrzymywania stałej doustnej formy leku, zawierającej połączenie pranobeksu inozyny i glukonianu cynku.
Przedmiotem wynalazku jest produkt zawierający połączenie pranobeksu inozyny i glukonianu cynku, charakteryzujący się zgodnym profilem uwalniania w stosunku do monoproduktów zawierających pranobeks inozyny oraz uwalnianiem końcowym jonów cynku na odpowiednim poziomie tj. min 80% w czasie 45 min. Kompozycje farmaceutyczną produktu leczniczego w stałej doustnej formie dawkowania przedstawiono w tabeli 1:
Tabela 1. Skład produktu leczniczego Inosine pranobex + Zinc gluconate, 1000 mg + 43,56 mg, tabletka.
Lp. Materiały wyjściowe Funkcje Ilość [mg/tabletkę] Ilość [%/tabletkę]
1 Pranobeks Inozyny Substancja czynna 1000,00 500,00 71,43
2 Glukonian cynku Substancja czynna 43,56 21,78 3,11
3, Skrobia pszeniczna Substancja pomocnicza wypełniająca 50,44 25,22 3,6
4, Powidon 30 Substancja pomocnicza wążąca 48,00 24,00 3,43
5. Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Substancja pomocnicza rozsadzająca 98,00 49,00 7,00
6. Laurylosiarczan sodu Substancja pomocnicza zwiększająca szybkość rozpuszczania APl 14,00 7,00 1,00
7 Mannitol Substancja pomocnicza wypełniająca 132,00 66,00 9,43
8. Stearynian magnezu Substancja pomocnicza poślizgowa 14,00 7,00 1.00
PL238 168 Β1
Sposób wytwarzania stałej doustnej kompozycji farmaceutycznej, zawierającej połączenie dwóch substancji czynnych pranobeksu inozyny i glukonianu cynku przebiega w sposób następujący. Proces wytwarzania rozpoczyna się od naważenia wymienionych materiałów wyjściowych, wchodzących w skład badanego produktu, zgodnie z tabelą 1. Omawiany wynalazek wytwarzany jest w oparciu o proces granulacji mokrej, gdzie roztwór do granulacji stanowi wodny roztwór Powidonu 30 i laurylosiarczanu sodu („kleik”). Część surowców (pranobeks inozyny; glukonian cynku; skrobia pszeniczna; karboksymetyloskroba sodowa (Typ A)) wprowadzana jest do misy granulatora i poddawana zostaje mieszaniu wstępnemu. W kolejnym etapie granulacji mokrej, następuje natrysk materiałów wyjściowych roztworem lepiszcza o składzie: powidon 30, laurylosiarczan sodu i woda oczyszczona. Koniec tego etapu stanowi wyrabianie granulatu. Uzyskany granulat zostaje poddany suszeniu w suszarni fluidalnej. Po rozładunku komory suszarni, gotowy granulat zostaje przeniesiony do kontenera mieszającego. Do kontenera z granulatem wprowadzone zostaje poprzez przesianie mannitol w formie suchej. Następnym etapem wytwarzania jest etap mieszania. Do kontenera z w/w mieszanką dodany zostaje stearynian magnezu i całość ponownie zostaje wymieszana. Przygotowana w ten sposób mieszanka do tabletkowania poddawana zostaje tabletkowaniu, przy użyciu tabletkarki rotacyjnej. Proces wytwarzania kończy etap blistrowania produktu luzem w opakowanie bezpośrednie, typu blister, a następnie pakowanie jednostkowe w kartoniki tekturowe.
Przykład nr 2 Badanie dostępności farmaceutycznej ze stałej doustnej formy leku, zawierającej połączenie pranobeksu inozyny i glukonianu cynku vs monopreparat z pranobeksem inozyny.
Wstępny skład produktu opracowano w oparciu o składy rynkowych produktów zawierających pranobeksem inozyny. Na wstępie badań rozwojowych zbadano zgodność profilu uwalniania substancji czynnej pranobeksu inozyny w produkcie leczniczym Inosine pranobex + Zinc gluconate, 1000 mg + 6,25 mg i tabletki z produktem porównawczym. Wyniki profili uwalniania substancji czynnej pranobeksu inozyny, zostały przedstawione w tabeli 2.
Tabela 2. Profile uwalniania pranobeksu inozyny z próby zawierającej pranobeks inozyny w stosunku do produktu porównawczego.
Materiały wyjściowe Skład prób technologicznych [mg/tabletkę]
Lek porównawczy (1 OOOmg Inosine pranobex, tabletki) Lek badany (Inosine pranobex + Zinc gluconate, 1000 mg + 6,25 mg, tabletka)
Pranobeks inozyny
Glukonian cynku
Skrobia pszeniczna
Powidon 30
Mannitol
Stearynian magnezu
Profile uwalniania pranobeksu inozyny w buforze fosforanowym pH=6,8 [%]
Czas [min.]:
5,0 min. 19,9 12,6
10,0 min. 39,8 20,6
15,0 min. 57,9 26,8
20,0 min. 71,6 31,9
30,0 min. 90,6 42,5
Współczynnik podobieństwa (limit zgodności - minimum 50)
Czas [min.]: -
30,0 min. 24,40
W przypadku próby technologicznej produktu Inosine pranobex + Zinc gluconate, 1000 mg + 6,25 mg, tabletka, opartej na składzie substancji pomocniczych produktu porównawczego otrzymano
PL238 168 Β1 tabletki, które cechowały się brakiem zgodności profilu uwalniania pranobeksu inozyny z profilem uwalniania substancji czynnej w produkcie porównawczym. Uwalnianie API z badanego produktu jest zbyt wolne, współczynnik podobieństwa poniżej limitu zgodności min. 50, co uniemożliwia zastosowanie takiej formy leku jako skutecznego terapeutycznie rozwiązania rynkowego.
Przykład nr 3 Opracowanie formulacji stałej doustnej formy leku, zawierającej połączenie pranobeksu inozyny i glukonianu cynku oraz substancji przyspieszających uwalnianie substancji czynnych ze stałej postaci leku.
Ponieważ nieoczekiwanie okazało się, że dodanie niewielkiej ilości w stosunku do masy całej tabletki, glukonianu cynku do produktu z pranobeksem inozyny spowodowało zmniejszenie dostępności farmaceutycznej drugiej z wymienionych substancji czynnych, kolejny etap badań rozwojowych produktu leczniczego polegał na opracowaniu formulacji z zastosowaniem substancji pomocniczych o właściwościach rozsadzających m.in. karboksymetyloskrobii sodowej typ A, kroskarmelozy sodowej, Kollidonu CL, wodorofosforanu sodu i/lub zwiększających szybkość rozpuszczania API, takich jak: laurylosiarczan sodu, Tween 80, Brij 58, Poloxamer 188, czy PEG 40.
Przykład nr 3a Zastosowanie substancji o właściwościach rozsadzających (karboksymetyloskrobię sodową (typ A)).
W celu doboru ilości substancji rozsadzającej karboksymetyloskrobii sodowej (typ A) przeprowadzono próby technologiczne z użyciem różnego stężenia procentowego tej substancji w składzie ilościowym badanego produktu. Skład prób i wyniki profili uwalniania substancji czynnej pranobeksu inozyny zostały przedstawione w tabeli 3 oraz na figurze 1, gdzie zobrazowano wyniki badania profili uwalniania pranobeksu inozyny w próbach z zastosowanymi różnymi procentowymi zawartościami karboksymetyloskrobii sodowej (typ A), w buforze fosforanowym pH=6,8.
Tabela 3. Wyniki badania profili uwalniania pranobeksu inozyny w próbach z zastosowanymi różnymi procentowymi zawartościami karboksymetyloskrobii sodowej (typ A).
Materiały wyjściowe Produkt porównawczy Skład próbjechnologicznych [mg/tabletkę]
Zawartość karboksymetyloskrobii sodowej (typ A)
2% 5% 7%
Pranobeks inozyny 1000,00 1000,00 1000,00
Glukonian cynku 43,56 43,56 43,56
Skrobia pszeniczna 134,44 92,44 64,44
Powidon 30 48,00 48,00 48,00
Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) 28,00 ' ?0,00 98,00
Mannitol 132,00 132,00 132,00
Stearynian magnezu 14,00 14,00 14,00
Profil uwalniania substancji czynnej pranobeksu inozyny w buforze fosforanowym pH=6,8 [%]:
5,0 min .10,0 min 15,0 min 20,0 min 30,0 min 19,9 39,8 57,9 71,6 90,6 9,8 16,4 21,4 23,6 34,0 9,0 9,2 16,9 14,6 22,6 20,7 28,3 27,0 37,5 38,4
Współczynnik podobieństwa (limit zgodności - minimum 50) 20,61 22,00 21,58
PL238 168 Β1
Powyższe wyniki badań profili uwalniania pranobeksu inozyny w produkcie leczniczym, zawierającym połączenie dwóch składników czynnych: pranobeksu inozyny (1000 mg) i jonów cynku (6,25 mg) w postaci glukonianu cynku, w formie tabletki, wykazały brak zgodności profilu uwalniania substancji czynnej pranobeksu inozyny z produktem porównawczym. Wyciągnięto wniosek, iż zastosowanie wyłącznie karboksymetyloskrobii sodowej (typ A) jako substancji rozsadzającej, w produkcie końcowym Inosine pranobex + Zinc gluconate, 1000 mg + 6,25 mg, tabletka, nie daje zgodności profilu uwalniania substancji czynnej pranobeksu inozyny, który jest parametrem krytycznym, świadczącym o skuteczności terapeutycznej badanego leku. Nieoczekiwanie okazało się, że w tym przypadku substancja czynna pranobeks inozyny uwalnia się wolniej w porównaniu z jej uwalnianiem z produktu porównawczego jak i z produktu badanego, który nie zawierał karboksymetyloskrobii sodowej (typ A).
Przykład nr3b Zastosowanie substancji zwiększającej szybkość rozpuszczania substancji czynnych (laurylosiarczan sodu).
W celu doboru ilości substancji zwiększającej szybkość rozpuszczania substancji czynnych laurylosiarczanu sodu, przeprowadzono próby technologiczne z użyciem różnego stężenia procentowego tej substancji w składzie ilościowym badanego produktu. Skład prób i wyniki profili uwalniania substancji czynnej pranobeksu inozyny zostały przedstawione w tabeli 4 i na figurze 2 przedstawiającej wyniki badania profili uwalniania pranobeksu inozyny w próbach z zastosowanymi różnymi procentowymi zawartościami laurylosiarczanu sodu w buforze fosforanowym pH=6,8.
Tabela 4. Wyniki badania profili uwalniania pranobeksu inozyny w próbach z zastosowanymi różnymi procentowymi zawartościami laurylosiarczanu sodu.
Materiały wyjściowe Skład prób technologicznych [mg/tabletkę]
Zawartość laurylosiarczanu sodu
0,5% 0,7% 1,0%
Pranobeks inozyny 1000,00 1000,00 1000,00
Glukonian cynku Produkt 43,56 43,56 43,56
Skrobia pszeniczna porównawczy 155,44 152,64 148,44
Powidon 30 48,00 48,00 48,00
Laurylosiarczan sodu 1- 7,00 9,80 '' 14,00 .
Mannitol 132,00 132,00 132,00
Stearynian magnezu 14,00 14,00 14,00
Profil uwalniania substancji czynnej pranobeksu inozyny w buforze fosforanowym pH=6,8 [%]:
5,0 min. 19,9 11,6 26,3 26,2
10,0 min. 39,8 54,6 54,1 60,9
15,0 min. 57,9 69,3 75,8 82,1
20,0 min. 71,6 80,2 91,9 91,9
30,0 min. 90,6 97,1 100,0 93,5
Współczynnik podobieństwa (limit zgodności - minimum 50) 49,18 41,73 38,10
Powyższe wyniki badań profili uwalniania pranobeksu inozyny w produkcie leczniczym, zawierającym połączenie dwóch substancji czynnych: pranobeksu inozyny (1000 mg) i jonów cynku (6,25 mg) w postaci glukonianu cynku, w stałej formie leku, wykazały brak zgodności profilu uwalniania substancji czynnej pranobeksu inozyny z produktem porównawczym.
Zastosowanie wyłącznie laurylosiarczanu sodu w produkcie końcowym, nie daje zgodności profilu uwalniania substancji czynnej pranobeksu inozyny. W przypadku przeprowadzonych prób substancja
PL 238 168 B1 czynna pranobeks inozyny uwalnia się szybciej w porównaniu z jej uwalnianiem w produkcie porównawczym.
P r z y k ł a d nr 3c Wyznaczenie odpowiedniego stosunku ilościowego substancji pomocniczych o charakterze rozsadzającym i zwiększającym szybkość rozpuszczania API (karboksymetyloskrobii sodowej (typ A) i laurylosiarczan sodu) w formulacji produktu badanego.
Uwzględniając uzyskane wcześniej wyniki, dalsze badania rozwojowe produktu leczniczego zawierającego połączenie dwóch substancji czynnych: pranobeksu inozyny (1000 mg) i jonów cynku (6,25 mg) w postaci glukonianu cynku, w formie tabletki prowadzono w kierunku opracowania formulacji produktu, dobierając odpowiedni stosunek zastosowanych substancji pomocniczych, pełniących funkcję rozsadzającą i zwiększającą szybkość rozpuszczania API. Poniżej przedstawiono próby formulacyjne wykonane poprzez wytypowanie stężeń od 2,5% do 14% dla substancji pomocniczej karboksymetyloskrobii sodowej (typ A) i następujących stężeń dla substancji pom ocniczej laurylosiarczanu sodu: od 0,5% do 1,5%. Otrzymane wyniki zestawiono w tabelach 5a i 5b oraz na figurach 3a i 3b gdzie figura 3a obrazuje profile uwalniania pranobeksu inozyny w próbach z zastosowaniem różnych stosunków ilościowych substancji pomocniczej o charakterze rozsadzającym (karboksymetyloskrobii sodowej) w buforze fosforanowym pH = 4,5 a figura 3b przedstawia profile uwalniania pranobeksu inozyny w próbach z zastosowaniem różnych stosunków ilościowych substancji pomocniczej zwiększającej szybkość rozpuszczania substancji czynnych (laurylosiarczanu sodu), w buforze fosforanowym pH = 4,5.
W wyniku przeprowadzonych badań stwierdzono, iż zgodność profilu uwalniania substancji czynnej pranobeksu inozyny z produktu leczniczego, zawierającego połączenie dwóch substancji czynnych: pranobeksu inozyny (1000 mg) i jonów cynku (6,25 mg) w postaci glukonianu cynku, z profilem uwalniania API z produktu porównawczego, uzyskano dla składu produktu z udziałem procentowym karboksymetyloskrobii sodowej (typ A) w zakresie 5-14% oraz laurylosiarczanu sodu na poziomie od 0,7 do 1%. Mimo, pozytywnych wyników badań dla formulacji z 14% udziałem karboksymetyloskrobii sodowej, dalsze zwiększanie jej poziomu w produkcie jest bezzasadne, gdyż wartość ta już na tym pozi omie przewyższa zalecaną wg danych literaturową ilość omawianej substancji pomocniczej, przy zachowaniu jej funkcji rozsadzającej w stałej postaci leku.
Dla powyższych prób technologicznych przeprowadzono oznaczenie uwalniania końcowego jonów cynku. Akceptowalny poziom uwolnienia jonów cynku na poziomie przekraczającym 80% jego wartości w formulacji w czasie 45 min został zaobserwowany dla wszystkich prób z wyznaczonymi powyżej poziomami substancji przyspieszających uwalnianie: karboksymetyloskrobii sodowej (typ A) w granicach od 5% do 14% oraz od 0,7% do 1% laurylosiarczanu sodu. W związku z tym, że dla takiego poziomu nieoczekiwanie została osiągnięta zakładana zgodność w profilach uwalniania pranobeksu inozyny oraz odpowiedni poziom uwolnienia jonów cynku wyznaczony zakres ilości substancji modyfikujących uwalnianie uznany jest za odpowiedni. Nieoczekiwanie okazało się, iż końcowe uwalnianie drugiej z zastosowanych substancji czynnych (jonów cynku w postaci glukonianu cynku) w opracowanej formulacji produktu leczniczego Inosine pranobex + Zinc gluconate, 1000 mg + 6,25 mg, tabletka spełnia zaostrzone kryteria uwolnienia 80% w czasie 20 minut, tylko dla jednej z badanych formulacji, która zawiera 7% karboksymetyloskrobii sodowej (typ A) w połączeniu z 1% laurylosiarczanu sodu, zgodnie z istotą wynalazku.
P r z y k ł a d nr 4 Wyznaczenie odpowiedniej ilości substancji wypełniającej, (mannitolu).
W celu doboru prawidłowej ilości substancji wypełniającej: mannitolu, przeprowadzono próby technologiczne z użyciem różnego stężenia procentowego tej substancji w składzie ilościowym omawianego wynalazku. Skład prób wraz z uzyskanymi wynikami, przedstawia poniższa tabela 6 oraz figura 4, na której zobrazowano profile uwalniania pranobeksu inozyny z tabletek produktu leczniczego Inosine pranobex + Zinc gluconate, 1000 mg + 6,25 mg, tabletka dla prób z zastosowaniem różnych procentowych zawartości mannitolu, w buforze fosforanowym pH = 4,5.
PL238 168 Β1
Tabela 6. Profile uwalniania pranobeksu inozyny z produktu leczniczego Inosine pranobex + Zinc gluconate, 1000 mg + 6,25 mg, tabletka dla prób z zastosowaniem różnych procentowych zawartości mannitolu.
Materiały wyjściowe Produkt porównawczy Skład prób technologicznych [mg/tabletkę]
Poziom mannitolu na tabletkę
6% 9,43% 10,7%
Pranobeks inozyny 1000,00 1000,00 1000,00
Glukonian cynku 43,56 43,56 43,56
Skrobia pszeniczna 98,44 50,44 32,44
Powidon 30 48,00 48,00 48,00
Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) 98,00 98,00 98,00
Laurylosiarczan sodu 14,00 14,00 14,00
Mannitol 84,00 > 132,00 150,00
Stearynian magnezu 14,00 14,00 14,00
Profil uwalniania substancji czynnej pranobeksu inozyny w buforze fosforanowym pH=45 [%]:
5,0 min. 10,0 min. 15,0 min. 20,0 min. 30,0 min. 18,0 38,4 57,7 73,3 92,3 25,7 52,7 70,2 82,2 94,2 22,4 44,6 62,5 75,6 89,6 18,5 41,5 59,5 68,3 81,8
Zgodność profili uwalniania pranobeksu inozyny z produktem porównawczym (współczynnik 12 ηιίηυπ™50,0):
Współczynnik 12 (30 minut) 49,8 67,6 62,8
Zgodność z produktem referencyjnym (30 minut)* IAK IAK IAK
Uwalnianie końcowe jonów cynku w bufoize fosforanowym pH=4,5 [%]'
20 min 73,8 82,3 65,3
45 min 82,5 87,3 81,6
Zawartość mannitolu jako substancji pomocniczej wypełniającej na poziomie 6% determinuje produkt, którego, profil uwalniania pranobeksu inozyny był na granicy akceptowalności, a ilość uwolnionych jonów cynku spełnia założenia co najmniej 80% w czasie 45 min. W związku z tym, ilość mannitolu dla pierwszej z prób zostaje uznana za graniczną ilość, poniżej której profil uwalniania nie będzie odpowiadał przyjętym założeniom. Zastosowanie rozpatrywanej substancji pomocniczej na poziomie 9,43% i 10,7% warunkuje otrzymanie tabletek których profile uwalniania pranobeksu inozyny w stosunku do produktu porównawczego są na akceptowalnym poziomie (współczynnik podobieństwa względem produktu porównawczego f2 powyżej 50) oraz ilość uwolnionych jonów cynku spełnia założenia (co najmniej 80% w czasie 45 min). Nieoczekiwanie okazało się, że tylko przy poziomie mannitolu zgodnym z ujawnionym składem poziom uwolnienia jonów cynku przekracza 80% już w czasie 20 min.
Uwzględniając profil uwalniania pranobeksu inozyny jak również końcowe uwalnianie jonów cynku stwierdzono, że zawartość substancji wypełniającej mannitolu na poziomie od 6% do 10,7% mieszanki do tabletkowania, warunkuje otrzymanie tabletek spełniających wszystkie zakładane wymagania jakościowe dla produktu leczniczego.
Przykład nr 5 Dobór ilości substancji czynnej: glukonianu cynku.
Dalszy etap badań rozwojowych obejmował ustalenie możliwych do zastosowania ilości glukonianu cynku (źródło jonów cynku) w produkcie leczniczym Inosine pranobex + Zinc gluconate, 1000 mg + 6,25 mg, tabletka. Założono, że jony cynku muszą się uwalniać z badanej postaci leku w ilości co najmniej 80% ich wyjściowej zawartości w produkcie w czasie 45 minut. Natomiast profil uwalniania drugiej z substancji czynnych pranobeksu inozyny, musi być zgodny z rynkowym produktem porównawczym. Przeprowadzono próby technologiczne zgodnie z recepturą opisaną w przykładzie 1, modyfikując jednak skład stosując różne zawartości glukonianu cynku (od 80% do 200% jego wyjściowej ilości w badanym produkcie). Wyniki uzyskane dla wykonanych prób, uwalniania substancji czynnych z produktu Inosine pranobex + Zinc gluconate, 1000 mg + 6,25 mg, tabletka, prezentuje tabela 7 oraz figura 5, która przedstawia profile uwalniania pranobeksu inozyny z tabletek produktu leczniczego Inosine pranobex + Zinc gluconate, 1000 mg + 6,25 mg, tabletka dla prób z zastosowaniem różnych procentowych zawartości glukonianu cynku, w buforze fosforanowym pH = 4,5.
PL238 168 Β1
Tabela 7. Wyniki badania profili uwalniania pranobeksu inozyny i uwalniania końcowego glukonianu cynku z prób z zastosowanymi różnymi procentowymi zawartościami glukonianu cynku.
Materiały wyjściowe Produkt porównawczy Skład prób technologicznych [mgAabletkę] . .
Glukonian cynku
80% 100% 145% 200%
Pranobeks inozyny 1000,00 1000,00 1000,00 1000.00
Glukonian cynku 34,85 43,56 63,16 87,12·.
Skrobia pszeniczna 59,15 50,44 30,84 6,88
Powidon 30 48,00 48,00 48,00 48,00
Karboksymetyloskro bia sodowa (typ A) 98,00 98,00 98,00 98.00
Laurylosiarczan sodu 14,00 14,00 14,00 14.00
Mannitol 132,00 132,00 132,00 132,00
Stearynian magnezu 14,00 14,00 14,00 14.00
Profi! uwalniania substancji czynnej pranobeksu inozyny w buforze fosforanowym pH=4,5 [%]:
5,0 min. 10,0 min. 15,0 min. 20,0 min. 30,0 min. 18,0 38,4 57,7 73,3 92,3 26,0 52,1 72,4 85,4 98,8 22,4 44.6 62.5 75,6 89.6 22,7 47,6 66,6 79,1 92,9 15,0 32,4 46,3 57,9 74,9
Zgodność profili uwalniania pranobeksu inozyny z produktem porównawczym (współczynnik f2 minimum 50):
Współczynnik f2 (30 minut) 47,0 67.6 58,7 46,0
Zgodność z produktem referencyjnym (30 minut) NIE TAK TAK NIE
Uwalnianie końcowe jonów cynku w stosunku do ilości zadanej w buforze fosforanowym pH=4,5 —> [%]:
20 min 78,6 82,3 68,4 52,6
45 min 95,0 87,3 82,4 84,2
W wyniku przeprowadzonych badań stwierdzono, iż zgodność profilu uwalniania substancji czynnej pranobeksu inozyny z produktu leczniczego zawierającego połączenie dwóch substancji czynnych: pranobeksu inozyny (1000 mg) i jonów cynku (6,25 mg) w postaci glukonianu cynku w postaci tabletki z profilem uwalniania API z produktu porównawczego, uzyskano dla składów produktów z udziałem procentowym glukonianu cynku w granicach od 100% do 145%. Końcowe uwalnianie jonów cynku dla powyższego przedziału zawartości glukonianu cynku spełniało kryteria akceptowalności. Na podstawie przeprowadzonych prób, nieoczekiwanie okazało się, że tylko dla składu ujawnionego w przykładzie 1 końcowa ilość uwalniania jonów cynku przekroczyła wartość 80% już w czasie 20 minutach. Wyznaczony w trakcie badań przedział zawartości glukonianu cynku w prezentowanym wynalazku został określny w przedziale od 100% do 145% w stosunku do składu prezentowanego w przykładzie nr 1.
PL238 168 B1
Tabela 5a. Wyniki badania profili uwalniania pranobeksu inozyny i uwalniania końcowego glukonianu cynku z prób z zastosowanymi różnymi procentowymi zawartościami karboksymetyloskrobii sodowej (typ A).
i . ' - -__________ Skład prób technologicznych [mg/tabletkę]___________________________________________I ( , Poziomy karboksymetyloskrobii sodowej , / ’ - (typA) 14% ! 1000,00 43,56 | 30,00 | 48,00 | o o <o o> 14,00 | 54,44 | 14,00 | 20,2 40,4 54,6 64,9 79,5 [ Zgodność profili uwalniania pranobeksu inozyny z produktem porównawczym (współczynnik G minumum 50): _ | I C'ZS TAK 65,1 | 84,5 |
11,5% | 1000,00 43,56 | 30,00 | 48,00 | 161,00 14,00 | 89,44 | 14,00 | 22,3 46,4 64,8 76,2 90,4 I L'£9 TAK cm co 81,8 |
o^· O 1000,00 I 43,56 | I 8,44 | | 48,00 | 140,00 I 14,00 | | 132,00 | I 14,00 I r^-_ OO CM o_ en r-- co ί— CO LO O OO CO co TAK | ε'69 I I 82,9 |
I 8,5% 1000,00 I 43,56 I 29,44 | 48,00 00‘6 Lł I 14,00 | 132,00 I 14,00 'osforanowym pH=4,5 [%] 24,8 49,3 67,5 79,0 89,8 I 55,4 TAK LD co CO K£8 |
7,5% 1000,00 43,56 43,44 48,00 105,00 14,00 132,00 14,00 23,2 48,1 66,9 79,7 92,1 57,4 TAK | Uwalnianie końcowe jonów cynku w buforze fosforanowym pH-4,5 | 9'99 81,9
7% | o 43,56 | 50,44 | 48,00 | 00'86 14,00 | 132,00 | 14,00 | Profil uwalniania substancji czynnej pranobeksu inozyny w buforze 1 22,4 44,6 62,5 75,6 89,6 I 9'29 TAK 82,3 | I 9'28
l 6,5% I 1000,00 43,56 | 57.44 | 48,00 1 s σ> 14,00 | 132,00 | 14,00 | CQ <O CN „ in o cm r-T cm lo r- co en CM„ S TAK 64,5 | 83,5 |
5% | 1000,00 43,56 | 78,44 | 48,00 | 70,00 14,00 | 132,00 | 14,00 | O Γ-- CM LO CD ~ co' o CM LO r- OO | 6'89 TAK | 8'69 84,0 |
t 1 4% 1 1000,00 43,56 | I 48,00 | 56,00 14,00 | 132,00 | 14,00 | in co cm r·— r-.' <0 CO CD CM LD l·- CO CD I 42,0 I NIE I 9'22 I 298
1 2,5% | 1000,00 43,56 | 113,44 | 48,00 | 35,00 14,00 | 132,00 | 14,00 | 28,7 57,9 78,9 90,9 100,4 CD CO NIE 78,5 | 86,8 |
Produkt porów. nawczy o 'T m m co co l·-' CO cm t- ω ld s σ> I Współczynnik f2 (30 minut) Zgodność z produktem referencyjnym (30 minut) | 20 min | | 45 min |
Materiały wyjściowe Prancbeks inozyny | Glukonian cynku | | Skrobia pszeniczna | | Powidon 30 | *9 o Ϊ | Laurylosiarczan sodu | Mannitol | | Stearynian magnezu 5,0 min. 10,0 min. 15,0 min. 20,0 min. 30,0 min.
- Przyjęte przez nas kryterium akceptacji: współczynnik podobieństwa z produktem referencyjnym f2 > 50,0
PL238 168 B1
Tabela 5b. Wyniki badania profili uwalniania pranobeksu inozyny i uwalniania końcowego glukonianu cynku z prób z zastosowanymi różnymi procentowymi zawartościami laurylosiarczanu sodu.
mg/tabletkę] J 3 Ό O ¢0 -Cl· 1 -2 1 1,5% I O o o T— 43,56 | 43,44 | 48,00 | 00'85 21,00 | 132,00 | 14,00 I Profil uwalniania substancji czynnej pranobeksu inozyny w buforze fosforanowym pH=4,5 [%]: co m co σ» ID -ν- tN LD K CO Cb | Zgodność profili uwalniania pranobeksu inozyny z produktem porównawczym (współczynnik f2 minumum 50): | 48,9 | NIE | :[%' 75,8 | 85,8 |
I 1,25% I 1000,00 I 43,56 | 46,94 | 48,00 | 98,00 O co 132,00 | I 14,00 I 27,7 55,4 75,0 86,0 94,3 I NIE Nb. |
I 1,1% I | ooOooł | 1 43,56 | | 49,04 | O o OD 98,00 | 15)40 I | 132,00 | 14,00 <d b- oo oi r^. co lo id“ CM lD b- co O I 45,2 | NIE I 72,2 I I 82,2 I
l Ł Skład prób technologicznych I L1 ' 1 1000,00 I 43,56 | 50,44 | 48,00 | 00'86 14,00 | 132,00 | 14,00 co ld co co cm -sr cm' id’ cd CM CD b-. CO | 979 TAK onów cynku w buforze fosforanowym pH=4,5 | 82,3 | 87,3 |
d W„ ] | 00'0001 43,56 | 51,84 | 48,00 | 00'86 B 12,60 I 132,00 | 14,00 I CO CM CD CM ID CO b- OO CM CM ’Φ CD b- CD 56,1 | TAK I m 84,1 |
£ 1000,00 43,56 54,64 48,00 98,00 I 9,8» 132,00 I 14,00 CM_ CD ID_ d oo co <- CO ID CD oo O s TAK 57,3 Z'28
o,5% 1 | 00'0001 43,56 | | W‘Z9 48,00 | 98,00 7,00 | 132,00 | O N LD CD CM UD co' co co co 05 cm co m 26,0 | NIE j “ Uwalnianie końcowe j O I AN
J___ J_Ł Produkt porównawczy co b- co co co oo b-‘ CO CN ν CO ID K CD | Współczynnik f2 (30 minut) Zgodność z produktem referencyjnym (30 minut) | 20 min | 45 min
Materiały wyjściowe | Pranobeks inozyny | | Glukonian cynku | Skrobia pszeniczna | Powidon30 Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) j Laurylosiarczan sodu | Mannitol I Stearynian magnezu I 5,0 min. 10,0 min. 15,0 min. 20,0 min. 30,0 min.
Zgodnie z wytyczną: współczynnik podobieństwa z produktem referencyjnym f2 > 50
PL 238 168 B1
P r z y k ł a d 6. Zastosowanie stałej postaci dawkowania zawierającej glukonian cynku oraz proanobeks inozyny.
Pranobeks inozyny i jony cynku działają modulacyjnie na zbliżone procesy odpowiedzi immunologicznej. Zarówno cynk, jak i pranobeks inozyny wpływają na aktywność komórek NK, makrofagów i neutrofili. Modulują również proces fagocytozy i wpływają na chemotaksję komórek układu odpornościowego. Ponadto cynk reguluje adhezji neutrofili do komórek śródbłonka naczyń. Obie substancje regulują wydzielanie cytokin prozapalnych. Pranobeks inozyny i cynk modulują aktywność oraz procesy namnażania i różnicowania limfocytów T. Niedobór cynku prowadzi do zaburzenia ilości i stosunku ilościowego poszczególnych typów limfocytów T. Jony cynku regulują wydzielanie TNFa, z kolei pranobeks inozyny wpływa dodatnio na wydzielanie INFy. Co więcej inozyny pranobex i cynk regulują cytotoksyczność limfocytów T. Poza tym pranobeks inozyny zwiększa poziom immunoglobulin IgG, a cynk jest konieczny do reakcji receptora na powierzchni NK z kompleksem MHC-1 na komórkach docelowych. Spadek zawartości cynku w przebiegu infekcji może być spowodowany wykorzystaniem jego zasobów w organizmie, zarówno przez komórki jego własnego układu immunologicznego, jak i przez patogen, używający go na potrzeby swojego metabolizmu. Niewystarczająca zawartość cynku w układzie odpornościowym może zaburzyć wspomniane wcześniej procesy związane z odpowiedzią immunologiczną. Układ odpornościowy jest szczególnie wrażliwy na wahania stężeń cynku. Jego komórki reagują na spadek poziomu cynku szybciej niż jest to widoczne w stężeniu tego pierwiastka w osoczu. Z tego względu niedobór tego pierwiastka może prowadzić do wydłużenia czasu trwania choroby oraz utrudniać kurację, również przeciwwirusową.
Działanie pranobeksu inozyny, w przypadku niedoboru cynku, może być zmniejszone. Odpowiednie stężenie cynku warunkuje prawidłową odpowiedź immunologiczną, natomiast pranobeks inozyny może ją dodatkowo wzmocnić. Zasadne jest zatem uzupełnienie przeciwwirusowej i immunomodulującej terapii tym związkiem, wysoce biodostępną solą cynku, jaką jest glukonian.
Opisaną kompozycję farmaceutyczną podaje się człowiekowi w ilościach zapewniających przyjęcie od 500 mg do 1000 mg pranobeksu inozyny w jednej stałej formie leku oraz od 21,78 mg do 63,16 mg glukonianu cynku w jednej stałej formie leku.
Stała postać dawkowania zawierająca glukonian cynku oraz pranobeks inozyny ma zastosowanie w modulowaniu odpowiedzi immunologicznej i działaniu przeciwwirusowym przy zalecanej dawce 50 mg na kg masy ciała na dobę pranobeksu inozyny dawkowanej za pomocą 1 tabletki zawierającej 1000 mg pranobeksu inozyny i 6,25 mg jonów cynku lub 2 tabletek zawierających po 500 mg pranobeksu inozyny i 3,125 mg jonów cynku 3 do 4 razy na dobę w populacji dorosłych oraz pół tabletki zawierającej 1000 mg pranobeksu inozyny i 6,25 mg jonów cynku lub 1 lub pół tabletki zawierającej 500 mg pranobeksu inozyny i 3,125 mg jonów cynku 3 do 4 razy na dobę w populacji pediatrycznej.

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Stała postać dawkowania zawierająca glukonian cynku oraz pranobeks inozyny oraz substancje wspomagające, znamienna tym, że glukonian cynku jest w ilości od 3,11% do 4,51% masowych postaci, pranobeks inozyny w ilości 71,43% masowych postaci, karboksymetyloskrobii sodowej (typ A) w zakresie od 5% do 14% wagowych postaci oraz laurylosiarczanu sodu na poziomie od 0,7% do 1% wagowych postaci a zawartość mannitolu wynosi od 6% do 10,7% wagowych postaci.
  2. 2. Postać według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera stearynian magnezu, korzystnie w ilości 1%, powidon, korzystnie w ilości 3,43% oraz skrobię, korzystnie pszeniczną w ilości od 3,6%.
  3. 3. Sposób otrzymywania stałej postaci dawkowania zdefiniowanej w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje
    a) tworzenie kleiku do procesu granulacji mokrej, korzystnie w ilości 6,06% wagowych postaci na bazie wody, powidonu 30 i laurylosiarczanu sodu, korzystnie w temp. powidonu od 30°C do 60°C, laurylosiarczan od 30°C do 35°C mieszając przez 3,5 h
    b) mieszanie wstępne pranobeks inozyny z glukonianem cynku, skrobią pszeniczną i karboksymetyloskrobią sodową (Typ A), korzystnie w temperaturze od 20°C do 30°C i obrotach w granulatorze od 100 do 300 obr/min
    PL 238 168 B1
    c) natrysk lepiszcza na bazie kleiku z etapu a), korzystnie w ilość określonej przy pomocy następujących parametrów: od 125 rpm do 250 rpm obrotów pompy i czasie od 2,10 min do 4,40 min dodawania lepiszcza na substancje z etapu b) w celu wyrobienia granulatu
    d) suszenie granulatu z etapu c), korzystnie za pomocą suszarni fluidalnej w temp. od 40°C do 50°C
    e) mieszanie granulatu z etapu d) z mannitolem w formie suchej, korzystnie przesianym przez sito od 1,5 mm do 2,5 mm
    f) mieszanie granulatu z etapu e) ze środkiem poślizgowym, korzystnie stearynianem magnezu, korzystnie przesianym przez sito od 1,5 mm do 2,5 mm
    g) tabletkowanie, korzystne przy siłach nacisku 10-50 kN.
  4. 4. Postać dawkowania zdefiniowana w zastrz. 1 albo 2 do zastosowania w modulowaniu odpowiedzi immunologicznej i w działaniu przeciwwirusowym.
  5. 5. Postać według zastrz. 4, znamienna tym, że postać podaje się człowiekowi w ilościach zapewniających przyjęcie od 500 mg do 1000 mg pranobeksu inozyny w jednej stałej formie leku oraz od 21,78 mg do 63,16 mg glukonianu cynku w jednej stałej postaci dawkowania.
  6. 6. Postać według zastrz. 4 albo 5, znamienna tym, że zalecana dawka wynosi 50 mg na kg masy ciała na dobę pranobeksu inozyny podawanej za pomocą 1 tabletki zawierającej 1000 mg pranobeksu inozyny i 6,25 mg jonów cynku lub 2 tabletek zawierających po 500 mg pranobeksu inozyny i 3,125 mg jonów cynku 3 do 4 razy na dobę w populacji dorosłych or az pół tabletki zawierającej 1000 mg pranobeksu inozyny i 6,25 mg jonów cynku lub 1 lub pół tabletki zawierającej 500 mg pranobeksu inozyny i 3,125 mg jonów cynku 3 do 4 razy na dobę w populacji pediatrycznej.
PL428798A 2019-02-04 2019-02-04 Stała postać dawkowania zawierająca glukonian cynku oraz pranobeks inozyny, jej sposób otrzymywania oraz zastosowanie PL238168B1 (pl)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL428798A PL238168B1 (pl) 2019-02-04 2019-02-04 Stała postać dawkowania zawierająca glukonian cynku oraz pranobeks inozyny, jej sposób otrzymywania oraz zastosowanie
US17/426,607 US20220202839A1 (en) 2019-02-04 2020-02-04 A solid dosage form comprising zinc gluconate and inosine pranobex, a method for its preparation and its applications
PCT/PL2020/050014 WO2020162773A1 (en) 2019-02-04 2020-02-04 A solid dosage form comprising zinc gluconate and inosine pranobex, a method for its preparation and its applications
AU2020218470A AU2020218470A1 (en) 2019-02-04 2020-02-04 A solid dosage form comprising zinc gluconate and inosine pranobex, a method for its preparation and its applications
EP20752394.5A EP3920892B1 (en) 2019-02-04 2020-02-04 A solid dosage form comprising zinc gluconate and inosine pranobex, a method for its preparation and its applications

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL428798A PL238168B1 (pl) 2019-02-04 2019-02-04 Stała postać dawkowania zawierająca glukonian cynku oraz pranobeks inozyny, jej sposób otrzymywania oraz zastosowanie

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL428798A1 PL428798A1 (pl) 2020-08-10
PL238168B1 true PL238168B1 (pl) 2021-07-12

Family

ID=71943626

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL428798A PL238168B1 (pl) 2019-02-04 2019-02-04 Stała postać dawkowania zawierająca glukonian cynku oraz pranobeks inozyny, jej sposób otrzymywania oraz zastosowanie

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20220202839A1 (pl)
EP (1) EP3920892B1 (pl)
AU (1) AU2020218470A1 (pl)
PL (1) PL238168B1 (pl)
WO (1) WO2020162773A1 (pl)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103120648B (zh) * 2009-04-14 2015-02-11 北京赛而生物药业有限公司 一种异丙肌苷口服制剂及其制备方法
JP2015063521A (ja) * 2013-09-02 2015-04-09 科研製薬株式会社 高い薬物含有率を有する錠剤及びその製造方法
PL239019B1 (pl) * 2017-07-14 2021-10-25 Aflofarm Farm Polska Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Kompozycja farmaceutyczna w postaci wodnego roztworu, korzystnie syropu, zawierająca pranobeks inozyny oraz glukonianu cynku oraz jej sposób otrzymywania

Also Published As

Publication number Publication date
PL428798A1 (pl) 2020-08-10
EP3920892B1 (en) 2023-11-15
EP3920892A1 (en) 2021-12-15
WO2020162773A1 (en) 2020-08-13
US20220202839A1 (en) 2022-06-30
EP3920892A4 (en) 2022-11-16
AU2020218470A1 (en) 2021-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2321523C (en) Formulation of fast-dissolving efavirenz capsules or tablets using super-disintegrants
AU2014265327B2 (en) Cenicriviroc compositions and methods of making and using the same
PT87285B (pt) Processo para a preparacao de uma composicao de ibuprofeno de libertacao controlada
WO2010114404A1 (en) Pharmaceutical formulations comprising nitrocatechol derivatives and methods of making thereof
JP4621082B2 (ja) ８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジンの経口用組成物
CZ20023003A3 (cs) Perličky s trvalým uvolňováním obsahující stavudin
JP2023506991A (ja) エドキサバン錠剤
EA035815B1 (ru) Лекарственная форма в форме слоистой таблетки, способ её изготовления и её применение для лечения головокружения
AU2018347990A1 (en) Bi-layer pharmaceutical tablet formulation
EP2440191A2 (en) A thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet
EP2538924B1 (en) Solid pharmaceutical formulations of ramipril and amlodipine besylate, and their preparation
CZ20002567A3 (cs) Tableta vyrobitelná přímým tabletováním, obsahující aktivní látku kyselinu 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonovou, a způsob její výroby
PL238168B1 (pl) Stała postać dawkowania zawierająca glukonian cynku oraz pranobeks inozyny, jej sposób otrzymywania oraz zastosowanie
RU2779129C1 (ru) Твердая дозированная лекарственная форма, содержащая глюконат цинка и инозина пранобекс, способ ее получения и применения
EP3643325A1 (en) A composition comprising furazidin and a method of its manufacturing
WO2012107092A1 (en) Pharmaceutical composition comprising tadalafil and a cyclodextrin
US20030004130A1 (en) Homogeneous pharmaceutical compositions containing zidovudine and lamivudine
JP2020176107A (ja) 吸湿性成分を含むコーティング錠
RU2266106C1 (ru) Способ получения антимикробного средства
EP2409701A1 (en) Prasugrel granules with improved stability
MXPA00009817A (en) Formulation of fast-dissolving efavirenz capsules or tablets using super-disintegrants