JP2020176107A - 吸湿性成分を含むコーティング錠 - Google Patents
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Abstract
Description
レボカルニチン(L−カルニチン)は、カルニチンのL体の一般名であり、化学名:(R)−3−ヒドロキシ−4−トリメチルアンモニオブタン酸((R)−3−Hydroxy−4−trimethylammoniobutanoate)と称される化合物である。レボカルニチンの構造式を以下に示す。
特許文献1には、レボカルニチンの高い吸湿性や潮解性に起因する打錠やコーティングの困難性が軽減され、容易に製造が可能である安定な錠剤として、錠剤の総重量に対し、レボカルニチン(フリー体)を40〜80重量%、及び水不溶性の添加剤を15〜55重量%含有する医薬錠剤が記載されている。
しかし、エルカルチンFF錠や特許文献1に記載の技術では、レボカルニチン(フリー体)の吸湿性や潮解性を実用上十分に抑制することができない。また、レボカルニチン(フリー体)以外の吸湿性の強い成分を含む錠剤に応用し難い。また、水不溶性添加剤を多量に配合する必要があるため、製剤設計の自由度が低く、また、錠剤が大きくなり、小児や高齢者には嚥下困難である。
〔1〕 吸湿性成分を含む素錠と、コーティング剤のアミノアルキルメタクリレートコポリマーE及び/又はポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含む被覆層を備えるコーティング錠。
〔2〕 吸湿性成分が、レボカルニチン(フリー体)、バルプロ酸塩、及びアスパラギン酸塩からなる群より選ばれる1種以上の成分である、〔1〕に記載のコーティング錠。
〔3〕 吸湿性成分の含有量が、素錠の全量に対して、5〜90重量%である、〔1〕又は〔2〕に記載のコーティング錠。
〔4〕 吸湿性成分がレボカルニチン(フリー体)である、〔1〕〜〔3〕の何れかに記載のコーティング錠。
〔5〕 素錠が流動化剤を含む、〔1〕〜〔4〕の何れかに記載のコーティング錠。
〔6〕 前記流動化剤がケイ酸化合物である、〔5〕に記載のコーティング錠。
〔7〕 コーティング剤の含有量が、素錠の全量に対して、2〜7重量%である、〔1〕〜〔6〕の何れかに記載のコーティング錠。
〔8〕 吸湿性成分を含む素錠と、アミノアルキルメタクリレートコポリマーEを含む被覆層、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含む被覆層、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを含む被覆層、ヒプロメロースを含む被覆層、エチルセルロースを含む被覆層、及びメチルセルロースを含む被覆層からなる群より選ばれる2種の被覆層を備えるコーティング錠。
〔9〕 ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを含む被覆層とポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含む被覆層を備えるか、ヒドロキシメチルセルロースを含む被覆層とポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含む被覆層を備えるか、メチルセルロースを含む被覆層とポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含む被覆層を備える、〔8〕に記載のコーティング錠。
〔10〕 吸湿性成分が、レボカルニチン(フリー体)、バルプロ酸塩、及びアスパラギン酸塩からなる群より選ばれる1種以上の成分である、〔8〕又は〔9〕に記載のコーティング錠。
〔11〕 吸湿性成分の含有量が、素錠の全量に対して、5〜90重量%である、〔8〕〜〔10〕の何れかに記載のコーティング錠。
〔12〕 吸湿性成分がレボカルニチン(フリー体)である、〔8〕〜〔11〕の何れかに記載のコーティング錠。
〔13〕 素錠が流動化剤を含む、〔8〕〜〔12〕の何れかに記載のコーティング錠。
〔14〕 前記流動化剤がケイ酸化合物である、〔13〕に記載のコーティング錠。
〔15〕 コーティング剤の総含有量が、素錠の全量に対して、4〜9重量%である、〔8〕〜〔14〕の何れかに記載のコーティング錠。
〔16〕 吸湿性成分を含み、長径8mm以下であるか、又は100mgを超える吸湿性成分を含み、長径11mm以下であるコーティング錠。
また、特許文献1の錠剤は、水不溶性添加剤の添加により吸湿性薬剤であるレボカルニチンの吸湿を抑えているため、レボカルニチンを多量配合しようとすると、水不溶性添加剤もそれに見合って多量配合せざるを得ず、錠剤が大きくなる。この点、本発明のコーティング錠は、特定のコーティング剤を含む被覆層により吸湿を抑制しているため、錠剤サイズを大きくすることなく、吸湿性成分を多量に配合することができる。従って、レボカルニチンのように錠剤中の含有量を高くしたい吸湿性成分を含む錠剤とするのに好適である。
さらに、本発明のコーティング錠は、コーティング剤の選択により成分の吸湿や潮解を抑えているため、素錠の組成設計の自由度が高い。
本発明の第1のコーティング錠は、吸湿性成分を含む素錠と、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE及び/又はポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含む被覆層を備えるコーティング錠である。
本発明において、「吸湿性成分」は、25℃、50%RHの条件下、10分間で1%以上の重量増加を示す成分であり、具体的には、シャーレに30mgの粉末状態の被検成分を広げて載置し、蓋を開けた状態で25℃、50%RHの条件下、10分間静置し、下式により水分増加率を算出した場合に、10分間で1%以上の重量増加を示す成分である。
水分増加率(%)=〔(静置後の被検成分の重量−静置開始時の被検成分の重量)/静置開始時の被検成分の重量〕×100
上記条件での重量増加が2%以上、中でも3%以上、中でも4%以上の成分も好適に使用できる。吸湿性成分の、上記条件での重量増加は、7%以下、6%以下、又は5%以下であり得る。
また、添加物では、ショ糖などが挙げられる。
レボカルニチン(フリー体)、バルプロ酸ナトリウム、及びアスパラギン酸カリウムの25℃、50%RHの条件下、10分間での重量増加は、それぞれ、3.8%、2.2%、及び4.5%である。
吸湿性成分は、1種、又は2種以上を配合できる。
吸湿性成分の配合量は、素錠の全重量に対して、例えば、5重量%以上、10%以上、20%以上、30%以上、40重量%以上、50重量%以上、60重量%以上、70重量%以上、又は80重量%以上とすることができる。また、例えば、90重量%以下、80重量%以下、70重量%以下、60重量%以下、50重量%以下、40重量%以下、又は30重量%以下とすることができる。
上記含有量は、吸湿性成分を2種以上含むときは、合計含有量である。
本発明のコーティング錠は、吸湿性成分による吸湿又はさらに潮解が抑えられているため、取り扱い易い製剤でありながら、このように吸湿性成分の含有量を多くすることもできる。
(レボカルニチン)
レボカルニチン(フリー体)は、公知の化合物であって、容易に製造することができ、また、入手することができる。
レボカルニチン(フリー体)は、結晶であっても、非晶質であってもよい。
レボカルニチン(フリー体)の含有量が上記範囲内であれば、従来のレボカルニチン(フリー体)含有錠剤より小さい錠剤にすることができる。
従来市販されているエルカルチンFF 100mg錠の錠剤の大きさは、長径8.2mm、厚み3.8mmであるが、本発明のコーティング錠がレボカルニチンを100mg含有する場合、その大きさは、長径6〜8mm、厚み2.5〜3.5mm、中でも長径7〜7.5mm、厚み2.7〜3.3mm、特に長径7.2mm、厚み3mmとすることができる。
また、エルカルチンFF 250mg錠の錠剤の大きさは、長径11.2mm、厚み5.2mmであるが、本発明のコーティング錠がレボカルニチンを250mg含有する場合、その大きさは、長径9〜11mm、厚み3〜5mm、中でも長径10〜10.5mm、厚み4〜4.5mm、特に長径10.1〜10.2mm、厚み4.1〜4.3mmとすることができる。
エルカルチンFF錠は非常に大きいため、特に高齢者や小児には嚥下困難であるが、本発明のコーティング錠のレボカルニチン(フリー体)の含有量が上記範囲であれば、エルカルチンFF錠よりも服用感を向上させることができる。
本発明において、長径は、錠剤の上面又は底面の最も長い径をいう。
本発明の第1のコーティング錠の被覆層に含まれるコーティング剤は、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE及び/又はポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体である。このコーティング剤が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE及び/又はポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体であることにより、その他のコーティング剤を含む被覆層を備える場合に比べて、吸湿性成分の吸湿性、又はさらに潮解性を低減することができる。
アミノアルキルメタクリレートコポリマーEとしては、オイドラギットEPO(オイドラギット:登録商標)、オイドラギットE100が挙げられ、好ましくはオイドラギットEPOである。
また、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体としては、POVACOAT(登録商標)が挙げられる。
この範囲であれば、吸湿を十分に抑制することができるとともに、錠剤が大きくなりすぎることがない。
本発明の第2のコーティング錠は、吸湿性成分を含む素錠と、アミノアルキルメタクリレートコポリマーEを含む被覆層、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含む被覆層、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを含む被覆層、ヒプロメロースを含む被覆層、エチルセルロースを含む被覆層、及びメチルセルロースを含む被覆層からなる群より選ばれる2種の被覆層を備えるコーティング錠である。
本発明の第2のコーティング錠は、コーティング剤の種類が異なる2層の被覆層を備える。各層のコーティング剤は、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ヒプロメロース、エチルセルロース、及びメチルセルロースから選択する。各層は、さらに別のコーティング剤を含むこともできる。
ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーとしては、Kollicoat IR(商品名)(Kollicoat:登録商標)が挙げられる。
ヒプロメロースとしては、METOLOSE(登録商標)、METOLOSE SR、TC−5(登録商標)、VIVAPHARM HPMC(VIVAPHARM:登録商標)が、メトセル(登録商標)、メトセルプレミアム、Benecel(登録商標)が挙げられる。
エチルセルロースとしては、エトセル(登録商標)、Aqualon EC(Aqualon:登録商標)、エトセルプレミアムが挙げられる。
メチルセルロースとしては、Benecel、METOLOSE、メトセルプレミアムAが挙げられる。
中でも、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体とポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーとの組み合わせ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体とヒプロメロースとの組み合わせ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体とメチルセルロースとの組み合わせが好ましく、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体とポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーとの組み合わせが特に好ましい。ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体とポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーとは、何れが内側層又は外側層であってもよいが、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーが内側層であり、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体が外側層であることが好ましい。
また、各層中のコーティング剤の含有量は、素錠の全重量に対して、2重量%以上、中でも3重量%以上、中でも4重量%以上、中でも5重量%以上が好ましく、8重量%以下、中でも7重量%以下、中でも6重量%以下が好ましい。
この範囲であれば、吸湿を十分に抑制することができるとともに、錠剤が大きくなりすぎることがない。
本発明の第3のコーティング錠は、吸湿性成分(特にレボカルニチン(フリー体))を含み、長径8mm以下であるか、又は1錠あたり100mgを超える(特に、200mg以上、又は250mgの)吸湿性成分(特にレボカルニチン(フリー体))を含み、長径11mm以下であるコーティング錠である。
吸湿性成分(特にレボカルニチン(フリー体))を含み、長径8mm以下であるコーティング錠の長径は7.5mg以下が好ましい。また、厚みは3.5mm以下、中でも3.3mm以下とすることができる。例えば、長径6〜8mm、厚み2.5〜3.5mm、中でも長径7〜7.5mm、厚み2.7〜3.3mm、特に長径7.2mm、厚み3mmとすることができる。
また、100mgを超える(特に、200mg以上、又は250mgの)吸湿性成分(特にレボカルニチン(フリー体))を含み、長径11mm以下であるコーティング錠の長径は、10.5mm以下が好ましい。また、厚みは、5mm以下、中でも4.5mm以下が好ましい。例えば、長径9〜11mm、厚み3〜5mm、中でも長径10〜10.5mm、厚み4〜4.5mm、特に長径10.1〜10.2mm、厚み4.1〜4.3mmとすることができる。
吸湿性成分(特にレボカルニチン(フリー体))の含有量は、1錠あたり50〜500mg、100〜250mg、又は100mgを超え250mg以下とすることができる。
また、被覆層は、本発明の第1及び第2のコーティング錠について述べたものとすることができる。
本発明の第1〜第3のコーティング錠は、発明の効果を損なわない範囲で、医薬や食品に通常使用される任意の添加物を配合することができる。添加物としては、流動化剤、崩壊剤、賦形剤、結合剤、滑沢剤、光沢化剤、基剤、乳化剤又は可溶化剤、保存剤、着色剤、矯味剤、甘味剤、香料、可塑剤(可塑剤は被覆層に含まれ得る)などが挙げられる。
添加物は、1種を単独で、又は2種以上を組み合わせて使用できる。
流動化剤は、素錠又は被覆層の何れにも添加できるが、本発明のコーティング剤は、吸湿性成分がレボカルニチン(フリー体)である場合に、特に素錠中に流動化剤を含むことが好ましく、これにより、レボカルニチン(フリー体)の類縁物質の生成を抑制することができる。
流動化剤は、製剤分野で流動化剤として使用可能な物質を意味し、流動化剤として使用可能な物質であれば特に限定されない。例えば、ケイ酸化合物、タルク、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸塩(ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸亜鉛など)、ステアリン酸塩エステル(フマル酸ステアリルナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリンなど)、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、酒石酸ナトリウムカリウム、カルナウバロウ、L−ロイシン、硬化油などが挙げられる。
中でも、レボカルニチン(フリー体)の類縁物質を抑制するという観点から、ケイ酸化合物が好ましい。
本発明におけるケイ酸化合物としては、上記本発明の効果が生じる限り特に限定されず、日本薬局方、医薬品添加物規格、医薬部外品原料規格などに掲載された既知のケイ酸化合物などが挙げられる。
その中でも、レボカルニチン(フリー体)の類縁物質をさらに抑制するという観点から、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、含水二酸化ケイ素及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムが好ましく、さらに好ましくは、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウムである。
流動化剤は、1種であっても2種以上であってもよい。
崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロース(カルメロース)、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロースのようなセルロース類;デンプン(トウモロコシデンプンなど)、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム(デンプングリコール酸ナトリウム)、カルボキシスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチのようなデンプン類;クロスポビドン;デキストリン;クエン酸カルシウムなどが挙げられる。
中でも、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、トウモロコシデンプン、及びデンプングリコール酸ナトリウムから選ばれる1種または2種以上の組み合わせが好ましく、さらに好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースの1種又は2種以上の組み合わせである。
水不溶性の流動化剤としては、ケイ酸化合物、タルク、酸化チタン、ステアリン酸塩(ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸亜鉛など)、ステアリン酸塩エステル(フマル酸ステアリルナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリンなど)、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、カルナウバロウ、硬化油などが挙げられる。
また、水不溶性の崩壊剤としては、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロース(カルメロース)、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム(デンプングリコール酸ナトリウム)、ヒドロキシプロピルスターチ、クエン酸カルシウムなどが挙げられる。
賦形剤としては、例えば、乳糖水和物、白糖、マルトース、果糖、ブドウ糖(デキストロース)、トレハロースのような糖類;マンニトール(特に、D−マンニトール)、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、ラクチトールのような糖アルコール;デンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプンのようなデンプン類;結晶セルロースのようなセルロース類;デキストリン;デキストランなどが挙げられる。
結合剤としては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース)、クロスカルメロースナトリウムのようなセルロース類;デンプン;ゼラチン;トラガントゴム;ポビドン;ポリビニルアルコール;塩基性(メタ)アクリレートコポリマーなどが挙げられる。
中でも、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナウバロウ、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウムなどが挙げられる。
光沢化剤としては、例えば、酸化チタン、カルナウバロウ、硬化油などが挙げられる。
基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
乳化剤又は可溶化剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、ポリソルベート、マクロゴール、ラウロマクロゴールなどが挙げられる。
保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、安息香酸、安息香酸ナトリウムなどが挙げられる。
着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、酸化チタン、食用タール色素、天然色素などが挙げられる。
甘味剤としては、例えば、スクラロース、マンニトール、ショ糖、アスパルテーム、ステビア、アセスルファムカリウムなどが挙げられる。
可塑剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、トリアセチン(グリセリン三酢酸)のようなグリセリン脂肪酸エステル、流動パラフィン、ソルビタンモノラウレート、モノステアリン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、ポロキサマー、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
用法用量は、含有される有効成分に応じて、当業者が適宜決定できる。
吸湿性成分としてレボカルニチンを含む場合、通常、成人には、レボカルニチン塩化物として、1日1.8〜3.6gを3回に分割して経口投与すればよい。なお、患者の状態に応じて適宜増減すればよい。
通常、小児には、レボカルニチン塩化物として、1日体重あたり30〜120mgを3回に分割経口投与すればよい。なお、患者の状態に応じて適宜増減すればよい。
本発明の第1〜第3のコーティング錠の製造方法は、発明の効果を阻害しない限り特に制限されない。
素錠は、有効成分(例えば、主薬)を含む造粒物をそのまま、又は顆粒状若しくは粉末状の添加物と混合して打錠する方法の他、全成分を混合して打錠する直打法によっても製造できる。有効成分を含む造粒物は、コーティングされていてもよく、されていなくてもよい。
本発明のコーティング錠は、例えば湿式造粒法で製造することができ、中でも、第一混合工程、造粒工程、乾燥工程、整粒工程、第二混合工程、打錠工程、コーティング工程を含み得る。
<第一混合工程>
第一混合工程は、有効成分と、流動化剤と、必要に応じて、崩壊剤と、結合剤とを混合する工程である。
造粒工程は、第一混合工程で得られた混合物を溶媒で造粒して造粒物を得る工程である。造粒する方法としては、特に制限なく、目的に応じて適宜公知の造粒法を選択することができる。例えば、高速攪拌造粒機による攪拌造粒法、円筒造粒機、ペレッター等を使用する押出造粒法、スピードミル、パワーミル等を使用して湿潤捏和物を破砕する破砕造粒法、ミニマイザー、パワーニーダー、スピードミル、マルメライザー等を使用し、主として噴霧乾燥等の方法による流動層造粒法、転動作用により造粒する転動造粒法などが挙げられる。
乾燥工程は、造粒工程で得られた造粒物を乾燥する工程である。乾燥する方法としては、特に制限なく、目的に応じて適宜公知の乾燥方法を選択することができ、例えば、棚式乾燥機、流動層造粒装置などを用いて行えばよい。
整粒工程は、乾燥工程で得られた乾燥した顆粒において、凝集物が生成した場合に、該凝集物を解砕して一定粒度未満の顆粒を得る工程である。前記整流工程としては、特に制限なく、目的に応じて適宜公知の造粒法を選択することができ、例えば、篩(例えば、500μmメッシュの篩)で整粒する方法、解砕装置で解砕する方法などが挙げられる。前記解砕装置としては、例えば、パワーミル、サンプルミル、コーミルなどが挙げられる。
第二混合工程は、整粒工程で得られた顆粒に、例えば滑沢剤を混合して混合粉末を得る工程である。混合の方法としては、整粒工程で得られた顆粒と滑沢剤とが混合される限り、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法を適宜選択することができ、例えば、タンブラー型混合機などが挙げられる。
打錠工程は、第二混合工程で得られた混合粉末を充填して圧縮成形して素錠を作製する工程である。打錠の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法を適宜選択することができ、例えば、ロータリー打錠機、油圧プレス機、単発打錠機などが挙げられる。
コーティング工程は、打錠工程で得られた素錠表面をコーティング剤や必要に応じて添加物を含む組成物でコーティングする工程である。コーティングの方法としては、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法を適宜選択することができる。
レボカルニチン(フリー体)250.0mg(平均粒子径(D50)350μm)、軽質無水ケイ酸20.0mg、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(LH−21)10.0mg、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC−L)15.0mgを攪拌造粒機に仕込み、精製水及びエタノールの混合溶液を注液することにより湿式造粒し、造粒物を得た。その後、造粒物を乾燥し、乾燥顆粒を得た。
得られた乾燥顆粒を整粒した整粒顆粒と、ステアリン酸マグネシウム3.0mgを、容器回転型混合機に入れて混合し、均質な粉末混合物を得た。ここでいう粉末混合物は、乾燥顆粒とステアリン酸マグネシウムの粉末の混合物である。
得られた粉末混合物をロータリー打錠機にて打錠し、圧縮成形して、1錠あたりの重量298.0mgの素錠を得た。
次いで、オイドラギットEPO 7.5mg、ラウリル硫酸ナトリウム0.75mg、ステアリン酸1.125mg、タルク2.625mgを精製水に溶解及び分散したコーティング液を用いてコーティング機にて1錠あたり12mgのコーティングを施し、コーティング錠を作製した。
コーティング錠の大きさは、長径 10.2mm、厚み 4.3mmであった。
POVACOAT 9.6mg、タルク1.1mg、酸化チタン1.3mgを精製水及びエタノールの混合溶液に溶解及び分散したコーティング液を用いてコーティング機にて1錠あたり12mgのコーティングを施した以外は、実施例1と同様にして、コーティング錠を作製した。
コーティング錠の大きさは、長径 10.2mm、厚み 4.3mmであった。
エチルセルロース(エトセル7−FP)7.6mg、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(TC−5M)2.0mg、タルク1.1mg、酸化チタン1.3mgを精製水及びエタノールの混合溶液に溶解及び分散したコーティング液を用いてコーティング機にて1錠あたり12mgのコーティングを施した以外は、実施例1と同様にしてコーティング錠を作製した。
コーティング錠の大きさは、長径 10.2、厚み 4.3mmであった。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース9.6mg、タルク1.1mg、酸化チタン1.3mgを精製水及びエタノールの混合溶液に溶解及び分散したコーティング液を用いてコーティング機にて1錠あたり12mgのコーティングを施した以外は、実施例1と同様にしてコーティング錠と作製した。
コーティング錠の大きさは、長径 10.1mm、厚み4.2mmであった。
3錠のコーティング錠をシャーレに入れて、蓋を開けた状態(開放状態)で暗所にて25℃、50%相対湿度(RH)の条件下で20時間保存し、保存による水分増加率(%)を下記式により算出した。コーティング錠はシャーレの中で接触し合わないように配置した。
水分増加率(%)=〔(保存後のコーティング錠の重量−保存開始時のコーティング錠の重量)/保存開始時のコーティング錠の重量〕×100
結果を表2に示す。
一方、比較例1及び2のコーティング錠の水分増加率(%)は、10%以上に増加し、吸湿性が高いことが確認された。
さらに、比較例2のコーティング錠の水分増加率(%)は、30%以上まで増加し、吸湿性が非常に高いことが確認された。
以上の結果から、実施例1及び2のコーティング剤を使用すれば、コーティング錠を気密包装体に収容する前においても外部からの水分の侵入・接触を抑制できることが明らかとなった。
3錠のコーティング錠をシャーレに入れて、蓋を開けた状態(開放状態)で暗所にて25℃、50%相対湿度(RH)もの高湿度条件下で20時間保存し、24時間後のコーティング錠の外観を目視で観察した。コーティング錠はシャーレの中で接触し合わないように配置した。錠剤の外観形状を図1に示す。
一方、比較例1及び2のコーティング錠は、錠剤表面に水分が析出したことが確認された。
レボカルニチン(フリー体)250.0mg(平均粒子径(D50)350μm)、軽質無水ケイ酸20.0mg、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 0.0mg、ヒドロキシプロピルセルロース 15.0mgを攪拌造粒機に仕込み、精製水及びエタノールの混合溶液を注液することにより湿式造粒し、造粒物を得た。その後、造粒物を乾燥し、乾燥顆粒を得た。
得られた乾燥顆粒を整粒した整粒顆粒と、ステアリン酸マグネシウム3.0mgを、容器回転型混合機に入れて混合し、均質な粉末混合物を得た。ここでいう粉末混合物は、乾燥顆粒とステアリン酸マグネシウムの粉末の混合物である。
得られた粉末混合物をロータリー打錠機にて打錠し、圧縮成形して、1錠あたりの重量298.0mgの素錠を得た。
次いで、Kollicoat IR 10.8mg、酸化チタン1.2mgを精製水及びエタノールの混合溶液に溶解及び分散したコーティング液を用いてコーティング機にて1錠あたり12mgのコーティングを施した.この錠剤にPOVACOAT 5.6 mg、タルク0.6mg、酸化チタン0.8mgを精製水及びエタノールの混合溶液に溶解及び分散したコーティング液を用いてコーティング機にて1錠あたり7mgのコーティングを施した。
コーティング錠の大きさは、長径 10.1mm、厚み 4.1mmであった。
実施例3と同様にして素錠を製造し、次いで、POVACOAT 15.2mg、タルク1.63mg、酸化チタン2.17mgを精製水及びエタノールの混合溶液に溶解及び分散したコーティング液を用いてコーティング機にて1錠あたり19mgのコーティングを施して、コーティング錠を作製した。
コーティング錠の大きさは、長径 10.1mm、厚み 4.1mmであった。
実施例3と同様にして素錠を製造し、次いで、ヒプロメロース 8.0mg、酸化チタン1.3mg、タルク1.1mg、ポリエチレングリコール1.6mgを精製水及びエタノールの混合溶液に溶解及び分散したコーティング液を用いてコーティング機にて1錠あたり12mgのコーティングを施した。この錠剤にPOVACOAT 5.6 mg、タルク0.6mg、酸化チタン0.8mgを精製水及びエタノールの混合溶液に溶解及び分散したコーティング液を用いてコーティング機にて1錠あたり7mgのコーティングを施した。
コーティング錠の大きさは、長径 10.1mm、厚み 4.1mmであった。
実施例3と同様にして素錠を製造し、次いで、METROSE SM−4 8.0mg、酸化チタン1.3mg、タルク1.1mg、ポリエチレングリコール1.6mgを精製水及びエタノールの混合溶液に溶解及び分散したコーティング液を用いてコーティング機にて1錠あたり12mgのコーティングを施した。この錠剤にPOVACOAT 5.6 mg、タルク0.6mg、酸化チタン0.8mgを精製水及びエタノールの混合溶液に溶解及び分散したコーティング液を用いてコーティング機にて1錠あたり7mgのコーティングを施した。
コーティング錠の大きさは、長径 10.1mm、厚み 4.1mmであった。
実施例3と同様にして素錠を製造し、次いで、Kollicoat IR 17.1mg、酸化チタン1.1mgを精製水及びエタノールの混合溶液に溶解及び分散したコーティング液を用いてコーティング機にて1錠あたり19mgのコーティングを施して、コーティング錠を作製した。
コーティング錠の大きさは、長径 10.1mm、厚み 4.1mmであった。
内側層がヒプロメロース、外側層がPOVACOATである2層コーティング錠(実施例5)、及び内側層がメチルセルロース(METROSE SM−4)、外側層がPOVACOATである2層コーティング錠(実施例6)は、内側層がKollicoat IR、外側層がPOVACOATである2層コーティング錠(実施例3)と同様に、顕著に水分増加を抑制した。
レボカルニチンのような吸湿性が極めて高い薬剤を含む錠剤でも、このような2層コーティングを施すことで、錠剤のサイズを大きくすることなく、錠剤の水分吸収を極めて効果的に抑制できることが分かる。
Claims (16)
- 吸湿性成分を含む素錠と、コーティング剤のアミノアルキルメタクリレートコポリマーE及び/又はポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含む被覆層を備えるコーティング錠。
- 吸湿性成分が、レボカルニチン(フリー体)、バルプロ酸塩、及びアスパラギン酸塩からなる群より選ばれる1種以上の成分である、請求項1に記載のコーティング錠。
- 吸湿性成分の含有量が、素錠の全量に対して、5〜90重量%である、請求項1又は2に記載のコーティング錠。
- 吸湿性成分がレボカルニチン(フリー体)である、請求項1〜3の何れかに記載のコーティング錠。
- 素錠が流動化剤を含む、請求項1〜4の何れかに記載のコーティング錠。
- 前記流動化剤がケイ酸化合物である、請求項5に記載のコーティング錠。
- コーティング剤の含有量が、素錠の全量に対して、2〜7重量%である、請求項1〜6の何れかに記載のコーティング錠。
- 吸湿性成分を含む素錠と、アミノアルキルメタクリレートコポリマーEを含む被覆層、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含む被覆層、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを含む被覆層、ヒプロメロースを含む被覆層、エチルセルロースを含む被覆層、及びメチルセルロースを含む被覆層からなる群より選ばれる2種の被覆層を備えるコーティング錠。
- ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを含む被覆層とポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含む被覆層を備えるか、ヒドロキシメチルセルロースを含む被覆層とポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含む被覆層を備えるか、メチルセルロースを含む被覆層とポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含む被覆層を備える、請求項8に記載のコーティング錠。
- 吸湿性成分が、レボカルニチン(フリー体)、バルプロ酸塩、及びアスパラギン酸塩からなる群より選ばれる1種以上の成分である、請求項8又は9に記載のコーティング錠。
- 吸湿性成分の含有量が、素錠の全量に対して、5〜90重量%である、請求項8〜10の何れかに記載のコーティング錠。
- 吸湿性成分がレボカルニチン(フリー体)である、請求項8〜11の何れかに記載のコーティング錠。
- 素錠が流動化剤を含む、請求項8〜12の何れかに記載のコーティング錠。
- 前記流動化剤がケイ酸化合物である、請求項13に記載のコーティング錠。
- コーティング剤の総含有量が、素錠の全量に対して、4〜9重量%である、請求項8〜14の何れかに記載のコーティング錠。
- 吸湿性成分を含み、長径8mm以下であるか、又は100mgを超える吸湿性成分を含み、長径11mm以下であるコーティング錠。
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JP2021011461A (ja) * | 2019-07-09 | 2021-02-04 | 東和薬品株式会社 | レボカルニチンを含有する錠剤 |
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