KR20080017487A - 면역염증성 질환 치료용 조합요법 - Google Patents

면역염증성 질환 치료용 조합요법 Download PDF

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벤자민 에이. 오스핏츠
브래들리 비. 브래셔
토드 더블유. 샤펠
마이클 지. 프랭크
다니엘 그라우
에드워드 알. 조스트-프라이스
세스 레더맨
팔라니얀디 마니바사캄
노아 삭스
브렌단 스미스
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콤비네이토릭스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 면역염증성 질환으로 진단받거나 발명 위험이 있는 환자에게 비스테로이드 이뮤노필린-의존성 면역억제제(NsIDI) 및 그룹 A 인핸서(예컨대, 항진균제, 항통풍제, 소염제, 항원충제, 항바이러스제, 습윤제, 일광차단제, 비타민 D 화합물, 미세관 저해제, 또는 아연염) 또는 그의 유사체 또는 대사 산물을 투여함으로써 상기 환자를 치료하기 위한 방법을 특징으로 한다. 또한 본 발명은 면역염증성 질환의 치료 또는 예방을 위해 NsIDI 및 그룹 A 인핸서 또는 그의 유사체 또는 대사 산물을 포함하는 제약학 조성물을 특징으로 한다.
면역염증성 질환, 그룹 A 인핸서, 비스테로이드 이뮤노필린-의존성 면역억제제

Description

면역염증성 질환 치료용 조합요법{COMBINATION THERAPY FOR THE TREATMENT OF IMMUNOINFLAMMATORY DISORDERS}
본 발명은 면역염증성 질환의 치료에 관계한다.
면역염증성 질환은 신체의 면역 방어의 부적당한 활성화를 특징으로 한다. 면역 반응은 감염성 침입자(infectious invader)를 표적으로 하는 대신에, 신체 자체의 조직 또는 이식된 조직을 표적으로 삼아 손상시킨다. 면역계의 표적이 되는 조직은 질환에 따라 달라진다. 예를 들어, 염증성 피부병(inflammatory dermatoses)에서는 면역 반응은 피부를 표적으로 한다. 염증성 피부병은 수백만의 사람들에게 영향을 미치며, 아토피 피부염(atopic dermatitis), 건선(psoriasis), 괴저 농피증(pyoderma gangrenosum), 편평태선(lichen planus), 장미증(rosacea) 및 지루피부염(seborrheic dermatitis)과 같은 이상을 포함한다. 피부 이외의 다른 기관을 표적으로 하는 면역염증성 질환은 천식(asthma), 알레르기성 안내 염증 질환(allergic intraocular inflammatory diseases), 관절염(arthritis), 당뇨병(diabetes), 용혈빈혈(hemolytic anaemia), 염증성 장(bowel) 또는 위 장(gastrointestinal) 질환(예를 들면, 크론병 및 궤양성 대장염(ulcerative colitis)), 다발경화증, 중증근육무력증(myasthenia gravis), 소양증(pruritis)/염증, 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 경화(cirrhosis), 및 전신홍반루푸스(systemic lupus erythematosus)와 같은 이상을 포함한다.
면역염증성 질환의 현재의 치료법은 전형적으로 면역 억제제(immunosuppressive agents)에 의존한다. 이들 약제의 효과는 다양할 수 있고 그 사용은 종종 해로운 부작용을 동반한다. 따라서, 면역염증성 질환의 치료를 위한 개선된 치료제 및 방법이 요구되고 있다.
[발명의 요약]
본 발명의 발명자들은 비스테로이드 이뮤노필린-의존성 면역억제제(NsIDI)(예컨대, 사이클로스포린 A) 및 그룹 A 인핸서(예컨대, 항진균제, 항통풍제, 소염제, 항원충제, 항바이러스제, 습윤제, 일광차단제, 비타민 D 화합물, 또는 아연염)의 조합이 단독 약제보다 전염증성 사이토카인의 분비를 억제하는데 보다 효과적임을 알아냈다. 따라서, NsIDI 및 상기 약제들의 조합뿐 아니라, 그들의 구조적 또는 기능적 유사체는 본 발명의 항-면역염증성 조합으로 사용될 수 있다.
하나의 양상에서, 본 발명은 일반적으로 전염증성 사이토카인(proinflammatory cytokine) 분비 또는 생성을 감소시키거나 또는 면역염증성 질환(immunoinflammatory disorder)을 치료하기에 충분한 양으로 생체 내에서 함께 존재하는 NsIDI 및 그룹 A 인핸서(Group A enhancer)를 포함하는 조성물을 특징으로 한다.
임의로, 상기 조성물은 비스테로이드성 항염증성 약물(NSAID), COX-2 저해제(COX-2 inhibitor), 생물학적 제제(biologic), 질환-개질 항류마티스성 약물(DMARD), 크산틴(xanthine), 항콜린성 화합물(anticholinergic compound), 베타 수용체 작용제(beta receptor agonist), 기관지확장제(bronchodilator), 코르티코스테로이드, 저분자 면역조절제(small molecule immunomodulator), 습윤제(humectant), 아연염(zinc salt), 소랄렌(psoralen), 레티노이드(retinoid), 비타민 D 화합물(vitamin D compound) 또는 5-아미노 살리실산(5-amino salicylic acid)을 추가로 포함할 수 있다. 어떤 구현예에서, 상기 조성물은 국소 또는 전신 투여용으로 제형된다.
또한 본 발명은 환자에게 NsIDI 및 그룹 A 인핸서를 포함하는 조성물을 생체 내에서 상기 환자의 전염증성 사이토카인 분비 또는 생성을 감소시키는 데 충분한 양으로 투여함으로써 환자의 전염증성 사이토카인 분비 또는 생성의 감소방법을 제공한다.
또한 본 발명은 환자의 전염증성 사이토카인 분비 또는 생성의 감소방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 상기 환자에게 NsIDI 및 그룹 A 인핸서를 생체 내에서 상기 환자의 전염증성 사이토카인 분비 또는 생성을 감소시키는 데 충분한 양으로 동시에 또는 서로 14일 이내 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 면역염증성 질환으로 진단받거나 또는 발병 위험이 있는 환자의 치료방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 상기 환자에게 NsIDI 및 그룹 A 인핸서를 상기 환자를 치료하기에 충분한 양으로 동시에 또는 서로 14일 이내 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 구현예에서, 상기 NsIDI 및 상기 그룹 A 인핸서는 하나의 조성물로 함께 투여된다.
또한 본 발명은 세포(예컨대, 생체 내 포유동물 세포)의 전염증성 사이토카인 분비 또는 생성의 감소방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 상기 세포를 생체 내에서 상기 세포의 전염증성 사이토카인 분비 또는 생성을 감소시키는 데 충분한 양으로 동시에 또는 서로 14일 이내 NsIDI 및 그룹 A 인핸서와 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명은 증식성 피부병(proliferative skin disease)으로 진단받거나 또는 발병 위험이 있는 환자의 치료방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 상기 환자에게 NsIDI 및 그룹 A 인핸서를 상기 환자를 치료하기에 충분한 양으로 동시에 또는 서로 14일 이내 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 구현예에서, 상기 NsIDI 및 상기 그룹 A 인핸서는 하나의 조성물로 함께 투여된다.
또한 본 발명은 NsIDI 및 그룹 A 인핸서를 포함하는 조성물, 및 상기 조성물을 면역염증성 질환으로 진단받거나 발병 위험이 있는 환자에게 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
또한 본 발명은 NsIDI, 그룹 A 인핸서, 및 상기 NsIDI 및 상기 그룹 A 인핸서를 면역염증성 질환으로 진단받거나 발병 위험이 있는 환자에게 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
또한 본 발명은 NsIDI; 및 상기 NsIDI 및 그룹 A 인핸서를 면역염증성 질환으로 진단받거나 발병 위험이 있는 환자에게 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
또한 본 발명은 그룹 A 인핸서; 및 상기 그룹 A 인핸서 및 NsIDI를 면역염증성 질환으로 진단받거나 발병 위험이 있는 환자에게 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
상술한 임의의 양상들 중 바람직한 구현예에서, 그룹 A 인핸서는, 예를 들어, 클로트리마졸과 같은 항진균제; 콜히친과 같은 항통풍제; 아시클로비어와 같은 항바이러스제; 메트로니다졸과 같은 항원충제; 니트로푸라존과 같은 소염제; 옥시벤존과 같은 일광차단제; 유레아와 같은 습윤제; 비타민 D 화합물, 미세관 저해제, 또는 아연염이다. 상기 그룹 A 인핸서는 본 명세서에 개시된 임의의 그룹 A 인핸서로부터 선택될 수 있다.
상술한 임의의 양상들 중 다른 바람직한 구현예에서, 상기 NsIDI 및 상기 그룹 A 인핸서는 국소 투여용으로 제형된다. 국소 제형은 0.10, 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 또는 심지어 35 %(w/w) 이상의 아연을 포함할 수 있다. 바람직하게, 상기 조합은 크림, 폼, 페이스트, 로션, 겔, 스틱, 스프레이, 패치, 또는 연고로서 제형되고, 건선, 아토피 피부염, 손 피부염, 또는 광선각화증과 같은 피부염증질환의 치료를 위해 국소부위에 도포된다.
상술한 임의의 양상들 중 바람직한 구현예에서, NsIDI는, 예를 들어, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 아스코마이신, 피메크롤리무스, ABT-281, 또는 ISAtx247과 같은 칼시뉴린 저해제 또는 라파마이신 또는 에베롤리무스와 같은 FK506-결합 단백질과 상호작용하는 분자이다.
상술한 임의의 양상들 중 하나의 구현예에서, 상기 조합의 치료 활성 성분은 NsIDI 및 그룹 A 인핸서로 이루어진다.
본 명세서에 개시된 임의의 조합에 대해, 본 발명은 본 명세서에 개시된 임의의 면역염증성 질환 또는 증식성 피부병의 치료제의 제조에 있어서 상기 조합의 활성 성분의 사용을 특징으로 한다. 상기 치료제는 본 명세서에 개시된 임의의 제형 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 더욱이, 상기 치료제는 본 명세서에 개시된 임의의 방법을 사용하여 투여될 수 있다.
본 발명에 의한 바람직한 조합은 사이클로스포린 및 아시클로비어; 타크롤리무스 및 아시클로비어; 아스코마이신 및 아시클로비어; 피메크롤리무스 및 아시클로비어; ABT-281 및 아시클로비어; ISAtx247 및 아시클로비어; 라파마이신 및 아시클로비어; 에베롤리무스 및 아시클로비어; 사이클로스포린 및 클로트리마졸; 타크롤리무스 및 클로트리마졸; 아스코마이신 및 클로트리마졸; 피메크롤리무스 및 클로트리마졸; ABT-281 및 클로트리마졸; ISAtx247 및 클로트리마졸; 라파마이신 및 클로트리마졸; 에베롤리무스 및 클로트리마졸; 사이클로스포린 및 콜히친; 타크롤리무스 및 콜히친; 아스코마이신 및 콜히친; 피메크롤리무스 및 콜히친; ABT-281 및 콜히친; ISAtx247 및 콜히친; 라파마이신 및 콜히친; 에베롤리무스 및 콜히친; 사이클로스포린 및 메트로니다졸; 타크롤리무스 및 메트로니다졸; 아스코마이신 및 메트로니다졸; 피메크롤리무스 및 메트로니다졸; ABT-281 및 메트로니다졸; ISAtx247 및 메트로니다졸; 라파마이신 및 메트로니다졸; 에베롤리무스 및 메트로니다졸; 사이클로스포린 및 니트로푸라존; 타크롤리무스 및 니트로푸라존; 아스코마이신 및 니트로푸라존; 피메크롤리무스 및 니트로푸라존; ABT-281 및 니트로푸라존; ISAtx247 및 니트로푸라존; 라파마이신 및 니트로푸라존; 에베롤리무스 및 니트로푸라존; 사이클로스포린 및 옥시벤존; 타크롤리무스 및 옥시벤존; 아스코마이신 및 옥시벤존; 피메크롤리무스 및 옥시벤존; ABT-281 및 옥시벤존; ISAtx247 및 옥시벤존; 라파마이신 및 옥시벤존; 에베롤리무스 및 옥시벤존; 사이클로스포린 및 유레아; 타크롤리무스 및 유레아; 아스코마이신 및 유레아; 피메크롤리무스 및 유레아; ABT-281 및 유레아; ISAtx247 및 유레아; 라파마이신 및 유레아; 에베롤리무스 및 유레아; 사이클로스포린 및 아연염; 타크롤리무스 및 아연염; 아스코마이신 및 아연염; 피메크롤리무스 및 아연염; ABT-281 및 아연염; ISAtx247 및 아연염; 라파마이신 및 아연염; 에베롤리무스 및 아연염; 사이클로스포린 및 비타민 D2; 타크롤리무스 및 비타민 D2; 아스코마이신 및 비타민 D2; 피메크롤리무스 및 비타민 D2; ABT-281 및 비타민 D2; ISAtx247 및 비타민 D2; 라파마이신 및 비타민 D2; 에베롤리무스 및 비타민 D2; 사이클로스포린 및 비타민 D3; 타크롤리무스 및 비타민 D3; 아스코마이신 및 비타민 D3; 피메크롤리무스 및 비타민 D3; ABT-281 및 비타민 D3; ISAtx247 및 비타민 D3; 라파마이신 및 비타민 D3; 에베롤리무스 및 비타민 D3; 및 유레아, 판토테놀, 또는 아연염을 추가로 포함하는 상술한 임의의 조합을 포함한다.
본 발명의 조성물, 키트, 및 방법의 특정 구현예에서, 상기 조성물 또는 키트, 또는 상기 방법에서 사용된 약리학적 활성제들이 언급된다(예컨대, NsIDI 및 그룹 A 인핸서 또는 NsIDI, 그룹 A 인핸서, 및 언급된 추가 약제). 이러한 구현예에서, 약리학적 비활성 부형제(excipient)들도 상기 조성물 또는 키트에 존재하거나 또는 상기 방법에서 사용된다.
본 발명에 유용한 화합물은 본 명세서에 기술된 화합물의 라세미체 혼합물(racemic mixture) 및 순이성질체(pure isomer) 뿐 아니라, 부분이성질체(diastereomers) 및 이낸티오머(enantiomer) 같은 이성질체, 염, 에스테르, 용매 화합물(solvate) 및 그것의 다형체(polymorphs)를 포함하여, 본 명세서에 개시된 화합물의 모든 제약학상 허용가능한 형태를 포함한다.
"비스테로이드 이뮤노필린-의존성 면역억제제(non-steroidal immunophilin- dependent immunosuppressant)", 즉 "NsIDI"라 함은 전염증성 사이토카인 생성 또는 분비를 감소시키거나, 이뮤노필린에 결합하거나, 전염증 반응의 하향 조절을 야기하는 임의의 비스테로이드성 약제을 의미한다. NsIDI는 칼시뉴린(calcineurin)의 포스파타제(phosphatase) 활성을 저해하는 다른 약제(펩티드, 펩티드 분절, 화학적 변형 펩티드, 또는 펩티드 유사물질(mimetics)) 뿐만 아니라 사이클로스포린(cyclosporine), 타크롤리무스(tacrolimus), 아스코마이신(ascomycin), 피메크롤리무스(pimecrolimus), ABT-281, 또는 ISAtx247과 같은 칼시뉴린 저해제를 포함한다. 또한 NsIDI는 라파마이신(rapamycin)(sirolimus) 및 에버롤리무스(everolimus)를 포함하는데, 이들은 FK506-결합 단백질, FKBP-12에 결합하여, 항원-유발 백혈구의 증식 및 사이토카인 분비를 차단한다.
"그룹 A 인핸서(Group A enhancer)"라 함은 항바이러스제, 항진균제, 항통풍제, 항원충제, 소염제, 일광차단제, 미세관 저해제, 습윤제, 비타민 D 화합물, 또는 아연염을 의미한다.
"코르티코스테로이드(corticosteroid)"라 함은 수소화된 사이클로펜타노퍼하이드로페난트렌(cyclopentanoperhydrophenanthrene) 고리 시스템을 특징으로 하고 면역억제 및/또는 항염증성 활성을 갖는 천연 또는 합성 화합물을 의미한다. 천연 코르티코스테로이드는 일반적으로 부신피질에 의하여 생성된다. 합성 코르티코스테로이드는 할로겐화될 수 있다. 코르티코스테로이드의 예들은 본 명세서에서 제공된다.
"저분자 면역조절제(small molecule immunomodulator)"이라 함은 전염증성 사이토카인 생성 또는 분비를 감소시키고, 전염증 반응의 하향 조절을 야기하거나, 그밖에 이뮤노필린-독립 방식으로 면역계를 조절하는 비스테로이드성, 비-NsIDI 화합물을 의미한다. 전형적인 저분자 면역조절제은 VX 702 (Vertex Pharmaceuticals), SCIO 469 (Scios), 도라마피모드(doramapimod)(Boehringer Ingelheim), RO 30201195 (Roche), 및 SCIO 323 (Scios)와 같은 p38 MAP 키나아제(kinase) 저해제, DPC 333 (Bristol Myers Squibb)와 같은 TACE 저해제, 프라날카산(pranalcasan)(Vertex Pharmaceuticals)과 같은 ICE 저해제, 및 마이코페놀레이트(mycophenolate)(Roche)와 메리메포딥 (merimepodib)(Vertex Pharamceuticals)과 같은 IMPDH 저해제이다.
"저용량(low dosage)"이라 함은 임의의 인간 질병 또는 이상의 치료를 위해 주어진 투여경로에 따라 제형된 개개의 화합물의 최저 표준 권장 용량보다 적어도 5%(예를 들면, 적어도 10%, 20%, 50%, 80%, 90%, 또는 95%) 적은 것을 의미한다. 예를 들어, 흡입투여용으로 제형된 코르티코스테로이드의 저용량은 경구 투여용으로 제형된 코르티코스테로이드의 저용량과 차이가 있을 것이다.
"고용량(high dosage)"이라 함은 임의의 인간 질병 또는 이상을 치료하는 개개의 화합물의 최고 표준 권장 용량보다 적어도 5% (예를 들면, 적어도 10%, 20%, 50%, 100%, 200%, 또는 300%) 많은 것을 의미한다.
"적당한 용량(moderate dosage)"이라 함은 저용량 및 고용량 사이의 용량을 의미한다.
"치료한다(treating)"라 함은 면역염증성 질병 또는 증식성 피부병(proliferative skin disease)의 치료 또는 예방을 위하여 약학적 조성물을 투여하거나 처방하는 것을 의미한다.
"환자(patient)"라 함은 임의의 동물(예를 들면, 사람)을 의미한다. 본 발명의 방법, 조성물, 및 키트를 사용하여 치료될 수 있는 다른 동물들은 말, 개, 고양이, 돼지, 염소, 토끼, 햄스터, 원숭이, 기니픽(guinea pigs), 쥐(rats), 생쥐(mice), 도마뱀, 뱀, 양, 소, 물고기, 및 새들을 포함한다.
"충분한 양(an amount sufficient)"이라 함은 본 발명의 방법, 조성물, 키트에서, 임상 관련 방식으로 면역염증성 질병 또는 증식성 피부병을 치료 또는 예방하는데 요구되는 화합물의 양을 의미한다. 면역염증성 질병 또는 증식성 피부병에 의해 야기되거나 그로 인한 이상들의 치료용 투약를 위한 본 발명의 실시에 사용된 활성 화합물의 충분한 양은 투여의 방식, 상기 환자의 나이, 몸무게, 및 전반적인 건강상태에 따라 달라진다. 결국, 처방자들이 적당한 양 및 용량 요법을 결정할 것이다.
"보다 효과적(more effective)"이라 함은 방법, 조성물, 또는 키트가 비교되는 다른 방법, 조성물 또는 키트 보다 뛰어난 효능을 나타내고, 독성이 적고, 안전하며, 보다 편리하고, 환자가 더 잘 견뎌낼 수 있으며, 또는 저렴하거나, 또는 더 큰 치료만족도(treatment satisfaction)를 제공한다는 것을 의미한다. 효능은 주어진 표식(indication)에 적절한 임의의 표준 방법을 이용하여 전문의가 측정할 수 있다.
"면역염증성 질환(immunoinflammatory disorder)"이라는 용어는, 자가면역질환, 증식성 피부병 및 염증 피부병을 포함하는 다양한 이상들을 내포한다. 면역염증성 질환은 염증 진행, 면역계의 조절곤란(dysregulation) 및 불필요한 세포증식에 의해 건강한 조직의 파괴를 초래한다. 면역염증성 질환의 예는 심상성 좌창; 급성 호흡곤란증후군; 에디슨병(Addison's disease); 알레르기성 비염; 알레르기성 안내 염증, ANCA-연합 작은-혈관 혈관염; 강직 척추염; 관절염, 천식; 죽상동맥경화증; 아토피 피부염; 자가면역성 간염; 자가면역 용혈성 빈혈; 자가면역성 간염; 베체트병(Becet's disease); 벨안면신경마비(Bell's palsy); 수포성 유천포창; 대뇌 허혈(cerebral ischaemia); 만성폐쇄폐병; 경화; 코간증후군(Cogan's syndrome); 알레르기접촉피부염; 만성폐쇄폐병(COPD); 크론병; 쿠싱증후군(Cushing's syndrome); 피부근육염; 당뇨병; 원판양 홍반성 루푸스; 호산구성근막염; 결절홍반; 탈락피부염; 섬유근육통; 국소 사구체경화증; 국소분절사구체경화증; 거대세포 동맥염; 통풍; 통풍관절염; 이식편대숙주병; 손습진; 헤노호쉔라인자색반(Henoch-Schonlein purpura); 임신포진; 다모증; 특발성 세라토-공막염; 특발성 폐섬유증; 특발성 혈소판감소자색반; 면역혈소판감소자색반; 염증성 장 또는 위장 질환, 염증 피부병; 편평태선; 루푸스신장염; 림프종성 기관기관지염; 황반부종; 다발경화증; 중증근육무력증; 근육염; 비특이성 섬유화 폐질환(nonspecific fibrosing lung disease); 골관절염; 췌장염; 유사천포창 임신; 보통천포창; 치주염; 결절다발동맥염; 류마티스성 다발성 근육통; 음낭 가려움증; 소양증/염증, 건선; 건선 관절염; 폐 히스토플라스마증(pulmonary histoplasmosis); 류마티스 관절염; 재발성 다발신경병증; 사르코이드증에 의해 야기된 장미증; 공피증에 의해 야기된 장미증; 스윗 증후군에 의해 야기된 장미증; 전신홍반루푸스에 의해 야기된 장미증; 두드러기에 의해 야기된 장미증; 대상포진-관련 통증에 의해 야기된 장미증; 사르코이드증; 공피증; 분절성사구체경화증; 패혈쇼크 증후군; 어깨 건염 또는 윤활낭염; 쇼그렌증후군(Sjogren's syndrome); 스틸씨병(Still's disease); 뇌졸증-유발 뇌세포사; 스윗병; 전신홍반루푸스; 전신경화증; 타카야수동맥염(Takayasu's arteritis); 측두동맥염; 독성표피괴사용해; 이식거부 및 이식거부-관련 증후군; 결핵; 제1형 당뇨병; 궤양성 대장염; 포도막염; 혈관염; 및 베게너육아종증(Wegener's granulomatosis)이다.
본 명세서에 개시된 바와 같이, "비-피부 염증 질환(non-dermal inflammatory disorders)"은, 예를 들어 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 천식 및 만성폐쇄폐병을 포함한다.
"피부 염증 질환(dermal inflammatory disorders)" 또는 "염증 피부병(inflammatory dermatoses)"이라 함은 건선, 방울 건선, 역위 건선, 농포성 건선, 박탈성 건선, 급성 유열 호중구성 피부증, 습진, 피지결핍성 습진, 발한장애성 습진, 수포성 수족 습진, 여드름, 아토피 피부염, 접촉 피부염, 알레르기 접촉 피부염, 피부근육염, 탈락피부염(exfoliative dermatitis), 손 습진, 한포(pompholyx), 장미증, 사르코이드증에 기한 장미증, 피부경화증에 기한 장미증, 스윗 증후군에 기한 장미증, 전신홍반루프스에 기한 장미증, 두드러기에 기한 장미증, 대상포진-관련성 통증에 기한 장미증, 스윗 증후군(Sweet's disease), 호중구성 에크린 한선염(neutrophilic hidradenitis), 무균성 농포증(sterile pustulosis), 약진(drug eruptions), 지루피부염, 장미색비강진(pityriasis rosea), 피부 기구치병(cutaneous kikuchi disease), 임신 중 소양성 두드러기 구진 및 플라크, 스티븐-존슨 증후군 및 독성표피괴사(Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis), 타투 반응(tatoo reactions), 웰 증후군(호산구성 봉와직염), 반응 관절염(라이터 증후군), 장-연관 피부병-관절염 증후군(bowel-associated dermatosis-arthritis syndrome), 류마티스 호중구 피부염(rheumatoid neutrophilic dermatosis), 호중구 에크린 한선염(neutrophilic eccrine hidradenitis), 손등의 호중구성 피부염(neutrophilic dermatosis of the dorsal hands), 국한성 형질세포 귀두염(balanitis circumscripta plasmacellularis), 귀두포피염(balanoposthitis), 베체트병(Behcet's disease), 중심 원신성 윤상 홍반(erythema annulare centrifugum), 지속성 피부이색성 홍반(erythema dyschromicum perstans), 다형 홍반(erythema multiforme), 원형육아종(granuloma annulare), 손 피부염, 광택태선(lichen nitidus), 편평태선, 경피성위축성태선(lichen sclerosus et atrophicus), 단순만성태선(lichen simplex chronicus), 극상태선(lichen spinulosus), 화폐상피부염(nummular dermatitis), 괴저 농피증, 사르코이드증, 각질하 농포성 피부염, 두드러기, 및 일과성 극세포해리성 피부병(transient acantholytic dermatosis)으로 이루어진 군에서 선택된 면역염증성 질환을 의미한다.
"증식성 피부병(proliferative skin disease)"이라 함은 표피 또는 진피에서 가속화된 세포 분열로 특징되는 양성 또는 악성 질병을 의미한다. 증식성 피부병의 예들은 건선, 아토피 피부염, 비-특이성 피부염, 원발자극접촉피부염, 알레르기접촉피부염, 피부의 바닥 및 편평세포암종, 판상어린선, 표피박리각화과다증, 악성전구 각화증, 여드름 및 지루성피부염이다.
본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에 의하여 이해될 수 있는 바와 같이, 개개의 질병, 질환 또는 이상은 증식성 피부병 및 염증 피부병 양자인 것으로 특징될 수 있다. 그러한 질병의 예가 건선이다.
"지효성(sustained release)" 또는 "서방성(controlled release)"이라 함은 치료 활성 성분이 성분의 치료적으로 유익한 혈중 농도(그러나 독성 농도 미만)가 예를 들어, 약 12 시간부터 24 시간 범위의 긴 기간에 걸쳐서 유지되어, 예를 들어, 12 시간 또는 24 시간 용량 형태를 제공하도록 제형으로부터 느린 속도로 방출되는 것을 의미한다.
"제약학상 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"이라는 용어는, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 지나친 독성, 자극, 알레르기성 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물들의 조직과 접촉하여 사용하기에 적절하고, 적당한 유익/유해 비율(benefit/risk ratio)에 부응하는 염을 나타낸다. 제약학상 허용가능한 염은 본 발명이 속하는 기술 분야에 잘 알려져 있다. 상기 염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제의 기간 동안 정위치( in situ)에서, 또는 적절한 유기산과 유리 염기 작용(free base function) 반응에 의하여 개별적으로 제조될 수 있다. 대표적인 산 부가 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캠퍼레이트, 캠퍼설포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 퓨마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 이세티오네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발러레이트 염, 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 등, 뿐만 아니라 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민, 등은 물론 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 아민 양이온을 포함하나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다. 바람직하게, 제약학상 염은 아연염이다.
본 발명의 다른 특징 및 장점들은 상세한 설명 및 청구범위로부터 명확해질 것이다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 사이클로스포린과 같은 비스테로이드 이뮤노필린-의존성 면역억제제(NsIDI) 및 그룹 A 인핸서(예컨대, 항진균제, 항통풍제, 소염제, 항원충제, 항바이러스제, 습윤제, 일광차단제, 미세관 저해제, 및 아연염)를 유효한 양으로 투여함으로써 면역염증성 질환의 치료 방법, 조성물 및 키트를 특징으로 한다.
본 발명을 아래에서 보다 상세히 설명한다.
비스테로이드 이뮤노필린 -의존성 면역억제제( Nonsteroidal Immunophilin -Dependent Immunosuppressants )
한 구현예에서, 본 발명은 NsIDI 및 그룹 A 인핸서를, 선택적으로 코르티코스테로이드 또는 본원에서 설명된 다른 약제과 함께 사용하는 방법, 조성물, 및 키트를 특징으로 한다.
건강한 사람들에서 면역계는 정상 세포들은 그대로 둔 채 감염균(infectious microbes) 및 비정상 세포 유형을 표적으로 삼기 위하여, B-세포 및 T-세포와 같은, 세포작동기들(cellular effectors)을 사용한다. 자가면역질환 또는 이식된 장기를 지닌 사람에서, 활성화된 T-세포들은 건강한 조직들을 손상시킨다. 칼시뉴린 저해제(예를 들면, 사이클로스포린들, 타크롤리무스, 피메크롤리무스) 및 라파마이신은 T-세포를 포함하는 많은 종류의 면역조절 세포들을 표적으로 하여 장기 이식 및 자가면역질환에서 면역 반응을 억제한다.
사이클로스포린( Cyclosporines )
사이클로스포린은 면역억제제 역할을 하는 사이클릭 올리고펩티드의 클래스를 포함하는 진균성 대사산물(fungal metabolites)이다. 사이클로스포린 A는 11개의 아미노산으로 이루어지는 소수성의 사이클릭 폴리펩티드이다. 그것은 세포내 수용체 사이클로필린과 결합하여 복합체를 형성한다. 사이클로스포린/사이클로필린 복합체는 Ca2 +-칼모듈린-의존성 세린-트레오닌-특이성 단백질 포스파타제인 칼시뉴린에 결합하여 칼시뉴린을 억제한다. 칼시뉴린은 T-세포 활성이 요구되는 신호전달 이벤트를 매개한다(Schreiber 등, Cell 70:365-368, 1991에서 검토됨). 사이클로스포린들 및 그들의 기능 및 구조 유사체는 항원-유발 신호전달(antigen-triggered signal transduction)을 저해함으로써 T 세포-의존성 면역 반응을 억제한다. 이러한 저해는 IL-2와 같은 전염증성 사이토카인의 발현을 감소시킨다.
많은 다른 사이클로스포린 (예컨대, 사이클로스포린 A, B, C, D, E, F, G, H, 및 I)은 곰팡이에 의해 생성된다. 사이클로스포린 A는 Novartis사의 NEORAL 및 Sandimmune, Abbott사의 Gengraf, 및 Allergan사의 Restasis 상표로 시판되고 있다. 사이클로스포린 A 구조 및 기능 유사체는 1 이상의 불소화된 아미노산을 갖는 사이클로스포린 (예컨대, 미국 특허 제5,227,467호에 개시된); 변형된 아미노산을 갖는 사이클로스포린 (예컨대, 미국 특허 제5,122,511호 및 제4,798,823호에 개시된); 및 ISAtx247와 같은, 중수소화된 사이클로스포린(미국 특허 출원 공개 제2002/0132763호 A1에 설명된)을 포함한다. 추가의 사이클로스포린 유사체는 미국 특허 제6,136,357호, 제4,384,996호, 제5,284,826호, 및 제5,709,797호에 개시되어 있다. 사이클로스포린 유사체는 D-Sar(α-SMe)3 Val2-DH-Cs(209-825), Allo-Thr-2-Cs, 노르발린-2-Cs, D-AIa(3-아세틸아미노)-8-Cs, Thr-2-Cs, 및 D-MeSer-3-Cs, D-Ser(O-CH2CH2-OH)-8-Cs, 및 D-Ser-8-Cs을 포함하지만, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니며, 그것은 Cruz 등 (Antimicrob. Agents Chemother. 44:143-149, 2000)에 설명되어 있다.
사이클로스포린은 물의 존재 하에서(예를 들어 체액과 접촉시에) 매우 소수성이며 쉽게 침전된다. 향상된 생체이용률(bioavailability)을 갖는 사이클로스포린 제형을 제공하는 방법은 미국 특허 제4,388,307호, 제6,468,968호, 제5,051,402호, 제5,342,625호, 제5,977,066호, 및 제6,022,852호에 개시되어 있다. 사이클로스포린 미세유탁액(microemulsion) 조성물은 미국 특허 제5,866,159호, 제5,916,589호, 제5,962,014호, 제5,962,017호, 제6,007,840호, 및 제6,024,978호에 개시되어 있다.
사이클로스포린은 국소적으로, 정맥 내로 또는 경구로 투여될 수 있으나, 국소 투여가 바람직하다.
사이클로스포린 A의 소수성을 극복하기 위하여, 정맥 내의 사이클로스포린 A는 투여 전에 희석되어야만 하는 에탄올-폴리옥시에틸화된 피마자유 비히클(vehicle) 내에 제공될 수 있다. 사이클로스포린 A는, 예를 들면, 25mg 또는 100mg 정제 내의 미세유탁액으로, 또는 100mg/ml 경구 용액(NEORALTM)으로 제공될 수 있다.
전형적으로, 경구 사이클로스포린의 환자 용량은 상기 환자의 상태에 따라 변하나, 선행 기술분야 치료요법의 몇몇의 표준 권장 용량을 본 명세서에 기재하였다. 장기 이식을 받는 환자들은 전형적으로 12 mg/kg/일 및 15 mg/kg/일 사이의 양으로 경구 사이클로스포린 A의 초기 용량(initial dose)을 투여받는다. 그 후, 용량은 서서히 7 내지 12 mg/kg/일 유지 용량(maintenance dose)에 도달할 때까지 1주일에 5%씩 감소된다. 2 내지 6 mg/kg/일 정맥내 투여는 대부분의 환자들에게 바람직하다. 크론병 또는 궤양성 대장염을 가진 것으로 진단된 환자들에게, 6 내지 8 mg/kg/일 용량이 일반적으로 투여된다. 전신홍반루푸스로 진단된 환자들에게, 2.2 내지 6.0 mg/kg/일 용량이 일반적으로 투여된다. 건선 또는 류마티스 관절염에는, 0.5 내지 4 mg/kg/일 용량이 전형적이다. 다른 유용한 용량은 0.5 내지 5 mg/kg/일, 5 내지 10 mg/kg/일, 10 내지 15 mg/kg/일, 15 내지 20 mg/kg/일, 또는 20 내지 25 mg/kg/일을 포함한다. 종종 사이클로스포린은, 글루코코르티코이드와 같은 다른 면역억제제와 함께 투여된다. 추가의 정보를 표 1에 나타내었다.
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범례
CsA = 사이클로스포린 A
RA = 류마티스 관절염
UC = 궤양성 대장염
SLE = 전신홍반루푸스
타크롤리무스( Tacrolimus )
타크롤리무스(PROGRAF™, PROTOPIC™, 또한 FK506로도 알려진)는 T 세포의 세포 내 신호전달 경로를 표적으로 삼는 면역억제제이다. 타크롤리무스는 사이클로필린과 구조적으로 관계가 없는 세포 내 단백질 FK506 결합 단백질(FKBP-12)에 결합한다(Harding 등 Nature 341:758-7601, 1989; Siekienka 등 Nature 341:755-757, 1989; 및 Soltoff 등, J. Biol. Chem. 267:17472-17477, 1992). FKBP/FK506 복합체는 칼시뉴린에 결합하여 칼시뉴린의 포스파타제 활성을 저해한다. 이 저해는 전염증성 사이토카인(예컨대, IL-2, 감마 인터페론) 생성 및 T 세포 활성에 필요한 유전자 전사를 시작하는 핵 성분인, 활성화된 T 세포의 핵인자(NFAT)의 탈인산화 및 핵전위를 차단한다. 따라서, 타크롤리무스는 T 세포 활성을 저해한다.
타크롤리무스는 스트렙토마이세스 츠쿠바엔시스( Streptomyces tsukubaensis )에 의하여 생성되는 마크로라이드 항생제(macrolide antibiotic)이다. 그것은 면역계를 억제하고 이식된 장기의 생존을 연장시킨다. 그것은 일반적으로 경구 및 주사 제형으로 이용가능하다. 타크롤리무스 캡슐은 젤라틴 캡슐 셸 내에 0.5 mg, 1 mg, 또는 5 mg의 무수 타크롤리무스를 포함한다. 주사 제형은 주입 전에 0.9% 염화나트륨 또는 5% 포도당으로 희석된 알콜 및 피마자유 내 5 mg 무수 타크롤리무스를 포함한다. 경구 투여가 바람직하지만, 경구용 캡슐을 섭취할 수 없는 환자에게는 주사가능한 타크롤리무스를 투여한다. 초기 용량은 이식 후 6시간 이후에 지속적인 정맥내 주입에 의하여 투여되어야 한다.
타크롤리무스 및 타크롤리무스 유사체는 Tanaka 등, (J. Am. Chem. Soc., 109:5031, 1987)에 의해 설명되고 미국 특허 제4,894,366호, 제4,929,611호, 및 제4,956,352호에 개시되어 있다. FR-900520, FR-900523, 및 FR-900525를 포함하는 FK506-관련 화합물들은 미국 특허 제5,254,562호에 개시되어 있고; O-아릴, O-알킬, O-알케닐, 및 O-알키닐마크로라이드는 미국 특허 제5,250,678호, 제532,248호, 제5,693,648호에 개시되어 있으며; 아미노 O-아릴 마크로라이드는 미국 특허 제5,262,533호에 개시되어 있고; 알킬리덴 마크로라이드는 미국 특허 제5,284,840호에 개시되어 있고; N-헤테로아릴, N-알킬헤테로아릴, N-알케닐헤테로아릴, 및 N-알키닐헤테로아릴 마크로라이드는 미국 특허 제5,208,241호에 개시되어 있고; 아미노마크로라이드 및 그 유도체들은 미국 특허 제5,208,228호에 개시되어 있고; 플루오르마크로라이드는 미국 특허 제5,189,042호에 개시되어 있고; 아미노 O-알킬, O-알케닐, 및 O-알키닐마크로라이드는 미국 특허 제5,162,334호에 개시되어 있고; 및 할로마크로라이드는 미국 특허 제5,143,918호에 개시되어 있다. 상술한 모든 타크롤리무스 유사체는 본 발명의 조합에서 타크롤리무스 대신 사용될 수 있다.
제안된 용량은 환자의 상태에 따라 변화될 것이나, 선행 기술분야에서 사용된 표준 권장 용량을 후술한다. 전형적으로, 크론병 또는 궤양성 대장염을 가진 것으로 진단된 환자들에게 0.1 내지 0.2 mg/kg/일 경구 타크롤리무스를 투여한다. 장기를 이식받은 환자들에게는 전형적으로 0.1 내지 0.2 mg/kg/일 경구 타크롤리무스를 투여한다. 류마티스 관절염 치료를 받고 있는 환자들에게는 전형적으로 1 내지 3 mg/일의 경구 타크롤리무스를 투여한다. 건선 치료의 경우에는, 0.01 내지 0.15 mg/kg/일의 경구 타크롤리무스를 환자에게 투여한다. 아토피 피부염은 0.03 내지 0.1% 타크롤리무스가 함유된 크림을 1일 2회 환부에 바름으로써 치료될 수 있다. 경구 타크롤리무스 캡슐을 복용한 환자들은 전형적으로 이식 후 6시간, 또는 정맥 내 타크롤리무스 주입이 중단된 후 8 내지 12시간 이후에 최초용량(first dose)을 받는다. 다른 제안된 타크롤리무스 용량은 0.005 내지 0.01 mg/kg/일, 0.01 내지 0.03 mg/kg/일, 0.03 내지 0.05 mg/kg/일, 0.05 내지 0.07 mg/kg/일, 0.07 내지 0.10 mg/kg/일, 0.10 내지 0.25 mg/kg/일, 또는 0.25 내지 0.5 mg/kg/일을 포함한다.
국소의 타크롤리무스 연고는 미네랄 오일(mineral oil), 파라핀(paraffin), 프로필렌 카보네이트, 화이트 바셀린(white petrolatum) 및 화이트 왁스의 베이스 내에 0.03% 또는 0.1%의 타크롤리무스를 함유한다. 타크롤리무스를 국소로 투약받은 환자들은 일반적으로 1일 2회 0.3% 또는 0.1% 연고를 투약받는데, 많은 다른 제형들이 개발 중이다. 치료는 종종 징후 및 증상이 없어지고 일주일 후까지 계속된다.
타크롤리무스는 혼합-기능 산화효소계(mixed-function oxidase system), 특히, 사이토크롬 P-450계에 의해 광범위하게 대사된다. 대사의 주요한 메커니즘은 탈메틸화 및 하이드록실화이다. 다양한 타크롤리무스 대사산물은 면역억제 생물학적 활성을 나타낼 것 같지만, 13-디메틸 대사산물은 타크롤리무스와 같은 활성을 갖는 것으로 보고된다. 따라서, 이러한 대사산물은 본 발명의 조합에서 타크롤리무스 대신 사용될 수 있다.
피메크롤리무스 및 아스코마이신 유도체( Pimecrolimus and Ascomycin Derivatives)
아스코마이신은 FK506의 폐쇄 구조 유사체(close structural analog)이고 잠재적인 면역억제제이다. 그것은 FKBP-12에 결합하여 및 프롤린 로마타제(proline rotamase) 활성을 억제한다. 아스코마이신-FKBP 복합체는 칼시뉴린, 타입 2B 포스파타제를 저해한다.
피메크롤리무스 (SDZ ASM-981로도 알려진)는 아스코마이신의 33-에피-클로로 유도체이다. 피메크롤리무스는 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스 바 아스코미에투스(Streptomyces hygroscopicus var . ascomyceitus ) 계통에 의해 생성된다. 타크롤리무스와 같이, 피메크롤리무스(ELIDELTM Novartis)는 FKBP-12에 결합하고, 칼시뉴린 포스파타제 활성을 저해시키며, 초기 사이토카인의 전사를 차단함으로써 T-cell의 활성화를 저해한다. 특히, 피메크롤리무스는 IL-2 생성 및 다른 전염증성 사이토카인의 방출을 저해한다.
피메크롤리무스 구조 및 기능 유사체는 미국 특허 제6,384,037호에 개시되어 있다. 피메크롤리무스는 특히 아토피 피부염의 치료에 유용하다. 피메크롤리무스는 일반적으로 1% 크림으로 이용할 수 있다. 개개의 용량 조절은 상기 환자의 상태에 따라 달라질 것이나, 몇몇의 표준 권장 용량을 후술한다. 경구 피메크롤리무스를 건선 또는 류마티스 관절염의 치료를 위해 40 내지 60 mg/일의 양으로 투여할 수 있다. 크론병 또는 궤양성 대장염의 치료를 위해 80 내지 160 mg/일의 양으로 피메크롤리무스를 투여할 수 있다. 장기이식을 한 환자들에게 160 내지 240 mg/일의 피메크롤리무스를 투여할 수 있다. 전신홍반루푸스로 진단된 환자들에게 40 내지 120 mg/일의 피메크롤리무스를 투여할 수 있다. 다른 유용한 피메크롤리무스의 용량은 0.5 내지 5 mg/일, 5 내지 10 mg/일, 10 내지 30 mg/일, 40 내지 80 mg/일, 80 내지 120 mg/일, 또는 심지어 120 내지 200 mg/일을 포함한다.
1% 엘리델 크림의 각 그램은 벤질 알콜, 세틸 알콜, 시트르산, 모노- 및 디-글리세리드, 올레일 알콜, 프로필렌 글리콜, 소듐 세토스테아릴 설페이트, 소듐 하이드록사이드 스테아릴 알콜, 트리글리세리드, 및 물의 화이트 크림 베이스 내에 10 mg의 피메크롤리무스를 포함한다. 피메크롤리무스를 국소로 투약받은 환자들은 일반적으로 1일 2회의 1% 크림을 투약받는다. 본 발명의 조합은 유사한 방식으로 제형될 수 있다.
라파마이신( Rapamycin )
라파마이신 (RAPAJVJUNE® 시롤리무스, Wyeth)은 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus)에 의해 생성되는 사이클릭 락톤이다. 라파마이신은 T 림프구 활성 및 증식을 저해하는 면역억제제이다. 사이클로스포린 및 타크롤리무스와 같이, 라파마이신은 이뮤노필린 FKBP-12와 복합체를 형성하나, 라파마이신-FKBP-12 복합체는 칼시뉴린 포스파타제 활성을 저해하지 않는다. 라파마이신-이뮤노필린 복합체는 라파마이신의 포유동물 타겟(mammalian targetof Rapamycin:mTOR), 즉 세포-주기 진행에 요구되는 키나아제에 결합하여 억제한다. mTOR 키나아제 활성의 저해는 T 세포 활성 및 전염증성 사이토카인 분비를 차단한다.
라파마이신 구조 및 기능 유사체는 모노- 및 디아실화된 라파마이신 유도체 (미국 특허 제4,316,885호); 라파마이신 수용성 전구약제 (미국 특허 제4,650,803호); 카르복실산 에스테르 (PCT 공개 제WO 92/05179호); 카르바메이트 (미국 특허 제5,118,678호); 아미드 에스테르 (미국 특허 제5,118,678호); 바이오틴 에스테르 (미국 특허 제5,504,091호); 불소화된 에스테르 (미국 특허 제5,100,883호); 아세탈 (미국 특허 제5,151,413호); 실릴 에테르 (미국 특허 제5,120,842호); 이환 유도체 (미국 특허 제5,120,725호); 라파마이신 이합체 (미국 특허 제5,120,727호); O-아릴, O-알킬, 0-알케닐 및 0-알키닐 유도체 (미국 특허 제5,258,389호); 및 중수소화된 라파마이신 (미국 특허 제6,503,921호)을 포함한다. 부가적인 라파마이신 유사체는 미국 특허 제5,202,332호 및 제5,169,851호에 개시되어 있다.
에버롤리무스(40-O-(2-하이드록시에틸)라파마이신; CERTICANTM; Novartis)는 구조적으로 라파마이신에 관련된 면역억제 마크로리드이며, 사이클로스포린 A 와 함께 투여할 경우 급성 장기이식거부를 예방하는데 특히 효과적임이 알려졌다.
라파마이신은 액상 및 정제 제형(tablet formulations)의 경구 투여용으로 시판되고 있다. RAPAMUNETM 액체는 투여 전에 물 또는 오렌지 주스로 희석된 1 mg/mL 라파마이신을 포함한다. 1 또는 2 mg의 라파마이신을 포함하는 정제 또한 시판되고 있다. 라파마이신은 이식 후 가능한 한 빨리 1일 1회 투여하는 것이 바람직하다. 그것은 경구 투여 후 신속하게 완전히 흡수된다. 전형적으로, 라파마이신의 환자 용량은 상기 환자의 상태에 따라 달라질 것이나, 몇몇 표준 권장 용량을 아래에 제시하였다. 라파마이신의 초기 부하용량은 6 mg이다. 그 이후의 0.5-2 mg/일의 유지 용량이 전형적이다. 그 대신, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 또는 25 mg의 부하용량이 1일 1 mg, 3 mg, 5 mg, 7 mg, 또는 10 mg 유지 용량과 함께 사용될 수 있다. 몸무게 40 kg미만의 환자들의 경우, 라파마이신 용량은 전형적으로 체표면적에 근거하여 조절되며; 일반적으로 3 mg/m2/일 부하용량 및 1 mg/m2/일 유지 용량이 투여된다.
펩티드 모이어티( Peptide Moieties )
칼시뉴린-매개 탈인산화 및 NFAT의 핵전위를 손상시키는, 천연, 합성 또는 화학적으로 변형된 펩티드, 펩티드 유사물질, 펩티드 분절은 본 발명을 실시할 경우 사용하기에 적합하다. NFAT 활성 및 NFAT 전사인자를 억제함으로써 칼시뉴린 저해제의 역할을 하는 펩티드의 실시예는, 예를 들면, Aramburu et al., Science 285:2129-2133, 1999) 및 Aramburu et al., Mol. Cell 1:627-637, 1998에 설명되어 있다. 칼시뉴린 저해제의 클래스로서, 이러한 약제들은 본 발명의 방법에 유용하다.
그룹 A 인핸서( Group A Enhancers )
본 발명은 NsIDI 및 그룹 A 인핸서의 조합 또는 면역염증성 질환의 치료를 특징으로 한다. 그룹 A 인핸서는 항진균제, 항통풍제, 소염제, 항원충제, 항바이러스제, 습윤제, 일광차단제, 미세관 저해제, 비타민 D 화합물, 및 아연염을 포함한다.
항바이러스제( Antiviral Agents )
본 발명의 조합에 사용될 수 있는 항바이러스제는 아바카비어(abacavir), 아세마난(acemannan), 아시클로비어, 아데포비어(adefovir), 아만타딘(amantadine), 아미디노마이신(amidinomycin), 앰플리젠(ampligen), 앰프레나비어(amprenavir), 아테비어딘(atevirdine), 카프라비린 시도포비어(capravirine cidofovir), 델라비어딘(delavirdine), 디다노신(didanosine), 디데옥시아데노신(dideoxyadenosine), n-도코사놀, 에독수신(edoxudine), 에파비렌즈(efavirenz), 엠트리시타빈(emtricitabine), 팜시클로비어(famciclovir), 플록수리딘(floxuridine), 포미비어센(fomivirsen), 포스카르넷소듐, 간시클로비어(ganciclovir), 이독수리딘(idoxuridine), 이미퀴모드, 인디나비어(indinavir), 이노신 프라노벡스(inosine pranobex), 인터페론-α, 인터페론-β, 케톡살, 라미부딘, 로피나비어, 리소자임(lysozyme), 마두(madu), 메티사존(methisazone), 모르옥시딘(moroxydine), 넬피나비어(nelfinavir), 네비라핀(nevirapine), 오셀타미비어(oseltamivir), 팔리비주맙(palivizumab), 펜시클로비어(penci클로vir), 엔푸비르티드(enfuvirtide), 플레코나릴(pleconaril), 포도필록톡신(podophyllotoxin), 리바비린(ribavirin), 리만타딘(rimantadine), 리토나비어(ritonavir), 사퀴나비어(saquinavir), 소리부딘(sorivudine), 스탈리마이신(stallimycin), 스타톨론(statolon), 스타부딘(stavudine), 스테노포비어(stenofovir), 트레마캄라(tremacamra), 트리플루리딘(trifluridine), 트로만타딘(tromantadine), 발아시클로비어, 발간시클로비어, 비다라빈(vidarabine), 잘시타빈(zalcitabine), 자나미비어(zanamivir), 지도부딘(zidovudine), 레시퀴모드(resiquimod), 아타자나비어(atazanavir), 티프라나비어(tipranavir), 엔테카비어(entecavir), 포스앰프레나비어, 메리메포디브, 도코사놀, vx-950, 및 페그 인터페론을 포함하나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 방법, 조성물 및 키트에 사용되는 하나의 바람직한 항바이러스제는 아시클로비어이다. 아시클로비어는 수두(chickenpox), 대상포진(shingles), 생식기(성기관), 피부, 뇌 및 점막(입술 및 입)의 헤르페스 바이러스의 감염 및 신생아의 넓은 영역의 헤르페스 바이러스의 감염 증상을 치료하는 데 사용된다. 또한 아시클로비어는 재발 생식기 헤르페스 감염(recurrent genital herpes infection)의 예방에 사용된다.
본 발명의 조합에서 아시클로비어 대신 사용될 수 있는 항바이러스제의 구조적 유사체는 9-((2-아미노에톡시)메틸)구아닌, 8-하이드록시아시클로비어, 2'-0-글리실 아시클로비어, 간시클로비어, PD 116124, 발아시클로비어, 오마시클로비어(omaciclovir), 발간시클로비어, 부시클로비어(buciclovir), 펜시클로비어, 발마시클로비어(valmaciclovir), 카르보비어(carbovir), 데오필린, 크산틴, 3-메틸구아닌, 엔프로파일린, 카파미놀, 7-메틸크산틴, L 653180, BMS 181164, 발오마시클로비어 스테아레이트, 데리필린(deriphyllin), 아시클로비어 모노포스페이트, 아시클로비어 디포스페이트 디미리스토일글리세롤, 및 에토필린을 포함하나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다.
아시클로비어는 현재 크림, 부유액(suspension), 눈 연고, IV 주사, 및 정제(tablets)로 시판되고 있다. 아시클로비어는 상표 조비랙스(Zovirax)로 시판되고 있다. 조비랙스 정제는 200mg, 400mg, 및 800mg 제형으로 시판되고 있다. 조비랙스 크림은 5% 아시클로비어를 함유한다. 크림 부형제는 폴사머 407, 세토스테아릴 알콜, 소듐 라우릴 설페이트, 화이트 소프트 파라핀, 리퀴드 파라핀, 프로필렌 글리콜 및 정제된 물(purified water)을 포함한다. 본 발명의 조합은 유사한 방식으로 제형될 수 있다.
단순 헤르페스 감염(herpes simplex infections)의 치료를 위해, 일반적으로 조비랙스 정제 (200 mg 또는 400mg)가 야간 복용을 생략하고 약 4 시간 간격으로 1일 5회 투여된다. 일반적으로 치료는 5일 동안 계속되나, 심하게 초기 주사가 지연될 수 있다. 수두 및 헤르페스 조스터 감염의 치료를 위해, 조비랙스 정제 (800 mg)가 야간 복용을 생략하고 7일 동안 약 4 시간 간격으로 1일 5회 투여된다. 조비랙스 크림은 일반적으로 야간을 생략하고 5일 동안 약 4 시간 간격으로 1일 5회 ㄷ도포된다.
펜시클로비어는 통상적으로 단순 헤르페스 바이러스 감염(herpes simplex viral infections)을 치료하는 데 사용되는데, 단순포진(cold sores)으로도 알려져 있다.
펜시클로비어는 상표 벡타비어(Vectavir) 또는 데나비어(Denavir)로서 크림 형태로 시판되고 있다. 데나비어는 1% 화이트 크림으로서 국소 투여용으로 시판되고 있다. 데나비어 각 그램은 10mg의 펜시클로비어 및 다음의 비활성 성분을 포함한다: 세토마크로골 1000 BP, 세토스테아릴 알콜, 미네랄 오일, 프로필렌 글리콜, 정제된 물 및 화이트 바셀린. 데나비어 크림은 일반적으로 4일 동안 약 2시간 간격으로 환부(affected area)에 도포된다. 본 발명의 조합은 유사한 방식으로 제형될 수 있다.
항진균제( Antifungal Agents )
본 발명은 항진균제 (또는 그의 유사체) 및 NsIDI를 포함하는 방법, 조성물, 키트를 특징으로 한다. 상기 항진균제는 암포테리신 B(진균막 스테롤과 상호 작용하는 마크롤리드 폴리엔), 플루시토신(진균의 단백질 및 DNA 생합성을 방해하는 플루오로피리미딘) 및 진균 막-스테롤 생합성을 저해하는 아졸(예컨대, 케토코나졸, 이트라코나졸, 및 플루코나졸), 알리올아민 및 시클로피록스를 포함하는 다양한 군의 항진균 화합물일 수 있으나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조합에 사용될 수 있는 항진균제는 2-(메톡시메틸)-5-니트로푸란, 2,4,6-트리브로모-m-크레솔, 3-아미노-4-하이도록시부티리카시드, 아크리소르신, 아모르핀, 암포테리신, 아니둘라푼진, 아자세린, 벤잘코늄 클로라이드, 벤조이카시드, 비포나졸, 비페나민, 브로모살리실클로라닐리드, 부클로사미드, 부테나핀, 부토코나졸, 칸디시딘, 카스포푼진, 클로르단토인, 클로르미다졸, 클로르페네신, 시클로피록스, 시클로피록스 올라민, 클린다마이신, 클로코나졸, 클로트리마졸, 클옥시퀸, 코파라피네이트, 크로코나졸, 더모스타틴, 디암타졸, 디아이오도하이드록시퀴놀린, 이코나졸, 이코노졸, 에닐코나졸, 에르30346(er30346), 에리게론 보나리엔시슬, 에리트로마이신, 엑살아미드, 펜티코나졸, 필리핀, 플루코나졸, 플루시토신, 플루트리마졸, 펀지크로민, 그릿세로풀빈, 그릿세로풀비나, 한치마이신, 할레타졸, 할로프로진, 하마이신, 이마잘릴, 이소코나졸, 이소트레티노인, 이트라코나졸, 케토코나졸, 라노코나졸, 리라나프테이트, 로플루카반, 루센소마이신, 메파르트리신, 메틸로사닐리늄 클로라이드, 미카푼진, 나프티핀, 나타마이신, 네오마이신 운데실레네이트, 네티코나졸, 니푸라텔, 니스타틴, 올리고마이신, 오모코나졸, 옥시코나졸, 옥시코나졸 니트레이트, 파라코나졸, 페실로신, 페리마이신, 피락톤, 포사코나졸, 프로피온산, 피리티온, 피롤니트린, 라부코나졸, 살리실아닐리드, 사퍼코나졸, sch56592, 셀레늄 설파이드, 세르타코나졸, 시카닌, 설벤틴, 설코나졸, 테노니트로졸, 테르비나핀, 테르코나졸, 테르페나딘, 티오코나졸, 톨시클레이트, 톨린데이트, 톨나프테이트, 트리아세틴, 트리옥시살렌, 투베르시딘, 운데실레네이트, 비리딘, 보리코나졸, 및 지노코나졸을 포함하나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 방법, 조성물 및 키트에 사용되는 하나의 바람직한 항진균제는 클로트리마졸이다.
클로트리마졸은 무좀, 기수소양증(jock itch), 및 백선(body ringworm)과 같은 질, 입 및 피부의 효모 감염(yeast infections)을 치료하는 데 사용된다. 또한 특정 환자에게는 구강 아구창(oral thrush)을 예방하기 위해 사용될 수 있다.
클로트리마졸은 피부에 도포되는 크림, 로션, 및 용액; 입에서 용해되는 로젠지(트로키로 불림); 및 질에 삽입되는 질 정제 및 질 크림으로 시판되고 있다. 클로트리마졸은 상표 로트리민(lotrimin)으로 시판되고 있다.
로트리민 크림의 각 그램은 벤질 알콜 NF (1%), 세테아릴 알콜 70/30 (10%), 세틸 에스테르 왁스 NF, 옥틸도데칸올 NF, 폴리소르베이트 60 NF, 소르비탄 모노스테아레이트 NF, 및 정제된 물 USP의 배니싱 크림 베이스 내에 10 mg의 클로트리마졸, USP를 포함한다. 로트리민 국소 용액 각 mL는 PEG 400 NF의 비수성 비히클 내에 10 mg 클로트리마졸, USP를 포함한다. 본 발명의 조합은 유사한 방식으로 제형될 수 있다.
클로트리마졸은 일반적으로 구강 아구창에 대해서는 14일 동안 1일 5회, 피부 감염에 대해서는 2 내지 8주 동안 1일 2회(아침 및 저녁에), 질 감염에 대해서는 3 또는 7일 동안 잠잘 때 1일 1회 사용된다. 상기 로젠지는 입에 넣어서 약 15 내지 30분 동안 천천히 녹여야 한다.
본 발명의 방법, 조성물 및 키트에 사용되는 다른 항진균제는 시클로피록스이다. 시클로피록스 크림(펜락)은 두피의 지루피부염의 치료용으로, 1% 시클로피록스를 포함하는데, 네일 펀가스(nail fungas) 또는 로프록스 샴푸(loprox shampoo)에 대한 8% 국소 용액으로 시판되고 있다. 또 다른 예는 백선 감염(tinea infections)용 1% 국소 크림으로 시판되고 있는 이코나졸(스펙타졸)이다. 항진균성 크림의 또 다른 예는 장미증 치료용 1% 크림으로서 시판되는 메트로니다졸(노리테이트)이다. 항진균성 크림의 또 다른 예는 2% 질 크림으로서 시판되는 미코나졸 (모니스타트)이다. 항진균성의 또 다른 예는 무좀 치료용 1% 크림으로 시판되는 테르비나핀 HCl (라미실)이다.
항통풍제( Antigout Agents )
본 발명은 항통풍제 (또는 그의 유사체) 및 NsIDI를 포함하는 방법, 조성물, 키트를 특징으로 한다. 상기 항통풍제는 통풍 질환 또는 가족성 지중해열(familial Mediterranean fever)을 치료하기 위해 사용되는 화합물이다.
본 발명의 조합에서 사용될 수 있는 항통풍제는 aa 193, 알로푸리놀, 벤즈브로마론, bof 4272, 캅사이신, 콜히친, 에토리콕시브, 페북소스타트, 인터루킨-1 수용체 길항제, 이르테마졸, kt 433, 옥시푸리놀, 페페로미아 펠루시다, 피록시캄, 프로베네시드, 라스부리카스, 설핀피라존, 유리카스(Enzon, Phoenix Pharmacologies, 및 Savient에서 시판되는)를 포함하나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 방법, 조성물, 키트에서 사용되는 하나의 바람직한 항통풍제는 Colchicum autumnale L.의 주 알칼로이드 및 다른 쿨히쿰 종(Colchicum species)에서 발견되는, 콜히친이다.
본 발명의 조합에서 콜히친 대신 사용될 수 있는 콜히친의 구조적 유사체는 이소콜히친, 콜키세인, 콜히친, 3-디메틸-(7ci), 3-데스메틸콜히친, 4-포르밀콜히친, 콜히시드, 콜히세나미드, 이소콜히친, 콜히세나미드, 콜히폴린, 티오콜히친, 클로르콜히친, 브로모콜히친, 및 루미콜히친을 포함하나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다.
미세관 저해제( Microtubule Inhibitors )
본 발명은 미세관 저해제 (또는 그의 유사체) 및 NsIDI를 포함하는 방법, 조성물, 키트를 특징으로 한다. 상기 미세관 저해제는 유리 튜불린 다이머 및 집합 폴리머 사이의 평형 상태에 영향을 주는 약제이다.
본 발명의 조합에서 사용될 수 있는 미세관 저해제는 콜히친, 도세탁셀, 파클리탁셀, 포도필로톡신, 포도필록스, 및 빈카 알칼로이드(예컨대, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈오렐빈, 및 빈데신)를 포함하나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다.
항원충제( Antiprotozoal Agents )
본 발명은 항원충제 (또는 그의 유사체) 및 NsIDI를 포함하는 방법, 조성물, 키트를 특징으로 한다.
본 발명의 조합에서 사용될 수 있는 항원충제는 아세타르솔, 아세타르손, 아크라닐, 아미니트로졸, 아니소마이신, 아니토미, 아자니다졸, 벤즈니다졸, 베르베린, 클로로퀸, 시클로피록스, 클린다마이신, 클로트리마졸, 디아이오도호마트로핀, 디아이오도하이드록시퀴놀린, 디아이오도하이드록시퀴놀론, 딜록사니드, 에플로르니틴, 에르고메트린, 에틸스티바민, 에토파미드, 펜티코나졸, 플루코나졸, 푸마길린, 푸라졸리돈, 한치마이신, 하이드록시스틸바미딘, 라우로구아딘, 메벤다졸, 멜라르소프롤, 메파르트리신, 미코나졸, 밀테포신, 나프티핀, 니푸라텔, 니푸록심, 니푸르티목스, 니모라졸, 니타족사니드, 오르니다졸, 옥소페나르신, 파로모마이신, 펜타미딘, 프로파미딘, 푸로마이신, 피리메타민, 퀴나피라민, 퀸파미드, 세크니다졸, 스킬바미딘, 수라민소듐, 테노니트로졸, 테르코나졸, 티니다졸, 트리파르사미드, 및 유레아스티바민을 포함하나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 방법, 조성물, 키트에서 사용되는 하나의 바람직한 항원충제는 메트로니다졸이다.
메트로니다졸은 생식기 계통(reproductive system), 위장관, 피부, 질, 및 신체의 다른 부분의 감염을 일으키는 박테리아 및 다른 미생물을 제거한다. 또한 이것은 항장미증 약제이다.
소염제( Anti - infective Agents )
본 발명은 소염제 (또는 그의 유사체) 및 NsIDI를 포함하는 방법, 조성물, 키트를 특징으로 한다. 국소 소염제는 그램-음성 및 그램-양성 박테리아에 대해 효과적이다. 소염제는 국소 항생제(topical antibiotics), 설폰아미드, 방부제(antiseptics), 및 소독제(disinfectants)를 포함한다.
본 발명의 조합에서 사용될 수 있는 소염제는 1-나프틸 살리실레이트, 8-퀴놀리놀, 아세트산, 애시드 푸신(acid fuchsine), 아크리플라빈, 아크리플라비늄 클로라이드, 알콜, 알킬 폴리(아미노에틸) 글리신, 알킬디아미노글리신, 알킬폴리(아미노에틸)글리신, 알킬폴리아미노에틸글리신, 알킬폴리(아미노에틸)글리신, 알프로스타딜, 알루미늄 설페이트, 아미카신, 암모늄 벤조에이트, 암모늄 만델레이트, 아르크토스타필로스 우바-우르시(arctostaphylos uva-ursi), 바시트라신, 밥티시아, 베어베리, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤조도데시늄 브로마이드, 벤조도데시늄 클로라이드, 벤즈옥소늄 클로라이드, 벤조일 퍼록사이드, 벤지다민, 비스무트 아이오다이드 옥사이드, 비스무트 아이오도서브갈레이트, 비스무트 트리브로모페네이트, 바이티오놀, 브로노폴, 카덱소머 아이오딘, 칼렌둘라 오피시날리스, 카르페실린, 카르바크롤, 세픽심, 세포테탄, 세프티부텐, 세탈코늄 클로라이드, 세티리진, 세트리미드, 세트리모늄, 세트리모늄 브로마이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 카모마일, 클로르암페니콜, 클로르헥시딘, 클로로크레솔, 클로록신, 클로록시레놀, 클로르테트라사이클린, 시녹사신, 시프로플옥사신, 클리오퀴놀, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로트리마졸, 답손, 데메클로사이클린, 디데실디메틸암모늄 클로라이드, 디옥시딘, 도디신, 도미펜 브로마이드, 에메프로늄 카란지에네이트, 에녹사신, 에리트로마이신, 에쉐리키아 콜라이, 에타크리딘, 파르네솔, 펜티클로어, 플라복세이트, 포스포마이신, 포스포마이신 트로메타몰, 프라디오마이신, 프라마이세틴, 푸라지딘, 푸라졸리돈, 후시딘산, 가티플옥사신, 젠타미신, 젠티안 바이올렛, 할퀴놀, 헥사클로로펜, 헥사미딘, 헥세티딘, 히알루론산, 하이드라가펜, 하이드로겐 퍼록사이드, 익타몰, 요오드화 알콜, 아이오딘, 아이오딘 모노클로라이드, 아이오딘 피론, 아이오딘 트리클로라이드, 아이오도클로르하이드록시퀸, 아이오도폼, 이르가산, 이소프로필알콜, 이소티아졸, 콜로듐, 젖산, 라피륨, 마페니드, 마그네슘 살리실레이트, 멜라루카 오일, 메르브로민, 머큐릭 클로라이드, 메스나, 메타나민 만델레이트, 메테나민, 메티오닌, 메틸로사닐리늄 클로라이드, 메틸티오니늄 클로라이드, 메티오라토, 메트로니다졸, 모노에탄올아미드, 무피로신, 날리딕스산, 네오마이신, 니드록시존, 니푸록사지드, 니푸록심, 니푸르지드, 니트로푸랄, 니트로푸란토인, 니트로푸라존, 니트록솔린, 노르플옥사신, 옥테니딘, 오플옥사신, 사사프라스 오일, 오르니다졸, 옥소린산, 옥시클로로센, 파레이라, 페플옥사신, 페니실린, 펜토산 폴리설페이트, 펜톡시필린, 페나조피리딘, 페녹티드, 페놀, 페노셉트, 페녹시에탄올, 피페미드산, 피로미드산, 피브메실리남, 폴리크레술렌, 폴리비녹스, 포비돈, 포비돈-아이오딘, 프로폴리스, 피리티온 징크, 퀴놀론, 레소르시놀, 리팜피신, 리파마이신, 리파마이신 SV, 피팍시민, 로속사신, 루플옥사신, 살리실산, 소듐 디클로로이소시아누레이트, 소듐 디크로메이트(vi), 소듐 하이포클로르에이트, 소듐 하이포클로라이드, 소듐 하이포클로리트, 소듐 설포석시네이티드 운데센산, 소듐 티오설페이트, 설파카르바마이드, 설파디아진, 설파디미딘, 설파메티졸, 설파메톡시피리다진, 설파닐아미드, 설파티아졸, 황, 심클로센, 티트리 오일, 테마플옥사신, 테로딜린, 테트라사이클린, 테베넬, 티메르포네이트 소듐, 씨메로살, 씨람, 티메로살, 톨로코늄 메틸설페이트, 토실클로르아미드 소듐, 트리클로카르반, 트리클로산, 트리메토프림, 트로클로센 포타슘, 티로트리신, 반코마이신, 및 징크 옥사이드를 포함하나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 방법, 조성물, 키트에서 사용되는 하나의 바람직한 소염제는 니트로푸라존이다. 본 발명의 조합에서 니트로푸라존 대신 사용될 수 있는 니트로푸라존의 구조적 유사체는 4-하이드록시니트로푸라존, 5-니트로-2-푸랄독심, 5-니트로푸르푸릴리덴아미노구아니딘, 구아노푸라신, 니드록시존, 니푸랄데존, 니푸레타존, 니푸록사지드, 니푸록심, 니푸르세미존, 니히드라존 및 니트로푸랄데히드 디에틸아미노프로필세미카르바존을 포함하나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다.
일광차단제( Sunscreen Agents )
본 발명은 일광차단제 (또는 그의 유사체) 및 NsIDI를 포함하는 방법, 조성물, 키트를 특징으로 한다.
일광차단제는 햇볕에 타는 것을 방지한다. 두 종류의 일광차단제가 있다: 화학적 및 물리적 일광차단제. 화학적 일광차단제는 자외선(UV) 및 가시광선을 흡수함으로써 태양으로부터 피부를 보호하는 한편, 물리적 일광차단제는 상기 광선들을 반사, 확산, 흡수 또는 차단한다. 일광차단제는 종종 하나 이상의 성분을 포함한다. 예를 들어, 산물들은 자외선 A(UVA)에 대한 보호를 하는 하나의 성분 및 UVA 태양 광선보다 더 햇볕에 타게 하는, 자외선 B(UVB)로부터 보호하는 다른 성분을 포함할 수 있다. 이상적으로, 적용 범위는 UVA 및 UVB 태양 광선 모두에 대한 보호를 포함해야 한다.
본 발명의 조합에서 사용될 수 있는 일광차단제는 아보벤존, 디옥시벤존, 호모살레이트, 리사디메이트, 멘틸란트라닐레이트, 미노벤조산, 옥토크릴렌, 옥틸메톡시신나메이트, 옥틸살리실레이트, 옥시벤존, 파디메이트-o, 페닐벤지미다졸, 록사디메이트, 설리소벤존, 테레프탈릴리덴 디캄포 설폰산(terephthalylidene dicamphor sulfonic acid), 티타늄디옥사이드, 트롤라민살리실레이트, 및 징크 옥사이드를 포함하나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 방법, 조성물, 키트에서 사용되는 하나의 바람직한 일광차단제는 옥시벤존이다. 본 발명의 조합에서 옥시벤존 대신 사용될 수 있는 옥시벤존의 구조적 유사체는 멕세논(mexenone); 2,4-디하이드록시벤조페논; 4'-클로로-2-하이드록시-4-메톡시벤조페논; 벤조페논 2'-하이드록시-5'-메톡시-; 메타논, (2-하이드록시-4-메톡시페닐)(4-메톡시페닐); 4'-플루오로-2-하이드록시-4- 메톡시벤조페논; 메타논, (2-하이드록시-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)페닐-; 벤조페논, 2-하이드록시-4-부톡시-; 디옥시벤존; 벤조페논, 2-하이드록시-4-메틸-; 2-하이드록시-4-메톡시-2'-메틸벤조페논; 및 2-하이드록시-4-(2-페녹시에톡시)벤조페논을 포함하나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다.
습윤제( Humectants )
본 발명은 습윤제 (또는 그의 유사체) 및 NsIDI를 포함하는 방법, 조성물, 키트를 특징으로 한다.
습윤제는 피부에 도포될 때 물을 끌어당기는 물질이다. 상대습도가 매우 높은 경우(>80%)가 아니면, 물의 출처는 경피이다. 천연보습인자(Natural Moisturizing Factor, NMF)는 몇 가지 저분자량 물질의 조합이다. 이러한 물질은 아미노산, 피롤리돈 카르복실산, 락테이트, 유레아, 암모니아, 요산, 글루코사민, 크레아티닌, 시트레이트, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 포스페이트, 유기산, 펩티드, 및 다른 특정되지 않은 물질을 포함한다.
본 발명의 조합에서 사용될 수 있는 습윤제는 l,3-디-6-퀴놀릴유레아, l-부틸-3-메타닐릴유레아, 4-니트로페닐)유레아, 알릴유레아, 알파 하이드록시산, 알루미늄 헥사유레아 설페이트 트리아이오다이드, 암모늄 락테이트, 벤질유레아, 디아졸리디닐 유레아, 엑틸유레아, 에틸렌 티오유레아, 글리세린, 하이드록시유레아, 이미드유레아, 이나이다졸리디닐 유레아, 이소소르비드, 락테이트염, 마이다졸리디닐 유레아, 만니톨, 메클로랄유레아, n,n'- 디메틸티오유레아, 천연보습인자(nmf), n-에틸-n-니트로소유레아, 니트로유레아, 옥시메트유레아, 판토테놀, 페닐티오유레아, 페닐유레아, 소르비톨, 설파닐릴유레아, 설파티오유레아, sym-디페닐티오유레아, 테트라메틸유레아, 티오유레아, 유레아, 유레아 니트레이트, 유레아 스티바민, 및 유레아폼을 포함하나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 방법, 조성물, 키트에서 사용되는 하나의 바람직한 습윤제는 유레아이다.
본 발명의 조합에서 유레아 대신 사용될 수 있는 유레아의 구조적 유사체는 폴리유레아, 메틸유레아, 및 유레아 하이드로클로라이드를 포함하나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다.
비타민 D 화합물( Vitamin D compounds )
본 발명은 비타민 D 화합물 및 NsIDI를 포함하는 방법, 조성물, 키트를 특징으로 한다.
비타민 D는 체 내의 칼슘, 인 및 미네랄을 조절하고 정상 뼈 성장을 촉진하는 중요한 역할을 하는 지용성 비타민이다. 비타민 D의 중요한 생물학적 기능은 음식물로부터 미네랄을 흡수하는 소장의 기능을 증진시킴으로써 정상 범위 내에서 혈청의 칼슘 및 인의 농도를 유지한다.
비타민 D는 음식물에서 요구되지 않는 이상 조건 아래 피부에서 합성된다. 그것의 활성 형태는 표적 조직의 특정 수용체에 결합해 궁극적으로 혈장의 Ca2 + 농도의 증가를 일으킨다. 음식물의 및 고유로 합성된 비타민 D 모두는 생물학적 활성을 갖도록 활성화를 요구한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "비타민 D 화합물(Vitamin D compounds)"은 비타민 D, 항저칼슘제(antihypocalcemic agent) 및 항부갑상선기능저하증 약제(antihypoparathyroid agents)를 의미한다. 이들은 베코칼시디올, 칼시페디올 (칼데롤), 칼시포트리엔 (Dovonex/Divonex, Dovobet/Divobet), 칼시포트리올, 콜레칼시페롤 칼시트리올 (로칼트롤), 디하이드로타키스테롤 (하이타케롤), 에르고칼시페롤 (드리스돌), 멕사칼시톨, 타칼시톨, 비타민 D2, 비타민 D3 및 현재 임상 사용하고 있는 다음의 유사체들을 포함할 수 있다: Rocaltrol® (Roche Laboratories), Calcijex® 주사 가능한 칼시트리올, EB 1089 (24a,26a,27a-트리호모-22,24-디엔-lα, 25-(OH)2-D3), KH 1060 (20-에피-22-옥사-24a,26a,27a-트리호모-lα,25-(OH)2-D3), MC 1288 및 MC 903 (칼시포트리올)을 포함하는 Leo Pharmaceutical사의 시험용 약물(investigational drugs); 1,25-(OH)2-16-ene-D3, 1,25-(OH)2-16-ene-23-yne-D3, 및 25-(OH)2- 16-ene-23-yne-D3와 같은 Roche Pharmaceutical 약제; 2-옥사칼시트리올 (22-oxa-lα,25-(OH)2-D3와 같은 Chugai Pharmaceuticals와 같은 약제; 일리노이 대학의 1α-(OH)D5 ; 및 ZK 161422 및 ZK 157202와 같은 Institute of Medical Chemistry-Schering AG의 약물. 상술한 비타민 D 화합물은 본 발명의 조합에서 사용될 수 있다.
아연염( Zinc Salts )
본 발명은 아연염 및 NsIDI를 포함하는 방법, 조성물, 키트를 특징으로 한다.
본 발명의 조합에서 사용될 수 있는 아연염은 알루미늄 징크 설페이트, 바시트라신 징크, 펜테테이트 징크 트리소듐, 폴라프리징크, 포타슘 징크 설페이트, 아세트산 아연, 브롬화 아연, 징크 카프리레이트, 징크 카보네이트, 염화아연, 징크 크로메이트(vi) 하이드록사이드, 징크 시트레이트, 징크 시아나이드, 징크 플루오라이드, 징크 포르메이트, 징크 글루코네이트, 징크 헥사플루오로실리케이트, 징크 아이오데이트, 징크 아이오다이드, 징크 아이오다이드-전분, 징크 락테이트, 징크 메타-아르세나이트, 징크 니트레이트, 징크 니트라이드, 징크 니트라이트, 징크 올레에이트, 징크 오르쏘-아르세네이트, 징크 옥살레이트, 징크 옥사이드, 징크 퍼클로르에이트, 징크 퍼망가네이트, 징크 퍼록사이드, 징크 포스페이트, 징크 p-페놀설포네이트, 징크 프로피오네이트, 징크 피리티온, 징크 피로포스페이트, 징크 살리실레이트, 징크 셀레네이트, 징크 셀레나이드, 징크 실리케이트, 징크 스테아레이트, 징크 설페이트, 징크 설파이드, 징크 탄네이트, 징크 타르트레이트, 징크 텔루라이드, 징크 티오시아네이트, 징크 운데실레네이트, 징크 발러레이트, 징크-프로토포르피린을 포함하나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다.
아연염은 전신 또는 국소로 투여될 수 있다. 아연염은 카플렛(caplets), 시럽 및 정제로 시판되고 있다. 일반적으로 용량 범위는 5mg 내지 200mg이다. 또한 아연염은 국소 투여용으로 제형된다. 예를 들어, 비듬(dandruff)을 조절하기 위해 0.1 내지 2.0 %(w/w)의 피리티온 징크가 일주일에 두 번 이상 도포된다. 또한 아연염은 많은 피부보호크림에 존재한다. 예를 들어, 기저귀 피부염(diaper rash)과 같은 피부 자극을 막기 위한 크림으로서 사용되는 경우, 10 내지 40 % (w/w)의 징크 옥사이드가 사용된다. 본 발명의 조합은 유사한 방식으로 제형될 수 있다.
치료( THERAPY )
본 발명은 면역염증성 질환, 증식 피부병, 장기이식거부, 또는 이식편대숙주병을 치료하기 위한 수단으로서 전염증성 사이토카인의 분비를 억제하는 방법을 특징으로 한다. 하나 이상의 NsIDI와 함께 하나 이상의 그룹 A 인핸서를 투여함으로써 사이토카인의 분비를 억제할 수 있다. 실시예들이 특정의 그룹 A 인핸서 및 하나 이상의 NsIDI를 설명하지만, 다양한 약제와의 조합이 바람직하다는 것으로 이해해야 한다. 예를 들어, 메토트렉세이트, 하이드록시클로로퀴논, 및 설파살라진은 류마티스 관절염의 치료에 보통 투여된다. 추가의 치료법들을 후술한다.
건선( Psoriasis )
본 발명의 방법, 조성물, 및 키트는 건선의 치료에 이용될 수 있다. 필요한 경우, 건선의 치료에 전형적으로 이용된 하나 이상의 건선 치료제가 본 발명의 방법, 조성물, 키트의 NsIDI 대신에 또는 그에 더하여 부가적으로 이용될 수 있다. 그러한 약제는 생물학적 제제(예를 들면, 알레파셉트, 인플릭사맙, 아델리무맙, 에팔리주맙, 에타너셉트, 및 CDP-870), 저분자 면역조절제(예를 들면, VX 702, SCIO 469, 도라마피모드, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, 프라날카산, 마이코페놀레이트, 및 메리메포딥), 비타민 D 유사체(예를 들면, 칼시포트리엔, 칼시포트리올), 소랄렌(예를 들면, 메톡살렌), 레티노이드(예를 들면, 아시트레틴, 타조레텐), DMARDs(예를 들면, 메토트렉세이트), 안트랄린, 국소 코르티코스테로이드(예컨대, 클로베타솔, 트리암시놀론, 베타메타손, 하이드로코르티손, 할로베타솔, 디플로라손, 모메타손, 할시노니드, 플루티카손), 전신 코르티코스테로이드(예컨대, 프레드니손, 덱사메타손), 항히스타민제(예컨대, 하이드록시진, 로라타딘, 세티리진, 디펜히드라민, 사이프로헵타딘, 펙소페나딘), 삼환체 항우울제 (예컨대, 독세핀) 및 완화제(emollients), 연고(ointments) 및 로션을 포함한다.
아토피 피부염( Atopic Dermatitis )
본 발명의 방법, 조성물, 및 키트는 아토피 피부염의 치료를 위해 사용될 수 있다. 필요 시, 아토피 피부염을 치료하는 데 일반적으로 사용되는 하나 이상의 아토피 피부염 약제는 본 발명의 방법, 조성물, 및 키트에서 NsIDI에 부가하거나 또는 치환체로서 사용될 수 있다. 이러한 약제는 국소 코르티코스테로이드(예컨대, 클로베타솔, 트리암시놀론, 베타메타손, 하이드로코르티손, 할로베타솔, 디플로라손, 모메타손, 할시노니드, 플루티카손), 전신 코르티코스테로이드(예컨대, 프레드니손, 덱사메타손), 항히스타민제(예컨대, 하이드록시진, 로라타딘, 세티리진, 디펜히드라민, 사이프로헵타딘, 펙소페나딘), 삼환체 항우울제(예컨대, 독세핀) 및 완화제, 연고 및 로션을 포함한다.
손 피부염( Hand Dermatitis )
본 발명의 방법, 조성물, 및 키트는 손 피부염의 치료를 위해 사용될 수 있다. 필요 시, 손 피부염을 치료하는 데 일반적으로 사용되는 하나 이상의 손 피부염 약제는 본 발명의 방법, 조성물, 및 키트에서 NsIDI에 부가하거나 또는 치환체로서 사용될 수 있다. 이러한 약제는 국소 코르티코스테로이드(예컨대, 클로베타솔, 트리암시놀론, 베타메타손, 하이드로코르티손, 할로베타솔, 디플로라손, 모메타손, 할시노니드, 플루티카손), 전신 코르티코스테로이드(예컨대, 프레드니손, 덱사메타손), 항히스타민제(예컨대, 하이드록시진, 로라타딘, 세티리진, 디펜히드라민, 사이프로헵타딘, 펙소페나딘), 삼환체 항우울제(예컨대, 독세핀) 및 완화제, 연고 및 로션을 포함한다.
광선각화증( Actinic Keratosis )
본 발명의 방법, 조성물, 및 키트는 광선각화증의 치료를 위해 사용될 수 있다. 필요 시, 광선각화증을 치료하는 데 일반적으로 사용되는 하나 이상의 광선각화증 약제는 본 발명의 방법, 조성물, 및 키트에서 NsIDI에 부가하거나 또는 치환체로서 사용될 수 있다. 이러한 약제는 화학요법제(예컨대 5-플루오로유라실), 면역반응 개질제(immune-response modifier)(이미퀴모드), 비스테로이드성 염증치료제(예컨대, 디클로페낙), 국소 레티노이드(예컨대, 아다팔렌), 및 국소 아미노레불린산을 사용한 광역학 치료제를 포함한다.
기저세포암( Basal Cell Carcinoma )
본 발명의 방법, 조성물, 및 키트는 기저세포암의 치료를 위해 사용될 수 있다. 필요 시, 기저세포암을 치료하는 데 일반적으로 사용되는 하나 이상의 기저세포암 약제는 본 발명의 방법, 조성물, 및 키트에서 NsIDI에 부가하거나 또는 치환체로서 사용될 수 있다. 이러한 약제는 화학요법제(예컨대 5-플루오로유라실), 및 면역반응 개질제를 포함한다.
만성폐쇄폐병( Chronic Obstructive Pulmonary Disease )
한 구현예에서, 본 발명의 방법, 조성물, 및 키트는 만성폐쇄폐병(COPD)의 치료에 이용된다. 필요한 경우, COPD를 치료하는데 전형적으로 이용되는 하나 이상의 약제들이 본 발명의 방법, 조성물, 키트의 NsIDI 대신에 또는 그에 더하여 부가적으로 이용될 수 있다. 그러한 약제는 크산틴(예를 들면, 테오필린), 항콜린성 화합물(예를 들면, 이프라트로피움, 티오트로피움), 생물학적 제제, 저분자 면역조절제, 및 베타 수용체 작용제/기관지확장제(예를 들면, 이부테롤 설페이트, 비톨테롤 메실레이트, 에피네프린, 포르모테롤 푸마레이트, 이소프로테로놀, 레발부테롤 염산, 메타프로테레놀 설페이트, 피르부테롤 아세테이트, 살메테롤 크시나포에이트, 및 터부탈린)을 포함한다. 따라서, 한 구현예에서, 본 발명은 그룹 A 인핸서와 기관지확장제의 조합, 및 그에 의한 COPD의 치료 방법을 특징으로 한다.
염증성 장질환( Inflammatory Bowel Disease )
본 발명의 방법, 조성물, 및 키트는 염증성 장질환의 치료에 이용될 수 있다. 필요한 경우, 염증성 장질환의 치료에 전형적으로 이용되는 하나 이상의 약제는 본 발명의 방법, 조성물, 키트의 NsIDI 대신에 또는 그에 더하여 부가적으로 이용될 수 있다. 그러한 약제는 생물학적 제제(예를 들면, 인플릭사맙, 아델리무맙, 및 CDP-870), 저분자 면역조절제(예를 들면, VX 702, SCIO 469, 도라마피모드, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, 프라날카산, 마이코페놀레이트, 및 메리메포딥), 5-아미노 살리실산(예를 들면, 메살아민, 설파살라진, 발사라자이트 디소디움, 및 올살라진 나트륨), DMARDs(예를 들면, 메토트렉세이트 및 아자티오프린) 및 알로세트론을 포함한다. 따라서, 한 구현예에서, 본 발명은 그룹 A 인핸서와 임의의 상기 약제의 조합, 및 그에 의한 염증성 장질환의 치료 방법을 특징으로 한다.
류마티스 관절염( Rheumatoid Arthritis )
본 발명의 방법, 조성물, 및 키트는 류마티스 관절염의 치료에 이용될 수 있다. 필요한 경우, 류마티스 관절염의 치료에 전형적으로 이용되는 하나 이상의 약제는 본 발명의 방법, 조성물, 키트의 NsIDI 대신에 또는 그에 더하여 부가적으로 이용될 수 있다. 그러한 약제는 NSAIDs(예를 들면, 나프록센나트륨, 디클로페낙나트륨, 디클로페낙칼륨, 아스피린, 설린닥, 디플루니살, 피록시캄, 인도메타신, 이부프로펜, 나부메톤, 트리살리살산마그네슘콜린, 살리실산나트륨, 살리실살리실산(살살레이트), 페노프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 메클로페남산나트륨, 멜록시캄, 옥사프로진, 설린닥, 및 톨메틴), COX-2 저해제(예를 들면, 로페콕시브, 셀레콕시브, 발데콕시브, 및 루미라콕시브), 생물학적 제제(예를 들면, 인플릭사맙, 아델리무맙, 에타너셉트, CDP-870, 리툭시맙, 및 아틀리주맙), 저분자 면역조절제(예를 들면, VX 702, SCIO 469, 도라마피모드, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, 프라날카산, 마이코페놀레이트, 및 메리메포딥), 5-아미노 살리실산(예를 들면, 메살아민, 설파살라진, 발사라자이트 디소디움, 및 올살라진 나트륨), DMARDs(예를 들면, 메토트렉세이트, 레프루노미드, 미노사이클린, 오라노핀, 금 소듐 시오말레이트, 오로티오글루코스, 및 아자티오프린), 하이드록시클로로퀸 설페이트, 및 페니실라민을 포함한다. 따라서, 한 구현예에서, 본 발명은 그룹 A 인핸서와 임의의 상기 약제의 조합, 및 그에 의한 류마티스 관절염의 치료 방법을 특징으로 한다.
천식( Asthma )
본 발명의 방법, 조성물, 및 키트는 천식의 치료에 이용될 수 있다. 필요한 경우, 천식의 치료에 전형적으로 이용되는 하나 이상의 약제는 본 발명의 방법, 조성물, 키트의 NsIDI 대신에 또는 그에 더하여 부가적으로 이용될 수 있다. 그러한 약제는 베타 2 작용제/기관지확장제/류코트리엔 조절제(예를 들면, 자필루카스트, 몬테루카스트, 및 자일류톤), 생물학적 제제(예를 들면, 오말리주맙), 저분자 면역조절제, 항콜린성 화합물, 크산틴, 에페드린, 구아이페네신, 크로몰린 나트륨, 네도크로밀 나트륨, 및 요오드화칼륨을 포함한다. 따라서, 한 구현예에서, 본 발명은 그룹 A 인핸서와 임의의 상기 약제의 조합, 그에 의한 천식의 치료 방법을 특징으로 한다.
투여( Administration )
본 발명의 임의의 방법의 구체적인 구현예에서, NsIDI 및 그룹 A 인핸서는 서로 10일 이내, 서로 5일 이내, 서로 24시간 이내, 심지어 동시에 투여된다. 상기 화합물들은 단일 조성물로서 함께 제형되거나, 또는 개별적으로 제형되어 투여될 수 있다. 상기 화합물들 중 어느 하나 또는 양자는 저용량으로 또는 고용량으로 투여될 수 있는데, 각각은 본원에 정의되어 있다. 환자에게 코르티코스테로이드, 저분자 면역조절제(예컨대, VX 702, SCIO 469, 도라마피모드, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, 프라날카산, 마이코페놀레이트, 및 메리메포디브), 습윤제 (예컨대, 유레아 또는 판토테놀), 아연염, NSAIDs(예를 들면, 나프록센나트륨, 디클로페낙나트륨, 디클로페낙칼륨, 아스피린, 설린닥, 디플루니살, 피록시캄, 인도메타신, 이부프로펜, 나부메톤, 트리살리살산마그네슘콜린, 살리실산나트륨, 살리실살리실산, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 메클로페남산나트륨, 멜록시캄, 옥사프로진, 설린닥, 및 톨메틴), COX-2 저해제(예를 들면, 로페콕시브, 셀레콕시브, 발데콕시브, 및 루미라콕시브), 글루코코르티코이드 수용체 조절제, 또는 DMARD와 같은 다른 화합물들을 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 본 발명의 조합요법은 다른 항-사이토카인 약제들 또는 세포 부착에 영향을 주는 약제들 또는 생물학적 제제(즉, IL-6, IL-I, IL-2, IL- 12, IL- 15 또는 TNF의 작용을 차단하는 약제. 예컨대, 에타너셉트, 아델리무맙, 인플릭시맙, 또는 CDP-870)와 같은, 질병에 양성적으로 작용하여 면역 반응을 조절하는 약제들과 함께 면역염증성 질환의 치료에 사용하기에 특히 유용하다. 본원의 실시예에서(TNFα의 효과를 차단하는 약제), 상기 조합요법은 염증성 사이토카인의 나머지 부분에 작용하는 사이토카인, 에타너셉트 또는 인플릭시맙의 생성을 감소시켜, 개선된 치료를 제공한다.
본 발명에 따른 치료는 단독으로 또는 다른 치료와 함께 수행될 수 있으며 집, 의원, 클리닉, 병원의 외래환자 진료실, 또는 병원에서 제공될 수 있다. 치료는 선택적으로 병원에서 시작하여 의사가 치료의 효과를 면밀히 관찰하고 필요한 조치를 취할 수 있게 하거나, 또는 외래환자 진료실에서 시작할 수 있다. 치료의 지속시간은 치료되는 질병 또는 질환의 유형, 환자의 나이 및 상태, 환자 질병의 단계 및 유형, 및 환자가 치료에 어떻게 반응하는가에 의존한다. 또한, 염증성 질병의 발병 위험이 더 큰 사람(예를 들면, 나이-연관 호르몬 변화를 겪고 있는 사람)은 증상의 개시를 저해하거나 늦추기 위한 치료를 받을 수 있다.
다양한 구현예에 있어 투여 경로는 국소, 경피, 코, 및 전신 투여(정맥 내, 근육내, 피하조직, 흡입, 직장, 볼쪽, 질, 복막내, 관절내, 안구, 귀(otic) 또는 경구 투여 같은)를 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 본원에서 사용된 것처럼, "전신 투여(systemic administration)"는 모든 비피부 투여경로를 나타내며, 특히 국소 및 경피 투여 경로를 배제한다.
조합요법에서, 상기 조합의 각 성분의 투여의 용량 및 횟수를 독립적으로 조절할 수 있다. 예를 들어, 하나의 화합물은, 다른 화합물이 1일 1회 투여될 수 있는 것과 달리 1일 3회 투여될 수 있다. 조합요법은 환자의 신체가 임의의 예기치 않은 부작용으로부터 회복할 기회를 갖도록 하는 휴식 주기를 포함하여 단속적인 반복으로(on-and-off cycle) 행할 수도 있다. 또한, 상기 화합물은 한 번의 투여로 화합물들 모두를 전달하도록 함께 제형될 수 있다.
제형( Formulation )
본 발명의 조합(예컨대, NsIDI/그룹 A 인핸서 조합)은 표적 부위에서 전염증성 사이토카인 농도가 억제되도록 임의의 적절한 수단에 의해 투여될 수 있다. 상기 화합물은 임의의 적합한 운반체 물질 내에 임의의 적절한 양으로 포함될 수 있으며, 일반적으로 상기 조성물의 총 중량의 0.1-95%의 양으로 존재한다. 상기 조성물은 경구, 비경구(예를 들면, 정맥내, 근육내), 직장, 피부, 코, 질, 흡입제, 피부(패치), 또는 안구 투여 경로에 사용하기에 적합한 용량 형태로 제공될 수 있다. 따라서, 상기 조성물은, 예를 들면, 정제, 캡슐, 알약, 분말제, 과립, 부유액, 유탁액, 용액, 하이드로겔을 포함하는 겔, 페이스트, 연고, 크림, 고약(plasters), 음약(drenches), 삼투성 전달 장치(osmotic delivery devices), 좌약, 관장제, 주사제, 이식, 분무제, 또는 분무약제의 형태일 수 있다. 약학적 조성물은 종래의 약학적 실무에 따라 제형될 수 있다(예를 들면, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, 2000, ed. A. R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick 및 J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York 참조).
상기 약제 조합의 각각의 화합물은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 잘 알려진 다양한 방법으로 제형될 수 있다. 예를 들면, 제 1 약제 및 제 2 약제는 함께 또는 개별적으로 제형될 수 있다. 제 1 약제 및 제 2 약제가 동시에 또는 거의 동시에 상기 약제을 투여하도록 제형되는 것이 바람직하다. 그러한 공동제형된 조성물은, 단위 용량 형태(예컨대, 동일한 알약, 캡슐 또는 정제) 또는 비-단위 용량 형태(예컨대, 크림, 액체 또는 파우더) 중 하나로 함께 제형된 그룹 A 인핸서 및 NsIDI를 포함할 수 있다. "NsIDI/그룹 A 인핸서 조합(NsIDI/Group A enhancer combinations)"이라 할 때, 채용된 제형 기술이 조합의 각각의 약제들의 제형에 유용할 뿐 아니라, 본 발명의 다른 조합에도 유용하다고 이해되어야 할 것이다. 다른 약제에 맞는 다른 제형 방법을 사용함으로써, 약제 각각에 대한 약동학적 거동(pharmacokinetic profiles)을 적합하게 대응시킬 수 있다.
개별적으로 또는 분리되어 제형된 약제는 한 키트로 함께 포장될 수 있다. 포장은 제한없이, 예를 들면, 두 개의 알약, 한 개의 알약 및 한 개의 분말제, 한 개의 좌약 및 작은 병 안에 액체, 두 개의 국소 크림, 등을 포함하는 키트를 포함한다. 키트는, 재생 분말 형태용 작은 병, 주입을 위한 주사기, 사용자 지정(cusomized) Ⅳ 전달 시스템, 흡입기, 그 밖의 것과 같은 환자에 대한 단위 용량 투여를 돕는 임의의 구성요소를 포함할 수 있다. 또한, 단위 용량 키트는 상기 조성물의 준비 및 투여 설명서를 포함할 수 있다. 키트는 한 명의 환자를 위한 1회 사용 단위 용량, 특정 환자(일정한 용량이 필요하거나 개별 화합물이 치료 진척에 따라 효능이 변할 수 있는)를 위한 다중 사용용으로 제조될 수 있다; 또는 키트는 다수의 환자들에 대한 투여에 적당한 다수 용량을 포함할 수 있다(벌크 포장). 키트 구성요소들은 종이상자, 수포팩(blister pack), 병, 튜브 등 내에 포장될 수 있다.
국소 제형( Topical Formulations )
염증성 피부병의 예방 및/또는 치료에 있어서, 본 발명의 조합은, 바람직하게, 국소 투여용으로 제형된다. 본 발명의 조합에 사용될 수 있는 국소 제형은 크림, 폼, 페이스트, 로션, 겔, 스틱, 스프레이, 패치, 및 연고를 포함하나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조합은 무균 조건 아래 제약학상 허용 가능한 담체 및 임의의 방부제, 버퍼 또는 요구될 수 있는 추진제(propellant)와 함께 혼합될 수 있다. 종래의 임의의 약리학적으로 및 화장용으로 허용 가능한 비히클이 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 화합물이 피부에 들어갈 수 있도록 리포좀 제형(liposomal formulations)으로 투여될 수 있다. 이러한 리포좀 제형은 미국특허 제5,169,637호; 제5,000,958호; 제5,049,388호; 제4,975,282호; 제5,194,266호; 제5,023,087호; 제5,688,525호; 제5,874,104호; 제5,409,704호; 제5,552,155호; 제5,356,633호; 제5,032,582호; 제4,994,213호; 및 PCT 공개 제WO 96/40061호에 개시되어 있다. 다른 적절한 비히클의 실시예는 미국특허 제4,877,805호 및 EP 공개 제0586106A1호에 개시되어 있다. 또한 본 발명의 적절한 비히클은 미네랄 오일, 바셀린, 폴리데칸, 스테아린산, 이소프로필 미리스테이트, 폴리옥실 40 스테아레이트, 스테아릴 알콜, 또는 식물성 오일을 포함할 수 있다.
상기 제형은 국소 조제의 느낌 및/또는 외연을 개선시키고 추가의 이점을 제공할 수 있는 종래의 다양한 착색제(colorants), 향수(fragrances), 증점제(thickeners) (예컨대, 산탄검(xanthan gum)), 방부제, 완화제 (예컨대, 탄화수소 오일, 왁스 또는 실리콘), 보호제(demulcents), 가용성 부형제, 분산제(dispersants), 침투촉진제(penetration enhancers), 가소화제(plasticizing agents), 보존제(preservatives), 안정제(stabilizers), 해유화제(demulsifier), 가습제(wetting agents), 유화제(emulsifiers), 보습제(moisturizers), 아스트린젠트(astringents), 탈취제(deodorants) 등을 포함할 수 있다.
상기 NsIDI 또는 그룹 A 인핸서가 생리학적 pH의 물에서 용해도가 낮으면, 하나 이상의 가용성 부형제가 상기 국소 제형의 성분으로 필요할 수 있다.
가용화는 물에 대해 불용성이거나 또는 실질적으로 불용성인 물질을 공정 중 그러한 물질의 화학 구조의 변화없이 맑거나 또는 유백광, 수성 용액으로 변환시킬 수 있는 표면-활성 화합물에 의한 용해도의 향상을 의미한다.
형성된 피가용화물(solubilizate)에 의해 수성 용액을 형성하는 표면-활성 화합물의, 분자 연합, 마이셀의 용해 형태로 물질이 존재할 수 있음을 알 수 있다. 수득된 용액은 육안으로 맑은 것에서 유백광으로 보인다.
본 발명의 제형에 사용될 수 있는 가용성 부형제는 다음 군에 속하는 화합물을 포함하나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다: 폴리에톡시레이티드 지방산(polyethoxylated fatty acids), PEG-지방산 디에스테르(PEG-fatty acid diesters), PEG-지방산 모노-에스테르 및 디-에스테르 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르, 알콜-오일 에스테르교환물, 폴리글리세라이즈드 지방산(polyglycerized fatty acids), 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 에스테르 및 글리세롤 에스테르의 혼합물, 모노- 및 디글리세리드, 스테롤 및 스테롤 유도체, 폴리에틸렌 글리콜 스르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에스테르, 슈가 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 소르비탄 지방산 에스테르, 저알콜 지방산 에스테르, 이온성 계면활성제(ionic surfactants), 토코페롤 에스테르, 및 스테롤 에스테르. 이러한 각각의 부형제는 상업적으로 시판되고 제형 분야에 속하는 당업자에게 잘 알려져 있다.
상기 연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 조합 이외에, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔스(tragacanth), 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트(bentonites), 규산, 탈크 및 징크 옥사이드, 또는 그의 혼합물과 같은 부형제를 포함할 수 있다.
파우더 및 스프레이는 본 발명의 조합 이외에, 젖당, 탈크(talc), 규산, 알루미늄 하이드록사이드 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 파우더, 또는 이들의 혼합물과 같은 부형제를 포함할 수 있다. 스프레이는 부탄 및 프로판과 같은 휘발성 비치환 탄화수소 및 클로로플루오로탄화수소와 같은 일반적인 추진제(propellants)를 추가로 포함할 수 있다.
경피 패치는 본 발명의 조합에서 하나 이상의 활성 성분의 조절된 전달 제공을 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 흡수 촉진제(absorption enhancers)도 또한 피부를 통과하는 활성 성분의 속도를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 더욱이, 막 제어율을 제공하거나 또는 고분자 매트릭스 또는 겔에 상기 화합물을 분산시키는 것은 피부를 통과하는 활성 성분의 속도를 제어할 수 있다.
서방성 제형( Controlled Release Formulations )
하나 또는 두 가지의 활성 약제가 서방성 제형된 본 발명의 NsIDI/그룹 A 인핸서 조합의 투여는 (i) 좁은 치료지수(therapeutic index)(예를 들면, 유해한 부작용 또는 독성 반응을 일으키는 혈장농도와 치료 효과를 일으키는 혈장농도 사이의 차이가 작다; 일반적으로, 상기 치료지수, 즉 TI는 중간치사량(median lethal dose)(LD50) 대 중간유효량(median effective dose)(ED50)의 비율로 정의된다); (ii) 위-창자관에서의 좁은 흡수 윈도우; (iii) 짧은 생물학적 반감기; 또는 (iv) 각 성분의 약동학적 거동이 사이토카인 억제에 치료적으로 유효량으로, 함께 사용되는 경우, 약제 각각의 기여를 극대화하도록 변형되어야만 하는 특성을 갖는 상기 NsIDI 또는 그룹 A 인핸서에 유용하다. 따라서, 지효성 제형은 두 약제의 혈장 농도를 치료농도로 유지하기 위해 필요한 잦은 약제 투여를 막기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 바람직한 경구용 제약학상 조성물에서, 본 발명의 조합의 하나 또는 두 약제에 대한 반감기 및 10 내지 20 시간의 평균 레지던시 시간(mean residency time)이 측정되었다.
방출 속도가 치료 화합물의 대사 속도 보다 큰 서방성을 얻기 위하여 많은 방법이 추구될 수 있다. 예를 들어, 서방성은 제형 파라미터 및 구성성분(예를 들면, 적절한 서방성 조성물 및 코팅체)의 적절한 선택에 의하여 수득될 수 있다. 실시예들은 단일 또는 복수 단위의 정제 또는 캡슐 조성물, 오일 용액, 부유액(suspensions), 유탁액(emulsions), 미소캡슐(microcapsules), 미세구(microspheres), 나노입자(nanoparticles), 패치(patches), 및 리포좀(liposomes)을 포함한다. 상기 NsIDI 및/또는 그룹 A 인핸서가 간격을 두고 방출되거나, 방출이 동시에 이루어지거나, 또는 하나의 특정 약제의 초기 방출이 다른 것에 선행하는 경우 상기 조합의 약제들 중 어느 하나의 지연 방출이 영향받을 수 있도록 상기 방출 메커니즘을 제어할 수 있다.
서방성 제형은 분해성 또는 비분해성 중합체, 하이드로겔, 유기겔(organogel), 또는 상기 약제의 생체흡수, 반감기 또는 생체 내분해를 변형시키는 다른 물리적 구성을 포함할 수 있다. 서방성 제형은 내부 또는 외부의 고통받는 부위에 도포되거나 적용되는 물질이 될 수 있다. 하나의 실시예에서, 본 발명은 중요 부위에 또는 근처(예를 들면, 근위 관절염 관절)에 외과 수술에 의해 삽입되는 생물분해성 거환(bolus) 또는 이식물(implant)을 제공한다. 다른 실시예에서, 상기 서방성 제형 이식물은 염증성 장질환의 치료를 위한 아래 창자 내부와 같은 기관으로 삽입될 수 있다.
하이드로겔은 본 발명의 NsIDI/그룹 A 인핸서 조합을 위한 서방성 제형에서 사용될 수 있다. 그러한 중합체는 하나 이상의 분해성 부위에 의해 분리된 비-분해성의 중합반응을 일으킬 수 있는 부위와 함께 마크로머(macromers)로부터 형성된다. 예를 들어, 비-분해성인 수용성 부위는 마크로머의 중심 코어를 형성할 수 있으며 미국 특허 제5,626,863호에 설명된 것과 같이, 분해할 때, 비-분해성 부위(특히 중합된 겔에서)가 분리되도록 코어에 부착된 2 이상의 분해성 부위를 가질 수 있다. 하이드로겔은 에오신 다이, 자외선 또는 가시광선과 같은 몇몇의 개시 시스템에 의해 쉽게 중합될 수 있는 아크릴레이트를 포함할 수 있다. 하이드로겔은 매우 친수성이며 생체적합한 폴리에틸렌 글리콜(PEGs)을 포함할 수도 있다. 또한 하이드로겔은 에스테르 결합의 가수분해에 의해 무독성 대사산물인 글리콜산으로 쉽게 분해될 수 있는 폴리(α-하이드록시산)인 올리고글리콜산을 포함할 수 있다. 다른 사슬 연장은 폴리락트산, 폴리카프로락톤, 폴리오르토에스테르, 폴리무수물 또는 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 전체 네트워크는 느린 속도로 전달하도록 본 발명의 NsIDI/그룹 A 인핸서 조합을 포획하여 동일 조직으로 분산하는데 이용될 수 있는 생물분해성 네트워크로 겔화될 수 있다.
키토산 및 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(CMC-Na)과 키토산의 혼합물은 Inouye et al., Drug Design and Delivery 1:297-305, 1987에 설명된 대로 약제들의 지효성용 비히클(vehicle)로 사용되어 왔다. 이러한 화합물 및 본 발명의 NsIDI/그룹 A 인핸서 조합의 약제의 혼합물은, 200 kg/cm2 아래로 압축될 때, 환자에게 투여할 경우 그로부터 활성 약제가 천천히 방출되는 정제를 형성한다. 방출 거동은 키토산, CMC-Na, 및 활성 약제(들)의 비율이 변경됨으로써 바뀔 수 있다. 상기 정제는 또한 젖당(젖당), CaHP04 디하이드레이트, 수크로스, 결정성 셀룰로오스, 또는 크로스카멜로즈(croscarmellose) 나트륨을 포함하는 다른 첨가제를 포함할 수 있다. 몇 가지 예들을 표 2에 나타내었다.
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Baichwal은, 미국 특허 제6,245,356호에서, 무정형 형태(amorphous form) 내에 치료 활성 약제(예를 들어, 본 발명에 의한 NsIDI/그룹 A 인핸서 조합 그의 구성성분)의 응집된 입자, 겔화제(gelling agent), 이온화 겔 강도 증강제 및 불활성 희석제를 포함하는 지효성 경구 고체 용량 형태를 설명한다. 상기 겔화제는 크산탄 검 및 검이 주위 유체에 노출될 경우, 크산탄 검과 가교 가능한 로커스트 빈 검(locust bean gum)의 혼합물이 될 수 있다. 바람직하게는, 상기 이온화 겔 강도 증강제는 크산탄 검과 로커스트 빈 검 사이의 가교의 강도가 향상되도록 작용하여 제형의 약제 성분의 방출을 연장한다. 크산탄 검 및 로커스트 빈 검 이외에 사용가능한 겔화제는 당해 기술 분야에서 잘 알려진 겔화제를 포함한다. 실시예들은 알지네이트(alginate), 카라지넌(carrageenan), 펙틴, 구아 검(guar gum), 변형된 녹말, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 및 예를 들면, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필 셀룰로오스, 및 상기의 혼합물들과 같은 다른 셀룰로오스 물질 또는 중합체와 같은 천연 또는 변형된 천연의 검을 포함한다.
본 발명의 조합에 유용한 다른 제형으로, 미국 특허 제5,135,757호에서 Baichwal 및 Staniforth는 이종다당류(heteropolysaccharide)(예를 들면, 크산탄 검 또는 그의 유도체) 및 수용액의 존재 하에서 이종다당류와 교차결합이 가능한 다당류 물질(예를 들면, 갈락토만(galactomannans), 및 가장 바람직하게는 로커스트 빈 검과 같은)을 포함하는 친수성 물질 약 20 내지 약 70 또는 그 이상의 중량 퍼센트 및 불활성 제약학적 필러(filler)(예를 들면, 젖당, 포도당, 수크로스, 소르비톨, 자일리톨, 과당 또는 그들의 혼합물과 같은) 약 30 내지 약 80 중량 퍼센트를 포함하는 제약학적 부형제로 사용하기 위한 유리-유동성(free-flowing) 지효성 과립(granulation)에 대해 기술하고 있다. 상기 부형제를 본 발명의 NsIDI/그룹 A 인핸서 조합, 또는 조합 약제와 혼합한 후에, 상기 혼합물은 곧 정제와 같은 고체 용량 형태로 압축된다. 이와 같이 형성된 상기 정제들은 소화되어 위액(gastric fluid)에 노출되었을 때 천천히 약제를 방출한다. 상기 약제에 대한 부형제의 양을 변화시킴으로써, 서방성 거동을 수득할 수 있다.
본 발명의 조합에 유용한 다른 제형으로, Shell은, 미국 특허 제5,007,790호에서, 약제의 용해도에 의해 조절된 속도로 용액 내의 약물을 방출하는 지효성 경구 약물-용량 형태를 설명한다. 용량 형태는 친수성, 수-팽윤성(water-swellable), 가교 중합체 내의 저용해도 약물의 분산액의 다수의 입자들을 포함하고, 투약 기간 중에는 그의 물리적인 형태를 유지하나, 그 후에는 신속하게 분해되는 정제 또는 캡슐을 포함한다. 소화되는 즉시, 상기 입자들은 위잔류(gastric retention)를 촉진하기 위하여 팽창하고, 위액이 상기 입자를 관통하여 약물을 용해시키고 약물을 입자로부터 걸러내어, 고상 약제에 비해 위를 덜 손상시키는 용액 상태로 약물이 위에 도달하게 한다. 상기 중합체의 프로그램된 최종 분해는 상기 중합체의 상태 및 교차결합의 정도에 의존한다. 상기 중합체는 미소섬유가 아니며 교차결합되지 않은 상태에서는 실질적으로 수용성이고, 교차결합의 정도는 상기 중합체가 목적으로 하는 기간 동안, 통상적으로 섭취된 약물 및 포함된 치료에 따르는 선택에 의해 적어도 약 4 시간부터 8 시간 내지 12 시간까지 불용성인 상태를 유지하기에 충분하다. 본 발명에서 사용될 수 있는 교차결합된 중합체들의 적합한 실시예는 겔라틴, 알부민, 나트륨 알지네이트, 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알콜, 및 키틴이다. 상기 중합체에 따라, 교차결합은 열 또는 방사선치료에 의하거나 알데하이드, 폴리아미노산, 금속 이온 등과 같은 가교제의 이용을 통해서 달성될 수 있다.
본 발명의 NsIDI/그룹 A 인핸서 조합들의 제형에 유용한 pH-조절 위장관 약물 전달을 위한 실리콘 미세구(microspheres)는 Carelli et al., Int. J. Pharmaceutics 179:73-83, 1999에서 설명되었다. 위와 같이 설명된 상기 미세구는 폴리(메타크릴산-코-메틸메타크릴레이트) (Eudragit L100 또는 Eudragit S100) 및 500 내지 1000 ㎛ 크기 대역 내의 실리콘 미세구로 피막화된(encapsulated) 가교 폴리에틸렌 글리콜 8000의 다양한 비율로 만들어진 pH-민감성 반침투(semi-interpenetrating) 중합체 하이드로겔이다.
서방성 제형은 쉽게 물에 녹지 않으나 천천히 물에 의해 공격되어 제거되거나 물이 천천히 침투되는 코팅체를 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 NsIDI/그룹 A 인핸서 조합은 Kitamori et al., 미국 특허 제4,036,948호에 설명된 바와 같이 지속적으로 유동화되는 조건에서 바인더의 용액에 의해 분무-코팅될 수 있다. 수용성 바인더의 예는 예비젤라틴화된 녹말(예를 들면, 예비젤라틴화된 옥수수 녹말, 예비젤라틴화된 흰 감자 녹말), 예비젤라틴화된 조제 녹말(pregelatinized modified 전분), 수용성 셀룰로오스(예를 들면, 하이드록시프로필-셀룰로오스, 하이드록시메틸-셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 카르복시메틸-셀룰로오스), 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 덱스트린, 검 아라비컴(arabicum) 및 셀룰로오스 유도체(예를 들면, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스 프탈레이트, 에틸셀룰로오스)와 같은 유기 용매-가용성 바인더인 젤라틴을 포함한다.
지효성 특성을 가진 본 발명의 조합, 또는 그 성분은 분무 건조 기술(spray drying techniques)에 의해 제형될 수도 있다. 지효성 NsIDI/그룹 A 인핸서 조합의 또 다른 형태는 미세투석(microdialysis) 세포의 역할을 하는 막 내에 조합 약제 입자의 마이크로캡슐화(microencapsulation)에 의해 제조될 수 있다. 그러한 제형에서, 위액은 미소캡슐(microcapsule) 벽을 침투하여 상기 미소캡슐을 팽창시키고, 상기 활성 약제(들)을 투석하는 것을 허용한다(예를 들면, Tsuei et al., 미국 특허 제5,589,194호 참조). 하나의 시판되고 있는 이러한 종류의 지효성 시스템은 아카시아(acacia) 검/젤라틴/에틸 알콜의 막을 갖는 미소캡슐로 구성된다. 이러한 제품은 DiffucapsTM 상표로 Eurand Limited (프랑스)에 의해 시판된다. 그렇게 제형된 미소캡슐은 종래의 젤라틴 캡슐 내에 운반되거나 정제화될 수 있다.
그룹 A 인핸서에 대한 지효성-및/또는 서방성 제형들은 본 발명이 속하는 기술 분야에 알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 서방성 제형은 미국특허 제5,422,123호에 개시되어 있다. 즉, (a) 활성 물질의 유효량을 포함하고, 한정된 기하학 형태(geometric form)를 가지는 퇴적 코어 (deposit-core), 및 (b) 상기 퇴적 코어에 도포되는 지지 플랫폼 (support-platform)을 포함하는 활성 물질의 서방성 시스템으로서, 여기서 상기 퇴적 코어는 하나 이상의 활성 물질 및 (1) 팽윤성 중합체 물질(swellable polymeric material) 대 교질성 중합체 물질(gellable polymeric material)의 비가 1:9 내지 9:1의 범위 내에 있는 교질성 물질 및 물 또는 수성 액체와 접촉하여 팽윤되는 중합체 물질 및 (2) 팽윤성 및 교질성 모두를 갖는 단일 중합체 물질로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 구성원을 포함하고, 상기 지지 플랫폼은 부분적으로 퇴적 코어의 표면을 덮고 퇴적 코어의 수화로 인해 변하며 수성 유체에서 서서히 용해되고/되거나 교화될 수 있도록 상기 퇴적 코어에 도포되는 탄성 지지체이다. 상기 지지 플랫폼은 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 중합체, 글리세리드와 같은 가소제, 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 젖당 및 실리카와 같은 친수성 제제, 및/또는 마그네슘 스테아레이트 및 글리세리드와 같은 소수성 제제를 포함할 수 있다. 상기 중합체(들)은 통상 지지 플랫폼의 30 내지 90 중량%, 예를 들어 약 35 내지 40 중량%를 차지한다. 가소제는 지지 플랫폼의 2 중량% 이상, 예를 들어 약 15 내지 20 중량%를 차지할 수 있다. 결합제(들), 친수성 제제(들) 및 소수성 제제(들)은 통상 지지 플랫폼의 총 약 50 중량% 이하, 예를 들어 약 40 내지 50 중량%를 차지한다.
염증성 장질환을 치료하기 위한 부데소니드(3 mg 캡슐)의 서방성 제형은 AstraZeneca에 의해 시판된다("EntocortTM"으로 시판된다). 활성 물질의 저용량 농도를 가능하게 하기 위하여, 상기 활성 물질은 미세화(micronise)되며, 녹말 및 젖당과 같은 알려진 희석제들과 적절하게 혼합되어, PVP (폴리비닐피롤리돈)와 과립화된다. 추가로, 상기 과립은 6.8의 pH에 견디는 지효성 내층(inner layer) 및 1.0의 pH에 견디는 지효성 외층(outer layer)과 함께 적층된다. 상기 내층은 Eudragit®RL (4차 암모니아 그룹의 저함량에서 아크릭 및 메타크릭 에스테르의 공중합체)로 만들어지며 상기 외층은 Eudragit®L (메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 에스테르로부터 합성된 음이온 중합체)로 만들어진다.
이중층(bilayer) 정제는 조합의 각 약제에 맞게 맞춤 과립이 제조된 후, 두 약제가 이중층 프레스(press)에 의해 압축되어 하나의 정제를 형성하는 본 발명의 NsIDI/그룹 A 인핸서 조합으로 제형될 수 있다. 예를 들어, 아시클로비어 반감기(tl /2)가 15 내지 20 시간이 되도록 서방성 제제로 제형된, 12.5 mg, 25 mg, 37.5 mg, 또는 50 mg의 아시클로비어, 그룹 A 인핸서는 사이클로스포린과 함께 동일한 정제 내에 담지될 수 있는데, 이러한 정제는 반감기(tl /2)가 아시클로비어의 반감기에 근접하도록 제형된다. 생체 내에서 사이클로스포린의 서방성 방출 속도 이외에, 장 또는 느린 방출 코트(enteric or delayed release coat)는 사이클로스포린의 Tmax가 아시클로비어의 그것에 근접하도록 약물 방출의 개시를 지연시키는 것이 포함될 수 있다.
사이클로덱스트린은 α-(1,4) 연결된 천연 D(+)-글루코피라노스(glucopyranose) 단위를 포함하는 사이클릭 다당류(cyclic polysaccharide)이다. 각각 6, 7 또는 8개의 글루코피라노스 단위를 포함하는 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린은 가장 일반적으로 사용되며 적합한 실시예는 제W091/11172호, 제W094/02518호 및 제W098/55148호에 개시되어 있다. 구조적으로, 사이클로덱스트린의 사이클릭 성(nature)은 내측 무극(inner apolar) 또는 소수성 캐비티(cavity)를 갖는 토러스(torus) 또는 도우넛-같은 형태를 형성하며, 상기 2차 하이드록실기는 상기 사이클로덱스트린 토러스의 한 측면에 위치하고 1차 하이드록실기는 다른 측면에 위치한다. 상기 2차 하이드록실기가 위치한 측면은 1차 하이드록실기가 위치한 측면보다 넓은 지름을 갖는다. 상기 사이클로덱스트린 내측 캐비티의 소수성은 다양한 화합물들의 봉입(inclusion)을 가능하게 한다(Comprehensive Supramolecular Chemistry, Volume 3, J.L. Atwood et al., eds., Pergamon Press (1996); Cserhati, Analytical Biochemistry 225 : 328-32, 1995; Husain et al., Applied Spectroscopy 46: 652-8,1992). 사이클로덱스트린은 상기 사이클로덱스트린의 소수성 캐비티에 맞는 다양한 약물과 봉입 복합체(inclusion complex)를 형성하거나 다른 생물학적 활성 분자와 비공유 결합(non-covalent association) 복합체를 형성함으로써 다양한 치료용 화합물들의 전달 비히클로서 사용되었다. 미국 특허 제4,727,064호는 실질적으로 낮은 수용해도를 갖는 약물 및 상기 약물이 상기 혼합물의 사이클로덱스트린과 봉입 복합체를 형성하는 무정형, 수용성 사이클로덱스트린계 혼합물로 구성되는 의약 제제를 기술하고 있다.
약물-사이클로덱스트린 복합체의 형성은 상기 약물의 용해도, 용해 속도, 생체이용율, 및/또는 안정성을 변경할 수 있다.
설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린(SBE-β-CD, CyDex, Inc, Overland Park, KA, USA에 의해 시판되며 CAPTISOL®로 시판)은 또한 본 발명의 조합의 약제의 지효성 제형의 제조에 보조물로 사용될 수 있다. 예를 들어, 지효성 정제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 매트릭스 내에서 압축된 프레드니솔론 및 SBE-β-CD을 포함하게 제조되어 왔다(Rao et al., J. Pharm. Sci. 90: 807-16, 2001 참조). 사이클로덱스트린의 다양한 이용의 또 다른 예에서, EP 1109806 B1은 제약학 화합물의 사이클로덱스트린 복합체를 개시하고 있는데, 여기서 α-, β-, 또는 γ-사이클로덱스트린은 엡타키스(2-6-디-α-메틸)-β-사이클로덱스트린, (2,3,6-트리-O-메틸)-β-사이클로덱스트린, 모노숙시닐 엡타키스(2,6-디-O-메틸)-β-사이클로덱스트린, 또는 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하고, 상기 약제 대 사이클로덱스트린의 비는 1:0.25 내지 1:20인 무수 또는 수화된 형태로 형성된다.
또한 고분자 사이클로덱스트린은 미국 특허 출원 시리얼 제10/021,294호 및 제10/021,312호에 기술된 것처럼 제조되어 왔다. 그렇게 형성된 사이클로덱스트린 중합체는 본 발명의 조합의 약제를 제형하는데 유용할 수 있다. 이러한 다기능의 고분자 사이클로덱스트린은 Insert Therapeutics, Inc., Pasadena, CA, USA에 의해 시판된다.
약제와의 직접적인 복합화에 대한 대안으로서, 사이클로덱스트린은 보조 첨가제(auxiliary additive), 예를 들면, 운반체, 희석제 또는 용해제(solubiliser)로 사용될 수 있다. 사이클로덱스트린 및 본 발명의 상기 다른 약제들의 조합(즉, NsIDI 또는 그룹 A 인핸서)을 포함하는 제형들은 본원에 설명된 상기 사이클로덱스트린 제형의 제조와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 NsIDI/그룹 A 인핸서 조합들 중 하나 또는 두 가지 성분, 또는 상기 두 가지 성분 모두의 혼합물은 투여를 위한 리포좀 운반체 내에 편입될 수 있다. 상기 리포좀 운반체들은 소포-형성(vesicle-formng) 지질 성분의 3개의 일반적인 유형으로 구성된다. 첫번째는 리포좀 내에서 소포 구조의 대부분을 형성하는 소포-형성 지질을 포함한다. 일반적으로, 이러한 소포-형성 지질은 소수성 및 극성 헤드 그룹 모이어티(polar head group moiety)을 갖고, (a) 인지질에 의해 예시되는 것처럼, 물 내에서 이중층 소포들로 자발적으로 형성될 수 있거나 (b) 이중층 막의 내부 소수성 영역과 접촉하는 소수성 모이어티 및 막의 외측 극성 표면을 향하는 그의 극성 헤드 그룹 모이어티을 가진 지질 이중층 내부에 안정적으로 편입되는 임의의 양친매성(amphipathic) 지질을 포함한다.
이러한 타입의 소포-형성 지질은 두 개의 탄화수소 사슬, 전형적으로 아실 사슬 및 극성 헤드 그룹을 갖는 것이 바람직하다. 이러한 클래스에 포스파티딜콜린(PC), PE, 포스파디드산(PA), 포스파티딜이노시톨(PI), 및 스핑고미엘린(SM)과 같은 인지질이 포함된 바와 같이, 2개의 탄화수소 사슬은 전형적으로 길이에서 약 14-22 탄소 원자들 사이에 있으며, 다양한 불포화도를 갖는다. 아실 사슬들이 다양한 포화도를 갖는 상기 지질 및 인지질은 상업적으로 얻을 수 있거나, 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 발명에 포함될 수 있는 다른 지질은 당지질 및 콜레스테롤과 같은 스테롤이다.
제 2 일반적인 성분은 상기 조성물에서 중합체층을 형성할 중합체 사슬로부터 유도된 소포-형성 지질을 포함한다. 제 2 일반적인 소포-형성 지질 성분으로 사용될 수 있는 소포-형성 지질은 제 1 일반적인 소포-형성 지질 성분에서 설명된 것들 중 임의의 것이다. 인지질과 같은 디아실 사슬이 있는 소포 형성 지질이 바람직하다. 하나의 전형적인 인지질은 활성화된 중합체에 결합되기에 편리한 반응 아미노기를 제공하는 포스파티딜에탄올아민(PE)이다. 전형적인 PE는 디스테아릴 PE(DSPE)이다.
본 발명의 제형 내에 존재하는 상기 부형제는 운반체가 리포좀 내에 격리된 상기 NsIDI, 그룹 A 인핸서 또는 NsIDI/그룹 A 인핸서 조합의 맑고, 즉 유백광을 내는, 수성 분산액을 형성하도록 하는 양으로 존재한다. 리포좀 또는 고체 지질 나노미립자(nanoparticulate) 제형의 제조에 필요한 표면 활성 부형제의 상대적인 양은 알려진 방법론을 사용하여 결정된다. 예를 들어, 리포좀은 Szoka et al, Biochim. Biophys. Acta. 601:559 (1980)에 설명된 바와 같은 다양한 기술에 의하여 제조될 수 있다. 다층소포(Multilamellar vesicles)(MLVs)는 단일 지질-막 수화 기술에 의하여 형성될 수 있다. 이러한 과정에서, 적절한 유기 용매에 용해되는 상기 설명된 유형의 리포좀-형성 지질의 혼합물은 얇은 막을 형성하기 위하여 관 내에서 탈수되어 수성 배지에 의해 쌓여진다. 상기 지질막은 전형적으로 약 0.1 내지 10 미크론 사이의 크기를 갖는 MLVs를 형성하기 위하여 수화한다.
다른 확립된 리포좀의 제형 기술은 필요에 의해 적용될 수 있다. 예를 들어, 세포 흡수를 촉진하기 위한 리포좀의 용도는 미국 특허 제4,897,355호 및 제4,394,448호에 개시되어 있다.
추가의 응용( Additional Applications )
본 발명의 화합물은 다른 조합, 또는 단일 약제가 전염증성 사이토카인의 증식 또는 생성을 저해하거나 면역 반응을 조절하는 데 있어 상기 조합과 마찬가지로 효과적인가를 판단하기 위한 본 발명이 속하는 기술분야에 일반적으로 알려져 있는 분석을 이용하여 면역조절 분석 또는 기계적 분석에 사용될 수 있으며, 이들의 예는 본원에서 설명된다. 예를 들어, 후보 화합물은 그룹 A 인핸서(또는 대사산물 또는 그의 유사체) 또는 그룹 A 인핸서 및 자극된 PBMCs에 함께 가해질 수 있다. 적절한 시간 후에, 사이토카인 분비 또는 생성이나 다른 적절한 면역 반응에 대하여 세포를 조사한다. 개별적인 화합물에 대한 조합의 상대적인 효과, 및 단일 약제에 대한 조합의 상대적인 효과를 비교하여 유효한 화합물 및 조합을 동정한다.
또한 본 발명의 조합은 염증에 관련된 생물학적 경로에 대한 기계적 정보를 밝히는데 유용한 수단이다. 그러한 정보는 전염증성 사이토카인에 의해 유발된 염증을 저해 새로운 조합 또는 단일 약물의 개발을 유도할 수 있다. 생물학적 경로를 결정하기 위한 본 발명이 속하는 기술분야에서 알려진 방법은 전염증성 사이토카인을 생성하도록 자극된 세포를 본 발명의 화합물과 접촉시킴으로써 영향을 받는 경로, 또는 경로들의 네트워크를 결정하는데 사용될 수 있다. 그러한 방법들은 치료되지 않은 경우에 비해 본 발명의 화합물과 접촉된 후에 발현되거나 억제된 세포 성분, 양성적 또는 음성적 제어 화합물 및/또는 신규한 단일 약제 및 조합을 분석하는 방법 또는 효소 활성, 영양 섭취 및 증식과 같은 세포의 다른 대사 활동을 분석하는 방법을 포함할 수 있다. 분석된 세포 구성성분은 유전자 전사체, 및 단백질 발현을 포함할 수 있다. 적절한 방법은 표준 생화학 기술, 본 발명의 화합물의 방사능표지(예를 들면, 14C 또는 3H 표지), 및 예컨대 2d 겔, 유전자 발현 거동을 이용한 단백질에 결합하는 화합물의 관찰을 포함할 수 있다. 일단 동정되면, 그러한 화합물은 생체 내( in vivo ) 모델에서 추가로 수단을 증명하거나 새로운 항-염증 약제를 개발하는데 사용될 수 있다.
후술할 실시예들은 본 발명을 설명하기 위함이다. 이것은 본 발명의 범위를 이에 한정하는 것을 의미하는 것은 아니다.
실시예 1: 전염증성 사이토카인-억제 활성 분석(Assay for Proinflammatory Cytokine-Suppressing Activity )
화합물 희석 매트릭스(화합물 dilution matrices)는 후술하는 바와 같이, IL-2 또는 TNFα 분비의 억제에 대하여 분석하였다.
IL -2
폴리스티렌 384-웰 플레이트 (NalgeNunc)의 각각의 웰 내에 포함된 100 μl 서스펜션의 희석된 인간 백혈구는 최종 농도가 10 ng/mL인 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 (Sigma, P-1585) 및 750 ng/mL인 이오노마이신 (Sigma, I-0634)의 처리에 의해 IFNγ를 분비하도록 자극된다. 자극될 때 다양한 농도의 각각의 테스트 화합물이 첨가된다. 가습 인큐베이터 내에서 37℃ 상태로 16 내지 18 시간 인큐베이션한 후에, 상기 플레이트를 원심분리하여 상청액을 항-IL-2 항체 (Pharmingen, #555051)로 코팅된 흰색의 불투명 384-웰 플레이트(NalgeNunc, Maxisorb)로 옮겼다. 2 시간 인큐베이션한 후에, 상기 플레이트를 0.1% Tween 20 을 포함하는 PBS로 세정하였고(Tecan Powerwasher 384), 바이오틴 표지된(Endogen, M600B) 항-IL-2 항체 및 스트렙타비딘과 결합된 HRP (Pharmingen, #13047E)와 함께 추가 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 상기 플레이트를 0.1% Tween 20/PBS로 세정한 후, HRP-발광 물질을 각각의 웰에 첨가하고 각각의 웰의 광도를 LJL Analyst 플레이트 조도계를 사용하여 측정하였다.
TNF α 포르볼 12- 미리스테이트 13-아세테이트 자극( TNF α Phorbol 12-Myistate 13- Acetate Stimulation )
TNFα 분비에 대한 테스트 화합물 조합들의 효과를 아래와 같이 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트로 자극된 사람의 백혈구연층(buffy coat)로부터 추출된 백혈구에서 분석하였다. 백혈구연층로부터 추출된 사람의 백혈구를 배지(RPMI; Gibco BRL, #11875-085), 10% 우태아혈청 (Gibco BRL, #25140-097), 2% 페니실린/스트렙토마이신 (Gibco BRL, #15140-122))에서 1:50으로 희석하고, 50 μL의 희석된 백혈구를 분석 플레이트의 각각의 웰(well)에 놓았다. 약물을 표시된 농도로 첨가하였다. 가습 인큐베이터(humidified incubator) 내에서 5% CO2와 37℃ 상태로 16 내지 18 시간 인큐베이션한 후에, 상기 플레이트를 원심분리하여 상청액(supernatant)을 항-TNFα 항체 (Pharmingen, #551220)로 코팅된 흰색의 불투명 폴리스티렌(white opaque polystyrene) 384-웰 플레이트(NalgeNunc, Maxisorb)로 옮겼다. 2 내지 4시간 인큐베이션한 후에, 상기 플레이트를 0.1% Tween 20을 포함하는 PBS로 세정하였고(Tecan Powerwasher 384), 바이오틴-표지된(Pharmingen, #554511) 항-TNFα 항체 및 스트렙타비딘(streptavidin)과 결합된 HRP(Pharmingen, #13047E)와 함께 1시간의 추가 시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후 상기 플레이트를 다시 0.1% Tween 20/PBS로 세정하였다. HRP-발광 물질(HRP-luminescent substrate)를 각각의 웰에 첨가하여, 각각의 웰의 광도를 조도계(luminometer)를 사용하여 측정하였다.
퍼센트 저해( Percent Inhibition )
각각의 웰의 퍼센트 저해 (%I)는 다음의 공식을 사용하여 계산한다:
%I=[(비처리 웰-처리 웰의 평균)/(비처리 웰의 평균)] x 100
평균 비처리 웰 값 (비처리 웰의 평균)은 비히클 단독으로 처리된 같은 분석 플레이트로부터의 40 웰의 산술 평균이다. 음의 저해값은 처리받지 않은 웰과 비교할 때 처리받은 웰의 국소적 변경들로부터 일어난다.
실시예 2: 화합물의 제조( Preparation of Compounds )
NsIDI 및 그룹 A 인핸서를 포함하는 모액(stock solution)을 디메틸설폭사이드(DMSO)로 최종 농도가 0 내지 40 μM가 되도록 만들었다. 상술한 화합물의 모액의 희석을 위해 마스터 플레이트(Master plates)를 준비하였다. 상기 마스터 플레이트를 사용할 때까지 봉하여 -20℃에서 저장하였다.
NsIDI 및 그룹 A 인핸서 모액( NsIDI and Group A Enhancer Stocks )
사이클로스포린 A를 포함하는 모액을 DMSO로 1.2 mg/ml의 농도로 준비하였다. 타크롤리무스의 모액을 DMSO로 0.04mg/ml의 농도로 준비하였다.
아시클로비어를 포함하는 모액을 DMSO로 10 mg/ml의 농도로 준비하였다. 클로트리마졸을 포함하는 모액을 DMSO로 10 mg/ml의 농도로 준비하였다. 아연을 포함하는 모액을 DMSO로 10 mg/ml의 농도로 준비하였다. 유레아를 포함하는 모액을 DMSO로 10 mg/ml의 농도로 준비하였다. 옥시벤존을 포함하는 모액을 DMSO로 10 mg/ml의 농도로 준비하였다. 비타민 D를 포함하는 모액을 DMSO로 10 mg/ml의 농도로 준비하였다. 니트로푸라존을 포함하는 모액을 DMSO로 10 mg/ml의 농도로 준비하였다. 메트로니다졸을 포함하는 모액을 DMSO로 10 mg/ml의 농도로 준비하였다. 콜히친을 포함하는 모액을 DMSO로 10 mg/ml의 농도로 준비하였다. 트리클로산을 포함하는 모액을 DMSO로 10 mg/ml의 농도로 준비하였다.
상술한 화합물의 모액의 희석을 위해 마스터 플레이트를 준비하였다.
최종 단일 약제 플레이트는 Packard Mini-Trak 액체 핸들러(liquid handler) 를 이용하여 1 μL의 모액을 개개의 마스터 플레이트로부터 100 μL 배지 (RPMI; Gibco BRL,#11875-085), 10% 우태아혈청 (Gibco BRL, #25140-097), 2% 페니실린/스트렙토마이신 (Gibco BRL, #15140-122)을 포함하는 희석 플레이트로 옮겨 생성하였다. 그 후, 상기 희석 플레이트를 혼합하였고, IL-2 또는 TNFα 분비를 활성화시키는 데 적절한 자극제를 포함하는 50 μL/웰 RPMI 배지로 미리 채워진, 5 μL 분량을 최종 분석 플레이트로 옮겼다(상술한 실시예 1 참조).
실시예 3: 타크롤리무스 및 아시클로비어의 조합은 생체 외에서 IL -2 분비를 감소시킨다( The Combination of Tacrolimus and Acyclovir Reduces IL -2 Secretion In Vitro )
포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신에 의한 자극 이후에 상술한 대로 ELISA에 의해 IL-2 분비를 측정하였다. 타크롤리무스, 아시클로비어, 및 타크롤리무스와 아시클로비어의 조합의 다양한 농도의 영향을 타크롤리무스 또는 아시클로비어 없이 자극을 가한 대조웰(control well)과 비교하였다. 이 실험 결과를 표 3에 나타내었다. 약제 단독의 효과 및 조합에서의 효과를 IL-2 분비의 퍼센트 저해로 나타내었다. 숫자가 없는 웰은 생략된 데이터 인위결과(data artifacts)를 나타낸다.
Figure 112008004123507-PCT00003
실시예 4: 사이클로스포린 A 및 아시클로비어의 조합은 생체 외에서 IL -2 분비를 감소시킨다( The Combination of Cyclosporine A and Acyclovir Reduces IL -2 Secretion In Vitro )
포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신에 의한 자극 이후에 상술한 대로 ELISA에 의해 IL-2 분비를 측정하였다. 사이클로스포린 A, 아시클로비어, 및 사이클로스포린 A와 아시클로비어의 조합의 다양한 농도의 영향을 사이클로스포린 A 또는 아시클로비어 없이 자극을 가한 대조웰과 비교하였다. 이 실험 결과를 표 4에 나타내었다. 약제 단독의 효과 및 조합에서의 효과를 IL-2 분비의 퍼센트 저해로 나타내었다.
Figure 112008004123507-PCT00004
실시예 5: 사이클로스포린 A 및 클로트리마졸의 조합은 생체 외에서 IL -2 분비를 감소시킨다( The Combination of Cyclosporine A and Clotrimazole Reduces IL -2 Secretion In Vitro )
포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신에 의한 자극 이후에 상술한 대로 ELISA에 의해 IL-2 분비를 측정하였다. 사이클로스포린 A, 클로트리마졸, 및 사이클로스포린 A와 클로트리마졸의 조합의 다양한 농도의 영향을 사이클로스포린 A 또는 클로트리마졸 없이 자극을 가한 대조웰과 비교하였다. 이 실험 결과를 표 5에 나타내었다. 약제 단독의 효과 및 조합에서의 효과를 IL-2 분비의 퍼센트 저해로 나타내었다. 숫자가 없는 웰은 생략된 데이터 인위결과(data artifacts)를 나타낸다.
Figure 112008004123507-PCT00005
실시예 6: 사이클로스포린 A 및 클로트리마졸의 조합은 생체 외에서 TNF α분비를 감소시킨다( The Combination of Cyclosporine A and Clotrimazole Reduces TNF α Secretion In Vitro )
포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신에 의한 자극 이후에 상술한 대로 ELISA에 의해 TNFα 분비를 측정하였다. 사이클로스포린 A, 클로트리마졸, 및 사이클로스포린 A와 클로트리마졸의 조합의 다양한 농도의 영향을 사이클로스포린 A 또는 클로트리마졸 없이 자극을 가한 대조웰과 비교하였다. 이 실험 결과를 표 6에 나타내었다. 약제 단독의 효과 및 조합에서의 효과를 TNFα 분비의 퍼센트 저해로 나타내었다. 하기의 데이터는 4개의 실험에서 얻은 단독 약제 및 조합의 컨센서스 데이터(consensus data)를 나타낸다.
Figure 112008004123507-PCT00006
실시예 7: 타크롤리무스 및 클로트리마졸의 조합은 생체 외에서 IL -2 분비를 감소시킨다( The Combination of Tacrolimus and Clotrimazole Reduces IL -2 Secretion In Vitro )
포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신에 의한 자극 이후에 상술한 대로 ELISA에 의해 IL-2 분비를 측정하였다. 타크롤리무스, 클로트리마졸, 및 타크롤리무스와 클로트리마졸의 조합의 다양한 농도의 영향을 타크롤리무스 또는 클로트리마졸 없이 자극을 가한 대조웰과 비교하였다. 이 실험 결과를 표 7에 나타내었다. 약제 단독의 효과 및 조합에서의 효과를 IL-2 분비의 퍼센트 저해로 나타내었다. 하기의 데이터는 4개의 실험에서 얻은 단독 약제 및 조합의 컨센서스 데이터를 나타낸다.
Figure 112008004123507-PCT00007
실시예 8: 사이클로스포린 A 및 콜히친의 조합은 생체 외에서 IL -2 분비를 감소시킨다( The Combination of Cyclosporine A and Colchicine Reduces IL -2 Secretion In Vitro )
포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신에 의한 자극 이후에 상술한 대로 ELISA에 의해 IL-2 분비를 측정하였다. 사이클로스포린 A, 콜히친, 및 사이클로스포린 A와 콜히친의 조합의 다양한 농도의 영향을 사이클로스포린 A 또는 콜히친 없이 자극을 가한 대조웰과 비교하였다. 이 실험 결과를 표 8에 나타내었다. 약제 단독의 효과 및 조합에서의 효과를 IL-2 분비의 퍼센트 저해로 나타내었다. 하기의 데이터는 4개의 실험에서 얻은 단독 약제 및 조합의 데이터를 나타낸다.
Figure 112008004123507-PCT00008
실시예 9: 타크롤리무스 및 콜히친의 조합은 생체 외에서 IL -2 분비를 감소시킨다( The Combination of Tacrolimus and Colchicine Reduces IL -2 Secretion /w Vitro )
포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신에 의한 자극 이후에 상술한 대로 ELISA에 의해 IL-2 분비를 측정하였다. 타크롤리무스, 콜히친, 및 타크롤리무스와 콜히친의 조합의 다양한 농도의 영향을 타크롤리무스 또는 콜히친 없이 자극을 가한 대조웰과 비교하였다. 이 실험 결과를 표 9에 나타내었다. 약제 단독의 효과 및 조합에서의 효과를 IL-2 분비의 퍼센트 저해로 나타내었다. 하기의 데이터는 4개의 실험에서 얻은 단독 약제 및 조합의 데이터를 나타낸다.
Figure 112008004123507-PCT00009
실시예 10: 사이클로스포린 A 및 메트로니다졸의 조합은 생체 외에서 IL -2 분비를 감소시킨다( The Combination of Cyclosporine A and Metronidazole Reduces IL -2 Secretion In Vitro )
포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신에 의한 자극 이후에 상술한 대로 ELISA에 의해 IL-2 분비를 측정하였다. 사이클로스포린 A, 메트로니다졸, 및 사이클로스포린 A와 메트로니다졸의 조합의 다양한 농도의 영향을 사이클로스포린 A 또는 메트로니다졸 없이 자극을 가한 대조웰과 비교하였다. 이 실험 결과를 표 10에 나타내었다. 약제 단독의 효과 및 조합에서의 효과를 IL-2 분비의 퍼센트 저해로 나타내었다. 하기의 데이터는 4개의 실험에서 얻은 단독 약제 및 조합의 데이터를 나타낸다.
Figure 112008004123507-PCT00010
실시예 11: 타크롤리무스 및 메트로니다졸의 조합은 생체 외에서 IL -2 분비를 감소시킨다( The Combination of Tacrolimus and Metronidazole Reduces IL -2 Secretion In Vitro )
포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신에 의한 자극 이후에 상술한 대로 ELISA에 의해 IL-2 분비를 측정하였다. 타크롤리무스, 메트로니다졸, 및 타크롤리무스와 메트로니다졸의 조합의 다양한 농도의 영향을 타크롤리무스 또는 메트로니다졸 없이 자극을 가한 대조웰과 비교하였다. 이 실험 결과를 표 11에 나타내었다. 약제 단독의 효과 및 조합에서의 효과를 IL-2 분비의 퍼센트 저해로 나타내었다. 하기의 데이터는 4개의 실험에서 얻은 단독 약제 및 조합의 데이터를 나타낸다.
Figure 112008004123507-PCT00011
실시예 12: 사이클로스포린 A 및 니트로푸라존의 조합은 생체 외에서 IL -2 분비를 감소시킨다( The Combination of Cyclosporine A and Nitrofurazone Reduces IL -2 Secretion In Vitro )
포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신에 의한 자극 이후에 상술한 대로 ELISA에 의해 IL-2 분비를 측정하였다. 사이클로스포린 A, 니트로푸라존, 및 사이클로스포린 A와 니트로푸라존의 조합의 다양한 농도의 영향을 사이클로스포린 A 또는 니트로푸라존 없이 자극을 가한 대조웰과 비교하였다. 이 실험 결과를 표 12에 나타내었다. 약제 단독의 효과 및 조합에서의 효과를 IL-2 분비의 퍼센트 저해로 나타내었다. 하기의 데이터는 4개의 실험에서 얻은 단독 약제 및 조합의 데이터를 나타낸다.
Figure 112008004123507-PCT00012
실시예 13: 타크롤리무스 및 니트로푸라존의 조합은 생체 외에서 IL -2 분비를 감소시킨다( The Combination of Tacrolimus and Nitrofurazone Reduces IL -2 Secretion In Vitro )
포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신에 의한 자극 이후에 상술한 대로 ELISA에 의해 IL-2 분비를 측정하였다. 타크롤리무스, 니트로푸라존, 및 타크롤리무스와 니트로푸라존의 조합의 다양한 농도의 영향을 타크롤리무스 또는 니트로푸라존 없이 자극을 가한 대조웰과 비교하였다. 이 실험 결과를 표 13에 나타내었다. 약제 단독의 효과 및 조합에서의 효과를 IL-2 분비의 퍼센트 저해로 나타내었다. 하기의 데이터는 4개의 실험에서 얻은 단독 약제 및 조합의 데이터를 나타낸다.
Figure 112008004123507-PCT00013
실시예 14: 사이클로스포린 A 및 옥시벤존의 조합은 생체 외에서 IL -2 분비를 감소시킨다( The Combination of Cyclosporine A and Oxybenzone Reduces IL -2 Secretion In Vitro )
포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신에 의한 자극 이후에 상술한 대로 ELISA에 의해 IL-2 분비를 측정하였다. 사이클로스포린 A, 옥시벤존, 및 사이클로스포린 A와 옥시벤존의 조합의 다양한 농도의 영향을 사이클로스포린 A 또는 옥시벤존 없이 자극을 가한 대조웰과 비교하였다. 이 실험 결과를 표 14에 나타내었다. 약제 단독의 효과 및 조합에서의 효과를 IL-2 분비의 퍼센트 저해로 나타내었다. 하기의 데이터는 4개의 실험에서 얻은 단독 약제 및 조합의 데이터를 나타낸다.
Figure 112008004123507-PCT00014
실시예 15: 타크롤리무스 및 옥시벤존의 조합은 생체 외에서 IL -2 분비를 감소시킨다( The Combination of Tacrolimus and Oxybenzone Reduces IL -2 Secretion In Vitro )
포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신에 의한 자극 이후에 상술한 대로 ELISA에 의해 IL-2 분비를 측정하였다. 타크롤리무스, 옥시벤존, 및 타크롤리무스와 옥시벤존의 조합의 다양한 농도의 영향을 타크롤리무스 또는 옥시벤존 없이 자극을 가한 대조웰과 비교하였다. 이 실험 결과를 표 15에 나타내었다. 약제 단독의 효과 및 조합에서의 효과를 IL-2 분비의 퍼센트 저해로 나타내었다. 하기의 데이터는 4개의 실험에서 얻은 단독 약제 및 조합의 데이터를 나타낸다.
Figure 112008004123507-PCT00015
실시예 16: 사이클로스포린 A 및 유레아의 조합은 생체 외에서 IL -2 분비를 감소시킨다( The Combination of Cyclosporine A and Urea Reduces IL -2 Secretion In Vitro )
포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신에 의한 자극 이후에 상술한 대로 ELISA에 의해 IL-2 분비를 측정하였다. 사이클로스포린 A, 유레아, 및 사이클로스포린 A와 유레아의 조합의 다양한 농도의 영향을 사이클로스포린 A 또는 유레아 없이 자극을 가한 대조웰과 비교하였다. 이 실험 결과를 표 16에 나타내었다. 약제 단독의 효과 및 조합에서의 효과를 IL-2 분비의 퍼센트 저해로 나타내었다. 하기의 데이터는 4개의 실험에서 얻은 단독 약제 및 조합의 데이터를 나타낸다.
Figure 112008004123507-PCT00016
실시예 17: 타크롤리무스 및 유레아의 조합은 생체 외에서 IL -2 분비를 감소시킨다( The Combination of Tacrolimus and Urea Reduces IL -2 Secretion In Vitro )
포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신에 의한 자극 이후에 상술한 대로 ELISA에 의해 IL-2 분비를 측정하였다. 타크롤리무스, 유레아, 및 타크롤리무스와 유레아의 조합의 다양한 농도의 영향을 타크롤리무스 또는 유레아 없이 자극을 가한 대조웰과 비교하였다. 이 실험 결과를 표 17에 나타내었다. 약제 단독의 효과 및 조합에서의 효과를 IL-2 분비의 퍼센트 저해로 나타내었다. 하기의 데이터는 4개의 실험에서 얻은 단독 약제 및 조합의 데이터를 나타낸다. 숫자가 없는 웰은 생략된 데이터 인위결과(data artifacts)를 나타낸다.
Figure 112008004123507-PCT00017
실시예 18: 사이클로스포린 A 및 비타민 D2 의 조합은 생체 외에서 IL -2 분비를 감소시킨다( The Combination of Cyclosporin A and Vitamin D2 Reduces IL -2 Secretion In Vitro )
포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신에 의한 자극 이후에 상술한 대로 ELISA에 의해 IL-2 분비를 측정하였다. 사이클로스포린 A, 비타민 D2, 및 사이클로스포린 A와 비타민 D2의 조합의 다양한 농도의 영향을 사이클로스포린 A 또는 비타민 D2 없이 자극을 가한 대조웰과 비교하였다. 이 실험 결과를 표 18에 나타내었다. 약제 단독의 효과 및 조합에서의 효과를 IL-2 분비의 퍼센트 저해로 나타내었다. 하기의 데이터는 4개의 실험에서 얻은 단독 약제 및 조합의 데이터를 나타낸다.
Figure 112008004123507-PCT00018
실시예 19: 타크롤리무스 및 비타민 D2 의 조합은 생체 외에서 IL -2 분비를 감소시킨다( The Combination of Tacrolimus and Vitamin D2 Reduces IL -2 Secretion In Vitro )
포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신에 의한 자극 이후에 상술한 대로 ELISA에 의해 IL-2 분비를 측정하였다. 타크롤리무스, 비타민 D2, 및 타크롤리무스와 비타민 D2의 조합의 다양한 농도의 영향을 타크롤리무스 또는 비타민 D2 없이 자극을 가한 대조웰과 비교하였다. 이 실험 결과를 표 19에 나타내었다. 약제 단독의 효과 및 조합에서의 효과를 IL-2 분비의 퍼센트 저해로 나타내었다. 하기의 데이터는 4개의 실험에서 얻은 단독 약제 및 조합의 데이터를 나타낸다.
Figure 112008004123507-PCT00019
실시예 20: 사이클로스포린 A 및 비타민 D3 의 조합은 생체 외에서 IL -2 분비를 감소시킨다( The Combination of Cyclosporine A and Vitamin D3 Reduces IL -2 Secretion In Vitro )
포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신에 의한 자극 이후에 상술한 대로 ELISA에 의해 IL-2 분비를 측정하였다. 사이클로스포린 A, 비타민 D3, 및 사이클로스포린 A와 비타민 D3의 조합의 다양한 농도의 영향을 사이클로스포린 A 또는 비타민 D3 없이 자극을 가한 대조웰과 비교하였다. 이 실험 결과를 표 20에 나타내었다. 약제 단독의 효과 및 조합에서의 효과를 IL-2 분비의 퍼센트 저해로 나타내었다. 하기의 데이터는 4개의 실험에서 얻은 단독 약제 및 조합의 데이터를 나타낸다.
Figure 112008004123507-PCT00020
실시예 21: 타크롤리무스 및 비타민 D3 의 조합은 생체 외에서 IL -2 분비를 감소시킨다( The Combination of Tacrolimus and Vitamin D3 Reduces IL -2 Secretion In Vitro )
포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신에 의한 자극 이후에 상술한 대로 ELISA에 의해 IL-2 분비를 측정하였다. 타크롤리무스, 비타민 D3, 및 타크롤리무스와 비타민 D3의 조합의 다양한 농도의 영향을 타크롤리무스 또는 비타민 D3 없이 자극을 가한 대조웰과 비교하였다. 이 실험 결과를 표 21에 나타내었다. 약제 단독의 효과 및 조합에서의 효과를 IL-2 분비의 퍼센트 저해로 나타내었다. 하기의 데이터는 4개의 실험에서 얻은 단독 약제 및 조합의 데이터를 나타낸다.
Figure 112008004123507-PCT00021
실시예 22: 사이클로스포린 A 및 아세트산 아연의 조합은 생체 외에서 IL -2 분비를 감소시킨다( The Combination of Cyclosporine A and Zinc Acetate Reduces IL -2 Secretion In Vitro )
포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신에 의한 자극 이후에 상술한 대로 ELISA에 의해 IL-2 분비를 측정하였다. 사이클로스포린 A, 아세트산 아연, 및 사이클로스포린 A와 아세트산 아연의 조합의 다양한 농도의 영향을 사이클로스포린 A 또는 아세트산 아연 없이 자극을 가한 대조웰과 비교하였다. 이 실험 결과를 표 22에 나타내었다. 약제 단독의 효과 및 조합에서의 효과를 IL-2 분비의 퍼센트 저해로 나타내었다. 하기의 데이터는 4개의 실험에서 얻은 단독 약제 및 조합의 데이터를 나타낸다. 숫자가 없는 웰은 생략된 데이터 인위결과(data artifacts)를 나타낸다.
Figure 112008004123507-PCT00022
실시예 23: 사이클로스포린 A 및 염화아연의 조합은 생체 외에서 IL -2 분비를 감소시킨다( The Combination of Cyclosporine A and Zinc Chloride Reduces IL -2 Secretion In Vitro )
포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신에 의한 자극 이후에 상술한 대로 ELISA에 의해 IL-2 분비를 측정하였다. 사이클로스포린 A, 염화아연, 및 사이클로스포린 A와 염화아연의 조합의 다양한 농도의 영향을 사이클로스포린 A 또는 염화아연 없이 자극을 가한 대조웰과 비교하였다. 이 실험 결과를 표 23에 나타내었다. 약제 단독의 효과 및 조합에서의 효과를 IL-2 분비의 퍼센트 저해로 나타내었다. 하기의 데이터는 4개의 실험에서 얻은 단독 약제 및 조합의 데이터를 나타낸다.
Figure 112008004123507-PCT00023
실시예 24: 타크롤리무스 및 아세트산 아연의 조합은 생체 외에서 IL -2 분비를 감소시킨다( The Combination of Tacrolimus and Zinc Acetate Reduces IL -2 Secretion In Vitro )
포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신에 의한 자극 이후에 상술한 대로 ELISA에 의해 IL-2 분비를 측정하였다. 타크롤리무스, 아세트산 아연, 및 타크롤리무스와 아세트산 아연의 조합의 다양한 농도의 영향을 타크롤리무스 또는 아세트산 아연 없이 자극을 가한 대조웰과 비교하였다. 이 실험 결과를 표 24에 나타내었다. 약제 단독의 효과 및 조합에서의 효과를 IL-2 분비의 퍼센트 저해로 나타내었다. 하기의 데이터는 4개의 실험에서 얻은 단독 약제 및 조합의 데이터를 나타낸다.
Figure 112008004123507-PCT00024
실시예 25: 타크롤리무스 및 염화아연의 조합은 생체 외에서 IL -2 분비를 감소시킨다( The Combination of Tacrolimus and Zinc Chloride Reduces IL -2 Secretion In Vitro)
포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 및 이오노마이신에 의한 자극 이후에 상술한 대로 ELISA에 의해 IL-2 분비를 측정하였다. 타크롤리무스, 염화아연, 및 타크롤리무스와 염화아연의 조합의 다양한 농도의 영향을 타크롤리무스 또는 염화아연 없이 자극을 가한 대조웰과 비교하였다. 이 실험 결과를 표 25에 나타내었다. 약제 단독의 효과 및 조합에서의 효과를 IL-2 분비의 퍼센트 저해로 나타내었다. 하기의 데이터는 4개의 실험에서 얻은 단독 약제 및 조합의 데이터를 나타낸다.
Figure 112008004123507-PCT00025
다른 구현예들( Other Embodiments )
본 발명의 범위 및 사상으로부터 벗어나지 않고 본 발명에서 기술된 방법 및 시스템에 대한 다양한 변형 및 변경은 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 자명할 것이다. 본 발명을 특정한 바람직한 구현 예와 관련하여 상세하게 설명하였으나, 청구된 본 발명이 그런 특정한 구현 예로 과도하게 제한되어서는 안되는 것으로 발명으로 이해해야 한다. 나아가, 의학, 면역학, 약리학, 내분비학 또는 관련분야의 전문가에게 자명한 본 발명을 수행하기 위해 설명된 방법의 다양한 변형은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.

Claims (76)

  1. 전염증성 사이토카인(proinflammatory cytokine) 분비 또는 생성을 감소시키거나 또는 면역염증성 질환(immunoinflammatory disorder)을 치료하기에 충분한 양으로 생체 내에서 함께 존재하는 비스테로이드 이뮤노필린-의존성 면역억제제(NsIDI) 및 그룹 A 인핸서(Group A enhancer)를 포함하는 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 NsIDI는 칼시뉴린 저해제(calcineurin inhibitor)인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 칼시뉴린 저해제는 사이클로스포린(cyclosporine), 타크롤리무스(tacrolimus), 아스코마이신(ascomycin), 피메크롤리무스(pimecrolimus), ABT-281, 또는 ISAtx247 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 NsIDI는 FK506-결합 단백질(FK506-binding protein)에 결합되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 NsIDI는 라파마이신(rapamycin) 또는 에베롤리무스(everolimus)인 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 그룹 A 인핸서는 항바이러스제(antiviral agent), 항진균제(antifungal agent), 항통풍제(antigout agent), 항원충제(antiprotozoal agent), 소염제(anti-infective agent), 일광차단제(sunscreen agent), 미세관 저해제(microtubule inhibitor), 습윤제(humectant), 또는 아연염(zinc salt)인 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 그룹 A 인핸서는 항바이러스제인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 항바이러스제는 아시클로비어인 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 6 항에 있어서, 상기 그룹 A 인핸서는 항진균제인 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 항진균제는 클로트리마졸인 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 6 항에 있어서, 상기 그룹 A 인핸서는 항통풍제인 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 항통풍제는 콜히친인 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 6 항에 있어서, 상기 그룹 A 인핸서는 항원충제인 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 항원충제는 메트로니다졸인 것을 특징으로 하는 조 성물.
  15. 제 6 항에 있어서, 상기 그룹 A 인핸서는 소염제인 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 소염제는 니트로푸라존인 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제 6 항에 있어서, 상기 그룹 A 인핸서는 일광차단제인 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 일광차단제는 옥시벤존인 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 제 6 항에 있어서, 상기 그룹 A 인핸서는 습윤제인 것을 특징으로 하는 조성 물.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 습윤제는 유레아인 것을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제 6 항에 있어서, 상기 그룹 A 인핸서는 미세관 저해제인 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제 6 항에 있어서, 상기 그룹 A 인핸서는 아연염인 것을 특징으로 하는 조성물.
  23. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 국소 투여(topical administration)용으로 제형된 것을 특징으로 하는 조성물.
  24. 제 23 항에 있어서, 상기 조성물은 1.0 %(w/w) 이상의 아연을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  25. 제 23 항에 있어서, 상기 조성물은 크림, 폼(foam), 페이스트(paste), 로션(lotion), 겔(gel), 스틱(stick), 스프레이(spray), 패치(patch), 또는 연고(ointment)로서 제형된 것을 특징으로 하는 조성물.
  26. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 전신 투여(systemic administration)용으로 제형된 것을 특징으로 하는 조성물.
  27. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 비스테로이드성 항염증성 약물(NSAID), COX-2 저해제(COX-2 inhibitor), 생물학적 제제(biologic), 저분자 면역조절제(small molecule immunomodulator), 질환-개질 항류마티스성 약물(DMARD), 크산틴(xanthine), 항콜린성 화합물(anticholinergic compound), 베타 수용체 작용제(beta receptor agonist), 기관지확장제(bronchodilator), 습윤제(humectant), 아연염(zinc salt), 비타민 D 화합물(vitamin D compound), 소랄렌(psoralen), 레티노이드(retinoid), 및 5-아미노 살리실산(5-amino salicylic acid)으로 이루어진 군에서 선택된 추가 약제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  28. 제 27 항에 있어서, 상기 추가 약제는 이부프로펜(ibuprofen), 디클로페낙(diclofenac), 및 나프록센(naproxen)으로 이루어진 군에서 선택되는 NSAID인 것을 특징으로 하는 조성물.
  29. 제 27 항에 있어서, 상기 추가 약제는 로페콕시브(rofecoxib), 셀레콕시브(celecoxib), 발데콕시브(valdecoxib), 및 루미라콕시브(lumiracoxib)로 이루어진 군에서 선택되는 COX-2 저해제인 것을 특징으로 하는 조성물.
  30. 제 27 항에 있어서, 상기 추가 약제는 아델리무맙(adelimumab), 에타너셉트(etanercept), 및 인플릭시맙(infliximab)으로 이루어진 군에서 선택되는 생물학적 제제인 것을 특징으로 하는 조성물.
  31. 제 27 항에 있어서, 상기 추가 약제는 메토트렉세이트(methotrexate) 및 레플루노미드(leflunomide)로 이루어진 군에서 선택되는 DMARD인 것을 특징으로 하는 조성물.
  32. 제 27 항에 있어서, 상기 추가 약제는 데오필린(theophylline)으로부터 선택되는 크산틴인 것을 특징으로 하는 조성물.
  33. 제 27 항에 있어서, 상기 추가 약제는 이프라트로피움(ipratropium) 및 티오트로피움(tiotropium)으로 이루어진 군에서 선택되는 항콜린성 화합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  34. 제 27 항에 있어서, 상기 추가 약제는 이부테롤 설페이트(ibuterol sulfate), 비톨테롤 메실레이트(bitolterol mesylate), 에피네프린(epinephrine), 포르모테롤 푸마레이트(formoterol fumarate), 이소프로테레놀(isoproterenol), 레발부테롤 하이드로클로라이드(levalbuterol hydrochloride), 메타프로테레놀 설페이트(metaproterenol sulfate), 피르부테롤 세테이트(pirbuterol scetate), 살메테롤 크시나포에이트(salmeterol xinafoate), 및 테르부탈린(terbutaline)으로 이루어진 군에서 선택되는 베타 수용체 작용제인 것을 특징으로 하는 조성물.
  35. 제 27 항에 있어서, 상기 추가 약제는 칼시포트리엔(calcipotriene) 및 칼시 포트리올(calcipotriol)로 이루어진 군에서 선택되는 비타민 D 화합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  36. 제 27 항에 있어서, 상기 추가 약제는 메톡살렌(methoxsalen)으로부터 선택되는 소랄렌인 것을 특징으로 하는 조성물.
  37. 제 27 항에 있어서, 상기 추가 약제는 아시트레틴(acitretin) 및 타조레텐(tazoretene)으로 이루어진 군에서 선택되는 레티노이드인 것을 특징으로 하는 조성물.
  38. 제 27 항에 있어서, 상기 추가 약제는 메살라민(mesalamine), 설파살라진(sulfasalazine), 발살라지드 디소듐(balsalazide disodium), 및 올살라진 소듐(olsalazine sodium)으로 이루어진 군에서 선택되는 5-아미노 살리실산인 것을 특징으로 하는 조성물.
  39. 제 27 항에 있어서, 상기 추가 약제는 VX 702, SCIO 469, 도라마피모드, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, 프라날카산(pranalcasan), 마이코페놀레이트(mycophenolate), 및 메리메포디브(merimepodib)로 이루어진 군에서 선택되는 저분자 면역조절제인 것을 특징으로 하는 조성물.
  40. 제 27 항에 있어서, 상기 추가 약제는 유레아 및 판토테놀(pantothenol)로 이루어진 군에서 선택되는 습윤제인 것을 특징으로 하는 조성물.
  41. 제 27 항에 있어서, 상기 추가 약제는 아연염인 것을 특징으로 하는 조성물.
  42. 제 27 항에 있어서, 상기 추가 약제는 클로베타솔(clobetasol), 트리암시놀론(triamcinolone), 베타메타손(betamethasone), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 할로베타솔(halobetasol), 디플로라손(diflorasone), 모메타손(mometasone), 할시노니드(halcinonide), 플루티카손(fluticasone), 프레드니손(prednisone), 및 덱사메타손(dexamethasone)으로 이루어진 군에서 선택되는 코르티코스테로이드인 것을 특징으로 하는 조성물.
  43. 환자의 전염증성 사이토카인 분비 또는 생성의 감소방법으로서, 상기 방법은 상기 환자에게 NsIDI 및 그룹 A 인핸서를 생체 내에서 상기 환자의 전염증성 사이토카인 분비 또는 생성을 감소시키는 데 충분한 양으로 동시에 또는 서로 14일 이내 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 면역염증성 질환으로 진단받거나 또는 발병 위험이 있는 환자의 치료방법으로서, 상기 방법은 상기 환자에게 NsIDI 및 그룹 A 인핸서를 상기 환자를 치료하기에 충분한 양으로 동시에 또는 서로 14일 이내 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 제 44 항에 있어서, 상기 면역염증성 질환은 피부염증질환(dermal inflammatory disorder), 류마티스관절염(rheumatoid arthritis), 크론병(Crohn's disease), 궤양대장염(ulcerative colitis), 천식(asthma), 만성폐쇄폐병(chronic obstructive pulmonary disease), 류마티스성 다발성근육통(polymylagia rheumatica), 거세포동맥염(giant cell arteritis), 전신홍반루프스(systemic lupus erythematosus), 다발경화증(multiple sclerosis), 중증근육무력증(myasthenia gravis), 강직척추염(ankylosing spondylitis), 또는 건선 관절염(psoriatic arthritis)인 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 제 44 항에 있어서, 상기 NsIDI는 사이클로스포린, 타크롤리무스, 아스코마이신, 피메크롤리무스, ABT-281, ISAtx247, 라파마이신, 또는 에베롤리무스인 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 제 44 항에 있어서, 상기 그룹 A 인핸서는 항바이러스제, 항진균제, 항통풍제, 항원충제, 소염제, 일광차단제, 미세관 저해제, 습윤제, 또는 아연염인 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 제 44 항에 있어서, 상기 그룹 A 인핸서는 항바이러스제인 것을 특징으로 하는 방법.
  49. 제 48 항에 있어서, 상기 항바이러스제는 아시클로비어인 것을 특징으로 하는 방법.
  50. 제 44 항에 있어서, 상기 그룹 A 인핸서는 항진균제인 것을 특징으로 하는 방법.
  51. 제 50 항에 있어서, 상기 항진균제는 클로트리마졸인 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 제 44 항에 있어서, 상기 그룹 A 인핸서는 항통풍제인 것을 특징으로 하는 방법.
  53. 제 52 항에 있어서, 상기 항통풍제는 콜히친인 것을 특징으로 하는 방법.
  54. 제 44 항에 있어서, 상기 그룹 A 인핸서는 항원충제인 것을 특징으로 하는 방법.
  55. 제 54 항에 있어서, 상기 항원충제는 메트로니다졸인 것을 특징으로 하는 방 법.
  56. 제 44 항에 있어서, 상기 그룹 A 인핸서는 소염제인 것을 특징으로 하는 방법.
  57. 제 56 항에 있어서, 상기 소염제는 니트로푸라존인 것을 특징으로 하는 방법.
  58. 제 44 항에 있어서, 상기 그룹 A 인핸서는 일광차단제인 것을 특징으로 하는 방법.
  59. 제 58 항에 있어서, 상기 일광차단제는 옥시벤존인 것을 특징으로 하는 방법.
  60. 제 44 항에 있어서, 상기 그룹 A 인핸서는 습윤제인 것을 특징으로 하는 방 법.
  61. 제 60 항에 있어서, 상기 습윤제는 유레아인 것을 특징으로 하는 방법.
  62. 제 44 항에 있어서, 상기 그룹 A 인핸서는 미세관 저해제인 것을 특징으로 하는 방법.
  63. 제 44 항에 있어서, 상기 그룹 A 인핸서는 아연염인 것을 특징으로 하는 방법.
  64. 제 44 항에 있어서, 상기 NsIDI 및 상기 그룹 A 인핸서는 국소 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  65. 제 45 항에 있어서, 상기 면역염증성 질환은 피부염증질환인 것을 특징으로 하는 방법.
  66. 제 65 항에 있어서, 상기 피부염증질환은 건선(psoriasis), 아토피 피부염(atopic dermatitis), 손 피부염(hand dermatitis), 또는 광선각화증(actinic keratosis)인 것을 특징으로 하는 방법.
  67. 제 44 항에 있어서, 상기 NsIDI 및 상기 그룹 A 인핸서는 전신 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  68. 제 44 항에 있어서, 상기 방법은 NSAID, COX-2 저해제, 저분자 면역조절제, 질환-개질 항류마티스성 약물(DMARD), 크산틴, 항콜린성 화합물, 베타 수용체 작용제, 기관지확장제, 코르티코스테로이드, 습윤제, 아연염, 비타민 D 화합물, 소랄렌, 레티노이드, 및 5-아미노 살리실산으로 이루어진 군에서 선택되는 추가 약제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  69. 제 68 항에 있어서, 상기 방법은 상기 환자에게 제 28 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  70. 세포의 전염증성 사이토카인 분비 또는 생성의 감소방법으로서, 상기 방법은 상기 세포를 생체 내에서 상기 세포의 전염증성 사이토카인 분비 또는 생성을 감소시키는 데 충분한 양으로 동시에 또는 서로 14일 이내 NsIDI 및 그룹 A 인핸서와 접촉시키키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  71. 제 70 항에 있어서, 상기 세포는 생체 내 포유동물 세포(mammalian cell)인 것을 특징으로 하는 방법.
  72. 증식성 피부병(proliferative skin disease)으로 진단받거나 또는 발병 위험이 있는 환자의 치료방법으로서, 상기 방법은 상기 환자에게 NsIDI 및 그룹 A 인핸서를 상기 환자를 치료하기에 충분한 양으로 동시에 또는 서로 14일 이내 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  73. (i) NsIDI 및 그룹 A 인핸서를 포함하는 조성물; 및
    (ii) 상기 조성물을 면역염증성 질환으로 진단받거나 발병 위험이 있는 환자 에게 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트.
  74. (i) NsIDI;
    (ii) 그룹 A 인핸서; 및
    (iii) 상기 NsIDI 및 상기 그룹 A 인핸서를 면역염증성 질환으로 진단받거나 발병 위험이 있는 환자에게 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트.
  75. (i) NsIDI; 및
    (ii) 상기 NsIDI 및 그룹 A 인핸서를 면역염증성 질환으로 진단받거나 발병 위험이 있는 환자에게 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트.
  76. (i) 그룹 A 인핸서; 및
    (ii) 상기 그룹 A 인핸서 및 NsIDI를 면역염증성 질환으로 진단받거나 발병 위험이 있는 환자에게 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트.
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