KR101147600B1 - 콜레칼시페롤 또는 이의 유도체를 함유하는 피부질환 치료용 외용제 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 콜레칼시페롤 또는 이의 유도체를 함유하는 피부질환 치료용 외용제 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 콜레칼시페롤(비타민 D3) 또는 이의 유도체를 유효성분으로 나노수준의 입자크기를 갖는 리포솜에 봉입시켜 투여함으로써 피부투과 효과가 개선되어, 환부 적용 시 피부침투시간을 최소화할 수 있으며, 이로써 빛에 의한 약효성분 변화를 줄이고 신속한 약효 발현을 특징으로 하는 아토피성 피부염 등의 피부질환 치료용 외용제 조성물 및 리포솜의 제조방법에 관한 것이다.
콜레칼시페롤, 피부질환 치료용 외용제, 리포솜, 아토피성 피부염
Description
본 발명은 콜레칼시페롤 또는 이의 유도체를 함유하는 피부질환 치료용 외용제 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 콜레칼시페롤(비타민 D3) 또는 이의 유도체를 유효성분으로 나노수준의 입자크기를 갖는 리포솜에 봉입시켜 투여함으로써 피부투과 효과가 개선되어, 환부 적용 시 피부침투시간을 최소화할 수 있으며, 이로써 빛에 의한 약효성분 변화를 줄이고 신속한 약효 발현을 특징으로 하는 아토피성 피부염 등의 피부질환 치료용 외용제 조성물 및 리포솜의 제조방법에 관한 것이다.
상기 조성물은 경피 적용 시 아토피성 피부염 등의 피부질환으로 인한 증상의 완화와 치료에 효과가 있는 약학적 조성물로서 제공된다.
<피부염-아토피 질환의 원인 및 현황>
피부염은 여러 가지 외적 요인, 내적 요인에 대한 피부의 염증반응이고, 보통은 습진과 같은 의미로 쓰이며 대개 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 및 지루성 피부염 등을 포함한다. 아토피성 피부염은 아토피, 즉 면역글로불린(IgE)이 관계하는 알레르기 반응에 의해서 발생한다고 생각되고 있지만, 현재도 발병 원인은 명확하지 않다. 특히, 아토피성 피부염은 심한 가려움증을 동반하는 재발성 만성 피부염이며, 유전적 소인이 있어 개체가 특정 물질에 대하여 과감작적인 아토피성 기질을 가지므로 외인성 기질, 즉 다양한 항원에 의해 아토피성 피부염, 알레르기 천식, 알레르기 비염, 알레르기 결막염 등과 같은 증상으로 발현된다. 한편, 아토피성 피부염의 증상은 환자 유전적 소인, 환경, 연령 등에 따라 단독으로 또는 여러 질환이 동시에 나타나게 되며, 유아기의 경우 안면의 발적, 삼출 및 낙설이 생기고 몹시 가렵다. 또한, 유아기에는 주로 얼굴에 국한되지만 점차 사지로 확대되고 모공성 구진이 발생(아토피성 피부)하게 된다. 12세경까지 치유되는 일이 많지만 성인으로 이행되면 사지 이외에 얼굴이나 가슴, 목덜미 등도 태선화한다. 소아천식을 합병하기도 하고 일단 호전되어도 재발, 악화되는 경우가 많고, 완치까지 장기간을 요하거나, 완치에 이르지 못하는 경우가 많다.
국내의 경우 아토피성 피부염은 매우 흔한 질환으로 어린이의 약 10～15%가 아토피성 피부염을 가지고 있으며, 환자 중 75%가 1세 이전에 발생되며, 국민 중 환자가 약 10% 이상으로 그 수는 200～300만 명 정도로 추정되고 있다. 외국의 경우에도 1950～1960년대 3～5%로 보고된 이후, 환자 수가 계속 증가하고 있는 추 세임에도 불구하고 부작용이 적고, 효력의 발현이 빠른, 적절한 치료방법은 나타나지 않은 실정이다.
<치료학적 개발 필요성>
현재, 아토피성 피부염을 포함하는 피부염의 치료제로서 항히스타민제와 스테로이드제가 사용되고 있다. 항히스타민제로는 주로 가려움증을 억제하는데 사용되며 예로는 프로메타민 하이드로클로라이드, 클로로페닐아민 말리에이트, 디펜히드라민 하이드로클로라이드, 메퀴타진 등이 포함된다. 스테로이드제로는 임상효과가 탁월하나 동시에 다양한 부작용을 수반하는 약제로서 그 예로는 하이드로코르티손 부티레이트, 덱사메타손 발레레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 프레드니솔론 등이 있다. 치료의 효과에 있어서 상기 약제들의 외용제(연고제 등)를 도포하는 것이 가장 효과적이고, 이를 대체할만한 치료법은 확립되어 있지 않다. 또한, 상기 약제들이 치료효과를 나타내는 반면, 이들은 유도 감염, 2차 부신피질 부전증, 당뇨병, 소화성 궤양, 다모증, 탈모증, 착색 등의 부작용을 일으키며, 특히 연고제 등의 외용제에 있어서는 피부의 박화나 위축, 홍조 등의 피부로의 직접적인 유해 작용이 중대한 부작용을 일으킨다. 따라서, 기존의 피부염 치료제보다 부작용이 작고 안정성이 높아, 안심하고 사용할 수 있는 약제가 절실히 요구되고 있다.
<콜레칼시페롤의 피부염에의 효과>
체내에서 칼슘 조절을 통한 항상성 유지에 기여하는 지용성 비타민으로서 잘 알려져 있는 콜레칼시페롤은 구조의 유사성과 후술되는 유사한 치료학적 성질에 따라 칼시트리올, 칼시포트리올, 탈칼시톨, 막사칼시콜, 파리칼시톨, 세오칼시톨 등이 그 유도체 혹은 동족체로 취급되고 있다.
한편, 이와 같이 콜레칼시페롤과 그 유도체를 함유한 조성물의 제조방법이나 이의 치료학적 응용방법에 관한 공지의 기술은 다음과 같다.
미국특허 4,610,978과 RE33,107에서는 콜레칼시페롤의 유도체 중 하나인 1α-하이드록시콜레칼시페롤(1α-hydroxycholecalciferol) 또는 1α,25-디하이드록시콜레칼시페롤(1α,25-dihydroxycholecalciferol)이 피부과 질환으로서 일반적인 피부염, 건선, 습진, 피부건조, 주름, 피부탄력 등의 증상 개선에 효과적임이 언급되어 있으며, 일본특허 62/169711 및 미국특허 5,459,136에도 콜레칼시페롤 및 그 유도체의 피부질환 개선 효과가 명시되어 있다.
그러나, 상기와 같이 콜레칼시페롤 및 그 유도체의 피부질환에의 많은 개선적인 효능보고와 치료효과를 기초로 피부 도포용 외용제로서 응용하려는 시도에도 불구하고, 아토피 질환에의 적용과 개선 실례는 보고되어 있지 않으며, 이로써 이하 공지의 아토피성 피부질환의 동물모델[Repeated topical challenge with chemical antigen elicits sustained dermatitis in NC/Nga mice in Specific-pathogen-free condition : Yoshiaki Tomimori, The Society for Investigative Dermatology(2004), Development of new atopic dermatitis models characterized by not only itching but also inflammatory skin in mice : European Journal of Pharmacy : Accepted 28 February 2007, A method to induce stable atopic dermatitis-like symptoms in NC/Nga mice housed with skin-lesioned mice : N.Takano, British Journal of Dermatology 2006 154, pp426-430]을 통한 여러 가지 실험들을 통하여 콜레칼시페롤 및 그 유도체들이 가지는 알려진 피부질환에의 효능 외에 아토피 피부염에 유의적인 효과를 가짐을 발견하고 이를 극대화할 수 있는 약제학적 조성물의 발명에 착수하게 되었다.
<종래의 제제화 기술>
미국특허 5,459,136에서는 콜레칼시페롤을 이용한 피부질환 개선을 위한 도포용 제제로서 크림, 연고, 로션 등의 실시예가 언급된 바 있으며, 국내 특허 출원 제2003-7005809호에는 '하나 이상의 비타민 D 또는 비타민 D 동족체 및 하나 이상의 코르티코스테로이드를 함유하는 국부용 조성물'로서 도포성이 개선된 겔 제제를 주요 실시예로 하고 있다.
그러나, 콜레칼시페롤과 그 유도체를 피부염 치료제로서 제조하는 종래의 기술은 부분적으로 효과를 극대화시키지 못하는 측면이 있다. 첫째, 콜레칼시페롤이 빛과 열에 불안정하여 제제 자체에서의 효력이 감소하며, 둘째, 점착성 성질을 가지는 제형의 특성상 피부투과율이 낮아 치료효율을 극대화하는데 문제가 제기되고 있다.
이와 같이 콜레칼시페롤 및 그 유도체가 아토피성 피부질환을 개선시킬 목적으로 사용되어, 피부흡수율을 증진시킴으로써 치료효율을 향상시키는 기술은 확립 되어 있지 못한 실정이다.
한편, 피부 투과 및 흡수에 유리한 형태인 리포솜을 제조하는 기술에는 휘발성 유기용제에 인지질을 용해한 후, 감압건조 과정을 통하여 얇은 막을 얻고, 다시 수용액으로 하여 다층리포솜을 얻어 이를 추가로 가공하는 방법이 일반적이다[Liposomal Technology third edition : Gregory Gregoriadis:1～19].
미국특허 5,834,016에는 유효성분이 피부로 즉시 흡수될 수 있도록 리포솜 형태의 외용제 조성물의 개발이 시도된 바 있으나, 상술한 바와 같은 통상의 제조방법을 이용하는 것으로서, 1) 감압건조 과정이 수반되는 건조된 지질막을 얻어야 하므로, 제조시간이 길고, 복잡할 뿐만 아니라, 적은 규모의 실험실적인 제조에서 상업적인 제조단위로의 확장과 이에 따른 대단위 생산이 사실상 곤란하며, 2) 얻어진 지질막을 다시 수용성 용액을 통하여 수화시켜, 다층리포솜 구소를 형성시키기 위해, 장시간이 소요되고, 3) 이후 제제화를 위해서는 수화를 통해 얻어진 리포솜이 포함된 용액 중 과량의 수용성 용액을 다시 농축하여 제거하여야 하며, 단위조작의 특성 상, 해당 과정 중 상당량의 손실이 필연적으로 수반된다.
본 발명은 아토피성 피부염에 대한 리포솜 구조자체의 약리학적 장점에도 불구하고, 대량 생산 및 상업화의 제한이 되고 있는 상기와 같은 기술적인 한계를 극복할 수 있는 제조방법을 포함할 뿐만 아니라, 유효성분으로서 콜레칼시페롤 또는 이의 유도체를 포함하는 리포솜을 특정 입경으로 가공하여 피부투과성을 극대화한 제제를 완성하고자 하였다.
이에, 본 발명자들은 유효성분으로서 콜레칼시페롤 또는 이의 유도체를 포함하는 리포솜 입자를 포함시킨 겔, 연고, 크림 등의 다양한 형태의 제제를 제조하였으며, 통상의 리포솜 제조방법이 아닌 간단하면서도 효율적인 제조과정을 개발하고, 이에 따라 얻어진 리포솜의 입자크기를 나노수준으로 가공하여 피부투과가 용이한 제제를 개발함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
더불어, 본 발명에 따른 리포솜은 나노수준으로서, 그 자체가 피부투과능을 지닐 뿐만 아니라, 실험동물 모델을 이용한 시험예를 통하여 아토피성 피부염에 대한 유의적인 개선효과를 증명하였다.
따라서, 본 발명은 유효성분으로 나노 수준의 리포솜 내 봉입된 콜레칼시페롤 및 그 유도체를 포함하는 리포솜 함유 피부투과 효과가 개선된 피부질환 치료용 외용제를 제공하는데 목적이 있다.
본 발명은 콜레칼시페롤 및 이의 유도체 중에서 선택된 1종 이상의 유효성분이 리포솜에 봉입되어 함유된 피부질환 치료용 외용제를 그 특징으로 한다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 일반적인 경피 투여의 특성상 신속한 약효를 기대하기 어려운 단점을 개선하고자 약리학적 활성성분을 리포좀내부에 봉입시켜, 흡수를 개선시킨 제 제로서 피부질환 치료용 외용제의 제공을 목적으로 하며, 특히 아토피성 피부염의 치료에 효과적인 외용제 조성물과 리포솜의 제조방법에 관한 것이다.
현재, 피부염 치료를 위해 사용되는 콜레칼시페롤 또는 이의 유도체들은 빛에 불안정하여 일광 노출 시 제제 자체에서의 효력이 반감되며, 점착성 성질을 가지는 제형의 특성상 피부투과율이 낮아 치료효율을 극대화하는데 문제가 제기되고 있다. 이에, 본 발명은 유효성분을 나노수준의 입자크기를 갖는 리포솜에 봉입시켜 투여함으로써 피부투과 효과가 개선되어 환부 적용 시 피부침투시간을 최소화할 수 있으며, 이로써 빛에 의한 약효성분 변화를 줄이고 신속한 약효의 발현이 가능하게 하였으며 아토피성 피부염 및 질환에 치료 효과가 우수한 조성물로 제공되어 질 수 있다.
또한, 상기한 치료학적 효과뿐만 아니라, 통상의 리포솜 제조 기술보다 단순하고 최적화된 제조공정을 통해 제조됨으로써 상업적 이용가치가 증가될 수 있다.
본 발명에 따른 콜레칼시페롤 또는 이의 유도체 함유 조성물의 제조방법을 구체적으로 설명하면 약효성분을 포함하는 리포솜 용액을 제조하는 단계, 환부에 적절히 도포될 수 있도록 겔, 크림, 연고, 액제, 현탁제, 첩부제, 함수성 첩부제, 화장수 및 로션 등으로 제형화하는 두 가지 단계로 대별될 수 있다.
본 발명에 의한 콜레칼시페롤 또는 이의 유도체 함유 리포솜 용액의 제조방법은 다음과 같다.
먼저, 콜레스테롤과 같은 스테롤류를 프로필렌글리콜, 글리세롤 또는 폴리에틸렌글리콜 등과 같은 폴리올에 넣고 75～95℃까지 가온하여 용해시킨 후, 다시 50 ～ 70℃로 냉각시키면서 인지질과 유효성분으로서 콜레칼시페롤 또는 이의 유도체를 용해한다.
이후에 스테롤류, 인지질 및 유효성분이 용해된 폴리올 용액을 별도로 50 ～ 70℃까지 가온한 증류수에 첨가하고, 교반하여 다중막 리포솜을 형성한다.
상기 형성된 리포솜을 감압 압출을 통해 입경 크기가 30 ～ 400 ㎚, 바람직하기로는 90 ～ 150 ㎚인 리포솜을 형성한다.
이때, 콜레칼시페롤의 리포솜 내 봉입 효율은 30 ～ 100 % 범위, 더욱 바람직하게는 50 ～ 100 %의 범위를 갖는다.
상기의 리포솜을 형성하는 인지질 중에서 선택된 1종 이상의 인지질과 스테롤류는 1 ～ 10 : 1 (w/w)의 비율로 혼합 사용한다. 이때, 스테롤류는 소수성 결합의 강화를 위해 사용하며, 상기 지질의 혼합비가 상기 범위를 벗어나는 경우에는 리포솜 입자들 사이의 응집과 융합이 생기는 문제가 있다. 또한, 상기 혼합된 인지질의 농도는 0.1 ～ 10 mM을 유지하는 것이 바람직하며, 농도가 상기 범위를 벗어나는 경우에는 약물의 봉입율이 저하되며, 리포솜의 안정성에 문제가 있다.
상기 스테롤류로서는 콜레스테롤, 콜레스테롤헥사숙시네이트, 3β-[N-(N',N'-디메틸아미노에탄)카르바모일]콜레스테롤, 에르고스테롤 또는 라노스테롤 등을 들 수 있다.
한편, 리포솜을 형성하는 인지질로서 본 발명의 리포솜을 구성하는 인지질 역시, 특별히 한정되지 않으며 공지된 인지질일 수 있다. 또한, 이러한 인지질은 유사한 성질, 즉 약친매성 성질을 가지는 당지질 및 통상의 지방산 유도체로 치환될 수 있으며, 지방산 유도체로는 글리세롤알킬에테르, 폴리옥시에틸렌알킬에테르 등, 알킬글리코시드, 알킬메틸글루카미드, 알킬수크로스에스테르, 디알킬폴리옥시에틸렌에테르, 디알킬폴리글리세롤에테르 등, 폴리옥시에틸렌-폴리락트산 등의 양친매성 블록공중합체 등, 장쇄 알킬아민류 또는 장쇄 지방산 하이드라자이드류 등을 들 수 있다.
상기 인지질로는, 예를 들어 포스파티딜콜린(대두 포스파티딜콜린, 난황 포스파티딜콜린, 보바인 포스파티딜콜린, 디라우로일포스파티딜콜린, 디미리스토일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린 또는 디스테아로일포스파티딜콜린 등), 포스파티딜에탄올아민(디라우로일포스파티딜에탄올아민, 디미리스토일포스파티딜에탄올아민, 디팔미토일포스파티딜에탄올아민 또는 디스테아로일포스파티딜에탄올아민, 디오레오일포스파티딜에탄올아민 등), 포스파티딜세린(디라우로일포스파티딜세린, 디미리스토일포스파티딜세린, 디팔미토일포스파티딜세린 또는 디스테아로일포스파티딜세린 등), 포스파티딘산, 포스파티딜글리세롤(디라우로일포스파티딜글리세롤, 디미리스토일포스파티딜글리세롤, 디팔미토일포스파티딜글리세롤 또는 디스테아로일포스파티딜글리세롤 등), 포스파티딜이노시톨 (디라우로일포스파티딜이노시톨, 디미리스토일포스파티딜이노시톨, 디팔미토일포스파티딜이노시톨 또는 디스테 아로일포스파티딜이노시톨 등), 리조포스파티딜콜린, 스핑고미엘린, 난황 레시틴, 대두 레시틴 또는 수소첨가 인지질 등의 천연 또는 합성 인지질 등을 들 수 있다. 특히, 디아실 그룹의 탄소수가 3 ～ 24인 포스포콜린 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상이 바람직하며, 구체적으로는 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디올레일-sn-글리세로-3-포스포콜린 등이 적합하다.
상기 당지질로서는 글리세로 당지질, 스핑고 당지질 등을 들 수 있으며, 글리세로 당지질로는 디갈락토실디글리세리드류(디갈락토실디라우로일글리세리드, 디갈락토실디미리스토일글리세리드, 디갈락토실디팔미토일글리세리드 또는 디갈락토실디스테아로일글리세리드 등) 또는 갈락토실디글리세리드류(갈락토실디라우로일글리세리드, 갈락토실디미리스토일글리세리드, 갈락토실디팔미토일글리세리드 또는 갈락토실디스테아로일글리세리드 등) 등을, 스핑고 당지질로는 갈락토실셀레브로시드, 락토실셀레브로시드 또는 간글로시드 등을 들 수 있다.
상기 지방산 유도체로서는 폴리글리세롤알킬에테르, 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 알킬글리코시드, 알킬메틸글루카미드, 알킬수크로에스테르, 디알킬폴리옥시에틸렌에테르, 디알킬폴리글리세롤에테르, 폴리옥시에틸렌-폴리락티산 등을 들 수 있다.
상기 제조방법으로 얻어진 리포솜 용액은 통상의 방법으로 제조된 겔, 크림, 연고, 액제, 현탁제, 첩부제, 함수성 첩부제, 화장수 및 로션제 등의 도포성 제제 조성물에 투입하고, 균질하게 교반함으로써 간단히 얻어질 수 있으며, 이를 구체적 으로 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 콜레칼시페롤 또는 이의 유도체 함유 겔의 제조는 먼저, 수용성 피막형성 기제를 전체의 3 ～ 10 중량%의 농도로 정제수에 서서히 가하여 완전히 용해, 균일한 수용액을 제조한다. 상기 수용액에 유화제를 전체 조성에 0.5 ～ 2중량%, 용제를 전체 조성에 5 ～ 20 중량%가 되도록 첨가하여 혼합한 후, 따로 제조된 콜레칼시페롤 또는 이의 유도체를 함유한 리포솜 용액을 첨가하여 균일한 수용액을 제조한다. 이후 정제수를 제제의 총량에 맞추어 첨가하고, 혼합액을 균질 혼합기로 3,000 ～ 6,000 rpm으로 균질한 상태가 될 때까지 교반하여 겔을 제조한다.
상기 조성물에 있어서 수용성 피막형성 기제는 카보머, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴리아크릴산, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴(Gelatine), 알지네이트염, 키틴 및 키토산 유도체 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있으나, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 겔 제제에 있어서 사용 가능한 유화제로서 비이온성 계면활성제를 사용하는 것이 바람직하며, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스터(Polyoxyethylene fatty acid ester), 폴리옥시에틸렌 글리세린 지방산 에스터(Polyoxyethylene glycerine fatty acid ester), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스터(Polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester), 글리세릴 지방산 에스 터(Glyceryl fatty acid ester), 또는 이들의 혼합물을 들 수 있으나, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 겔 제제에 있어서 사용 가능한 용제는 글리세린, 에탄올, 이소프로판올, 에틸아세테이트, 프로필렌글리콜 및 에톡시디글리콜 등이 있으며 바람직하게는 프로필렌글리콜, 글리세린이 사용된다.
한편, 본 발명에 따른 콜레칼시페롤 또는 이의 유도체 함유 크림의 제조방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
먼저, 전체 0.1 ～ 2.0 중량%의 농도가 되도록 수산화나트륨을 정제수에 가하여 완전히 용해할 때까지 교반기를 이용하여 교반하여 수상을 제조한다. 오일상을 형성하는 기제를 전체의 5.0 ～ 15.0 중량%의 농도가 되도록 가하고, 유화제를 전체의 2.0 ～ 10.0 중량%의 농도가 되도록 가하여 혼합한 후, 60 ～ 90 ℃의 온도에서 모든 성분이 완전히 용해할 때까지 자석식 교반기를 이용하여 유상을 제조한다.
상기에서 제조한 수상과 유상을 60 ～ 90 ℃의 온도에서 서서히 혼합하고 패들 혼합기(Paddle mixer)로 20분간 교반한 후, 항온조를 이용하여 20 ～ 40 ℃까지 서서히 냉각하면서 균질한 상태에 이를 때까지 균질혼합기(Homomixer)로 3,000 ～ 10,000 rpm으로 교반하여 유화된 크림을 제조하고, 생성된 기포는 진공으로 완전히 제거한다.
이후 균질하게 혼합된 크림상의 기제에 따로 제조된 콜레칼시페롤 또는 이의 유도체 함유 리포솜 용액을 가하고 다시 균질한 상태가 될 때까지 교반한다.
상기 조성물에 있어서 오일상을 형성하는 기제는 포화 탄화수소계 오일 또는 불포화 탄화수소계 오일의 어느 것이나 사용 가능하며, 또한 이들의 혼합물도 사용될 수 있고, 본 발명에 있어서 약제학적으로 허용 가능한 오일상의 기제로서 그 사용이 제한되는 것은 존재하지 않는다. 상기한 포화 탄화수소계 오일로는 유동파라핀, 파라핀 왁스, 스쿠알렌, 바셀린, 기타 분지형 탄화수소계 오일 등을 들 수 있으며, 불포화 탄화수계 오일로는 동물성 오일, 식물성 오일 등의 천연오일을 사용할 수 있고 이들 모두 본 발명에 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 콜레칼시페롤 또는 이의 유도체를 함유하는 외용제의 경우 상기 유효성분이 전체 외용제 조성에 대하여 0.001 ～ 0.1 중량% 함유되는 것이 바람직하다. 만일, 유효성분의 함량이 0.001 중량% 미만일 경우에는 아토피성 피부염 치료효과가 낮은 문제가 있고, 0.1 중량% 초과 시에는 피부자극을 유발시키는 문제가 있다.
더불어, 본 발명에 따른 콜레칼시페롤 외에 기존에 알려진 칼시포트리올, 칼시트리올, 타칼시톨 등의 콜레칼시페롤 유도체 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 추가 함유시켜도 그 효과는 유사하거나 개선됨을 확인하였다. 또한, 상기 유효성분 외에 덱사메타손, 베타메타손, 하이드로 코르티손, 프레드니솔론, 클로베타솔 등의 스테로이드제, 타크롤리무스, 피메크로리무스, 사이클로스포린 등의 면역 억제제 또는 트레티노인, 비타민 E-아세테이트, 비타민 B5, 비타민 B12 등의 비타민제 등과 복합 처방하면 그 효과가 상승함을 확인하였다. 보다 구체적으로, 비타민 B12로는 아데노실코발라민, 시아노코발라민, 히드록소코발라민, 메틸코발라민 등이 포함될 수 있으며, 상기한 비타민 B12로서 아데노실코발라민을 사용하여 그 효과가 상승함을 실험적으로 확인하였다. 한편, 본 발명에 따른 에멀젼, 겔 외에도 유효성분과 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 사용하여 연고제, 액제, 현탁제, 첩부제, 함수성 첩부제 등의 의약품과 에멀젼, 로션, 크림, 팩, 화장수, 비누 등 화장료의 피부외용제로 사용할 수 있으며, 이들의 제조방법은 공지의 방법을 따른다. 상기 유효성분의 유효 도포량은 피부염의 정도, 부위, 연령 등에 따라 다양화될 수 있지만, 일반적으로 1일 2회 또는 수회 0.1 g ～ 5.0 g 범위 내에서 도포된다.
이하, 본 발명은 다음 실시예, 시험예 및 제조예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1 : 나노 리포솜 함유 용액의 제조
본 발명의 콜레칼시페롤 나노 리포솜 함유용액을 제조하기 위하여 다음과 같은 방법으로 빛이 차단된 조건에서 실시하였다.
먼저, 콜레스테롤 0.532 g을 80 ℃의 온도에서 프로필렌글리콜 75 g에 용해시킨 후 60 ℃까지 냉각하면서 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(디스테아로일포스파티딜콜린) 1.595 g과 콜레칼시페롤 0.05 g을 투입하고 용해하였다.
다음으로 따로 60 ℃까지 가열된 정제수를 교반기를 사용하여 교반하면서, 먼저 제조된 유효성분이 함유된 유상의 용액을 서서히 추가하여 다층막 리포솜 용액을 제조하였다. 제조된 리포솜 용액을, 가압 압출기를 사용하여 200 nm의 공극을 갖는 폴리카보네이트 막으로 5회, 100 nm의 공극을 갖는 폴리카보네이트 막으로 5회 통과시켜 단막 리포솜으로 구성된 나노 리포솜 용액을 제조하였다.
실시예 2 : 나노 리포솜 함유 겔 제제의 제조
본 발명의 콜레칼시페롤 나노 리포솜 함유 겔을 제조하기 위하여 다음과 같은 방법으로 빛이 차단된 조건에서 실시하였다.
정제수에 기제로서 6 g의 카보머 940을 소량씩 첨가하여 서서히 교반하면서 완전히 용해시켰다.
상기 용액에 점증제로서 히드록시에틸셀룰로오스 0.5 g, 습윤제로서 글리세린 100 g, 안정화제로서 에데트산 나트륨 0.5 g, 유화제로서 폴리옥실 40 수소화 피마자유 3 g을 넣고 60℃까지 가온, 교반하였다. 40℃까지 냉각하고 보존제로서 메틸파라벤 1 g, 프로필파라벤 0.5 g을 넣고, pH 조절제로서 트리에탄올아민 5 g을 넣어 전체 기제의 pH가 7.0± 0.5가 되도록 하여 균질한 상태가 될 때까지 교반하여 겔 기제를 완성하였다.
완성된 겔 기제에 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조된 콜레칼시페롤 리포솜 함유 용액을 투입하여 균질한 상태가 될 때까지 교반하여 0.005 중량%의 콜레칼시페롤 나노 리포솜을 함유한 겔 제제 1000 g을 완성하였다.
실시예 3 : 나노 리포솜 함유 크림 제제의 제조
본 발명의 콜레칼시페롤 나노 리포솜 함유 크림을 제조하기 위하여 다음과 같은 방법으로 빛이 차단된 조건에서 실시하였다.
기제로서 40 g의 스테아린산과 40 g의 세틸알코올, 20 g의 글리세린, 50 g의 유동파라핀, 유화제로서 25 g의 폴리소르베이트 80을 모두 혼합하여 80 ℃의 온도에서 모든 성분이 완전히 용해할 때까지 교반기를 이용하여 유상을 제조하였다.
따로, 0.5 g의 인산일수소나트륨을 700 mL의 정제수에 가하여 완전히 용해하여 제조한 수상과 유상을 80 ℃의 온도에서 서서히 혼합하고 패들 혼합기로 20분간 교반한 후, 항온조를 이용하여 40 ℃까지 서서히 냉각하면서 균질한 상태에 이를 때까지 균질혼합기로 3,000 rpm으로 교반하여 유화된 크림을 제조하고, 생성된 기포는 진공으로 완전히 제거하였다.
완성된 크림기제에 실시예 1과 동일한 방법으로 제조된 콜레칼시페롤 리포솜 함유 용액을 투입하여 균질한 상태가 될 때까지 교반하여 0.005 중량%의 콜레칼시페롤 나노리포솜 함유 크림제제 1000 g을 완성하였다.
실시예 4 : 나노리포솜 함유 연고제제의 제조
다음의 처방에 따른 조성 및 함량으로 외용 연고기제를 제조하였으며, 제조과정은 다음과 같다.
처방(전량 1000 g 기준): (a) 스테아르산(10 g), 모노스테아르산(100 g), 모노스테아르산폴리옥시에틸렌글리콜(40 g), 폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르(20 ethylene oxide)(15 g), 폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르(12 ethylene oxide)(12 g),세탄올(30 g), 유동파라핀(100 g); (b) 1,3-부틸렌글리콜(100 g), 글리세린(60 g), 정제수(잔량).
제조방법: 유상(Oil Phase) 원료(조성 (a))를 정확히 칭량하여 유상보조 탱크에 넣고 75 ℃로 가열 용해하였다. 수상(Water Phase)의 원료(조성 (b))를 칭량하여 유화탱크에 주입한 후 75 ℃로 가열 용해한 후, 이어서 조성 (a)를 첨가하였다. 유화탱크에 유상원료를 진공감압 하에 주입한 후 유화기(Homogenizer) 3500 rpm, 페달믹서(Pedal Mixer) 100 rpm으로 교반하면서 약 25 ℃의 온도로 냉각하여 작업 종료하고 숙성시켜 외용 연고기제를 제조하였다.
한편, 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 인지질로서 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린을 대신하여 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린을 사용하여 콜레칼시페롤 리포솜 함유 용액을 제조하고, 완성된 연고기제에 투입하여 균질한 상태가 될 때까지 교반하여 0.005 중량%의 콜레칼시페롤 나노 리포솜 함유 연고제제 1000 g을 완성하였다.
실시예 5 : 나노 리포솜 함유 외용 액제의 제조
다음의 처방에 따른 조성 및 함량으로 외용 액을 제조하였으며, 제조과정은 다음과 같다.
처방(전량 1000 g 기준): 이소프로판올(5 g), 세탄올(5 g), 1,3-부틸렌글리콜(2 g), 카르복시메틸 셀룰로오스나트륨(5 g), 정제수(잔량).
제조방법: 세탄올을 정확히 칭량하여 보조 탱크에 넣고 70 ℃의 온도로 가열 용해하였다. 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 1,3-부틸렌글리콜 및 아데노실코발라민을 증류수에 교반 습윤시킨 후 주 탱크에 주입하고 70 ℃의 온도로 가열 용해하였다. 보조 탱크의 액을 주 탱크에 서서히 첨가한 후 40 ℃의 온도로 냉각하고, 이소프로판올을 첨가하여 페달믹서(Pedal Mixer) 50 rpm으로 교반하면서 약 25 ℃의 온도로 냉각하여 작업종료하고 숙성시켜 외용 액을 제조하였다.
완성된 외용액에 실시예 1과 동일한 방법으로 제조된 콜레칼시페롤 리포솜 함유 용액을 투입하여 균질한 상태가 될 때까지 교반하여 0.005 중량%의 콜레칼시페롤 나노 리포솜 함유 외용액제 1000 g을 완성하였다.
실시예 6 : 나노 리포솜 함유 외용 현탁제의 제조
다음의 처방에 따른 조성 및 함량으로 외용 현탁제를 제조하였으며, 제조과정은 다음과 같다.
처방(전량 1000 g 기준): ; (a) 스테아르산(15 g), 세탄올(10 g), 백색바셀린(30 g), 스쿠알렌(30 g),트리(카프릴산/카프론산)글리세린(15 g), 모노올레핀산솔비탄(17 g), 폴리에틸렌글리콜(40 g) (b) 디프로필렌글리콜(40 g), 트리에탄올아민(5 g), 정제수(500 g); (c) 이소프로판올(85 g), 정제수(잔량).
제조방법: 조성 (a)의 원료를 정확히 칭량하여 주 탱크에 주입하고 70 ℃의 온도로 가열 용해하였다. 조성 (b)의 원료를 정확히 칭량하여 주 탱크에 투입하고 70 ℃의 온도로 가열 용해하고 유화기(Homogenizer) 2000 rpm으로 교반한다. 이어서, 주 탱크를 페달믹서(Pedal Mixer) 100 rpm으로 교반하면서 40 ℃의 온도로 냉각한 후, (c)를 첨가하고 페달믹서(Pedal Mixer) 50 rpm으로 교반하면서 25 ℃의 온도로 냉각하여 작업종료하고 숙성시켜 외용 현탁액를 제조하였다.
완성된 외용 현탁액에 실시예 1과 동일한 방법으로 제조된 콜레칼시페롤 리포솜 함유 용액을 투입하여 균질한 상태가 될 때까지 교반하여 0.005 중량%의 콜레칼시페롤 나노리포솜 함유 외용 현탁제 1000 g을 완성하였다.
실시예 7 : 나노 리포솜 함유 첩부제의 제조
다음의 처방에 따른 조성 및 함량으로 첩부제(플라스타제)를 제조하였으며, 제조과정은 다음과 같다.
처방: (a) 미리스틴산이소프로필(30 g), 유동파라핀(50 g), 폴리부텐(200 g), 1,3-펜타디엔 공중합 수지(250 g); (b) 산화티탄(20 g), 디부틸히드록시톨루엔(1 g), 스테아르산폴리옥시에틸렌솔비탄(10 g), 산화아연(20 g); (c) 카올린(70 g); (d) 고형 천연고무 라텍스(180 g), 고형 SBR 합성고무(150 g); (e) 폴리아크릴산나트륨(0.7 g), 정제수(잔량), 글리세린(5 g).
제조방법: 조성 (a)의 원료를 정확히 칭량하여 주 탱크에 주입하고 115 ℃의 온도로 가열 용해한 후 90 ℃의 온도로 조정하였다. 조성 (b) 및 (c)의 원료를 보조 탱크에서 혼합한 후 주 탱크에 주입하였다. 또한, 조성 (e)의 원료를 주 탱크에 주입한 후 70 ℃의 온도에서 조성(d)의 원료를 주입하여 연고체를 생성시켰다. 완성된 연고체에 실시예 1과 동일한 방법으로 제조된 콜레칼시페롤 리포솜 함유 용액을 투입하여 균질한 상태가 될 때까지 교반하여 0.005 중량%의 콜레칼시페롤 나노리포솜 함유 연고체 1000 g을 완성하였다. 생성된 연고체를 부직포 또는 직포 등에 전연하고, 10cm x 14cm의 크기로 절단하여 첩부제를 제조하였다.
실시예 8 : 나노 리포솜 함유 함수성 첩부제의 제조
다음의 처방에 따른 조성 및 함량으로 함수성 첩부제를 제조하였으며, 제조과정은 다음과 같다.
처방: (a) D-솔비톨(250 g), 정제수(100 g), 카올린(150 g), 산화티탄(10 g); (b) 젤라틴(10 g), 정제수(50 g); (c) 메타인산나트륨(2 g), 정제수(10 g); (d) 수산화알루미나마그네슘(2 g), 폴리아크릴산나트륨(60 g), 프로필렌글리콜(40 g), 아크릴산 전분(5 g),피마자유(10 g), 모노올레핀산 폴리옥시에틸렌솔비탄(5 g), 모노올레핀산 솔비탄(5 g); (e) D-솔비톨(150 g), 디부틸히드록시톨루엔(1 g); (g) 메타크릴산/아크릴산n-부틸 공중합체(30 g); (f) D-솔비톨(50 g), 주석산(12 g).
제조방법: 조성 (a)의 원료를 정확히 칭량하여 주 탱크에 주입하고 40 ℃의 온도로 가열 용해하였다. 또한, 주 탱크의 조성물을 페달믹서(Pedal Mixer) 100 rpm으로 교반하면서 보조 탱크에서 조성 (c)의 원료를 40 ℃의 온도로 가열 용해한 것을 주입하고 조성 (b) 및 (f)를 순차적으로 주입하였다. 조성 (d)의 원료를 혼합한 후 탱크에 주입하고, 이어서 조성 (e)의 원료를 주입한 후, 조성 (f)의 원료를 소량씩 주입하여 연고체를 생성시켰다. 완성된 연고체에 실시예 1과 동일한 방법으로 제조된 콜레칼시페롤 리포솜 함유 용액을 투입하여 균질한 상태가 될 때까지 교반하여 0.005 중량%의 콜레칼시페롤 나노리포솜 함유 연고체 1000 g을 완성하였다. 생성된 연고체를 부직포 또는 직포 등에 전연하고, 10cm × 14cm의 크기로 절단하여 함수성 첩부제를 제조하였다.
실시예 9 : 나노 리포솜 함유 화장수의 제조
다음의 처방에 따른 조성 및 함량으로 화장수를 제조하였으며, 제조과정은 다음과 같다.
처방(전량 1000 g 기준): (a) 카르복시메틸 셀룰로오스나트륨(5 g), 폴리에틸렌글리콜(60 g), 프로필렌글리콜(40 g); (b) 폴리옥시에틸렌올레인세틸 에테르(10 g), 호호바오일(5 g); (c) 향료(적량), 에탄올(100 g); (d) 정제수(잔량).
제조방법: 조성 (d) 및 (a)의 원료를 정확히 칭량하여 혼합한 후, 주 탱크에 주입하고 45 ℃의 온도로 가열 용해하였다. 또한, 주 탱크의 조성물을 페달믹서(Pedal Mixer) 100 rpm으로 교반하면서 실온으로 냉각하였다. 조성 (c)의 원료를 보조탱크에 주입하고 조성 (b)의 원료를 추가로 주입하여 분산시킨 후, 주 탱크에 주입하고 페달 믹서(Pedal Mixer) 300 rpm으로 교반하면서 균일화하여 화장수를 제조하였다.
한편, 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 인지질로써 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린를 대신하여 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린을 사용하여 콜레칼시페롤 리포솜 함유 용액을 제조하고, 완성된 화장수에 투입하 여 균질한 상태가 될 때까지 교반하여 0.005 중량%의 콜레칼시페롤 나노리포솜 함유 화장수 1000 g을 완성하였다.
실시예 10 : 칼시트리올 나노 리포솜 함유 로션 제제의 제조
다음의 처방에 따른 조성 및 함량으로 로션 제제를 제조하였으며, 제조과정은 다음과 같다.
처방(전량 1000 g 기준): 글리세린(50 g), 이소프로판올(100 g), 세탄올(10 g), 폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르(5 g), 트리에탄올아민(5 g), 스테아르산(30 g), 정제수(잔량).
제조방법: 세탄올, 폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르 및 스테아르산을 정확히 칭량하여 주 탱크에 주입하고 유화기(Homogenizer) 2000 rpm으로 교반하면서 70 ℃의 온도로 가열 용해하였다. 또한, 트리에탄올아민, 증류수, 아데노실 코발라민 및 글리세린을 보조 탱크에 주입하고 페달믹서(Pedal mixer) 50 rpm으로 교반하면서 70 ℃의 온도로 가열 용해하였다. 보조 탱크의 조성물을 주 탱크에 서서히 주입하고 40 ℃의 온도로 냉각한 후 이소프로필알콜을 첨가하여 연속적으로 교반하면서 25 ℃의 온도로 급냉하고 숙성시켜 로션 기제를 제조하였다.
한편, 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 주성분으로 칼시트리올을 사용하여, 리포솜 용액을 제조하고, 완성된 로션기제에 이를 투입하여 균질한 상태가 될 때까지 교반하여 0.005 중량%의 칼시트리올 나노리포솜 함유 로션 제제 1000 g을 완성하였다.
실시예 11 : 칼시포트리올 나노 리포솜 함유 겔 제제의 제조
상기 실시예 1와 동일하게 실시하되, 콜레칼시페롤을 첨가하지 않고, 칼시포트리올을 함유한 나노리포솜을 제조하였다.
상기 실시예 2와 동일한 처방과 제조방법을 통하여 0.005 중량%의 칼시포트리올을 함유한 겔 제제를 제조하였다.
실시예 12 : 나노 리포솜 함유 복합 겔 제제의 제조
상기 실시예 1 및 실시예2와 동일하게 실시하되, 0.005 중량%의 콜레칼시페롤과 0.05 중량%(덱사메타손으로서)의 덱사메타손 프로피오네이트의 나노리포솜 함유 겔 제제를 제조하였다.
실시예 13 : 나노 리포솜 함유 복합 겔 제제의 제조
상기 실시예 1 및 실시예2와 동일하게 실시하되, 0.005 중량%의 콜레칼시페롤과 0.1 중량%의 타크롤리무스 하이드레이트의 나노 리포솜 함유 겔 제제를 제조하였다.
실시예 14 : 나노 리포솜 함유 복합 겔 제제의 제조
상기 실시예 1 및 실시예2와 동일하게 실시하되, 0.005 중량%의 콜레칼시페롤과 0.25 중량%의 트레티노인의 나노 리포솜 함유 겔 제제를 제조하였다.
실시예 15 : 나노 리포솜 함유 비타민 복합 겔 제제의 제조
상기 실시예 1 및 실시예2와 동일하게 실시하되, 0.005 중량%의 콜레칼시페롤과 1.0 중량%의 토코페롤 아세테이트의 나노 리포솜 함유 겔 제제를 제조하였다.
실시예 16 : 나노 리포솜 함유 비타민 복합 겔 제제의 제조
상기 실시예 1 및 실시예2와 동일하게 실시하되, 0.005 중량%의 콜레칼시페롤과 1.0 중량%의 아데노실코발라민(비타민B12)의 나노 리포솜 함유 겔 제제를 제조하였다.
실시예 17 : 나노 리포솜 함유 비타민 복합 겔 제제의 제조
상기 실시예 1 및 실시예 2와 동일하게 실시하되, 0.005 중량%의 콜레칼시페롤과 0.005 중량%의 칼시디올의 나노 리포솜 함유 겔 제제를 제조하였다.
비교예 1
상기 실시예 1과 동일하게 실시하되, 유효성분으로서 콜레칼시페롤을 첨가하지 않고, 리포솜 용액을 제조한 후, 상기 실시예 2의 방법으로 제조된 겔 기제에 투입하고 균질한 상태가 될 때까지 교반하였다.
비교예 2
상기 실시예 1과 동일하게 실시하되, 유효성분으로서 콜레칼시페롤을 첨가하지 않고, 리포솜 용액을 제조한 후, 상기 실시예 3의 방법으로 제조된 크림 기제에 투입하고 균질한 상태가 될 때까지 교반하였다.
비교예 3
상기 실시예 2와 동일하게 실시하되, 상기 실시예 1에 의해 제조된 리포솜 용액을 투입하지 않고 주성분인 콜레칼시페롤을 직접 투입 교반하여 겔 제제를 제조하였다.
비교예 4
상기 실시예 3과 동일하게 실시하되, 실시예1에 의해 제조된 리포솜 용액을 투입하지 않고 주성분인 콜레칼시페롤을 직접 투입 교반하여 크림 제제를 제조하였다.
[실험예]
시험예 1 : 피부외용제의 항염증 효능 측정
상기 실시예 1 ～ 4에서 제조된 콜레칼시페롤 또는 이의 유도체 함유 시험약제, 비교예 1 ～ 4에서 제조된 시험약제 및 실시예 11 ～ 17에서 제조된 복합성분 함유 시험약제의 피부염 치료효능을 관찰하기 위하여 다음과 같이 피부염 동물모델 을 제작하여 부종 및 발적반응 억제작용을 평가하였다. 또한, 양성대조군으로서 시판되는 0.1% 타크로리무스 연고와 0.1% 덱사메타손 크림을 준비하였다.
1. 아토피성 피부염 동물모델 제작
Tomimori 등의 문헌을 참고하여 아토피성 피부염의 동물모델을 아래와 같이 제작하여 실험하였다[Repeated topical challenge with chemical antigen elicits sustained dermatitis inNC/Nga mice in Specific-pathogen-free condition : Yoshiaki Tomimori, The Society for Investigative Dermatology(2004), Development of new atopic dermatitis models characterized by not only itching but also inflammatory skin in mice : European Journal of Pharmacy : Accepted 28 February 2007, Amethod to induce stable atopic dermatitis-like symptoms in NC/Nga mice housed with skin-lesioned mice : N.Takano, British Journal of Dermatology 2006 154, pp426-430].
실험동물로 수컷 7주령의 Nc/Nga 마우스를 사용하였다. 아세톤과 올리브오일을 4:1 비율로 혼합한 용액에 2,4-디니트로클로로벤젠(DNCB)을 용해하여 1 중량% 용액을 제조하였다. 1 중량% 2,4-디니트로클로로벤젠 용액 100 ㎕를 마우스 등 부분에 도포하여 감작을 유도한 후, 1주일에 한번 5주간 0.4 중량% 2,4-디니트로클로로벤젠 용액 100 ㎕를 도포하여 아토피 피부염을 반복 유도하였다.
2. 부종반응 억제작용 평가
마우스의 부종 유발 부위인 등에 실시예 및 비교예, 양성대조 시험약제를 부종 유발 1시간 전과 4시간 후에 각각 피부면적 10 ㎠당 100 ㎍의 용량으로 도포하였다. 유발 후 경시적으로 등의 두께를 다이얼 두께 게이지(Dial Thickness Gauge)로 측정하였다. 등피부의 두께 증가는 부종 유발전 등의 두께를 부종 유발 후 등의 두께에서 뺀 값으로 나타내었다. 억제율은 다음 수학식 1에 의해 산출하였으며 그 결과를 다음 표 1과 도 1에 나타내었다.
상기 표 1 및 도 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 실시예 2, 3, 11에서 제조된 콜레칼시페롤 또는 이의 유도체의 나노리포솜을 함유한 시험약제는, 비교예 1, 2의 약효성분을 포함하지 않은 제제에 비해 효과적으로 부종 억제 작용을 나타내었다.
또한, 실시예 12～17의 복합성분 함유 제제는 유효성분으로서 콜레칼시페롤 및 그 유도체 1종만을 함유한 실시예 2, 3, 5, 7, 11의 제제 보다 부종 억제 작용이 우수하였다.
시험예 2 : 피부자극성 시험 (발적반응 억제작용 평가)
마우스의 염증유발 부위에 실시예 및 비교예, 양성대조 시험약제를 1일 2회 4주간 피부면적 10 cm2당 100 ㎍의 용량으로 도포한 후, 염증유발 부위의 두께를 육안으로 관찰하고, 발적의 정도를 염증을 유발하지 않은 마우스를 0점으로 기준으로부터 7점까지 나누어 평가하였으며, 그 결과를 다음 표 2에 나타내었다.
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 2의 콜레칼시페롤 함유 제제는 발적 억제 작용을 나타내었으며, 비교예 1의 약효성분을 포함하지 않은 제제에 비해 발적 억제 작용이 우수하였다. 또한, 실시예 12～17의 복합성분 함유 제제는 유효성분으로서 콜레칼시페롤 또는 이의 유도체 1종만을 함유한 실시예 2, 3, 5, 7, 11의 제제 보다 우수한 발적 억제 작용을 나타내었다.
한편, 리포솜을 포함하지 않은 비교예 3과 비교예 4의 경우 도포 4주 후 발적의 개선정도가 실시예에 비하여 적게 나타났으며, 약효성분이 포함되지 않은 비교예 1 및 비교예 2와 유사한 결과를 얻은 바, 이로써 피부친화성이 높은 리포솜의 활용이 본 발명에 따른 효력발현에 있어 주요한 인자임을 알 수 있다.
시험예 3 : 피부외용제의 피부 수분 보유 효능 측정
상기 실시예 2, 3, 5, 7, 11에서 제조된 콜레칼시페롤 또는 이의 유도체 함유 시험약제, 비교예 1 ～ 4에서 제조된 시험약제, 실시예 12～17의 복합성분 시험약제의 피부 수분 보유 효과를 관찰하기 위하여 다음과 같이 동물모델을 제작하고 피부수분 보유능을 평가하였다. 또한, 양성대조군으로서 0.1% 타크로리무스 연고와 0.1% 덱사메타손 크림을 준비하였다.
1. 동물모델 제작
Takano 등의 문헌을 참고하여 표피수분손실량(TEWL: transepidermal water loss)의 동물모델을 아래와 같이 제작하여 실험하였다[Contact sensitisation and allergic contact dermatitis: Immunobiological mechanisms :Toxicology Letters 2006 162, pp49-54, A method to induce stable atopic dermatitis-like symptoms in NC/Nga mice housed with skin-lesioned mice :British Journal of Dermatology 2006 154, pp426-430].
실험동물로 수컷 7주령의 NC/Nga를 사용하였다. 아세톤과 올리브오일을 4:1 비율로 혼합한 용액에 2,4-디니트로클로로벤젠(DNCB)을 용해하여 2 중량% 용액을 제조하였다. 2 중량% 2,4-디니트로클로로벤젠(DNCB)용액을 1일 2회씩 7일간 100㎕ 처리하여 피부 각질층의 기능을 손상시킨 후, 수분 증발량 측정 장치(Tewameter, 독일)를 이용하여 표피수분손실량(TEWL: transepidermal water loss)을 측정하여 다음 표 3의 시험약제 도포 전의 측정값으로 하였다.
2. 수분 보유능력 평가
시험약제, 양성대조군 시험약제 및 기제를 피부면적 10 ㎠당 100 ㎍의 용량으로 1일 2회씩 4주간 도포하고 경시적으로 상기 수분 증발량 측정 장치로 TEWL을 측정하였으며, 그 결과를 다음 표 3 및 도 2에 나타내었다.
상기 표 3 및 도 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 2, 3, 5, 7, 11의 콜레칼시페롤 함유 제제는 수분 보유능을 나타내었으며, 비교예 1의 약효성분을 포함하지 않은 제제에 비해 수분 보유능이 우수하였다. 이러한 콜레칼시페롤 비 함유 제제에서의 수분보유량의 감소는 아토피 질환 동물모델의 제작과정에서 손상시킨 피부장벽이 회복되지 않았음을 의미한다. 한편, 비교예에서는 주성분을 포함하지 않은 리포솜 함유제제 역시 양성대조군 이상의 수분 보유능을 나타내었으며, 실시예에서는 제형의 특성상 실시예 5와 실시예 7의 경우에서 뛰어난 수분 보유능을 보였으며, 실시예 12～17의 복합성분 함유 제제는 유효성분으로서 콜레칼시페롤 또는 이의 유도체 1종만을 함유한 실시예 2, 3, 11의 제제 보다 우수한 수분 보유능을 나타내었다.
시험예 4 : 광안정성 시험
상기 시험예 2의 동물모델을 이용하여 시험약제, 양성대조군 시험약제 및 실시예 2, 3, 4, 11의 콜레칼시페롤을 단일성분으로 하는 제제와 실시예 12, 13, 14의 콜레칼시페롤외 스테로이드성 화합물을 포함하는 제제를 각각 20 cm × 20 cm의 재단된 유리판 위에 단위면적(10 ㎠)당 100 ㎍의 용량을 도말하고, 통상의 취급 및 사용 중의 일광조사를 모사할 수 있는 광안정성 시험장치(Climacell404, 제조사 : MMM(Germany)를 사용하여 자외? 가시광선을 조사한 후, 하기와 같은 방법으로 주성분(콜레칼시페롤)을 정량하여 그 변화를 관찰하여, 그 결과를 다음 표 4에 나타내었다.
시험온도 : 25 ℃± 2
시험조건 : 자외선(조사량- 200 watts ? hours/m2 이상)에 노출 후,
가시광선(광량 - 1.2 million lux ? hour 이상) 노출시킨다.
시험법 근거 : ICH guideline Guidance for Industry
- Q1B Photostability Testing of New Drug Substances and Products
주성분의 정량법
- 미국약전 31개정 중 'Cholecalciferol' 항의 'Assay' 에 따른다.
상기 표 4 및 도 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 2, 4, 11 및 12의 제제는 양성대조군과 비교하였을 때 광에 대한 안정성이 개선되었음이 증명되었다. 이러한 콜레칼시페롤 및 그 유도체를 활성성분으로 하는 제제에서의 함량(%)의 증가는 활성성분의 광에 대한 민감성이 감소되었음을 의미하며, 이는 리포솜 봉입에 따른 본 발명상의 주요 개선점이다.
이로써 본 발명에 의해 제공되는 조성물은 피부투과 효과를 개선하기 위해 나노수준의 입자크기를 갖는 리포솜으로 가공되어 완성됨으로써, 리포솜에 의한 차광효과는 물론, 빠른 피부투과에 따른 추가적인 빛에 대한 개선된 안정성을 갖는다.
상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 콜레칼시페롤 및 그 유도체를 유효성분으로 하는 조성물은 아토피 피부염 실험동물 모델에서 부종과 발적을 효과적으로 억제하였을 뿐만 아니라, 효율적이고 간단한 제조방법에 의하여 리포솜에 봉입 후 제형화됨으로써 피부투과 효과가 개선되어 환부 적용 시 피부침투시간을 최소화할 수 있으며 이로써 빛에 의한 약효성분 변화를 줄이고 신속한 약효발현을 특징으로 하는 아토피성 피부 질환 치료용 외용제로써 제공될 수 있다.
또한, 본 발명은 상술의 별도 유효성분과 복합 사용 시와의 비교실험에서도 동등이상의 효과를 보였으며, 이로써 복합성분을 함유한 아토피성 피부염 치료에 효과적인 피부 도포형 외용제로도 제공될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 실시예를 통한 부종억제 반응작용 실험 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명에 따른 실시예를 통한 수분보유능력 평가를 그래프로 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명에 따른 실시예를 통한 광안정성 평가를 그래프로 나타낸 것이다.
Claims (15)
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- 스테롤류를 폴리올에 넣고 75～95℃까지 가온하여 용해시킨 후, 다시 50 ～ 70℃로 냉각시키면서 인지질과 콜레칼시페롤 또는 이의 유도체를 용해하는 단계;상기 스테롤류, 인지질 및 콜레칼시페롤 또는 이의 유도체가 용해된 폴리올 용액을 별도로 50 ～ 70℃까지 가온한 증류수에 첨가하여 다중막 리포솜을 형성시키는 단계; 및상기 형성된 리포솜을 감압 압출을 통해 입경 크기가 30 ～ 400 ㎚인 나노 리포솜을 형성하는 단계를 포함하여 이루어진 것을 특징으로 하는 콜레칼시페롤 또는 이의 유도체 함유 피부질환 치료용 리포솜의 제조방법.
- 제 11 항에 있어서, 상기 콜레칼시페롤의 유도체는 칼시포트리올, 칼시트리올 및 타칼시톨 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 11 항에 있어서, 상기 인지질과 스테롤류의 구성비율은 1 ～ 5 : 1 의 중량비인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 11 항에 있어서, 상기 인지질은 디아실 그룹의 탄소수가 3 ～ 24인 포스포콜린 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 11 항에 있어서, 상기 스테롤류로는 콜레스테롤, 콜레스테롤헥사숙시네이트, 3β-[N-(N',N'-디메틸아미노에탄)카르바모일]콜레스테롤, 에르고스테롤 또는 라노스테롤인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
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-
2010
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5834016A (en) * | 1996-04-04 | 1998-11-10 | Cilag Ag | Liposome-based topical vitamin D formulation |
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| KR20100091048A (ko) | 2010-08-18 |
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