KR101725196B1 - 국소 폼 조성물 - Google Patents

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KR101725196B1
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Abstract

본 발명은 다양한 만성 및 급성 피부 상태, 특히 여드름 및 건선의 치료를 위한 활성제를 함유하는 신규 수중유 에멀젼 에어로졸 폼 조성물; 및 에멀젼 에어로졸 폼 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 오일상 중에 레티노이드를 함유하는 수중유 에멀젼 에어로졸 폼 조성물에 관한 것이다.

Description

국소 폼 조성물 {TOPICAL FOAM COMPOSITION}
본 발명은 피부 질환의 치료를 위한 제약 활성제를 함유하는 신규 에어로졸 폼 조성물에 관한 것이다.
국소 약물 전달에는 많은 투여법이 존재한다. 국소 조성물은 활성제를 치료 부위로 전달해야 하며, 바람직한 감각 특성을 가져야 하고, 피부 표면에 불쾌한 잔류물을 남겨서는 안되며, 자극 또는 불쾌감을 유발해서는 안된다. 에어로졸 폼은 이러한 목적을 위해 적합한 것으로 공지되어 있다.
US 특허 번호 7,387,807 (Callaghan et al.)에는 화란국화 추출물, 제약 부형제, 화장제 및 다른 생물학적 활성 물질, 예컨대 레티노이드를 포함하는 국소 조성물이 개시되어 있다. 조성물은 에멀젼, 예컨대 크림 또는 로션의 형태일 수 있다.
US 특허 번호 7,326,408 (Angel et al.)에는 하나 이상의 선스크린제 및 항박테리아제 의약을 포함하는 여드름의 국소 치료를 위한 조성물이 개시되어 있으며, 여기서 상기 조성물은 겔, 스프레이, 폼, 로션의 형태, 또는 피부 도포에 적합한 다른 형태일 수 있다. 조성물은 또한 추가의 항-여드름 의약, 예컨대 레티노이드 (예를 들어, 트레티노인, 아다팔렌 또는 타자로텐)을 포함할 수 있다.
US 특허 번호 6,730,288 (Abram)에는 유효량의 제약 활성 성분, 밀폐제, 수성 용매, 유기 공용매 (제약 활성 성분은 물 및 밀폐제에 둘 다 불용성이고, 밀폐제는 사용시에 피부 상에 밀폐 층을 형성하기에 충분한 양으로 존재함)를 포함하는 에어로졸 폼 조성물이 기재되어 있다.
US 출원 공개 번호 2006/0292080 (Abram et al.)에는 수상에 가용화된 비타민 또는 그의 유사체, 및 오일상에 가용화된 안정화제, 유화제, 밀폐제 및 유기 공용매를 포함하는 (오일상의 입자 크기는 기재되어 있지 않음) 수중유 에멀젼 폼이 기재되어 있다.
US 출원 공개 번호 2006/0057168 (Larm et al.)에는 수중유 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼 조성물, 특히 수중유 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼 폼 조성물의 제조 방법이 기재되어 있다. 이들 서브마이크론 또는 마이크로 에멀젼 폼은 비교적 높은 오일 함량을 갖고, 친수성 및 소수성 계면활성제를 둘 다 필요로 한다.
본 발명은 화장용으로 훌륭하고, 화학적으로 및 물리적으로 안정하며, 내약성이 우수하고, 제제화가 용이하고, 얼굴에 도포하기에 적합한, 저 오일 및 저 계면활성제의, 제약 활성제를 함유하는 서브마이크론 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 에어로졸 폼에 관한 것이다.
본 발명은 오일상 및 수상을 가지며, 제약 활성제, 물, 오일, 오일 혼화성 유기 용매, 계면활성제 및 추진제를 포함하는 수중유 에멀젼 에어로졸 폼 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 저 오일 및 저 계면활성제 함량의 수중유 에멀젼 에어로졸 폼 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은
오일상 및 수상을 포함하며,
제약 활성제,
물,
약 10 중량% 미만의 양으로 존재하는 오일,
오일 혼화성 유기 용매,
약 0.1 중량% 내지 약 10 중량% 양의, 친수성 계면활성제를 포함하는 계면활성제 성분, 및
추진제
를 포함하고, 여기서 제약 활성제가 조성물의 오일상에 가용화되며, 여기서 오일상의 입자 크기가 약 1000 nm 미만인 수중유 에멀젼 에어로졸 폼 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에 따라, 본 발명은
a) 제약 활성제, 제1 분취량의 물, 오일, 오일 혼화성 유기 용매 및 계면활성제 성분을 혼합하여 수중유 에멀젼을 형성하는 단계,
b) 단계 (a)의 수중유 에멀젼을 수중유 에멀젼이 유중수 에멀젼을 형성하는 상 반전 온도로 가열하는 단계,
c) 유중수 에멀젼을 상 반전 온도 미만으로 냉각시켜 서브마이크론 또는 마이크로 수중유 에멀젼을 형성하는 단계,
d) 제2 분취량의 물을 첨가하여 서브마이크론 또는 마이크로 수중유 에멀젼을 냉각시키는 단계,
e) 추진제로 서브마이크론 또는 마이크로 수중유 에멀젼의 샘플을 작동화시켜 수중유 서브마이크론 또는 마이크로 에멀젼 에어로졸 폼을 형성하는 단계
를 포함하는, 제약 활성제, 물, 약 10 중량% 미만의 양으로 존재하는 오일, 오일 혼화성 유기 용매, 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 양의, 친수성 계면활성제를 포함하는 계면활성제 성분, 및 추진제를 포함하는 수중유 서브마이크론 또는 마이크로 에멀젼 에어로졸 폼 조성물의 제조 방법을 제공한다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명은 상기 방법에 의해 생성된 생성물을 제공한다.
추가 실시양태에 따르면, 본 발명은 피부 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자의 피부에 유효량의 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 피부 질환, 장애 또는 상태의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은 피부 질환, 장애 또는 상태의 치료용 의약을 제조하기 위한, 본원에 기재된 조성물의 용도에 관한 것이다.
도 1은 저 오일 및 저 계면활성제 함량으로 수중유 서브마이크론 또는 마이크로 에멀젼 에어로졸 폼 조성물 (730/2/1)을 제조하는 본 발명의 한 바람직한 실시양태를 보여주는 개략적 흐름도이다. 방법은 실시예 1에 상세하게 기재되어 있다.
도 2는 시판되는 타자로텐 크림 및 겔 제제 (즉, 타조락(TAZORAC)® 크림 및 겔)와 비교한, 본 발명의 타자로텐 제제 (706/8/2 및 706/8/3)의 도포 후의 표피 내 타자로텐의 분포를 보여준다.
도 3은 시판되는 타자로텐 크림 및 겔 제제 (즉, 타조락® 크림 및 겔)와 비교한, 본 발명의 타자로텐 제제 (706/8/2 및 706/8/3)의 도포 후의 진피 내 타자로텐의 분포를 보여준다.
도 4는 고 HLB 에톡실화 지방 알콜 에테르 계면활성제와 타자로텐의 융화성 (타자로텐 안정성)을 보여준다. 다양한 저 HLB 계면활성제에 대해 비교하였다.
도 5는 고 HLB 에톡실화 지방 알콜 에테르 계면활성제와 타자로텐의 융화성 (타자로텐 술폭시드 형성)을 보여준다. 다양한 저 HLB 계면활성제에 대해 비교하였다.
도 6은 본 발명의 서브마이크론 또는 마이크로 에멀젼 (730/2/1)의 오일상의 입자 크기 분포를 보여준다.
본 발명은 오일상 및 수상을 가지며, 제약 활성제, 물, 오일, 오일 혼화성 유기 용매, 계면활성제 및 추진제를 포함하는 수중유 에멀젼 에어로졸 폼 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 저 오일 및 저 계면활성제 함량의 수중유 에멀젼 에어로졸 폼 조성물을 제공한다. 추가 실시양태에 따르면, 조성물은 서브마이크론 에멀젼 또는 마이크로에멀젼으로서 제제화된다.
따라서, 한 실시양태에 따르면, 본 발명은 오일상 및 수상을 포함하며,
제약 활성제,
물,
약 10 중량% 미만의 양으로 존재하는 오일,
오일 혼화성 유기 용매,
약 0.1 중량% 내지 약 10 중량% 양의, 친수성 계면활성제를 포함하는 계면활성제 성분, 및
추진제
를 포함하고, 여기서 제약 활성제가 조성물의 오일상에 가용화되며, 여기서 오일상의 입자 크기가 약 1000 nm 미만인 수중유 에멀젼 에어로졸 폼 조성물을 제공한다.
이와 함께, 오일 및 오일 혼화성 유기 용매는 임의의 오일 혼화성 부형제와 함께 조성물의 오일상을 구성한다.
한 실시양태에 따르면, 오일상의 평균 입자 크기는 약 100 nm이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물에는 수혼화성 유기 용매, 예컨대 프로필렌 글리콜이 없거나 또는 실질적으로 없다.
한 대안적 실시양태에서, 제약 활성제는 조성물의 수상에 가용화된다.
피부 장벽을 거쳐 제약 활성제를 전달하는데 있어서의 오일 입자의 특징이 하기 표 1에 요약되어 있다.
Figure 112011074187519-pct00001
오일 성분
적합하게는, 오일은 조성물 중에 약 1 중량% 내지 약 9 중량%의 양으로 존재한다. 또 다른 실시양태에서 오일은 약 3 중량% 내지 약 8 중량%, 예컨대 약 3 중량%, 4 중량%, 5 중량%, 6 중량%, 7 중량% 또는 8 중량%의 양으로 존재한다.
오일은 수중유 에멀젼계의 불연속 상에 있다. 한 실시양태에서, 오일은 탄화수소이다. 적합하게는, 탄화수소는 방향족 화합물, 또는 선형, 분지형 또는 시클릭 알칸 또는 알켄 또는 그의 혼합물로부터 선택된다.
한 실시양태에 따르면, 방향족 화합물은 아줄렌, 카마줄렌 및 시클로헥실리덴-디페닐메탄, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 실시양태에 따르면, 선형, 분지형 또는 시클릭 알칸 또는 알켄은 이소파라핀, 디데센, 디에틸헥실시클로헥산, 에이코산, 이소도데칸, 이소에이코산, 이소헥사데칸, 롱기폴렌, 미네랄 오일, 파라핀, 펜타히드로스쿠알렌, 페트롤라툼, 스쿠알란, 스쿠알렌, 테트라데센, 그의 유도체, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태에 따르면, 오일은 미네랄 오일이다. 한 실시양태에서, 미네랄 오일은 약 1 중량% 내지 약 9 중량%의 양으로 존재한다. 또 다른 실시양태에서 미네랄 오일은 약 3 중량% 내지 약 8 중량%, 예컨대 약 3 중량%, 4 중량%, 5 중량%, 6 중량%, 7 중량% 또는 8 중량%의 양으로 존재한다.
또 다른 실시양태에서, 오일은 식물성 오일이다. 적합하게는, 식물성 오일은 팜 오일, 대두 오일, 평지씨 오일, 해바라기 오일, 땅콩 오일, 옥수수 오일, 올리브 오일, 코코넛 오일, 목화씨 오일, 아마인 오일, 포도씨 오일, 헤이즐넛 오일 또는 참깨 오일, 및 그의 혼합물로부터 선택된다.
계면활성제 성분
본 발명의 국소 폼 조성물은 계면활성제 성분을 포함한다. 적합하게는, 계면활성제는 조성물 중에 약 1 중량% 내지 약 8 중량%의 양으로 존재한다. 또 다른 실시양태에서 계면활성제는 약 2 중량% 내지 약 6 중량%, 예컨대 약 2 중량%, 3 중량%, 4 중량%, 5 중량% 또는 6 중량%의 양으로 존재한다.
계면활성제의 친수성/친유성 균형 (HLB)은 물 또는 오일에 대한 계면활성제의 친화도를 설명한다. HLB 등급은 1 (완전히 친유성) 내지 20 (완전히 친수성) 범위로 나뉘며, 10은 두 특성 사이의 동일한 균형을 나타낸다. 친유성 계면활성제는 유중수 (w/o) 에멀젼을 형성하는 경향이 있으며, 친수성 계면활성제는 수중유 (o/w) 에멀젼을 형성하는 경향이 있다. 2가지 계면활성제의 블렌드의 HLB는 계면활성제 A의 중량 분율 × 그의 HLB 값 + 계면활성제 B의 중량 분율 × 그의 HLB 값 (가중 평균)이다.
한 실시양태에서, 계면활성제 성분은 친수성 계면활성제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 계면활성제 성분은 단일 친수성 계면활성제로 이루어지며, 또 다른 실시양태에서, 계면활성제 성분은 하나 초과의 계면활성제로 구성되며, 그의 HLB 값의 가중 평균은 약 10 내지 약 20이다. 또 다른 실시양태에서, 계면활성제 성분은 비-이온성 계면활성제로 이루어진다.
안정한 비-이온성 계면활성제에는 에톡실화 지방 알콜 에테르, PEG 유도체, 에톡실화 지방 산, 프로필렌 글리콜 에스테르, 지방 알콜, 글리세롤 에스테르 및 유도체, 중합체 에테르 및 소르비탄 에스테르, 및 그의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 에톡실화 지방 알콜 에테르에는 스테아레트-2, 스테아레트-10, 스테아레트-20, 세테아레트-2, 세테아레트-3, 세테아레트-5, 세테아레트-6, 세테아레트-10, 세테아레트-12, 세테아레트-15, 세테아레트-20, 세테아레트-21, 세테아레트-22, 세테아레트-25, 세테아레트-30, 세테아레트-31, 세테아레트-32, 세테아레트-33, 라우레트-3, 라우레트-4, 라우레트-5, 라우레트-9, 라우레트-10, 라우레트-12, 라우레트-15, 라우레트-20, 라우레트-21, 라우레트-22, 라우레트-23, 노녹시놀-9, 올레트-2, 올레트-5, 올레트-10 및 올레트-20이 포함된다.
한 실시양태에서, 친수성 에톡실화 지방 알콜 에테르는 스테아레트-10, 스테아레트-20, 세테아레트-10, 세테아레트-12, 세테아레트-15, 세테아레트-20, 세테아레트-21, 세테아레트-22, 세테아레트-25, 세테아레트-30, 세테아레트-31, 세테아레트-32, 세테아레트-33, 세테아레트-6, 라우레트-5, 라우레트-9, 라우레트-10, 라우레트-12, 라우레트-15, 라우레트-20, 라우레트-21, 라우레트-22, 라우레트-23, 노녹시놀-9, 올레트-10 및 올레트-20으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 친수성 에톡실화 지방 알콜 에테르는 마크로골 세토스테아릴 에테르 12 (세테아레트-12)이다. 한 실시양태에서, 마크로골 세토스테아릴 에테르 12는 조성물 중에 약 1 중량% 내지 약 8 중량%의 양으로 존재한다. 또 다른 실시양태에서 마크로골 세토스테아릴 에테르 12는 약 2 중량% 내지 약 6 중량%, 예컨대 약 2 중량%, 3 중량%, 4 중량%, 5 중량% 또는 6 중량%의 양으로 존재한다.
예시적인 PEG 유도체에는 PEG-7 수소화 피마자 오일, PEG-25 수소화 피마자 오일, PEG-30 피마자 오일, PEG-31 피마자 오일, PEG-32 피마자 오일, PEG-33 피마자 오일, PEG-34 피마자 오일, PEG-35 피마자 오일, PEG-40 수소화 피마자 오일, PEG-50 피마자 오일 및 PEG-60 수소화 피마자 오일이 포함된다.
예시적인 에톡실화 지방 산에는 PEG-5 올레에이트, PEG-6 올레에이트, PEG-10 올레에이트, PEG-6 스테아레이트, PEG-8 스테아레이트 및 PEG-9 스테아레이트, PEG-20 스테아레이트, PEG-40 스테아레이트, PEG-41 스테아레이트, PEG-42 스테아레이트, PEG-43 스테아레이트, PEG-44 스테아레이트, PEG-45 스테아레이트, PEG-46 스테아레이트, PEG-47 스테아레이트, PEG-48 스테아레이트, PEG-49 스테아레이트, PEG-50 스테아레이트 및 PEG-100 스테아레이트가 포함된다.
예시적인 프로필렌 글리콜 에스테르에는 프로필렌 글리콜 팔미테이트 및 프로필렌 글리콜 스테아레이트가 포함된다.
예시적인 지방 알콜에는 세틸 알콜 및 스테아릴 알콜이 포함된다.
예시적인 글리세릴 에스테르 및 유도체에는 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 디베헤네이트, 글리세릴 디올레에이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세릴 리놀레에이트, 글리세릴 올레에이트, 글리세릴 스테아레이트, PEG-23 글리세릴 코코에이트, PEG-6 카프릴산/카프르산 글리세리드, PEG-7 글리세릴 코코에이트, 폴리글리세릴-10 디이소스테아레이트, 폴리글리세릴-2 디이소스테아레이트, 폴리글리세릴-3 디이소스테아레이트 및 폴리글리세릴-6 디이소스테아레이트가 포함된다.
예시적인 중합체 에테르에는 폴록사머 124, 폴록사머 182, 폴록사머 184, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 331, 폴록사머 338 및 폴록사머 407이 포함된다.
예시적인 소르비탄 유도체에는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 소르비탄 라우레이트, 소르비탄 올레에이트, 소르비탄 팔미테이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 소르비탄 스테아레이트 및 소르비탄 트리올레에이트가 포함된다.
한 실시양태에서, 계면활성제 성분은 하나 이상의 친수성 비-이온성 계면활성제를 포함하고, 여기에는 친유성 계면활성제가 없거나 또는 실질적으로 없다. 한 실시양태에 따르면, 계면활성제 성분에는 지방 알콜이 없거나 또는 실질적으로 없다.
한 실시양태에서, 계면활성제 성분은 친수성 에톡실화 지방 알콜 에테르를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 계면활성제 성분은 친수성 에톡실화 지방 알콜 에테르를 포함하고, 여기에는 친유성 계면활성제가 없거나 또는 실질적으로 없다.
제약 활성제
적합하게는, 본원에서 조성물에 사용하기 위한 제약상 허용되는 활성제는 레티노이드, 레티노산 대사 차단제 (RAMBA), 면역 반응 조절자 화합물, 비타민 D 유사체, 코르티코스테로이드, 항히스타민제, 항박테리아제, 항진균제, 항바이러스제, 세포독성제, 프소랄렌, 항탈모제, 항-안드로겐, 항소양제, 각질용해제, 타르, 디트라놀, 방부제, 선스크린제, 마취제, 진통제, 피부 컨디셔닝제 및 영양제, 그의 염, 그의 유도체 및 그의 혼합물로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 조성물은 하나 초과의 제약 활성제, 그의 염 또는 유도체를 포함할 수 있다. 활성제의 특성 또는 활성제의 조합에 따라서, 제약 활성제에 대한 적합한 농도 범위는 약 0.001 중량% 내지 약 30 중량% 범위가 된다.
한 실시양태에서, 제약 활성제는 레티노이드이다. 적절한 레티노이드의 예에는 타자로텐 트레티노인, 이소트레티노인, 아시트레틴, 에트레티네이트, 아다팔렌, 벡사로텐, 알리트레티노인, 레티놀, 레티날, 레티닐 팔미테이트, 레티닐 아세테이트, 레티닐 프로피오네이트, 레티닐 리놀레에이트, 에틸 5-(2-(4,4-디메틸티오크로만-6-일)에티닐)티오펜-2-카르복실레이트, 6-(2-4,4-디메틸티오크로만-6-일)-에티닐)-3-피리딜메탄올 및 6-(2-(4,4-디메틸티오크로만-6-일)-에티닐) 피리딘-3-카르브알데히드, 그의 염, 그의 유도체 및 그의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 레티노이드는 타자로텐이다. 대안적 실시양태에서, 레티노이드는 트레티노인이다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 레티노이드를 제2 제약 활성제와 조합하여 포함한다. 한 실시양태에서, 조합물은 타자로텐 및 제2 제약 활성제이다. 또 다른 실시양태에서 조합물은 트레티노인 및 제2 제약 활성제이다.
적합하게는, 레티노이드의 한 조합물은 코르티코스테로이드, 예컨대 클로베타솔 프로피오네이트를 함유하거나; 또는 비타민 D 유사체, 예컨대 칼시포트리엔과 조합되거나; 또는 항박테리아제, 예컨대 클린다마이신 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 클린다마이신 포스페이트)과 조합된다. 대안적으로, 한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 항박테리아제, 예컨대 클린다마이신 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어 클린다마이신 포스페이트)과 조합된 트레티노인을 포함한다.
조성물 내의 레티노이드에 대한 적합한 농도 범위는, 예를 들어 약 0.001 중량% 내지 약 5 중량%를 포함한다. 한 실시양태에서, 레티노이드는 약 0.01 중량% 내지 약 1 중량%의 양으로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 레티노이드는 약 0.025 중량% 내지 약 0.5 중량%의 양으로 존재한다. 레티노이드가 타자로텐인 한 실시양태에서, 이는 약 0.05 중량% 또는 0.1 중량%의 양으로 존재한다. 레티노이드가 트레티노인인 또 다른 실시양태에서, 이는 약 0.025%, 0.05% 또는 0.1%의 양으로 존재한다.
본원에서 제약상 허용되는 활성제로서 사용하기에 적합한 레티노산 대사 차단제 (RAMBA)는 람바졸이다.
본원에서 사용하기에 적합한 면역 반응 조절자 화합물, 면역억제제, 면역조절제 및 면역조정자에는 면역 반응 또는 면역계의 기능을 조절하는 (항체 형성의 자극 또는 백혈구 활성의 억제에 의해) 화학적으로 또는 생물학적으로-유도된 작용제가 포함된다. 예시적인 작용제 또는 화합물에는 시클릭 펩티드 (예컨대, 시클로스포린), 타크롤리무스, 트레스페리무스, 피메크롤리무스, 시롤리무스 (라파마이신), 베롤리무스, 라플루니무스, 라퀴니모드, 미코페놀산 및 이미다조퀴놀린 아민, 예컨대 이미퀴모드, 그의 염, 그의 유도체, 및 그의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
적합한 비타민 D 유사체에는 칼시디올, 칼시트리올, 칼시포트리엔, 파리칼시톨, 22-옥사칼시트리올, 디히드로타키스테롤, 칼시페롤, 그의 염, 그의 유도체, 및 그의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
적합한 코르티코스테로이드에는 알클로메타손 디프로피오네이트, 암시노니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 벤조에이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 부데소니드, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로베타손 부티레이트, 코르티손 아세테이트, 데소니드, 데스옥시메타손, 디플로라손 디아세테이트, 디플루코르톨론 발레레이트, 플루클로롤론 아세토니드, 플루메타손 피발레이트, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루오코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루란드레놀리드, 플루란드레놀론, 플루티카손 프로피오네이트, 할시노니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손 부티레이트, 히드로코르티손 프로피오네이트, 히드로코르티손 발레레이트, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 모메타손 푸로에이트, 프라목신 히드로클로라이드, 프레드니손 아세테이트, 프레드니손 발레레이트, 트리암시놀론 아세토니드, 프레드니카르베이트, 그의 염, 그의 유도체, 및 그의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
적합한 항히스타민제에는 세티리진, 바피타딘, 디펜히드라민, 트리프롤리딘, 피릴아민, 클로르시클리진, 프로메타진, 카르비녹사민, 트리펠렌아민, 브롬페니라민, 히드록시진, 테르페나딘, 클로르페니라민, 그의 염, 그의 유도체, 및 그의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
적합한 항박테리아제에는 겐타미신, 네오마이신, 스트렙토마이신, 세프포독심 프록세틸, 클린다마이신, 린코마이신, 에리트로마이신, 바시트라신, 그라미시딘(들), 반코마이신, 독시시클린, 미노시클린, 옥시테트라시클린, 테트라시클린, 포스포마이신, 푸시드산, 뮤피로신, 술프아세트아미드, 메트로니다졸 및 답손, 그의 염, 그의 유도체, 및 그의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
적합한 항진균제에는 에키노칸딘, 예컨대 아니둘라펀진, 카스포펀진 및 미카펀진; 폴리엔, 예컨대 암포테리신 B, 칸디시딘, 필리핀, 펀지크로민, 하키마이신, 하마이신, 루센소마이신, 메파르트리신, 나타마이신, 니스타틴, 페실로신, 페리마이신; 알릴아민, 예컨대 부테나핀, 나프티핀 및 테르비나핀; 이미다졸, 예컨대 비포나졸, 부토코나졸, 클로르미다졸, 클로코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 에닐코나졸, 펜티코나졸, 플루트리마졸, 이소코나졸, 케토코나졸, 라노코나졸, 미코나졸, 네티코나졸, 오모코나졸, 옥시코나졸 니트레이트, 세르타코나졸, 술코나졸 및 티오코나졸; 티오카르바메이트, 예컨대 리라나프테이트, 톨시클레이트, 톨린데이트 및 톨나페이트; 트리아졸, 예컨대 알바코나졸, 플루코나졸, 이트라코나졸, 포사코나졸, 라부코나졸, 사페르코나졸, 테르코나졸 및 보리코나졸; 및 다른 항진균제, 예컨대 아크리소르신, 아모롤핀, 비페나민, 브로모살리실클로르아닐리드, 부클로사미드, 칼슘 프로피오네이트, 클로르페네신, 시클로피록스, 클록시퀸, 코파라피네이트, 엑살라미드, 플루시토신, 할로프로진, 헥세티딘, 로플루카르반, 니푸라텔, 요오드화칼륨, 프로피온산, 피리티온, 살리실아닐리드, 프로피온산나트륨, 술벤틴, 테노니트로졸, 트리아세틴, 운데실렌산, 아연 프로피오네이트, 그리세오풀빈, 올리고마이신, 피롤니트린, 시카닌, 비리디안, 그의 염, 그의 유도체, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
적합한 항바이러스제에는 아시클로비르, 데스시클로비르, 카르보비르, 팜시클로비르, 포스카르넷 나트륨, 간시클로비르, 인터페론, 펜시클로비르, 발라시클로비르, 그의 염, 그의 유도체, 및 그의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
적합한 세포독성제에는 아자티오프린, 시클로포스파미드, 시클로스포린, 메토트렉세이트, 히드록시우레아, 탈리도미드, 블레오마이신, 플루오로우라실, 그의 염, 그의 유도체, 및 그의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 프소랄렌은 메톡살렌이다.
적합한 항-안드로겐에는 스피로놀락톤, 시프로테론, 플루타미드, 피나스테리드, 그의 염, 그의 유도체, 및 그의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 항탈모제는 미녹시딜이다.
적합한 항소양제에는 칼라민, 캄포르 및 멘톨, 그의 염, 그의 유도체, 및 그의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
적합한 각질용해제에는 벤조일 퍼옥시드, 살리실산, 우레아, 레조르시놀, 황, 그의 염, 그의 유도체, 및 그의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
적합한 타르에는 석탄 타르, 소나무 타르, 나무 타르, 그의 염, 그의 유도체, 및 그의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
적합한 방부제에는 과산화수소, 클로르헥시딘, 세트리미드, 포비돈 요오드, 트리클로산, 그의 염, 그의 유도체, 및 그의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
적합한 선스크린제에는 아미노벤조산, 아보벤존, 베모트리지놀, 비스옥트리졸, β-카로틴, 시녹세이트, 4-(디메틸아미노)벤조산, 디옥시벤존, 드로메트리졸, 에캄술, 엔술리졸, 에틸헥실 트리아존, 호모살레이트, 로손, 멘틸 안트라닐레이트, 4-메틸벤질리덴 캄포르, 멕세논, 옥타벤존, 옥토크릴렌, 옥틸 메톡시신나메이트, 옥틸 살리실레이트, 옥시벤존, 술리소벤존, 산화아연, 이산화티탄, 그의 염, 그의 유도체, 및 그의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
적합한 마취제 및 진통제에는 벤조카인, 리도카인, 프릴로카인 및 콜린 살리실레이트, 그의 염, 그의 유도체, 및 그의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
적합한 피부-컨디셔닝제에는 탄화수소 오일 및 왁스, 실리콘, 지방산 유도체, 콜레스테롤, 디- 및 트리-글리세리드, 식물성 오일, 아세토글리세리드 에스테르, 알킬 에스테르, 알케닐 에스테르, 라놀린, 우유 트리-글리세리드, 왁스 에스테르, 밀랍, 스테롤, 인지질, 그의 유도체, 및 그의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 영양제에는 비타민, 필수 아미노산, 필수 지방, 항산화제, 그의 염, 그의 유도체, 및 그의 혼합물이 포함된다.
수상
본 발명의 국소 폼 조성물은 또한 물을 포함한다. 물은 에멀젼계의 연속 상을 형성한다. 한 실시양태에서, 폼 조성물은 물을 약 65 중량% 내지 약 90 중량%의 양으로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 물은 약 70 중량% 내지 약 85 중량%의 양으로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 물은 약 77 중량%로 존재한다.
오일 혼화성 유기 용매
본 발명의 국소 폼 조성물은 오일 중 활성제의 가용화를 용이하게 하는 오일 혼화성 유기 용매를 포함한다. 이와 함께, 오일 혼화성 유기 용매 및 오일은 조성물의 오일상을 구성한다.
오일 혼화성 유기 용매는 조성물 중에 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 존재한다. 한 실시양태에서, 오일 혼화성 유기 용매는 약 3 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 오일 혼화성 유기 용매는 약 5 중량%의 양으로 존재한다.
오일 혼화성 유기 용매의 적합한 비제한적 예에는 알콜, 예컨대 카프릴산 알콜, 데실 알콜, 도데실헥사데칸올, 도데실테트라데칸올, 헥실 알콜, 헥실데칸올, 헥실데실옥타데칸올, 이소세틸 알콜, 이소스테아릴 알콜, 라우릴 알콜, 미리스틸 알콜, 옥틸데칸올, 옥틸도데칸올, 올레일 알콜, 트리데실 알콜; 에스테르, 예컨대 부틸 스테아레이트, C12-15 알킬 벤조에이트, C12-15 알킬 락테이트, 카프릴산/카프르산 트리글리세리드, 세테아릴 에틸헥사노에이트, 세테아릴 이소노나노에이트, 세틸 옥타노에이트, 세틸 팔미테이트, 코코-카프릴레이트/카프레이트, 코코글리세리드, 데실 올레에이트, 디부틸 아디페이트, 디카프릴릴 카르보네이트, 디에틸헥실 아디페이트, 디-에틸헥실 숙시네이트, 디이소프로필 아디페이트, 디옥틸 말레이트, 디-PPG-2 미레스-10 아디페이트, 디-PPG-3 미리스틸 에테르 아디페이트, 에틸 올레에이트, 에틸헥실 코코에이트, 에틸헥실 히드록시스테아레이트, 에틸헥실 팔미테이트, 에틸헥실 펠라르고네이트, 에틸헥실 스테아레이트, 헥실 라우레이트, 헥실데실 라우레이트, 헥실데실 스테아레이트, 이소세틸 스테아레이트, 이소세틸 스테아로일 스테아레이트, 이소데실 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소스테아릴 네오펜타노에이트, 이소트리데실 이소노나노에이트, 라우릴 락테이트, 미리스틸 락테이트, 미리스틸 미리스테이트, 옥틸도데실 스테아로일 스테아레이트, 올레일 에루케이트, 올레일 올레에이트, 펜타에리트리틸 테트라카프릴레이트/카프레이트, 펜타에리트리틸 테트라이소스테아레이트, PPG-2 미리스틸 에테르 프로피오네이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트, 프로필헵틸 카프릴레이트, 스테아릴 옥타노에이트; 에테르 예컨대 디카프릴릴 에테르, PPG-10 세틸 에테르, PPG-11 스테아릴 에테르, PPG-14 부틸 에테르, PPG-15 스테아릴 에테르, PPG-3 수소화 피마자 오일, PPG-3 미리스틸 에테르; 카르복실산 예컨대 C10-40 히드록시알킬 산, C10-40 이소알킬 산, C32-36 이소알킬 산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 코코넛 산, 라우르산, 리놀레산, 리놀렌산, 아마인 산, 미리스트산, 올레산, 리시놀레산 및 라놀린이 포함된다.
한 실시양태에 따르면, 오일 혼화성 유기 용매는 디이소프로필 아디페이트, 이소프로필 미리스테이트, 도데칸올 및 카프릴산/카프르산 트리글리세리드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 오일 혼화성 유기 용매는 디이소프로필 아디페이트 (본원에서 DIPA로도 지칭됨)이다. 한 실시양태에서, DIPA는 조성물 중에 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, DIPA는 약 3 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, DIPA는 약 5 중량%의 양으로 존재한다.
추가 실시양태에 따르면, 본 발명의 조성물은 제2 제약상 허용되는 활성제를 포함한다. 한 실시양태에서, 제2 활성제는 수상 (즉, 연속 상)에 가용화된다. 이는, 물의 분취액 또는 수혼화성 유기 용매의 분취액 중에 제2 활성제를 용해시키고, 후속으로 조성물 중에 상기 분취액을 가용화시킴으로써 얻을 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 수혼화성 유기 용매는 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 존재한다. 추가 실시양태에 따르면, 수혼화성 유기 용매는 약 10 중량%의 양으로 존재한다.
적합하게는, 수혼화성 유기 용매에는 알콜, 예를 들어 아밀 알콜, 벤질 알콜, 시클로헥산디메탄올, 디아세톤 알콜, 에틸 알콜, 헥실 알콜, 이소부틸 알콜, 이소프로필 알콜, 메틸 알콜, n-부틸 알콜, 프로필 알콜, t-부틸 알콜, 테트라히드로푸르푸릴 알콜; 카르복실산, 예를 들어 아세트산; 디올, 예를 들어 1,2-헥산디올, 부틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 에틸 헥산디올, 에틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 펜틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 트리프로필렌 글리콜; 및 폴리올, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 부탄트리올, 글리세롤 및 1,2,6-헥산트리올이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 수혼화성 유기 용매는 프로필렌 글리콜이다.
추진제
도포시에 폼을 생성하도록 본 발명의 국소 폼 조성물에 추진제를 사용해야 한다는 것을 인지한다. 추진제는 임의의 적합한 액화 기체 또는 그의 혼합물, 예컨대 탄화수소, 클로로플루오로카본, 디메틸 에테르, 히드로플루오로카본 및 그의 혼합물일 수 있다.
다른 적합한 추진제에는 압축 기체, 예컨대 질소, 이산화탄소, 아산화질소 및 공기가 포함된다. 바람직한 실시양태에서, 추진제는 탄화수소의 혼합물이다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 탄화수소의 혼합물은 프로판, n-부탄 및 이소부탄의 혼합물이다.
추진제는 약 1 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 약 3 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재한다. 한 실시양태에서, 추진제는 약 5 중량% 내지 약 10 중량%, 예컨대 약 5 중량%, 6 중량%, 7 중량%, 8 중량%, 9 중량% 또는 10 중량%의 양으로 존재한다. 추진제는 가압 용기, 예컨대 표준 에어로졸 분출기를 이용하여 충전 시점에 조성물에 도입될 수 있다.
조성물이 가압 용기로부터 방출될 때, 조성물은 에어로졸 폼 (또한, 무스로 공지되어 있음)이다. 한 실시양태에 따르면, 에어로졸 폼은 균질하다. 또 다른 실시양태에서, 에어로졸 폼은 전단, 예컨대 부드러운 기계적 작용, 예를 들어 문지름 또는 펴바름에 의해 쉽게 흐트러진다.
또 다른 실시양태에서, 추진제는 조성물에 부재한다. 이러한 실시양태에 따르면, 조성물은 기계적 수단, 예컨대 용기 상의 펌프 작용 또는 스퀴징 작용에 의해 그 용기로부터 배출될 수 있다.
본원에서 사용하기에 적합한 가압 용기에는 알루미늄, 주석-플레이트 및 유리 용기가 포함된다.
한 실시양태에서, 가압 용기는 화학적 불활성 라이닝제로 내부 표면이 라이닝된 일체형 알루미늄 용기이다. 본원에서 사용하기에 적합한 한 내부 표면 라이닝제는 폴리아미드-이미드 (PAM), 예를 들어 엑살 코포레이션(Exal Corporation, 오하이오주 영스타운)에 의해 공급되는 것이다. 용기에는 직립-사용 또는 반전-사용 밸브 및 통상적인 폼 분출 작동기가 장착되어 있을 수 있다. 대안적으로, 용기에는 계량 밸브가 장착되어 있을 수 있다.
피부과적으로 허용되는 부형제
한 실시양태에 따르면, 조성물은 하나 이상의 피부과적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 피부과적으로 허용되는 부형제의 비제한적 예에는 희석제, 현탁화제, 아주반트, 보존제, 착색제, 피부연화제, pH 조절제 (완충제 포함), 증점제, 습윤제, 향료, 안정화제, 킬레이트화제, 케이킹방지제, 점도 증가제, 가용화제, 가소제, 침투 증강제, 필름 형성제, 항산화제, 습윤제, 폼 부스터 또는 이들 성분의 임의의 혼합물이 포함된다.
한 실시양태에서, 하나 이상의 피부과적으로 허용되는 부형제는 보존제, 항산화제 및 pH 조절제를 포함한다.
보존제
본 발명의 국소 에어로졸 폼 조성물은 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 보존제는 조성물 중에 약 0.01 중량% 내지 약 2 중량%의 양으로 존재한다. 한 실시양태에서, 보존제는 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량%의 양으로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 보존제는 약 0.3 중량%의 양으로 존재한다.
적합한 보존제에는 벤질 알콜, 디아졸리디닐 우레아, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 부틸 파라벤, 페녹시에탄올, 소르브산 및 그의 염, 예컨대 소르브산칼륨, 벤조산 및 그의 염, 예컨대 벤조산나트륨, 및 그의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에 따르면, 보존제는 소르브산 및 소르브산칼륨의 조합물이다.
항산화제
본 발명의 국소 에어로졸 폼 조성물은 항산화제를 추가로 포함할 수 있다. 항산화제는 조성물 중에 약 0.001 중량% 내지 약 1 중량%의 양으로 존재한다. 한 실시양태에서, 항산화제는 약 0.05 중량% 내지 약 0.5 중량%로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 항산화제는 약 0.1 중량%의 양으로 존재한다.
적합한 항산화제에는 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 부틸화 히드록시아니솔, 토코페롤, 프로필 갈레이트, 비타민 E TPGS, 그의 유도체, 및 그의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 항산화제는 BHT이다.
pH 조절제
본 발명의 국소 에어로졸 폼 조성물은 활성제의 안정화를 보조하기 위한 pH 조절제를 추가로 포함할 수 있다. 한 실시양태에 따르면, pH 조절제는 약 0.01 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 한 실시양태에서, pH 조절제는 염기이다. 적합한 pH 조절 염기에는 비카르보네이트, 카르보네이트 및 히드록시드 (예컨대, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 히드록시드, 뿐만 아니라 전이 금속 히드록시드)가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. pH 조절제는 또한 산, 산 염, 또는 그의 혼합물일 수 있다. pH 조절제는 또한 완충제일 수 있다. 적합한 완충제에는 시트레이트/시트르산, 아세테이트/아세트산, 포스페이트/인산, 포르메이트/포름산, 프로피오네이트/프로피온산, 락테이트/락트산, 카르보네이트/탄산, 암모늄/암모니아, 에덴테이트/에데트산, 그의 유도체 및 그의 조합이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에 따르면, pH 조절제는 시트레이트/시트르산 완충제이다. 한 실시양태에 따르면, 시트레이트/시트르산 완충제는 약 0.02 중량% 내지 약 2 중량%의 양으로 존재한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 타자로텐, 물, 약 3 중량% 내지 약 8 중량%의 양의 오일, 오일 혼화성 유기 용매, 약 2 중량% 내지 약 6 중량%의 양의, 비-이온성 친수성 계면활성제를 포함하는 계면활성제 성분, 및 탄화수소 추진제를 포함하고, 여기서 타자로텐이 조성물의 오일상에 가용화되고, 여기서 오일상의 입자 크기가 약 1000 nm 미만인 수중유 에멀젼 에어로졸 폼 조성물에 관한 것이다.
한 실시양태에 따르면, 타자로텐 에어로졸 폼의 오일상의 평균 입자 크기는 약 100 nm이다.
이들 실시양태에 의해 예시되는 타자로텐 폼 제제는 여드름의 치료를 위해 얼굴의 작은 영역에 도포하는데 특히 적합하다. 한 실시양태에서, 타자로텐 에어로졸 폼 제제는 계량 작동기로부터 분출된다. 또 다른 대안적 실시양태에서, 타자로텐 에어로졸 폼 조성물은 마크로 에멀젼 (즉, 오일상의 입자 크기가 1000 nm 초과임)으로서 제제화된다.
또 다른 실시양태에서, 제2 제약 활성제는 조성물에 가용화된다. 또 다른 실시양태에서, 제2 제약 활성제는 조성물의 수상에 가용화된다. 이는, 물의 분취액 중에 추가의 제약 활성제를 용해시키고, 후속으로 조성물 중에 가용화시킴으로써 얻을 수 있다.
대안적으로, 제2 제약 활성제를 수혼화성 유기 용매의 분취액 중에 용해시키고 후속으로 조성물에 가용화시킨다. 또 다른 실시양태에서, 제2 제약 활성제는 레티노이드 타자로텐을 포함하는 조성물에 있다.
정의
본원에 사용된 용어 "투여하는" 및 "투여된"은 치료 효과를 제공하도록 하는 방식으로 조성물을 대상체에게 전달하는 임의의 방법을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "그의 유도체(들)"는 제약 활성제의 전구약물, 용매화물, 수화물, 에스테르 및 산을 지칭한다.
본원에 사용된 어구 활성제 또는 활성 성분, 또는 제약 활성제 또는 제약 활성 성분 (본원에서 동의어임)의 "유효량"은 투여시에 치료 효과를 갖기에 충분한 제약 활성제의 양을 지칭한다. 활성제의 유효량은 증상의 경감을 유발할 수 있거나, 유발할 것이거나, 또는 유발이 기대된다. 활성제의 유효량은 치료되는 특정 질환 또는 질환들, 질환의 중증도, 치료 지속기간 및 사용되는 조성물의 특정 성분에 따라 달라질 것이다.
본원에 사용된 용어 "지방 알콜"은 약 9 내지 약 22개의 탄소 원자 길이의 지방족 쇄를 갖는 알콜을 지칭한다.
본원에 사용된 "에멀젼"은 분산 상의 입자 크기 (즉, 수중유 에멀젼의 경우에서의 오일)가 약 10,000 nm 미만인, 둘 이상의 불혼화성 (블렌딩이 불가능한) 액체의 혼합물을 지칭한다.
본원에 사용된 "서브마이크론 에멀젼"은 분산 상의 입자 크기 (즉, 수중유 에멀젼의 경우에서의 오일)가 약 100 nm 내지 약 1000 nm 범위인, 둘 이상의 불혼화성 (블렌딩이 불가능한) 액체의 혼합물을 지칭한다.
본원에 사용된 "마이크로에멀젼"은 분산 상의 입자 크기 (즉, 수중유 에멀젼의 경우에서의 오일)가 약 10 nm 내지 약 100 nm 범위인, 둘 이상의 불혼화성 (블렌딩이 불가능한) 액체의 혼합물을 지칭한다.
본원에 사용된 "나노에멀젼"은 분산 상의 입자 크기 (즉, 수중유 에멀젼의 경우에서의 오일)가 약 1 nm 내지 100 nm 범위인, 둘 이상의 불혼화성 (블렌딩이 불가능한) 액체의 혼합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "상 반전 온도"는 수중유 에멀젼이 유중수 에멀젼으로 반전되는 (또는 그 반대의) 온도를 지칭한다.
본원에 사용된 "pH 조절제"는 조성물에 첨가되는 완충제, 염기 또는 산, 그의 염 및 그의 혼합물을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 특정 pH 조절제 또는 조절제들을 지칭한다.
본원에 사용된 어구 "피부과적으로 허용되는 부형제"는 본원에 기재된 조성물에 존재하는 임의의 불활성 성분을 지칭한다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 염"은 제약상 허용되며 모 화합물의 바람직한 약리 활성을 보유하는 염을 지칭한다. 이러한 염에는 (1) 산, 예컨대, 예를 들어, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 글루콘산, 글루탐산, 글루타르산, 글리콜산, 염산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 인산, 프로피온산, 소르브산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 자연적으로 및 합성적으로 유도된 아미노산, 및 그의 혼합물과 함께 형성되는 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물 내에 존재하는 산성 양성자가 (i) 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 또는 (ii) 유기 염기, 예컨대, 예를 들어 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 N-메틸글루카민을 양성자화시키는 경우에 형성된 염이다.
본원에 사용된 "대상체", "개체" 또는 "환자"는 요법을 필요로 하는 임의의 대상체, 특히 인간을 지칭한다.
본원에 사용된 질환, 장애 또는 상태의 "치료" 또는 그를 "치료하는 것"은 하나 이상의 그의 증상의 완화, 그의 중증도의 감소, 또는 그의 진행의 지연, 예방 또는 억제를 포함한다. 치료가 질환, 장애 또는 상태의 완전한 치유를 의미할 필요는 없다. 본원에서 유용한 조성물은 질환, 장애 또는 상태의 중증도를 감소시키는 것, 그와 관련된 증상의 중증도를 감소시키는 것, 환자의 삶의 질 개선을 제공하는 것, 또는 질환, 장애 또는 상태의 발병을 지연, 예방 또는 억제시키는 것만을 요구한다.
본원에서 언급된 모든 농도 범위, 백분율 범위 또는 비율 범위는, 달리 나타내지 않는 한, 그 범위 내의 모든 정수 및 그의 분수, 예컨대 정수의 1/10 및 1/100의 농도, 백분율 또는 비율을 포함하는 것으로 이해해야 한다.
상기 및 본원의 다른 곳에 사용된 용어 "한" 및 "하나의"가 "하나 이상"의 열거된 성분을 지칭한다는 것을 이해해야 한다. 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 단수의 사용이 복수를 포함한다는 것은 당업자게에 명백할 것이다. 그러므로, 용어 "한", "하나의" 및 "하나 이상"은 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
본원의 전반에 걸쳐, 다양한 실시양태의 설명에 "포함하는"이라는 단어를 사용하고 있지만, 일부 특정 경우에, 실시양태는 대안적으로 "로 본질적으로 이루어진" 또는 "로 이루어진"이라는 단어를 사용하여 설명할 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 교시를 보다 잘 이해하고 어떠한 방식으로도 그의 범위를 제한하지 않으려는 목적을 위해, 본 명세서 및 청구항에서 사용된, 양, 백분율 또는 비율, 및 다른 수치를 표현하는 모든 숫자는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 변한다는 것을 이해해야 한다.
본원에 사용된 용어 특정 성분이 "실질적으로 없는"은 특정 성분을 약 1% 미만으로 함유하는 조성물을 지칭한다.
본원에 사용된 다른 용어는 당업계에 널리 공지되어 있는 그의 의미에 의해 정의되는 것으로 의도된다.
제조 방법
한 실시양태에서, 본 발명은
a) 제약 활성제, 제1 분취량의 물, 오일, 오일 혼화성 유기 용매 및 계면활성제 성분을 혼합하여 수중유 에멀젼을 형성하는 단계,
b) 단계 (a)의 수중유 에멀젼을 수중유 에멀젼이 유중수 에멀젼을 형성하는 상 반전 온도로 가열하는 단계,
c) 유중수 에멀젼을 상 반전 온도 미만으로 냉각시켜 서브마이크론 또는 마이크로 수중유 에멀젼을 형성하는 단계,
d) 제2 분취량의 물을 첨가하여 서브마이크론 또는 마이크로 수중유 에멀젼을 냉각시키는 단계,
e) 추진제로 서브마이크론 또는 마이크로 수중유 에멀젼의 샘플을 작동화시켜 수중유 서브마이크론 또는 마이크로 에멀젼 에어로졸 폼을 형성하는 단계
를 포함하는, 제약 활성제, 물, 약 10 중량% 미만의 양으로 존재하는 오일, 오일 혼화성 유기 용매, 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 양의, 친수성 계면활성제를 포함하는 계면활성제 성분, 및 추진제를 포함하는 수중유 서브마이크론 또는 마이크로 에멀젼 에어로졸 폼 조성물의 제조 방법을 제공한다.
한 실시양태에 따르면, 제1 분취량의 물은 서브마이크론 또는 마이크로 수중유 에멀젼 에어로졸 폼의 총 물 함량의 약 10 중량% 내지 약 40 중량%를 구성하고, 제2 분취량의 물은 서브마이크론 또는 마이크로 수중유 에멀젼 에어로졸 폼의 총 물 함량의 약 90 중량% 내지 약 60 중량%를 구성한다.
한 실시양태에 따르면, 제1 분취량의 물은 서브마이크론 또는 마이크로 수중유 에멀젼 에어로졸 폼의 총 물 함량의 약 10 중량% 내지 약 40 중량%를 구성하고, 제2 분취량의 물은 서브마이크론 또는 마이크로 수중유 에멀젼 에어로졸 폼의 총 물 함량의 약 90 중량% 내지 약 60 중량%를 구성한다.
또 다른 실시양태에 따라, 제1 분취량의 물은 서브마이크론 또는 마이크로 수중유 에멀젼 에어로졸 폼의 총 물 함량의 약 15 중량% 내지 약 35%를 구성하고, 제2 분취량의 물은 서브마이크론 또는 마이크로 수중유 에멀젼 에어로졸 폼의 총 물 함량의 약 85 중량% 내지 약 65%를 구성한다.
추가 실시양태에 따르면, 제1 분취량의 물은 서브마이크론 또는 마이크로 수중유 에멀젼 에어로졸 폼의 총 물 함량의 약 20 중량% 내지 약 30%를 구성하고, 제2 분취량의 물은 서브마이크론 또는 마이크로 수중유 에멀젼 에어로졸 폼의 총 물 함량의 약 80 중량% 내지 약 70%를 구성한다. 추가 실시양태에 따르면, 제1 분취량의 물은 서브마이크론 또는 마이크로 수중유 에멀젼 에어로졸 폼의 총 물 함량의 약 25%를 구성하고, 제2 분취량의 물은 서브마이크론 또는 마이크로 수중유 에멀젼 에어로졸 폼의 총 물 함량의 약 75%를 구성한다.
본 발명에 기재된 방법은, 농축 서브마이크론 또는 마이크로 에멀젼을 제조하고 (제1 분취량의 물 포함), 이어서 희석하여 (제2 분취량의 물 사용), 궁극적으로 목적하는 저 오일 및 저 계면활성제의 서브마이크론 또는 마이크로 에멀젼을 수득하는, 저 오일 및 저 계면활성제의 서브마이크론 또는 마이크로 에멀젼 에어로졸 폼의 제조를 제공한다. 처음에 농축 서브마이크론 또는 마이크로 에멀젼을 제조함으로써, 충분한 농도의 계면활성제가 조성물 내에 존재하여 서브마이크론 또는 마이크로 크기의 오일상을 안정화시킨다. 후속의 희석 단계는 목적하는 저 오일 및 저 계면활성제의 서브마이크론 또는 마이크로 에멀젼을 제공한다. 제2 분취량의 물의 첨가 (실질적으로 상 반전 온도 미만의 온도에서)가 조성물의 서브마이크론 또는 마이크로 에멀젼 구조의 고정을 보조하는 것으로 여겨지며, 이는 물론 조성물을 희석하여 저 오일 및 저 계면활성제의 조성물을 제공한다.
한 실시양태에 따르면, 제2 제약 활성제는 조성물의 수상에 가용화된다. 이는 제2 제약 활성제를 물 또는 수혼화성 유기 용매의 분취액 중에 용해시키고, 후속으로 조성물 중에 가용화시킴으로써 얻을 수 있다.
한 실시양태에서, 물 또는 수혼화성 유기 용매의 분취액 중에 용해된 제2 제약 활성제는 단계 (d)에 따라 서브마이크론 또는 마이크로 수중유 에멀젼에 첨가된다. 즉, 제2 제약 활성제는 서브마이크론 또는 마이크로 에멀젼이 형성된 후에 조성물의 수상에 가용화된다.
본 발명의 또 다른 측면은 이러한 방법에 의해 생성된 생성물이다.
처리 방법
본 발명의 에멀젼 에어로졸 폼 조성물은 피부 장애 또는 상태의 치료를 위해 얼굴에 도포하기에 적합하고, 화장용으로 훌륭하다. 조성물은 피부 상에서 쉽게 퍼지고, 비-유지성, 비-건조성이며, 최소한의 잔류물을 남긴다.
본 발명은 피부 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자의 피부에 유효량의 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 피부 질환, 장애 또는 상태의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 피부 질환, 장애 또는 상태는 여드름이다. 또 다른 실시양태에서, 피부 질환, 장애 또는 상태는 건선이다.
본 발명은 또한 피부 질환, 장애 또는 상태의 치료용 의약의 제조를 위한 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 피부 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자의 피부에 유효량의 본 발명의 조성물을 투여함으로써 피부 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 조성물에 의해 치료가 가능한 예시적인 비-제한적 피부 질환, 장애 또는 상태에는 여드름, 장미증, 피부염, 건선 및 진균 장애가 포함된다. 한 실시양태에 따르면, 피부 질환, 장애 또는 상태는 여드름이다. 또 다른 실시양태에 따르면, 피부 질환, 장애 또는 상태는 건선이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 적합한 추가의 제약 투여 형태와 조합되어 사용된다. 추가의 제약 투여 형태는 본원에 기재된 조성물 투여 전후에 또는 그와 동시에 환자에게 투여된다.
이와 관련된 한 실시양태에서, 본 발명의 조성물 및 추가의 제약 투여 형태는 환자에게 동시에 투여된다. 대안적 실시양태에서, 본 발명의 조성물 및 추가의 제약 투여 형태 중 하나는 아침에 투여되고, 다른 하나는 저녁에 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 제약 투여 형태는 적합한 경구 약제일 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 조성물은 경구 의약 섭취 전후에, 또는 그와 동시에 환자의 표적 영역에 도포될 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명의 조성물은 레티노이드를 포함하고, 경구 제약 투여 형태는 항생제, 피임제, 레티노이드, 예컨대 이소트레티노인, 및 영양제로 이루어진 군으로부터 선택된 제약 활성제를 포함한다.
또한, 본 발명의 폼 조성물은 다른 보조 요법 및 치료 (예컨대, 비누 또는 세안제를 사용한 사전-세정)와 함께 사용될 수 있다. 그러나, 이와 관련하여 치유가 필요한데, 이는 항박테리아제 비누 및 연마용 비누가 자극을 증가시킬 수 있기 때문이다.
실시예
하기 실시예는 본원의 바람직한 실시양태를 예시하며, 여기에 본 발명이 제한되는 것으로 해석해서는 안된다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 백분율은 제조된 제제 또는 최종 전달 시스템의 중량%를 기준으로 하고, 모든 총합은 100 중량%이다.
표 2a, 2b, 2c 및 2d
수중유 서브마이크론/마이크로 에멀젼 폼 제제 - 타자로텐 (0.1%)
706/8/2 (표 2a) - 추진제 부재*
Figure 112011074187519-pct00002
706/8/3 (표 2b) - 추진제 부재*
Figure 112011074187519-pct00003
* 표 2a 및 2b에 기재된 제제를, 에어로졸 베이스 100 g 당 AP70 추진제 대략 7 내지 8 g을 첨가함에 따라 폼으로서 조제하였다.
730/2/1 (표 2c)
Figure 112011074187519-pct00004
SFW0260 -02 (표 2d)
Figure 112011074187519-pct00005
실시예 1
서브마이크론/마이크로 에멀젼 폼 제제 - 타자로텐의 제조 방법
절차: 에어로졸 베이스 제조 (730/2/1):
상 1 (오일상): BHT, 세테아레트-12, 미네랄 오일 및 소르브산
상 2 (활성제 상): 디이소프로필 아디페이트 (DIPA) 중에 용해된 타자로텐
상 3 (완충제 상): 탈이온수 (에어로졸 베이스의 총 물 함량의 약 22.8%), 시트르산, 시트르산칼륨 및 소르브산칼륨
상 4 (수상): 탈이온수 (에어로졸 베이스의 총 물 함량의 약 77.2%)
1. 주위 온도에서 적합한 스테인레스 스틸 용기 내에서 디이소프로필 아디페이트 중에 타자로텐을 용해시킴 (상 2).
2. 주위 온도에서 스테인레스 스틸 용기 내에서 완충 용액을 제조함 (상 3).
3. 주 배치(batch) 용기에 오일상 성분을 첨가함 (상 1).
4. 주 배치 용기에서 상 1, 상 2 및 상 3을 합함. 교반하면서 저온 가열을 시작함. 유중수 에멀젼이 생성될 때까지 70℃ 내지 80℃ 범위의 상 반전 온도로 가열을 계속함.
5. 상 반전 온도 미만으로 냉각을 시작함. 에멀젼이 수중유 서브마이크론/마이크로 에멀젼이 되면, 주위 온도에서 상　4 탈이온수를 적당항 속도로 첨가함. 균일해질 때까지 교반함. 배치를 25℃ 내지 30℃에서 유지함.
6. 에어로졸 베이스의 pH 시험.
7. 1N 수산화칼륨 용액 또는 10% 시트르산 용액을 사용하여 pH를 4.70 내지 5.50 범위로 조정함.
8. 탈이온수를 사용하여 100%까지 조정함 (증발된 물 손실량에 해당).
상기 언급한 절차를 도 1에 개략적 형태로 나타내었다.
대안적 절차 - 에어로졸 베이스 제조 ( SFW0260 -02):
주위 온도에서, 교반하면서 부 용기 내에서 디이소프로필 아디페이트 중에 타자로텐을 용해시킴.
용액이 균질해질 때까지 교반하면서 상기 부 용기에 미네랄 오일 및 BHT를 첨가함.
주위 온도에서, 모든 성분이 완전히 용해될 때까지 교반하면서 주 배치 용기에 탈이온수 (에어로졸 베이스의 총 물 함량의 약 28.8%), 시트르산 및 시트르산칼륨를 첨가함.
소르브산칼륨가 완전히 용해될 때까지 교반하면서 주 배치 용기에 소르브산칼륨를 첨가함.
주 배치 용기의 내용물을 계속 교반하고, 부 용기의 내용물 (타자로텐, DIPA, 미네랄 오일 및 BHT)을 주 배치 용기에 첨가하고, 이어서 소르브산 및 세테아레트-12를 첨가함.
가열을 시작하고, 상 반전 온도에 도달할 때까지, 즉 수중유 에멀젼이 유중수 에멀젼으로 반전될 때까지 (가시적 관찰 또는 전도율에 의해 측정) 가열을 계속함. 상 반전 온도는 약 70℃ 내지 약 80℃ 범위임.
상 반전 온도 (대략 69℃) 미만으로 주 배치 용기를 냉각시켜, 수중유 서브마이크론/마이크로 에멀젼의 형성을 용이하게 함.
주위 온도의 탈이온수 (에어로졸 베이스의 총 물 함량의 약 71.2%)를 첨가함. 계속 교반하고, 25℃ 내지 30℃ 부근에서 주 배치 용기를 유지함.
pH를 시험하고, 필요에 따라 4.70 내지 5.50 범위로 조정함. 증발된 물 손실량에 대해 탈이온수를 사용하여 조정함.
에어로졸 충전 및 크림핑
에어로졸 베이스를 적합한 알루미늄 에어로졸 용기에 충전하고, 적합한 밸브를 삽입하고, 진공 크림핑하고, 적합한 추진제로 기체를 발생시켰다.
Figure 112011074187519-pct00006
실시예 2
서브마이크론/마이크로 에멀젼 폼 - 타자로텐 (0.1%) + 칼시포트리엔 (0.005%)의 제조 방법
에어로졸 베이스:
1. BHT (항목 3), 세테아레트-12 (항목 4), 미네랄 오일 (항목 5) 및 토코페롤 (항목 6)을 주 혼합 용기에 첨가함.
2. 작은 혼합 용기에 디이소프로필 아디페이트 (항목 1) 및 타자로텐 (항목 2)을 첨가하여 제1 활성제 상을 제조하고, 타자로텐이 용해될 때까지 혼합함.
3. 제1 활성제 상 용액 (항목 1 및 2)을 주 혼합 용기에 첨가함.
4. 별도의 혼합 용기에 물 (항목 7)을 첨가하여 제1 수상을 제조함.
5. 제1 수상의 교반을 시작하고, EDTA, Na2 (항목 8) 및 인산이나트륨 (항목 9)을 물에 첨가하고, 용해될 때까지 혼합함.
6. 제1 수상 (항목 7 내지 9)을 주 혼합 용기에 첨가함.
7. 주 혼합 용기의 내용물 (항목 1 내지 9)의 전도율을 모니터링하면서, 대략 80℃로 가열을 시작하고, 교반을 시작함.
8. 온도 증가에 따라, 혼합물이 수중유 에멀젼에서 유중수 에멀젼으로 반전되고, 전도율에서 상응하는 감소가 관측됨.
9. 온도가 대략 80℃에 도달하면, 가열을 중단하고, 교반을 유지하면서 주 혼합 용기의 내용물을 서서히 냉각시키기 시작함.
10. 대략 70℃에서, 혼합물이 유중수 에멀젼에서 수중유 에멀젼으로 반전되고, 전도율에서 상응하는 증가가 관측됨. 혼합물의 외관 또한 불투명에서 반투명으로 변함.
11. 상기 온도에서, 혼합물이 반투명해지면, 주위 온도에서 주 혼합 용기에 제2 수상 (항목 10)을 첨가하고, 교반을 계속함. 제2 수상의 첨가에 따라 혼합물의 온도가 대략 40℃로 감소함.
12. 혼합물을 교반하면서, 온도가 대략 25℃ 내지 30℃ 범위로 감소할 때까지 냉각을 계속함.
13. 작은 혼합 용기에 프로필렌 글리콜 (항목 11) 및 칼시포트리엔 (항목 12)를 첨가하여 제2 활성제 상을 제조하고, 칼시포트리엔이 용해될 때까지 혼합함.
14. 제2 활성제 상 (항목 11 및 12)을 주 혼합 용기로 옮기고, 혼합물이 균일해질 때까지 교반함.
완성된 생성물:
1. 에어로졸 베이스 (항목 1 내지 12)를 비어있는 에어로졸 용기에 첨가함.
2. 에어로졸 용기 상에 에어로졸 밸브를 고정시킴.
3. 추진제 (항목 13)를 에어로졸 용기에 첨가함.
4. 에어로졸 용기를 시험하여 누출이 없는 것을 확인함.
5. 에어로졸 밸브에 작동기를 설치함.
6. 실온에서 분출시키기 전에 에어로졸 용기를 흔들어 줌.
Figure 112011074187519-pct00007
Figure 112011074187519-pct00008
실시예 3
서브마이크론/마이크로 에멀젼 폼 제제의 제조 방법 - 클린다마이신 포스페이트 (1%) + 트레티노인 (0.05%)
에어로졸 베이스:
1. BHT (항목 3), 세테아레트-12 (항목 4) 및 미네랄 오일 (항목 5)을 주 혼합 용기에 첨가함.
2. (항목 1) 및 트레티노인 (항목 2)을 작은 혼합 용기에 첨가하여 제1 활성제 상을 제조하고, 용해될 때까지 혼합함.
3. 제1 활성제 상 용액 (항목 1 및 2)을 주 혼합 용기에 첨가함.
4. 별도의 혼합 용기에 물 (항목 6)을 첨가하여 제1 수상을 제조함.
5. 제1 수상의 교반을 시작하고, 무수 시트르산 (항목 7) 및 시트르산칼륨 1수화물 (항목 8)을 물에 첨가하고, 용해될 때까지 혼합함.
6. 제1 수상 (항목 6 내지 8)을 주 혼합 용기에 첨가함.
7. 주 혼합 용기의 내용물 (항목 1 내지 8)의 전도율을 모니터링하면서, 대략 80℃로 가열을 시작하고, 교반을 시작함.
8. 온도 증가에 따라, 혼합물이 수중유 에멀젼에서 유중수 에멀젼으로 반전되고, 전도율에서 상응하는 감소가 관측됨.
9. 혼합물이 수중유 에멀젼에서 유중수 에멀젼으로 반전된 후, 가열을 중단하고, 교반을 유지하면서 주 혼합 용기의 내용물을 서서히 냉각시키기 시작함.
10. 냉각시키면서, 혼합물이 다시 유중수 에멀젼에서 수중유 에멀젼으로 반전되고, 전도율에서 상응하는 증가가 관측됨. 혼합물의 외관 또한 불투명에서 반투명으로 변함.
11. 상기 온도에서, 혼합물이 반투명해지면, 주위 온도에서 주 혼합 용기에 제2 수상 (항목 9)을 첨가하고, 교반을 계속함. 제2 수상의 첨가에 따라 혼합물의 온도가 감소함.
12. 혼합물을 교반하면서, 온도가 대략 25℃ 내지 30℃ 범위로 감소할 때까지 냉각을 계속함.
13. 작은 혼합 용기에 물 (항목 10) 및 클린다마이신 포스페이트 (항목 11)를 첨가하여 제2 활성제 상을 제조하고, 클린다마이신 포스페이트가 용해될 때까지 혼합함.
14. 제2 활성제 상 (항목 10 및 11)을 주 혼합 용기로 옮기고, 혼합물이 균일해질 때까지 교반함.
15. 프로필렌 글리콜 (항목 12) 및 벤질 알콜 (항목 13)을 작은 혼합 용기에 첨가하여 보존제 상을 제조하고, 균일해질 때까지 혼합함.
16. 보존제 상 (항목 12 및 13)을 주 혼합 용기로 옮기고, 혼합물이 균일해질 때까지 교반함.
완성된 생성물:
1. 에어로졸 베이스 (항목 1 내지 13)를 비어있는 에어로졸 용기에 첨가함.
2. 에어로졸 용기 상에 에어로졸 밸브를 고정시킴.
3. 추진제 (항목 14)를 에어로졸 용기에 첨가함.
4. 에어로졸 용기를 시험하여 누출이 없는 것을 확인함.
5. 에어로졸 밸브에 작동기를 설치함.
6. 실온에서 분출시키기 전에 에어로졸 용기를 흔들어 줌.
하기 표 5 내지 9에 기재된 제제는 본 발명을 추가로 예시한다.
Figure 112011074187519-pct00009
Figure 112011074187519-pct00010
Figure 112011074187519-pct00011
Figure 112011074187519-pct00012
Figure 112011074187519-pct00013
실시예 4
피부 침투 연구
피부 침투 연구를, 시험관내 피부 분포 검정을 이용하여 타조락™ 크림 및 겔 제제에 대해 실시예 2a 및 2b의 타자로텐 서브마이크론/마이크로 에멀젼 폼 (베이스) 제제의 국소 전달을 비교하여 수행하였다.
분리-두께 피부 (약 0.50 mm) 부분을 관류 확산 셀(flow-through diffusion cell)에 탑재하고, 시험 작용제를 3개의 피부 제공부위에 15.63 mg/cm2의 한정 용량으로 도포하였다 (각각 5회 반복).
조직을 다양한 시점 (t= 0, 2, 6 시간)에 수집하고, 세척하고, 테이프 박리하고, 표피와 진피로 나누었다. 표피, 진피 및 세척물 내 타자로텐 분포를 LC/MS/MS (50 pg/mL LOQ)에 의해 정량화하였다.
도 2 및 3에 나타나 있는 바와 같이, 표피 및 진피 내 타자로텐 폼 (베이스) 제제의 피부 침투는 시판 비교자 (즉, 타조락™ 크림 및 겔)와 유사하였다.
실시예 5
계면활성제와 타자로텐의 융화성
가속 안정성 연구 (HPLC 이용)를 50℃에서 수행하여, 타자로텐과 다양한 계면활성제의 융화성을 측정하였다. 도 4 및 5는 타자로텐이 각종 친유성 계면활성제와 대조적으로 친수성 에톡실화 지방 알콜 에테르 계면활성제, 예컨대 세테아레트 - 12에서 가장 안정함을 보여준다.
실시예 6
입자 크기 분포의 측정
본 발명의 서브마이크론/마이크로 에멀젼 (에어로졸 폼 베이스)의 오일상의 입자 크기 분포를, 맬번 마스터사이저(Malvern Mastersizer) 2000 기기를 이용하여 측정하였다. 도 6은 바람직한 제제 (730/2/1)의 오일상의 입자 크기 분포를 설명한다. 평균 입자 크기는 0.097 ㎛, 즉 약 0.1 ㎛ (즉, 약 100 nm)였다.

Claims (31)

  1. 오일상 및 수상을 포함하고,
    i) 타자로텐,
    ii) 65 내지 90 중량% 양의 물,
    iii) 1 내지 9 중량%의 양으로 존재하는 미네랄 오일,
    iv) 디이소프로필 아디페이트인 오일 혼화성 유기 용매,
    v) 1 내지 8 중량% 양의, 세테아레트-12를 포함하는 계면활성제 성분, 및
    vi) 추진제
    를 포함하는 수중유 에멀젼 에어로졸 폼 조성물이며, 여기서 타자로텐은 조성물의 오일상에 가용화되어 있고, 조성물은 프로필렌 글리콜을 함유하지 않거나 1 중량% 미만으로 함유하는 것인, 서브마이크론 에멀젼 또는 마이크로에멀젼인 수중유 에멀젼 에어로졸 폼 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 제2 제약 활성제를 포함하는 에어로졸 폼 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 제2 제약 활성제가 코르티코스테로이드인 에어로졸 폼 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 제2 제약 활성제가 비타민 D 유사체인 에어로졸 폼 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 물을 70 중량% 내지 85 중량%의 양으로 포함하는 에어로졸 폼 조성물.
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 미네랄 오일이 3 중량% 내지 8 중량%의 양으로 존재하는 에어로졸 폼 조성물.
  8. 삭제
  9. 제1항에 있어서, 계면활성제 성분이 세테아레트-12를 포함하고, 친유성 계면활성제를 함유하지 않거나 1 중량% 미만으로 함유하는 것인 에어로졸 폼 조성물.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제1항에 있어서, 계면활성제 성분이 2 중량% 내지 6 중량%의 양으로 존재하는 에어로졸 폼 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 추진제가 하나 이상의 탄화수소 추진제를 포함하는 것인 에어로졸 폼 조성물.
  14. 오일상 및 수상을 포함하고,
    i) 타자로텐;
    ii) 70 내지 85 중량% 양의 물;
    iii) 3 내지 8 중량%의 양으로 존재하는 미네랄 오일;
    iv) 디이소프로필 아디페이트인 오일 혼화성 유기 용매;
    v) 2 내지 6 중량% 양의, 세테아레트-12를 포함하는 계면활성제 성분; 및
    vi) 탄화수소 추진제
    를 포함하는 수중유 에멀젼 에어로졸 폼 조성물이며, 여기서 타자로텐은 조성물의 오일상에 가용화되어 있고, 조성물은 프로필렌 글리콜을 함유하지 않거나 1 중량% 미만으로 함유하는 것인, 서브마이크론 에멀젼 또는 마이크로에멀젼인 수중유 에멀젼 에어로졸 폼 조성물.
  15. 제1항 내지 제5항, 제7항, 제9항 및 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는, 장미증, 여드름 또는 건선의 치료용 의약.
  16. 타자로텐,
    65 내지 90 중량% 양의 물,
    1 내지 9 중량%의 양으로 존재하는 미네랄 오일,
    디이소프로필 아디페이트인 오일 혼화성 유기 용매,
    1 내지 8 중량% 양의, 세테아레트-12를 포함하는 계면활성제 성분, 및
    추진제
    를 포함하고, 프로필렌 글리콜을 함유하지 않거나 1 중량% 미만으로 함유하는 것인 수중유 서브마이크론 또는 마이크로 에멀젼 에어로졸 폼 조성물의 제조 방법이며,
    a) 타자로텐, 제1 분취량의 물, 미네랄 오일, 오일 혼화성 유기 용매 및 계면활성제 성분을 혼합하여 수중유 에멀젼을 형성하는 단계,
    b) 단계 (a)의 수중유 에멀젼을 수중유 에멀젼이 유중수 에멀젼을 형성하는 상 반전 온도로 가열하는 단계,
    c) 유중수 에멀젼을 냉각시켜 서브마이크론 또는 마이크로 수중유 에멀젼을 형성하는 단계,
    d) 제2 분취량의 물을 첨가하여 서브마이크론 또는 마이크로 수중유 에멀젼을 냉각시키는 단계,
    e) 추진제로 서브마이크론 또는 마이크로 수중유 에멀젼의 샘플을 작동화시켜 수중유 서브마이크론 또는 마이크로 에멀젼 에어로졸 폼을 형성하는 단계
    를 포함하는, 수중유 서브마이크론 또는 마이크로 에멀젼 에어로졸 폼 조성물의 제조 방법.
  17. 제16항에 있어서, 제1 분취량의 물이 서브마이크론 또는 마이크로 에멀젼 에어로졸 폼의 총 물 함량의 10 중량% 내지 40 중량%를 구성하고, 제2 분취량의 물이 서브마이크론 또는 마이크로 에멀젼 에어로졸 폼의 총 물 함량의 90 중량% 내지 60 중량%를 구성하는 것인 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 따른 방법에 의해 생성된 생성물.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
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